Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
25-09-2017
19. september 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Clozapine "Teva", tabletter
Clozapin kan forårsage agranulocytose. Brugen bør begrænses til patienter:
med skizofreni som ikke responderer på, eller er intolerante over for antipsykotisk
medicinering, eller patienter med psykose i forbindelse med Parkinsons sygdom, når
anden behandling ikke har haft effekt (se pkt. 4.1),
som initialt har normale leukocyt- (≥ 3500/mm
(3,5x10
/l) og neutrofilocyttal (≥
2000/mm
(≥2,0x10
/l)) samt
hvor regelmæssige målinger af leukocytter og neutrofilocytter kan udføres som følger:
ugentligt i løbet af de første 18 uger af behandlingen og herefter mindst hver 4. uge
gennem hele behandlingen. Monitorering skal fortsætte gennem hele behandlingen og i
4 uger efter fuldstændig seponering af clozapin (se pkt. 4.4).
Ordinerende læger skal følge de angivne forholdsregler fuldstændig. Ved hver konsultation
skal patienten i behandling med clozapin mindes om straks at kontakte den behandlende
læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man skal være særlig opmærksom på
influenzalignende klager, så som feber eller ondt i halsen, samt andre tegn på infektion,
som kan være en indikation på neutropeni (se pkt. 4.4).
Clozapin skal ordineres under streng medicinsk kontrol i overensstemmelse med officielle
anbefalinger (se pkt. 4.4).
Myokarditis
Clozapin er forbundet med øget risiko for myokarditis, som i sjældne tilfælde har været
fatalt. Den øgede risiko for myokarditis er størst i de første to måneder af behandlingen.
Der er ligeledes indberettet sjældne tilfælde af fatal kardiomyopati (se pkt. 4.4).
Myokarditis eller kardiomyopati bør mistænkes hos patienter, som oplever vedvarende
takykardi under hvile, særligt i de første to måneder af behandlingen, og/eller palpitationer,
arytmier, smerter i brystet og andre tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks. uforklaret
træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner myokardieinfarkt (se pkt. 4.4).
Ved mistanke om myokarditis eller kardiomyopati, skal behandling med clozapin straks
seponeres og patienten henvises straks til en kardiolog (se pkt. 4.4).
Patienter med clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati må ikke få genoptaget
behandlingen med clozapin (se pkt. 4.3 og 4.4).
0.
D.SP.NR.
29907
56445_spc.docx
Side 1 af 24
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Clozapine "Teva"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
25 mg: Hver tablet indeholder 25 mg clozapin.
100 mg: Hver tablet indeholder 100 mg clozapin.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
25 mg:
Hver tablet indeholder 46 mg lactose.
100 mg:
Hver tablet indeholder 182 mg lactose.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter
25 mg: Lysegule til gule, runde, ikke-overtrukne tabletter, cirka 6,0 mm i diameter, præget
med ”FC” på den ene halvdel af delekærven og "1" på den anden halvdel og glat på den
anden side.
100 mg: Lysegule til gule, runde, ikke-overtrukne tabletter, cirka 10,0 mm i diameter,
præget med ”FC” på den ene halvdel af delekærven og "3" på den anden halvdel og glat på
den anden side.
Tabletterne kan deles i to lige store doser.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandlingsresistent skizofreni
Clozapin er indiceret til behandlingsresistente, skizofrene patienter samt til skizofrene
patienter, som oplever svære, ubehandlelige neurologiske bivirkninger ved andre
antipsykotiske lægemidler, inklusiv et atypisk antipsykotika.
Behandlingsresistens defineres som manglende tilfredsstillende klinisk bedring, til trods
for brug af tilstrækkelige doser af mindst to forskellige antipsykotiske lægemidler, inklusiv
et atypisk antipsykotika, ordineret igennem en tilstrækkelig periode.
Psykose i forbindelse med Parkinsons sygdom
Clozapin er også indiceret ved psykotiske forstyrrelser, der opstår i forbindelse med
Parkinsons sygdom, hvis der er manglende effekt ved standardbehandling.
56445_spc.docx
Side 2 af 24
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Dosis skal justeres individuelt. Den enkelte patient bør have laveste effektive dosis.
Forsigtig titrering og opdelt doseringsskema er nødvendigt for at minimere risikoen for
hypotension, krampeanfald og sedation.
Påbegyndelse af behandling med clozapin skal begrænses til patienter med leukocyttal
≥3500/mm
(3,5x10
/l) og neutrofilocyttal ≥2000/mm
(2,0x10
/l) inden for
standardiserede normalgrænser.
Dosisjustering er indiceret til patienter, der samtidig får medicin med farmakodynamisk og
farmakokinetisk interaktion med clozapin, så som benzodiazepiner og SSRI’er (selective
serotonin re-uptake inhibitors) (se pkt. 4.5).
Skift fra tidligere antipsykotisk behandling til clozapin
Det anbefales generelt ikke at anvende clozapin i kombination med andre antipsykotika.
Når behandling med clozapin initieres hos en patient, der allerede er i oral antipsykotisk
behandling, anbefales det først at seponere det andet antipsykotika ved at nedtitrere dosis.
Følgende doser anbefales:
Behandlingsresistente skizofrene patienter
Påbegyndelse af behandling
12,5 mg én eller to gange den første dag, efterfulgt af 25 mg én eller to gange den anden
dag. Hvis dette er veltolereret, kan daglig dosis langsomt øges med 25-50 mg ad gangen,
indtil der inden for 2-3 uger nås et dosisniveau på op til 300 mg/dag. Om nødvendigt, kan
dosis herefter yderligere øges med 50-100 mg ad gangen i intervaller på halve eller, helst,
hele uger.
Terapeutisk dosisspænd
Antipsykotisk effekt kan, hos de fleste patienter, forventes ved 200-450 mg/dag, givet som
delte doser. Den totale daglige dosis kan fordeles ujævnt, med den største dosis ved
sengetid.
Maksimal dosis
For at opnå fuld terapeutisk effekt, kan enkelte patienter have behov for større doser, i
hvilket tilfælde hensigtsmæssige øgninger (ikke over 100 mg) er tilladt op til 900 mg/dag.
Man bør dog være opmærksom på den øgede risiko for bivirkninger (særligt kramper) ved
doser over 450 mg/dag.
Vedligeholdelsesdosis
Efter der er opnået maksimal terapeutisk effekt, kan mange patienter behandles effektivt
ved lavere doser. Omhyggelig nedtitrering anbefales derfor. Behandlingen bør opretholdes
i mindst 6 måneder. Hvis den daglige dosis ikke overstiger 200 mg, kan administration 1
gang daglig om aftenen være hensigtsmæssig.
56445_spc.docx
Side 3 af 24
Seponering af behandling
Hvis der planlægges seponering af behandling med clozapin, anbefales gradvis reduktion i
dosis over en periode på 1-2 uger. Hvis akut seponering er nødvendig, bør patienten
omhyggeligt observeres for optræden af seponeringsreaktioner (se pkt. 4.4).
Genbehandling
Hos patienter, hvor der er gået mere end 2 dage siden sidste dosis af clozapin, bør
behandlingen genstarte med 12,5 mg én eller to gange den første dag. Hvis denne dosis er
veltolereret, kan det muligvis lade sig gøre at titrere dosis til terapeutisk niveau hurtigere
end det anbefales ved initial behandling. Patienter der tidligere har oplevet vejrtræknings-
stop eller hjertestop ved initial dosering (se pkt. 4.4.), men efterfølgende kunne titreres
med succes til terapeutisk dosis, bør dog re-titreres med stor forsigtighed.
Psykotiske forstyrrelser i forbindelse med Parkinsons sygdom, i tilfælde af
behandlingssvigt ved standardregime
Påbegyndelse af behandling
Startdosis må ikke overstige 12,5 mg/dag taget om aftenen. Efterfølgende dosisøgninger
skal ske i trin af 12,5 mg, med maksimalt to trin pr. uge, op til maksimalt 50 mg - en dosis,
der først kan nås ved afslutningen af den anden uge. Den totale daglige dosis bør helst
gives som enkeltdosis om aftenen.
Terapeutisk dosisspænd
Den gennemsnitlige effektive dosis er som regel mellem 25 og 37,5 mg/dag. Hvis
behandling i mindst én uge med en dosis på 50 mg ikke giver tilfredsstillende terapeutisk
respons, kan dosis forsigtigt øges i trin af 12,5 mg/uge.
Maksimal dosis
Doser på 50 mg/dag bør kun overskrides i særlige tilfælde, og den maksimale dosis på 100
mg/dag må aldrig overskrides.
Dosisstigninger bør begrænses eller udsættes hvis der opstår ortostatisk hypotension,
voldsom sedering eller konfusion. Blodtrykket skal monitoreres i løbet af de første ugers
behandling.
Vedligeholdelsesdosis
Ved fuldstændig remission af psykotiske symptomer i mindst 2 uger, kan anti-parkinson-
medicinen øges, hvis dette er indiceret på baggrund af motorisk status. Hvis dette resulterer
i recidiv af psykotiske symptomer, kan dosis af clozapin øges i trin af 12,5 mg/uge, op til
maksimalt 100 mg/dag, taget i én eller to delte doser (se ovenfor).
Seponering af behandling
Der anbefales en gradvis reduktion af dosis i trin af 12,5 mg over en periode på mindst én
uge (helst to).
Behandlingen skal straks seponeres i tilfælde af neutropeni eller agranulocytose (se pkt.
4.4). Det er i denne situation vigtigt at monitorere patienten omhyggeligt psykiatrisk, da
symptomer kan recidivere meget hurtigt.
56445_spc.docx
Side 4 af 24
Særlige populationer
Nedsat leverfunktion
Patienter med nedsat leverfunktion skal modtage clozapin med forsigtighed med
regelmæssig monitorering af leverfunktionstests (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Der er ikke blevet udført pædiatriske studier. Sikkerheden og effekten af clozapin hos børn
og unge under 16 år er ikke blevet fastslået. Det bør ikke bruges i denne gruppe før
yderligere data bliver tilgængelig.
Patienter på 60 år og ældre
Ved initiering af behandling anbefales en speciel lav dosis (12,5 mg gives en gang daglig
den første dag), med efterfølgende dosisstigninger begrænset til 25 mg/dag.
Administration
Clozapine "Teva" administreres oralt.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1.
Patienter der ikke er i stand til at få foretaget regelmæssige blodprøver.
Toksisk eller idiosynkratisk granulocytopeni/agranulocytose i anamnesen (med
undtagelse af granulocytopeni/agranulocytose fra tidligere kemoterapi).
Clozapin-induceret agranulocytose i anamnesen.
Behandling med clozapin må ikke påbegyndes samtidig med lægemidler, der vides at
have betydeligt potentiale for at medføre agranulocytose; samtidig brug af depot-
antipsykotika frarådes.
Nedsat knoglemarvsfunktion.
Ukontrolleret epilepsi.
Alkoholisk eller andre toksiske psykoser, påvirkning af stoffer, komatøse tilstande.
Kredsløbskollaps og/eller CNS-depression af enhver årsag.
Svære nyre- eller hjertelidelser (f.eks. myokarditis).
Aktiv leversygdom forbundet med kvalme, anoreksi eller gulsot; progressiv
leversygdom, leversvigt.
Paralytisk ileus.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Agranulocytose
Clozapin kan forårsage agranulocytose. Forekomsten af agranulocytose og
dødelighedsraten hos de patienter, som udvikler agranulocytose, er faldet markant efter
indførelse af monitorering af leukocyt- og neutrofilocyttallene. Følgende sikkerheds-
mæssige forholdsregler er derfor påkrævede og bør udføres i overensstemmelse med
officielle anbefalinger.
56445_spc.docx
Side 5 af 24
På grund af de risici, der er forbundet med clozapin, skal brugen begrænses til patienter,
hvor behandling er indiceret som angivet i pkt. 4.1 og:
som initialt har normale leukocyttal (≥3500/mm
(3,5x10
/l)) og neutrofilocyttal
(≥2000/mm
(2,0x10
/l)) samt
hvor regelmæssige målinger af leukocytter og neutrofilocytter kan udføres ugentlig i
løbet af de første 18 uger af behandlingen og herefter mindst hver 4. uge.
Monitoreringen bør forsætte gennem hele behandlingen og i 4 uger efter fuldstændig
seponering af clozapin.
Før påbegyndelse af behandling med clozapin skal patienterne have taget blodprøver (se
“agranulocytose”), have en anamnese og gennemført en fysisk undersøgelse. Patienter med
hjertesygdom eller abnorme kardielle resultater af undersøgelser i anamnesen bør henvises
til en specialist til yderligere undersøgelser, som kan inkludere et EKG, og patienten bør
kun behandles hvis de forventede fordele klart opvejer risikoen (se pkt. 4.3). Den
ordinerende læge bør overveje at foretage et EKG før behandling.
Ordinerende læger skal følge de angivne forholdsregler fuldstændig.
Inden påbegyndelse af behandling skal lægen, så godt det er muligt, sikre sig, at
patienten ikke tidligere har oplevet hæmatologiske bivirkninger i forbindelse med
clozapin, der medførte behov for seponering. Lægemidlet bør ikke ordineres for længere
perioder end intervallet mellem to blodprøver.
Akut seponering af Clozapine "Teva" er påkrævet hvis leukocyttallet er mindre end
3000/mm
(3,0x10
/l) eller neutrofilocyttallet er mindre end 1500/mm
(1,5x10
/l) på et
hvilket som helst tidspunkt i løbet af behandlingen med clozapin. Patienter som har fået
seponeret Clozapine "Teva" på baggrund af fald i leukocytter eller neutrofilocytter må
ikke genoptage behandlingen med clozapin.
Ved hver konsultation skal patienten i behandling med clozapin mindes om straks at
kontakte den behandlende læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man bør være
særlig opmærksom på influenzalignende klager, så som feber eller ondt i halsen, samt
andre tegn på infektion, som kan være en indikation på neutropeni. Patienten og
patientens plejere skal informeres om, at patienten i sådanne tilfælde straks skal have
foretaget blodtælling. Ordinerende læger opfordres til at registrere alle patientens
blodprøveresultater og at tage de nødvendige skridt i forhold til at forhindre, at disse
patienter uforsætlig behandles med stoffet i fremtiden.
Patienter med primære knoglemarvsforstyrrelser i anamnesen bør kun behandles, hvis
det vurderes, at fordelene opvejer risikoen. De bør vurderes omhyggeligt af en
hæmatolog inden påbegyndelse af behandling med clozapin.
Behandling af patienter med lavt leukocyttal på grund af benign etnisk neutropeni bør
overvejes grundigt, og bør kun startes på clozapin efter aftale med en hæmatolog.
Monitorering af leukocytter og neutrofilocytter
Inden for 10 dage før påbegyndelse af behandling med clozapin, skal der måles leukocytter
og differentierede blodværdier for at sikre, at kun patienter med normalt leukocyttal og
neutrofilocyttal (leukocyttal ≥ 3500/mm
(3,5x10
/l) og neutrofilocyttal ≥ 2000/mm
56445_spc.docx
Side 6 af 24
(2,0x10
/l)) bliver behandlet med clozapin. Efter påbegyndelse af behandling med clozapin
skal leukocytter og neutrofilocytter monitoreres ugentligt igennem de første 18 uger og
herefter mindst hver 4. uge.
Monitoreringen skal fortsætte gennem hele behandlingen og 4 uger efter fuldstændig
seponering af clozapin eller indtil laboratorieværdierne er normaliserede (se ’Lavt
leukocyttal/neutrofilocyttal’ nedenfor). Ved hver konsultation, skal patienten mindes om
straks at kontakte ordinerende læge, hvis der opstår nogen form for infektion, feber, ondt i
halsen eller andre influenzalignende symptomer. Hvis et eller flere af disse symptomer
eller tegn på infektion opstår, skal der straks måles leukocyttal og udføres differentierede
blodværdier.
Lavt leukocyttal og neutrofilocyttal
Hvis leukocyttallet falder til mellem 3500/mm
(3,5x10
/l) og 3000/mm
(3,0x10
og/eller neutrofilocyttallet til mellem 2000/mm
(2,0x10
/l) og 1500/mm3 (1,5x10
/l) ved
behandling med clozapin, skal der måles laboratorieværdier mindst to gange om ugen
indtil patientens leukocyt- og neutrofilocyttal er stabiliseret inden for henholdsvis 3000-
3500/mm
(3,0-3,5x10
/l) og 1500-2000/mm
(1,5-2,0x10
/l) eller højere.
Behandling med Clozapine "Teva" skal straks seponeres hvis enten leukocyttallet i løbet af
behandlingen er mindre end 3000/mm
(3,0x10
/l) eller neutrofilocyttallet er mindre end
1500/mm
(1,5x10
/l). Leukocyttal og differentierede blodværdier bør da måles dagligt, og
patienten skal omhyggeligt monitoreres for influenzalignende symptomer eller andre
symptomer, der tyder på infektion.
Blodværdier bør bekræftes ved to blodprøver på to på hinanden følgende dage; clozapin
bør dog seponeres efter den første blodprøve.
Hæmatologisk vurdering efter seponering af clozapin er påkrævet, indtil der er konstateret
hæmatologisk remission.
Tabel 1
Blodværdier
Påkrævet handling
Leukocytter/mm
(/l)
Neutrofilocytter/mm
(/l)
≥ 3500 (≥ 3,5x10
≥ 2000 (≥ 2,0x10
Fortsæt clozapin-behandling
Mellem ≥ 3000 og <
3500
(≥ 3,0x10
og < 3,5x10
Mellem ≥ 1500 og < 2000
(≥ 1,5x10
og < 2,0x10
Fortsæt clozapin-behandling, tag
blodprøver to gange ugentligt indtil
værdierne stabiliseres eller øges.
< 3000 (< 3,0x10
< 1500 (< 1,5x10
Seponér straks clozapin-behandling;
tag blodprøver dagligt indtil
værdierne normaliseres; monitorér
for infektion. Genoptag ikke
behandlingen.
Hvis clozapin seponeres, og der ses yderligere fald i leukocytter til under 2000/mm
3
(2,0x10
9
/l) og/eller fald i neutrofilocytter til under 1000/mm
3
(1,0x10
9
/l), bør
behandlingen varetages af en erfaren hæmatolog.
56445_spc.docx
Side 7 af 24
Seponering af behandling af hæmatologiske årsager
Patienter som har fået seponeret Clozapine "Teva" på baggrund af fald i leukocytter eller
neutrofilocytter (se ovenstående) må ikke genoptage behandlingen med clozapin.
Ordinerende læger opfordres til at registrere alle patientens blodprøveresultater og at tage
de nødvendige skridt i forhold til at forhindre, at patienten uforsætlig behandles med stoffet
i fremtiden.
Seponering af behandling af andre årsager
Patienter, der har været i behandling med clozapin i mere end 18 uger, og som har fået
behandlingen seponeret i mere end 3 dage, men mindre end 4 uger, bør monitoreres
ugentligt med henblik på leukocytter og neutrofilocytter i yderligere 6 uger. Hvis der ikke
opstår hæmatologiske abnormiteter, kan monitoreringsintervallerne på 4 uger genoptages.
Hvis clozapin-behandling har været afbrudt i 4 uger eller mere, skal der monitoreres
ugentligt i de følgende 18 ugers behandling og dosis re-titreres (se pkt. 4.2).
Andre forsigtighedsregler
Dette lægemiddel indeholder lactose
Patienter med sjælden arvelig galactoseintolerance, Lapp lactasemangel eller glucose-
galactose malabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel.
Eosinofili
I tilfælde af eosinofili, anbefales det at seponere clozapin, hvis eosinofiltallet stiger til over
3000/mm
(3,0x10
/l), og først at påbegynde behandlingen igen efter eosinofiltallet er
faldet til under 1000/mm
(1,0x10
/l).
Trombocytopeni
I tilfælde af thrombocytopeni anbefales det at seponere behandling med clozapin, hvis
thrombocyttallet falder til under 50.000/mm
(50x10
/l).
Kardiovaskulære lidelser
Ortostatisk hypotension, med eller uden synkope, kan forekomme under behandling med
clozapin. Kollaps kan i sjældne tilfælde være udtalt og kan være ledsaget af hjertestop
og/eller vejrtrækningsstop. Der er større risiko for sådanne tilfælde ved samtidig brug af
benzodiazepiner og andre psykotropiske midler (se pkt. 4.5) og under den initiale titrering i
forbindelse med hurtig dosisstigning; i meget sjældne tilfælde er de opstået efter den første
dosis. Patienter, der starter behandling med clozapin, skal derfor være under tæt medicinsk
supervision. Monitorering af stående blodtryk og ryglejeblodtryk er nødvendigt i løbet af
de første ugers behandling hos patienter med Parkinsons sygdom.
Analyse af sikkerhedsdatabaser tyder på, at brug af clozapin er forbundet med en øget
risiko for myokarditis, særligt under, men ikke begrænset til, de første to måneders
behandling. Nogle tilfælde af myokarditis har været fatale. Der er også rapporteret
perikarditis/perikardieeffusion og kardiomyopati i forbindelse med anvendelse af
clozapin; disse rapporter indeholder også fatale tilfælde.
Myokarditis eller kardiomyopati bør mistænkes hos patienter, som oplever vedvarende
takykardi under hvile, særligt i de første to måneder af behandlingen, og/eller palpitationer,
arytmier, smerter i brystet og andre tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks. uforklaret
træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner myokardieinfarkt. Andre symptomer
56445_spc.docx
Side 8 af 24
som kan være tilstede, ud over de ovenfor nævnte, inkluderer influenzalignende
symptomer. Hvis der er mistænke om myokarditis eller kardiomyopati skal clozapin-
behandlingen seponeres omgående og patienten henvises straks til en kardiolog.
Patienter med clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati bør ikke genoptage
behandlingen med clozapin.
Myokardieinfarkt
Desuden er der efter markedsføring rapporteret om tilfælde af myokardieinfarkt, som kan
resultere i død. Vurdering af årsagen var svær i de fleste tilfælde pga. alvorlig tidligere
hjertesygdom og plausible alternative årsager.
Forlængelse af QT interval
Som med anden antipsykotika anbefales det at udvise forsigtighed hos patienter med kendt
hjertekarsygdom eller arvelig QT-forlængelse.
Som med anden antipsykotika anbefales det at udvise forsigtighed når clozapin ordineres
sammen med lægemidler, der er kendt for at øge QT-intervallet.
Cerebrovaskulære bivirkninger
I randomiserede placebo-kontrollerede kliniske studier, er der blevet set en ca. 3 gange
øget risiko for cerebrovaskulære bivirkninger i demenspopulationen med nogle atypiske
antipsykotika. Mekanismen for denne øgede risiko er ikke kendt. En øget risiko kan ikke
udelukkes for andre antipsykotika eller andre patientpopulationer. Clozapin skal bruges
med forsigtighed i patienter med øget risiko for slagtilfælde.
Risiko for tromboembolisme
Da clozapin kan være forbundet med tromboembolisme, skal immobilisering af patienter
undgås.
Der er blevet rapporteret tilfælde af venøs tromboembolisme (VTE) med antipsykotiske
lægemidler. Da patienter behandlet med antipsykotika ofte er forbundet med
sygdomsbetingede risikofaktorer for VTE, bør alle mulige risikofaktorer for VTE
identificeres før og under behandling med clozapin og forebyggende foranstaltninger
iværksættes.
Kramper
Patienter med epilepsi i anamnesen bør monitoreres tæt under behandling med clozapin, da
der er rapporteret dosisrelaterede kramper. I sådanne tilfælde bør dosis reduceres (se pkt.
4.2), og om nødvendigt bør antikonvulsiv behandling påbegyndes.
Antikolinerge effekter
Clozapin udøver antikolinerg aktivitet, hvilket kan give bivirkninger fra hele kroppen.
Omhyggelig supervision er indiceret i tilfælde af forstørret prostata og snævervinklet
glaukom. Clozapin er, sandsynligvis på grund af dets antikolinerge egenskaber, forbundet
med varierende grader af nedsat intestinal peristaltik fra obstipation til intestinal
obstruktion, fæcal ophobning og paralytisk ileus (se pkt. 4.8). Dette har i sjældne
tilfælde været fatalt. Særlig omhyggelighed er nødvendig hos patienter i samtidig
behandling med medicin, der vides at forårsage obstipation (specielt lægemidler med
antikolinerge egenskaber så som antipsykotika, antidepressiva og antiparkinsonmidler) og
hos patienter med colonsygdom eller indgreb i nedre abdomen i anamnesen, da dette kan
forværre situationen. Det er vigtigt, at obstipationen erkendes og behandles aktivt.
56445_spc.docx
Side 9 af 24
Feber
Patienterne kan under behandling med clozapin opleve forbigående temperaturstigninger
over 38 °C, med de højeste temperaturer inden for de første tre ugers behandling. Denne
feber er sædvanligvis benign. Den kan lejlighedsvist være forbundet med en øgning eller et
fald i leukocytter. Patienter med feber bør omhyggeligt undersøges med henblik på at
udelukke muligheden for en underliggende infektion eller udvikling af agranulocytose. I
tilfælde af høj feber, bør muligheden for neuroleptisk malignt syndrom (NMS)
overvejes. Hvis diagnosen NMS bliver bekræftet, skal clozapin øjeblikkeligt seponeres og
passende medicinsk behandling skal iværksættes.
Metaboliske ændringer
Atypiske antipsykotiske lægemidler, inklusiv clozapin, har været forbundet med
metaboliske ændringer, der kan øge den kardiovaskulær/cerebrovaskulær risiko. Disse
metaboliske ændringer kan omfatte hyperglykæmi, dyslipidæmi og vægtøgning. Atypiske
antipsykotiske lægemider kan forårsage metaboliske ændringer, men hver klasse har dets
egen specifikke profil.
Hyperglykæmi
Der er i sjældne tilfælde rapporteret nedsat glukosetolerance og/eller forværring af diabetes
mellitus i forbindelse med behandling med clozapin. Der er endnu ikke fastlagt en
mekanisme for den mulige sammenhæng. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret svær
hyperglykæmi med ketoacidose eller hyperosmolært koma hos patienter uden tidligere
tilfælde af hyperglykæmi i anamnesen. Nogle tilfælde har været fatale. Da opfølgningsdata
blev tilgængelige, medførte seponering af clozapin oftest remission af den nedsatte
glucosetolerance, og genoptagelse af clozapin medførte recidiv. Patienter med veletableret
diabetes mellitus, som er begyndt at tage atypiske antipsykotika, skal monitoreres
regelmæssigt for forværret glucosekontrol.
Patienter med risikofaktorer for diabetes mellitus (f.eks. overvægt, familieanamnese med
diabetes mellitus) som skal begynde at tage atypiske antipsykotika, skal have målt fastende
blodsukker ved begyndelsen af behandlingen og regelmæssigt under behandling. Patienter,
der udvikler symptomer på hyperglykæmi under behandling med atypiske antipsykotika
skal have målt fastende blodsukker. I nogle tilfælde er hyperglykæmi forsvundet efter
seponering af atypiske antipsykotika, men nogle patienter krævede fortsat antidiabetisk
behandling på trods af seponering af det mistænkte lægemiddel. Seponering af clozapin
bør overvejes hos patienter, hvor aktiv behandling af hyperglykæmi ikke har haft effekt.
Dyslipidæmi
Uønskede ændringer i lipider er blevet set hos patienter behandlet med antipsykotika,
inklusiv clozapin. Klinisk monitorering, inklusiv baseline og periodisk opfølgning af
forhøjede lipider hos patienter, der tager clozapin, anbefales.
Vægtøgning
Vægtning er blevet set med atypiske antipsykotika, inklusiv clozapin. Klinisk monitorering
af vægten anbefales.
Ophørs- og seponeringseffekter
Der er rapporteret om akutte seponeringsreaktioner som følge af pludselig ophør med
clozapin, hvorfor gradvis seponering anbefales. Hvis pludseligt ophør er nødvendigt (f.eks.
på grund af leukopeni), bør patienten observeres nøje for tilbagevenden af psykotiske
56445_spc.docx
Side 10 af 24
symptomer og symptomer relateret til kolinerg rebound så som voldsom svedtendens,
hovedpine, kvalme, opkastning og diarré.
Særlige populationer
Nedsat leverfunktion
Patienter med stabil præeksisterende leversygdom kan tage clozapin, men regelmæssige
leverfunktionstests er nødvendigt. Leverfunktionstests skal udføres hos patienter med
symptomer på mulig leversygdom, f.eks. kvalme, opkastning og/eller appetitløshed opstået
under clozapin-behandling. Hvis de forhøjede værdier er kliniske relevante (mere end 3
gange den øvre normalværdi) eller hvis symptomer på gulsot opstår, skal behandlingen
med clozapin seponeres. Den kan kun genoptages (se ”Genbehandling” i pkt. 4.2) når
resultaterne for leverfunktionstests er normale. I sådanne tilfælde skal leverfunktionen
monitoreres tæt efter genoptag af clozapin.
Patienter i alderen 60 år og ældre
Behandlingen af patienter på 60 år eller derover anbefales påbegyndt ved lavere dosis (se
pkt. 4.2).
Der kan opstå ortostatisk hypotension ved behandling med clozapin, og der har været
rapporter om takykardi, som kan være vedvarende. Patienter på 60 år eller derover, specielt
de med kompromitteret kardiovaskulær funktion, kan være mere følsomme over for disse
bivirkninger.
Patienter på 60 år eller derover kan også være særligt følsomme over for clozapins
antikolinerge effekt, så som urinretention og obstipation.
Øget mortalitet hos ældre patienter med demens
Data fra to store observationsstudier har vist, at ældre mennesker med demens, som er i
behandling med antipsykotiske lægemidler har en let forøget risiko for død sammenlignet
med dem, der ikke er i behandling. Der er ikke tilstrækkelig data til at give et sikkert
estimat på den præcise størrelse på risikoen og baggrunden for den øgede risiko er ikke
kendt.
Clozapine "Teva" er ikke godkendt til behandling af demensrelaterede
adfærdsforstyrrelser.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Kontraindikationer for samtidig brug
Stoffer, der vides at have betydeligt potentiale for knoglemarvsdepression, må ikke
anvendes sammen med Clozapine "Teva" (se pkt. 4.3).
Langtidsvirkende depot-antipsykotika (med myelosuppressivt potentiale) må ikke
anvendes samtidig med Clozapine "Teva", da disse ikke kan fjernes hurtigt fra kroppen i
tilfælde hvor dette kan være nødvendigt, f.eks. ved neutropeni (se pkt. 4.3).
Alkohol bør ikke anvendes samtidig med clozapin på grund af den mulige forstærkede
sedering.
56445_spc.docx
Side 11 af 24
Forsigtighedsregler inklusiv dosisjustering
Clozapin kan forstærke den centrale virkning af CNS-deprimerende midler, så som
narkotika, antihistaminer og benzodiazepiner. Særlig forsigtighed anbefales når clozapin-
behandling startes hos patienter i behandling med et benzodiazepin eller andet
psykotropisk stof. Disse patienter kan have øget risiko for kredsløbskollaps som, i sjældne
tilfælde, kan være udtalt og kan medføre hjerte- og/eller vejrtrækningsstop. Det er ikke
klart, hvorvidt hjerte- eller vejrtrækningsstop kan forhindres ved dosisjustering.
På grund af risiko for forstærket virkning, er forsigtighed nødvendig ved samtidig
administration af stoffer med antikolinerg, hypotensiv eller respirationsdeprimerende
virkning.
På grund af dets anti-alpha-adrenerge egenskaber, kan clozapin reducere den
blodtryksøgende effekt af noradrenalin og andre overvejende alpha-adrenerge midler og
ophæve adrenalins pressor-effekt.
Samtidig administration af stoffer, der vides at hæmme aktiviteten af visse cytokrom P450
isozymer, kan øge koncentrationen af clozapin, og det kan være nødvendigt at reducere
dosis af clozapin for at undgå bivirkninger. Dette er vigtigst for CYP 1A2 inhibitorer så
som koffein (se nedenfor), perazin samt SSRI’et fluvoxamin. Visse andre SSRI’ere, så som
fluoxetin, paroxetin og, i mindre grad, sertralin, er CYP 2D6 hæmmere og større
farmakokinetiske interaktioner med clozapin er derfor mindre sandsynlig. Ligeledes er
farmakokinetiske interaktioner med CYP 3A4 hæmmere, så som azol-antimykotika,
cimetidin, erythromycin samt proteasehæmmere, usandsynlige, selv om tilfælde er
rapporteret. Hormonkontraceptiva (inklusive kombinationer af østrogen og progesteron
eller progesteron alene) hæmmer CYP 1A2, CYP 3A4 og CYP 2C19. Dosisjustering af
clozapin kan derfor være nødvendigt ved påbegyndelse eller seponeringen af hormon-
kontraceptiva i henhold til de individuelle medicineringsbehov. Da plasmakoncentrationen
af clozapin øges af koffein og reduceres med næsten 50 % efter en 5-dages koffeinfri
periode, kan justering af clozapindosis være nødvendig hvis koffeinindtaget ændres. I
tilfælde af pludseligt rygeophør kan plasmakoncentrationen af clozapin øges, hvilket kan
medføre øgning i bivirkninger.
Der har været rapporteret om tilfælde af interaktion mellem citalopram og clozapin, hvilket
kan øge risikoen for bivirkninger associeret med clozapin. Disse interaktioner er ikke
blevet fuldt belyst.
Samtidig administration af stoffer, der vides at inducere cytokrom P450 enzymer, kan
nedsætte plasmakoncentrationen af clozapin, medførende reduceret effekt. Stoffer, der
vides at inducere aktiviteten af cytochrom P450 enzymer, med indberettede interaktioner
med clozapin, inkluderer bl.a. carbamazepin (må ikke anvendes samtidig med clozapin
pga. dets myelosuppressive potentiale), phenytoin og rifampicin. Kendte induktorer af
CYP1A2, som omeprazol, kan føre til nedsat niveau af clozapin. Den potentielle mulighed
for clozapins reducerede effekt bør overvejes, når det bruges sammen med disse stoffer.
Andet
Samtidigt brug af litium eller andre CNS-aktive midler kan forøge risikoen for udvikling af
neuroleptisk malignt syndrom (NMS).
56445_spc.docx
Side 12 af 24
Der er rapporteret sjældne, men alvorlige tilfælde af kramper, inklusiv debut af kramper
hos non-epileptiske patienter, samt isolerede tilfælde af delirium i forbindelse med
samtidig administration af clozapin og valproinsyre. Disse virkninger skyldes muligvis en
farmakodynamisk interaktion, hvor mekanismen endnu ikke er bestemt.
Der bør udvises forsigtighed hos patienter i samtidig behandling med stoffer, der hæmmer
eller inducerer cytokrom P450 isozymer. Der er indtil nu ikke observeret klinisk relevante
interaktioner med tricykliske antidepressiva, phenothiaziner og type 1
anti-arytmika, som
vides at bindes til cytokrom P450 2D6.
Som ved andre antipsykotika skal clozapin udskrives med forsigtighed sammen med
lægemidler, der vides at øge QTc-intervallet eller give elektrolyt-ubalance.
En oversigt over de lægemiddel interaktioner med clozapin, der menes at være vigtigst, er
givet i Tabel 2 herunder. Listen er ikke fuldstændig.
Tabel 2: Anbefalinger for de mest almindelige lægemiddelinteraktioner med clozapin
Lægemiddel
Interaktioner
Kommentarer
Knoglemarvshæmmere
(f.eks. carbamazapin,
chloramphenicol),
sulphonamider (f.eks.
co-trimoxazol),
pyrazolon-analgetika
(f.eks. phenylbutazon),
penicilamin,
cytotoksiske stoffer og
langtidsvirkende depot-
injektioner af
antipsykotika
Interagerer ved at øge
risikoen og/eller graden
af knoglemarvshæmning
Clozapin må ikke
benyttes samtidig med
andre stoffer med et
kendt potentiale for at
hæmme
knoglemarvsfunktionen
(se pkt. 4.3).
Benzodiazepiner
Samtidig brug kan øge
risikoen for
kredsløbskollaps, hvilket
kan medføre hjerte-
og/eller respirationsstop
Selv om det sjældent
forekommer, advares
mod at anvende disse
stoffer sammen.
Rapporter antyder at
respiratorisk depression
og kollaps mere
sandsynligt forekommer
ved starten af denne
kombination end når
clozapin tilføjes et
etableret benzodiazepin-
regime.
56445_spc.docx
Side 13 af 24
Antikolinergika
Clozapin potenserer
virkningen af disse
stoffer ved additiv
antikolinerg aktivitet
Observér patienter for
antikolinerge
bivirkninger f.eks.
obstipation, særligt når
anvendt som hjælp til at
kontrollere
hypersalivation
Antihypersentiva
Clozapin kan potensere
den hypotensive virkning
af disse stoffer som følge
af dets sympatomimetisk
antagonistiske virkning
Forsigtighed tilrådes hvis
clozapin anvendes
samtidig med
antihypertensiva.
Patienter bør advares om
risikoen for hypotension,
særligt i perioden med
initial dosis-titrering
Alkohol, MAO-
hæmmere, CNS
depresserende stoffer,
inklusiv narkotika og
benzodiazepiner
Forstærket central
virkning. Additiv CNS
depression samt
forstyrret kognitiv og
motorisk præstation ved
kombinationsbehandling
med disse stoffer
Forsigtighed tilrådes hvis
clozapin anvendes
samtidig med andre
CNS-aktive stoffer.
Advar patienter om de
muligt øgede sedative
virkninger og advar dem
mod at køre eller betjene
maskineri
Stoffer med høj
proteinbinding (f.eks.
warfarin og digoxin)
Clozapin kan forårsage
en stigning i
plasmakoncentrationen af
disse stoffer som følge af
fortrængning fra
plasmaproteiner
Patienter bør monitoreres
for forekomsten af
bivirkninger forbundet
med disse stoffer, og
dosis af det
proteinbundne stof
justeres om nødvendigt
Phenytoin
Tilføjelse af phenytoin til
clozapin-regimet kan
forårsage en nedgang i
plasmakoncentrationen af
clozapin
Såfremt phenytoin skal
benyttes, bør patienten
monitoreres tæt for en
forværring eller
tilbagevenden af
psykotiske symptomer
Lithium
Samtidig brug kan øge
risikoen for udvikling af
neuroleptisk malignt
syndrom (NMS)
Observér for tegn og
symptomer på NMS
CYP1A2-inducerende
stoffer (f.eks.
omeprazol)
Samtidig anvendelse kan
nedsætte clozapin-
niveauet
Potentiale for reduceret
effekt af clozapin bør
tages i betragtning
56445_spc.docx
Side 14 af 24
CYP1A2-hæmmende
stoffer f.eks.
fluvoxamin, koffein,
ciprofloxan, perazin eller
hormonkontraceptiva
(CYP1A2, CYP3A4,
CYP2C19)
Samtidig anvendelse kan
øge clozapin-niveauet
Potentiale for tiltagne
bivirkninger.
Forsigtighed er
nødvendig ved ophør
med samtidig anvendelse
af CYP1A2 eller
CYP3A4 hæmmende
stoffer, da der kan
forekomme et fald i
clozapin-niveauet.
Hæmning af CYP2C19
kan have minimal effekt.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Begrænsede data om virkningen af clozapin på human fertilitet er inkonklusiv. Clozapin
havde ingen effekt på fertiliteten hos han- og hunrotter, når der blev administreret op til 40
mg/kg svarende til en human ækvivalens dosis på 6,4 mg/kg eller omkring en tredjedel af
den maksimalt tilladte humane voksne dosis.
Kvinder i den fødedygtige alder
Kvinder, der skifter fra andet antipsykotika til clozapin, kan opleve igen at menstruere
normalt. Kvinder i den fødedygtige alder bør derfor anvende relevant og sufficient
antikonception.
Graviditet
Der er kun begrænset klinisk data på eksponering ved graviditet for clozapin. Dyreforsøg
indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på drægtighed,
embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Bør kun
anvendes med forsigtighed til gravide.
Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inkl. clozapin) under tredje trimester af
graviditeten har risiko for at få bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller
abstinenssymptomer i varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der har været
rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsforstyrrelser
eller spiseforstyrrelser. Derfor skal nyfødte monitoreres omhyggeligt.
Amning
Dyreundersøgelser tyder på, at clozapin udskilles i modermælk og har en effekt i det
ammende spædbarn; mødre der får clozapin bør derfor ikke amme.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Da clozapin virker sederende og sænker krampetærsklen, bør aktiviteter så som at føre
motorkøretøj og betjene maskiner undgås, særligt i de første uger af behandlingen.
56445_spc.docx
Side 15 af 24
4.8
Bivirkninger
Oversigt over sikkerhedsprofilen
For størstedelens vedkommende kan clozapins bivirkningsprofil forudses ud fra de
farmakologiske egenskaber. En vigtig undtagelse er stoffets tendens til at forårsage
agranulocytose (se pkt. 4.4). På grund af denne risiko er brugen begrænset til
behandlingsresistent skizofreni samt psykose, der opstår i forbindelse med Parkinsons
sygdom med behandlingssvigt ved standardregime. Selvom monitorering af blodværdier er
en vigtig del af plejen af patienter, der får clozapin, skal lægen være opmærksom på andre
sjældne, men alvorlige bivirkninger, som kun kan diagnosticeres i de tidlige stadier ved
omhyggelig observation og kommunikation med patienten, for at undgå morbiditet og
mortalitet.
De mest alvorlige bivirkninger, der er set med clozapin, er agranulocytose, krampeanfald,
hjerte-kar-sygdomme og feber (se pkt. 4.4). De mest almindelige bivirkninger er
sløvhed/sedation, svimmelhed, takykardi, forstoppelse og øget spytproduktion.
Data fra kliniske forsøg viste en varierende andel af clozapin-behandlede patienter (fra 7,1
til 15,6 %), der stoppede pga. en bivirkning, kun omfattende dem, der kunne forbindes med
clozapin. De mere almindelige bivirkninger, der kunne føre til ophør, var leukopeni,
somnolens, svimmelhed (ekslusiv vertigo) og psykiske forstyrrelser.
Blod- og lymfesystem
Der er en udtalt forbindelse mellem udvikling af granulocytopeni og agranulocytose og
behandling med clozapin. Selvom dette sædvanligvis er reversibelt ved seponering af
behandling, kan agranulocytose medføre sepsis og kan være fatalt. Da akut seponering af
behandling er nødvendig for at undgå udvikling af livstruende agranulocytose, er
monitorering af leukocyttal påkrævet (se pkt. 4.4). Tabel 3 nedenfor viser den estimerede
forekomst af agranulocytose for hver behandlingsperiode med clozapin.
Tabel 3: Estimeret forekomst af agranulocytose
Behandlingsperiode
Forekomst af agranulocytose pr. 100.000
patientugers
2
observation
Uge 0-18
32,0
Uge 19-52
Uge 53 og længere
Fra ’UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experience’ mellem 1989
og 2001.
Patienttid er summen af individuelle tidsenheder, hvor den registrerede patient har fået
clozapin inden debut af agranulocytose. For eksempel 100.000 patient-uger hos 1000
patienter registret i 100 uger (100*1000=100.000), eller 200 patienter som var
registreret i 500 uger (200*500=100.000) inden debut af agranulocytose.
Den kumulative forekomst af agranulocytose i ’UK Clozaril Patient Monitoring Service
lifetime registry experience’ (0-11,6 år mellem 1989 og 2001) er 0,78 %. Størstedelen af
tilfældene (ca. 70 %) forekom inden for de første 18 ugers behandling.
56445_spc.docx
Side 16 af 24
Metabolisme og ernæring
Der er i sjældne tilfælde rapporteret nedsat glukosetolerance og/eller forværring af diabetes
mellitus i forbindelse med behandling med clozapin. Der er i meget sjældne tilfælde
rapporteret svær hyperglykæmi, i visse tilfælde førende til ketoacidose/hyperosmolært
koma, hos patienter i behandling med clozapin, uden tidligere tilfælde af hyperglykæmi i
anamnesen. Glukoseniveauerne normaliseres hos de fleste patienter efter seponering af
clozapin. I få tilfælde recidiverede hyperglykæmien ved genoptagelse af behandling.
Selvom de fleste patienter havde risikofaktorer for non-insulin dependent diabetes mellitus,
er hyperglykæmi også dokumenteret hos patienter uden kendte risikofaktorer (se pkt. 4.4).
Nervesystemet
Meget almindeligt observerede bivirkninger inkluderer sløvhed/sedering og svimmelhed.
Clozapin kan forårsage EEG-forandringer, inklusiv spike- og wave-komplekser. Det
sænker krampetærsklen dosisafhængigt og kan inducere myokloniske kramper og
generaliserede krampeanfald. Der er større risiko for disse symptomer ved hurtig
dosistitrering og hos patienter med allerede eksisterende epilepsi. I sådanne tilfælde bør
dosis reduceres og, om nødvendigt, behandling med antikonvulsiva påbegyndes.
Carbamazepin bør undgås på grund af stoffets knoglemarvsdeprimerende potentiale, og
andre mulige farmakokinetiske interaktioner med andre antikonvulsiva bør overvejes.
Patienter behandlet med clozapin kan i sjældne tilfælde opleve delirium.
Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret tardiv dyskinesi hos patienter i behandling med
clozapin, som har været behandlet med andre antipsykotika. Patienter der har udviklet
tardiv dyskinesi med andre antipsykotika har oplevet bedring med clozapin.
Hjerte
Der kan opstå takykardi og postural hypotension, med eller uden synkope, specielt i de
første uger af behandlingen. Prævalens og sværhedsgrad af hypotension afhænger af
hastighed og størrelse af dosistitreringen. Der er i forbindelse med behandling med
clozapin rapporteret kredsløbskollaps på grund af udtalt hypotension, særligt i forbindelse
med aggressiv titrering, med risiko for hjerte- eller vejrtrækningsstop.
En mindre del af patienterne behandlet med clozapin oplever EKG-forandringer svarende
til de der ses med andre antipsykotika, inklusiv S-T segmentdepression og flade eller
inverterede T-takker, som normaliseres efter seponering af clozapin. Den kliniske
betydning af disse ændringer er uklar. Der er dog observeret sådanne abnormaliteter hos
patienter med myokarditis, som derfor bør overvejes.
Der er rapporteret isolerede tilfælde af kardielle arytmier, perikarditis/perikardiel effusion
og myokarditis, af hvilke nogle har været fatale. Størstedelen af myokarditis-tilfældene
opstod inden for de første 2 måneder af behandling med clozapin. Kardiomyopati opstod
som regel senere i behandlingsforløbet.
Der er rapporteret eosinofili i forbindelse med nogle tilfælde af myokarditis (ca. 14 %) og
perikarditis/perikardiel effusion; det vides dog ikke om eosinofili er en pålidelig markør for
karditis.
Tegn og symptomer på myokarditis eller kardiomyopati inkluderer vedvarende hvile-
takykardi, palpitationer, arytmier, trykken for brystet og andre tegn og symptomer på
56445_spc.docx
Side 17 af 24
hjertesvigt (f.eks. uforklaret træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner
myokardieinfarkt. Andre symptomer som kan være tilstede, ud over de ovenfor nævnte,
inkluderer influenzalignende symptomer.
Pludselig, uforklaret død vides at opstå blandt psykiatriske patienter, der får konventionel
antipsykotisk behandling, men også blandt ubehandlede psykiatriske patienter. Sådanne
dødsfald er i meget sjældne tilfælde rapporteret blandt patienter i behandling med clozapin.
Vaskulære sygdomme
Der er rapporteret sjældne tilfælde af thromboembolisme.
Luftveje
Der er i meget sjældne tilfælde opstået respiratorisk depression og respirationssvigt, med
eller uden kredsløbskollaps (se pkt. 4.4 samt pkt. 4.5).
Mave-tarm-kanalen
Der er meget hyppigt observeret obstipation og hypersalivation samt hyppige tilfælde af
kvalme og opkastning. Der kan i meget sjældne tilfælde opstå ileus (se pkt. 4.4).
Behandling med clozapin kan i sjældne tilfælde være forbundet med dysfagi. Aspiration af
indtaget føde kan forekomme hos patienter med dysfagi eller som konsekvens af akut
overdosering.
Lever og galdeveje
Der kan forekomme forbigående, asymptomatiske stigninger i leverværdier og, i sjældne
tilfælde, hepatitis og cholestatisk gulsot. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret
fulminant levernekrose. Hvis der udvikles gulsot, skal behandling med clozapin seponeres
(se pkt. 4.4). Der er i sjældne tilfælde rapporteret akut pankreatitis.
Nyrer og urinveje
Der er rapporteret isolerede tilfælde af akut interstitiel nefritis i forbindelse med
behandling med clozapin.
Det reproduktive system og mammae
Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret priapisme.
Almene symptomer
Der er rapporteret tilfælde af neuroleptisk malignt syndrom (NMS) hos patienter i
behandling med clozapin alene eller i kombination med litium eller andre CNS-aktive
lægemidler.
Akutte seponeringsreaktioner er blevet rapporteret (se pkt. 4.4).
Tabel over bivirkninger
Nedenstående tabel (Tabel 4) angiver bivirkninger akkumuleret fra spontane rapporter
samt rapporter fra kliniske undersøgelser.
Tabel 4: Estimat over frekvensen af behandlingsrelaterede bivirkninger fra spontane
rapporter og rapporter fra kliniske afprøvninger.
Bivirkningerne er opdelt efter hyppighed og efter følgende konvention: Meget almindelig
(≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥
56445_spc.docx
Side 18 af 24
1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra
forhåndenværende data).
Blod- og lymfesystem
Almindelig
Leukopeni/fald i leukocyttal/neutropeni, eosinofili,
leukocytose
Ikke almindelig
Agranulocytose
Sjælden
Anæmi
Meget sjælden
Trombocytopeni, trombocytæmi
Immunsystemet
Ikke kendt
Angioødem*, leukocytoklastisk vaskulitis*
Det endokrine system
Ikke kendt
Pseudofæokromocytom*
Metabolisme og ernæring
Almindelig
Vægtøgning
Sjælden
Diabetes mellitus, nedsat glucosetolerance
Meget sjælden
Hyperosmolært koma, ketoacidose, svær hyperglykæmi,
hypercholesterolæmi, hypertriglyceridæmi
Psykiske forstyrrelser
Almindelig
Dysartri
Ikke almindelig
Dysfemi
Sjælden
Agitation, rastløshed
Nervesystemet
Meget almindelig
Døsighed/sedation, svimmelhed
Almindelig
Krampeanfald/kramper/myokloniske spjæt,
ekstrapyramidale symptomer, akatisi, tremor, rigiditet,
hovedpine
Ikke almindelig
Malignt neuroleptikasyndrom
Sjælden
Forvirring, delirium
Meget sjælden
Tardiv dyskinesi, obsessiv-kompulsive symptomer
Ikke kendt
Kolinerg syndrom (efter pludselig seponering)*, EEG-
forandringer*, pleurothotonus*
Øjne
Almindelig
Sløret syn
Hjerte
Meget almindelig
Takykardi
Almindelig
EKG-forandringer
Sjælden
Kredsløbskollaps, arytmier, myokarditis,
perikarditis/perikardiel effusion
Meget sjælden
Kardiomyopati, hjertestop
Ikke kendt
Myokardieinfarkt, der kan være fatal*,
brystsmerter/angina pectoris*
Vaskulære sygdomme
Almindelig
Synkope, postural hypotension, hypertension
Sjælden
Tromboembolisme
Ikke kendt
Venøs tromboemboli
Luftveje, thorax og mediastinum
Sjælden
Aspiration af spist mad, pneumoni og infektioner i de
nedre luftveje, som kan være fatale.
56445_spc.docx
Side 19 af 24
Meget sjælden
Respiratorisk depression/respirationsstop
Ikke kendt
Nasal tilstopning*
Mave-tarmkanalen
Meget almindelig
Obstipation, hypersalivation
Almindelig
Kvalme, opkastning, anoreksi, mundtørhed
Sjælden
Dysfagi
Meget sjælden
Intestinal obstruktion/paralytisk ileus/fækal ophobning,
forstørret spytkirtel
Ikke kendt
Diarre*, maveubehag/halsbrand/dyspepsi*, colitis*
Lever og galdeveje
Almindelig
Forhøjede leverenzymer
Sjælden
Pankreatitis, hepatitis, cholestatisk gulsot
Meget sjælden
Fulminant levernekrose
Ikke kendt
Leversteatose*, levernekrose*, levertoksicitet*,
leverfibrose*, levercirrose*, leversygdomme inkl. de
levertilstande, der fører til livstruende følgevirkninger
som f.eks. leverskade (hepatisk, kolestatisk og blandet),
leversvigt, som kan være livstruende, og
levertransplantation*
Hud og subkutane væv
Meget sjælden
Hudreaktioner
Ikke kendt
Pigmenteringsforstyrrelser*
Knogler, led, muskler og bindevæv
Ikke kendt
Muskelsvaghed*, muskelkramper*, muskelsmerter*,
systemisk lupus erythematosus*
Nyrer og urinveje
Almindelig
Urinretention, urininkontinens
Meget sjælden
Interstitiel nefritis
Ikke kendt
Nyresvigt*, nokturnal enurese*
Graviditet, puerperium og perinatale tilstande
Ikke kendt
Neonatalt abstinenssyndrom (se pkt. 4.6)
Det reproduktive system og mammae
Meget sjælden
Priapisme
Ikke kendt
Retrograd ejakulation*
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Almindelig
Benign hypertermi, forstyrrelser i
sved-/temperaturreguleringen, feber, træthed
Meget sjælden
Pludselig uforklaret død
Undersøgelser
Sjælden
Øget CPK
* Bivirkninger efter markedsføring fra spontane tilfælde og litteratur.
Der er observeret meget sjældne tilfælde af ventrikulær takykardi og QT-forlængelse, som
kan være associeret med Torsades des Pointes, men der er dog ingen klar
årsagssammenhæng med brug af dette lægemiddel.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
56445_spc.docx
Side 20 af 24
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Mortaliteten er ca. 12 % i tilfælde af akut forsætlig eller uforsætlig overdosering med
clozapin, for hvilke der findes information vedrørende udkommet. De fleste dødsfald var
forbundet med hjertesvigt eller pneumoni forårsaget af aspiration og opstod ved doser over
2000 mg. Der har været rapporter om patienter, der har overlevet doser på over 10.000 mg.
Hos enkelte voksne, primært personer der ikke tidligere har fået clozapin, har doser helt
ned til 400 mg imidlertid medført livstruende komatøse tilstande og i et enkelt tilfælde død.
Hos små børn har indtagelse af 50-200 mg medført stærk sedering og koma, uden at være
letalt.
Tegn og symptomer
Søvnighed, letargi, arefleksi, koma, konfusion, hallucinationer, agitation, delirium,
ekstrapyramidale symptomer, hyper-refleksi, kramper, hypersalivation, mydriasis, sløret
syn, termolabilitet, hypotension, kollaps, takykardi, kardielle arytmier, aspirations-
pneumoni, dyspnø, respiratorisk depression og respiratorisk svigt.
Behandling
Der findes ingen specifik antidot til clozapin.
Ventrikeltømning og/eller administration af aktivt kul inden for de første 6 timer efter
indtagelse af lægemidlet. Peritoneal dialyse og hæmodialyse vil sandsynligvis være uden
effekt. Symptomatisk behandling under vedvarende kardiel monitorering, respirations-
overvågning, monitorering af elektrolytter og syre-basebalance. Brug af adrenalin bør, på
grund af risiko for “reverse-adrenalineffekt”, undgås i behandlingen af hypotension.
Tæt medicinsk supervision er nødvendig i mindst 5 dage på grund af risiko for forsinkede
reaktioner.
4.10
Udlevering
NBS (kun til sygehuse og speciallæger i neurologi og psykiatri)
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: N 05 AH 02. Antipsykotika; diazepiner, oxazepiner og thiazepiner.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Clozapin har vist sig at være et antipsykotisk middel, der adskiller sig fra klassiske
antipsykotika.
56445_spc.docx
Side 21 af 24
I farmakologiske undersøgelser har stoffet ikke induceret katalepsi eller hæmmet
apomorfin- eller amfetamininduceret stereotyp adfærd. Det har kun svag dopaminreceptor-
blokkerende aktivitet ved D
og D
receptorer, men udviser høj potens ved D
receptoren.
Farmakodynamisk virkning
Clozapin har potent anti-alfa-adrenerg-, antikolinerg-, antihistaminerghæmmede effekt
samt hæmmende effekt på arousal-reaktionen. Det har ligeledes vist sig at besidde
antiserotoninerge egenskaber.
Klinisk virkning og sikkerhed
Klinisk giver clozapin hurtig og udtalt sedering og udøver antipsykotisk effekt hos
skizofrene patienter, der er resistente over for anden behandling. I sådanne tilfælde har
clozapin vist sig at være effektivt til lindring af både positive og negative skizofrene
symptomer, hovedsageligt i korttidsundersøgelser.
I en åben klinisk undersøgelse med 319 behandlingsresistente patienter, behandlet i 12
måneder, blev observeret klinisk relevant bedring hos 37 % af patienterne inden for den
første behandlingsuge og i yderligere 44 % ved slutningen af de 12 måneder. Bedring blev
defineret som ca. 20 % reduktion fra baseline i Brief Psychiatric Rating Scale Scoren.
Derudover er der beskrevet bedring i visse dele af den kognitive dysfunktion.
Sammenlignet med klassiske antipsykotika giver clozapin færre alvorlige ekstrapyramidale
reaktioner, så som akut dystoni, parkinsonlignende bivirkninger og akathisia. I modsætning
til klassiske antipsykotika giver clozapin lille eller ingen stigninger i prolaktin, og man
undgår derved bivirkninger så som gynækomasti, amenorré, galaktorré og impotens.
En potentielt alvorlig bivirkning ved behandling med clozapin er granulocytopeni og
agranulocytose, der opstår med en estimeret hyppighed på henholdsvis 3 % og 0,7%.
Denne risiko taget i betragtning, skal brugen af clozapin begrænses til patienter, der er
behandlingsresistente eller patienter med psykose i Parkinsons sygdom, når andre
behandlingsstrategier har fejlet (se pkt. 4.1) og som er i stand til at få foretaget
regelmæssige hæmatologiske undersøgelser (se pkt. 4.4 samt 4.8).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Absorptionen af oralt administreret clozapin er 90-95 %; hverken hastighed eller omfang af
absorptionen påvirkes af mad.
Clozapin gennemgår moderat first-pass metabolisme, medførende en absolut
biotilgængelighed på 50-60 %.
Fordeling
Ved steady-state-tilstand, når stoffet gives to gange daglig, nås den maksimale
koncentration efter gennemsnitligt 2,1 timer (range: 0,4-4,2 timer) med et
fordelingsvolumen på 1,6 l/kg. Clozapin har en plasmaproteinbinding på cirka 95 %.
Biotransformation/metabolisme
Clozapin metaboliseres næsten fuldstændig inden udskillelse af CYP1A2 og CYP3A4,
samt i et vist omfang af CYP2C19 og CYP2D6. Af hovedmetabolitterne er kun
demethylmetabolitten fundet at være aktiv. Dens farmakologiske virkning ligner clozapins,
men er betydeligt svagere og af kort varighed.
56445_spc.docx
Side 22 af 24
Elimination
Eliminationen er bifasisk, med en gennemsnitlig halveringstid på 12 timer (range: 6-26
timer). Efter enkeltdoser af 75 mg er den gennemsnitlige halveringstid 7,9 timer; den øges
til 14,2 timer når steady-state-tilstanden nås ved administration af daglige doser af 75 mg i
mindst 7 dage.
Der er kun fundet spor af uændret lægemiddel i urin og fæces, ca. 50 % af den
administrerede dosis udskilles som metabolitter i urinen og 30 % i fæces.
Linearitet/non-linearitet
Dosisøgninger fra 37,5 mg til 75 mg og 150 mg, givet 2 gange daglig, er fundet ved
steady-state at medføre lineær dosisproportionel øgning i AUC og i maksimal og mindste
plasmakoncentration.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker på basis af traditionelle
undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet og
karcinogenicitet (for reproduktions toksicitet se pkt. 4.6).
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Lactosemonohydrat
Majsstivelse
Povidon K30
Silica, kolloid vandfri
Magnesiumstearat
Talcum
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Aluminium - PVC/PVDC blisterpakninger.
Pakningsstørrelser:
25 mg:
7, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 100 eller 500 stk.
100 mg:
14, 28, 30, 50, 60, 84, 100 eller 500 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige krav til bortskaffelse.
56445_spc.docx
Side 23 af 24
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Holland
Repræsentant
Teva Denmark A/S
Vandtårnsvej 83a
2860 Søborg
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
25 mg:
56445
100 mg: 56446
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
9. marts 2017
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
19. september 2017
56445_spc.docx
Side 24 af 24