Combodart 0,5+0,4 mg kapsler, hårde

Indlægsseddel: Information til brugeren

Combodart 0,5 mg/0,4 mg hårde kapsler

dutasterid/tamsulosinhydrochlorid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen.

Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er

nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Combodart

Sådan skal du tage Combodart

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Combodart anvendes til behandling af mænd med forstørret blærehalskirtel

(godartet

prostatahyperplasi)

, hvor forstørrelsen af blærehalskirtlen

(prostata)

skyldes overproduktion af hormonet

dihydrotestosteron og ikke har noget med kræft at gøre.

Combodart er en kombination af to forskellige lægemidler, der hedder dutasterid og tamsulosin. Dutasterid

tilhører en gruppe af lægemidler, som kaldes

5-alfa-reduktasehæmmere

, og tamsulosin tilhører en gruppe af

lægemidler, der kaldes

alfa-blokkere

Når blærehalskirtlen bliver større, kan det forårsage vandladningsproblemer, såsom besvær med at lade

vandet eller hyppig vandladningstrang. Det kan også tage længere tid at lade vandet, og der kan være mindre

kraft på urinstrålen. Hvis sygdommen ikke behandles, er der risiko for, at urinrøret blokeres fuldstændigt

akut urinretention

). Dette kræver akut medicinsk behandling. I visse tilfælde er det nødvendigt at operere

for at fjerne blærehalskirtlen eller gøre den mindre.

Dutasterid nedsætter kroppens produktion af hormonet dihydrotestosteron, og dermed skrumper den

forstørrede prostata, så symptomerne lindres. Dette nedsætter risikoen for blokering af urinrøret og behovet

for operation. Tamsulosin virker ved at få musklerne i blærehalskirtlen til at slappe af, så det bliver nemmere

at lade vandet, og symptomerne lindres hurtigt.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Combodart

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg altid

lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

Tag ikke Combodart

hvis du er

kvinde

dette lægemiddel kun er til mænd

hvis du er

barn eller ung under 18 år

-

hvis du er

allergisk

over for dutasterid

, andre

5-alfa-reduktasehæmmere, tamsulosin, soja,

jordnødder

(peanuts) eller et af de øvrige indholdsstoffer i Combodart (angivet i punkt 6)

hvis du har

lavt blodtryk

, som gør dig svimmel eller svag (

ortostatisk hypotension

hvis du har en

alvorlig leversygdom

Hvis du tror, at det gælder for dig,

må du ikke tage

dette lægemiddel, før du har talt med lægen.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Combodart.

I nogle kliniske forsøg var der flere patienter, som fik dutasterid sammen med en anden medicin kaldet

en alfa-blokker, f.eks. tamsulosin, der oplevede hjertesvigt end patienter, der kun fik dutasterid eller kun

en alfa-blokker. Ved hjertesvigt menes, at hjertet ikke pumper blodet rundt så godt, som det skal.

Gør lægen opmærksom på det, hvis du har en leversygdom.

Det kan i så fald være nødvendigt, at du

får foretaget nogle ekstra blodprøver, når du tager Combodart.

Gør lægen opmærksom på det, hvis du har en alvorlig nyresygdom.

Operation for grå stær (sløret syn).

Hvis du skal opereres for grå stær, beder lægen dig muligvis om at

holde med at tage Combodart et stykke tid inden operationen. Du skal sige til øjenlægen før operationen,

at du tager Combodart eller tamsulosin (eller tidligere har gjort det). Øjenlægen skal træffe de

nødvendige foranstaltninger for at undgå, at der opstår komplikationer under operationen.

Kvinder, børn og unge

skal undgå at komme i berøring med utætte Combodart kapsler, da det aktive

indholdsstof kan optages gennem huden.

Vask straks det berørte område

med vand og sæbe, hvis

kapslernes indhold kommer i kontakt med huden.

Brug kondom ved samleje.

Der er fundet dutasterid i sæden fra mænd, der tager Combodart.

Hvis din

partner er eller kan være gravid, skal du undgå, at hun kommer i berøring med din sæd, idet dutasterid

kan påvirke den normale udvikling af et drengefoster. Dutasterid kan både formindske antallet af

sædceller og deres bevægelighed og mængden af sæd, og det kan nedsætte din fertilitet.

Combodart påvirker resultatet af en blodprøve for PSA

prostata-specifikt antigen

), der nogle gange

bliver taget for at undersøge, om en patient har kræft i prostata. Lægen bør dog være opmærksom på

dette og kan derfor alligevel godt bruge blodprøven til det formål. Derfor skal du fortælle lægen, at du

tager Combodart, hvis du skal have taget en blodprøve for PSA.

Mænd der tager Combodart, skal

testes regelmæssigt for PSA.

I et klinisk forsøg med mænd med øget risiko for prostatakræft, havde de mænd, der fik dutasterid

oftere

en alvorlig form af prostatakræft

end de mænd, der ikke fik dutasterid. Det vides ikke, hvilken

virkning dutasterid har på denne alvorlige form for prostatakræft.

Combodart kan forårsage ømhed i eller forstørrelse af brystet.

Hvis dette bliver generende, eller hvis

du mærker

knuder i brystet

eller

udflåd fra brystvorten,

skal du kontakte lægen. Symptomerne kan

være tegn på en alvorlig sygdom, såsom brystkræft.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet

, hvis du har spørgsmål til brugen af Combodart.

Brug af anden medicin sammen med Combodart

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Du må ikke tage Combodart sammen med følgende medicin:

andre alfa-blokkere

(mod forstørret prostata eller forhøjet blodtryk).

Det anbefales ikke at tage Combodart sammen med følgende medicin:

ketoconazol

(anvendes til at behandle svampeinfektioner).

Nogle typer af medicin kan påvirke behandlingen med Combodart og øge risikoen for bivirkninger. Det

drejer sig bl.a. om:

PDE5-hæmmere

(anvendes til at opnå eller bibeholde en erektion), såsom vardenafil, sildenafilcitrat og

tadalafil

verapamil eller diltiazem

(mod forhøjet blodtryk)

ritonavir eller indinavir

(mod hiv)

itraconazol eller ketoconazol

(mod svampeinfektioner)

nefazodon

(mod depression)

cimetidin

(mod mavesår)

warfarin

(mod blodpropper)

erythromycin

(et antibiotikum, til behandling af infektioner)

paroxetin

(et antidepressiv)

terbinafin

(til behandling af svampeinfektioner)

diclofenac

(til behandling af smerter og betændelsestilstande)

Kontakt lægen

, hvis du får et eller flere af disse lægemidler.

Brug af Combodart sammen med mad og drikke

Combodart skal tages 30 minutter efter samme måltid hver dag.

Graviditet, amning og fertilitet

Combodart

må ikke anvendes af kvinder.

Gravide kvinder og kvinder, der kan være gravide, må ikke komme i kontakt med en utæt kapsel.

Dutasterid optages gennem huden og kan påvirke den normale udvikling af et drengefoster. Risikoen er

størst i de første 16 uger af graviditeten.

Brug kondom ved samleje.

Der er fundet dutasterid i sæden hos mænd, der tager Combodart. Hvis din

partner er eller kan være gravid, skal du undgå, at hun kommer i berøring med din sæd.

Combodart formindsker antallet af sædceller, reducerer sædcellernes bevægelighed og mængden af sæd.

Derfor kan mandens fertilitet være nedsat.

Kontakt lægen

, hvis en gravid kvinde har været i kontakt med Combodart.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Combodart medfører svimmelhed hos nogle personer og kan derfor påvirke arbejdssikkerheden og evnen til

at færdes sikkert i trafikken.

Du må ikke føre motorkøretøj eller betjene maskiner,

hvis du får denne bivirkning.

Combodart indeholder sunset yellow (E110) og lecithin

Combodart indeholder farvestoffet sunset yellow (E110), som kan medføre allergiske reaktioner.

Combodart indeholder lecithin fra soja. Du må ikke bruge Combodart, hvis du er overfølsom over for

jordnødder (peanuts) eller soja.

3.

Sådan skal du tage Combodart

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning.

Hvis du ikke tager

Combodart regelmæssigt, kan kontrollen af dine PSA-tal blive påvirket. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Den sædvanlige dosis er 1 kapsel én gang daglig – altid 30 minutter efter samme måltid hver dag.

Sådan skal du tage Combodart

Kapslerne skal synkes hele med et glas vand.

Må ikke tygges eller åbnes. Kapslernes indhold kan svie i

mund eller hals.

Hvis du har taget for meget Combodart

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget flere Combodart kapsler, end der står her, eller

flere end lægen har foreskrevet.

Hvis du har glemt at tage Combodart

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Fortsæt blot med den næste dosis på

det sædvanlige tidspunkt.

Hvis du holder op med at tage Combodart

Hold ikke op med at tage Combodart uden at spørge lægen til råds.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Overfølsomhedsreaktioner

Symptomer på overfølsomhedsreaktioner kan være:

udslæt

(kan være kløende)

nældefeber

hævelse af øjenlåg, ansigt, læber, arme eller ben

Kontakt straks lægen,

hvis du får sådanne symptomer.

Du må ikke tage mere Combodart.

Svimmelhed, uklarhed og besvimelse

Combodart kan forårsage svimmelhed, uklarhed og i sjældne tilfælde besvimelse. Vær forsigtig, når du rejser

dig fra liggende til siddende stilling, eller hvis du rejser dig fra siddende stilling - især hvis du vågner om

natten - indtil du ved, hvordan denne medicin påvirker dig. Hvis du føler dig svimmel,

skal du sætte dig

eller lægge dig ned, indtil symptomerne forsvinder.

Alvorlig hudreaktion

Symptomer på en alvorlig hudreaktion kan være:

udbredt udslæt med blærer og afskallende hud, særlig omkring mund, næse, øjne og kønsdele

(Stevens-Johnsons syndrom)

Kontakt straks lægen,

hvis du får sådanne symptomer.

Du må ikke tage mere Combodart.

Almindelige bivirkninger

Kan forekomme hos op til 1 ud af 10 mænd:

impotens

(rejsningsbesvær)*

nedsat lyst til sex

(libido)*

besvær med sædafgang, såsom et fald i mængden af sæd udløst under sex*

ømhed i eller hævelse af brystet

(gynækomasti)

svimmelhed

*

Hos et lille antal personer kan nogle af disse bivirkninger fortsætte, efter du er stoppet med at tage

Combodart.

Ikke almindelige bivirkninger

Kan forekomme hos op til 1 ud af 100 mænd:

hjertesvigt (hjertet pumper ikke blodet rundt i kroppen, så godt, som det skal. Du kan få symptomer

såsom åndenød, voldsom træthed og hævelse af ankler og ben)

blodtryksfald, når du rejser dig op

hjertebanken

(palpitationer)

forstoppelse, diarré, opkastning, kvalme

svaghed eller mathed

hovedpine

kløende, tilstoppet eller løbende næse

(rhinitis)

udslæt, nældefeber, kløe

hårtab (sædvanligvis tab af kropsbehåring) eller øget hårvækst

Sjældne bivirkninger

Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 mænd:

hævelse af øjenlåg, ansigt, læber, arme eller ben

(angioødem)

besvimelse

Meget sjældne bivirkninger

Kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 mænd:

vedvarende, smertefuld rejsning af penis

(priapisme)

alvorlig hudreaktion (

Stevens-Johnsons syndrom

Andre bivirkninger

Andre bivirkninger er set hos et lille antal af mænd, men den eksakte hyppighed kendes ikke (hyppigheden

kan ikke fastsættes ud fra tilgængelige data):

unormal eller hurtig puls (

arytmi

takykardi eller atrieflimmer

åndenød (

dyspnø

depression

smerte og hævelse i dine testikler

næseblod

alvorligt hududslæt

synsændringer (

sløret syn eller nedsat syn

mundtørhed

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag

i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Combodart indeholder:

Aktive stoffer: dutasterid og tamsulosinhydrochlorid.

Hver kapsel indeholder 0,5 mg dutasterid og

0,4 mg tamsulosinhydrochlorid.

Øvrige indholdsstoffer:

Skallen af den hårde kapsel: hypromellose, carrageenan (E407), kaliumchlorid, titandioxid (E171),

rød jernoxid (E172), sunset yellow (E110), carnaubavoks, majsstivelse.

Indholdet af den hårde kapsel: mono- og diglycerider af caprylsyre og butylhydroxytoluen (E321),

gelatine, glycerol, titandioxid (E171), gul jernoxid (E172), triglycerider (middelkædelængde),

lecithin (kan indeholde sojaolie), mikrokrystallinsk cellulose, methacrylsyre-ethylacrylat

copolymer (indeholdende polysorbat 80 og natriumlaurilsulfat), talcum, triethylcitrat.

Sort blæk (SW-9010 eller SW-9008): shellac, propylenglycol, sort jernoxid (E172),

kaliumhydroxid (kun i sort blæk SW-9008).

Udseende og pakningsstørrelser

Combodart er aflange, hårde kapsler bestående af en brun del og en orange del mærket GS 7CZ med sort

blæk. Combodart fås i pakninger med 7, 30 og 90 kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis

markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Nykær 68

DK-2605 Brøndby

Telefon: 36 35 91 00

E-mail: dk-info@gsk.com

Fremstiller

Catalent Germany Schorndorf GmbH

Steinbeisstrasse 2

73614 Schorndorf

Tyskland

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:

Duodart

– Bulgarien, Cypern, Finland, Grækenland, Island, Norge, Polen, Rumænien, Slovakiet, Spanien,

Tjekkiet, Tyskland, Ungarn, Østrig.

Combodart

– Belgien, Danmark, Estland, Frankrig, Holland, Irland, Italien, Letland, Litauen, Luxembourg,

Malta, Portugal, Slovenien, Storbritannien.

Denne indlægsseddel blev senest ændret februar 2018

8. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Combodart, hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

26420

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Combodart

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 0,5 mg dutasterid og 0,4 mg tamsulosinhydrochlorid

(svarende til 0,367 mg tamsulosin).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver kapsel indeholder lecithin (kan indeholde sojaolie) og sunset yellow (E110). Hver

kapsel indeholder ≤ 0,1 mg sunset yellow.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Kapsler, hårde.

Aflange, hårde kapsler bestående af en brun del og en lys orange del mærket ”GS 7CZ”

med sort blæk.

Hver hård kapsel indeholder pellets med modificeret udløsning af tamsulosinhydrochlorid

og en blød gelatinekapsel med dutasterid.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af moderate til svære symptomer på benign prostatahyperplasi (BPH).

Nedsættelse af risikoen for akut urinretention (AUR) og operation hos patienter med

moderate til svære symptomer på BPH.

Oplysninger om behandlingseffekt og de patientpopulationer, som er undersøgt i kliniske

studier, er anført under pkt. 5.1.

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 1 af 22

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne (herunder ældre):

Den anbefalede dosis er 1 kapsel (0,5 mg/ 0,4 mg) en gang daglig.

Hvis det er relevant, kan Combodart erstatte eksisterende dobbeltbehandling med samtidig

administration af dutasterid og tamsulosinhydrochlorid for at forenkle behandlingen.

Hvis det er klinisk relevant, kan det overvejes at ændre behandlingen fra monoterapi med

dutasterid eller tamsulosinhydrochlorid til Combodart.

Nedsat nyrefunktion

Dutasterid-tamsulosins farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Det

forventes ikke at være nødvendigt at justere dosis til patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dutasterid-tamsulosins farmakokinetik ved nedsat leverfunktion er ikke undersøgt, og der

skal derfor udvises forsigtighed hos patienter med mildt til moderat nedsat leverfunktion

(se pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Combodart er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Combodart er kontraindiceret til den pædiatriske population (under 18 år) (se pkt 4.3).

Administration

Til oral anvendelse.

Patienter skal instrueres i at sluge kapslerne hele, hver dag, ca. 30 minutter efter det samme

måltid. Kapslerne må ikke tygges eller åbnes. Kontakt med dutasterid, som findes i de

hårde Combodart kapsler, kan føre til irritation af det oropfaryngeale mucosa.

4.3

Kontraindikationer

Combodart er kontraindiceret til:

Kvinder, børn og unge (se pkt. 4.6).

Patienter, der er overfølsomme over for dutasterid, andre 5-

-reduktasehæmmere,

tamsulosin (herunder tamsulosin-induceret angioødem), soja, peanuts eller et eller

flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med ortostatisk hypotension i anamnesen.

Patienter med svært nedsat leverfunktion.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kombinationsbehandling skal ordineres efter omhyggelig vurdering af fordele og ulemper

pga. eventuel øget risiko for bivirkninger (herunder hjerteinsufficiens), og efter at andre

behandlingsmuligheder, herunder monoterapi, er blevet overvejet.

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 2 af 22

Prostatacancer og højmaligne tumorer

REDUCE studiet, et 4-års randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret,

multicenterstudie, undersøgte effekten af 0,5 mg dutasterid dagligt hos patienter med en

høj risiko for prostatacancer (herunder mænd mellem 50 og 75 år med PSA niveauer på 2,5

– 10 ng/ml og en negativ prostatabiopsi 6 måneder før studiet blev igangsat) sammenlignet

med placbo. Resultatet af dette studie viste en øget forekomst af Gleason 8-10

prostatacancer hos mænd i behandling med dutasterid (n=29, 0,9 %) sammenlignet med

placebo (n=19, 0,6 %). Sammenhængen mellem dutasterid og Gleason 8-10 prostatacancer

er ikke klarlagt. Dermed skal mænd i behandling med Combodart regelmæssigt vurderes

for prostatacancer (se pkt. 5.1).

Prostata-specifikt antigen (PSA)

Serumkoncentrationen af prostataspecifikt antigen (PSA) er vigtig ved påvisning af

prostatacancer. Combodart medfører et fald i gennemsnitligt serum-PSA på omkring 50 %

efter 6 måneders behandling.

Patienter i behandling med Combodart bør have fastsat en ny PSA-baseline efter 6

måneders behandling Combodart. Det anbefales at kontrollere PSA-værdierne

regelmæssigt derefter. Enhver bekræftet stigning fra laveste PSA-niveau under behandling

med Combodart kan signalere tilstedeværelse af prostatacancer eller manglende

compliance ved behandling med Combodart. Dette skal omhyggeligt evalueres, også hvis

værdierne stadig er indenfor normalområdet for mænd, der ikke tager 5-alfa-

reduktasehæmmere (se pkt. 5.1). Ved vurdering af en PSA-værdi hos en patient i

behandling med dutasterid, skal denne sammenlignes med tidligere PSA-værdier.

Behandling med Combodart interfererer ikke med anvendelsen af PSA som værktøj til at

assistere i diagnosticering af prostatacancer efter en ny baseline er etableret.

Der opnås samme serum-PSA som før behandling inden for 6 måneder efter seponering.

Forholdet mellem frit og totalt PSA forbliver konstant under behandling med Combodart.

Hvis lægen vælger at anvende den procentvise frie PSA til at diagnosticere prostatacancer

hos mænd i behandling med Combodart, er justering af værdien ikke nødvendig.

Hos patienter skal der foretages digital rektalundersøgelse og andre udredninger for at

udelukke prostatacancer og andre tilstande, der kan forårsage samme symptomer som BPH,

før behandling med Combodart - og derefter regelmæssigt.

Kardiovaskulære bivirkninger

I to 4-årige kliniske studier var forekomsten af hjerteinsufficiens (en samlet betegnelse for

forskellige indberettede bivirkninger, primært hjerteinsufficiens og kongestiv

hjerteinsufficiens) marginalt højere hos patienter, der fik en kombination af dutasterid og

en alfa

-adrenoceptor antagonist, primært tamsulosin, end hos de patienter, der ikke fik

kombinationen. Forekomsten af hjerteinsufficiens i disse forsøg var lavere i alle aktivt

behandlede grupper sammenlignet med placebo-gruppen, og andre data for dutasterid eller

alfa

-adrenoceptorantagonister understøtter ikke en konklusion om øgede kardiovaskulære

risici (se afsnit 5.1).

Neoplasi i bryst

Der har været sjældne rapporter om brystcancer hos mænd, der fik dutasterid i kliniske

studier og i perioden efter markedsføring. Imidlertid viste epidemiologiske studier, ingen

øgning i risiko for at udvikle brystcancer hos mænd efter anvendelsen af 5-alfa-reduktase-

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 3 af 22

hæmmere (se afsnit 5.1). Læger skal vejlede patienterne om straks at informere om

ændringer i brystvævet, såsom knuder eller udflåd fra brystvorter.

Nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance < 10 ml/minut), da denne patientgruppe ikke er blevet undersøgt.

Hypotension

Ortostatisk: Som ved anvendelse af andre alfa

-adrenoceptor antagonister, kan der

forekomme fald i blodtrykket ved behandling med tamsulosin, og dette kan i sjældne

tilfælde medføre synkope. Patienter, der påbegynder behandling med Combodart, skal

instrueres i at sætte sig eller lægge sig ned ved de første tegn på ortostatisk hypotension

(svimmelhed, svaghed), indtil symptomerne er forsvundet.

For at minimere risikoen for udvikling af postural hypotension bør patienten være

hæmodynamisk stabil på alfa

-adrenoceptor antagonist, inden behandling med PDE5-

hæmmere initieres.

Symptomatisk: Der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af α-adrenerge

blokkere (herunder tamsulosin) og PDE5-hæmmere (f.eks. sildenafil, tadalafil, vardenafil).

alfa

-adrenoceptor antagonist og PDE5-hæmmere er begge vasodilatorer, som kan

nedsætte blodtrykket. Samtidig anvendelse af disse to lægemiddelklasser kan potentielt

medføre symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).

Intraoperative Floppy Iris Syndrome

Der er blevet observeret IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, en variant af lille

pupil-syndrom) under operation for katarakt hos nogle patienter, der er eller tidligere har

været i behandling med tamsulosin. IFIS kan medføre øget risiko for øjenkomplikationer

under og efter operationen. Det anbefales derfor, at der ikke påbegyndes behandling med

Combodart hos patienter, hvor der er planlagt operation for katarakt.

Ved forundersøgelse til operationen skal øjenkirurgen og dennes team tage højde for, om

den patient, der skal opereres for katarakt, er eller har været i behandling med Combodart,

således at der kan træffes de rette foranstaltninger til at håndtere IFIS under operationen.

Seponering af tamsulosin 1-2 uger før kataraktkirurgi anses anekdotisk for at være

hensigtsmæssigt, men fordelen ved dette og den optimale seponeringsperiode er endnu

ikke klarlagt.

Utætte kapsler

Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor må kvinder, børn og unge ikke komme i kontakt

med beskadigede kapsler (se pkt. 4.6). Hvis det alligevel sker, skal huden straks vaskes med

vand og sæbe.

Hæmning af CYP3A4 og CYP2D6

Samtidig administration af tamsulosinhydrochlorid og en stærk CYP3A4-hæmmer (f.eks.

ketoconazol), kan forøge eksponeringen af tamsulosin (se pkt. 4.5) og i svagere grad

sammen med en CYP2D6-hæmmer (f.eks paroxetin). Tamsulosinhydrochlorid anbefales

derfor ikke til patienter, der tager en stærk CYP3A4-hæmmer, og skal anvendes med

forsigtighed til patienter, der tager en moderat CYP3A4-hæmmer, en stærk eller moderat

CYP2D6-hæmmer, en kombination af både CYP3A4- og CYP2D6-hæmmer eller til

patienter, der er langsomme omdannere af CYP2D6.

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 4 af 22

Nedsat leversygdom

Anvendelse af Combodart hos patienter med leversygdom er ikke undersøgt. Der skal

udvises forsigtighed ved administration af Combodart til patienter med mild til moderat

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder farvestoffet sunset yellow (E110), som kan medføre

allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsundersøgelser mellem Combodart og andre lægemidler.

Følgende angivelser afspejler de foreliggende oplysninger om de enkelte aktive stoffer.

Dutasterid

Se pkt. 4.4 for oplysninger om nedsatte PSA-værdier under behandling med dutasterid og

vejledning om påvisning af prostatacancer.

Andre lægemidlers virkning på dutasterids farmakokinetik

Dutasterid udskilles hovedsageligt via metabolisme. In vitro-studier viser, at denne

metabolisme katalyseres af CYP3A4 og CYP3A5. Der er ikke foretaget interaktionsstudier

med potente CYP3A4-hæmmere. Dog viste et farmakokinetisk studie hos et fåtal af

patienter, som samtidig var i behandling med verapamil eller diltiazem (moderate

hæmmere af CYP3A4 og P-glycoprotein), at serumkoncentrationerne af dutasterid

gennemsnitlig var 1,6-1,8 gange højere end hos andre patienter.

Serumkoncentrationerne kan øges ved langtidskombination med potente hæmmere af

CYP3A4 (f.eks. ritonavir, indinavir, nefazodon, itraconazol, ketoconazol administreret

oralt). Det er ikke sandsynligt, at øget koncentration af dutasterid fører til yderligere

hæmning af 5-

-reduktase. Hvis der forekommer bivirkninger, kan det overvejes at

nedsætte doseringshyppighed. Ved enzymhæmning kan den lange halveringstid

muligvis blive yderligere forlænget, og det kan vare over et halvt år med samtidig

behandling, før ny steady state opnås.

Administration af 12 g cholestyramin 1 time efter en enkeltdosis dutasterid på 5 mg

påvirkede ikke dutasterids farmakokinetik.

Dutasterids virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

I et mindre 2-ugers studie (n = 24) hos raske mænd havde dutasterid (0,5 mg daglig) ingen

virkning på farmakokinetikken for tamsulosin eller terazosin. Der var heller ingen tegn på

farmakodynamisk interaktion.

Dutasterid har ingen virkning på farmakokinetikken af warfarin eller digoxin. Dette

indikerer, at dutasterid ikke hæmmer eller inducerer CYP2C9 eller transportproteinet P-

glycoprotein. In vitro-interaktionsstudier indikerer, at dutasterid ikke hæmmer enzymerne

CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP3A4.

Tamsulosin

Samtidig administration af tamsulosinhydrochlorid og lægemidler, der kan nedsætte

blodtrykket, herunder anæstetika, PDE5-hæmmere og andre alfa

-adrenoceptor

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 5 af 22

antagonister, kan muligvis give en øget hypotensiv virkning. Dutasterid-tamsulosin bør

ikke anvendes sammen med andre alfa

-adrenoceptor antagonister.

Samtidig administration af tamsulosinhydrochlorid og ketoconazol (en stærk CYP3A4-

hæmmer) resulterede i en øgning af C

og AUC for tamsulosinhydrochlorid med en

faktor på henholdsvis 2,2 og 2,8. Samtidig administration af tamsulosinhydrochlorid og

paroxetin (en stærk CYP2D6-hæmmer) resulterede i en øgning af C

og AUC for

tamsulosinhydrochlorid med en faktor på henholdsvis 1,3 og 1,6. En tilsvarende øgning i

eksponeringen forventes for langsomme omdannere af CYP2D6, sammenlignet med

hurtige omdannere, ved samtidig administration af en stærk CYP3A4-hæmmer. Effekten af

administration af både CYP3A4- og CYP2D6-hæmmere sammen med tamsulosin-

hydrochlorid er ikke evalueret klinisk, men der er mulighed for signifikant øgning af

eksponeringen for tamsulosin (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af tamsulosinhydrochlorid (0,4 mg) og cimetidin (400 mg hver

6. time i 6 dage) resulterede i et fald i clearance (26 %) og en stigning i AUC-værdien

(44 %) for tamsulosinhydrochlorid. Der skal udvises forsigtighed, når dutasterid-

tamsulosin anvendes sammen med cimetidin.

Der er ikke udført konklusive interaktionsstudier mellem tamsulosinhydrochlorid og

warfarin. Resultaterne af begrænsede in vitro- og in vivo-studier er ikke entydige.

Diclofenac og warfarin kan dog muligvis øge tamsulosins eliminationshastighed. Der skal

udvises forsigtighed ved samtidig administration af warfarin og tamsulosinhydrochlorid.

Der er ikke observeret interaktioner ved samtidig administration af tamsulosinhydrochlorid

og enten atenolol, enalapril, nifedipin eller theophyllin. Samtidig administration af

furosemid medfører et fald i tamsulosins plasmaniveau, men da niveauet forbliver inden

for normalområdet, er der ikke behov for dosisjustering.

Hverken diazepam eller propranolol, trichlormethiazid, chlormadinon, amitriptylin,

diclofenac, glibenclamid eller simvastatin ændrer den frie fraktion af tamsulosin in vitro i

humant plasma. Tamsulosin ændrer heller ikke den frie fraktion af diazepam, propranolol,

trichlormethiazid og chlormadinon.

4.6

Graviditet og amning

Combodart er kontraindiceret til kvinder. Der er ikke foretaget studier af Combodarts

påvirkning af graviditet, amning og fertilitet. I det følgende afspejles de foreliggende

oplysninger fra studier med de enkelte aktive stoffer (se pkt. 5.3).

Graviditet

Dutasterid hæmmer som andre 5-

-reduktasehæmmere omdannelsen af testosteron til

dihydrotestosteron. Udviklingen af et drengefosters ydre kønsorganer kan derfor

hæmmes, hvis de gives til en gravid kvinde (se pkt. 4.4). Små mængder dutasterid er

blevet sporet i sæd fra personer, der har fået dutasterid. Det vides ikke hvorvidt et

drengefoster skulle påvirkes negativt, hvis moderen har været i kontakt med sæd fra en

person i behandling med dutasterid (risikoen er størst i de første 16 uger af graviditeten).

Som det gælder for alle 5-

-reduktasehæmmere, anbefales det at bruge kondom, hvis

patientens partner er eller kan blive gravid.

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 6 af 22

Ved administration af tamsulosinhydrochlorid til drægtige hunrotter og kaniner er der ikke

set fosterskader.

For oplysninger om prækliniske data, se pkt. 5.3.

Amning

Det vides ikke, om dutasterid eller tamsulosin udskilles i human mælk.

Fertilitet

Der er set påvirkning af spermakvaliteten (nedsat spermatozoantal, volumen og

bevægelighed) ved anvendelse af dutasterid hos raske mænd (se pkt. 5.1). Muligheden

for nedsat mandlig fertilitet kan ikke udelukkes.

Tamsulosinhydrochlorids påvirkning af spermatozoantallet og spermafunktionen er

ikke blevet vurderet.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Patienterne skal dog oplyses om, at der ved anvendelse af Combodart

kan forekomme symptomer, som er relateret til ortostatisk hypotension, f.eks. svimmelhed.

4.8

Bivirkninger

Data anført her omhandler samtidig administration af dutasterid og tamsulosin i analysen

efter 4 år i CombAT-studiet (Combination of Avodart and Tamsulosin), dvs. en

sammenligning af 0,5 mg dutasterid og 0,4 mg tamsulosin 1 gang daglig i 4 år som

kombinationsbehandling eller i monoterapi. Der er påvist bioækvivalens mellem

Combodart og samtidig administration af dutasterid og tamsulosin (se pkt. 5.2). Der er

også anført oplysninger om bivirkningsprofilen for de enkelte aktive stoffer (dutasterid og

tamsulosin). Bemærk at ikke alle rapporterede bivirkninger ved de enkelte aktive stoffer er

set ved Combodart. Disse er inkluderet til information for den ordinerende læge.

Data fra det 4-årige CombAT-studie har vist at forekomsten af bivirkninger, der efter

investigators vurdering var lægemiddelrelaterede, i løbet af det første, andet, tredje og

fjerde år af behandlingen var henholdsvis 22 %, 6 %, 4 % og 2 % ved kombinations-

behandling med dutasterid + tamsulosin, 15 %, 6 %, 3 % og 2 % ved monoterapi med

dutasterid og 13 %, 5 %, 2 % og 2 % ved monoterapi med tamsulosin. Den øgede

forekomst af bivirkninger i gruppen med kombinationsbehandling i det første år af

behandlingen skyldtes en større forekomst af reproduktionsforstyrrelser, især

ejakulationsbesvær, i denne gruppe.

Investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger er rapporteret med en

hyppighed på

1 % i det første år af behandlingen i CombAT-studiet, kliniske studier af

BPH monoterapi og REDUCE-studiet er vist i nedenstående tabel.

Bivirkninger for tamsulosin er desuden baseret på offentligt tilgængelige oplysninger.

Hyppighederne for bivirkningerne kan være højere ved anvendelse af

kombinationsbehandling.

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 7 af 22

Hyppigheder for bivirkninger set under kliniske studier:

Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden

(≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000). Bivirkninger er inden for hver

systemorganklasse angivet med de alvorligste først.

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 8 af 22

Systemorgan-

klasse

Bivirkninger

Dutasterid+

tamsulosin

a

Dutasterid

Tamsulosin

c

Nervesystemet

Synkope

Sjælden

Svimmelhed

Almindelig

Almindelig

Hovedpine

Ikke almindelig

Hjerte

Hjerteinsufficiens

(samlet betegnelse

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Palpitationer

Ikke almindelig

Vaskulære

sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Ikke almindelig

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Rhinitis

Ikke almindelig

Mave-

tarmkanalen

Forstoppelse

Ikke almindelig

Diarré

Ikke almindelig

Kvalme

Ikke almindelig

Opkastning

Ikke almindelig

Hud og

subkutane væv

Angioødem

Sjælden

Stevens-Johnsons

syndrom

Meget sjælden

Urticaria

Ikke almindelig

Udslæt

Ikke almindelig

Pruritus

Ikke almindelig

reproduktive

system og

mammae

Priapisme

Meget sjælden

Impotens

Almindelig

Almindelig

Ændret (nedsat)

libido

Almindelig

Almindelig

Ejakulationsbesvær

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Brystsygdomme

Almindelig

Almindelig

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations

stedet

Asteni

Ikke almindelig

Dutasterid + tamsulosin: Fra CombAT-studiet – hyppigheder for disse bivirkninger falder med behandlingens

varighed, fra år 1 til år 4.

Dutasterid: Fra kliniske studier af BPH monoterapi.

Tamsulosin: Fra ’EU Core Safety Profile’ for tamsulosin.

REDUCE-studiet (se pkt. 5.1).

Den samlede betegnelse hjerteinsufficiens omfatter kongestiv hjerteinsufficiens, hjerteinsufficiens, venstresidig

hjerteinsufficiens, akut hjerteinsufficiens, kardiogent shock, akut venstresidig hjerteinsufficiens, højresidig

hjerteinsufficiens, akut højresidig hjerteinsufficiens, ventrikel insufficiens, kardiopulmonal insufficiens,

kongestiv kardiomyopati.

Herunder ømhed af bryst og gynækomasti.

Disse seksuelle bivirkninger er associeret med behandling med dutasterid (herunder monoterapi og i

kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan vare ved efter seponering af behandlingen. Dutasterids

rolle i forhold til denne persistens af bivirkninger er ikke kendt.

. Inkluderer nedsat sædvolumen.

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 9 af 22

ANDRE DATA

REDUCE-studiet viste en højere forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer hos mænd

behandlet med dutasterid sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4 og 5.1). Det er ikke

klarlagt, hvorvidt dutasterids reducerende virkning på prostatavolumen eller

studierelaterede faktorer påvirkede resultaterne af dette studie.

Følgende er blevet rapporteret under kliniske studier og ved anvendelse efter

markedsføring: Brystcancer hos mænd (se pkt. 4.4).

Data efter markedsføring

Bivirkninger stammer fra spontane globale indberetninger efter markedsføringen, og den

faktiske hyppighed kendes ikke.

Dutasterid:

Immunsystemet

Ikke kendt: Allergiske reaktioner, herunder udslæt, pruritus, urticaria, lokaliseret ødem og

angioødem.

Psykiske forstyrrelser

Ikke kendt: Depression.

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: Alopeci (primært tab af kropsbehåring), hypertrikose.

Det reproduktive system og mammae

Ikke kendt: Testikelsmerter og hævelse.

Tamsulosin

Under overvågning efter markedsføring er indberetninger om IFIS (Intraoperative Floppy

Iris Syndrome), som er en variant af lille pupil-syndrom, under kataraktkirurgi blevet

forbundet med behandling med alfa

-adrenoceptor antagonister, herunder tamsulosin (se

pkt. 4.4).

Atrieflimmer, arytmi, takykardi, dyspnø, epistaxis, sløret syn, synsforstyrrelser, erythema

multiforme, exfoliativ dermatitis, ejakulationsbesvær, tilbagegående ejakulation,

ejakulationssvigt samt tør mund, er desuden rapporteret i forbindelse med anvendelse af

tamsulosin. Hyppigheden af disse bivirkninger og tamsulosins rolle i forbindelse med disse

kan ikke bestemmes med sikkerhed.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 10 af 22

4.9

Overdosering

Der foreligger ingen oplysninger om overdosering med Combodart. Følgende angivelser

afspejler de foreliggende oplysninger om de enkelte aktive stoffer.

Dutasterid

I studier med frivillige er dutasterid givet i enkeltdoser på op til 40 mg daglig (80 gange den

terapeutiske dosis) i 7 dage uden væsentlige sikkerhedsmæssige problemer. I kliniske studier

har patienter fået doser på 5 mg daglig i 6 måneder, uden at der er set andre bivirkninger end

ved brug af terapeutiske doser på 0,5 mg. Der findes ingen specifik antidot mod dutasterid,

derfor bør der i tilfælde af mistanke om overdosering gives passende symptomatisk og

understøttende behandling.

Tamsulosin

Der er rapporteret akut overdosering på 5 mg tamsulosinhydrochlorid. Der blev observeret

akut hypotension (systolisk blodtryk på 70 mmHg), opkastning og diarré, som blev

behandlet med væskesubstitution, og patienten kunne udskrives samme dag. I tilfælde af

akut hypotension efter overdosering skal der ydes kardiovaskulær understøttende

behandling. Blodtrykket og hjertefrekvensen kan stabiliseres ved at lægge patienten ned.

Hvis det ikke hjælper, kan der anvendes volumenekspandere og eventuelt vasopressorer,

hvis det er nødvendigt. Nyrefunktionen skal monitoreres, og der skal anvendes generelle

støtteforanstaltninger. Dialyse har sandsynligvis ingen effekt, da tamsulosin i høj grad er

bundet til plasmaproteiner.

Der kan induceres opkastning eller lignende for at hæmme optagelsen. Ved store mængder

kan der foretages ventrikeltømning, og der kan administreres aktivt kul og osmotisk

laksantia, f.eks. natriumsulfat.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Alfa-adrenoreceptor antagonister, ATC-kode:

G04CA52

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Dutasterid-tamsulosin er en kombination af to lægemidler: dutasterid, som er en dobbelt

5-α-reduktasehæmmer (5-ARI), og tamsulosinhydrochlorid, som er en antagonist af α

- og

-adrenerge receptorer. Disse lægemidlers virkningsmekanismer supplerer hinanden,

hvilket fører til hurtig symptomlindring og forbedring af urinflow samt reduktion af

risikoen for akut urinretention (AUR) og behovet for BPH-relateret kirurgi

Dutasterid hæmmer både isoenzym type 1 og type 2 af 5-

-reduktase, som omdanner

testosteron til dihydrotestosteron (DHT). DHT er det androgen, der primært er ansvarligt

for prostatavækst og udvikling af BPH. Tamsulosin hæmmer de α

- og α

-adrenerge

receptorer i den glatte muskulatur i prostata og i blærehalsen. Omtrent 75 % af

-receptorerne i prostata er af α

-undertypen.

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 11 af 22

Samtidig administration af dutasterid og tamsulosin

Følgende angivelser afspejler de foreliggende oplysninger om samtidig administration af

dutasterid og tamsulosin.

Dutasterid 0,5 mg daglig (n=1.623), tamsulosin, 0,4 mg daglig (n=1.611), eller

kombinationen af dutasterid 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1.610) blev vurderet hos

mandlige forsøgspersoner med moderate til svære symptomer på BPH, som havde en

prostata på ≥ 30 ml og en PSA-værdi i intervallet 1,5-10 ng/ml i et multinationalt,

randomiseret, dobbeltblindet multicenterstudie i parallelle grupper. Ca. 53 % af

forsøgspersonerne var tidligere behandlet med 5-α-reduktasehæmmere eller alfa

adrenoceptor antagonister. Det primære effektendepunkt i løbet af de første 2 års

behandling var ændring i ”International Prostate Symptom Score” (IPSS), der er et

evalueringsskema med 8 spørgsmål, der er baseret på AUA-SI med et tillægsspørgsmål om

livskvalitet. Sekundære effektendepunkter efter 2 år inkluderede maksimalt urinflow (Q

og prostatavolumen. IPPS af kombinationsbehandling var signifikant fra 3. måned

sammenlignet med dutasterid og signifikant fra 9. måned sammenlignet med tamsulosin.

af kombinationsbehandling var signifikant fra 6. måned sammenlignet med både

dutasterid og tamsulosin.

Kombinationen af dutasterid og tamsulosin giver en større forbedring af symptomerne end

hvert af de to aktive stoffer givet alene. Efter 2 års behandling sås der ved

kombinationsbehandling en statistisk signifikant justeret, gennemsnitlig forbedring af

symptomscorerne i forhold til baseline på -6,2 enheder.

Den justerede, gennemsnitlige forbedring af urinflow i forhold til baseline var 2,4 ml/s for

kombinationsbehandling, 1,9 mg/s for dutasterid og 0,9 mg/s for tamsulosin. Den

justerede, gennemsnitlige forbedring i BPH Impact Index (BBI) i forhold til baseline

var -2,1 enheder kombinationsbehandling, -1,7 enheder for duatsterid og -1,5 enheder for

tamsulosin. Forbedringer af urinflow og BII var statistisk signifikante for

kombinationsbehandlingen i forhold til begge typer af monoterapi.

Reduktion i det samlede prostatavolumen og transitionszone efter 2 års behandling var

statistisk signifikant for kombinationsbehandlingen sammenlignet med tamsulosin i

monoterapi.

Det primære effektendepunkt efter 4 års behandling var tid til første tilfælde af AUR eller

BPH-relateret operation. Efter 4 års behandling, reducerede kombinationsbehandling

statistisk signifikant risikoen for AUR eller BPH-relateret operation (65,8 % reduktion i

risiko p<0,001 [95 % konfidensinterval 54,7 % til 74,1 %]) sammenlignet med tamsulosin

monoterapi. Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 4,2 % for

kombinationsbehandlingog 11,9 % for tamsulosin (p<0,001). Sammenlignet med

dutasterid monoterapi, reducerede kombinationsbehandling risikoen for AUR eller BPH-

relateret operation med 19,6 % (p=0,18 [95 % konfidensinterval – 10,9 % til 41,7 %]).

Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 5,2 % for dutasterid.

De sekundære effektendepunkter efter en behandlingsperiode på 4 år inkluderede tid til

klinisk progression (defineret som en sammensætning af: tilbagegang af IPSS med

point, BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, urinvejsinfektioner (UTI) og renal

insufficiens), ændring af International Prostate Symptom Score (IPSS), maksimal

hastighed af urinflow (Q

) og prostatavolumen. IPSS er et evalueringsskema med 8

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 12 af 22

spørgsmål, der er baseret på AUA-SI med et tillægsspørgsmål om livskvalitet. Resultater

efter 4 års behandling er beskrevet nedenfor:

Parameter

Tidspunkt

Kombination Dutasterid

Tamsulosin

AUR eller

BPH-relateret

operation (%)

Incidens ved måned 48

11,9a

Klinisk

progression*

Måned 48

12,6

17,8b

21,5a

IPSS (enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift. baseline)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3b

[16,4]

-3,8ab

(ml/s)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift. baseline)

[10,9]

[10,6]

[10,7]

0,7a

Prostatavolumen

(ml)

[Baseline]

Måned 48 (% ændring ift.

baseline)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6a

Prostata-

volumen,

grænseområde

(ml)#

[Baseline]

Måned 48 (% ændring ift.

baseline)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2a

BPH Impact

Index (BII)

(enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift. baseline)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8b*

[5,3]

-1,2a

IPSS spørgsmål

8 (BPH-relateret

helbreds-

tilstand)

(enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift. baseline)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3b

[3,6]

-1,1a

Baseline-værdier er middelværdier og ændringer i forhold til baseline er justerede

middelændringer.

* Klinisk progression blev defineret som en sammensætning af; tilbagegang af IPSS med

4 points, BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, UTI og renal insufficiens.

# Målt ved udvalgte centre (13 % af de randomiserede patienter).

a. Kombinationsbehandlingen opnåede signifikans (p<0,001) ift. tamsulosin ved måned 48

b. Kombinationsbehandlingen opnåede signifikans (p<0,001) ift. dutasterid ved måned 48

Dutasterid

I tre primære effektstudier (2-årige, multicenter, multinationale, placebokontrollerede,

dobbeltblindede) blev dutasterid 0,5 mg daglig undersøgt over for placebo hos 4.325 mænd

med moderate til svære symptomer på BPH, med et prostatavolumen på

30 ml og en PSA-

værdi på 1,5-10 ng/ml. Disse undersøgelser blev videreført som åbne studier i yderligere 2 år,

hvor alle de patienter, der stadig var i studiet, fik dutasterid i samme dosis på 0,5 mg. 37 % af

de oprindeligt randomiserede patienter som fik placebo og 40 % af de dutasterid-

randomiserede patienter forblev i studiet i alle 4 år. De fleste (71 %) af de 2.340 patienter i de

åbne opfølgningsstudier gennemførte de 2 års supplerende behandling.

De vigtigste kliniske effektparametre var American Urological Association Symptom Index

(AUA-SI), maksimalt urinflow (Q

) og forekomst af AUR og BPH-relateret operation.

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 13 af 22

AUA SI er et spørgeskema med syv spørgsmål om BPH-relaterede symptomer. Det højeste

opnåelige pointtal er 35. Udgangsværdien var gennemsnitligt ca. 17 point. Efter et halvt, 1 og

2 års behandling bedredes placebogruppen gennemsnitlig med henholdsvis 2,5, 2,5 og 2,3

point. Avodart-gruppen blev forbedret med henholdsvis 3,2, 3,8 og 4,5 point. Forskellen

mellem grupperne var statistisk signifikant. Forbedringen i AUA SI fra de 2 første års

behandling blev opretholdt i de følgende 2 års åbne opfølgningsstudier.

Q

max

(maksimalt urinflow)

Den gennemsnitlige udgangsværdi for Q

var ca. 10 ml/s (normal Q

15 ml/s).

Efter 1 og 2 års behandling var flowet i placebogruppen forbedret med henholdsvis 0,8

og 0,9 ml/s mod henholdsvis 1,7 og 2,0 ml/s i Avodart-gruppen. Forskellen mellem de to

grupper var statistisk signifikant fra første måned og hele studiet igennem. Det øgede

, der sås i de første 2 år af den dobbeltblindede behandling, blev opretholdt i de

følgende 2 års åbne studier.

Akut urinretention og operation

Efter 2 års behandling var forekomsten af AUR 4,2 % i placebogruppen mod 1,8 % i

Avodart-gruppen (57 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og betyder,

at 42 patienter (95 % konfidensinterval 30-73) skal behandles i 2 år for at undgå ét

tilfælde af AUR.

BPH-relateret operation efter 2 år blev foretaget hos 4,1 % i placebogruppen og hos

2,2 % i Avodart-gruppen (48 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og

betyder, at 51 patienter (95 % konfidensinterval 33-109) skal behandles i 2 år for at

undgå én operation.

Hårvækst

Dutasterids virkning på hårvækst blev ikke formelt vurderet i fase III studier, men 5-

reduktasehæmmere kan reducere hårtab og kan øge hårvæksten hos personer med

hårtab, der skyldes reduktion i de mandlige kønshormoner (alopeci androgenica).

Thyreoideafunktion

Thyreoideafunktionen blev vurderet i et 1-årigt studie hos raske mænd. Frie

thyroxinværdier var stabile under behandling med dutasterid, men TSH-værdierne var

lettere forhøjet (0,4 μIE/ml) i forhold til placeboværdierne ved slutningen af

behandlingen. Selv om TSH-værdierne varierede, forblev de gennemsnitlige TSH-

intervaller (1,4-1,9 μIE/ml) inden for normalværdierne (0,5-5/6 μIE/ml), de frie

thyroxinværdier forblev stabile inden for normalværdierne, og det var gældende for både

placebo- og behandlingsgrupperne, at ændringerne i TSH-værdierne ikke blev betragtet

som klinisk signifikante. Der har ikke i nogen af de kliniske studier været tegn på, at

thyreoideafunktionen blev påvirket negativt af dutasterid.

Neoplasi i bryst

I de 2 års kliniske studier af dutasterid, som svarede til over 3.374 patientår, og på

starttidspunktet for åben anvendelse af dutasterid i yderligere 2 år, var der rapporteret to

tilfælde af brystcancer hos mænd, der fik dutasterid og ét tilfælde hos en patient på

placebo. Under de 4-årige kliniske studier CombAT og REDUCE, svarende til 17.489

patientårs eksponering over for kombinationen af dutasterid og tamsulosin, blev der ikke

rapporteret tilfælde af brystcancer i nogle af behandlingsgrupperne.

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 14 af 22

To case control, epidemiologiske studier, det ene gennemført via en amerikansk (n = 339

brystcancer tilfælde og n = 6.780 kontroller) og det andet via en britisk (n = 398

brystcancer tilfælde og n = 3.930 kontroller) sundhedsdatabase, viste ingen stigning i

risikoen for at udvikle brystcancer hos mænd ved anvendelse af 5-ARI (se pkt. 4.4).

Resultaterne fra det første studie kunne ikke identificere en positiv sammenhæng med

mandlig brystcancer (relativ risiko ved

1-års anvendelse, før brystcancerdiagnose,

sammenlignet med <1-års anvendelse: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). I det andet studie, var

den estimerede odds ratio for brystcancer i forbindelse med anvendelsen af 5-ARI’er

sammenlignet med ikke-anvendelse 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87).

Sammenhæng mellem forekomsten af brystcancer hos mænd og længere tids anvendelse

af dutasterid, er ikke blevet bekræftet.

Påvirkning af den mandlige fertilitet

Man har vurderet virkningen af dutasterid 0,5 mg daglig på kvaliteten af sperma fra

raske frivillige i alderen 18-52 år (n=27 dutasterid, n=23 placebo) i 52 uger med

behandling og 24 ugers opfølgning. Efter 52 uger var den gennemsnitlige reduktion i

forhold til baseline-værdierne for spermatozoantal, volumen og bevægelighed hhv.

23 %, 26 % og 18 % i dutasteridgruppen, justeret for ændringer i baseline-værdierne i

placebogruppen. Spermatozokoncentrationen og morfologien var normale. Efter 24

ugers opfølgning var den gennemsnitlige ændring i totalt spermatozoantal stadig 23 %

under baseline. De gennemsnitlige værdier for alle parametre forblev konstante inden for

normalområdet og var under det prædefinerede kriterium for en klinisk signifikant

ændring (30 %). Efter 52 uger var der dog to personer i dutasteridgruppen med

spermatozoantal, som var nedsat med mere end 90 % i forhold til baseline, med delvis

normalisering efter 24 ugers opfølgning. Muligheden for nedsat mandlig fertilitet kan

ikke udelukkes.

Kardiovaskulære bivirkninger

I et 4-års BPH-studie af dutasterid i kombination med tamsulosin hos 4.844 mænd

(CombAT studiet) var forekomsten af hjerteinsufficiens (samlet betegnelse) højere i

kombinationsgrup-pen (14/1.610, 0,9 %) end i hver af monoterapigrupperne: dutasterid

(4/1.623, 0,2 %) og tamsulosin (10/1.611, 0,6 %).

I et separat 4-års studie, med 8.231 mænd i alderen 50-75 år (REDUCE studiet), med tidligere

negativ biopsi for prostatacancer og PSA-baseline mellem 2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd

i alderen 50-60 år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd ældre end 60 år, var der en

højere forekomst af den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner, som fik

dutasterid 0,5 mg én gang daglig (30/4.105, 0,7 %) sammenlignet med forsøgspersoner, som

fik placebo (16/4.126, 0,4 %). En post-hoc analyse af dette studie viste en højere forekomst af

den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner, der fik dutasterid sammen

med en alfa

-adrenoceptor antagonist (12/1.152, 1,0 %), sammenlignet med forsøgspersoner,

der fik dutasterid og ingen alfa

-adrenoceptor antagonist (18/2.953, 0,6 %), placebo og en

alfa

-adrenoceptor antagonist (1/1.399, < 0,1 %) eller placebo og ingen alfa

-adrenoceptor

antagonist (15/2.727, 0,6 %).

I en meta-analyse af 12 randomiserede, placebo- eller komparator-kontrollerede kliniske

studier (n=18.802), som evaluerede risikoen for at udvikle kardiovaskulære bivirkninger

fra anvendelsen af dutasterid (ved sammenligning med kontroller), fandtes ingen

konsistent statistisk signifikant stigning i risikoen for hjertesvigt (RR 1,05; 95 % CI 0,71,

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 15 af 22

1,57), akut myokardieinfarkt (RR 1,00; 95 % CI 0,77, 1,30) eller slagtilfælde (RR 1,20; 95

% CI 0,88, 1,64).

Prostatacancer og højmaligne tumorer

I en 4-årig sammenligning af placebo og dutasterid hos 8.231 mænd i alderen 50-75 år

(REDUCE studiet), med tidligere negativ biopsi for prostatacancer og PSA-baseline mellem

2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd i alderen 50-60 år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml for

mænd ældre end 60 år, havde 6.706 forsøgspersoner data fra nålebiopsier (primært påkrævet

ud fra studieprotokollen) tilgængelig til at kunne bestemme Gleason score. 1.517

forsøgspersoner i studiet blev diagnosticeret med prostatacancer. Størstedelen af tilfældene af

prostatacancer, påvist ved biopsi i begge behandlingsgrupper, blev diagnosticeret som

lavmaligne (Gleason 5-6, 70 %).

Der var en højere forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer i dutasteridgruppen (n=29, 0,9 %)

sammenlignet med placebogruppen (n=19, 0,6 %) (p=0,15). I år 1-2 var antallet af

forsøgsper-soner med Gleason 8-10 cancer ens i dutasteridgruppen (n=17, 0,5 %) og

placebogruppen (n=18, 0,5 %). I år 3-4 blev der diagnosticeret flere Gleason 8-10

cancertilfælde i dutasteridgruppen (n=12, 0,5 %) sammenlignet med placebogruppen (n=1,

<0,1 %) (p=0,0035). Der er ingen data tilgængelig for virkningen af dutasterid efter 4 år hos

mænd med risiko for prostatacancer. Procentdelen af forsøgspersoner diagnosticeret med

Gleason 8-10 cancer var konstant på tværs af studieperioderne (år 1-2 og år 3-4) i

dutasteridgruppen (0,5 % i hver periode), mens procentdelen af forsøgspersoner

diagnosticeret med Gleason 8-10 cancer i placebogruppen var lavere i år 3-4 end i år 1-2

(henholdsvis < 0,1 % versus 0,5 %) (se pkt. 4.4). Der var ingen forskel i forekomsten af

Gleason 7-10 cancer (p=0,81).

Det ekstra 2-års follow-up studie på REDUCE studiet, identificerede ingen nye tilfælde af

Gleason 8-10 prostatacancer.

I et 4-års BHP-studie (CombAT) hvor der ifølge protokollen ikke var nogle obligatoriske

biopsier og hvor alle diagnoser af prostatacancer var baseret på biopsier foretaget ved

mistanke om cancer, var frekvensen af Gleason 8-10 cancer for dutasterid (n=11, 0,7 %), for

tamsulosin (n=5, 0,3 %) og for kombinationsbehandling (n=5, 0,3 %).

Fire forskellige epidemiologiske befolkningsbaserede studier (hvoraf to var baseret på en

samlet population på 174.895, et på en population på 13.892, og et på en population på

38.058) viste, at anvendelsen af 5-alfa-reduktase-inhibitorer ikke er forbundet med

forekomsten af højmalign prostatacancer, og heller ikke med prostatacancer dødelighed,

eller samlet dødelighed.

Sammenhængen mellem dutasterid og højmalign prostatacancer er ikke klarlagt.

Påvirkning af den seksuelle funktion

Effekten af Combodart på den seksuelle funktion blev vurderet i et dobbeltblindet,

placebo-kontrolleret studie hos seksuelt aktive mænd med BPH (n = 243 Combodart,

n = 246 placebo). En statistisk signifikant (p <0,001) større reduktion (forværring) i

Male Sexual Health Questionnaire (MSHQ) blev observeret efter 12 måneder i

kombinationsgruppen. Reduktionen var hovedsageligt relateret til en forværring af

ejakulations- og overordnet tilfredshedsområdet mere end erektionsområdet. Disse

påvirkninger påvirkede ikke studiedeltagers opfattelse af Combodart, som blev

vurderet med en statistisk signifikant større tilfredshed i løbet af 12 måneder

sammenlignet med placebo (p <0,05). I dette studie opstod de seksuelle bivirkninger i

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 16 af 22

løbet af de 12 måneders behandling, og ca. halvdelen af disse blev løst inden for 6

måneder efter behandlingen.

Dutasterid-tamsulosinkombination og dutasterid-monoterapi er kendt for at forårsage

uønskede påvirkninger af den seksuelle funktion (se pkt. 4.8).

Som observeret i andre kliniske studier, herunder CombAT og REDUCE, falder

forekomsten af bivirkninger relateret til seksuel funktion over tid ved fortsat

behandling.

Tamsulosin

Tamsulosin øger den maksimale urinflowhastighed. Det afhjælper obstruktion ved at

relaksere den glatte muskulatur i prostata og urethra, hvorved vandladningssympto-

merne lindres. Det forbedrer også reservoirsymptomer, hvor en ustabil blære spiller

en vigtig rolle. Disse virkninger på reservoir- og pumpesymptomer opretholdes ved

langvarig behandling. Behovet for operation eller kateterisering udsættes signifikant.

α-1-adrenerge receptorblokkere kan sænke blodtrykket ved at nedsætte den perifere

modstand. Der er ikke observeret klinisk signifikante blodtryksfald i studier med

tamsulosin.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Der er påvist bioækvivalens mellem dutasterid-tamsulosin og samtidig dosering med

dutasterid og tamsulosin administreret i kapsler hver for sig.

Der er udført studier med enkeltdoser til undersøgelse af bioækvivalensen i både fastende

og ikke-fastende tilstand. Der blev observeret en reduktion af C

af tamsulosin-

komponenten i dutasterid-tamsulosin på 30 % i ikke-fastende tilstand sammenlignet med

fastende tilstand. Mad havde ingen effekt på tamsulosins AUC.

Absorption

Dutasterid

Efter oral administration af en enkeltdosis dutasterid på 0,5 mg opnås den maksimale

serumkoncentration efter 1-3 timer. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 60 %.

Biotilgængeligheden af dutasterid påvirkes ikke af mad.

Tamsulosin

Tamsulosin absorberes fra tarmen og er næsten fuldstændigt biotilgængeligt. Både

absorptionshastighed og -grad reduceres, når det tages inden for 30 minutter efter et måltid.

Hvis patienten altid tager Combodart efter samme måltid, opnås der en mere jævn

absorption. Plasmaeksponeringen over for tamsulosin er dosisafhængig.

Efter administration af en enkeltdosis tamsulosin i ikke-fastende tilstand opnås den

maksimale plasmakoncentration efter ca. 6 timer, og ved steady state, som opnås efter

5 dages administration, er den gennemsnitlige C

ca. to tredjedele højere end den, der

opnås efter en enkelt dosis. Dette er observeret hos ældre patienter, men resultatet

forventes at være det samme hos yngre patienter.

Fordeling

Dutasterid

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 17 af 22

Dutasterid har et stort fordelingsvolumen (300-500 l) og er i høj grad bundet til

plasmaproteiner (> 99,5 %). Ved daglig dosering opnås en serumkoncentration af dutasterid

på 65 % af koncentrationen ved steady state efter 1 måned og ca. 90 % efter 3 måneder.

Serumkoncentrationen ved steady state (C

) på ca. 40 ng/ml opnås efter 6 måneder ved en

dosis på 0,5 mg én gang daglig. Gennemsnitligt 11,5 % af dutasterid udskilles fra serum til

sæd.

Tamsulosin

Hos mænd binder ca. 99 % af tamsulosin sig til plasmaproteiner. Fordelingsvolumen er

lavt (ca. 0,2 l/kg).

Biotransformation

Dutasterid

Dutasterid metaboliseres i udstrakt grad in vivo. In vitro metaboliseres dutasterid af

cytokrom P450 3A4 og 3A5 til tre monohydroxylerede metabolitter og en dihydroxyleret

metabolit.

Efter oral administration af 0,5 mg dutasterid daglig indtil steady state bliver 1,0-15,4 %

(gennemsnitligt 5,4 %) af dosis udskilt uomdannet gennem fæces. Resten udskilles i fæces

som 4 større metabolitter, der udgør henholdsvis 39 %, 21 %, 7 % og 7 %

lægemiddelbeslægtet materiale, og 6 mindre metabolitter (< 5 % af hver). Der er kun

fundet spormængder af uomdannet dutasterid (< 0,1 % af dosis) i urinen.

Tamsulosin

Der sker ingen enantiomer biokonversion fra tamsulosinhydrochlorid [R(-)-isomer] til

S(+)-isomeren hos mennesker. Tamsulosinhydrochlorid metaboliseres i udstrakt grad af

cytokrom P450-enzymerne i leveren, og under 10 % af dosis udskilles uomdannet i urinen.

Metabolitternes farmakokinetiske profil hos mennesker er imidlertid ikke fastlagt. In vitro-

resultater viser, at CYP3A4 og CYP2D6 er involveret i metaboliseringen af tamsulosin, og

andre CYP-isoenzymer er også involveret i begrænset omfang. Hæmning af lægemiddel-

metaboliserende enzymer i leveren kan føre til øget eksponering over for tamsulosin (se

pkt. 4.4 og 4.5). Tamsulosinhydrochlorids metabolitter konjugeres i udtalt grad til

glucuronid eller sulfat, inden de udskilles via nyrerne.

Elimination

Dutasterid

Eliminationen af dutasterid er dosisafhængig, og processen er beskrevet som to parallelle

eliminationsveje: en, som mættes ved klinisk relevante koncentrationer, og en, som ikke

mættes. Ved lave serumkoncentrationer (< 3 ng/ml) udskilles dutasterid hurtigt både via

den koncentrationsafhængige og -uafhængige vej. Ved administration af enkeltdoser på 5

mg eller derunder sås der en hurtig clearance og en kort halveringstid på 3-9 dage.

Ved terapeutiske koncentrationer efter gentagne doser på 0,5 mg daglig dominerer den

langsommere lineære eliminationsvej, og halveringstiden er ca. 3-5 uger.

Tamsulosin

Tamsulosin og dets metabolitter udskilles primært i urinen, og ca. 9 % af en dosis kan

genfindes i form af uomdannet aktivt stof.

Efter intravenøs eller oral administration af en lægemiddelform med hurtig udløsning

varierer eliminationshalveringstiden for tamsulosin i plasma 5-7 timer. Eftersom

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 18 af 22

farmakokinetikken ved administration af tamsulosin i kapsler med modificeret udløsning

afhænger af absorptionshastigheden, er eliminationshalveringstiden for tamsulosin

sandsynligvis ca. 10 timer i ikke-fastende tilstand og ca. 13 timer ved steady state.

Ældre

Dutasterid

Dutasterids farmakokinetik blev undersøgt hos 36 raske mænd i alderen 24-87 år efter

administration af en enkeltdosis dutasterid på 5 mg. Alderen havde ingen signifikant

indflydelse på eksponeringen over for dutasterid, men halveringstiden var kortere hos

mænd under 50 år. Der var ingen statistisk signifikans på forskellen i halveringstiden for

50-69-årige og gruppen over 70 år.

Tamsulosin

En sammenligning af den samlede eksponering over for tamsulosinhydrochlorid (AUC) og

tamsulosinhydrochlorids halveringstid i flere studier indikerer, at den farmakokinetiske

fordeling af tamsulosinhydrochlorid kan tage lidt længere tid hos ældre mænd

sammenlignet med raske frivillige unge mænd. Den endogene clearance er ikke afhængig

af tamsulosinhydrochlorids binding til AAG, men falder med alderen, hvilket betyder, at

forsøgspersoner mellem 55 og 75 år har en samlet eksponering (AUC), der er 40 % højere

end hos forsøgspersoner mellem 20 og 32 år.

Nedsat nyrefunktion

Dutasterid

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Under 0,1 % af

koncentrationen ved steady state efter 0,5 mg dutasterid er fundet i urinen. Det tyder derfor

ikke på klinisk signifikant forøget plasmakoncentration hos patienter med nedsat nyrefunktion

(se pkt. 4.2).

Tamsulosin

Tamsulosinhydrochlorids farmakokinetik er blevet sammenlignet hos seks forsøgspersoner

med mild til moderat (30 ≤ CL

< 70 ml/min/1,73 m

) eller moderat til svært (10 ≤ CL

< 30 ml/min/1,73 m

) nedsat nyrefunktion og seks forsøgspersoner med normal

nyrefunktion (CL

> 90 ml/min/1,73 m

). Selvom der blev observeret en ændring i den

samlede plasmakoncentration af tamsulosinhydrochlorid som følge af en ændret binding til

AAG, forblev den ubundne (aktive) koncentration og den endogene clearance relativt

konstante. Det er derfor ikke nødvendigt at ændre dosis af tamsulosinhydrochlorid i

kapsler hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dog er patienter med nyresygdom i

slutstadiet (CL

< 10 ml/min/1,73 m

) ikke blevet undersøgt.

Nedsat leverfunktion

Dutasterid

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat leverfunktion er ikke undersøgt (se pkt. 4.3).

Plasmaniveau og halveringstid forventes øget hos disse patienter, da dutasterid hovedsageligt

elimineres via metabolisme (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4).

Tamsulosin

Tamsulosinhydrochlorids farmakokinetik er blevet sammenlignet hos otte forsøgspersoner

med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse A og B) og otte forsøgspersoner

med normal leverfunktion. Selvom der blev observeret en ændring i den samlede

plasmakoncentration af tamsulosinhydrochlorid som følge af en ændret binding til AAG,

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 19 af 22

ændredes den ubundne (aktive) koncentration ikke signifikant, og der sås kun en beskeden

(32 %) ændring i den endogene clearance af ubundet tamsulosinhydrochlorid. Det er derfor

ikke nødvendigt at ændre dosis af tamsulosinhydrochlorid hos patienter med moderat

nedsat leverfunktion. Tamsulosinhydrochlorid er ikke undersøgt hos patienter med svært

nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført prækliniske studier med Combodart. Der er foretaget omfattende

evalueringer af dutasterid og tamsulosinhydrochlorid hver for sig i dyretoksicitetsstudier,

og resultaterne stemte overens med de kendte farmakologiske virkninger af 5-

-reduktase-

hæmmere og alfa

-adrenoceptor antagonister. Følgende angivelser afspejler de

foreliggende oplysninger om de enkelte aktive stoffer.

Dutasterid

Aktuelle studier af den generelle toksicitet, genotoksiciteten og karcinogeniciteten viste

ingen særlig risiko for mennesker.

Reproduktionsstudier hos hanrotter har vist nedsat vægt af prostata og sædblærer, nedsat

sekretion fra genitale biglandler og tegn på nedsat fertilitet (forårsaget af den farmakologiske

virkning af dutasterid). Den kliniske relevans af disse fund er ukendt.

Som med andre 5-α-reduktasehæmmere er der set feminisering af hanfostre hos rotter og

kaniner, når der blev givet dutasterid i drægtighedsperioden. Der er fundet dutasterid i blodet

hos hunrotter efter parring med hanrotter, der fik dutasterid. Efter administration af dutasterid

til primater i drægtighedsperioden sås der ingen feminisering af hanfostre ved væsentlig større

eksponering/eksposition i blodet end forventet via human sæd. Det er usandsynligt, at et

drengefoster ville blive påvirket negativt (som følge) af dutasterid overført via sæd.

Tamsulosin

Studier af den generelle toksicitet og genotoksicitet viste ingen særlig risiko for mennesker

ud over den, der er relateret til tamsulosins farmakologiske egenskaber.

I karcinogenicitetsstudier med rotter og mus forårsagede tamsulosinhydrochlorid en øget

forekomst af proliferative forandringer i hundyrenes mælkekirtler. Disse fund, som

sandsynligvis var medieret af hyperprolaktinæmi og kun forekom ved høje doser, anses

ikke for at være klinisk relevante.

Høje doser af tamsulosinhydrochlorid resulterede i en reversibel forringelse af fertiliteten

hos hanrotter, hvilket muligvis skyldtes ændringer i sædindholdet eller ejakulationsbesvær.

Tamsulosins virkning på spermatozoantal og -funktion er ikke blevet vurderet.

Der er ikke påvist fosterskader ved administration af tamsulosinhydrochlorid til drægtige

hunrotter og kaniner i doser, der er højere end den anbefalede.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Hård kapselskal:

Hypromellose

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 20 af 22

Carrageenan (E407)

Kaliumchlorid

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Sunset yellow (E110)

Carnaubavoks

Majsstivelse

Indhold i den bløde kapsel med dutasterid:

Mono- og diglycerider af caprylsyre

Butylhydroxytoluen (E321)

Blød kapselskal:

Gelatine

Glycerol

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Triglycerider, middelkædelængde

Lecithin (kan indeholde sojaolie)

Pellets med tamsulosin:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer (1:1) dispersion 30 % (indeholder også polysorbat

80 og natriumlaurilsulfat)

Talcum

Triethylcitrat

Sort blæk (SW-9010 eller SW-9008):

Shellac

Propylenglycol

Sort jernoxid (E172)

Kaliumhydroxid (kun i sort blæk SW-9008)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Uigennemsigtige hvide plastbeholdere (HDPE) med børnesikrede låg af polypropylen og

induktionsforsegling med polyethylenfolie:

7 hårde kapsler i en 40 ml beholder

30 hårde kapsler i en 100 ml beholder

90 hårde kapsler i en 200 ml beholder

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 21 af 22

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor bør kontakt med beskadigede kapsler undgås.

Hvis det alligevel sker, skal huden straks vaskes med vand og sæbe (se pkt. 4.4).

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Nykær 68

2605 Brøndby

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

44502

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

25. maj 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

8. februar 2018

Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg

Side 22 af 22