Coltowan 10 mg tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EZETIMIB
Tilgængelig fra:
Gedeon Richter Plc.
ATC-kode:
C10AX09
INN (International Name):
ezetimibe
Dosering:
10 mg
Lægemiddelform:
tabletter
Autorisationsnummer:
44956
Autorisation dato:
2010-10-27

6. november 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Coltowan, tabletter

0.

D.SP.NR.

26614

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Coltowan

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Én tablet indeholder 10 mg ezetimib.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 55 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

Hvide, runde, flade tabletter mærket "CB3" på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Primær hyperkolesterolæmi

Ezetimib administreret samtidig med en HMG-CoA-reduktasehæmmer (statin) er indiceret

som supplerende behandling til diæt for patienter med primær (heterozygot familiær og

ikke-familiær) hyperkolesterolæmi, der ikke behandles tilstrækkeligt med et statin alene.

Ezetimib monoterapi er indiceret som supplerende behandling til diæt for patienter med

primær (heterozygot familiær og ikke-familiær) hyperkolesterolæmi, der ikke kan

behandles tilstrækkeligt med et statin, eller som ikke kan tåle et statin.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser (se pkt. 5.1)

hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut koronarsyndrom (AKS) i

dk_hum_44956_spc.doc

Side 1 af 21

anamnesen som tillægsbehandling til igangværende statinbehandling eller ved initiering af

behandling med ezetimib samtidig med et statin.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Ezetimib administreret samtidig med et statin er indiceret som supplerende behandling til

diæt til patienter med HoFH. Patienterne kan også gives supplerende behandling (f.eks.

LDL-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Patienten skal overholde relevant lipidsænkende kostplan og skal fortsætte denne diæt

under behandlingen med ezetimib.

Den anbefalede dosis er én tablet daglig (10 mg). Coltowan kan administreres på et hvilket

som helst tidspunkt i løbet af dagen med eller uden fødevarer til.

Når ezetimib tilføjes til statin-behandling, benyttes enten den anbefalede initialdosis af

pågældende statin, eller den allerede etablerede højere statin-dosis fortsættes. I disse

tilfælde skal doseringsvejledningen for pågældende statin følges.

Anvendelse hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

Med henblik på inkrementel reduktion af antallet af kardiovaskulære hændelser hos

patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen kan Coltowan

administreres sammen med et statin med påvist kardiovaskulær fordel.

Samtidig administration med galdesyrebindende lægemidler

Administration af Coltowan bør ske enten ≥2 timer før eller ≥4 timer efter administration

af galdesyrebindende lægemidler.

Ældre

Dosisjustering er ikke påkrævet hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af specialist.

Børn og unge ≥ 6 år

Sikkerhed og virkning af ezetimib hos børn i alderen 6-17 år er ikke klarlagt. De

foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen

anbefalinger vedrørende dosering.

Når ezetimib administreres sammen med et statin, bør der tages hensyn til

dosisinstruktionen for statinet til børn.

Børn <6 år

Sikkerhed og virkning af ezetimib hos børn i alderen < 6 år er ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

dk_hum_44956_spc.doc

Side 2 af 21

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-

score 5 til 6). Ezetimib bør ikke benyttes til patienter med moderat (Child-Pugh-score 7 til

9) eller alvorlig (Child-Pugh-score >9) leverinsufficiens (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke påkrævet (se pkt. 5.2).

Administration

Oral anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Med hensyn til samtidig administration af Coltowan og et statin henvises til

produktresumeet for pågældende lægemiddel.

Behandling med Coltowan samtidigt med et statin er kontraindiceret under graviditet

og amning (se pkt. 4.6).

Administration af Coltowan sammen med et statin er kontraindiceret hos patienter med

aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedblivende stigninger i serumtransaminaser.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Med hensyn til samtidig administration af Coltowan og et statin henvises til

produktresuméet for pågældende lægemiddel.

Leverenzymer

I kontrollerede undersøgelser med patienter, der fik administreret ezetimib samtidig med

administration af et statinpræparat, er der iagttaget efterfølgende stigninger i

transaminaserne (≥3 gange øvre normalgrænse). Når ezetimib administreres samtidig med

et statinpræparat, bør der foretages leverfunktionsprøver, når behandlingen påbegyndes og

i henhold til de anbefalinger, der gives for statinpræparatet (se pkt. 4.8).

I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial), blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller simvastatin 40

mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af

vedvarende transaminasestigninger (≥3 x ULN) 2,5 % for ezetimib/simvastatin og 2,3 %

for simvastatin (se pkt. 4.8).

I et kontrolleret klinisk studie, hvor mere end 9.000 patienter med kronisk nyresygdom var

randomiseret til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg daglig (n=4.650)

eller placebo (n=4.620) (gennemsnitlig follow-up på 4,9 år), var incidensen af vedvarende

transaminasestigninger (>3 x øvre normalgrænse) 0,7 % for ezetimib i kombination med

simvastatin og 0,6 % for placebo (se pkt. 4.8).

Skeletmuskulatur

Efter markedsføring er der indberettet tilfælde af myopati og rhabdomyolyse med ezetimib.

De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, tog et statin samtidigt med

ezetimib. Der er imidlertid meget sjældent indberettet rhabdomyolyse i forbindelse med

ezetimibmonoterapi, og meget sjældent med tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler, der

dk_hum_44956_spc.doc

Side 3 af 21

vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse. Hvis der er mistanke om

myopati baseret på muskelsymptomer, eller hvis dette er bekræftet ved en koncentration af

kreatinfosfokinase (CPK) >10 gange øvre normalgrænse, bør ezetimib, alle statiner samt

alle andre lægemidler, som patienten tager samtidigt, seponeres med det samme. Alle

patienter, der starter behandling med ezetimib, bør gøres opmærksom på risikoen for

myopati og opfordres til ufortøvet at indberette uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller

svaghed (se pkt. 4.8).

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-

hændelse i anamnesen randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0

år var incidensen af myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor

myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med kreatinkinase i

serum (serum-CK) ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK ≥5

og <10 gange ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og

0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed

eller -smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange ULN og

<10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK

≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor mere end 9.000 patienter med kronisk nyresygdom var

randomiseret til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg daglig (n=4.650)

eller placebo (n=4.620) (gennemsnitlig follow-up på 4,9 år), var incidensen af

myopati/rhabdomyolyse 0,2 % for ezetimib i kombination med simvastatin og 0,1 % for

placebo (se pkt. 4.8).

Nedsat leverfunktion

På grund af den ukendte effekt af den øgede optagelse af ezetimib hos patienter med

moderat eller svært nedsat leverfunktion, anbefales ezetimib ikke til disse patienter (se

pkt. 5.2).

Pædiatrisk

population

Sikkerhed og virkning af ezetimib hos patienter i alderen 6-10 år med heterozygot familiær

eller non-familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et 12-ugers placebokontrolleret

klinisk studie. Effekten af ezetimib for behandlingsperioder > 12 uger er ikke blevet

undersøgt i denne aldersgruppe (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

Ezetimib er ikke blevet undersøgt hos patienter yngre end 6 år (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter

i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et

kontrolleret klinisk studie hos unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos piger

mindst ét år efter menarche.

I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen påviselig effekt på vækst

eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus

hos piger. Ezetimibs effekt på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på

>33 uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og effekt ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på over

40 mg er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.

dk_hum_44956_spc.doc

Side 4 af 21

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin er ikke

undersøgt hos patienter under 10 år (se pkt. 4.2 og 4.8).

Langtidsvirkningen af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af

morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Fibrater

Sikkerhed og effekt ved samtidig administration af ezetimib og fibrater er ikke fastslået.

Hvis der er mistanke om kolelitiasis hos en patient, der behandles med ezetimib og

fenofibrat, er galdeblæreundersøgelser påkrævede, og behandlingen bør seponeres (se

pkt. 4.5 og 4.8).

Ciclosporin

Der bør udvises forsigtighed, når ezetimib initieres ved brug af ciclosporin.

Ciclosporinkoncentrationer bør overvåges hos patienter, der får ezetimib og ciclosporin (se

pkt. 4.5).

Antikoagulanter

Hvis ezetimib tilføjes til warfarin, en anden cumarin-antikoagulant eller fluindion, bør INR

(international normalised ratio, se pkt. 4.5) overvåges på hensigtsmæssig vis.

Lactose

Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller

glucose/galactosemalabsorption.

Natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. den er i

det væsentlige natriumfri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Det er i prækliniske undersøgelser vist, at ezetimib ikke inducerer lægemiddel-

metaboliserende cytokrom-P450-enzymer. Der er ikke iagttaget klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, der vides at metaboliseres

via cytokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4 eller N-acetyltransferase.

I kliniske interaktionsundersøgelser påvirkede ezetimib ikke farmakokinetikken af dapson,

dextrometorphan, digoxin, oral antikonception (ethinylestradiol og levonorgestrel),

glipizid, tolbutamid eller midazolam ved samtidig administration. Cimetidin påvirkede ved

samtidig administration ikke biotilgængeligheden af ezetimib.

Antacida

Samtidig administration af antacida nedsatte absorptionshastigheden af ezetimib, men

påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed

vurderes ikke at være klinisk signifikant.

dk_hum_44956_spc.doc

Side 5 af 21

Colestyramin

Samtidig behandling med colestyramin nedsatte det gennemsnitlige areal under kurven

(AUC) af total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55 %. Den trinvise

reduktion af LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) opnået ved tillæg af ezetimib til

colestyramin kan mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).

Fibrater

Hos patienter, der behandles med fenofibrat og ezetimib, bør lægen være opmærksom på

den mulige risiko for kolelitiasis og galdeblæresygdom (se pkt. 4.4 og 4.8).

Hvis der er mistanke om kolelitiasis hos en patient, der behandles med ezetimib og

fenofibrat, er galdeblæreundersøgelser påkrævede, og behandlingen bør seponeres (se

pkt. 4.8).

Samtidig behandling med fenofibrat eller gemfibrozil øgede koncentrationen af total-

ezetimib (ca. 1,5 henholdsvis 1,7 gange).

Samtidig administration af ezetimib og andre fibrater er ikke undersøgt.

Fibrater kan øge kolesteroludskillelsen i galden, medførende kolelitiasis. I dyreforsøg

øgede ezetimib i nogle tilfælde kolesterol i galden, men ikke hos alle arter (se pkt. 5.3). Det

kan ikke udelukkes, at den terapeutiske brug af ezetimib er forbundet med litogen risiko.

Statiner

Der er ikke iagttaget klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner ved samtidig

administration med ezetimib og atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin,

fluvastatin eller rosuvastatin.

Ciclosporin

I en undersøgelse af otte postoperative nyretransplanterede patienter med kreatinin-

clearance på >50 ml/min på en stabil dosis af ciklosporin medførte en enkeltdosis på 10 mg

ezetimib en forøgelse i gennemsnitlig AUC for total-ezetimib på 3,4 gange (interval 2,3 til

7,9 gange) i forhold til en rask kontrolgruppe, der i en anden undersøgelse (n = 17) fik

ezetimib alene. I en anden undersøgelse viste en nyretransplanteret patient med svært

nedsat nyrefunktion, der fik ciclosporin og flere andre slags medicin, en 12 gange større

eksponering for total-ezetimib end samtidige kontrolpersoner, der kun fik ezetimib. I en

overkrydsningsundersøgelse over to perioder hos 12 raske personer medførte daglig

administration af 20 mg ezetimib i otte dage sammen med en enkelt 100 mg dosis

ciclosporin på dag 7 en gennemsnitlig 15 % forøgelse i AUC for ciclosporin (interval:

10 % fald til 51 % øgning) i forhold til en enkeltdosis ciclosporin alene på 100 mg. Der er

ikke udført en kontrolleret undersøgelse af effekten af samtidigt administreret ezetimib på

ciclosporineksponering hos nyretransplanterede patienter. Der bør udvises forsigtighed, når

ezetimib initieres ved brug af ciclosporin. Ciclosporinkoncentrationerne bør overvåges hos

patienter, der får ezetimib og ciclosporin (se pkt. 4.4).

Antikoagulanter

I en undersøgelse med 12 raske voksne mænd havde samtidig administration af ezetimib

(10 mg én gang daglig) ikke nogen signifikant effekt på biotilgængeligheden af warfarin

og protrombintiden. Efter markedsføring har der imidlertid været indberettet øget INR

(international normalised ratio) hos patienter, hvor ezetimib blev tilføjet til warfarin eller

dk_hum_44956_spc.doc

Side 6 af 21

fluindion. Hvis ezetimib tilføjes til warfarin, en anden cumarin-antikoagulant eller

fluindion, bør hensigtsmæssig overvågning af INR foretages (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Samtidig administration af ezetimib med et statin er kontraindiceret under graviditet og

amning (se pkt. 4.3), se produktresumeet for pågældende statin.

Graviditet

Ezetimib bør kun gives til gravide kvinder på tvingende indikation. Der findes ingen

tilgængelige kliniske data om brug af ezetimib under graviditet. Undersøgelser med dyr af

ezetimib som monoterapi tyder ikke på direkte eller indirekte skadelig effekt på graviditet,

embryoføtal udvikling, fødselsforløb eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Ezetimib bør ikke benyttes under amning. Undersøgelser af rotter har vist, at ezetimib

udskilles i modermælk. Det vides ikke, om ezetimib udskilles i modermælk.

Fertilitet

Der er ingen data fra kliniske studier vedrørende ezetimibs virkning på fertiliteten hos

mennesker. Ezetimib havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt.

5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Ved patienter, der fører motorkøretøj eller betjener maskiner, skal det

imidlertid erindres, at der har været indberetninger om svimmelhed.

4.8

Bivirkninger

Tabel med bivirkninger (kliniske studier og erfaring efter markedsføring)

I kliniske undersøgelser af op til 112 ugers varighed blev ezetimib 10 mg daglig givet

alene til 2.396 patienter eller med et statin til 11.308 patienter eller i kombination med

fenofibrat til 185 patienter. Bivirkningerne var som regel milde og forbigående. Den

overordnede forekomst af indberettede bivirkninger var sammenlignelig for ezetimib og

placebo. Derudover var seponeringsraten på grund af bivirkninger sammenlignelig for

ezetimib og placebo.

Ezetimib administreret alene eller sammen med et statin:

Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib (N=2396) og

med højere incidens end placebo (N=1159), eller hos patienter, der blev behandlet med

ezetimib sammen med et statin (N=11308) og med højere incidens, end når statin blev

administreret alene (N=9361).

Bivirkninger efter markedsføring kommer fra rapporter om ezetimib, der enten er

administreret alene eller sammen med et statin.

dk_hum_44956_spc.doc

Side 7 af 21

Frekvens blev defineret som: Meget almindelig (≥1/10); Almindelig (≥1/100 til <1/10);

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000) og Meget sjælden

(<1/10.000) og Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Ezetimib administreret alene

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Ikke almindelig

Vaskulære sygdomme

Hedeture, hypertension

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste

Ikke almindelig

Mave-tarmkanalen

Abdominale smerter, diaré, flatulens

Almindelig

Dyspepsi, gastroøsofageal reflux,

kvalme

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Artralgi, muskelspasmer, nakkesmerter

Ikke almindelig

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Almindelig

Brystsmerter, smerter

Ikke almindelig

Undersøgelser

Øget ALAT, øget ASAT, øget blod

CPK, stigning i gamma-

glutamyltransferase, unormal

leverfunktionstest

Ikke almindelig

Yderligere bivirkninger ved administration af ezetimib sammen med et statin

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Paræstesi

Ikke almindelig

Mave-tarmkanalen

Mundtørhed, gastritis

Ikke almindelig

Hud og subkutane væv

Pruritus, udslæt, urticaria

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi

Almindelig

Rygsmerter, muskelsvækkelse, smerter

i ekstremiteter

Ikke almindelig

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni, perifert ødem

Ikke almindelig

Undersøgelser

Øget ALAT, øget ASAT

Almindelig

Erfaring efter markedsføring (med eller uden et statin)

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Ikke kendt

Immunsystemet

Overfølsomhed, herunder udslæt,

urticaria, anafylaksi og angioødem

Ikke kendt

Psykiske forstyrrelser

Depression

Ikke kendt

Nervesystemet

Svimmelhed; paræstesi

Ikke kendt

Luftveje, thorax og

Dyspnø

Ikke kendt

dk_hum_44956_spc.doc

Side 8 af 21

mediastinum

Mave-tarmkanalen

Pankreatitis; obstipation

Ikke kendt

Lever og galdeveje

Hepatitis; cholelithiasis; cholecystitis

Ikke kendt

Hud og subkutane væv

Erythema multiforme

Ikke kendt

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi; myopati/rhabdomyolyse (se

pkt. 4.4)

Ikke kendt

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni

Ikke kendt

Administration af ezetimib sammen med et fenofibrat

Mave-tarmkanalen: Abdominalsmerter (almindelige)

I en multi-center, dobbeltblind, placebokontrolleret klinisk undersøgelse med patienter

med kombineret hyperlipidæmi blev 625 patienter behandlet i op til 12 uger og

576 patienter i op til 1 år. I denne undersøgelse gennemgik 172 patienter i behandling med

ezetimib og fenofibrat 12 ugers behandling, og 230 patienter i behandling med ezetimib og

fenofibrat (herunder 109, der fik ezetimib alene i de første 12 uger) gennemgik 1 års

behandling. Denne undersøgelse var ikke designet til at sammenligne usædvanlige

hændelser i behandlingsgrupperne. Incidensraterne (95 %-konfidensinterval) for klinisk

vigtige forøgelser (>3 gange øvre normalgrænse, gentagende) i serumtransaminaser var

hhv. 4,5 % ([1,9; 8,8]) og 2,7 % ([1,2; 5,4]) for fenofibratmonoterapi hhv. ezetimib

administreret samtidigt med fenofibrat, justeret for behandlingsdosis. Tilsvarende

incidensrater for kolecystektomi var hhv. 0,6 % ([0,0; 3,1]) for fenofibratmonoterapi

henholdsvis 1,7 % ([0,6; 4,0]) for ezetimib administreret samtidigt med fenofibrat (se

pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

Børn (6-17 år)

I et studie med børn (6-10 år) med heterozygot familiær eller non-familiær

hyperkolesterolæmi (n= 138) blev der hos 1,1 % (1 patient) af ezetimib-patienterne set

stigninger i ALAT og/eller ASAT (≥3x den øvre normalgrænse, gentagende) sammenlignet

med 0 % i placebo-gruppen. Der var ingen stigning i CPK (≥ 10 x den øvre normalgrænse).

Der blev ikke rapporteret om tilfælde af myopati.

I et særskilt studie med børn og unge (10-17 år) med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (n= 248) blev der hos 3 % (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-

patienterne set stigninger i ALAT og/eller ASAT (≥3 x den øvre normalgrænse,

gentagende) sammenlignet med 2 % (2 patienter) i den gruppe, der fik simvastatin

monoterapi; disse tal var henholdsvis 2 % (2 patienter) og 0 % mht. stigning i CPK (≥ 10 x

den øvre normalgrænse). Der blev ikke rapporteret om tilfælde af myopati.

Disse studier var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten

ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9.067; hvoraf 6 % blev optitreret til

ezetimib/simvastatin 10/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077; hvoraf 27 % blev

optitreret til simvastatin 80 mg), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i en median

opfølgningsperiode på 6,0 år. Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var

10,6 % for patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1 % for patienter,

dk_hum_44956_spc.doc

Side 9 af 21

der blev behandlet med simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2 % for

ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev defineret som uforklarlig

muskelsvaghed eller -smerte med serum-CK ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende

observationer af CK ≥5 og <10 gange ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for

ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som

uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på

nyreskade, ≥5 gange ULN og <10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med

tegn på nyreskade eller CK ≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade. Incidensen af vedvarende

transaminasestigninger (≥3 x ULN) var 2,5 % for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for

simvastatin (se pkt. 4.4). Galdeblærerelaterede bivirkninger blev rapporteret hos 3,1 %

versus 3,5 % af patienterne, som blev allokeret til hhv. ezetimib/simvastatin og simvastatin.

Incidensen af hospitalsindlæggelser pga. kolecystektomi var 1,5 % i begge

behandlingsgrupper. Cancer (defineret som en hvilken som helst ny malignitet) blev

diagnosticeret i løbet af studiet hos hhv. 9,4 % versus 9,5 %.

Patienter med kronisk nyresygdom

I SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1) med mere end 9.000

patienter, der blev behandlet med en fast dosiskombination med ezetimib 10 mg og

simvastatin 20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620), var sikkerhedsprofilerne

sammenlignelige i den gennemsnitlige follow-up periode på 4,9 år. I dette studie blev kun

alvorlige bivirkninger samt seponering på grund af bivirkninger registreret.

Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var sammenlignelig (10,4 % hos de

patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin, 9,8 % hos

patienter, der fik placebo). Incidensen af myopati/rhabdomyolyse var 0,2 % hos patienter,

der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin og 0,1 % hos patienter, der

fik placebo. Vedvarende transaminasestigninger (>3 x øvre normalgrænse) forekom hos

0,7 % af de patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin

sammenlignet med 0,6 % af de patienter, der fik placebo (se pkt. 4.4). I dette studie var der

ingen statistisk signifikante stigninger i incidensen af præ-specificerede bivirkninger,

herunder cancer (9,4 % for ezetimib i kombination med simvastatin, 9,5 % for placebo),

hepatitis, kolecystektomi eller komplikationer til galdesten eller pankreatitis.

Laboratorieværdier

I kontrollerede kliniske monoterapiundersøgelser svarede forekomsten af klinisk

betydelige stigninger i serumtransaminaser (ALAT og/eller ASAT ≥3 gange øvre

normalgrænse, gentagende) ved ezetimib (0,5 %) til placebokoncentration (0,3 %). I

kliniske undersøgelser af samtidig administration med et statin var forekomsten 1,3 % for

patienter, der er behandlet med ezetimib i kombination med et statin og 0,4 % for patienter,

der er behandlet med et statin alene. Disse stigninger var generelt asymptomatiske, ikke

forbundne med kolestasis og normaliseredes efter seponering af behandling eller ved

fortsat behandling (se pkt. 4.4).

I kliniske undersøgelser er der rapporteret om CPK >10 gange øvre normalgrænse for 4 af

1.674 (0,2 %) patienter, der fik ezetimib alene mod 1 af 786 (0,1 %) patienter, der fik

placebo, og for 1 af 917 (0,1 %) patienter, der fik ezetimib sammen med et statin mod 4

af 929 (0,4 %) patienter, der fik et statin alene. Der var ingen større forekomst af myopati

eller rhabdomyolyse forbundet med ezetimib i forhold til den relevante kontrolgruppe

(placebo eller statin alene) (se pkt. 4.4).

dk_hum_44956_spc.doc

Side 10 af 21

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 Københavns S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

I kliniske undersøgelser var administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15

raske forsøgspersoner eller 40 mg/dag til 18 patienter med primær hyperkolesterolæmi i op

til 56 dage generelt veltolereret. Der er ikke iagttaget toksicitet hos dyr efter orale

enkeltdoser af ezetimib på 5.000 mg/kg til rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.

Der er indberettet få tilfælde af overdosering med ezetimib, hvoraf de fleste ikke har været

forbundet med bivirkninger. De indberettede bivirkninger har ikke været alvorlige. I

tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AX 09. Lipid-modificerende midler,

ndre lipid-modificerende midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Ezetimib tilhører en ny klasse af lipidsænkende stoffer, der selektivt hæmmer den

intestinale absorption af kolesterol og beslægtede plantesteroler. Ezetimib er oralt aktivt og

har en virkningsmekanisme, der adskiller sig fra andre klasser af kolesterolsænkende

stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler (resiner), fibrinsyrederivater og

plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er steroltransportøren NPC1L1

(Niemann-Pick Cl-Like 1), der er ansvarlig for den intestinale optagelse af kolesterol og

fytosteroler.

Ezetimib virker i tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af kolesterol, hvilket

medfører et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren. Statiner nedsætter

kolesterolsyntesen i leveren, og til sammen har disse to distinkte virkningsmekanismer

komplementær effekt på kolesterolreduktionen. I en klinisk undersøgelse af 2 ugers

varighed med 18 hyperkolesterolæmiske patienter hæmmede ezetimib den intestinale

kolesterolabsorption med 54 % i forhold til placebo.

Farmakodynamisk virkning

Der er udført en række prækliniske undersøgelser med henblik på at fastsætte, hvor

selektivt ezetimib hæmmer kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af

dk_hum_44956_spc.doc

Side 11 af 21

C-kolesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer,

progesteron, ethinylestradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.

Epidemiologiske undersøgelser har vist, at kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er

ligefrem proportional med koncentrationen af total-C og LDL-C og omvendt proportional

med koncentrationen af HDL-C.

Administration af ezetimib sammen med et statin reducerer risikoen for kardiovaskulære

hændelser effektivt hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i

anamnesen.

Klinisk virkning og sikkerhed

I kontrollerede, kliniske undersøgelser med ezetimib enten som monoterapi eller

administreret sammen med et statin reducerede det signifikant total-C (total kolesterol),

LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol), Apo B (apolipoprotein) og TG (triglycerider)

og øgede HDL-C (high-density lipoprotein cholesterol) hos patienter med

hyperkolesterolæmi.

Primær hyperkolesterolæmi

I en dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af 8 ugers varighed blev 769 patienter

med hyperkolesterolæmi, der allerede var i behandling med et statin og ikke havde nået

deres LDL-C-mål i henhold til NCEP (National Cholesterol Education Program) (2,6 til

4,1 mmol/l = 100 til 160 mg/dl, afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten

ezetimib 10 mg eller placebo i tillæg til deres igangværende statinbehandling.

Blandt statinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C-mål ved baseline (~82

%), nåede signifikant flere af patienterne randomiseret til ezetimib deres LDL-C-mål ved

undersøgelsesmålet i forhold til patienter randomiseret til placebo, 72 % henholdsvis 19 %.

De tilsvarende reduktioner af LDL-C var signifikant forskellige (25 % for ezetimib

henholdsvis 4 % for placebo). Ezetimib i tillæg til igangværende statinbehandling sænkede

derudover signifikant total-C, Apo B og TG og øgede HDL-C i forhold til placebo.

Ezetimib eller placebo i tillæg til statinbehandling reducerede det gennemsnitlige C-

reaktive protein med 10 % henholdsvis 0 % fra baseline.

I to dobbeltblinde, randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser af 12 ugers

varighed med 1.719 patienter med primær hyperkolesterolæmi sænkede ezetimib 10 mg

signifikant total-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) og TG (8 %) og øgede HDL-C

(3 %) i forhold til placebo. Derudover havde ezetimib ingen effekt på plasma-

koncentrationen af de fedtopløselige vitaminer A, D og E, ingen effekt på

prothrombintiden, og som andre lipidsænkende stoffer hæmmede ezetimib ikke den

adrenokortikale produktion af steroidhormon.

I en dobbeltblind, kontrolleret klinisk multicenterundersøgelse (ENHANCE) blev

720 patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib

10 mg i kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) i

to år. Det primære formål med undersøgelsen var at undersøge effekten af kombinations-

behandlingen med ezetimib/simvastatin på intima-media tykkelsen (IMT) i carotis

communis i forhold til simvastatin-monoterapi. Denne surrogatmarkørs indvirkning på

kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er endnu ikke fastslået.

Der var ingen signifikant forskel mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til primært

endepunkt, dvs. ændring i gennemsnitlig IMT af alle seks segmenter i carotis målt ved B-

dk_hum_44956_spc.doc

Side 12 af 21

mode ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller simvastatin

80 mg alene øgedes intima-media tykkelsen med 0,0111 mm henholdsvis 0,0058 mm i

løbet af undersøgelsens 2 års varighed (gennemsnitlig carotis-IMT var ved baseline

0,68 mm henholdsvis 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sænkede LDL-C, total-C, Apo-B og

TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentuelle stigning i HDL-C var den

samme for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib 10 mg i

kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil.

Pædiatrisk population

138 patienter (59 drenge og 79 piger) i alderen 6-10 år (gennemsnitlig alder 8,3 år) med

heterozygot familiær eller non-familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og med LDL-C-

niveauer ved baseline mellem 3,74 og 9,92 mmol/l blev i et dobbeltblindet, kontrolleret

multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg eller placebo i 12 uger.

Ved uge 12 reducerede ezetimib signifikant total-C (-21 % versus 0 %), LDL-C (-28 %

versus -1 %), Apo-B (-22 % versus -1 %) og non-HDL-C (-26 % versus 0 %)

sammenlignet med placebo. Resultaterne for de to behandlingsgrupper var

sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -6 % versus +8 % og +2 % versus

+1 %).

142 drenge (Tanner Stage II og derover) og 106 piger efter menarche, i alderen 10-17 år

(gennemsnitlig alder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og

med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10,4 mmol/l blev i et dobbeltblindet,

kontrolleret multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg sammen med

simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,

ezetimib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger,

og open-label ezetimib sammen med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger

derefter.

Ved uge 6 reducerede ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) signifikant total-C

(38 % mod 26 %), LDL-C (49 % mod 34 %), Apo-B (39 % mod 27 %) og ikke-HDL-C

(47 % mod 33 %) i forhold til simvastatin alene (alle doser). Resultaterne for de to

behandlingsgrupper var sammenlignelige med hensyn til TG og HDL-C (–17 % mod

–12 % henholdsvis +7 % mod +6 %). Ved uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med

resultaterne ved uge 6, og signifikant flere af de patienter, der fik ezetimib og 40 mg

simvastatin (62 %), opnåede det ideelle mål i henhold til NCEP AAP (National kolesterol

Education Program, American Academy of Pediatrics) (<2,8 mmol/l = 110 mg/dl for

LDL-C i forhold til de patienter, der fik 40 mg simvastatin (25 %). Ved uge 53, hvor open-

label forlængelsen sluttede, var effekten på lipidparametrene den samme.

Effekt og sikkerhed for ezetimib sammen med doser af simvastatin på over 40 mg daglig er

ikke undersøgt hos børn i alderen 10-17 år. Ezetimibs

sikkerhed og virkning sammen med

simvastatin er ikke undersøgt hos børn i alderen <10 år.

Langtidseffekten af behandling med

ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af morbiditet og mortalitet i voksenalderen

er ikke undersøgt.

dk_hum_44956_spc.doc

Side 13 af 21

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

IMPROVE-IT-studiet (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy

International Trial) var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret

multicenterstudie med 18.144 patienter, som blev inkluderet inden for 10 dage efter

hospitalsindlæggelse for akut koronarsyndrom (AKS; enten akut myokardieinfarkt [MI]

eller ustabil angina [UA]). Patienterne havde et LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) på

tidspunktet for symptomdebut på AKS, hvis de ikke havde fået lipidsænkende behandling,

eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle

patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten ezetimib/simvastatin 10/40 mg

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077), og de blev fulgt i en medianperiode på 6,0 år.

Patienterne havde en gennemsnitsalder på 63,6 år; 76 % var mænd, 84 % var kaukasere og

27 % var diabetikere. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi på tidspunktet for hændelsen, der

kvalificerede patienterne til studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for de patienter, der fik

lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for de patienter, der ikke

tidligere havde fået lipidsænkende behandling (n=11.594). Forud for hospitalsindlæggelse

for den kvalificerende AKS-hændelse var 34 % af patienterne i statinbehandling. Efter et år

var det gennemsnitlige LDL-C for patienter, som fortsat var i behandling, 53,2 mg/dl

(1,4 mmol/l) for gruppen med ezetimib/simvastatin og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) for gruppen

med simvastatin-monoterapi. Lipidværdierne blev generelt opnået for de patienter, som

forblev i behandling med studiemedicin.

Det primære endepunkt var sammensat af kardiovaskulær død (CV-død), større koronare

hændelser (MCE; defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt, dokumenteret ustabil angina,

som krævede hospitalsindlæggelse eller alle koronare revaskulariseringsprocedurer, som

fandt sted mindst 30 dage efter den randomiserede behandlingsallokering) og ikke-letal

apopleksi. Studiet påviste, at behandling med ezetimib i tillæg til behandling med

simvastatin gav en inkrementel fordel med hensyn til at reducere det primære sammensatte

endepunkt kardiovaskulær død, MCE og ikke-letal apopleksi sammenlignet med

simvastatin som monoterapi (relativ risikoreduktion på 6,4 %, p=0,016). Det primære

endepunkt forekom hos 2.572 ud af 9.067 patienter (7-års Kaplan-Meier [KM]-rate

32,72 %) i gruppen med ezetimib/simvastatin og 2.742 ud af 9.077 patienter (7-års KM-

rate 34,67 %) i gruppen med simvastatin-monoterapi (se figur 1 og tabel 1). Denne

inkrementelle fordel forventes at være tilsvarende ved samtidig administration af andre

statiner, som har vist sig at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser effektivt. Den

samlede mortalitet var uændret i denne højrisikogruppe (se tabel 1).

Der var en generel fordel ved alle tilfælde af apopleksi. Der var dog en lille ikke-

signifikant stigning i hæmoragisk apopleksi i gruppen med ezetimib/simvastatin

sammenlignet med gruppen med simvastatin-monoterapi (se tabel 1). Risikoen for

hæmoragisk apopleksi, når ezetimib administreres sammen med højpotente statiner i

langvarige outcome-studier, er ikke undersøgt.

Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt overensstemmende med de

samlede resultater på tværs af mange undergrupper, inklusive køn, alder, race, diabetes

mellitus i anamnesen, lipidniveauer ved baseline, tidligere statinbehandling, tidligere

apopleksi og hypertension.

dk_hum_44956_spc.doc

Side 14 af 21

Figur 1: Effekt af ezetimib/simvastatin på det primære sammensatte endepunkt

kardiovaskulær død, større koronar hændelse eller ikke-letal apopleksi

Tabel 1

Større kardiovaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i IMPROVE-

Udfald

Ezetimib/simvastatin

10/40 mg

(N=9.067)

Simvastatin

40 mg

(N=9.077)

Hazard Ratio

(95 % CI)

p-

værdi

K-M %

K-M %

Primært sammensat virkningsendepunkt

(CV-død, større koronare hændelser og

ikke-letal apopleksi)

2.572

32,72 %

2.742

34,67 %

0,936 (0,887; 0,988)

0,016

Sekundære sammensatte virkningsendepunkter

CHD-død, ikke-letalt MI, akut koronar

revaskularisering efter 30 dage

1.322

17,52 %

1.448

18,88 %

0,912 (0,847; 0,983)

0,016

MCE, ikke-letal apopleksi, død (af alle

årsager)

3.089

38,65 %

3.246

40,25 %

0,948 (0,903; 0,996)

0,035

CV-død, ikke-letalt MI, ustabil angina,

der kræver hospitalsindlæggelse,

revaskularisering, ikke-letal apopleksi

2.716

34,49 %

2.869

36,20 %

0,945 (0,897; 0,996)

0,035

Komponenter i det primære sammensatte endepunkt og udvalgte virkningsendepunkter (første forekomst af specificeret

hændelse når som helst)

Kardiovaskulær død

6,89 %

6,84 %

1,000 (0,887; 1,127)

0,997

Større koronar hændelse:

Ikke-letalt MI

12,77 %

1.083

14,41 %

0,871 (0,798; 0,950)

0,002

Ustabil angina, der kræver

hospitalsindlæggelse

2,06 %

1,92 %

1,059 (0,846; 1,326)

0,618

Koronar revaskularisering efter 30

dage

1.690

21,84 %

1.793

23,36 %

0,947 (0,886; 1,012)

0,107

Ikke-letal apopleksi

3,49 %

4,24 %

0,802 (0,678; 0,949)

0,010

Alle tilfælde af MI (letale og ikke-

13,13 %

1.118

14,82 %

0,872 (0,800; 0,950)

0,002

dk_hum_44956_spc.doc

Side 15 af 21

letale)

Alle tilfælde af apopleksi (letale og

ikke-letale)

4,16 %

4,77 %

0,857 (0,734; 1,001)

0,052

Ikke-hæmoragisk apopleksi

3,48 %

4,23 %

0,793 (0,670; 0,939)

0,007

Hæmoragisk apopleksi

0,77 %

0,59 %

1,377 (0,930; 2,040)

0,110

Død uanset årsag

1.215

15,36 %

1.231

15,28 %

0,989 (0,914; 1,070)

0,782

6 % blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.

27 % blev optitreret til simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier-estimat efter 7 år.

Inkluderer iskæmisk apopleksi eller apopleksi, hvor årsagen er uafklaret.

Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom

SHARP-studiet (The Study of Heart and Renal Protection) var et multinationalt,

randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet studie udført med 9.438 patienter med

kronisk nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4.650 patienter

blev allokeret til en fast dosiskombination med ezetimib 10 mg og simvastatin 20 mg og

4.620 til placebo; de blev fulgt i en gennemsnitlig periode på 4,9 år. Patienterne havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og 63 % var mænd, 72 % kaukasere, 23 % diabetikere og for de

patienter, der ikke var i dialyse, var den gennemsnitlige estimerede glomerulære

filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m

. Der var ingen lipide inklusionskriterier.

Gennemsnitligt LDL-C var ved baseline 108 mg/dl. Efter et år, også inkluderende

patienter, der ikke længere tog studiemedicin, var LDL-C reduceret med 26 % i forhold til

placebo ved simvastatin 20 mg alene og 38 % ved ezetimib 10 mg i kombination med

simvastatin 20 mg.

Den primære sammenligning specificeret i SHARP-studiet var en intention-to-treat

analyse af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt eller

hjertedødsfald, apopleksi eller revaskulariseringsprocedurer) kun hos de patienter, der

initialt blev randomiseret til gruppen med ezetimib i kombination med simvastatin

(n=4.193) eller placebogruppen (n=4.191). De sekundære analyser omfattede det samme

sammensatte endepunkt analyseret for hele den kohorte (ved studiets baseline eller i år 1),

der blev randomiseret til ezetimib i kombination med simvastatin (n=4.650) eller placebo

(n=4.620) samt komponenterne i dette sammensatte endepunkt.

Den primære endepunktsanalyse viste, at ezetimib i kombination med simvastatin

reducerede risikoen for større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med

hændelser i placebogruppen versus 639 i gruppen med ezetimib i kombination med

simvastatin) med en relativ risikoreduktion på 16 % (p=0,001).

Studiedesignet har dog ikke taget hensyn til et separat bidrag fra monokomponenten

ezetimib til signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos patienter

med kronisk nyresygdom.

De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter

fremgår af tabel 2. ezetimib i kombination med simvastatin reducerede signifikant risikoen

for apopleksi og revaskularisering. Der var numeriske, men ikke signifikante forskelle i

ikke-letalt myokardieinfarkt og hjertedødsfald i favør for ezetimib i kombination med

simvastatin.

dk_hum_44956_spc.doc

Side 16 af 21

Tabel 2

Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter

i SHARP

a

Udfald

Ezetimib 10 mg i

kombination med

simvastatin

20 mg

(N=4.650)

Placebo

(N=4.620)

Risk Ratio

(95 % CI)

P-værdi

Større vaskulære hændelser

701 (15,1 %)

814 (17,6 %)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Ikke-letalt

myokardieinfarkt

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Hjertedødsfald

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Apopleksi

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

Ikke-hæmoragisk

apopleksi

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

Hæmoragisk

apopleksi

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Revaskularisering

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Større aterosklerotiske

hændelser

526 (11,3 %)

619 (13,4 %)

0,83 (0,74-0,94)

0,002

a

Intention-to-treat-analyse for alle SHARP-patienter, der blev randomiseret til ezetimib i kombination med simvastatin eller placebo

enten ved baseline eller i år 1

Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar hjertedød, ikke-hæmoragisk

apopleksi eller revaskularisering

Den absolutte reduktion i LDL-kolesterol, der blev opnået med ezetimib i kombination

med simvastatin, var lavere blandt de patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline

(<2,5 mmol/l) og hos patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de

tilsvarende risikoreduktioner i disse to grupper var svækkede.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

En dobbeltblind, randomiseret undersøgelse af 12 ugers varighed inkluderede 50 patienter

med en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose, der i forvejen var i behandling med

atorvastatin eller simvastatin (40 mg), med eller uden samtidig LDL-aferese. Ezetimib

administreret sammen med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller 80 mg)

reducerede signifikant LDL-C med 15 % i forhold til forøgelse af dosis af simvastatin eller

atorvastatin som monoterapi fra 40 til 80 mg.

Aortastenose

Undersøgelsen "Simvastatin and ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis" (SEAS)

var en dobbeltblind, placebokontrolleret multicenterundersøgelse med en medianvarighed

på 4,4 år, der blev udført med 1.873 patienter med asymptomatisk aortastenose og

dokumenteret ved doppler-måling af den maksimale strømningshastighed i aorta, der lå i

intervallet 2,5 til 4,0 m/s. Kun patienter, der ansås for ikke at have brug for

statinbehandling til reduktion af aterosklerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev

inkluderet. Patienterne blev randomiseret 1:1 til daglig at få placebo eller

ezetimib/simvastatin 10/40 mg samtidigt.

dk_hum_44956_spc.doc

Side 17 af 21

Det primære endepunkt var sammensat af svære kardiovaskulære hændelser bestående af

kardiovaskulær død, udskiftning af aortaklapper, venstresidig hjerteinsufficiens på grund af

aortastenose, ikke-letal myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar

intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmorragisk

apopleksi. De vigtigste sekundære endepunkter var sammensat af undergrupper af

hændelseskategorierne for det primære endepunkt.

I forhold til placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10/40 mg ikke risikoen for svære

kardiovaskulære hændelser signifikant.

Det primære resultat forekom hos 333 patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen

og hos 355 patienter (38,2 %) i placebogruppen (risikoratio i ezetimib/simvastatin-gruppen

0,96; 95 %-konfidensinterval: [0,83; 1,12]; p = 0,59). Udskiftning af aortaklap blev

foretaget hos 267 patienter (28,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 278 patienter

(29,9 %) i placebogruppen (risikoratio 1,00; 95 %-konfidensinterval: [0,84; 1,18];

p = 0,97). Der var færre patienter i ezetimib/simvastatin-gruppen (n = 148), der havde

iskæmiske kardiovaskulære hændelser end i placebogruppen (n = 187) (risikoratio 0,78;

95 %-konfidensinterval: [0,63; 0,97]; p = 0,02), hovedsageligt på grund af det mindre antal

patienter, der fik foretaget koronar bypass.

Cancer forekom hyppigere i ezetimib/simvastatin-gruppen (105 mod 70, p = 0,01). Den

kliniske relevans af denne iagttagelse er ikke sikker, da det samlede antal patienter i det

større SHARP-studie med nyopståede tilfælde af cancer ikke afveg (438 i

ezetimib/simvastatin-gruppen versus 439 i placebogruppen). I IMPROVE-IT-studiet afveg

det samlede antal patienter med en hvilken som helst ny malignitet endvidere ikke

signifikant (853 i gruppen med ezetimib/simvastatin versus 863 i gruppen med

simvastatin), og derfor kunne resultatet i SEAS-studiet ikke bekræftes af SHARP- eller

IMPROVE-IT-studiet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en

farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal

plasmakoncentration (C

) blev nået inden for 1 til 2 timer for ezetimib-glucuronid og 4 til

12 timer for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed af ezetimib kan ikke bestemmes, da

stoffet er stort set uopløseligt i væsker, der egner sig til injektion.

Samtidig fødeindtagelse (både fedtrige og fedtfattige måltider) har ingen effekt på den

orale biotilgængelighed af ezetimib administreret i form af ezetimibtabletter a 10 mg.

Ezetimib kan indtages med eller uden fødevarer til.

Fordeling

Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes 99,7 % henholdsvis 88 til 92 % til humane

plasmaproteiner.

Biotransformation

Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarmen og lever via glucuronid-konjugering (fase II-

reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er hos alle undersøgte arter

iagttaget minimal oxidativ metabolisme (faseI-reaktion). Ezetimib og ezetimib-glucuronid

er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør ca. 10 til 20 %

henholdsvis 80 til 90 % af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-

dk_hum_44956_spc.doc

Side 18 af 21

glucuronid elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk

recirkulation. Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.

Elimination

Efter oral administration af

C-ezetimib (20 mg) til raske forsøgspersoner udgjorde total-

ezetimib ca. 93 % af den totale radioaktivitet i plasma. Ca. 78 % henholdsvis 11 % af den

administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en opsamlingsperiode på

10 dage. Efter 48 timer fandtes ingen målbare koncentrationer af radioaktivitet i plasma.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Ezetimibs farmakokinetik er ens hos børn >6 år og voksne. Der findes ingen

farmakokinetiske data vedrørende børn <6 år. Klinisk erfaring med børn og unge omfatter

patienter med HoFH eller HeFH.

Ældre

Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (≥65 år)

end hos unge patienter (18-45 år). LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig

hos ældre patienter og unge patienter, der er behandlet med ezetimib. Dosisjustering er

derfor ikke påkrævet hos ældre patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter administration af enkeltdosis ezetimib a 10 mg steg det gennemsnitlige areal under

kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gange hos patienter med let nedsat

leverfunktion (Child-Pugh-score 5-6) i forhold til raske forsøgspersoner. I en undersøgelse

på 14 dage med gentagne doser (10 mg daglig) til patienter med moderat nedsat

leverfunktion (Child-Pugh-score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib øget

ca. 4 gange på dag 1 og på dag 14 i forhold til raske forsøgspersoner. Dosisjustering er

ikke påkrævet for patienter med let nedsat leverfunktion. På grund af den ukendte effekt af

den øgede optagelse af ezetimib hos patienter med moderat eller svært (Child-Pugh-score

>9) nedsat leverfunktion, frarådes ezetimib til disse patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Efter administration af enkeltdosis ezetimib a 10 mg til patienter med svær nyresygdom

(n = 8; gennemsnitlig Cr

≤30 ml/min/1,73 m²), øgedes det gennemsnitlige AUC for total-

ezetimib ca. 1,5 gange i forhold til raske forsøgspersoner (n = 9). Dette resultat vurderes

ikke at være klinisk relevant. Dosisjustering er ikke påkrævet for patienter med nedsat

nyrefunktion.

En enkelt patient i denne undersøgelse (nyretransplanteret og i behandling med mange

lægemidler, herunder ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-ezetimib.

Køn

Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos

mænd. LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos mænd og kvinder, der

er behandlet med ezetimib. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig på baggrund af køn.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Undersøgelser med dyr af den kroniske toksicitet af ezetimib identificerede ingen organer,

der var udsat for toksisk effekt. I hunde, der blev behandlet i 4 uger med ezetimib

dk_hum_44956_spc.doc

Side 19 af 21

(≥0,03 mg/kg/dag), øgedes kolesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5

til 3,5 gange. I en undersøgelse af et års varighed med hunde, der fik doser på op til

300 mg/kg/dag, iagttoges imidlertid ingen forhøjet incidens af kolelitiase eller andre

hepatobiliære virkninger. Signifikansen af disse data hos mennesker er ikke kendt.

Litogene risici forbundet med terapeutisk brug af ezetimib kan ikke udelukkes.

I undersøgelser af administration af ezetimib sammen med statiner var de toksiske

virkninger hovedsageligt de samme som dem, der typisk er forbundet med statiner. Nogle

af de toksiske virkninger var mere udtalte end iagttaget under behandling med statiner

alene. Dette tilskrives farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner i

kombinationsterapi. Der optrådte ingen af disse interaktioner i de kliniske undersøgelser.

Myopati fandtes kun hos rotter efter doser, der var mange gange højere end de humane,

terapeutiske doser (ca. 20 gange over AUC-niveauet for statiner og 500 til 2.000 gange

over AUC-niveauet for de aktive metabolitter).

I en serie af undersøgelser in vivo og in vitro viste ezetimib, administreret alene eller i

kombination med statiner, intet genotoksisk potentiale. Langtidsundersøgelser af

carcinogeniciteten af ezetimib var negative.

Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter og fandtes heller ikke

teratogent hos rotter og kaniner og påvirkede heller ikke den prænatale eller postnatale

udvikling. Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner, der fik

gentagne doser på 1.000 mg/kg/dag. Samtidig administration af ezetimib og statiner var

ikke teratogent i rotter. Hos gravide kaniner iagttoges et lille antal skeletale misdannelser

(fusionerede bryst- og haleknogler, reduceret antal haleknogler). Samtidig administration

af ezetimib og lovastatin medførte embryoletale effekter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk (type 102)

Magnesiumstearat

Povidon (K29/32)

Natriumlaurilsulfat

Croscarmellosenatrium

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen med

hensyn til temperaturer.

dk_hum_44956_spc.doc

Side 20 af 21

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvide, ugennemsigtige blisterark af PVC/PE/PVDC/PE/PVC-aluminium. Blisterarkene er

pakket i en æske af karton.

Pakningsstørrelse: 30 tabletter.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gedeon Richter Plc.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21

Ungarn

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

44956

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

27. oktober 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

6. november 2019

dk_hum_44956_spc.doc

Side 21 af 21

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information