Colestatin 80 mg depottabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
FLUVASTATINNATRIUM
Tilgængelig fra:
Teva B.V.
ATC-kode:
C10AA04
INN (International Name):
fluvastatin
Dosering:
80 mg
Lægemiddelform:
depottabletter
Autorisationsnummer:
41031
Autorisation dato:
2008-09-18

12. oktober 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Colestatin, depottabletter

0.

D.SP.NR.

25113

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Colestatin

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver depottablet indeholder 80 mg fluvastatin som fluvastatinnatrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter

Gule, runde, hvælvede tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Dyslipidæmi

Behandling af primær hyperkolesterolæmi eller blandet dyslipidæmi hos voksne som

supplement til diæt, når diæt og andre ikke-farmakologiske behandlinger (f.eks. motion,

vægttab) er utilstrækkeligt.

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Sekundær forebyggelse af alvorlige cardielle hændelser hos voksne med koronar

hjertesygdom efter perkutan koronar intervention (se pkt. 5.1).

dk_hum_41031_spc.doc

Side 1 af 16

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Dyslipidæmi

Forud for behandlingen med Colestatin bør patienten sættes på en kolesterolsænkende

standarddiæt, som bør fortsættes under behandlingen.

Start- og vedligeholdelsesdosis skal tilpasses individuelt ud fra baselineniveau af LDL-

kolesterol (LDL-C) og det behandlingsmål, der skal nås.

Det anbefalede dosisinterval er 20 til 80 mg/dag. Til patienter, hvor målet for LDL-C-

reduktion er <25 %, kan en startdosis på 20 mg som en kapsel om aftenen anvendes. Til

patienter, hvor målet for LDL-C-reduktion er ≥25 %, er den anbefalede startdosis 40 mg

som en kapsel om aftenen. Dosis kan optitreres til 80 mg daglig som en enkeltdosis (en

Colestatin depottablet) på et vilkårligt tidspunkt af dagen eller som en 40 mg kapsel to

gange daglig (en om morgenen og en om aftenen). Den maksimale lipidsænkende effekt

ved en given dosis nås inden for 4 uger. Dosisjusteringer bør foretages med intervaller på 4

uger eller mere.

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Hos patienter med koronar hjertesygdom efter perkutan koronar intervention er den

hensigtsmæssige daglige dosis 80 mg.

Colestatin er virkningsfuld som monoterapi. Når Colestatin anvendes i kombination med

colestyramin eller andre resiner, bør det administreres mindst 4 timer efter resinen for at

undgå væsentlige interaktioner pga. binding af lægemidlet til resinen. I tilfælde hvor

samtidig administration med et fibrat eller nicotinsyre er nødvendig, skal fordele og risici

af den samtidige behandling grundigt overvejes (for anvendelse sammen med fibrater eller

nicotinsyre, se pkt. 4.5).

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Forud for behandling af børn og unge på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi med Colestatin bør patienten sættes på en kolesterolsænkende

standarddiæt, som fortsættes under behandlingen.

Den anbefalede startdosis er en 20 mg fluvastatin kapsel. Dosisjustering bør foretages med

intervaller på 6 uger. Dosis bør tilpasses individuelt ud fra baselineniveau af LDL-C og det

anbefalede behandlingsmål, der skal nås. Den maksimale daglige dosis er 80 mg givet

enten som fluvastatin 40 mg kapsel to gange daglig eller som en Colestatin 80 mg

depottablet en gang daglig.

Brug af fluvastatin i kombination med nicotinsyre, colestyramin eller fibrater til børn og

unge er ikke undersøgt.

Colestatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi.

dk_hum_41031_spc.doc

Side 2 af 16

Patienter med nedsat nyrefunktion

Colestatin udskilles via leveren, og mindre end 6 % af den administrerede dosis udskilles i

urinen. Fluvastatins farmakokinetik forbliver uændret hos patienter med mild til svær

nyreinsufficiens. Der kræves derfor ingen dosisjustering hos disse patienter, men på grund

af begrænset erfaring med doser >40 mg/dag til patienter med svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance <0,5 ml/s eller 30 ml/min) skal disse doser dog påbegyndes med

forsigtighed.

Patienter med nedsat leverfunktion

Colestatin er kontraindiceret til patienter med aktiv leversygdom eller uforklarlige,

vedvarende forhøjede serumtransaminaser (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Ældre patienter

Der kræves ingen dosisjustering hos denne population.

Administration

Colestatin depottabletter kan tages med eller uden et måltid og bør synkes hele med et glas

vand.

Ikke alle godkendte doseringsmuligheder kan følges med Colestatin 80 mg depottabletter.

4.3

Kontraindikationer

Colestatin er kontraindiceret:

til patienter med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

til patienter med aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende forhøjede

serumtransaminaser (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8)

under graviditet og amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverfunktion

Efter markedsføring er der rapporteret om fatal og non-fatal leversvigt for nogle statiner,

herunder fluvastatin. Selvom der ikke er fastslået en årsagssammenhæng med fluvastatin-

behandling, skal patienter rådes til at indberette et hvert tegn eller symptom på leversvigt

(f.eks. kvalme, opkastning, nedsat appetit, gulsot, nedsat hjerneaktivitet samt hvis patienten

let får blå mærker eller blødninger), og det skal overvejes at seponere behandlingen.

Som ved andre lipidsænkende lægemidler anbefales leverfunktionstest før behandlingens

start og 12 uger efter behandlingsstart eller ved dosisøgning og herefter periodisk hos alle

patienter. Hvis ASAT (aspartataminotransferase) eller ALAT (alaninaminotransferase)

vedvarende overstiger 3 gange den øvre normalgrænse, bør behandlingen afbrydes. Der er i

meget sjældne tilfælde set hepatitis, som muligvis var lægemiddelrelateret, men som

forsvandt efter seponering af behandlingen.

Forsigtighed tilrådes ved administration af fluvastatin til patienter med leversygdom i

anamnesen eller et stort alkoholforbrug.

dk_hum_41031_spc.doc

Side 3 af 16

Skeletmuskulatur

Der er sjældent indberettet myopati efter fluvastatin. Myositis og rabdomyolyse er

indberettet meget sjældent. Hos patienter med uforklarlig diffus myalgi, muskelømhed

eller muskelsvaghed og/eller udtalt forhøjede kreatinkinaseværdier (CK) bør myopati,

myositis eller rabdomyolyse overvejes. Patienterne bør derfor tilrådes straks at indberette

uforklarlige muskelsmerter, muskelømhed eller muskelsvaghed, særligt hvis dette er

ledsaget af utilpashed eller feber.

I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge

vedvarer trods seponering af statinbehandlingen.

Måling af kreatinkinase

Der er aktuelt intet, der taler for rutinemæssig monitorering af plasmakoncentrationen af

total-CK eller andre muskelenzymer hos asymptomatiske patienter i behandling med

statiner. Hvis CK skal måles, bør det ikke gøres umiddelbart efter anstrengende fysisk

aktivitet eller andre mulige alternative årsager til øgning af CK-niveauet, da dette kan

besværliggøre fortolkning af resultatet.

Før behandlingen

Som med alle andre statiner skal der udvises forsigtighed ved ordination af fluvastatin til

patienter med disponerende faktorer for rabdomyolyse og komplikationer i forbindelse

hermed. Der bør måles CK-værdier inden initiering af fluvastatinbehandling i følgende

tilfælde:

Nyreinsufficiens

Hypotyroidisme

Personlig eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

Tidligere muskeltoksicitet i forbindelse med et statin eller fibrat

Alkoholmisbrug

Sepsis

Hypotension

Overdrevet træning af muskel

Større operationer

Svære metaboliske-, endokrinologiske- eller elektrolytforstyrrelser

Hos ældre patienter (alder >70 år) bør nødvendigheden af sådanne målinger overvejes

ud fra tilstedeværelsen af andre disponerende faktorer for rabdomyolyse

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandling overvejes i forhold til de mulige fordele, og

klinisk monitorering anbefales. Hvis CK-niveauet er signifikant forhøjet ved baseline (>5 x

øvre normalgrænse), skal niveauet måles igen efter 5 til 7 dage for at bekræfte resultatet.

Hvis CK-niveauet stadig er signifikant forhøjet (>5 x øvre normalgrænse) ved baseline, bør

behandling ikke påbegyndes.

Under behandlingen

Hvis patienter i behandling med fluvastatin oplever muskelsymptomer såsom smerter,

svaghed eller kramper, skal deres CK-niveau måles. Behandlingen bør seponeres, hvis

niveauet er signifikant forhøjet (>5 x øvre normalgrænse).

Hvis muskelsymptomerne er svære og medfører daglige gener, skal det overvejes at

seponere behandlingen, selvom CK-forhøjelsen er ≤5 x øvre normalgrænse.

dk_hum_41031_spc.doc

Side 4 af 16

Hvis symptomerne svinder, og CK-niveauet normaliseres, kan det overvejes at genoptage

behandlingen med fluvastatin eller et andet statin ved laveste dosis og under tæt

monitorering. Ifølge rapporter er risikoen for myopati øget hos patienter, der tager

immunsuppressive stoffer (inklusive ciclosporin), fibrater, nicotinsyre eller erythromycin

sammen med HMG-CoA-reduktasehæmmere. Enkeltstående tilfælde af myopati er blevet

rapporteret efter markedsføring ved samtidig administration af fluvastatin og ciclosporin

og fluvastatin og colchicin. Colestatin bør anvendes med forsigtighed til patienter, der

tager disse lægemidler i kombination med fluvastatin (se pkt. 4.5).

Interstitiel lungesygdom

Sjældne tilfælde af interstitial lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,

særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og

forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygdom skal statin behandling

afbrydes.

Diabetes mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinier.

Interaktion med fusidinsyre

Colestatin bør ikke anvendes samtidig med formuleringer af fusidinsyre til systemisk brug

eller indenfor 7 dage efter sidste fusidinsyre behandling. Hos patienter, hvor systemisk

behandling med fusidinsyre anses for at være essentiel, bør statinbehandlingen afbrydes, så

længe der behandles med fusidinsyre. Der er blevet rapporteret om rhabdomyolyse

(deriblandt fatale sager) for patienter behandlet med en kombination af fusidinsyre og

statiner (se afsnit 4.5). Patienter bør adviseres om at søge medicinsk rådgivning straks, hvis

de oplever symptomer som muskelsvaghed, smerte eller ømhed.

Statin behandlingen kan genoptages syv dage efter indtag af den sidste dosis fusidinsyre.

Under specielle omstændigheder, hvor længerevarende systemisk behandling med

fusidinsyre er nødvendig, som for eksempel ved behandling af alvorlige infektioner, kan

behovet for samtidig behandling med Colestatin og fusidinsyre overvejes fra sag til sag og

under nøje medicinsk overvågning.

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkning og sikkerhed er ikke undersøgt hos patienter <18 år for behandlingsperioder på

mere end to år. Der foreligger ingen data vedrørende fysisk, intellektuel eller seksuel

modning ved længerevarende behandling. Langtidsvirkningen af behandling med

fluvastatin i barndommen med hensyn til nedsat morbiditet og mortalitet i voksenalderen er

ikke klarlagt (se pkt. 5.1).

Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år eller derover med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi (se pkt. 5.1). Hos børn i præpuberteten skal de potentielle

dk_hum_41031_spc.doc

Side 5 af 16

risici og fordele vurderes omhyggeligt, før behandlingen startes, da erfaring med

behandling af denne gruppe er meget begrænset.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger ingen data for brug af fluvastatin til patienter med den meget sjældne lidelse

homozygot familiær hyperkolesterolæmi.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Fibrater og nicotinsyre

Samtidig administration af fluvastatin og bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat eller niacin

(nicotinsyre) har ingen klinisk relevant effekt på biotilgængeligheden af fluvastatin eller

det andet lipidsænkende middel. Da der er observeret en øget risiko for myopati og/eller

rabdomyolyse hos patienter i behandling med HMG-CoA-reduktasehæmmere sammen

med disse stoffer, skal fordele og risici ved samtidig behandling omhyggeligt afvejes, og

disse kombinationer må kun anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Colchiciner

Der er indberettet isolerede tilfælde af myotoksicitet, inklusive muskelsmerter, -svaghed og

rabdomyolyse ved samtidig administration af colchiciner. Fordelen og risikoen ved

samtidig behandling skal omhyggeligt afvejes, og disse kombinationer bør kun anvendes

med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Ciclosporin

Studier med nyretransplanterede patienter indikerer, at biotilgængeligheden af fluvastatin

(op til 40 mg/dag) ikke er klinisk signifikant forøget hos patienter i stabil

ciclosporinbehandling. Resultaterne fra en anden undersøgelse, hvor fluvastatin-

depottabletter (80 mg fluvastatin) blev administreret til nyretransplanterede patienter i

stabil ciclosporinbehandling, viste, at fluvastatin-eksponering (AUC) og maksimal

koncentration (C

) fordobledes sammenlignet med historiske data fra raske personer.

Selvom disse stigninger i fluvastatinniveau ikke var klinisk signifikante, bør

kombinationen anvendes med forsigtighed. Initial- og vedligeholdelsesdosis af fluvastatin

bør være mindst mulig, når det kombineres med cicloporin.

Hverken fluvastatin-kapsler (40 mg fluvastatin) eller fluvastatin-depottabletter (80 mg

fluvastatin) havde effekt på biotilgængeligheden af ciclosporin, når de blev givet samtidigt.

Warfarin og andre coumarinderivater

Hos raske frivillige havde anvendelse af fluvastatin og warfarin (enkeltdosis) ingen negativ

effekt på plasmakoncentrationen af warfarin og protrombintiden sammenlignet med

warfarin alene.

Enkeltstående blødningstilfælde og/eller forlænget protrombintid er dog meget sjældent

rapporteret hos patienter i samtidig behandling med fluvastatin og warfarin eller andre

coumarinderivater. Det anbefales, at protrombintiden monitoreres, når fluvastatin-

behandling initieres eller afbrydes, eller dosis ændres hos patienter i samtidig behandling

med warfarin eller andre coumarinderivater.

Rifampicin

Administration af fluvastatin til raske frivillige, der var behandlet med rifampicin,

resulterede i en 50 % reduktion i fluvastatins biotilgængelighed. Selvom der i øjeblikket

ikke er klinisk bevis for, at fluvastatins effekt mht. sænkning af lipidniveauerne ændres,

dk_hum_41031_spc.doc

Side 6 af 16

kan passende justering af fluvastatindosis have sin berettigelse hos patienter, der er i

langvarig behandling med rifampicin (f.eks. tuberkulosebehandling), for at sikre

tilfredsstillende reduktion af lipidniveauet.

Orale antidiabetika

For patienter i behandling med orale sulfonylurinstoffer (glibenclamid, tolbutamid) mod

ikke-insulinafhængig type 2-diabetes mellitus (NIDDM) fører tillæg af fluvastatin ikke til

klinisk signifikant ændring af den glykæmiske kontrol. Hos glibenclamidbehandlede

NIDDM-patienter (n=32) forøgede administration af fluvastatin (40 mg to gange daglig i

14 dage) den gennemsnitlige C

, AUC og t

for glibenclamid med henholdsvis ca. 50 %,

69 % og 121 %. Glibenclamid (5 til 20 mg daglig) øgede den gennemsnitlige C

og AUC

for fluvastatin med henholdsvis 44 % og 51 %. I dette studie var der ingen ændringer i

glucose-, insulin- og C-peptid-niveauer. Alligevel skal passende monitorering fortsættes

for patienter, der samtidigt behandles med glibenclamid og fluvastatin, når deres

fluvastatindosis øges til 80 mg/dag.

Galdesyrebindende lægemidler

Fluvastatin bør administreres mindst 4 timer efter resinet (f.eks. colestyramin) for at undgå

signifikant interaktion som følge af lægemidlets binding til resinet.

Fluconazol

Administration af fluvastatin til raske frivillige, som var behandlet med fluconazol (CYP

2C9-hæmmer), resulterede i en stigning i eksponering og maksimalkoncentration af

fluvastatin på henholdsvis ca. 84 % og 44 %. Selvom der ikke var kliniske beviser for, at

fluvastatins sikkerhedsprofil ændredes hos patienter, der er behandlet med fluconazol i

4 dage, bør der udvises forsigtighed ved samtidig administration af fluvastatin og

fluconazol.

Histamin H

-receptorantagonister og protonpumpehæmmere

Administration af fluvastatin samtidig med cimetidin, ranitidin eller omeprazol medfører

en forøgelse i biotilgængeligheden af fluvastatin, som dog er uden klinisk betydning.

Phenytoin

Den overordnede størrelse af ændringerne i phenytoins farmakokinetik under samtidig

administration med fluvastatin er relativt lille og ikke klinisk signifikant.

Rutinemonitorering af phenytoins plasmaniveauer er således tilstrækkeligt under samtidig

administration.

Kardiovaskulære lægemidler

Der forekommer ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når fluvastatin

gives samtidig med propranolol, digoxin, losartan, clopidogrel eller amlodipin. På

baggrund af de farmakokinetiske data er monitorering og dosisjustering ikke påkrævet, når

fluvastatin administreres samtidigt med disse stoffer.

Itraconazol og erythromycin

Samtidig administration af fluvastatin og de potente cytokrom P450-(CYP)3A4-hæmmere

itraconazol og erythromycin har en minimal effekt på biotilgængeligheden af fluvastatin.

Da dette enzym er meget lidt involveret i metabolismen af fluvastatin, forventes det for

usandsynligt, at andre CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol og ciclosporin) har nogen

effekt på biotilgængeligheden af fluvastatin.

dk_hum_41031_spc.doc

Side 7 af 16

Grapefrugtjuice

Baseret på manglende interaktion af fluvastatin med andre CYP3A4-substrater, forventes

fluvastatin ikke at interagere med grapefrugtjuice.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse kan være øget ved samtidig behandling med

systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for interaktionen (om den er

farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller begge) er stadig ukendt. Der har været

rapporteret om rhabdomyolyse (deriblandt dødsfald) for patienter behandlet med denne

kombination. Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, bør Colestatin

behandlingen afbrydes så længe der behandles med fusidinsyre. Se også afsnit 4.4.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception.

Hvis en patient bliver gravid, mens hun tager fluvastatin, bør behandlingen seponeres.

Fertilitet

I dyreforsøg er der ikke set virkninger på den mandlige eller kvindelige fertilitet.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af fluvastatin til gravide kvinder.

Eftersom HMG-CoA-reduktasehæmmere nedsætter syntesen af kolesterol og muligvis

også andre biologisk aktive forbindelser, der er afledt af kolesterol, kan de forårsage

fosterskader ved administration til gravide kvinder. Derfor er Colestatin kontraindiceret

under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Baseret på prækliniske data forventes det, at fluvastatin udskilles i human modermælk. Der

er mangelfuld information vedrørende fluvastatins påvirkning af nyfødte/spædbørn.

Colestatin er kontraindiceret til ammende kvinder (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er milde gastrointestinale symptomer,

søvnløshed og hovedpine.

Bivirkningerne (tabel 1) er angivet efter MedDRA system organklasse. Inden for hver

system organklasse er bivirkningerne angivet efter frekvenskategorier med den hyppigste

først. Inden for hver frekvenskategori er bivirkningerne vist efter faldende alvorlighed.

Ydermere inden for frekvenskategorien er hver bivirkning beskrevet ved brug af følgende

definition (CIOMS III): meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke

almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

dk_hum_41031_spc.doc

Side 8 af 16

Tabel 1. Bivirkninger

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Trombocytopeni.

Immunsystemet

Sjælden:

Overfølsomhedsreaktioner (udslæt, urticaria)

Meget sjælden:

Anafylaktisk reaktion.

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Søvnløshed.

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine.

Meget sjælden:

Paræstesi, dysæstesi, hypæstesi, som også vides at have

forbindelse med den underliggende hyperlipidæmi.

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden:

Vaskulitis.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Kvalme, mavesmerter, dyspepsi.

Meget sjælden:

Pankreatitis.

Ikke kendt:

Diarré.

Lever og galdeveje

Meget sjælden:

Hepatitis.

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Angioødem, ansigtsødem og andre hudreaktioner (f.eks.

eksem, dermatitis, bulløs eksantem).

Knogler, led, muskler og bindevæv

Sjælden:

Myalgi, muskulær svaghed, myopati.

Meget sjælden:

Rhabdomyolyse, lupus-lignende syndrom, myositis.

Ikke kendt:

Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4).

Det reproduktive system og mammae:

Ikke kendt*:

Erektil dysfunktion

Undersøgelser:

Almindelig:

Øget blod-kreatininfosfokinase, øget blod-transaminase

*Baseret på erfaringer efter markedsføring af fluvastatin via spontane rapporter og

litteratursøgninger. Fordi disse rapporter er frivilligt rapporteret fra en population af

usikker størrelse, er det ikke muligt på pålidelig vis at bestemme frekvensen, som derfor

kategoriseres til ikke kendt

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

Søvnforstyrrelser, herunder søvnløshed og mareridt

Hukommelsestab

dk_hum_41031_spc.doc

Side 9 af 16

Seksuel dysfunktion

Depression

Sjældne tilfælde af interstitial lungesygdom, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.4)

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Sikkerhedsprofilen for fluvastatin var den samme hos børn og unge med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi vurderet hos 114 patienter i alderen 9 til 17 år i to åbne, non-

komparative kliniske forsøg som den, der observeredes hos voksne. De to kliniske forsøg

viste ingen påvirkning af vækst og seksuel modning. Forsøgenes evne til at påvise eventuel

effekt af behandlingen på dette område var dog lille.

Laboratoriefund

Biokemiske leverfunktionsanomalier er blevet sat i forbindelse med HMG-CoA

reduktasehæmmere og andre lipidsænkende midler. På baggrund af poolede analyser af

kontrollerede kliniske forsøg forekom der bekræftede stigninger i alanin-aminotransferase-

eller aspartat-aminotranferase-koncentrationen på mere end 3 gange den øvre

normalgrænse hos 0,2 %, som fik fluvastatin-kapsler 20 mg/dag, hos 1,5 % til 1,8 %, som

fik fluvastatin-kapsler 40 mg/dag, hos 1,9 %, som fik fluvastatin-depottabletter 80 mg/dag,

og hos 2,7 % til 4,9 %, som fik fluvastatin-kapsler 40 mg to gange daglig. Størstedelen af

patienterne med disse unormale biokemiske fund var asymptomatiske. Markante stigninger

i CK-niveauer til mere end 5 x den øvre normalgrænse forekom hos et meget lille antal

patienter (0,3 til 1,0 %).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der har til dato været begrænset erfaring med overdosering af fluvastatin. Der findes ingen

specifik behandling for overdosering med fluvastatin. Skulle overdosering forekomme, bør

patienten behandles symptomatisk, og der bør iværksættes understøttende behandling efter

behov. Leverfunktionstest og serum-CK-niveau bør monitoreres.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 04. HMG-CoA-reduktaseinhibitorer.

dk_hum_41031_spc.doc

Side 10 af 16

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Fluvastatin, et fuldt ud syntetisk kolesterolsænkende middel, er en kompetitiv hæmmer af

HMG-CoA-reduktase, som er ansvarlig for omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et

forstadie for steroler, inklusive kolesterol. Fluvastatin udøver sin primære effekt i leveren

og er hovedsageligt et racemat af de to erytroenantiomerer, hvoraf den ene har

farmakologisk aktivitet. Hæmning af kolesterolbiosyntesen reducerer mængden af

kolesterol i levercellerne, hvilket stimulerer syntesen af LDL-receptorer, hvorved

optagelsen af LDL-partikler forøges. Det endelige resultat af denne mekanisme er en

reduktion i plasma-kolesterolkoncentrationen.

Hos patienter med hyperkolesterolæmi og kombineret dyslipidæmi reducerer fluvastatin

total-C, LDL-C, apolipoprotein B (apoB) og triglycerider (TG) og øger HDL-C.

I 12 placebokontrollerede studier med patienter med type IIa eller IIb hyperlipoproteinæmi

blev fluvastatin monoterapi administreret til 1.621 patienter i daglige dosisregimer på

20 mg, 40 mg og 80 mg (40 mg to gange daglig) i mindst 6 uger. I en analyse ved uge

24 gav daglige doser på 20 mg, 40 mg og 80 mg dosisrelaterede fald i total-C, LDL-C,

apoB og triglycerider og stigninger i HDL-C (se tabel 2).

Fluvastatin blev administreret til over 800 patienter i tre pivotale forsøg, der omfattede

aktiv behandling i 24 uger, og sammenlignet med fluvastatin 40 mg en eller to gange

daglig. Givet som en enkelt daglig dosis på 80 mg reducerede fluvastatin total-C, LDL-C,

triglycerider (TG) og apoB signifikant (se tabel 2).

Terapeutisk respons er veletableret inden for to uger, og maksimal respons opnås inden for

fire uger. Efter fire ugers behandling var det mediane fald i LDL-C 38 %, og ved uge 24

(endepunktet) var den mediane LDL-C-reduktion 35 %. Der sås også signifikante

stigninger i HDL-C.

Tabel 2. Median procentvis ændring i lipidparametre fra baseline til uge 24

Placebokontrollerede forsøg (fluvastatin-kapsler 20 mg og 40 mg) og aktiv-kontrollerede

forsøg (fluvastatin-depottabletter 80 mg)

Total-C

TG

LDL-C

ApoB

HDL-C

Dosis

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

Alle patienter

Fluvastatin 20 mg

74

7

-17

74

7

-12

74

7

-22

11

4

-19

74

7

+3

Fluvastatin 40 mg

74

8

-19

74

8

-14

74

8

-25

12

5

-18

74

8

+4

Fluvastatin 40 mg to gange

daglig

25

7

-27

25

7

-18

25

7

-36

23

2

-28

25

7

+6

Fluvastatin 80 mg

75

0

-25

75

0

-19

74

8

-35

74

5

-27

75

0

+7

Baseline TG ≥200 mg/dl

Fluvastatin 20 mg

14

8

-16

14

8

-17

14

8

-22

23

-19

14

8

+6

Fluvastatin 40 mg

17

9

-18

17

9

-20

17

9

-24

47

-18

17

9

+7

Fluvastatin 40 mg to gange

76

-27

76

-23

76

-35

69

-28

76

+9

dk_hum_41031_spc.doc

Side 11 af 16

daglig

Fluvastatin 80 mg

23

9

-25

23

9

-25

23

7

-33

23

5

-27

23

9

+11

Data for fluvastatin fra 12 placebokontrollerede forsøg

Data for fluvastatin 80 mg depottablet fra tre kontrollerede forsøg af 24 ugers varighed

I LCAS-studiet (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) blev effekten af

fluvastatin på koronar aterosklerose vurderet ud fra kvantitativ koronarangiografi hos

mandlige og kvindelige patienter (35-75-årige) med koronar arteriesygdom og baseline

LDL-C-niveauer på 3,0 til 4,9 mmol/l (115-190 mg/dl). I dette randomiserede,

dobbeltblindede, kontrollerede kliniske studie blev 429 patienter behandlet med enten

fluvastatin 40 mg daglig eller placebo. Kvantitative koronorangiogrammer blev vurderet

ved baseline og efter 2,5 års behandling og kunne evalueres hos 340 ud af 429 patienter.

Fluvastatinbehandling forsinkede signifikant progressionen af koronare aterosklerose-

læsioner med 0,072 mm (95 %-konfidensintervaller (KI) for behandlingsforskelle fra -

0,1222 til -0,022 mm) over 2,5 år, målt som ændringen i mindste lumendiameter

(fluvastatin -0,028 mm versus placebo -0,100 mm.). Der er ikke vist en direkte korrelation

mellem resultater fra angiografierne og risikoen for kardiovaskulære hændelser.

I LIPS-studiet (Lescol Intervention Prevention Study) blev fluvastatins effekt på alvorlige

kardielle hændelser (MACE (major adverse cardiac events); dvs. hjertestop, ikke-fatalt

myokardieinfarkt og koronar revaskularisering) vurderet hos patienter med koronar

hjertesygdom og en første vellykket perkutan koronar intervention. Studiet omfattede

mandlige og kvindelige patienter (18 til 80 år gamle) med baselineniveauer af total-C fra

3,5 til 7,0 mmol/l (135 til 270 mg/dl).

I dette randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg reducerede fluvastatin

(n=844) givet som 80 mg daglig over 4 år signifikant risikoen for første MACE med 22 %

(p=0,013) sammenlignet med placebo (n=833). Det primære MACE-endepunkt indtraf hos

21,4 % af de fluvastatinbehandlede patienter versus 26,7 % af de placebobehandlede

patienter (absolut risikoforskel: 5,2 %; 95 % KI: 1,1 til 9,3). Disse gavnlige virkninger var

særligt bemærkelsesværdige hos patienter med diabetes mellitus og patienter med

multikarsygdom.

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkningen og sikkerheden af fluvastatin hos børn og unge patienter i alderen 9-16 år med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet evalueret i 2 åbne, ukontrollerede

kliniske studier af 2 års varighed. 114 patienter (66 drenge og 48 piger) blev behandlet med

fluvastatin, der blev administreret enten som fluvastatin-kapsler (20 mg/dag til 40 mg to

gange daglig) eller som fluvastatin 80 mg depottablet en gang daglig ved brug af et

dosistitreringsregime baseret på LDL-C-respons.

I det første studie blev der inkluderet 29 præpubertetsdrenge i alderen 9-12 år, som havde

et LDL-C-niveau >90%-fraktilen for alder, og som havde en forælder med primær

hyperkolesterolæmi og enten en familiær anamnese med iskæmisk hjertesygdom eller

senexantomer. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 226 mg/dl svarende

til 5,8 mmol/l (interval: 137-354 mg/dl svarende til 3,6-9,2 mmol/l). Alle patienter blev

startet på fluvastatin-kapsler 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge: først til

40 mg daglig og derefter til 80 mg daglig (40 mg to gange daglig) for at opnå LDL-C-

målet på 96,7 til 123,7 mg/dl (2,5 til 3,2 mmol/l).

dk_hum_41031_spc.doc

Side 12 af 16

I det andet studie blev der inkluderet 85 mandlige og kvindelige patienter på 10-16 år, som

havde en LDL-C-koncentration >190 mg/dl (svarende til 4,9 mmol/l) eller LDL-C

>160 mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og en eller flere risikofaktorer for koronar

hjertesygdom, eller LDL-C >160 mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og med verificeret LDL-

receptorfejl. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 225 mg/dl svarende til

5,8 mmol/l (interval: 148-343 mg/dl svarende til 3,8-8,9 mmol/l). Alle patienter blev startet

på fluvastatin-kapsler 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge til 40 mg daglig og

derefter til 80 mg daglig (fluvastatin 80 mg depottablet) for at opnå LDL-C-målet på

<130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 patienter var i puberteten eller havde passeret puberteten

(n=69 evalueret for effekt).

I det første studie (hos drenge i præpuberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin 20 til

80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 21 % og 27 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 161 mg/dl svarende til 4,2 mmol/

l (interval: 74-336 mg/dl svarende til 1,9-8,7 mmol/l). I det andet studie (hos piger og

drenge, der var i eller havde passeret puberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin 20 til

80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 22 % og 28 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 159 mg/dl svarende til 4,1 mmol/

l (interval: 90-295 mg/dl svarende til 2,3-7,6 mmol/l).

Størstedelen af patienterne i begge studier (83 % i det første studie og 89 % i det andet

studie) blev titreret til den højeste daglige dosis på 80 mg. Ved studieendepunktet havde 26

til 30 % af patienterne i begge studier opnået LDL-C-målkoncentrationen < 130 mg/dl

(3,4 mmol/l).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Fluvastatin absorberes hurtigt og fuldstændigt (98 %) efter oral administration af en

opløsning til fastende frivillige. Sammenlignet med kapsler er absorptionshastigheden af

fluvastatin efter oral administration af fluvastatin-depottabletter 80 mg næsten 60 %

langsommere, mens middelopholdstiden for fluvastatin er forøget med ca. 4 timer. Ved

administration efter et måltid absorberes stoffet langsommere.

Fordeling

Fluvastatin udøver hovedsagelig sin virkning i leveren, hvor det også hovedsagelig

metaboliseres. Den absolutte biotilgængelighed vurderet ud fra systemiske

blodkoncentrationer er 24%. Det tilsyneladende fordelingsvolumen (Vd/f) for lægemidlet

er 330 liter. Mere end 98 % af det cirkulerende lægemiddel er bundet til plasmaproteiner,

og denne binding er uafhængig af koncentrationen af fluvastatin, warfarin, salicylsyre og

glibenclamid.

Biotransformation

Fluvastatin metaboliseres hovedsagelig i leveren. De væsentligste cirkulerende

komponenter i blodet er fluvastatin og dets farmakologisk inaktive N-desisopropyl-

propionsyre-metabolit. De hydroxylerede metabolitter er farmakologisk aktive, men

cirkulerer ikke systemisk. Der findes adskillige, alternative cytokrom P450 (CYP450) veje

for biotransformation af fluvastatin, og fluvastatinmetabolisme er dermed relativt

upåvirkelig af CYP450-hæmning.

dk_hum_41031_spc.doc

Side 13 af 16

Fluvastatin hæmmede kun metabolismen af stoffer, der metaboliseres af CYP2C9. På trods

af det potentiale, der dermed findes for kompetitiv interaktion mellem fluvastatin og

stoffer, der er CYP2C9-substrater, såsom diclofenac, phenytoin, tolbutamid og warfarin,

tyder kliniske data på, at en sådan interaktion er usandsynlig.

Elimination

Administration af 3H-fluvastatin til raske frivillige medfører en radioaktiv udskillelse på

6 % i urin og 93 % i fæces, og fluvastatin udgør mindre end 2 % af den totale mængde

udskilt radioaktivitet. Plasmaclearance for fluvastatin er beregnet til 1,8 ±0,8 l/min.

Steady-state plasmakoncentrationen viser ingen tegn på akkumulation af fluvastatin efter

administration af 80 mg daglig. Ved oral administration af 40 mg fluvastatin er den

terminale halveringstid for fluvastatin 2,3 ±0,9 timer.

Særlige patientgrupper

Plasmakoncentrationen af fluvastatin varierer ikke som funktion af alder eller køn i

populationen som helhed. Der er dog observeret øget behandlingsrespons hos kvinder og

ældre mennesker. Eftersom fluvastatin primært elimineres via galdevejene og er udsat for

betydelig præsystemisk metabolisme, eksisterer muligheden for akkumulation hos

patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og 4.4).

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger ingen farmakokinetiske data for børn.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De konventionelle undersøgelser, herunder sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet,

toksicitet efter gentagne doser, karcinogenicitet og reproduktionstoksicitet, indikerede ikke

andre risici for patienten end dem, der forventes grundet den farmakologiske

virkningsmekanisme. En række forandringer, som er karakteristiske for HMG-CoA-

reduktasehæmmere, blev observeret i toksicitetsundersøgelser. Baseret på kliniske

observationer anbefales leverfunktionstest allerede (se pkt. 4.4). Andre toksicitets-

observationer set hos dyr var enten ikke relevante ved human anvendelse eller forekom ved

eksponeringsniveauer tilstrækkeligt over den maksimale humane eksponering til at

indikere lille relevans ved klinisk anvendelse. Trods de teoretiske overvejelser vedrørende

kolesterols rolle for fosters udvikling tydede dyreforsøg med fluvastatin ikke på

embryotoksisk eller teratogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Povidon

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxyethylcellulose

Mannitol

Magnesiumstearat

Tabletfilm

Hypromellose 50

Macrogol 6000

dk_hum_41031_spc.doc

Side 14 af 16

Gul jernoxid (E172)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Blisterpakning

Opbevar blisterpakningerne i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Tabletglas og HDPE-beholder

Hold beholderen tæt tillukket for at beskytte mod fugt og lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister (OPA/Alu/PVC-Alu)

Pakningsstørrelser: 10, 20, 28, 30, 50, 60 og 100 stk.

Rundt, brunt tabletglas med gummieret plastlåg (HDPE) med gevind og forsegling

Tørremidlet er HDPE-plastbeholdere fyldt med aktiveret silicagel.

Pakningsstørrelser: 250 stk.

HDPE-beholder med tørremiddel og snap-on låg (LDPE) med forseglingsring

Tørremidlet er HDPE-plastbeholdere fyldt med aktiveret silicagel.

Pakningsstørrelser: 250 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

41031

dk_hum_41031_spc.doc

Side 15 af 16

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

18. september 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

12. oktober 2018

dk_hum_41031_spc.doc

Side 16 af 16

Andre produkter

search_alerts

share_this_information