Copegus 200 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
RIBAVIRIN
Tilgængelig fra:
Roche A/S
ATC-kode:
J05AP01
INN (International Name):
RIBAVIRIN
Dosering:
200 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
33922
Autorisation dato:
2002-12-20

Indlægsseddel: Information til brugeren

Copegus

00 mg filmovertrukne tabletter

Ribavirin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige informationer.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Copegus til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinentil andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Da indlægssedlen for Copegus opdateres løbende, findes der muligvis en nyere udgave af denne

indlægsseddel. Den nyeste udgave kan findes på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Copegus

Sådan skal du tage Copegus

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Ribavirin, som er det antivirale aktive indholdsstof i Copegus, hæmmer formeringen af mange typer

vira, herunder hepatitis C vira (som kan forårsage en infektion i leveren som hedder hepatitis C).

Copegus anvendes i kombination med anden medicin til behandling af visse former for kronisk

hepatitis C.

Copegus bør kun anvendes i kombination medanden medicin mod hepatitis C. Lægemidlet bør ikke

anvendes alene.

Læs også indlægssedlen for den anden medicin som bruges sammen med Copegus.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Copegus

Tag ikke Copegus:

hvis du er allergisk over for ribavirin eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i afsnit 6).

hvis du er gravid eller ammer (se afsnittet ”Graviditet og amning”).

hvis du har haft et hjerteanfald eller har haft en alvorlig hjertesygdom indenfor de sidste 6

måneder.

hvis du lider af sygdomme i blodet såsom segl-celleanæmi eller talassæmi (svækkelse og

nedbrydning af røde blodlegemer).

Læs også indlægssedlen for den anden medicin som bruges sammen med Copegus.

Tag ikke Copegus sammen med medicin kaldet interferon eller pegyleret interferon, hvis du har en

fremskreden leversygdom (f.eks. hvis din hud er blevet gul og du har for meget væske i bughulen).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Copegus

hvis du er en kvinde i den fødedygtige alder (se afsnittet “Graviditet og amning”).

hvis du er en mand, og din kvindelige partner er i den fødedygtige alder (se afsnittet “Graviditet

og amning”).

hvis du har problemer med hjertet. Hvis det er tilfældet, skal du kontrolleres omhyggeligt. Det

anbefales, at du får taget et elektrokardiogram (ekg) før og under behandlingen.

hvis du udvikler et hjerteproblem sammen med intens træthed. Dette kan skyldes blodmangel

forårsaget af Copegus.

hvis du nogensinde har haft blodmangel (risikoen for at udvikle blodmangel er generelt højere

hos kvinder end mænd).

hvis du har problemer med nyrerne. Det kan være, at behandlingen med Copegus skal

nedsættes.

hvis du har fået en organtransplantation (såsom af lever eller nyre) eller er indstillet til at få en i

den nærmeste fremtid.

hvis du får symptomer på en akut overfølsomhedsreaktion, som f.eks. åndedrætsbesvær, hiven

efter vejret, pludselig væskeansamling i hud og slimhinder, kløe eller udslæt. Behandlingen med

Copegus skal stoppes øjeblikkeligt, og du skal straks søge lægehjælp.

hvis du nogensinde har haft en depression eller udvikler symptomer forbundet med depression

(f.eks. føler dig trist, modløs osv.) under behandlingen med Copegus (se afsnit 4).

hvis du er en voksen, der har eller har haft et stofmisbrug (f.eks. alkohol eller

narkotika/medicin)

hvis du er under 18 år.

Virkningen og sikkerheden af Copegus i kombination med peginterferon

alfa-2a eller interferon alfa-2a er ikke tilstrækkeligt undersøgt hos patienter, som er under 18 år.

hvis du samtidig er smittet med hiv og bliver behandlet med lægemidler mod hiv.

hvis din tidligere behandling af hepatitis C er blevet afbrudt på grund af blodmangel eller lav

blodprocent.

Før behandlingen med Copegus påbegyndes, skal nyrefunktionen kontrolleres hos alle patienter. Din

læge skal også teste dit blod før behandlingen med Copegus påbegyndes. Blodprøverne bør gentages

efter 2 og 4 ugers behandling og derefter så ofte, som din læge mener, det er nødvendigt.

Hvis du er en kvinde i den fødedygtige alder, skal du have taget en graviditetstest, før behandlingen

med Copegus påbegyndes, i hver måned under behandlingen og i hver af de 4 måneder efter

behandlingen er afsluttet (se afsnittet “Graviditet og amning”).

Følgende svære bivirkninger er i særdeleshed forbundet med Copegus anvendt i kombination med

interferon alfa-2a eller peginterferon alfa-2a. For yderligere information om disse sikkerhedsforhold

henvises venligst til disse lægemidlers indlægsseddel:

Psykiatriske påvirkninger og påvirkninger af centralnervesystemet (såsom depression,

selvmordstanker, selvmordsforsøg, aggressiv adfærd osv.). Søg omgående behandling, hvis du

bemærker, at du bliver deprimeret eller får selvmordstanker, eller hvis din adfærd ændrer sig.

Måske bør du overveje at bede et medlem af familien eller en god ven om at hjælpe dig med at

være opmærksom på tegn på depression eller ændringer i din adfærd.

Svære øjensygdomme

Tand- og tandkødssygdomme: Tand- og tandkødssygdomme er set hos patienter, som er blevet

behandlet med Copegus og peginterferon alfa-2a samtidig. Du bør børste dine tænder grundigt 2

gange dagligt og gå til regelmæssig tandeftersyn. Nogle patienter kan have opkastninger. Hvis

du har denne reaktion, anbefales det, at du renser munden grundigt bagefter.

Væksthæmning hos børn og unge, som kan være varig hos nogle patienter.

Brug af anden medicin sammen med Copegus

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Hvis du også har en hiv-infektion: Fortæl din læge, hvis du behandles for hiv.

Mælkesyreophobning (en ophobning af mælkesyre i kroppen, hvilket medfører, at blodet bliver surt)

og forværret leverfunktion er bivirkninger forbundet med HAART (højaktiv antiretroviral behandling),

som er en behandling mod hiv. Hvis du får HAART kan indtagelsen af Copegus i kombination med

peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a øge risikoen for mælkesyreophobning eller leversvigt.

Din læge vil kontrollere dig for tegn og symptomer for disse forhold.

Hvis du tager zidovudin eller stavudin, fordi du er hiv-positiv eller lider af aids, er det muligt, at

Copegus nedsætter virkningen af disse lægemidler. Dit blod vil derfor blive kontrolleret regelmæssigt

for at sikre, at hiv-infektionen ikke forværres. Hvis den forværres, kan din læge beslutte, at

behandlingen med Copegus skal stoppes. Patienter, der får zidovudin i kombination med Copegus og

alfa-interferoner, har øget risiko for at udvikle blodmangel.

Indtagelse af Copegus i kombination med didanosin (et lægemiddel mod hiv) anbefales ikke. Visse af

didanosins bivirkninger (som f.eks. problemer med leveren, prikkende og smertefulde arme og/eller

fødder, betændelse i bugspytkirtlen) kan forekomme hyppigere.

Patienter, som får azathioprin i kombination med Copegus og peginterferon, har øget risiko for at

udvikle alvorlige blodsygdomme.

Læs også indlægssedlen for den anden medicin som bruges sammen med Copegus.

Ribavirin kan blive i din krop i op til 2 måneder. Du bør derfor tale med din læge eller

apotekspersonalet, før du påbegynder behandling med nogen af de andre lægemidler, som er beskrevet

i denne indlægsseddel.

Brug af Copegus sammen med mad og drikke

Copegus filmovertrukne tabletter tages normalt 2 gange om dagen sammen med mad (morgen og

aften), og de skal synkes hele.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Copegus kan være meget skadeligt for det ufødte barn. Det kan forårsage misdannelser. Hvis du er en

kvindelig patient,

er det derfor meget vigtigt at undgå at blive gravid under behandlingen og i 4

måneder efter behandlingen. Copegus kan skade sædcellerne og derved skade fostret (det ufødte barn).

Hvis du er en

mandlig

patient,

er det meget vigtigt, at din kvindelige partner undgår at blive gravid

under behandlingen og i 7 måneder efter behandlingen.

Hvis du er en

kvinde

i den fødedygtige alder og tager Copegus, skal du have foretaget en

graviditetstest, der er negativ, før behandlingen påbegyndes, i hver måned under behandlingen og i

hver af de 4 måneder efter behandlingen er stoppet. Du skal anvende en effektiv præventionsform i

hele den periode, du er i behandling og i 4 måneder efter behandlingen er stoppet. Dette kan diskuteres

med din læge. Hvis din mandlige partner bliver behandlet med Copegus, se afsnittet ”Hvis du er en

mand

”.

Hvis du er en

mand

tager Copegus, må du ikke have sex med en gravid kvinde, medmindre du

anvender kondom. Dette vil mindske risikoen for, at ribavirin efterlades i kvindens krop. Hvis din

kvindelige partner ikke er gravid på nuværende tidspunkt, men er i den fødedygtige alder, skal hun

have foretaget en graviditetstest i hver måned under behandlingen og i hver af de 7 måneder efter

behandlingen er stoppet. Du eller din partner skal anvende en effektiv præventionsform i hele den

periode, du er i behandling, og i 7 måneder efter behandlingen er stoppet. Dette kan diskuteres med

din læge. Hvis din kvindelige partner bliver behandlet med Copegus, se afsnittet ”Hvis du er en

kvinde

”.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Det vides ikke, om Copegus udskilles i modermælk. På grund af den mulige skade for barnet må

kvinder ikke amme, mens de er i behandling med Copegus. Hvis behandling med Copegus bliver

nødvendig, skal amning ophøre.

Læs også indlægssedlen for den anden medicin som bruges sammen med Copegus til behandling af

hepatitis C.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Copegus har en meget lille indflydelse på din evne til at køre bil og betjene maskiner. Den anden

medicin, som du tager sammen med Copegus, kan have en indflydelse. Læs indlægssedlen for den

anden medicin som du bruger sammen med Copegus.

3.

Sådan skal du tage Copegus

Tag altid Copegus nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket. Din

læge vil bestemme din dosis på baggrund af din legemsvægt, virustype og den medicin, som du tager

sammen med Copegus.

Den anbefalede dosis varierer fra 800 mg/dag til 1400 mg/dag afhængig af den medicin, som Copegus

tages sammen med:

800 mg/dag: Tag 2 Copegus 200 mg tabletter om morgenen og 2 tabletter om aftenen

1000 mg/dag: Tag 2 Copegus 200 mg tabletter om morgenen og 3 tabletter om aftenen

1200 mg/dag: Tag 3 Copegus 200 mg tabletter om morgenen og 3 tabletter om aftenen

1400 mg/dag: Tag 3 Copegus 200 mg tabletter om morgenen og 4 tabletter om aftenen

Når Copegus anvendes i kombination med anden medicin, så følg den dosis som er anbefalet af din

læge og læs også indlægssedlen for den anden medicin som bruges sammen med Copegus.

Tabletterne skal sluges hele og indtages sammen med et måltid.

Ribavirin er teratogent (kan forårsage misdannelser hos det ufødte barn). Tabletterne bør derfor

behandles med forsigtighed og

må ikke deles eller knuses

. Hvis du ved et uheld kommer til at røre

ved beskadigede tabletter, skal du vaske den del af kroppen, som har været i berøring med

tabletindholdet, grundigt med vand og sæbe. Hvis du får tabletpulver i øjnene, skal du skylle øjnene

grundigt med sterilt vand eller med postevand, hvis der ikke er sterilt vand tilgængeligt.

Den periode, som du skal tage Copegus filmovertrukne tabletter, varierer afhængigt af den virustype,

som du er smittet med, hvilken anden medicin du bliver behandlet med, hvordan du reagerer på

behandlingen og om du er blevet behandlet før. Tal med din læge herom, og følg lægens anbefalede

behandlingsvarighed.

Hvis du er over 65 år, skal du rådføre dig med din læge, før du påbegynder behandlingen med

Copegus.

Hvis du mener, at virkningen af Copegus er for stærk eller for svag så kontakt din læge eller

apotekspersonalet.

Hvis der forekommer bivirkninger under behandlingen, kan det være, at din læge tilpasser dosis eller

stopper behandlingen.

Læs indlægssedlen for den anden medicin som bruges sammen med Copegus.

Hvis du har taget for mange Copegus

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Copegus end der står i denne

information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).

Hvis du har glemt at tage Copegus

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den så snart, du kommer i tanke om det og derefter tage

den næste dosis til normal tid.

Hvis du holder op med at tage Copegus

Kun din læge kan beslutte hvornår din behandling skal stoppes. Stop aldrig behandlingen på eget

initiativ, idet sygdommen, som du bliver behandlet for, kan komme igen eller blive værre.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen (se detaljer nedenfor). Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Under behandlingen vil din læge regelmæssigt tage blodprøver for at undersøge evt. ændringer i dine

hvide blodceller (celler der bekæmper infektion), røde blodceller (celler der bærer ilt), blodplader

(celler der får blodet til at størkne), leverfunktionen eller ændringer i andre laboratorieværdier.

Læs også indlægssedlen for den anden medicin som bruges sammen med Copegus for yderligere

oplysninger om den anden medicins bivirkninger.

De bivirkninger, som er nævnt i dette afsnit, er primært observeret, når Copegus tages i kombination

med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a.

Fortæl straks lægen, hvis du bemærker nogle af følgende bivirkninger: Svære brystsmerter,

vedvarende hoste, uregelmæssige hjerteslag, åndedrætsbesvær, forvirring, depression, svære

mavesmerter, blod i afføringen (eller sort, tjærefarvet afføring), svær næseblod, feber eller

kulderystelser, problemer med synet.

Disse bivirkninger kan være alvorlige, og du kan få brug for øjeblikkelig lægehjælp.

Meget almindelige bivirkninger ved kombinationen af pegyleret alfa interferon og ribavirin

(forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter) er:

Blod og lymfe: Blodmangel (lavt antal af røde blodceller), neutropeni (lavt antal hvide blodlegemer)

Ernæring: Manglende appetit

Psykiske forstyrrelser: Symptomer på depression (følelse af nedtrykthed, mindreværd eller håbløshed),

søvnløshed

Nervesystemet: Hovedpine, koncentrationsbesvær og svimmelhed

Luftveje: Hoste, stakåndethed

Mave-tarmkanalen: Diarré, kvalme, mavesmerter

Hud: Hårtab, hudreaktioner (inkl. kløe, betændelse i huden og tør hud)

Knogler, led, muskler og bindevæv: Smerter i led og muskler

Almene symptomer: Feber, svaghed, træthed, rysten, kulderystelser, smerter og irritabel adfærd (bliver

nemt oprevet)

Almindelige bivirkninger ved kombinationen af pegyleret alfa interferon og ribavirin (forekommer hos

op til 1 ud af 10 patienter) er:

Infektioner: Infektion i de øvre luftveje, bronkitis, svampeinfektion i munden og herpes (en almindelig

virusinfektion som påvirker læber og mund)

Blod og lymfe: Lavt antal af blodplader (påvirker blodets evne til at størkne) og forstørrede

lymfekirtler

Kirtler: Overaktiv eller underaktiv skjoldbruskkirtel

Psykiske forstyrrelser: Ændring af humør og følelser, angst, truende, evt. voldelig adfærd, nervøsitet,

nedsat seksuallyst

Nervesystemet: Dårlig hukommelse, besvimelse, nedsat muskelstyrke, migræne, følelsesløshed,

prikken, brændende fornemmelse, rysten, ændringer i smagssans, mareridt og søvnighed

Øjne: Sløret syn, øjensmerter, øjenbetændelse og tørhed i øjne

Øre: Fornemmelse af at rummet drejer rundt, ørepine, ringen for ørerne

Hjerte: Hurtig hjertefrekvens, uregelmæssig hurtig og kraftig hjerteslag, hævelser i arme og ben

Vaskulære sygdomme: Rødmen og varmefornemmelse i ansigtet, lavt blodtryk

Luftveje: Stakåndethed ved aktivitet, næseblod, næse- og halsbetændelse, infektioner i næse og bihuler

(luftfyldte hulrum i knoglerne i hoved og ansigt), løbende næse, ondt i halsen

Mave-tarmkanalen: Opkastning, fordøjelsesbesvær, synkebesvær, sår i mundhulen, blødende tandkød,

betændelse i mund og tunge, luftafgang fra tarmen, forstoppelse, mundtørhed

Hud: Udslæt, øget svedproduktion, psoriasis, kløende udslæt, eksem, overfølsomhed overfor sollys,

natlige svedeture

Knogler, led, muskler og bindevæv: Betændelse i led, muskelsvaghed, smerter i ryg, nakke, knogler og

muskler, muskelkramper

Forplantningsorganer: Impotens (manglende evne til at opretholde en erektion)

Almene symptomer: Brystsmerter, influenzalignende symptomer, utilpashed, døsighed, hedeture, tørst,

vægttab

Ikke almindelige bivirkninger ved kombinationen af pegyleret alfa interferon og ribavirin (forekommer

hos op til 1 ud af 100 patienter) er:

Infektioner: Infektioner i de nedre luftveje, urinvejsinfektion, hudinfektioner

Immunsystemet: Sarkoidose (områder med betændt væv over hele kroppen), betændelse i

skjoldbruskkirtlen

Kirtler: Sukkersyge (højt blodsukker)

Ernæring: Dehydrering

Psykiske forstyrrelser: Selvmordstanker, hallucinationer (unormal opfattelse), vrede

Nervesystemet: Perifer neuropati (forstyrrelser i nerverne som påvirker arme og ben)

Øjne: Blødning i nethinden (bagerst i øjet)

Øre: Tab af hørelse

Vaskulære sygdomme: Forhøjet blodtryk

Luftveje: Hiven efter vejret

Mave-tarmkanalen: Blødninger i mave-tarmkanalen, betændelse i læberne og tandkødet Lever:

Nedsat leverfunktion

Sjældne bivirkninger ved kombinationen af pegyleret alfa interferon og ribavirin (forekommer hos op

til 1 ud af 1.000 patienter) er:

Infektioner: Infektioner i hjertet og i det ydre øre

Blod og lymfe: Alvorlig nedsat antal af røde blodceller, hvide blodceller og blodplader

Immunsystemet: Alvorlig allergisk reaktion, systemisk lupus erythematosus (en sygdom hvor kroppen

angriber egne celler), leddegigt (en autoimmun sygdom)

Psykiske forstyrrelser: Selvmord, psykotiske forstyrrelser (svære problemer med personligheden og

forstyrrelse i normal social funktion)

Nervesystemet: Koma (dyb vedvarende bevidstløshed), kramper og lammelse i ansigtet

Øjne: Betændelse og hævelse af synsnerven, nethindebetændelse, sår på hornhinden

Hjerte: Hjerteanfald, hjertesvigt, hjertesmerter, hurtig hjerterytme, rytmeforstyrrelser eller betændelse i

hjertets beklædning

Vaskulære sygdomme: Hjerneblødning, vaskulitis (betændelse i blodkar)

Luftveje: Interstitiel lungebetændelse (betændelse i lungerne med dødelig udgang), blodprop i

lungerne

Mave-tarmkanalen: Mavesår, betændelse i bugspytkirtlen

Lever: Leversvigt, galdevejsbetændelse, fedtlever

Knogler, led, muskler og bindevæv: Betændelse i musklerne

Forgiftning: Overdosis

Meget sjældne bivirkninger ved kombinationen af pegyleret alfa interferon og ribavirin (forekommer

hos op til 1 ud af 10.000 patienter) er:

Blod og lymfe: Aplastisk blodmangel (svigt i knoglemarvens produktion af røde blodceller, hvide

blodceller og blodplader)

Immunsystemet: Idiopatisk (eller trombotisk) trombocytopenisk purpura (stigning i antallet af blå

mærker, blødning, nedsat antal af blodplader, blodmangel og ekstrem svaghed) Øjne: Synstab

Nervesystemet: Slagtilfælde

Hud: Toksisk epidermal nekrolyse/Steven Johnson syndrom/erythema multiforme (et spektrum af

udslæt som kan variere i styrke og kan være forbundet med blistre i mund, næse, øjne og andre

slimhinder), angioødem (hævelse i hud og slimhinder)

Bivirkninger med ikke kendt hyppighed:

Blod og lymfe: Pure red cell aplasi (en alvorlig form for blodmangel, hvor produktionen af de røde

blodceller er nedsat eller stoppet). Den kan give symptomer, som en følelse af at være meget træt og

uden energi

Immunsystemet: Afstødelse af lever- og nyretransplantat, Vogt-Koyanagi-Harada syndrom – en

sjælden sygdom karakteriseret ved tab af syn, hørelse og hudpigmentering

Psykiske forstyrrelser: Mani (episoder med overdrevet opstemthed) og maniodepressivitet (episoder

med overdrevet opstemthed, som veksler med tungsind eller håbløshed)

Øjne: Sjælden form for nethindeløsning med væske i nethinden

Fordøjelsessystemet: Iskæmisk colitis (for lav blodforsyning til tarmene), colitis ulcerosa (betændelse i

tyktarmen, som medfører sår og diarré), ændring i tungens farve. Knogler, led, muskler og bindevæv:

Alvorlig muskelskade og smerter

Nyrer og urinveje: Nyrerne holder op med at fungere tilstrækkeligt, andre symptomer, som tyder på

nyreproblemer.

Hvis du er smittet med begge vira, HCV og hiv, og får HAART (højaktiv antiretroviral behandling),

kan indtagelsen af Copegus i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a

behandling forårsage dødelig leversvigt, perifer neuropati (følelsesløshed, prikken eller smerte i

hænder eller fødder), betændelse i bugspytkirtlen (symptomerne kan være mavesmerter, kvalme og

opkastning), mælkesyreophobning (en ophobning af mælkesyre i kroppen, hvilket medfører at blodet

bliver surt), influenza, lungebetændelse, affektlabilitet (ændringer i humøret), sløvhed (søvnighed),

pharyngolaryngeal smerte (smerter bagerst i munden og hals), cheilitis (tørre og sprækkede læber),

erhvervet lipodystrofi (øget mængde af fedt på øvre del af ryggen samt nakken) og kromaturi (ændring

i farven på urinen) som bivirkninger.

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen. Udløbsdatoen er den sidste dag i

den nævnte måned.

Lægemidlet kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Brug ikke lægemidlet , hvis du ser, at beholderen eller pakningen er beskadiget.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Copegus indeholder:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 200 mg ribavirin

De øvrige indholdsstoffer er

Tabletkernen: Prægelatineret majsstivelse, natriumstivelsesglycolat (type A), mikrokrystallinsk

cellulose, majsstivelse, magnesiumstearat

Filmovertræk: Hypromellose, talcum, titandioxid (E171), gult jernoxid (E172), rødt jernoxid

(E172), ethylcellulose (vandig dispersion), triacetin.

Udseende og pakningsstørrelser

Tabletterne er lyserøde, flade, ovalformede filmovertrukne tabletter (mærket med RIB 200 på den ene

side og ROCHE på den anden side).

Copegus 200 mg filmovertrukne tabletter findes i glas indeholdende 28, 42, 112 og 168 tabletter. Ikke

alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche a/s

Industriholmen 59

2650 Hvidovre

Fremstiller

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Denne indlægsseddel blev senest revideret februar 2019

20. februar 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Copegus filmovertrukne tabletter 200 mg

0.

D.SP.NR.

21484

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Copegus

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 200 mg ribavirin

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Lyserød, flad, oval filmovertrukken tablet (mærket med RIB 200 på den ene side og

ROCHE på den modsatte side)

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Copegus er indiceret til behandling af kronisk hepatitis C som kombinationsbehandling

med anden medicin.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal indledes og følges op af en læge med erfaring i behandling af kronisk

hepatitis C.

Der henvises i øvrigt til produktresuméet for den medicin som anvendes i kombination

med Copegus i behandlingen af hepatitis C.

Administration

Copegus filmovertrukne tabletter skal indtages oralt, fordelt på to doser, samtidig med et

måltid (morgen og aften). På grund af risikoen for den teratogene effekt, må tabletterne

ikke deles eller knuses.

dk_hum_33922_spc.doc

Side 1 af 26

Dosering

Dosis som skal administreres

Dosis af Copegus afhænger af patientens kropsvægt, viral genotype og det lægemiddel som

anvendes i kombinationen (se tabel 1). Copegus tabletter skal indtages oralt hver dag

fordelt på to doser (morgen og aften) samtidig med et måltid.

Tabel 1. Anbefalet dosering af Copegus i henhold til det lægemiddel som anvendes i

kombinationen

Lægemiddel som

anvendes i

kombinationen

Daglig Copegus dosis

Antal

200/400 mg tabletter

Direkte virkende

antivirale lægemidler

(DAA)

< 75 kg = 1000 mg

75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 morgen, 3 aften)

6 x 200 mg

(3 morgen, 3 aften)

Peginteferon alfa-2a med

DAA

< 75 kg = 1000 mg

75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 morgen, 3 aften)

6 x 200 mg

(3 morgen, 3 aften)

Peginteferon alfa-2a uden

DAA

Genotype 2/3 behandlingsnaive

Genotype 2/3/4 med HIV-co

infektion

800 mg

4 x 200 mg

(2 morgen, 2 aften) eller

2 x 400 mg

(1 morgen, 1 aften)

Genotype 1/4

Genotype 2/3 behandlingserfarne

Genotype 1 med HIV-co-infektion

< 75 kg = 1000 mg

75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 morgen, 3 aften)

6 x 200 mg

(3 morgen, 3 aften)

Inteferon alfa-2a uden

DAA

< 75 kg = 1000 mg

75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 morgen, 3 aften)

6 x 200 mg

(3 morgen, 3 aften)

dk_hum_33922_spc.doc

Side 2 af 26

Peginteferon alfa-2b med

eller uden DAA

< 65 kg = 800 mg

4 x 200 mg

(2 morgen, 2 aften) eller

2 x 400 mg

(1 morgen, 1 aften)

65-80 kg = 1000 mg

5 (2 morgen, 3 aften)

81-105 kg = 1200 mg

6 (3 morgen, 3 aften)

> 105 kg = 1400 mg

7 (3 morgen, 4 aften)

Behandlingsvarighed

Behandlingsvarighed afhænger af det lægemiddel som anvendes i kombinationen og kan

afhænge af flere patient- eller viruskarakteristika herunder genotype, co-infektionsstatus,

tidligere behandling, nuværende behandlingsrespons.

Der henvises til produktresuméet for den medicin som anvendes i kombination med

Copegus.

Dosisjustering ved bivirkninger

Dosisjustering af Copegus afhænger af det lægemiddel, som anvendes i kombinationen.

Hvis en patient oplever en svær bivirkning, som potentielt er relateret til ribavirin, bør

dosis justeres eller hvis passende bør behandlingen seponeres, indtil bivirkningen svinder

eller bliver mindre svær.

Tabel 2 viser retningslinjer for dosisjustering og seponering baseret på patientens

hæmoglobinkoncentration og hjertestatus.

Tabel 2.

Retningslinier for dosisjustering ved behandlingsrelateret anæmi

Laboratorieværdier

Reducer Copegus dosis til [1] [2] hvis:

Stop Copegus hvis:

Hæmoglobin hos patienter

uden hjertesygdom

<10 g/dl

<8,5 g/dl

Hæmoglobin: Patienter

med tidligere stabil

hjertesygdom

≥2 g/dl fald i hæmoglobin under en hvilken

som helst 4 ugers periode under behandling

(permanent dosisreduktion)

<12 g/dl på trods af 4

ugers dosisreduktion

[1] For patienter, der får en dosis på 1000 mg (< 75 kg) eller 1200 mg (> 75 kg), bør Copegus-dosis

reduceres til 600 mg/dag (administreret som en tablet på 200 mg om morgenen og to tabletter på 200 mg eller

en tablet på 400 mg om aftenen). Hvis unormaliteten forsvinder kan Copegus-behandling påbegyndes igen

med en daglig dosis på 600 mg og kan øges til 800 mg daglig efter nøje vurdering af den behandlende læge.

Tilbagevenden til højere doser anbefales ikke.

[2] For patienter, der får en dosis på 800 mg (< 65 kg), 1000 mg (65-80 kg), 1200 mg (81-105 kg) eller 1400

mg (> 105 kg), skal første dosisreduktion være på 200 mg/dag (bortset fra patienter, der får 1400 mg, hvor

Copegus-dosis reduceres med 400 mg/dag). Hvis nødvendigt reduceres Copegus-dosis anden gang med

yderligere 200 mg/dag. Patienter, hvis Copegus-dosis er reduceret til 600 mg dagligt, modtager en tablet á

200 mg om morgenen og to tabletter á 200 mg om aftenen.

Der henvises til produktresuméerne for peginterferon alfa eller interferon alfa for dosisjustering eller

seponering i tilfælde af alvorlige bivirkninger potentielt relateret til disse lægemidler.

Specielle populationer

Anvendelse ved nedsat nyrefunktion: Det anbefalede dosisregime (justeret ved kropsvægt

på 75 kg) af ribavirin, giver en kraftig stigning i plasmakoncentrationen af ribavirin hos

patienter med nedsat nyrefunktion. Den totale daglige dosis af Copegus skal reduceres hos

patienter med kreatininclearance på ≤50 ml/min som vist i tabel 3 (se også pkt. 5.2).

dk_hum_33922_spc.doc

Side 3 af 26

Tabel 3 Dosisjustering for patienter med nedsat nyrefunktion

Kreatininclearance

Copegus dosis (daglig)

30 til 50 ml/min

Skiftevis, 200 mg og 400 mg hver 2. dag

Mindre end 30 ml/min

200 mg daglig

Hæmodialyse

200 mg daglig

Behandlingen skal initieres (eller fortsættes, hvis nyrefunktionen nedsættes under

behandlingen) med yderste forsigtighed og under intensiv monitorering af

hæmoglobinkoncentrationerne, og rette korrektionsbehandling, om nødvendigt, skal kunne

iværksættes under hele behandlingsforløbet (se pkt. 4.4).

Hvis der opstår svære bivirkninger eller laboratorieprøver viser unormale tal, skal Copegus

behandlingen, hvis passende, indstilles indtil bivirkningerne svinder eller bliver mindre

svære. Hvis intolerancen fortsætter efter genoptagelse af Copegus behandlingen, så skal

den afbrydes. Der er ikke data tilgængelig angående pædiatriske patienter med nedsat

nyrefunktion.

Anvendelse ved nedsat leverfunktion: Leverfunktionen påvirker ikke ribavirins

farmakokinetik (se pkt. 5.2). Dosisjustering af Copegus er derfor ikke nødvendigt hos

patienter med nedsat leverfunktion.

Anvendelse hos ældre over 65 år: Der er ingen signifikant aldersrelateret effekt på

ribavirins farmakokinetik. Som hos yngre patienter skal nyrefunktionen dog bestemmes før

anvendelse af Copegus.

Anvendelse hos patienter under 18 år: Copegus er ikke anbefalet til brug hos børn og unge

(<18 år) pga. utilstrækkelige data vedrørende sikkerhed og virkning i kombination med

andre lægemidler til behandling af hepatitis C. Der er begrænsede data tilgængelig om

sikkerhed og virkning hos børn og unge (6-18 år) i kombination med peginterferon alfa-2a.

En individuel benefit/risk vurdering med henblik på Copegus-behandling til børn er

nødvendig (se pkt. 4.4)

4.3

Kontraindikationer

Copegus er kontraindiceret ved følgende:

overfølsomhed over for ribavirin eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

gravide kvinder (se pkt. 4.4). Behandling med Copegus må ikke påbegyndes før der

foreligger en negativ graviditetstest umiddelbart før behandlingsstart.

kvinder, som ammer (se pkt. 4.6).

anamnese med tidligere alvorlig hjertesygdom, inklusive ustabil og ukontrolleret

hjertesygdom indenfor de sidste seks måneder.

hæmoglobinopatier (f.eks. thalassæmi, seglcelleanæmi).

Der henvises i øvrigt til produktresuméet for den medicin som anvendes i kombination

med Copegus vedrørende kontraindikationer for disse produkter.

dk_hum_33922_spc.doc

Side 4 af 26

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Copegus må ikke anvendes som monoterapi.

Kombinationsbehandling af ribavirin med (peg)interferon alfa

Der er mange svære bivirkninger forbundet med kombinationsbehandling af ribavirin med

(peg)interferon alfa. Disse inkludurer:

Svære psykiatriske påvirkninger og påvirkninger af centralnervesystemet (såsom

depression, selvmordstanker, selvmordsforsøg, aggressiv adfærd osv.)

Svære øjensygdomme

Dentale og perodontale lidelser

Væksthæmning hos børn og unge, som kan være irreversibel hos nogle patienter

Der henvises til produktresuméet for (peg)interferon alfa for information om

anbefalingerne for monitorering og håndtering af disse bivirkninger før behandling

initieres.

Teratogen risiko: Se pkt. 4.6.

Før behandling med ribavirin igangsættes, skal den behandlende læge grundigt informere

patienten om den teratogene risiko ved ribavirin, om nødvendigheden af effektiv og

vedvarende antikonception, herunder at præventionsmetoden kan svigte og om de mulige

konsekvenser af graviditet, hvis en sådan skulle indtræffe under behandlingen med

ribavirin. For information om laboratoriekontrol af graviditet henvises til

”Laboratorieundersøgelser”.

Karcinogenicitet: Ribavirin er mutagent i nogle in vivo og in vitro genotoksicitets-

undersøgelser. En karcinogen virkning af ribavirin kan ikke udelukkes (se pkt. 5.3).

Hæmolyse og kardiovaskulære system: Der er set et fald i hæmoglobinniveauerne til <10 g/dl

hos op til 15 % af de patienter, som blev behandlet med Copegus 1.000/1.200 mg i 48 uger i

kombination med peginterferon alfa-2a, og hos op til 19 % af de patienter, som behandledes i

kombination med interferon alfa-2a. Når Copegus 800 mg kombineredes med peginterferon

alfa-2a i 24 uger, havde 3 % af patienterne et fald i hæmoglobinniveauet på <10 g/dl.

Risikoen for at udvikle anæmi er højere hos de kvindelige patienter.

Selvom ribavirin ikke har nogen direkte kardiovaskulære virkninger, kan anæmi i forbindelse

med Copegus medføre forringelse af hjertefunktionen eller forværring af symptomerne på

koronarsygdom, eller begge. Copegus skal derfor anvendes med forsigtighed til patienter med

forud eksisterende hjertesygdom. Hjertestatus skal undersøges før behandlingsstart og

kontrolleres klinisk under behandlingen. Ved evt. forværring skal behandlingen stoppes (se

pkt. 4.2). Patienter med tidligere højresidig hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt og/eller

tidligere eller nuværende arytmier skal kontrolleres omhyggeligt. Det anbefales, at de

patienter, som har haft hjerteabnormaliteter, får foretaget elektrokardiogrammer før og under

behandlingen. Hjertearytmier (primært supraventrikulære) responderer normalt på

konventionel behandling, men behandlingsophør kan være påkrævet.

Pancytopeni og knoglemarvssuppression er i litteraturen blevet rapporteret til at opstå 3 til

7 uger efter administrationen af ribavirin og peginterferon samtidig med azathioprin.

Denne myelotoksicitet var reversibel inden for 4 til 6 uger efter ophør af HCV-

antiviralbehandling sammen med azathioprin og opstod ikke igen ved genoptagelse af

behandlingerne hver for sig (se pkt. 4.5).

dk_hum_33922_spc.doc

Side 5 af 26

Brugen af Copegus og peginterferon alfa-2a i kombinationsbehandling hos kroniske

hepatitis C-patienter, hvor tidligere behandling har svigtet, er ikke blevet undersøgt

tilstrækkeligt hos patienter, som har afbrudt tidligere behandling på grund af uønskede

hæmatologiske hændelser. Læger, som overvejer behandling af disse patienter, bør

omhyggeligt overveje risici versus fordele ved genbehandling.

Akut overfølsomhed: I tilfælde af udvikling af en akut overfølsomhedsreaktion (f.eks.

urticaria, angioødem, bronkokonstriktion, anafylaksi) skal Copegus øjeblikkeligt seponeres,

og passende medicinsk behandling skal initieres. Forbigående udslæt kræver ikke

behandlingsophør.

Leverfunktion: Kombinationsbehandling med Copegus og andre lægemidler skal afbrydes hos

patienter, som udvikler tegn på hepatisk dekompensation under behandlingen. Hvis

stigningen i ALAT, trods dosisreduktion, progredierer og er klinisk signifikant eller ledsages

af en stigning i direkte bilirubin, skal behandlingen stoppes.

Nedsat nyrefunktion: Farmakokinetikken for ribavirin er ændret hos patienter med nedsat

nyrefunktion på grund af reduktion af målelig clearance hos disse patienter. Derfor

anbefales det, at nyrefunktionen vurderes hos alle patienter før initiering af Copegus, helst

ved vurdering af patientens kreatininclearance. Der er set væsentlige stigninger i

plasmakoncentrationerne af ribavirin hos patienter med serum-kreatinin >2 mg/dl eller

med kreatininclearance <50 ml/min derfor anbefales dosisjustering af Copegus hos disse

patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). Hæmoglobinkoncentrationer skal monitoreres intensivt under

hele behandlingen og korrigerende tiltag skal kunne iværksættes, såfremt det er nødvendigt

(se pkt. 4.2).

Transplantation: Sikkerheden og virkningen af behandling med peginterferon-alfa-2a og

Copegus er ikke fastslået hos patienter, som har fået levertransplantation og andre

transplantationer. Afstødning af lever- og nyretransplantater er blevet rapporteret ved

behandling med peginterferon-alfa-2a alene eller i kombination med Copegus.

Hiv-HCV-co-infektion: Der henvises til produktresuméerne for de antiretrovirale

lægemidler, som skal gives samtidig med HCV-behandling vedrørende viden om og

håndtering af toksicitet specifikt for hvert produkt samt for potentielt overlap af toksicitet

med ribavirin og anden medicin. I studie NR15961 var

incidencen af pankreatitis og/eller laktatacidose 3 % (12/398) hos patienter, der samtidig

blev behandlet med stavudin og interferon med eller uden ribavirin.

Patienter med kronisk hepatitis C, som også er smittede med hiv, og som får Highly Active

Anti-Retroviral Therapy (HAART), har risiko for at få alvorlige bivirkninger (f.eks.

laktatacidose, perifer neuropati og pancreatitis).

Co-inficerede patienter med fremskreden cirrose, som får HAART, kan have øget risiko

for hepatisk dekompensation og muligvis dødsfald, hvis de behandles med Copegus i

kombination med interferoner. Variationer i baseline hos co-inficerede cirrotiske patienter,

som kan være relateret til hepatisk dekompensation, omfatter: forhøjet serum-bilirubin,

nedsat hæmoglobin, forhøjet basisk fosfatase eller nedsat trombocyttal samt behandling

med didanosin (ddI). Der skal derfor udvises forsigtighed, når peginterferon alfa-2a og

Copegus gives i tillæg til HAART (se pkt. 4.5).

dk_hum_33922_spc.doc

Side 6 af 26

Samtidig anvendelse af ribavirin og zidovudin anbefales ikke på grund af øget risiko for

anæmi (se pkt. 4.5).

Under behandling skal co-inficerede patienter monitoreres tæt for symptomer på hepatisk

dekompensation (inklusive ascites, encefalopati, variceblødning, nedsat syntesefunktion i

leveren f.eks. Child-Pugh-score på 7 eller derover). Child-Pugh-score kan blive påvirket af

faktorer relateret til behandlingen (dvs. indirekte hyperbilirubinæmi, nedsat albumin) og

kan ikke nødvendigvis tilskrives hepatisk dekompensation. Behandling med Copegus i

kombination med anden medicin bør afbrydes øjeblikkeligt hos patienter med hepatisk

dekompensation.

Samtidig administration af Copegus og didanosin anbefales ikke pga. risikoen for

mitokondrietoksicitet (se pkt. 4.5). Endvidere bør samtidig administration af Copegus og

stavudin undgås for at mindske risikoen for overlappende mitokondrietoksicitet.

Laboratorieundersøgelser: Standard hæmatologiske tests og blodkemi (komplet

blodtælling og differentialtælling, trombocyttal, elektrolytter, glukose, serum-kreatinin,

leverfunktionsprøver, urinsyre) skal udføres hos alle patienter før påbegyndelse af

behandling. Acceptable baselineværdier, der kan betragtes som vejledende før initiering af

behandling med Copegus.

Hæmoglobin

12 g/dl (kvinder);

13 g/dl (mænd)

Hos patienter, der er co-inficeret med hiv-HCV, er begrænsede effekt- og sikkerhedsdata

tilgængelige hos personer med CD4-tal mindre end 200 celler/µl. Der bør derfor udvises

forsigtighed i behandling af patienter med lavt CD4-tal.

Laboratorieundersøgelser skal udføres efter 2 og 4 ugers behandling og derefter

regelmæssigt efter klinisk behov.

Kvinder i den fødedygtige alder: Kvindelige patienter skal have foretaget en rutinemæssig

graviditetstest hver måned under behandlingen og i 4 måneder efter behandlingen.

Kvindelige partnere af mandlige patienter skal have foretaget rutinemæssig graviditetstest

hver måned under behandlingen og i 7 måneder derefter.

Koncentrationen af urinsyre i blodet kan øges på grund af hæmodialyse, og derfor skal

prædisponerede patienter følges nøje for udvikling af gigt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er udført interaktionsstudier med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a,

interferon alfa-2b og antacida. Uanset om ribavirin blev givet sammen med interferon

alfa-2b eller peginterferon alfa-2a var koncentrationerne af ribavirin de samme.

På grund af den lange halveringstid er der mulighed for interaktioner i op til 2 måneder (5

ribavirin-halveringstider) efter ophør af behandling med Copegus.

Resultater af in vitro undersøgelser med både humane- og rottelevermikrosompræparater

indikerede ingen cytokrom P450 enzymmedieret metabolisme af ribavirin. Ribavirin

hæmmer ikke cytokrom P450 enzymer. Toksicitetsundersøgelser tyder ikke på, at ribavirin

dk_hum_33922_spc.doc

Side 7 af 26

inducerer leverenzymer. Der er derfor minimal mulighed for P450 enzymbaserede

interaktioner.

Antacida: Ved samtidig indtagelse af et antacidum indeholdende magnesium, aluminium

og dimeticon reduceredes biotilgængeligheden af 600 mg ribavirin; AUC

faldt med 14 %.

Det er muligt, at den nedsatte biotilgængelighed i dette studie skyldtes forsinket overførsel

af ribavirin eller ændret pH. Denne interaktion betragtes ikke som klinisk signifikant.

Nukleosidanaloger: Det er vist in vitro, at ribavirin hæmmer fosforyleringen af zidovudin

og stavudin. Den kliniske betydning af disse fund er ukendt. Disse in vitro fund peger dog

på muligheden for, at samtidig anvendelse af Copegus med enten zidovudin eller stavudin

kan medføre øget hiv-plasmaviræmi. Det anbefales derfor, at hiv-RNA-niveauer i plasma

følges nøje hos patienter, som behandles med Copegus samtidig med hvert af disse to

lægemidler. Hvis hiv-RNA-niveauet stiger, skal anvendelsen af Copegus sammen med

reverse transkriptasehæmmere revurderes.

Didanosin (ddI): Samtidig administration af ribavirin og didanosin anbefales ikke.

Eksponering af didanosin eller dets aktive metabolit (dideoxyadenosin 5´-triphosphat) er

øget in vitro, når didanosin administreres samtidig med ribavirin. Der er rapporteret om

fatal leverinsufficiens samt perifer neuropati, pancreatitis og symptomatisk

hyperlaktæmi/laktatacidose under anvendelsen af ribavirin.

Azathioprin: Ribavirin kan muligvis påvirke metabolismen af azathioprin ved at have en

inhibitorisk virkning på inosin-monofosfat-dehydrogenase. Dette kan muligvis føre til en

akkumulering af 6-methylthio-inosin-monofosfat (6-MTIMP), som har været forbundet

med myelotoksicitet hos patienter behandlet med azathioprin. Brug af Copegus og

peginterferon alfa-2a sammen med azathioprin bør undgås. I individuelle tilfælde, hvor

fordelen ved administrationen af Copegus sammen med azathioprin opvejer den potentielle

risiko, anbefales tæt hæmatologisk monitorering ved samtidig brug af azathioprin for at

identificere tegn på myelotoksicitet. Ved tegn på myelotoksicitet bør behandlingen med

disse lægemidler afbrydes (se pkt. 4.4).

Hiv-HCV-co-inficerede patienter

Der kunne ikke påvises nogen tydelig lægemiddelinteraktion hos 47 hiv-HCV-co-

inficerede patienter, som fuldførte et 12 ugers farmakokinetisk delstudie med henblik på at

undersøge ribavirins effekt på den intracellulære phosphorylering af visse reverse

nukleosid transkriptasehæmmere (lamivudin og zidovudin eller stavudin). På grund af stor

variabilitet var konfidensintervallerne dog temmelig brede. Plasmakoncentrationen af

ribavirin synes ikke at påvirkes af samtidig administration af reverse nukleosid

transkriptasehæmmere (NRTIs).

Eksacerbation af anæmi på grund af ribavirin er blevet rapporteret, når zidovudin er en del

af det regime, der anvendes til at behandle hiv. Den eksakte mekanisme er dog ikke blevet

belyst. Samtidig anvendelse af ribavirin og zidovudin anbefales ikke på grund af øget

risiko for anæmi (se pkt. 4.4). Der bør overvejes at udskifte zidovudin i et kombinations-

ART-regime, hvis det allerede er etableret. Dette er særdeles vigtigt hos patienter med en

kendt forhistorie af zidovudin induceret anæmi

4.6

Graviditet og amning

dk_hum_33922_spc.doc

Side 8 af 26

Prækliniske data: Der er påvist et betydeligt teratogent og/eller embryocidt potentiale for

ribavirin hos alle dyrearter, i hvilke tilstrækkelige studier er udført med doser, som er

betragteligt under den anbefalede dosis til mennesker. Der er set misdannelser af kranium,

gane, øje, kæbe, lemmer, skelet og mave-tarmkanal. Hyppigheden og sværhedsgraden af

de teratogene effekter steg ved øgning af ribavirin dosis. Overlevelsen af fostre og afkom

var nedsat.

Kvindelige patienter: Copegus må ikke anvendes af gravide kvinder (se pkt. 4.3 og 4.4).

Der skal udvises yderste forsigtighed for at undgå graviditet hos kvindelige patienter.

Behandling med Copegus må ikke påbegyndes før, der foreligger en negativ graviditetstest

umiddelbart før behandlingsstart. Enhver præventionsmetode kan svigte. Det er derfor

yderst vigtigt, at kvinder i den fødedygtige alder under behandlingen og i 4 måneder efter

behandlingen anvender effektiv prævention. I denne periode skal der udføres månedlige

rutinemæssige graviditetstest. Hvis der forekommer graviditet under behandlingen eller

indenfor 4 måneder efter behandlingen, skal patienten informeres om den betydelige

teratogene risiko af ribavirin for fostret.

Mandlige patienter og deres kvindelige partnere: Der skal udvises yderste forsigtighed for

at undgå graviditet hos partnere til mandlige patienter, der bliver behandlet med Copegus.

Ribavirin akkumuleres intracellulært og udskilles meget langsomt fra kroppen. I

dyreforsøg forårsagede ribavirin ændringer i sædceller med doser, som var lavere end

terapeutisk dosis. Det er uvist, om ribavirin, som indeholdes i sædceller, vil forårsage de

kendte teratogene virkninger efter befrugtning af ovariet. Enten mandlige patienter eller

deres kvindelige partnere, som er i den fødedygtige alder, skal derfor rådes til at anvende

effektiv prævention under behandlingen med Copegus og i 7 måneder efter behandlingen.

Der skal udføres en graviditetstest før behandlingen påbegyndes. Mænd, hvis partner er

gravid, skal rådes til at anvende kondom for at minimere frigørelsen af ribavirin til

partneren.

Amning: Det vides ikke, om Copegus udskilles i human mælk. På grund af faren for

bivirkninger hos børn, som ammes, skal amningen afbrydes før behandlingen påbegyndes

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Copegus har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre bil og betjene maskiner.

Peginterferon alfa eller interferon alfa eller andre lægemidler anvendt i kombination med

Copegus, kan dog have en virkning. Der henvises i øvrigt til produktresuméet for den

medicin som anvendes i kombination med Copegus for yderligere information.

4.8

Bivirkninger

Ribavirins vigtigste sikkerhedsaspekt er hæmolytisk anæmi, der opstår inden for de første

uger af behandlingen. Den hæmolytiske anæmi forbundet med ribavirin-behandling kan

resultere i forringelse af hjertefunktion og/eller forværring af allerede eksisterende

hjertesygdom. Hos nogle patienter blev der også observeret en stigning af urinsyre og

indirekte bilirubinværdier forbundet med hæmolyse (se nedenfor og pkt. 4.4).

De bivirkninger som er angivet i dette afsnit er rapporteret fra kliniske studier og/eller som

bivirkninger fra spontane rapporter primært når Copegus er blevet brugt i kombination

med interferon alfa-2a eller peginterferon alfa-2a.

dk_hum_33922_spc.doc

Side 9 af 26

Bivirkninger rapporteret hos patienter, som får Copegus i kombinationsbehandling med

interferon alfa-2a er essentielt de samme, som er rapporteret for patienter i behandling med

Copegus i kombination med peginteferon alfa-2a.

Indenfor hver gruppe af frekvenser er bivirkningerne angivet med faldende alvorlighed.

Se også produktresuméet for de lægemidler, der anvendes i kombination med Copegus,

vedrørende yderligere bivirkninger rapporteret ved disse produkter.

Patienter med kronisk hepatitis C

De hyppigste rapporterede uønskede hændelser med Copegus i kombination med

peginterferon alfa-2a 180

g var for det meste lette til moderate i sværhedsgrad. De fleste

af dem kunne håndteres uden behov for afbrydelse af behandlingen.

Kronisk hepatitis C hos tidligere ikke-responderende patienter

Overordnet svarede sikkerhedsprofilen for Copegus, i kombination med peginterferon alfa-

2a hos tidligere ikke-responderende patienter, til den set hos naive patienter. I et klinisk

forsøg med patienter, som ikke havde responderet tidligere på pegyleret interferon

alfa-2b/ribavirin, blev patienterne enten behandlet i 48 eller 72 uger. Hyppigheden for

seponering på grund af uønskede hændelser eller laboratorieabnormiteter fra peginterferon

alfa-2a-behandling og Copegusbehandling var henholdsvis 6 % og 7 % i 48 ugers armene

og henholdsvis 12 % og 13 % i 72 ugers armene. Tilsvarende var hyppigheden for

seponering af peginterferon alfa-2a-behandling og Copegusbehandling for patienter med

cirrose eller i overgang til cirrose højere i 72 ugers-behandlingsarmene (13 % og 15 %)

end i 48 ugers-armene (6 % og 6 %). Patienter, som blev seponeret fra tidligere behandling

med pegyleret interferon alfa-2b/ribavirin på grund af hæmatologisk toksicitet, blev

udelukket fra deltagelse i dette forsøg.

I et andet klinisk forsøg blev ikke-responderende patienter med fremskreden fibrose eller

cirrose (Ishak score mellem 3 og 6) og baseline blodpladetal så lavt som 50.000/mm

behandlet i 48 uger. Hæmatologiske laboratorieabnormiteter observeret i løbet af de første

20 uger af forsøget inkluderede anæmi (26 % af patienterne oplevede hæmoglobinniveau

<10 g/dl), neutropeni (30 % oplevede en ANC < 750/mm

) og trombocytopeni (13 %

oplevede blodpladetal <50.000/mm

) (se pkt. 4.4).

Hiv-HCV-co-inficerede patienter

Hos hiv-HCV-co-inficerede patienter var den kliniske profil af indberettede uønskede

hændelser efter peginterferon alfa-2a, alene eller i kombination med ribavirin, svarende til

profilen hos HCV-monoinficerede patienter. For hiv-HCV-patienter, som behandles med

Copegus i kombination med peginterferon alfa-2a er der rapporteret andre bivirkninger hos

≥ 1 % til ≤ 2 % af patienterne: hyperlaktacidæmi/laktatacidose, influenza,

lungebetændelse, påvirkning af labilitet, apati, smerter i svælg og strube, cheilitis,

erhvervet lipodystrofi og kromatinuri. Behandling med peginterferon alfa-2a var ledsaget

af fald i de absolutte CD4+ celletal indenfor de første 4 uger uden reduktion i CD4+

celleprocenten. Faldet i CD4+ celletal var reversibelt efter dosisnedsættelse eller efter

behandlingsophør. Anvendelsen af peginterferon alfa-2a havde ingen påviselig negativ

indflydelse på kontrollen af hiv-viræmi under behandlingen eller under opfølgningen. Der

foreligger begrænsede sikkerhedsdata hos co-inficerede patienter med CD4+ celletal <

200/μl (se produktresuméet for peginterferon alfa-2a).

dk_hum_33922_spc.doc

Side 10 af 26

Tabel 4 viser bivirkninger rapporteret hos patienter som har modtaget Copegus primært i

kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a.

Tabel 4. Uønskede virkninger rapporteret for HCV-patienter behandlet med Copegus

primært i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a.

Systemorgan-

klasser

Meget

almindelige

≥1

/10

Almindelige

≥1

/100

til

<1

/10

Ikke

almindelige

≥1

/1.000

til

<1

/100

Sjældne

≥1

/10

.000

til <1

/1.000

Meget

sjældne

<1/10.000

Hyppighed

ikke

kendt*

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Øvre luftvejs-

infektioner,

bronkitis, oral

candidiasis,

herpes

simplex

Nedre

luftvejs-

infektioner,

pneumoni,

urinvejs-

infektioner,

hud-

infektioner

Endo-

carditis,

otitis

externa

Blod og

lymfesystem

Anæmi,

neutropeni

Trombocyto-

peni,

lymfadenopati

Pancytope

ni

Aplastisk

anæmi

Pure red

cell aplasi

Immunsystemet

Sarkoidose,

thyroiditis

Anafylaksi,

SLE,

rheumatoi

d arthritis

Idiopatisk

eller

trombocyt

o-penisk

purpura

Afstødning

af lever- og

nyre-

transplan-

tat, Vogt-

Koyanagi-

Harada

syndrom

Det endokrine

system

Hypo-

thyroidisme,

hyper-

thyroidisme

Diabetes

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Dehydrering

Psykiske

forstyrrelser

Depression,

søvnløshed

Ændringer i

stemningslejet

, emotionelle

forstyrrelser,

angst,

aggression,

nervøsitet,

nedsat libido

Selvmords-

tanker,

hallucina-

tioner, vrede

Selvmord,

psykotiske

lidelser

Mani,

bipolar

affektiv

sindslidelse,

drabstanker

Nervesystemet

Hovedpine,

svimmelhed,

koncen-

trations-

besvær

Hukommelses

-svigt,

besvimelse,

slaphed,

migræne,

hypoæstesi,

hyperæstesi,,

paræstesi,

tremor,

smags-

forstyrrelser,

mareridt,

somnolens

Perifer

neuropati

Koma,

kramper,

facialis-

parese

Cerebral

iskæmi

dk_hum_33922_spc.doc

Side 11 af 26

Tabel 4. Uønskede virkninger rapporteret for HCV-patienter behandlet med Copegus

primært i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a.

Systemorgan-

klasser

Meget

almindelige

≥1

/10

Almindelige

≥1

/100

til

<1

/10

Ikke

almindelige

≥1

/1.000

til

<1

/100

Sjældne

≥1

/10

.000

til <1

/1.000

Meget

sjældne

<1/10.000

Hyppighed

ikke

kendt*

Øjne

Sløret syn,

øjensmerter,

øjen-

betændelse,

xerophthalmi

Retinal

blødning

Optisk

neuropati,

papilødem,

retinal

vaskulær

lidelse,

retinopati,

sår på

cornea

Synstab

Alvorlig

nethinde-

løsning

Øre og labyrint

Vertigo,

øresmerter,

tinnitus

Tab af

hørelse

Hjerte

Takykardi,

palpitationer,

perifere

ødemer

Myokardie

-infarkt,

CHF,

angina,

arytmier,

atrieflimre

n, supra-

ventrikulæ

r

takykardi,

pericarditi

s

Vaskulære

sygdomme

Rødmen,

hypotension

Hyper-

tension

Hjerne-

blødning,

vasculitis

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Dyspnø,

hoste

Dyspnø under

anstrengelser,

epistaxis,

naso-

pharyngitis,

sinus-

kongestion,

nasal

kongestion,

rhinitis, ondt i

halsen

Hvæsen

Interstitiel

pneumonit

is med

fatal

udgang,

lunge-

emboli

Mave-

tarmkanalen

Diarré,

kvalme,

mavesmerte

r

Opkastning,

dyspepsi,

dysfagi, sår i

munden,

gingival

blødning,

glossitis,

stomatitis,

flatulens,

forstoppelse,

mundtørhed

Gastro-

intestinal

blødning,

cheilitis,

gingivitis

Mavesår,

pan-

creatitis

Iskæmisk

colitis,

Colitis

ulcerosa,

pigmenteri

ng af

tungen

dk_hum_33922_spc.doc

Side 12 af 26

Tabel 4. Uønskede virkninger rapporteret for HCV-patienter behandlet med Copegus

primært i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a.

Systemorgan-

klasser

Meget

almindelige

≥1

/10

Almindelige

≥1

/100

til

<1

/10

Ikke

almindelige

≥1

/1.000

til

<1

/100

Sjældne

≥1

/10

.000

til <1

/1.000

Meget

sjældne

<1/10.000

Hyppighed

ikke

kendt*

Lever og

galdeveje

Lever-

insufficiens

Leverdys-

funktion,

cholangitis,

fedtlever

Hud og

subkutane væv

Alopeci,

dermatitis,

kløe, tør hud

Udslæt, øget

svedtendens,

psoriasis,

urticaria,

eksem,

hudsygdomme

,

lysoverfølsom-

hedsreaktione

r, nattesved

Toksisk

epidermal

nekrolyse,

Stevens-

Johnson

syndrom,

angioødem

, erythema

multiform

a

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi,

ledsmerter

Rygsmerter,

arthritis,

muskelslaphe

d,

knoglesmerter

,

nakkesmerter,

smerter i

muskler og

skelet,

muskelkramp

er

Myositis

Rabdomyo

-lyse

Nyrer og

urinveje

Nyre-

insufficiens

, nefrotisk

syndrom

Det

reproduktive

system og

mammae

Impotens

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations

-stedet

Feber,

kulde-

rystelser,

smerter,

asteni,

træthed,

irritabilitet

Brystsmerter,

influenza-

lignende

sygdom,

utilpashed,

letargi,

hedeture,

tørst

Undersøgelser

Vægttab

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

komplikationer

Over-

dosering

*Identificeret efter markedsføring

Laboratorieværdier: I kliniske studier om Copegus i kombination med peginterferon alfa-

2a eller interferon alfa-2a kunne de fleste laboratorieabnormaliteter håndteres med

dk_hum_33922_spc.doc

Side 13 af 26

dosisjusteringer (se pkt. 4.2). Med peginterferon alfa-2a og Copegus

kombinationsbehandling fik op til 2 % af patienterne ALAT-stigninger, som medførte

dosisjustering eller afbrydelse af behandlingen.

Hæmolyse er den dosisbegrænsende toksicitet for behandling med ribavirin. Der blev set et

fald i hæmoglobin på <10g/dl hos op til 15 % af de patienter, der fik Copegus 1.000/1.200

mg i kombination med peginterferon alfa-2a i 48 uger og hos op til 19 % af de patienter,

der fik Copegus i kombination med interferon alfa-2a. Når Copegus 800 mg blev

kombineret med peginterferon alfa-2a i 24 uger, udviklede 3 % af patienterne et fald i

hæmoglobin <10 g/dl. I de fleste tilfælde indtraf faldet i hæmoglobin tidligt under

behandlingen og stabiliseredes samtidigt med en kompensatorisk stigning i

reticulocytterne.

De fleste tilfælde af anæmi, leukopeni og trombocytopeni var lette (WHO grad 1). Der

blev rapporteret om laboratorieændringer af WHO grad 2 for hæmoglobin (4 % af

patienterne), leukocytter (24 % af patienterne) og trombocytter (2 % af patienterne).

Moderat (absolute neutrophil count (ANC): 0,749 - 0,5

/l) og alvorlig (ANC: <0,5

/l) neutropeni blev observeret hos 24 % (216/887) og 5 % (41/887) af de patienter, der

blev behandlet med Copegus 1.000/1.200 mg i 48 uger i kombination med peginterferon

alfa-2a.

Hos nogle patienter, som behandledes med Copegus i kombination med peginterferon alfa-

2a eller interferon alfa-2a, blev der set en stigning i urinsyre og indirekte bilirubin,

forbundet med hæmolyse og værdierne vendte tilbage til baselineniveau indenfor 4 uger

efter afsluttet behandling. I sjældne tilfælde (2/755) ledsagedes dette af kliniske

manifestationer (akut tilfælde af arthritis urica).

Laboratorieværdier hos hiv-HCV-co-inficerede patienter

Selvom hæmatologisk toksicitet som neutropeni, trombocytopeni og anæmi indtraf hyppigere

hos hiv-HCV-patienter, kunne størstedelen af patienterne håndteres ved hjælp af

dosismodifikation og anvendelse af vækstfaktorer, og kun mindre hyppigt var det nødvendigt

med præmatur ophør af behandlingen. Der observeredes fald i ANC under 500 celler/mm

hos hhv. 13 % og 11 % af patienterne, som fik peginterferon alfa-2a monoterapi og

kombinationsbehandling. Der observeredes fald i trombocyttal under 50.000/mm

hos hhv.

10 % og 8 % af patienterne, som fik peginterferon alfa-2a monoterapi og

kombinationsbehandling. Der rapporteredes om anæmi (hæmoglobin < 10 g/dl) hos hhv. 7 %

og 14 % af patienterne, som fik peginterferon alfa-2a monoterapi eller

kombinationsbehandling.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

dk_hum_33922_spc.doc

Side 14 af 26

4.9

Overdosering

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering af Copegus i de kliniske studier.

Hypokalcæmi og hypomagnesæmi er observeret hos personer, der har fået doser, der er 4

gange højere end den maksimale anbefalede dosis. I mange af disse tilfælde blev ribavirin

administreret intravenøst. På grund af ribavirins store fordelingsvolumen fjernes betydelige

mængder af ribavirin ikke effektivt ved hæmodialyse.

4.10

Udlevering

BEGR

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

J05A P01 - Nukleosider og nukleotider (eksklusive reverse transkriptasehæmmere).

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme: Ribavirin er en syntetisk nukleosidanalog, der har vist in vitro

aktivitet mod nogle RNA- og DNA-virus. Mekanismen ved hvilken ribavirin udøver sin

effekt overfor HCV er ukendt.

HCV-RNA-niveauet falder bifasisk hos responderende patienter med hepatitis C, som har

fået behandling med 180

g peginterferon alfa-2a. Faldets første fase indtræffer indenfor

24 til 36 timer efter den første dosis med peginterferon alfa-2a, og efterfølges af anden

fase, som fortsætter de næste 4 til 16 uger hos patienter med varigt respons. Copegus havde

ingen signifikant effekt på den initiale virale kinetik i de første 4 til 6 uger hos patienter,

som behandledes med kombinationen af Copegus og pegyleret interferon alfa-2a eller med

interferon alfa.

Orale former for ribavirin monoterapi er blevet undersøgt til behandling af kronisk

hepatitis C i flere studier. Resultatet fra disse studier viste, at ribavirin monoterapi ikke

havde nogen effekt på eliminationen af hepatitisvirus (HCV-RNA) eller bedringen af

leverhistologi efter 6 til 12 måneders behandling og 6 måneders opfølgning.

Klinisk virkning og sikkerhed

Copegus i kombination med direkte virkende antivirale lægemidler

Der henvises til produktresuméet for de pågældende direkte virkende antivirale lægemidler

for en fuld beskrivelse af de kliniske data for den pågældende kombination. I dette

produktresumé er kun kombinationen med Copegus og (peg)interferon beskrevet.

Copegus i kombination med peginterferon alfa-2a

Forudsigelighed af respons

Der henvises til produktresuméet for peginterferon alfa-2a.

Resultater fra kliniske undersøgelser hos behandlingsnaive patienter

I to pivotale studier (NV15801 og NV15942), blev virkning og sikkerhed i kombinationen

af Copegus og peginterferon alfa-2a undersøgt hos et samlet antal af 2405 patienter. I

forsøgene indgik interferon naive patienter med kronisk hepatitis C, hvor diagnosen blev

dk_hum_33922_spc.doc

Side 15 af 26

verificeret ved målbare niveauer af HCV-RNA i serum, forhøjede niveauer af ALAT og en

leverbiopsi, der korrelerer med kronisk hepatitis C. Kun hiv-HCV-co-inficerede patienter

blev inkluderet i studie NR15961 (se tabel 13). Disse patienter havde stabil hiv-sygdom og

gennemsnittet af CD4 T-celletal var omkring 500 celler/µl.

Studie NV15810 (1121 behandlede patienter) sammenlignede virkningen af 48 ugers

behandling med peginterferon alfa-2a (180

g 1 gang om ugen) og Copegus (1.000/1.200

mg daglig) med enten peginterferon alfa-2a monoterapi eller kombinationsterapi med

interferon alfa-2b og ribavirin. Kombinationen af peginterferon alfa-2a og Copegus var

signifikant mere effektiv end enten kombinationen af interferon alfa-2b og ribavirin eller

peginterferon alfa-2a monoterapi.

Studie NV15942 (1284 behandlede patienter) sammenlignede virkningen af 2

behandlingsvarigheder (24 uger med 48 uger) og 2 doseringer med Copegus (800 mg med

1000/1200 mg).

Vedrørende oplysninger om behandlingsregimer, behandlingsvarighed og studieresultater,

for HCV-monoinficerede patienter og hiv-HCV-co-inficerede patienter se henholdsvis

tabel 5, 6, 7 og 13. Virologisk respons blev defineret som ikke detekterbare niveauer af

HCV-RNA, når det blev målt med COBAS AMPLICOR

HCV-test, version 2.0

(detektionsgrænse 100 kopier/ml, lig med 50 internationale enheder/ml) og vedvarende

respons blev defineret som en negativ prøve omkring 6 måneder efter behandlingens

ophør.

Tabel 5.

Virologisk respons i den samlede population (herunder ikke-cirrotiske og

cirrotiske patienter)

Studie NV15942

Studie NV15801

Copegus

1.000/1.200 mg

&

peginterferon alfa-2a

(N = 436)

48 uger

Copegus

1.000/1.200 mg

&

peginterferon alfa-2a

(N = 453)

48 uger

Ribavirin

1.000/1.200 mg

&

interferon alfa-2b

3 MIE

(N = 444)

48 uger

Respons ved

behandlings-

afslutning

68 %

69 %

52 %

Totalt vedvarende

respons

63 %

54 %*

45 %*

*95 % konfidensinterval for forskellighed: 3 % til 16 %, p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003.

Det virologiske respons hos HCV-monoinficerede patienter kombinationsbehandlet med

Copegus og peginterferon alfa-2a, baseret på genotype og viral belastning ved baseline

samt i relation til genotype, viral belastning ved baseline og hurtig virologisk respons ved uge 4

gengivet i henholdsvis tabel 6 og 7. Resultatet af studie NV15942 angiver rationalet for

behandlingsregimerne, baseret på genotype, viral belastning ved baseline og virologisk

respons ved uge 4 (se tabel 1, 6 og 7).

Tabel 6.

Vedvarende virologisk respons baseret på genotype og viral belastning ved baseline efter

behandling med Copegus i kombination med peginterferon alfa-2a

dk_hum_33922_spc.doc

Side 16 af 26

Studie NV15942

Studie NV15801

Copegus

800 mg

&

PEG-IFN

alfa-2a

180 µg

24 uger

Copegus

1.000/1.200

&

PEG-IFN

alfa-2a

180 µg

24 uger

Copegus

800 mg

&

PEG-IFN

alfa-2a

180 µg

48 uger

Copegus

1.000/1.200 mg

&

PEG-IFN

alfa-2a

180 µg

48 uger

Copegus

1.000/1.200 mg

&

PEG-IFN

alfa-2a

180 µg

48 uger

Ribavirin

1.000/1.200 mg

&

Interferon

alfa-2b

3 MIE

48 uger

Genotype 1

Lav viral belastning

Høj viral belastning

29 % (29/101)

41 % (21/51)

16 % (8/50)

42 % (49/118)†

52 % (37/71)

26 % (12/47)

41 % (102/250)*

55 % (33/60)

36 % (69/190)

52 % (142/271)* †

65 % (55/85)

47 % (87/186)

45 % (134/298)

53 % (61/115)

40 % (73/182)

36 % (103/285)

44 % (41/94)

33 % (62/189)

Genotype 2/3

Lav viral belastning

Høj viral belastning

84 % (81/96)

85 % (29/34)

84 % (52/62)

81 % (117/144)

83 % (39/47)

80 % (78/97)

79 % (78/99)

88 % (29/33)

74 % (49/66)

80 % (123/153)

77 % (37/48)

82 % (86/105)

71 % (100/140)

76 % (28/37)

70 % (72/103)

61 % (88/145)

65 % (34/52)

58 % (54/93)

Genotype 4

0 % (0/5)

67 % (8/12)

63 % (5/8)

82 % (9/11)

77 % (10/13)

45 % (5/11)

Forskellen mellem behandlingsregimerne var generelt ikke påvirket af forekomst/fravær af

cirrose. Derfor er behandlingsanbefalingerne for genotype 1, 2 og 3 uafhængige af denne

baselinekarakteristik.

Lav viral belastning= ≤800.000 IE/ml; Høj viral belastning= >800.000 IE/ml

*Copegus 1.000/1.200 mg + peginterferon alfa-2a 180

g, 48 uger versus Copegus 800 mg + peginterferon alfa-2a 180

g, 48 uger: Odds ratio (95 % konfidensinterval) = 1,52 (1,07 til 2,17), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel

test) = 0,020.

† Copegus 1.000/1.200 mg + peginterferon alfa-2a 180

g, 48 uger versus Copegus 1.000/1.200 + peginterferon alfa-2a

g, 24 uger: Odds ratio (95 % konfidensinterval) = 2,12 (1,30 til 3,46), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-

Haenszel test) = 0,002.

Det er blevet undersøgt, om behandlingsvarigheden muligvis kan forkortes til 24 uger hos

patienter med genotype 1 og 4, baseret på den vedvarende virologiske responsrate, der er

observeret hos patienter med hurtig virologisk respons ved uge 4 i studierne NV15942 og

ML17131 (se tabel 7).

Tabel 7. Vedvarende virologisk respons baseret på hurtig virologisk respons ved uge 4 for

genotype 1 og 4 efter Copegus kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a

hos HCV-patienter

Studie NV15942

Studie ML17131

Copegus

1.000/1.200 mg

&

peginterferon alfa-2a

180 µg

24 uger

Copegus

1.000/1.200 mg

&

peginterferon alfa-2a

180 µg

48 uger

Copegus

1.000/1.200 mg

&

peginterferon alfa-2a

180 µg

24 uger

dk_hum_33922_spc.doc

Side 17 af 26

Genotype 1 RVR

Lav viral belastning

Høj viral belastning

90 % (28/31)

93 % (25/27)

75 % (3/4)

92 % (47/51)

96 % (26/27)

88 % (21/24)

77 % (59/77)

80 % (52/65)

58 % (7/12)

Genotype 1 ikke-RVR

Lav viral belastning

Høj viral belastning

24 % (21/87)

27 % (12/44)

21 % (9/43)

43 % (95/220)

50 % (31/62)

41 % (64/158)

Genotype 4 RVR

(5/6)

(5/5)

92 % (22/24)

Genotype 4 ikke-RVR

(3/6)

(4/6)

-

Lav viral belastning = ≤800.000 IE/ml; Høj viral belastning = >800.000 IE/ml

RVR = hurtig viral respons (HCV-RNA ikke-målelig) ved uge 4 og HCV-RNA ikke-målelig ved uge 24

En begrænset mængde data viser, at en forkortelse af behandlingen til 24 uger kan være

forbundet med højere risiko for recidiv (se tabel 8).

Tabel 8. Recidiv for virologisk respons efter endt behandling hos patienter med hurtig

virologisk respons

Studie NV15942

Studie NV15801

Copegus

1.000/1.200 mg

&

peginterferon alfa-2a

180 µg

24 uger

Copegus

1.000/1.200 mg

&

peginterferon alfa-2a

180 µg

48 uger

Copegus

1.000/1.200 mg

&

peginterferon alfa-2a

180 µg

48 uger

Genotype 1 hurtig

viral respons

Lav viral belastning

Høj viral belastning

6,7 % (2/30)

3,8 % (1/26)

25 % (1/4)

4,3 % (2/47)

0 % (0/25)

9,1 % (2/22)

0 % (0/24)

0 % (0/17)

0 % (0/7)

Genotype 4 hurtig

viral respons

(0/5)

(0/5)

0 % (0/4)

Muligheden for afkortelse af behandlingsvarigheden til 16 uger hos patienter med

genotype 2 eller 3 blev undersøgt, baseret på et vedvarende virologisk respons hos

patienter, som havde et hurtigt virologisk respons ved uge 4 i studie NV17317 (se tabel 9).

I studie NV17317 med patienter smittet med virologisk genotype 2 eller 3, modtog alle

patienter peginterferon alfa-2a 180

g subkutant én gang ugentlig og 800 mg Copegus, og

patienterne blev randomiseret til 16 eller 24 ugers behandling. Behandling i 16 uger

resulterede i lavere vedvarende virologisk respons (65 %) end behandling i 24 uger (76 %)

(p<0,0001).

Det vedvarende virologiske respons opnået efter 16 ugers og 24 ugers behandling blev

også undersøgt i en retrospektiv undergruppe-undersøgelse af patienter, som var HCV-

RNA-negative ved uge 4, og som havde en lav virologisk belastning ved baseline (se tabel

dk_hum_33922_spc.doc

Side 18 af 26

Tabel 9.

Vedvarende virologisk respons totalt og baseret på hurtigt virologisk respons ved

uge 4 for genotype 2 eller 3 efter Copegus kombinationsterapi med peginterferon

alfa-2a hos HCV-patienter

Studie NV17317

Copegus 800 mg

&

peginterferon

alfa-2a

180 µg

16 uger

Copegus 800 mg

&

peginterferon

alfa-2a

180 µg

24 uger

Behandlingsforskel

95 % konfidensinterval

p-værdi

Genotype 2 eller 3

65 % (443/679)

76 % (478/630)

-10,6 % [-15,5 % ; -0,06 %]

p<0,0001

Genotype 2 eller 3

RVR

Lav viral belastning

Høj viral belastning

82 % (378/461)

89 % (147/166)

78 % (231/295)

90 % (370/410)

94 % (141/150)

88 % (229/260)

-8,2 % [-12,8 % ; -3,7 %]

-5,4 % [-12 % ; 0,9 %]

-9,7 % [-15,9 % ; -3,6 %]

p=0,0006

p=0,11

p=0,002

Lav viral belastning = ≤800,000 IE/ml ved baseline; Høj viral belastning = >800,000 IE/ml ved baseline,

RVR = hurtigt virologisk respons (HCV-RNA-negativ) ved uge 4

På nuværende tidspunkt vides det ikke, om en højere dosis af Copegus (f.eks. 1.000/1.200

mg/dag baseret på kropsvægt) resulterer i højere vedvarende virologiske responsrater

(SVR) end 800 mg/dag, når behandlingen er afkortet til 16 uger.

Data indikerer, at afkortning af behandlingsvarighed til 16 uger er forbundet med højere

risiko for relaps (se tabel 10).

Tabel 10.

Relaps af virologisk respons efter endt behandling hos patienter med genotype 2

eller 3 med hurtigt virologisk respons

Studie NV17317

Copegus 800 mg

&

peginterferon

alfa-2a

180 µg

16 uger

Copegus 800 mg

&

peginterferon

alfa-2a

180 µg

24 uger

Behandlingsforskel

95 % konfidensinterval

p-værdi

Genotype 2 eller 3

RVR

Lav viral belastning

Høj viral belastning

15 % (67/439)

6 % (10/155)

20 % (57/284)

6 % (23/386)

1 % (2/141)

9 % (21/245)

9,3 % [5,2 % ; 13,6 %]

5 % [0,6 % ; 10,3 %]

11,5 % [5,6 % ; 17,4 %]

p<0,0001

p=0,04

p=0,0002

Kronisk hepatitis C hos tidligere ikke-responderende patienter

I studie MV17150 blev patienter, som ikke havde responderet på tidligere behandling med

pegyleret interferon alfa-2b plus ribavirin, randomiseret til 4 forskellige behandlinger:

peginterferon alfa-2a 360 µg/uge i 12 uger efterfulgt af 180 µg/uge i yderligere 60

uger

peginterferon alfa-2a 360 µg/uge i 12 uger efterfulgt af 180 µg/uge i yderligere 36

uger

peginterferon alfa-2a 180 µg/uge i 72 uger

dk_hum_33922_spc.doc

Side 19 af 26

peginterferon alfa-2a 180 µg/uge i 48 uger

Alle patienterne fik Copegus (1.000 eller 1.200 mg/dag) i kombination med peginterferon

alfa-2a. Alle behandlingsarme havde en 24 ugers behandlingsfri opfølgningsperiode.

Flere regression- og samlede gruppeanalyser, som evaluerede betydningen af

behandlingsvarighed og brug af induktionsdosis, identificerede klart behandlingsvarighed

på 72 uger som den primære drivkraft for at opnå et vedvarende virologisk respons.

Forskelle i vedvarende virologisk respons (SVR) baseret på behandlingsvarighed,

demografiske karakteristika og bedste respons ved tidligere behandling er vist i tabel 11.

Tabel 11.

Virologisk respons (VR) ved uge 12 og vedvarende virologisk respons (SVR) hos

patienter med virologisk respons ved uge 12 efter kombinationsbehandling med Copegus

og peginterferon alfa-2a, som ikke har responderet på tidligere behandling med

peginterferon alfa-2b plus ribavirin.

Copegus

1.000/1.200 mg

&

Peginterferon

alfa-2a 360/180 eller

g

72 eller 48 uger

(N = 942)

Patienter med

VR ved uge 12

a

(N = 876)

Copegus

1.000/1.200 mg

&

Peginterferon

alfa-2a 360/180 eller

g

72 uger

(N = 473)

SVR hos patienter

med VR ved uge 12

b

(N = 100)

Copegus

1.000/1.200 mg

&

Peginterferon

alfa-2a 360/180 eller

g

48 uger

(N = 469)

SVR hos patienter

med VR ved uge 12

b

(N = 57)

Total

Lav viral belastning

Høj viral belastning

18 % (157/876)

35 % (56/159)

14 % (97/686)

57 % (57/100)

63 % (22/35)

54 % (34/63)

35 % (20/57)

38 % (8/21)

32 % (11/34)

Genotype 1/4

Lav viral belastning

Høj viral belastning

17 % (140/846)

35 % (54/154)

13 % (84/663)

55 % (52/94)

63 % (22/35)

52 % (30/58)

35 % (16/46)

37 % (7/19)

35 % (9/26)

Genotype 2/3

Lav viral belastning

Høj viral belastning

58 % (15/26)

(2/5)

(11/19)

(4/5)

(3/4)

(3/10)

(1/2)

(1/7)

Cirrose status

Cirrose

Ikke cirrose

8 % (19/239)

22 % (137/633)

(6/13)

59 % (51/87)

(3/6)

34 % (17/50)

Bedste respons ved tidligere

behandling

2log

fald i HCV-RNA

<2log

fald i HCV-RNA

Mangler bedste tidligere

respons

28 % (34/121)

12 % (39/323)

19 % (84/432)

68 % (15/22)

64 % (16/25)

49 % (26/53)

(6/12)

(5/14)

29 % (9/31)

Høj viral belastning = >800.000 IE/ml, lav viral belastning =

800.000 IE/ml.

a. Patienter, som opnåede viral suppression (ikke-detekterbar HCV-RNA, <50 IE/ml) ved uge 12, blev anset for at have

virologisk respons ved uge 12. Patienter, som ikke havde HCV-RNA-resultater ved uge 12, er eksluderet fra analysen.

b. Patienter, som opnåede viral suppression ved uge 12, men manglede HCV-RNA-resultater ved slutningen af

opfølgningsperioden, blev anset for at være ikke-responderende.

Patienter med kronisk hepatitis C og fremskreden fibrose eller cirrose, som ikke havde

responderet på tidligere behandling med interferon alfa eller pegyleret interferon alfa,

monobehandling eller kombinationsbehandling med ribavirin, blev i HALT-C studiet

behandlet med peginterferon alfa-2a 180 µg/uge og Copegus 1.000/1.200 mg daglig.

dk_hum_33922_spc.doc

Side 20 af 26

Patienter, som opnåede ikke-detekterbare niveauer af HCV-RNA efter 20 ugers

behandling, fortsatte i peginterferon alfa-2a plus Copegus kombinationsbehandling i

sammenlagt 48 uger og blev siden fulgt i 24 uger efter afsluttet behandling.

Sandsynligheden for et vedvarende virologisk respons varierede som følge af den tidligere

behandling (se tabel 12).

Tabel 12.

Vedvarende virologisk respons i HALT-C inddelt

efter tidligere behandling hos ikke-responderende

population

Tidligere behandling

Copegus

1.000/1.200 mg

&

Peginterferon alfa-2a

180 µg

48 uger

Interferon

27 % (70/255)

Pegyleret interferon

34 % (13/38)

Interferon plus ribavirin

13 % (90/692)

Pegyleret interferon plus ribavirin

11 % (7/61)

HCV-patienter med normal ALAT

I studie NR16071 blev HCV-patienter med normale ALAT-værdier randomiseret til at få

peginterferon alfa-2a 180

g/uge og Copegus 800 mg/dag i enten 24 eller 48 uger

efterfulgt af 24 ugers behandlingsfri follow-up periode eller en ubehandlet kontrolgruppe i

72 uger. Det vedvarende virologiske respons rapporteret i behandlingsarmen i dette studie

lignede den korresponderende behandlingsarm for studie NV15942.

Børn og unge

I det investigator-sponsorerede CHIPS-studie (Chronic Hepatitis C International Paediatric

Study) blev 65 børn og unge (6-18 år) med kronisk HCV-infektion behandlet med

peginterferon alfa-2a 100 µg/m

subkutant én gang om ugen og Copegus 15 mg/kg/dag.

Behandlingstiden var 24 uger (genotyper 2 og 3) og 48 uger (alle andre genotyper).

Foreløbige og begrænsede sikkerhedsdata viste ingen tydelig afvigelse fra den kendte

sikkerhedsprofil for kombinationen hos voksne med kronisk HCV-infektion. Det er dog

vigtigt at pointere, at den potentielle vækstpåvirkning ikke er blevet rapporteret.

Virkningsresultaterne lignede dem, som blev rapporteret hos voksne.

Hiv-HCV-co-inficerede patienter

Det virologiske respons for patienter behandlet med Copegus og peginterferon alfa-2a

kombinationsbehandling i relation til genotype og viral belastning ved tidligere behandling

for hiv-HCV-co-inficerede patienter er angivet i tabel 13.

Tabel 13.

Vedvarende virologisk respons baseret på genotype og viral belastning ved

baseline efter behandling med Copegus i kombination med peginterferon alfa-

2a hos hiv-HCV-co-inficerede patienter

Studie NR15961

Interferon alfa-2a

3 MIE

&

Copegus 800 mg

Peginterferon alfa-2a

180 μg

&

Placebo

Peginterferon alfa-2a

180 μg

&

Copegus 800 mg

dk_hum_33922_spc.doc

Side 21 af 26

48 uger

48 uger

48 uger

Alle patienter

12 % (33/285)*

20 % (58/286)*

40 % (116/289)*

Genotype 1

7 % (12/171)

14 % (24/175)

29 % (51/176)

Lav viral belastning

19 % (8/42)

38 % (17/45)

61 % (28/46)

Høj viral belastning

3 % (4/129)

5 % (7/130)

18 % (23/130)

Genotype 2-3

20 % (18/89)

36 % (32/90)

62 % (59/95)

Lav viral belastning

27 % (8/30)

38 % (9/24)

61 % (17/28)

Høj viral belastning

17 % (10/59)

35 % (23/66)

63 % (42/67)

Lav viral belastning = ≤800.000 IE/ml; Høj viral belastning = >800.000 IE/ml

* Peginterferon alfa-2a 180 μg + Copegus 800 mg vs. interferon alfa-2a 3MIE + Copegus 800 mg: Odds Ratio (95 %

konfidensinterval) = 5,40 (3,42 til 8,54), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001

* Peginterferon alfa-2a 180 μg + Copegus 800 mg vs. peginterferon alfa-2a 180

g: Odds Ratio (95 % konfidensinterval)

= 2,89 (1,93 til 4,32), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001

* Interferon alfa-2a 3MIE + Copegus 800 mg vs. peginterferon alfa-2a 180 μg: Odds Ratio (95 % konfidensinterval) =

0,53 (0,33 til 0,85), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

I et efterfølgende studie (NV18209) hos patienter, som var co-inficeret med HCV-

genotype 1 og hiv, blev behandling med peginterferon alfa-2a 180

g/uge og enten

Copegus 800 mg eller 1.000 mg (< 75 kg)/1.200 mg (≥ 75 kg) dagligt i 48 uger

sammenlignet. Studiet havde ikke tilstrækkelig styrke til overvejelser om virkning.

Sikkerhedsprofilen i begge Copegus-grupper var konsistent med den kendte

sikkerhedsprofil for kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a plus Copegus og

indikerede ikke nogen relevante forskelle med undtagelse af en lettere stigning af anæmi i

armen med den høje dosis af Copegus.

Ribavirin i kombination med interferon alfa-2a

Den terapeutiske effekt af interferon alfa-2a alene og i kombination med oral ribavirin blev

sammenlignet i kliniske studier hvori der indgik naive patienter (tidligere ubehandlede

patienter) og patienter med relaps, som havde virologisk, biokemisk og histologisk

verificeret kronisk hepatitis C. Seks måneder efter behandlingsophør, blev de vedvarende

virologiske, biokemiske såvel som de histologiske forbedringer evalueret.

En statistisk signifikant 10-gange øgning (fra 4 % til 43 % p<0,01) i antallet af patienter

med vedvarende virologisk respons samt biokemisk respons blev observeret i relapserede

patienter (M23136; n = 99). Den gunstige profil af kombinationsbehandlingen blev også

set i responsraterne i forhold til HCV-genotype eller den virale belastning ved baseline. I

kombinationsarmen var den vedvarende responsrate med HCV-genotype 1 28 %, medens

den for monoterapiarmen var 0 % og for genotype non-1, var responsraterne 58 % vs. 8 %.

De histologiske forbedringer, favoriserede også kombinationsterapien. Yderligere

understøttende data fra et lille publiceret studie hvor naive patienter blev inkluderet (n =

40) og behandlet med interferon alfa-2a (3 MIE 3 gange ugentligt) og ribavirin

(monoterapi vs. kombination; 6 % vs. 48 %, p<0,04).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Ribavirin absorberes hurtigt efter oral administration af en enkelt dosis Copegus (middel-

= 1-2 timer).

Den gennemsnitlige, terminale halveringstid af ribavirin, indgivet som enkeltdosis

Copegus er 140-160 timer. Data fra litteraturen på ribavirin viser, at absorptionen er udtalt

dk_hum_33922_spc.doc

Side 22 af 26

med omkring 10 % af en radiomærket dosis udskilt i fæces. Den absolutte

biotilgængelighed er dog omkring 45 - 65 %, sandsynligvis på grund af first-pass

metabolisme. Der er en tilnærmelsesvis lineær sammenhæng mellem dosis og AUC

efter

enkeltdosis af 200-1.200 mg ribavirin. Gennemsnittet af den tilsyneladende orale clearance

af ribavirin efter en enkeltdosis Copegus på 600 mg er målt til 22 til 29 liter per time.

Fordelingsvolumen er ca. 4.500 liter efter administration af Copegus. Ribavirin bindes ikke

til plasmaproteiner.

Det er vist, at ribavirin har høj inter- og intrapersonvariabilitet efter orale enkeltdoser af

Copegus (intrapatientvariabilitet

25 % for både AUC og C

), hvilket kan skyldes en

stor first pass metabolisme og overførsel indenfor og udenfor blodfordelingsrummet.

Transporten af ribavirin i non-plasmacompartments er blevet meget omfattende undersøgt i

røde blodlegemer og er blevet identificeret til hovedsageligt at foregå via en e

-type

equilibrativ nukleosidtransportør. Denne transportørtype er til stede hos praktisk taget alle

celletyper og kan være årsag til det høje fordelingsvolumen for ribavirin. Forholdet

blod:plasma-ribavirinkoncentrationen er ca. 60:1; det overskydende ribavirin i blodet er til

stede som ribavirinnukleotider afsondret i erytrocytter.

Ribavirin har to metaboliseringsveje: 1) en reversibel phosphorylering; 2) en nedbrydning,

der involverer deribosylation og amidhydrolyse til dannelse af en

triazolcarboxylsyremetabolit. Både ribavirin og dets triazolcarboxamid- og

triazolcarboxylsyremetabolitter udskilles renalt.

Efter flergangsdosering akkumuleres ribavirin i udstrakt grad i plasma med en seks gange

større AUC

12-timer

end ved engangsdosis, baseret på data fra litteraturen. Efter oral dosering

med 600 mg to gange daglig blev steady-state nået efter ca. fire uger med middel steady-

state-plasmakoncentrationer på ca. 2200 ng/ml. Efter ophørt dosering var halveringstiden

ca. 300 timer, hvilket sandsynligvis afspejler langsom elimination fra non-

plasmacompartments.

Effekt af fødeindtagelse: Biotilgængeligheden af en enkelt oral dosis på 600 mg Copegus

øgedes ved samtidig indtagelse af et måltid med højt fedtindhold. AUC

(0-192timer)

og C

steg

med hhv. 42 % og 66 %, når Copegus blev taget sammen med et morgenmåltid med højt

fedtindhold sammenlignet med indtagelse i fastende tilstand. Den kliniske relevans af

resultaterne fra denne enkeltdosis-undersøgelse er uvis. Ribavirineksponeringen efter

multiple doser indtaget sammen med føde var sammenlignelig hos patienter, som fik hhv.

peginterferon alfa-2a og Copegus og interferon alfa-2b og ribavirin. For at opnå optimale

plasmakoncentrationer af ribavirin anbefales det at tage ribavirin sammen med føde.

Nyrefunktion: Ribavirins clearance er nedsat, hos patienter med kreatininclearence ≤ 50

ml/min inklusive patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) i kronisk hæmodialyse,

svarende til ca. 30 % af den værdi set hos patienter med normal nyrefunktion. Et lille

studie med patienter med moderat eller alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≤

50 ml/min), som fik reducerede daglige doser på henholdsvis 600 mg og 400 mg af

Copegus, viste at ribavirin plasmaeksponeringen (AUC) var 20-30% højere sammenlignet

med patienter med normal nyrefunktion (kreatininclearance

>

80 ml/min), som fik en

standarddosis af Copegus. Hos patienter med ESRD i kronisk hæmodialyse, og som fik en

daglig dosis af Copegus på 200 mg, blev der fundet en gennemsnitlig ribavirineksponering

(AUC) ca. 20 % lavere end hos patienter med normal nyrefunktion, som fik en daglig

dk_hum_33922_spc.doc

Side 23 af 26

standarddosis på 1.000/1.200 mg af Copegus. Ribavirin i plasma fjernes ved hæmodialyse

med en ekstraktionsratio på ca. 50 %. Betydelige mængder af ribavirin fjernes dog ikke

effektivt fra kroppen ved hæmodialyse på grund af ribavirins store fordelingsvolumen.

Stigning i hyppigheden af bivirkninger blev observeret hos patienter med moderat eller

alvorlig nedsat nyrefunktion, som fik de doser, som blev vurderet i dette studie.

Baseret på farmakokinetiske modeller og simulation anbefales dosisjustering hos patienter

med betydelig nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2). Disse justeringer forventes at give et

ribavirin plasmaniveau sammenligneligt med det der er opnået hos patienter med normal

nyrefunktion som får standard Copegus dosis. De fleste anbefalede doser er udledt af

farmakokinetiske modeller og simulation og er ikke undersøgt i kliniske studier.

Leverfunktion: Enkeltdosisfarmakokinetikken for ribavirin hos patienter med let,

moderat og svær leverinsufficiens (Child-Pugh klassifikation A, B eller C) svarer til

normale patienters farmakokinetik.

Ældre patienter over 65 år: Der er ikke foretaget specifikke farmakokinetiske

undersøgelser hos ældre personer. I en farmakokinetisk populationsundersøgelse var

alder ikke en nøglefaktor i ribavirins farmakokinetik; nyrefunktionen er den

bestemmende faktor.

Patienter under 18 år: Der henvises i øvrigt til produktresuméet for den medicin som er

indiceret i kombination med Copegus for denne population.

Der er ikke foretaget farmakokinetiske analyser af Copegus hos patienter under 18

år.

Farmakokinetik i forskellige populationer: En analyse af farmakokinetikken i forskellige

patientpopulationer blev undersøgt ved hjælp af plasmakoncentrationsdata fra fem kliniske

studier. Medens kropsvægt og race var statistisk signifikante i clearance-modellen, var det

kun kropsvægt der var klinisk signifikant. Clearance øgedes som funktion af kropsvægt og

blev forudsagt til at variere mellem 17,7 til 24,8 l/time for patienter med en kropsvægt, der

varierede mellem 44 – 155 kg. Kreatininclearance (så lav som 34 ml/min) havde ingen

effekt på clearance af ribavirin.

Overførsel til sæd: Overførsel af ribavirin til sæd er blevet undersøgt.

Ribavirinkoncentration i sæd er ca. dobbelt så høj sammenlignet med i serum. Den

systemiske ribavirineksponering hos den kvindelige partner efter samleje med en behandlet

patient er dog blevet estimeret og den er særdeles begrænset sammenlignet med

terapeutiske plasmakoncentrationer af ribavirin.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Hos alle dyrearter, hvor der blev udført tilstrækkelige studier, er ribavirin embryotoksisk

og/eller teratogent i doser, som ligger væsentlig under den anbefalede humane dosis. Der

blev set misdannelser af kranium, gane, øje, kæbe, lemmer, skelet og mave-tarmkanal.

Hyppigheden og sværhedsgraden af de teratogene effekter steg ved øgning af

ribavirindosis. Overlevelsen af fostre og afkom var nedsat.

Erytrocytter er et primært mål for toksiciteten af ribavirin i dyreforsøg, inklusive forsøg på

hunde og aber. Anæmi forekommer kort efter påbegyndt behandling, men reverterer

dk_hum_33922_spc.doc

Side 24 af 26

hurtigt efter behandlingsophør. Der blev observeret hypoplastisk anæmi hos rotter alene i

det subkroniske studie efter den høje dosis på 160 mg/kg/dag.

Der blev set konsistent nedsat leukocyt- og/eller lymfocyttal i toksicitetsstudier med

gentagne doser af ribavirin hos gnaver og hund og forbigående nedsat leukocyt- og/eller

lymfocyttal hos aber, som fik ribavirin i det subkroniske studie. Toksicitetstudier med

gentagne doser hos rotte viste lymphoid depletion i thymus og/eller depletion af

thymusafhængige områder i lymfeknuden i mesenterium og milt (periarteriolar lymphoidt

væv, hvid pulpa). Efter gentagne ribavirin doser til hunde blev der set øget

dilatation/nekrose af de intestinale krypter i duodenum samt kronisk inflammation af

tyndtarmen og erosion af ileum.

I studier med gentagne doser hos mus undersøgtes om ribavirin inducerede effekter på

testes og sædceller. Der optrådte sædcelleabnormaliteter i doser, som var væsentlig lavere

end de terapeutiske doser. Efter behandlingsophør indtraf der i princippet fuldstændig

normalisering af den ribavirin-inducerede testikulære toksicitet indenfor en eller to

sædcelledannende cykler.

Genotoksicitetsstudier har vist, at ribavirin har en vis genotoksisk aktivitet. Ribavirin var

aktiv i en in vitro Transformation-assay. Der blev set genotoksisk aktivitet i en in vivo

mikronukleus-assay hos mus. En dominant letal test hos rotte var negativ, hvilket tyder på,

at hvis mutationer forekom hos rotte, blev de ikke overført via mandlige kønsceller.

Ribavirin er muligvis carcinogent hos mennesker.

Administration af ribavirin og peginterferon alfa-2a i kombination forårsagede ingen

uventet toksicitet hos aber. Den væsentligste behandlingsrelaterede ændring var let til

moderat anæmi, hvis sværhedsgrad var større end efter de enkelt aktive stoffer alene.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkernen:

Prægelatineret majsstivelse

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Mikrokrystallinsk cellulose

Majsstivelse

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose

Talcum

Titandioxid (E171)

Gult jernoxid (E172)

Rødt jernoxid (E172)

Ethylcellulose i vandig dispergering

Triacetin.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

dk_hum_33922_spc.doc

Side 25 af 26

6.3

Opbevaringstid

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Copegus leveres i høj-densititets polyethylen (HDPE) beholdere med børnesikret

polypropylenskruelåg, indeholdende 28, 42, 112 eller 168 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche a/s

Industriholmen 59

2650 Hvidovre

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

33922

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

20. december 2002

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

20. februar 2019

dk_hum_33922_spc.doc

Side 26 af 26

Andre produkter

search_alerts

share_this_information