Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
16-07-2018
19-02-2018
Indlægsseddel: Information til brugeren
Combodart 0,5 mg/0,4 mg hårde kapsler
dutasterid/tamsulosinhydrochlorid
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder
vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen.
Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til
andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er
nævnt her. Se punkt 4.
Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at tage Combodart
Sådan skal du tage Combodart
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
Combodart anvendes til behandling af mænd med forstørret blærehalskirtel
(godartet
prostatahyperplasi)
, hvor forstørrelsen af blærehalskirtlen
(prostata)
skyldes overproduktion af hormonet
dihydrotestosteron og ikke har noget med kræft at gøre.
Combodart er en kombination af to forskellige lægemidler, der hedder dutasterid og tamsulosin. Dutasterid
tilhører en gruppe af lægemidler, som kaldes
5-alfa-reduktasehæmmere
, og tamsulosin tilhører en gruppe af
lægemidler, der kaldes
alfa-blokkere
Når blærehalskirtlen bliver større, kan det forårsage vandladningsproblemer, såsom besvær med at lade
vandet eller hyppig vandladningstrang. Det kan også tage længere tid at lade vandet, og der kan være mindre
kraft på urinstrålen. Hvis sygdommen ikke behandles, er der risiko for, at urinrøret blokeres fuldstændigt
akut urinretention
). Dette kræver akut medicinsk behandling. I visse tilfælde er det nødvendigt at operere
for at fjerne blærehalskirtlen eller gøre den mindre.
Dutasterid nedsætter kroppens produktion af hormonet dihydrotestosteron, og dermed skrumper den
forstørrede prostata, så symptomerne lindres. Dette nedsætter risikoen for blokering af urinrøret og behovet
for operation. Tamsulosin virker ved at få musklerne i blærehalskirtlen til at slappe af, så det bliver nemmere
at lade vandet, og symptomerne lindres hurtigt.
2.
Det skal du vide, før du begynder at tage Combodart
Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg altid
lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.
Tag ikke Combodart
hvis du er
kvinde
dette lægemiddel kun er til mænd
hvis du er
barn eller ung under 18 år
-
hvis du er
allergisk
over for dutasterid
, andre
5-alfa-reduktasehæmmere, tamsulosin, soja,
jordnødder
(peanuts) eller et af de øvrige indholdsstoffer i Combodart (angivet i punkt 6)
hvis du har
lavt blodtryk
, som gør dig svimmel eller svag (
ortostatisk hypotension
hvis du har en
alvorlig leversygdom
Hvis du tror, at det gælder for dig,
må du ikke tage
dette lægemiddel, før du har talt med lægen.
Advarsler og forsigtighedsregler
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Combodart.
I nogle kliniske forsøg var der flere patienter, som fik dutasterid sammen med en anden medicin kaldet
en alfa-blokker, f.eks. tamsulosin, der oplevede hjertesvigt end patienter, der kun fik dutasterid eller kun
en alfa-blokker. Ved hjertesvigt menes, at hjertet ikke pumper blodet rundt så godt, som det skal.
Gør lægen opmærksom på det, hvis du har en leversygdom.
Det kan i så fald være nødvendigt, at du
får foretaget nogle ekstra blodprøver, når du tager Combodart.
Gør lægen opmærksom på det, hvis du har en alvorlig nyresygdom.
Operation for grå stær (sløret syn).
Hvis du skal opereres for grå stær, beder lægen dig muligvis om at
holde med at tage Combodart et stykke tid inden operationen. Du skal sige til øjenlægen før operationen,
at du tager Combodart eller tamsulosin (eller tidligere har gjort det). Øjenlægen skal træffe de
nødvendige foranstaltninger for at undgå, at der opstår komplikationer under operationen.
Kvinder, børn og unge
skal undgå at komme i berøring med utætte Combodart kapsler, da det aktive
indholdsstof kan optages gennem huden.
Vask straks det berørte område
med vand og sæbe, hvis
kapslernes indhold kommer i kontakt med huden.
Brug kondom ved samleje.
Der er fundet dutasterid i sæden fra mænd, der tager Combodart.
Hvis din
partner er eller kan være gravid, skal du undgå, at hun kommer i berøring med din sæd, idet dutasterid
kan påvirke den normale udvikling af et drengefoster. Dutasterid kan både formindske antallet af
sædceller og deres bevægelighed og mængden af sæd, og det kan nedsætte din fertilitet.
Combodart påvirker resultatet af en blodprøve for PSA
prostata-specifikt antigen
), der nogle gange
bliver taget for at undersøge, om en patient har kræft i prostata. Lægen bør dog være opmærksom på
dette og kan derfor alligevel godt bruge blodprøven til det formål. Derfor skal du fortælle lægen, at du
tager Combodart, hvis du skal have taget en blodprøve for PSA.
Mænd der tager Combodart, skal
testes regelmæssigt for PSA.
I et klinisk forsøg med mænd med øget risiko for prostatakræft, havde de mænd, der fik dutasterid
oftere
en alvorlig form af prostatakræft
end de mænd, der ikke fik dutasterid. Det vides ikke, hvilken
virkning dutasterid har på denne alvorlige form for prostatakræft.
Combodart kan forårsage ømhed i eller forstørrelse af brystet.
Hvis dette bliver generende, eller hvis
du mærker
knuder i brystet
eller
udflåd fra brystvorten,
skal du kontakte lægen. Symptomerne kan
være tegn på en alvorlig sygdom, såsom brystkræft.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet
, hvis du har spørgsmål til brugen af Combodart.
Brug af anden medicin sammen med Combodart
Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.
Du må ikke tage Combodart sammen med følgende medicin:
andre alfa-blokkere
(mod forstørret prostata eller forhøjet blodtryk).
Det anbefales ikke at tage Combodart sammen med følgende medicin:
ketoconazol
(anvendes til at behandle svampeinfektioner).
Nogle typer af medicin kan påvirke behandlingen med Combodart og øge risikoen for bivirkninger. Det
drejer sig bl.a. om:
PDE5-hæmmere
(anvendes til at opnå eller bibeholde en erektion), såsom vardenafil, sildenafilcitrat og
tadalafil
verapamil eller diltiazem
(mod forhøjet blodtryk)
ritonavir eller indinavir
(mod hiv)
itraconazol eller ketoconazol
(mod svampeinfektioner)
nefazodon
(mod depression)
cimetidin
(mod mavesår)
warfarin
(mod blodpropper)
erythromycin
(et antibiotikum, til behandling af infektioner)
paroxetin
(et antidepressiv)
terbinafin
(til behandling af svampeinfektioner)
diclofenac
(til behandling af smerter og betændelsestilstande)
Kontakt lægen
, hvis du får et eller flere af disse lægemidler.
Brug af Combodart sammen med mad og drikke
Combodart skal tages 30 minutter efter samme måltid hver dag.
Graviditet, amning og fertilitet
Combodart
må ikke anvendes af kvinder.
Gravide kvinder og kvinder, der kan være gravide, må ikke komme i kontakt med en utæt kapsel.
Dutasterid optages gennem huden og kan påvirke den normale udvikling af et drengefoster. Risikoen er
størst i de første 16 uger af graviditeten.
Brug kondom ved samleje.
Der er fundet dutasterid i sæden hos mænd, der tager Combodart. Hvis din
partner er eller kan være gravid, skal du undgå, at hun kommer i berøring med din sæd.
Combodart formindsker antallet af sædceller, reducerer sædcellernes bevægelighed og mængden af sæd.
Derfor kan mandens fertilitet være nedsat.
Kontakt lægen
, hvis en gravid kvinde har været i kontakt med Combodart.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Combodart medfører svimmelhed hos nogle personer og kan derfor påvirke arbejdssikkerheden og evnen til
at færdes sikkert i trafikken.
Du må ikke føre motorkøretøj eller betjene maskiner,
hvis du får denne bivirkning.
Combodart indeholder sunset yellow (E110) og lecithin
Combodart indeholder farvestoffet sunset yellow (E110), som kan medføre allergiske reaktioner.
Combodart indeholder lecithin fra soja. Du må ikke bruge Combodart, hvis du er overfølsom over for
jordnødder (peanuts) eller soja.
3.
Sådan skal du tage Combodart
Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning.
Hvis du ikke tager
Combodart regelmæssigt, kan kontrollen af dine PSA-tal blive påvirket. Er du i tvivl, så spørg lægen eller
apotekspersonalet.
Den sædvanlige dosis er 1 kapsel én gang daglig – altid 30 minutter efter samme måltid hver dag.
Sådan skal du tage Combodart
Kapslerne skal synkes hele med et glas vand.
Må ikke tygges eller åbnes. Kapslernes indhold kan svie i
mund eller hals.
Hvis du har taget for meget Combodart
Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget flere Combodart kapsler, end der står her, eller
flere end lægen har foreskrevet.
Hvis du har glemt at tage Combodart
Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Fortsæt blot med den næste dosis på
det sædvanlige tidspunkt.
Hvis du holder op med at tage Combodart
Hold ikke op med at tage Combodart uden at spørge lægen til råds.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Overfølsomhedsreaktioner
Symptomer på overfølsomhedsreaktioner kan være:
udslæt
(kan være kløende)
nældefeber
hævelse af øjenlåg, ansigt, læber, arme eller ben
Kontakt straks lægen,
hvis du får sådanne symptomer.
Du må ikke tage mere Combodart.
Svimmelhed, uklarhed og besvimelse
Combodart kan forårsage svimmelhed, uklarhed og i sjældne tilfælde besvimelse. Vær forsigtig, når du rejser
dig fra liggende til siddende stilling, eller hvis du rejser dig fra siddende stilling - især hvis du vågner om
natten - indtil du ved, hvordan denne medicin påvirker dig. Hvis du føler dig svimmel,
skal du sætte dig
eller lægge dig ned, indtil symptomerne forsvinder.
Alvorlig hudreaktion
Symptomer på en alvorlig hudreaktion kan være:
udbredt udslæt med blærer og afskallende hud, særlig omkring mund, næse, øjne og kønsdele
(Stevens-Johnsons syndrom)
Kontakt straks lægen,
hvis du får sådanne symptomer.
Du må ikke tage mere Combodart.
Almindelige bivirkninger
Kan forekomme hos op til 1 ud af 10 mænd:
impotens
(rejsningsbesvær)*
nedsat lyst til sex
(libido)*
besvær med sædafgang, såsom et fald i mængden af sæd udløst under sex*
ømhed i eller hævelse af brystet
(gynækomasti)
svimmelhed
*
Hos et lille antal personer kan nogle af disse bivirkninger fortsætte, efter du er stoppet med at tage
Combodart.
Ikke almindelige bivirkninger
Kan forekomme hos op til 1 ud af 100 mænd:
hjertesvigt (hjertet pumper ikke blodet rundt i kroppen, så godt, som det skal. Du kan få symptomer
såsom åndenød, voldsom træthed og hævelse af ankler og ben)
blodtryksfald, når du rejser dig op
hjertebanken
(palpitationer)
forstoppelse, diarré, opkastning, kvalme
svaghed eller mathed
hovedpine
kløende, tilstoppet eller løbende næse
(rhinitis)
udslæt, nældefeber, kløe
hårtab (sædvanligvis tab af kropsbehåring) eller øget hårvækst
Sjældne bivirkninger
Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 mænd:
hævelse af øjenlåg, ansigt, læber, arme eller ben
(angioødem)
besvimelse
Meget sjældne bivirkninger
Kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 mænd:
vedvarende, smertefuld rejsning af penis
(priapisme)
alvorlig hudreaktion (
Stevens-Johnsons syndrom
Andre bivirkninger
Andre bivirkninger er set hos et lille antal af mænd, men den eksakte hyppighed kendes ikke (hyppigheden
kan ikke fastsættes ud fra tilgængelige data):
unormal eller hurtig puls (
arytmi
takykardi eller atrieflimmer
åndenød (
dyspnø
depression
smerte og hævelse i dine testikler
næseblod
alvorligt hududslæt
synsændringer (
sløret syn eller nedsat syn
mundtørhed
Indberetning af bivirkninger
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige
bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette
bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af
dette lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag
i den nævnte måned.
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.
Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide
medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Combodart indeholder:
Aktive stoffer: dutasterid og tamsulosinhydrochlorid.
Hver kapsel indeholder 0,5 mg dutasterid og
0,4 mg tamsulosinhydrochlorid.
Øvrige indholdsstoffer:
Skallen af den hårde kapsel: hypromellose, carrageenan (E407), kaliumchlorid, titandioxid (E171),
rød jernoxid (E172), sunset yellow (E110), carnaubavoks, majsstivelse.
Indholdet af den hårde kapsel: mono- og diglycerider af caprylsyre og butylhydroxytoluen (E321),
gelatine, glycerol, titandioxid (E171), gul jernoxid (E172), triglycerider (middelkædelængde),
lecithin (kan indeholde sojaolie), mikrokrystallinsk cellulose, methacrylsyre-ethylacrylat
copolymer (indeholdende polysorbat 80 og natriumlaurilsulfat), talcum, triethylcitrat.
Sort blæk (SW-9010 eller SW-9008): shellac, propylenglycol, sort jernoxid (E172),
kaliumhydroxid (kun i sort blæk SW-9008).
Udseende og pakningsstørrelser
Combodart er aflange, hårde kapsler bestående af en brun del og en orange del mærket GS 7CZ med sort
blæk. Combodart fås i pakninger med 7, 30 og 90 kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis
markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller
Indehaver af markedsføringstilladelsen
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Nykær 68
DK-2605 Brøndby
Telefon: 36 35 91 00
E-mail: dk-info@gsk.com
Fremstiller
Catalent Germany Schorndorf GmbH
Steinbeisstrasse 2
73614 Schorndorf
Tyskland
Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:
Duodart
– Bulgarien, Cypern, Finland, Grækenland, Island, Norge, Polen, Rumænien, Slovakiet, Spanien,
Tjekkiet, Tyskland, Ungarn, Østrig.
Combodart
– Belgien, Danmark, Estland, Frankrig, Holland, Irland, Italien, Letland, Litauen, Luxembourg,
Malta, Portugal, Slovenien, Storbritannien.
Denne indlægsseddel blev senest ændret februar 2018
8. februar 2018
PRODUKTRESUMÉ
for
Combodart, hårde kapsler
0.
D.SP.NR.
26420
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Combodart
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver hård kapsel indeholder 0,5 mg dutasterid og 0,4 mg tamsulosinhydrochlorid
(svarende til 0,367 mg tamsulosin).
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:
Hver kapsel indeholder lecithin (kan indeholde sojaolie) og sunset yellow (E110). Hver
kapsel indeholder ≤ 0,1 mg sunset yellow.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Kapsler, hårde.
Aflange, hårde kapsler bestående af en brun del og en lys orange del mærket ”GS 7CZ”
med sort blæk.
Hver hård kapsel indeholder pellets med modificeret udløsning af tamsulosinhydrochlorid
og en blød gelatinekapsel med dutasterid.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandling af moderate til svære symptomer på benign prostatahyperplasi (BPH).
Nedsættelse af risikoen for akut urinretention (AUR) og operation hos patienter med
moderate til svære symptomer på BPH.
Oplysninger om behandlingseffekt og de patientpopulationer, som er undersøgt i kliniske
studier, er anført under pkt. 5.1.
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 1 af 22
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Voksne (herunder ældre):
Den anbefalede dosis er 1 kapsel (0,5 mg/ 0,4 mg) en gang daglig.
Hvis det er relevant, kan Combodart erstatte eksisterende dobbeltbehandling med samtidig
administration af dutasterid og tamsulosinhydrochlorid for at forenkle behandlingen.
Hvis det er klinisk relevant, kan det overvejes at ændre behandlingen fra monoterapi med
dutasterid eller tamsulosinhydrochlorid til Combodart.
Nedsat nyrefunktion
Dutasterid-tamsulosins farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Det
forventes ikke at være nødvendigt at justere dosis til patienter med nedsat nyrefunktion (se
pkt. 4.4 og 5.2).
Nedsat leverfunktion
Dutasterid-tamsulosins farmakokinetik ved nedsat leverfunktion er ikke undersøgt, og der
skal derfor udvises forsigtighed hos patienter med mildt til moderat nedsat leverfunktion
(se pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Combodart er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat
leverfunktion (se pkt. 4.3).
Pædiatrisk population
Combodart er kontraindiceret til den pædiatriske population (under 18 år) (se pkt 4.3).
Administration
Til oral anvendelse.
Patienter skal instrueres i at sluge kapslerne hele, hver dag, ca. 30 minutter efter det samme
måltid. Kapslerne må ikke tygges eller åbnes. Kontakt med dutasterid, som findes i de
hårde Combodart kapsler, kan føre til irritation af det oropfaryngeale mucosa.
4.3
Kontraindikationer
Combodart er kontraindiceret til:
Kvinder, børn og unge (se pkt. 4.6).
Patienter, der er overfølsomme over for dutasterid, andre 5-
-reduktasehæmmere,
tamsulosin (herunder tamsulosin-induceret angioødem), soja, peanuts eller et eller
flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
Patienter med ortostatisk hypotension i anamnesen.
Patienter med svært nedsat leverfunktion.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Kombinationsbehandling skal ordineres efter omhyggelig vurdering af fordele og ulemper
pga. eventuel øget risiko for bivirkninger (herunder hjerteinsufficiens), og efter at andre
behandlingsmuligheder, herunder monoterapi, er blevet overvejet.
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 2 af 22
Prostatacancer og højmaligne tumorer
REDUCE studiet, et 4-års randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret,
multicenterstudie, undersøgte effekten af 0,5 mg dutasterid dagligt hos patienter med en
høj risiko for prostatacancer (herunder mænd mellem 50 og 75 år med PSA niveauer på 2,5
– 10 ng/ml og en negativ prostatabiopsi 6 måneder før studiet blev igangsat) sammenlignet
med placbo. Resultatet af dette studie viste en øget forekomst af Gleason 8-10
prostatacancer hos mænd i behandling med dutasterid (n=29, 0,9 %) sammenlignet med
placebo (n=19, 0,6 %). Sammenhængen mellem dutasterid og Gleason 8-10 prostatacancer
er ikke klarlagt. Dermed skal mænd i behandling med Combodart regelmæssigt vurderes
for prostatacancer (se pkt. 5.1).
Prostata-specifikt antigen (PSA)
Serumkoncentrationen af prostataspecifikt antigen (PSA) er vigtig ved påvisning af
prostatacancer. Combodart medfører et fald i gennemsnitligt serum-PSA på omkring 50 %
efter 6 måneders behandling.
Patienter i behandling med Combodart bør have fastsat en ny PSA-baseline efter 6
måneders behandling Combodart. Det anbefales at kontrollere PSA-værdierne
regelmæssigt derefter. Enhver bekræftet stigning fra laveste PSA-niveau under behandling
med Combodart kan signalere tilstedeværelse af prostatacancer eller manglende
compliance ved behandling med Combodart. Dette skal omhyggeligt evalueres, også hvis
værdierne stadig er indenfor normalområdet for mænd, der ikke tager 5-alfa-
reduktasehæmmere (se pkt. 5.1). Ved vurdering af en PSA-værdi hos en patient i
behandling med dutasterid, skal denne sammenlignes med tidligere PSA-værdier.
Behandling med Combodart interfererer ikke med anvendelsen af PSA som værktøj til at
assistere i diagnosticering af prostatacancer efter en ny baseline er etableret.
Der opnås samme serum-PSA som før behandling inden for 6 måneder efter seponering.
Forholdet mellem frit og totalt PSA forbliver konstant under behandling med Combodart.
Hvis lægen vælger at anvende den procentvise frie PSA til at diagnosticere prostatacancer
hos mænd i behandling med Combodart, er justering af værdien ikke nødvendig.
Hos patienter skal der foretages digital rektalundersøgelse og andre udredninger for at
udelukke prostatacancer og andre tilstande, der kan forårsage samme symptomer som BPH,
før behandling med Combodart - og derefter regelmæssigt.
Kardiovaskulære bivirkninger
I to 4-årige kliniske studier var forekomsten af hjerteinsufficiens (en samlet betegnelse for
forskellige indberettede bivirkninger, primært hjerteinsufficiens og kongestiv
hjerteinsufficiens) marginalt højere hos patienter, der fik en kombination af dutasterid og
en alfa
-adrenoceptor antagonist, primært tamsulosin, end hos de patienter, der ikke fik
kombinationen. Forekomsten af hjerteinsufficiens i disse forsøg var lavere i alle aktivt
behandlede grupper sammenlignet med placebo-gruppen, og andre data for dutasterid eller
alfa
-adrenoceptorantagonister understøtter ikke en konklusion om øgede kardiovaskulære
risici (se afsnit 5.1).
Neoplasi i bryst
Der har været sjældne rapporter om brystcancer hos mænd, der fik dutasterid i kliniske
studier og i perioden efter markedsføring. Imidlertid viste epidemiologiske studier, ingen
øgning i risiko for at udvikle brystcancer hos mænd efter anvendelsen af 5-alfa-reduktase-
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 3 af 22
hæmmere (se afsnit 5.1). Læger skal vejlede patienterne om straks at informere om
ændringer i brystvævet, såsom knuder eller udflåd fra brystvorter.
Nedsat nyrefunktion
Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med svært nedsat nyrefunktion
(kreatininclearance < 10 ml/minut), da denne patientgruppe ikke er blevet undersøgt.
Hypotension
Ortostatisk: Som ved anvendelse af andre alfa
-adrenoceptor antagonister, kan der
forekomme fald i blodtrykket ved behandling med tamsulosin, og dette kan i sjældne
tilfælde medføre synkope. Patienter, der påbegynder behandling med Combodart, skal
instrueres i at sætte sig eller lægge sig ned ved de første tegn på ortostatisk hypotension
(svimmelhed, svaghed), indtil symptomerne er forsvundet.
For at minimere risikoen for udvikling af postural hypotension bør patienten være
hæmodynamisk stabil på alfa
-adrenoceptor antagonist, inden behandling med PDE5-
hæmmere initieres.
Symptomatisk: Der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af α-adrenerge
blokkere (herunder tamsulosin) og PDE5-hæmmere (f.eks. sildenafil, tadalafil, vardenafil).
alfa
-adrenoceptor antagonist og PDE5-hæmmere er begge vasodilatorer, som kan
nedsætte blodtrykket. Samtidig anvendelse af disse to lægemiddelklasser kan potentielt
medføre symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).
Intraoperative Floppy Iris Syndrome
Der er blevet observeret IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, en variant af lille
pupil-syndrom) under operation for katarakt hos nogle patienter, der er eller tidligere har
været i behandling med tamsulosin. IFIS kan medføre øget risiko for øjenkomplikationer
under og efter operationen. Det anbefales derfor, at der ikke påbegyndes behandling med
Combodart hos patienter, hvor der er planlagt operation for katarakt.
Ved forundersøgelse til operationen skal øjenkirurgen og dennes team tage højde for, om
den patient, der skal opereres for katarakt, er eller har været i behandling med Combodart,
således at der kan træffes de rette foranstaltninger til at håndtere IFIS under operationen.
Seponering af tamsulosin 1-2 uger før kataraktkirurgi anses anekdotisk for at være
hensigtsmæssigt, men fordelen ved dette og den optimale seponeringsperiode er endnu
ikke klarlagt.
Utætte kapsler
Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor må kvinder, børn og unge ikke komme i kontakt
med beskadigede kapsler (se pkt. 4.6). Hvis det alligevel sker, skal huden straks vaskes med
vand og sæbe.
Hæmning af CYP3A4 og CYP2D6
Samtidig administration af tamsulosinhydrochlorid og en stærk CYP3A4-hæmmer (f.eks.
ketoconazol), kan forøge eksponeringen af tamsulosin (se pkt. 4.5) og i svagere grad
sammen med en CYP2D6-hæmmer (f.eks paroxetin). Tamsulosinhydrochlorid anbefales
derfor ikke til patienter, der tager en stærk CYP3A4-hæmmer, og skal anvendes med
forsigtighed til patienter, der tager en moderat CYP3A4-hæmmer, en stærk eller moderat
CYP2D6-hæmmer, en kombination af både CYP3A4- og CYP2D6-hæmmer eller til
patienter, der er langsomme omdannere af CYP2D6.
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 4 af 22
Nedsat leversygdom
Anvendelse af Combodart hos patienter med leversygdom er ikke undersøgt. Der skal
udvises forsigtighed ved administration af Combodart til patienter med mild til moderat
nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).
Hjælpestoffer
Dette lægemiddel indeholder farvestoffet sunset yellow (E110), som kan medføre
allergiske reaktioner.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er ikke udført interaktionsundersøgelser mellem Combodart og andre lægemidler.
Følgende angivelser afspejler de foreliggende oplysninger om de enkelte aktive stoffer.
Dutasterid
Se pkt. 4.4 for oplysninger om nedsatte PSA-værdier under behandling med dutasterid og
vejledning om påvisning af prostatacancer.
Andre lægemidlers virkning på dutasterids farmakokinetik
Dutasterid udskilles hovedsageligt via metabolisme. In vitro-studier viser, at denne
metabolisme katalyseres af CYP3A4 og CYP3A5. Der er ikke foretaget interaktionsstudier
med potente CYP3A4-hæmmere. Dog viste et farmakokinetisk studie hos et fåtal af
patienter, som samtidig var i behandling med verapamil eller diltiazem (moderate
hæmmere af CYP3A4 og P-glycoprotein), at serumkoncentrationerne af dutasterid
gennemsnitlig var 1,6-1,8 gange højere end hos andre patienter.
Serumkoncentrationerne kan øges ved langtidskombination med potente hæmmere af
CYP3A4 (f.eks. ritonavir, indinavir, nefazodon, itraconazol, ketoconazol administreret
oralt). Det er ikke sandsynligt, at øget koncentration af dutasterid fører til yderligere
hæmning af 5-
-reduktase. Hvis der forekommer bivirkninger, kan det overvejes at
nedsætte doseringshyppighed. Ved enzymhæmning kan den lange halveringstid
muligvis blive yderligere forlænget, og det kan vare over et halvt år med samtidig
behandling, før ny steady state opnås.
Administration af 12 g cholestyramin 1 time efter en enkeltdosis dutasterid på 5 mg
påvirkede ikke dutasterids farmakokinetik.
Dutasterids virkning på andre lægemidlers farmakokinetik
I et mindre 2-ugers studie (n = 24) hos raske mænd havde dutasterid (0,5 mg daglig) ingen
virkning på farmakokinetikken for tamsulosin eller terazosin. Der var heller ingen tegn på
farmakodynamisk interaktion.
Dutasterid har ingen virkning på farmakokinetikken af warfarin eller digoxin. Dette
indikerer, at dutasterid ikke hæmmer eller inducerer CYP2C9 eller transportproteinet P-
glycoprotein. In vitro-interaktionsstudier indikerer, at dutasterid ikke hæmmer enzymerne
CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP3A4.
Tamsulosin
Samtidig administration af tamsulosinhydrochlorid og lægemidler, der kan nedsætte
blodtrykket, herunder anæstetika, PDE5-hæmmere og andre alfa
-adrenoceptor
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 5 af 22
antagonister, kan muligvis give en øget hypotensiv virkning. Dutasterid-tamsulosin bør
ikke anvendes sammen med andre alfa
-adrenoceptor antagonister.
Samtidig administration af tamsulosinhydrochlorid og ketoconazol (en stærk CYP3A4-
hæmmer) resulterede i en øgning af C
og AUC for tamsulosinhydrochlorid med en
faktor på henholdsvis 2,2 og 2,8. Samtidig administration af tamsulosinhydrochlorid og
paroxetin (en stærk CYP2D6-hæmmer) resulterede i en øgning af C
og AUC for
tamsulosinhydrochlorid med en faktor på henholdsvis 1,3 og 1,6. En tilsvarende øgning i
eksponeringen forventes for langsomme omdannere af CYP2D6, sammenlignet med
hurtige omdannere, ved samtidig administration af en stærk CYP3A4-hæmmer. Effekten af
administration af både CYP3A4- og CYP2D6-hæmmere sammen med tamsulosin-
hydrochlorid er ikke evalueret klinisk, men der er mulighed for signifikant øgning af
eksponeringen for tamsulosin (se pkt. 4.4).
Samtidig administration af tamsulosinhydrochlorid (0,4 mg) og cimetidin (400 mg hver
6. time i 6 dage) resulterede i et fald i clearance (26 %) og en stigning i AUC-værdien
(44 %) for tamsulosinhydrochlorid. Der skal udvises forsigtighed, når dutasterid-
tamsulosin anvendes sammen med cimetidin.
Der er ikke udført konklusive interaktionsstudier mellem tamsulosinhydrochlorid og
warfarin. Resultaterne af begrænsede in vitro- og in vivo-studier er ikke entydige.
Diclofenac og warfarin kan dog muligvis øge tamsulosins eliminationshastighed. Der skal
udvises forsigtighed ved samtidig administration af warfarin og tamsulosinhydrochlorid.
Der er ikke observeret interaktioner ved samtidig administration af tamsulosinhydrochlorid
og enten atenolol, enalapril, nifedipin eller theophyllin. Samtidig administration af
furosemid medfører et fald i tamsulosins plasmaniveau, men da niveauet forbliver inden
for normalområdet, er der ikke behov for dosisjustering.
Hverken diazepam eller propranolol, trichlormethiazid, chlormadinon, amitriptylin,
diclofenac, glibenclamid eller simvastatin ændrer den frie fraktion af tamsulosin in vitro i
humant plasma. Tamsulosin ændrer heller ikke den frie fraktion af diazepam, propranolol,
trichlormethiazid og chlormadinon.
4.6
Graviditet og amning
Combodart er kontraindiceret til kvinder. Der er ikke foretaget studier af Combodarts
påvirkning af graviditet, amning og fertilitet. I det følgende afspejles de foreliggende
oplysninger fra studier med de enkelte aktive stoffer (se pkt. 5.3).
Graviditet
Dutasterid hæmmer som andre 5-
-reduktasehæmmere omdannelsen af testosteron til
dihydrotestosteron. Udviklingen af et drengefosters ydre kønsorganer kan derfor
hæmmes, hvis de gives til en gravid kvinde (se pkt. 4.4). Små mængder dutasterid er
blevet sporet i sæd fra personer, der har fået dutasterid. Det vides ikke hvorvidt et
drengefoster skulle påvirkes negativt, hvis moderen har været i kontakt med sæd fra en
person i behandling med dutasterid (risikoen er størst i de første 16 uger af graviditeten).
Som det gælder for alle 5-
-reduktasehæmmere, anbefales det at bruge kondom, hvis
patientens partner er eller kan blive gravid.
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 6 af 22
Ved administration af tamsulosinhydrochlorid til drægtige hunrotter og kaniner er der ikke
set fosterskader.
For oplysninger om prækliniske data, se pkt. 5.3.
Amning
Det vides ikke, om dutasterid eller tamsulosin udskilles i human mælk.
Fertilitet
Der er set påvirkning af spermakvaliteten (nedsat spermatozoantal, volumen og
bevægelighed) ved anvendelse af dutasterid hos raske mænd (se pkt. 5.1). Muligheden
for nedsat mandlig fertilitet kan ikke udelukkes.
Tamsulosinhydrochlorids påvirkning af spermatozoantallet og spermafunktionen er
ikke blevet vurderet.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og
betjene maskiner. Patienterne skal dog oplyses om, at der ved anvendelse af Combodart
kan forekomme symptomer, som er relateret til ortostatisk hypotension, f.eks. svimmelhed.
4.8
Bivirkninger
Data anført her omhandler samtidig administration af dutasterid og tamsulosin i analysen
efter 4 år i CombAT-studiet (Combination of Avodart and Tamsulosin), dvs. en
sammenligning af 0,5 mg dutasterid og 0,4 mg tamsulosin 1 gang daglig i 4 år som
kombinationsbehandling eller i monoterapi. Der er påvist bioækvivalens mellem
Combodart og samtidig administration af dutasterid og tamsulosin (se pkt. 5.2). Der er
også anført oplysninger om bivirkningsprofilen for de enkelte aktive stoffer (dutasterid og
tamsulosin). Bemærk at ikke alle rapporterede bivirkninger ved de enkelte aktive stoffer er
set ved Combodart. Disse er inkluderet til information for den ordinerende læge.
Data fra det 4-årige CombAT-studie har vist at forekomsten af bivirkninger, der efter
investigators vurdering var lægemiddelrelaterede, i løbet af det første, andet, tredje og
fjerde år af behandlingen var henholdsvis 22 %, 6 %, 4 % og 2 % ved kombinations-
behandling med dutasterid + tamsulosin, 15 %, 6 %, 3 % og 2 % ved monoterapi med
dutasterid og 13 %, 5 %, 2 % og 2 % ved monoterapi med tamsulosin. Den øgede
forekomst af bivirkninger i gruppen med kombinationsbehandling i det første år af
behandlingen skyldtes en større forekomst af reproduktionsforstyrrelser, især
ejakulationsbesvær, i denne gruppe.
Investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger er rapporteret med en
hyppighed på
1 % i det første år af behandlingen i CombAT-studiet, kliniske studier af
BPH monoterapi og REDUCE-studiet er vist i nedenstående tabel.
Bivirkninger for tamsulosin er desuden baseret på offentligt tilgængelige oplysninger.
Hyppighederne for bivirkningerne kan være højere ved anvendelse af
kombinationsbehandling.
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 7 af 22
Hyppigheder for bivirkninger set under kliniske studier:
Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden
(≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000). Bivirkninger er inden for hver
systemorganklasse angivet med de alvorligste først.
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 8 af 22
Systemorgan-
klasse
Bivirkninger
Dutasterid+
tamsulosin
a
Dutasterid
Tamsulosin
c
Nervesystemet
Synkope
Sjælden
Svimmelhed
Almindelig
Almindelig
Hovedpine
Ikke almindelig
Hjerte
Hjerteinsufficiens
(samlet betegnelse
Ikke almindelig
Ikke almindelig
Palpitationer
Ikke almindelig
Vaskulære
sygdomme
Ortostatisk
hypotension
Ikke almindelig
Luftveje,
thorax og
mediastinum
Rhinitis
Ikke almindelig
Mave-
tarmkanalen
Forstoppelse
Ikke almindelig
Diarré
Ikke almindelig
Kvalme
Ikke almindelig
Opkastning
Ikke almindelig
Hud og
subkutane væv
Angioødem
Sjælden
Stevens-Johnsons
syndrom
Meget sjælden
Urticaria
Ikke almindelig
Udslæt
Ikke almindelig
Pruritus
Ikke almindelig
reproduktive
system og
mammae
Priapisme
Meget sjælden
Impotens
Almindelig
Almindelig
Ændret (nedsat)
libido
Almindelig
Almindelig
Ejakulationsbesvær
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Brystsygdomme
Almindelig
Almindelig
Almene
symptomer og
reaktioner på
administrations
stedet
Asteni
Ikke almindelig
Dutasterid + tamsulosin: Fra CombAT-studiet – hyppigheder for disse bivirkninger falder med behandlingens
varighed, fra år 1 til år 4.
Dutasterid: Fra kliniske studier af BPH monoterapi.
Tamsulosin: Fra ’EU Core Safety Profile’ for tamsulosin.
REDUCE-studiet (se pkt. 5.1).
Den samlede betegnelse hjerteinsufficiens omfatter kongestiv hjerteinsufficiens, hjerteinsufficiens, venstresidig
hjerteinsufficiens, akut hjerteinsufficiens, kardiogent shock, akut venstresidig hjerteinsufficiens, højresidig
hjerteinsufficiens, akut højresidig hjerteinsufficiens, ventrikel insufficiens, kardiopulmonal insufficiens,
kongestiv kardiomyopati.
Herunder ømhed af bryst og gynækomasti.
Disse seksuelle bivirkninger er associeret med behandling med dutasterid (herunder monoterapi og i
kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan vare ved efter seponering af behandlingen. Dutasterids
rolle i forhold til denne persistens af bivirkninger er ikke kendt.
. Inkluderer nedsat sædvolumen.
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 9 af 22
ANDRE DATA
REDUCE-studiet viste en højere forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer hos mænd
behandlet med dutasterid sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4 og 5.1). Det er ikke
klarlagt, hvorvidt dutasterids reducerende virkning på prostatavolumen eller
studierelaterede faktorer påvirkede resultaterne af dette studie.
Følgende er blevet rapporteret under kliniske studier og ved anvendelse efter
markedsføring: Brystcancer hos mænd (se pkt. 4.4).
Data efter markedsføring
Bivirkninger stammer fra spontane globale indberetninger efter markedsføringen, og den
faktiske hyppighed kendes ikke.
Dutasterid:
Immunsystemet
Ikke kendt: Allergiske reaktioner, herunder udslæt, pruritus, urticaria, lokaliseret ødem og
angioødem.
Psykiske forstyrrelser
Ikke kendt: Depression.
Hud og subkutane væv
Ikke almindelig: Alopeci (primært tab af kropsbehåring), hypertrikose.
Det reproduktive system og mammae
Ikke kendt: Testikelsmerter og hævelse.
Tamsulosin
Under overvågning efter markedsføring er indberetninger om IFIS (Intraoperative Floppy
Iris Syndrome), som er en variant af lille pupil-syndrom, under kataraktkirurgi blevet
forbundet med behandling med alfa
-adrenoceptor antagonister, herunder tamsulosin (se
pkt. 4.4).
Atrieflimmer, arytmi, takykardi, dyspnø, epistaxis, sløret syn, synsforstyrrelser, erythema
multiforme, exfoliativ dermatitis, ejakulationsbesvær, tilbagegående ejakulation,
ejakulationssvigt samt tør mund, er desuden rapporteret i forbindelse med anvendelse af
tamsulosin. Hyppigheden af disse bivirkninger og tamsulosins rolle i forbindelse med disse
kan ikke bestemmes med sikkerhed.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 10 af 22
4.9
Overdosering
Der foreligger ingen oplysninger om overdosering med Combodart. Følgende angivelser
afspejler de foreliggende oplysninger om de enkelte aktive stoffer.
Dutasterid
I studier med frivillige er dutasterid givet i enkeltdoser på op til 40 mg daglig (80 gange den
terapeutiske dosis) i 7 dage uden væsentlige sikkerhedsmæssige problemer. I kliniske studier
har patienter fået doser på 5 mg daglig i 6 måneder, uden at der er set andre bivirkninger end
ved brug af terapeutiske doser på 0,5 mg. Der findes ingen specifik antidot mod dutasterid,
derfor bør der i tilfælde af mistanke om overdosering gives passende symptomatisk og
understøttende behandling.
Tamsulosin
Der er rapporteret akut overdosering på 5 mg tamsulosinhydrochlorid. Der blev observeret
akut hypotension (systolisk blodtryk på 70 mmHg), opkastning og diarré, som blev
behandlet med væskesubstitution, og patienten kunne udskrives samme dag. I tilfælde af
akut hypotension efter overdosering skal der ydes kardiovaskulær understøttende
behandling. Blodtrykket og hjertefrekvensen kan stabiliseres ved at lægge patienten ned.
Hvis det ikke hjælper, kan der anvendes volumenekspandere og eventuelt vasopressorer,
hvis det er nødvendigt. Nyrefunktionen skal monitoreres, og der skal anvendes generelle
støtteforanstaltninger. Dialyse har sandsynligvis ingen effekt, da tamsulosin i høj grad er
bundet til plasmaproteiner.
Der kan induceres opkastning eller lignende for at hæmme optagelsen. Ved store mængder
kan der foretages ventrikeltømning, og der kan administreres aktivt kul og osmotisk
laksantia, f.eks. natriumsulfat.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
Farmakoterapeutisk klassifikation: Alfa-adrenoreceptor antagonister, ATC-kode:
G04CA52
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Dutasterid-tamsulosin er en kombination af to lægemidler: dutasterid, som er en dobbelt
5-α-reduktasehæmmer (5-ARI), og tamsulosinhydrochlorid, som er en antagonist af α
- og
-adrenerge receptorer. Disse lægemidlers virkningsmekanismer supplerer hinanden,
hvilket fører til hurtig symptomlindring og forbedring af urinflow samt reduktion af
risikoen for akut urinretention (AUR) og behovet for BPH-relateret kirurgi
Dutasterid hæmmer både isoenzym type 1 og type 2 af 5-
-reduktase, som omdanner
testosteron til dihydrotestosteron (DHT). DHT er det androgen, der primært er ansvarligt
for prostatavækst og udvikling af BPH. Tamsulosin hæmmer de α
- og α
-adrenerge
receptorer i den glatte muskulatur i prostata og i blærehalsen. Omtrent 75 % af
-receptorerne i prostata er af α
-undertypen.
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 11 af 22
Samtidig administration af dutasterid og tamsulosin
Følgende angivelser afspejler de foreliggende oplysninger om samtidig administration af
dutasterid og tamsulosin.
Dutasterid 0,5 mg daglig (n=1.623), tamsulosin, 0,4 mg daglig (n=1.611), eller
kombinationen af dutasterid 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1.610) blev vurderet hos
mandlige forsøgspersoner med moderate til svære symptomer på BPH, som havde en
prostata på ≥ 30 ml og en PSA-værdi i intervallet 1,5-10 ng/ml i et multinationalt,
randomiseret, dobbeltblindet multicenterstudie i parallelle grupper. Ca. 53 % af
forsøgspersonerne var tidligere behandlet med 5-α-reduktasehæmmere eller alfa
adrenoceptor antagonister. Det primære effektendepunkt i løbet af de første 2 års
behandling var ændring i ”International Prostate Symptom Score” (IPSS), der er et
evalueringsskema med 8 spørgsmål, der er baseret på AUA-SI med et tillægsspørgsmål om
livskvalitet. Sekundære effektendepunkter efter 2 år inkluderede maksimalt urinflow (Q
og prostatavolumen. IPPS af kombinationsbehandling var signifikant fra 3. måned
sammenlignet med dutasterid og signifikant fra 9. måned sammenlignet med tamsulosin.
af kombinationsbehandling var signifikant fra 6. måned sammenlignet med både
dutasterid og tamsulosin.
Kombinationen af dutasterid og tamsulosin giver en større forbedring af symptomerne end
hvert af de to aktive stoffer givet alene. Efter 2 års behandling sås der ved
kombinationsbehandling en statistisk signifikant justeret, gennemsnitlig forbedring af
symptomscorerne i forhold til baseline på -6,2 enheder.
Den justerede, gennemsnitlige forbedring af urinflow i forhold til baseline var 2,4 ml/s for
kombinationsbehandling, 1,9 mg/s for dutasterid og 0,9 mg/s for tamsulosin. Den
justerede, gennemsnitlige forbedring i BPH Impact Index (BBI) i forhold til baseline
var -2,1 enheder kombinationsbehandling, -1,7 enheder for duatsterid og -1,5 enheder for
tamsulosin. Forbedringer af urinflow og BII var statistisk signifikante for
kombinationsbehandlingen i forhold til begge typer af monoterapi.
Reduktion i det samlede prostatavolumen og transitionszone efter 2 års behandling var
statistisk signifikant for kombinationsbehandlingen sammenlignet med tamsulosin i
monoterapi.
Det primære effektendepunkt efter 4 års behandling var tid til første tilfælde af AUR eller
BPH-relateret operation. Efter 4 års behandling, reducerede kombinationsbehandling
statistisk signifikant risikoen for AUR eller BPH-relateret operation (65,8 % reduktion i
risiko p<0,001 [95 % konfidensinterval 54,7 % til 74,1 %]) sammenlignet med tamsulosin
monoterapi. Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 4,2 % for
kombinationsbehandlingog 11,9 % for tamsulosin (p<0,001). Sammenlignet med
dutasterid monoterapi, reducerede kombinationsbehandling risikoen for AUR eller BPH-
relateret operation med 19,6 % (p=0,18 [95 % konfidensinterval – 10,9 % til 41,7 %]).
Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 5,2 % for dutasterid.
De sekundære effektendepunkter efter en behandlingsperiode på 4 år inkluderede tid til
klinisk progression (defineret som en sammensætning af: tilbagegang af IPSS med
point, BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, urinvejsinfektioner (UTI) og renal
insufficiens), ændring af International Prostate Symptom Score (IPSS), maksimal
hastighed af urinflow (Q
) og prostatavolumen. IPSS er et evalueringsskema med 8
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 12 af 22
spørgsmål, der er baseret på AUA-SI med et tillægsspørgsmål om livskvalitet. Resultater
efter 4 års behandling er beskrevet nedenfor:
Parameter
Tidspunkt
Kombination Dutasterid
Tamsulosin
AUR eller
BPH-relateret
operation (%)
Incidens ved måned 48
11,9a
Klinisk
progression*
Måned 48
12,6
17,8b
21,5a
IPSS (enheder)
[Baseline]
Måned 48 (ændring ift. baseline)
[16,6]
-6,3
[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8ab
(ml/s)
[Baseline]
Måned 48 (ændring ift. baseline)
[10,9]
[10,6]
[10,7]
0,7a
Prostatavolumen
(ml)
[Baseline]
Måned 48 (% ændring ift.
baseline)
[54,7]
-27,3
[54,6]
-28,0
[55,8]
+4,6a
Prostata-
volumen,
grænseområde
(ml)#
[Baseline]
Måned 48 (% ændring ift.
baseline)
[27,7]
-17,9
[30,3]
-26,5
[30,5]
18,2a
BPH Impact
Index (BII)
(enheder)
[Baseline]
Måned 48 (ændring ift. baseline)
[5,3]
-2,2
[5,3]
-1,8b*
[5,3]
-1,2a
IPSS spørgsmål
8 (BPH-relateret
helbreds-
tilstand)
(enheder)
[Baseline]
Måned 48 (ændring ift. baseline)
[3,6]
-1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Baseline-værdier er middelværdier og ændringer i forhold til baseline er justerede
middelændringer.
* Klinisk progression blev defineret som en sammensætning af; tilbagegang af IPSS med
4 points, BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, UTI og renal insufficiens.
# Målt ved udvalgte centre (13 % af de randomiserede patienter).
a. Kombinationsbehandlingen opnåede signifikans (p<0,001) ift. tamsulosin ved måned 48
b. Kombinationsbehandlingen opnåede signifikans (p<0,001) ift. dutasterid ved måned 48
Dutasterid
I tre primære effektstudier (2-årige, multicenter, multinationale, placebokontrollerede,
dobbeltblindede) blev dutasterid 0,5 mg daglig undersøgt over for placebo hos 4.325 mænd
med moderate til svære symptomer på BPH, med et prostatavolumen på
30 ml og en PSA-
værdi på 1,5-10 ng/ml. Disse undersøgelser blev videreført som åbne studier i yderligere 2 år,
hvor alle de patienter, der stadig var i studiet, fik dutasterid i samme dosis på 0,5 mg. 37 % af
de oprindeligt randomiserede patienter som fik placebo og 40 % af de dutasterid-
randomiserede patienter forblev i studiet i alle 4 år. De fleste (71 %) af de 2.340 patienter i de
åbne opfølgningsstudier gennemførte de 2 års supplerende behandling.
De vigtigste kliniske effektparametre var American Urological Association Symptom Index
(AUA-SI), maksimalt urinflow (Q
) og forekomst af AUR og BPH-relateret operation.
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 13 af 22
AUA SI er et spørgeskema med syv spørgsmål om BPH-relaterede symptomer. Det højeste
opnåelige pointtal er 35. Udgangsværdien var gennemsnitligt ca. 17 point. Efter et halvt, 1 og
2 års behandling bedredes placebogruppen gennemsnitlig med henholdsvis 2,5, 2,5 og 2,3
point. Avodart-gruppen blev forbedret med henholdsvis 3,2, 3,8 og 4,5 point. Forskellen
mellem grupperne var statistisk signifikant. Forbedringen i AUA SI fra de 2 første års
behandling blev opretholdt i de følgende 2 års åbne opfølgningsstudier.
Q
max
(maksimalt urinflow)
Den gennemsnitlige udgangsværdi for Q
var ca. 10 ml/s (normal Q
15 ml/s).
Efter 1 og 2 års behandling var flowet i placebogruppen forbedret med henholdsvis 0,8
og 0,9 ml/s mod henholdsvis 1,7 og 2,0 ml/s i Avodart-gruppen. Forskellen mellem de to
grupper var statistisk signifikant fra første måned og hele studiet igennem. Det øgede
, der sås i de første 2 år af den dobbeltblindede behandling, blev opretholdt i de
følgende 2 års åbne studier.
Akut urinretention og operation
Efter 2 års behandling var forekomsten af AUR 4,2 % i placebogruppen mod 1,8 % i
Avodart-gruppen (57 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og betyder,
at 42 patienter (95 % konfidensinterval 30-73) skal behandles i 2 år for at undgå ét
tilfælde af AUR.
BPH-relateret operation efter 2 år blev foretaget hos 4,1 % i placebogruppen og hos
2,2 % i Avodart-gruppen (48 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og
betyder, at 51 patienter (95 % konfidensinterval 33-109) skal behandles i 2 år for at
undgå én operation.
Hårvækst
Dutasterids virkning på hårvækst blev ikke formelt vurderet i fase III studier, men 5-
reduktasehæmmere kan reducere hårtab og kan øge hårvæksten hos personer med
hårtab, der skyldes reduktion i de mandlige kønshormoner (alopeci androgenica).
Thyreoideafunktion
Thyreoideafunktionen blev vurderet i et 1-årigt studie hos raske mænd. Frie
thyroxinværdier var stabile under behandling med dutasterid, men TSH-værdierne var
lettere forhøjet (0,4 μIE/ml) i forhold til placeboværdierne ved slutningen af
behandlingen. Selv om TSH-værdierne varierede, forblev de gennemsnitlige TSH-
intervaller (1,4-1,9 μIE/ml) inden for normalværdierne (0,5-5/6 μIE/ml), de frie
thyroxinværdier forblev stabile inden for normalværdierne, og det var gældende for både
placebo- og behandlingsgrupperne, at ændringerne i TSH-værdierne ikke blev betragtet
som klinisk signifikante. Der har ikke i nogen af de kliniske studier været tegn på, at
thyreoideafunktionen blev påvirket negativt af dutasterid.
Neoplasi i bryst
I de 2 års kliniske studier af dutasterid, som svarede til over 3.374 patientår, og på
starttidspunktet for åben anvendelse af dutasterid i yderligere 2 år, var der rapporteret to
tilfælde af brystcancer hos mænd, der fik dutasterid og ét tilfælde hos en patient på
placebo. Under de 4-årige kliniske studier CombAT og REDUCE, svarende til 17.489
patientårs eksponering over for kombinationen af dutasterid og tamsulosin, blev der ikke
rapporteret tilfælde af brystcancer i nogle af behandlingsgrupperne.
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 14 af 22
To case control, epidemiologiske studier, det ene gennemført via en amerikansk (n = 339
brystcancer tilfælde og n = 6.780 kontroller) og det andet via en britisk (n = 398
brystcancer tilfælde og n = 3.930 kontroller) sundhedsdatabase, viste ingen stigning i
risikoen for at udvikle brystcancer hos mænd ved anvendelse af 5-ARI (se pkt. 4.4).
Resultaterne fra det første studie kunne ikke identificere en positiv sammenhæng med
mandlig brystcancer (relativ risiko ved
1-års anvendelse, før brystcancerdiagnose,
sammenlignet med <1-års anvendelse: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). I det andet studie, var
den estimerede odds ratio for brystcancer i forbindelse med anvendelsen af 5-ARI’er
sammenlignet med ikke-anvendelse 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87).
Sammenhæng mellem forekomsten af brystcancer hos mænd og længere tids anvendelse
af dutasterid, er ikke blevet bekræftet.
Påvirkning af den mandlige fertilitet
Man har vurderet virkningen af dutasterid 0,5 mg daglig på kvaliteten af sperma fra
raske frivillige i alderen 18-52 år (n=27 dutasterid, n=23 placebo) i 52 uger med
behandling og 24 ugers opfølgning. Efter 52 uger var den gennemsnitlige reduktion i
forhold til baseline-værdierne for spermatozoantal, volumen og bevægelighed hhv.
23 %, 26 % og 18 % i dutasteridgruppen, justeret for ændringer i baseline-værdierne i
placebogruppen. Spermatozokoncentrationen og morfologien var normale. Efter 24
ugers opfølgning var den gennemsnitlige ændring i totalt spermatozoantal stadig 23 %
under baseline. De gennemsnitlige værdier for alle parametre forblev konstante inden for
normalområdet og var under det prædefinerede kriterium for en klinisk signifikant
ændring (30 %). Efter 52 uger var der dog to personer i dutasteridgruppen med
spermatozoantal, som var nedsat med mere end 90 % i forhold til baseline, med delvis
normalisering efter 24 ugers opfølgning. Muligheden for nedsat mandlig fertilitet kan
ikke udelukkes.
Kardiovaskulære bivirkninger
I et 4-års BPH-studie af dutasterid i kombination med tamsulosin hos 4.844 mænd
(CombAT studiet) var forekomsten af hjerteinsufficiens (samlet betegnelse) højere i
kombinationsgrup-pen (14/1.610, 0,9 %) end i hver af monoterapigrupperne: dutasterid
(4/1.623, 0,2 %) og tamsulosin (10/1.611, 0,6 %).
I et separat 4-års studie, med 8.231 mænd i alderen 50-75 år (REDUCE studiet), med tidligere
negativ biopsi for prostatacancer og PSA-baseline mellem 2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd
i alderen 50-60 år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd ældre end 60 år, var der en
højere forekomst af den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner, som fik
dutasterid 0,5 mg én gang daglig (30/4.105, 0,7 %) sammenlignet med forsøgspersoner, som
fik placebo (16/4.126, 0,4 %). En post-hoc analyse af dette studie viste en højere forekomst af
den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner, der fik dutasterid sammen
med en alfa
-adrenoceptor antagonist (12/1.152, 1,0 %), sammenlignet med forsøgspersoner,
der fik dutasterid og ingen alfa
-adrenoceptor antagonist (18/2.953, 0,6 %), placebo og en
alfa
-adrenoceptor antagonist (1/1.399, < 0,1 %) eller placebo og ingen alfa
-adrenoceptor
antagonist (15/2.727, 0,6 %).
I en meta-analyse af 12 randomiserede, placebo- eller komparator-kontrollerede kliniske
studier (n=18.802), som evaluerede risikoen for at udvikle kardiovaskulære bivirkninger
fra anvendelsen af dutasterid (ved sammenligning med kontroller), fandtes ingen
konsistent statistisk signifikant stigning i risikoen for hjertesvigt (RR 1,05; 95 % CI 0,71,
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 15 af 22
1,57), akut myokardieinfarkt (RR 1,00; 95 % CI 0,77, 1,30) eller slagtilfælde (RR 1,20; 95
% CI 0,88, 1,64).
Prostatacancer og højmaligne tumorer
I en 4-årig sammenligning af placebo og dutasterid hos 8.231 mænd i alderen 50-75 år
(REDUCE studiet), med tidligere negativ biopsi for prostatacancer og PSA-baseline mellem
2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd i alderen 50-60 år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml for
mænd ældre end 60 år, havde 6.706 forsøgspersoner data fra nålebiopsier (primært påkrævet
ud fra studieprotokollen) tilgængelig til at kunne bestemme Gleason score. 1.517
forsøgspersoner i studiet blev diagnosticeret med prostatacancer. Størstedelen af tilfældene af
prostatacancer, påvist ved biopsi i begge behandlingsgrupper, blev diagnosticeret som
lavmaligne (Gleason 5-6, 70 %).
Der var en højere forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer i dutasteridgruppen (n=29, 0,9 %)
sammenlignet med placebogruppen (n=19, 0,6 %) (p=0,15). I år 1-2 var antallet af
forsøgsper-soner med Gleason 8-10 cancer ens i dutasteridgruppen (n=17, 0,5 %) og
placebogruppen (n=18, 0,5 %). I år 3-4 blev der diagnosticeret flere Gleason 8-10
cancertilfælde i dutasteridgruppen (n=12, 0,5 %) sammenlignet med placebogruppen (n=1,
<0,1 %) (p=0,0035). Der er ingen data tilgængelig for virkningen af dutasterid efter 4 år hos
mænd med risiko for prostatacancer. Procentdelen af forsøgspersoner diagnosticeret med
Gleason 8-10 cancer var konstant på tværs af studieperioderne (år 1-2 og år 3-4) i
dutasteridgruppen (0,5 % i hver periode), mens procentdelen af forsøgspersoner
diagnosticeret med Gleason 8-10 cancer i placebogruppen var lavere i år 3-4 end i år 1-2
(henholdsvis < 0,1 % versus 0,5 %) (se pkt. 4.4). Der var ingen forskel i forekomsten af
Gleason 7-10 cancer (p=0,81).
Det ekstra 2-års follow-up studie på REDUCE studiet, identificerede ingen nye tilfælde af
Gleason 8-10 prostatacancer.
I et 4-års BHP-studie (CombAT) hvor der ifølge protokollen ikke var nogle obligatoriske
biopsier og hvor alle diagnoser af prostatacancer var baseret på biopsier foretaget ved
mistanke om cancer, var frekvensen af Gleason 8-10 cancer for dutasterid (n=11, 0,7 %), for
tamsulosin (n=5, 0,3 %) og for kombinationsbehandling (n=5, 0,3 %).
Fire forskellige epidemiologiske befolkningsbaserede studier (hvoraf to var baseret på en
samlet population på 174.895, et på en population på 13.892, og et på en population på
38.058) viste, at anvendelsen af 5-alfa-reduktase-inhibitorer ikke er forbundet med
forekomsten af højmalign prostatacancer, og heller ikke med prostatacancer dødelighed,
eller samlet dødelighed.
Sammenhængen mellem dutasterid og højmalign prostatacancer er ikke klarlagt.
Påvirkning af den seksuelle funktion
Effekten af Combodart på den seksuelle funktion blev vurderet i et dobbeltblindet,
placebo-kontrolleret studie hos seksuelt aktive mænd med BPH (n = 243 Combodart,
n = 246 placebo). En statistisk signifikant (p <0,001) større reduktion (forværring) i
Male Sexual Health Questionnaire (MSHQ) blev observeret efter 12 måneder i
kombinationsgruppen. Reduktionen var hovedsageligt relateret til en forværring af
ejakulations- og overordnet tilfredshedsområdet mere end erektionsområdet. Disse
påvirkninger påvirkede ikke studiedeltagers opfattelse af Combodart, som blev
vurderet med en statistisk signifikant større tilfredshed i løbet af 12 måneder
sammenlignet med placebo (p <0,05). I dette studie opstod de seksuelle bivirkninger i
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 16 af 22
løbet af de 12 måneders behandling, og ca. halvdelen af disse blev løst inden for 6
måneder efter behandlingen.
Dutasterid-tamsulosinkombination og dutasterid-monoterapi er kendt for at forårsage
uønskede påvirkninger af den seksuelle funktion (se pkt. 4.8).
Som observeret i andre kliniske studier, herunder CombAT og REDUCE, falder
forekomsten af bivirkninger relateret til seksuel funktion over tid ved fortsat
behandling.
Tamsulosin
Tamsulosin øger den maksimale urinflowhastighed. Det afhjælper obstruktion ved at
relaksere den glatte muskulatur i prostata og urethra, hvorved vandladningssympto-
merne lindres. Det forbedrer også reservoirsymptomer, hvor en ustabil blære spiller
en vigtig rolle. Disse virkninger på reservoir- og pumpesymptomer opretholdes ved
langvarig behandling. Behovet for operation eller kateterisering udsættes signifikant.
α-1-adrenerge receptorblokkere kan sænke blodtrykket ved at nedsætte den perifere
modstand. Der er ikke observeret klinisk signifikante blodtryksfald i studier med
tamsulosin.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Der er påvist bioækvivalens mellem dutasterid-tamsulosin og samtidig dosering med
dutasterid og tamsulosin administreret i kapsler hver for sig.
Der er udført studier med enkeltdoser til undersøgelse af bioækvivalensen i både fastende
og ikke-fastende tilstand. Der blev observeret en reduktion af C
af tamsulosin-
komponenten i dutasterid-tamsulosin på 30 % i ikke-fastende tilstand sammenlignet med
fastende tilstand. Mad havde ingen effekt på tamsulosins AUC.
Absorption
Dutasterid
Efter oral administration af en enkeltdosis dutasterid på 0,5 mg opnås den maksimale
serumkoncentration efter 1-3 timer. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 60 %.
Biotilgængeligheden af dutasterid påvirkes ikke af mad.
Tamsulosin
Tamsulosin absorberes fra tarmen og er næsten fuldstændigt biotilgængeligt. Både
absorptionshastighed og -grad reduceres, når det tages inden for 30 minutter efter et måltid.
Hvis patienten altid tager Combodart efter samme måltid, opnås der en mere jævn
absorption. Plasmaeksponeringen over for tamsulosin er dosisafhængig.
Efter administration af en enkeltdosis tamsulosin i ikke-fastende tilstand opnås den
maksimale plasmakoncentration efter ca. 6 timer, og ved steady state, som opnås efter
5 dages administration, er den gennemsnitlige C
ca. to tredjedele højere end den, der
opnås efter en enkelt dosis. Dette er observeret hos ældre patienter, men resultatet
forventes at være det samme hos yngre patienter.
Fordeling
Dutasterid
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 17 af 22
Dutasterid har et stort fordelingsvolumen (300-500 l) og er i høj grad bundet til
plasmaproteiner (> 99,5 %). Ved daglig dosering opnås en serumkoncentration af dutasterid
på 65 % af koncentrationen ved steady state efter 1 måned og ca. 90 % efter 3 måneder.
Serumkoncentrationen ved steady state (C
) på ca. 40 ng/ml opnås efter 6 måneder ved en
dosis på 0,5 mg én gang daglig. Gennemsnitligt 11,5 % af dutasterid udskilles fra serum til
sæd.
Tamsulosin
Hos mænd binder ca. 99 % af tamsulosin sig til plasmaproteiner. Fordelingsvolumen er
lavt (ca. 0,2 l/kg).
Biotransformation
Dutasterid
Dutasterid metaboliseres i udstrakt grad in vivo. In vitro metaboliseres dutasterid af
cytokrom P450 3A4 og 3A5 til tre monohydroxylerede metabolitter og en dihydroxyleret
metabolit.
Efter oral administration af 0,5 mg dutasterid daglig indtil steady state bliver 1,0-15,4 %
(gennemsnitligt 5,4 %) af dosis udskilt uomdannet gennem fæces. Resten udskilles i fæces
som 4 større metabolitter, der udgør henholdsvis 39 %, 21 %, 7 % og 7 %
lægemiddelbeslægtet materiale, og 6 mindre metabolitter (< 5 % af hver). Der er kun
fundet spormængder af uomdannet dutasterid (< 0,1 % af dosis) i urinen.
Tamsulosin
Der sker ingen enantiomer biokonversion fra tamsulosinhydrochlorid [R(-)-isomer] til
S(+)-isomeren hos mennesker. Tamsulosinhydrochlorid metaboliseres i udstrakt grad af
cytokrom P450-enzymerne i leveren, og under 10 % af dosis udskilles uomdannet i urinen.
Metabolitternes farmakokinetiske profil hos mennesker er imidlertid ikke fastlagt. In vitro-
resultater viser, at CYP3A4 og CYP2D6 er involveret i metaboliseringen af tamsulosin, og
andre CYP-isoenzymer er også involveret i begrænset omfang. Hæmning af lægemiddel-
metaboliserende enzymer i leveren kan føre til øget eksponering over for tamsulosin (se
pkt. 4.4 og 4.5). Tamsulosinhydrochlorids metabolitter konjugeres i udtalt grad til
glucuronid eller sulfat, inden de udskilles via nyrerne.
Elimination
Dutasterid
Eliminationen af dutasterid er dosisafhængig, og processen er beskrevet som to parallelle
eliminationsveje: en, som mættes ved klinisk relevante koncentrationer, og en, som ikke
mættes. Ved lave serumkoncentrationer (< 3 ng/ml) udskilles dutasterid hurtigt både via
den koncentrationsafhængige og -uafhængige vej. Ved administration af enkeltdoser på 5
mg eller derunder sås der en hurtig clearance og en kort halveringstid på 3-9 dage.
Ved terapeutiske koncentrationer efter gentagne doser på 0,5 mg daglig dominerer den
langsommere lineære eliminationsvej, og halveringstiden er ca. 3-5 uger.
Tamsulosin
Tamsulosin og dets metabolitter udskilles primært i urinen, og ca. 9 % af en dosis kan
genfindes i form af uomdannet aktivt stof.
Efter intravenøs eller oral administration af en lægemiddelform med hurtig udløsning
varierer eliminationshalveringstiden for tamsulosin i plasma 5-7 timer. Eftersom
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 18 af 22
farmakokinetikken ved administration af tamsulosin i kapsler med modificeret udløsning
afhænger af absorptionshastigheden, er eliminationshalveringstiden for tamsulosin
sandsynligvis ca. 10 timer i ikke-fastende tilstand og ca. 13 timer ved steady state.
Ældre
Dutasterid
Dutasterids farmakokinetik blev undersøgt hos 36 raske mænd i alderen 24-87 år efter
administration af en enkeltdosis dutasterid på 5 mg. Alderen havde ingen signifikant
indflydelse på eksponeringen over for dutasterid, men halveringstiden var kortere hos
mænd under 50 år. Der var ingen statistisk signifikans på forskellen i halveringstiden for
50-69-årige og gruppen over 70 år.
Tamsulosin
En sammenligning af den samlede eksponering over for tamsulosinhydrochlorid (AUC) og
tamsulosinhydrochlorids halveringstid i flere studier indikerer, at den farmakokinetiske
fordeling af tamsulosinhydrochlorid kan tage lidt længere tid hos ældre mænd
sammenlignet med raske frivillige unge mænd. Den endogene clearance er ikke afhængig
af tamsulosinhydrochlorids binding til AAG, men falder med alderen, hvilket betyder, at
forsøgspersoner mellem 55 og 75 år har en samlet eksponering (AUC), der er 40 % højere
end hos forsøgspersoner mellem 20 og 32 år.
Nedsat nyrefunktion
Dutasterid
Dutasterids farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Under 0,1 % af
koncentrationen ved steady state efter 0,5 mg dutasterid er fundet i urinen. Det tyder derfor
ikke på klinisk signifikant forøget plasmakoncentration hos patienter med nedsat nyrefunktion
(se pkt. 4.2).
Tamsulosin
Tamsulosinhydrochlorids farmakokinetik er blevet sammenlignet hos seks forsøgspersoner
med mild til moderat (30 ≤ CL
< 70 ml/min/1,73 m
) eller moderat til svært (10 ≤ CL
< 30 ml/min/1,73 m
) nedsat nyrefunktion og seks forsøgspersoner med normal
nyrefunktion (CL
> 90 ml/min/1,73 m
). Selvom der blev observeret en ændring i den
samlede plasmakoncentration af tamsulosinhydrochlorid som følge af en ændret binding til
AAG, forblev den ubundne (aktive) koncentration og den endogene clearance relativt
konstante. Det er derfor ikke nødvendigt at ændre dosis af tamsulosinhydrochlorid i
kapsler hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dog er patienter med nyresygdom i
slutstadiet (CL
< 10 ml/min/1,73 m
) ikke blevet undersøgt.
Nedsat leverfunktion
Dutasterid
Dutasterids farmakokinetik ved nedsat leverfunktion er ikke undersøgt (se pkt. 4.3).
Plasmaniveau og halveringstid forventes øget hos disse patienter, da dutasterid hovedsageligt
elimineres via metabolisme (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4).
Tamsulosin
Tamsulosinhydrochlorids farmakokinetik er blevet sammenlignet hos otte forsøgspersoner
med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse A og B) og otte forsøgspersoner
med normal leverfunktion. Selvom der blev observeret en ændring i den samlede
plasmakoncentration af tamsulosinhydrochlorid som følge af en ændret binding til AAG,
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 19 af 22
ændredes den ubundne (aktive) koncentration ikke signifikant, og der sås kun en beskeden
(32 %) ændring i den endogene clearance af ubundet tamsulosinhydrochlorid. Det er derfor
ikke nødvendigt at ændre dosis af tamsulosinhydrochlorid hos patienter med moderat
nedsat leverfunktion. Tamsulosinhydrochlorid er ikke undersøgt hos patienter med svært
nedsat leverfunktion.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Der er ikke udført prækliniske studier med Combodart. Der er foretaget omfattende
evalueringer af dutasterid og tamsulosinhydrochlorid hver for sig i dyretoksicitetsstudier,
og resultaterne stemte overens med de kendte farmakologiske virkninger af 5-
-reduktase-
hæmmere og alfa
-adrenoceptor antagonister. Følgende angivelser afspejler de
foreliggende oplysninger om de enkelte aktive stoffer.
Dutasterid
Aktuelle studier af den generelle toksicitet, genotoksiciteten og karcinogeniciteten viste
ingen særlig risiko for mennesker.
Reproduktionsstudier hos hanrotter har vist nedsat vægt af prostata og sædblærer, nedsat
sekretion fra genitale biglandler og tegn på nedsat fertilitet (forårsaget af den farmakologiske
virkning af dutasterid). Den kliniske relevans af disse fund er ukendt.
Som med andre 5-α-reduktasehæmmere er der set feminisering af hanfostre hos rotter og
kaniner, når der blev givet dutasterid i drægtighedsperioden. Der er fundet dutasterid i blodet
hos hunrotter efter parring med hanrotter, der fik dutasterid. Efter administration af dutasterid
til primater i drægtighedsperioden sås der ingen feminisering af hanfostre ved væsentlig større
eksponering/eksposition i blodet end forventet via human sæd. Det er usandsynligt, at et
drengefoster ville blive påvirket negativt (som følge) af dutasterid overført via sæd.
Tamsulosin
Studier af den generelle toksicitet og genotoksicitet viste ingen særlig risiko for mennesker
ud over den, der er relateret til tamsulosins farmakologiske egenskaber.
I karcinogenicitetsstudier med rotter og mus forårsagede tamsulosinhydrochlorid en øget
forekomst af proliferative forandringer i hundyrenes mælkekirtler. Disse fund, som
sandsynligvis var medieret af hyperprolaktinæmi og kun forekom ved høje doser, anses
ikke for at være klinisk relevante.
Høje doser af tamsulosinhydrochlorid resulterede i en reversibel forringelse af fertiliteten
hos hanrotter, hvilket muligvis skyldtes ændringer i sædindholdet eller ejakulationsbesvær.
Tamsulosins virkning på spermatozoantal og -funktion er ikke blevet vurderet.
Der er ikke påvist fosterskader ved administration af tamsulosinhydrochlorid til drægtige
hunrotter og kaniner i doser, der er højere end den anbefalede.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Hård kapselskal:
Hypromellose
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 20 af 22
Carrageenan (E407)
Kaliumchlorid
Titandioxid (E171)
Rød jernoxid (E172)
Sunset yellow (E110)
Carnaubavoks
Majsstivelse
Indhold i den bløde kapsel med dutasterid:
Mono- og diglycerider af caprylsyre
Butylhydroxytoluen (E321)
Blød kapselskal:
Gelatine
Glycerol
Titandioxid (E171)
Gul jernoxid (E172)
Triglycerider, middelkædelængde
Lecithin (kan indeholde sojaolie)
Pellets med tamsulosin:
Cellulose, mikrokrystallinsk
Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer (1:1) dispersion 30 % (indeholder også polysorbat
80 og natriumlaurilsulfat)
Talcum
Triethylcitrat
Sort blæk (SW-9010 eller SW-9008):
Shellac
Propylenglycol
Sort jernoxid (E172)
Kaliumhydroxid (kun i sort blæk SW-9008)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Uigennemsigtige hvide plastbeholdere (HDPE) med børnesikrede låg af polypropylen og
induktionsforsegling med polyethylenfolie:
7 hårde kapsler i en 40 ml beholder
30 hårde kapsler i en 100 ml beholder
90 hårde kapsler i en 200 ml beholder
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 21 af 22
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor bør kontakt med beskadigede kapsler undgås.
Hvis det alligevel sker, skal huden straks vaskes med vand og sæbe (se pkt. 4.4).
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Nykær 68
2605 Brøndby
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
44502
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
25. maj 2010
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
8. februar 2018
Combodart, hårde kapsler 0,5 mg+0,4 mg
Side 22 af 22