Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
16-07-2020
14-10-2019
Indlægsseddel: Information til patienten
Clozapin Mylan, 25 mg og 100 mg tabletter
clozapin
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder
vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til
andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er
nævnt her. Se punkt 4.
Se den nyeste indlægsseddel på
www.indlaegsseddel.dk.
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at tage Clozapin Mylan
Sådan skal du tage Clozapin Mylan
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
Det aktive stof i Clozapin Mylan er clozapin, som tilhører en gruppe af medicin kaldet antipsykotika
(medicin, der bruges til at behandle psykiske sygdomme, som fx psykoser).
Clozapin Mylan anvendes til behandling af skizofreni, hvor anden medicin ikke har virket. Skizofreni er
en psykisk sygdom, der påvirker, hvordan du tænker, føler og opfører dig. Du bør kun tage denne medicin,
hvis du allerede har prøvet mindst to andre slags antipsykotisk medicin, herunder en af de nyere atypiske
antipsykotika til behandling af skizofreni, og disse ikke har virket eller du ikke kunne tåle dem pga.
bivirkninger, der ikke kunne behandles.
Clozapin Mylan anvendes desuden til behandling af voldsomme forstyrrelser i tanker, følelser og opførsel
hos patienter med Parkinsons sygdom, hvor anden behandling ikke har virket.
Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg altid
lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.
2.
Det skal du vide, før du begynder at tage Clozapin Mylan
Tag ikke Clozapin Mylan:
hvis du er allergisk over for clozapin eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i punkt 6).
hvis det ikke er muligt for dig at få foretaget regelmæssige blodprøver.
hvis du nogensinde har fået at vide, at du har et lavt antal hvide blodlegemer (fx leukopeni eller
agranulocytose), særligt hvis medicin var årsag til det. Dette gælder dog ikke, hvis du har haft lavt
antal hvide blodlegemer pga. kemoterapi.
hvis du tidligere har været nødt til at stoppe med at tage clozapin pga. alvorlige bivirkninger (fx
agranulocytose eller hjerteproblemer).
hvis du bliver eller er blevet behandlet med langtidsvirkende depot-indsprøjtninger med antipsykotisk
medicin.
hvis du har en sygdom i knoglemarven, eller nogensinde har haft en sygdom i knoglemarven eller hvis
du tager medicin, som nedsætter din knoglemarvsfunktion.
hvis du har ukontrolleret epilepsi (kramper eller anfald).
hvis du har en akut psykisk sygdom forårsaget af alkohol eller stoffer (fx narkotika).
hvis du har nedsat bevidsthed og voldsom døsighed.
hvis du har kredsløbsskollaps, som kan være forårsaget af alvorligt shock.
hvis du har en alvorlig nyresygdom.
hvis du har nogen anden alvorlig hjertesygdom som fx myokarditis (betændelse i hjertemusklen).
hvis du har symptomer på en aktiv leversygdom som fx gulsot (gulfarvning af huden og øjnene,
kvalme og appetitløshed).
hvis du har en anden alvorlig leversygdom.
hvis du har blokering af tarmsystemet (din tarm virker ikke ordentligt, og du har alvorlig forstoppelse).
hvis du tager medicin, der nedsætter antallet af hvide blodlegemer.
Fortæl det straks til din læge og tag ikke Clozapin Mylan, hvis noget af ovenstående gælder for dig.
Clozapin Mylan må ikke gives til nogen, der er bevidstløse eller i koma.
Advarsler og forsigtighedsregler
Sikkerhedsforanstaltningerne i dette afsnit er meget vigtige. Du skal følge dem for at minimere
risikoen for alvorlige livstruende bivirkninger.
Før du starter behandling med Clozapin Mylan
Fortæl din læge, hvis du har eller tidligere har haft:
blodpropper eller nogen i familien har haft blodpropper, da lægemidler som dette kan være forbundet
med dannelse af blodpropper.
grøn stær (glaukom - forhøjet tryk i øjet).
diabetes eller nogen i familien har diabetes. Forhøjede (nogle gange betydeligt) blodsukkerniveauer er
forekommet hos patienter med eller uden sukkersyge i deres sygdomshistorie (se punkt 4).
problemer med blærehalskirtlen (prostata) eller svært ved at lade vandet.
hjerte-, nyre- eller leversygdom.
kronisk forstoppelse eller hvis du tager medicin, der kan give kronisk forstoppelse (fx antikolinerg
medicin).
kontrolleret epilepsi.
sygdomme i tyktarmen.
Fortæl det også til din læge:
hvis du nogensinde er blevet opereret i maveregionen.
hvis du har haft en hjertesygdom eller hvis nogen i familien har haft overledningsforstyrrelser i hjertet
(kaldet ”forlængelse af QT-intervallet”).
hvis du er i risiko for at få slagtilfælde, fx hvis du har for højt blodtryk, hjerte-kar-problemer eller
problemer med blodkarrene i hjernen.
Under behandling
Fortæl det straks til din læge, inden du tager den næste Clozapin Mylan tablet:
hvis du får tegn på
forkølelse, feber, influenza-lignende symptomer, ondt i halsen eller anden
infektion
. Du skal hurtigst muligt have taget en blodprøve for at få kontrolleret, om dine symptomer
er forbundet med din medicin.
hvis du får en pludselig og hurtig stigning af kropstemperaturen samt stive muskler, som kan føre til
bevidstløshed (malignt neuroleptikasyndrom), da der kan være tale om en alvorlig bivirkning, som
kræver omgående behandling.
hvis du har
hurtige og uregelmæssige hjerteslag
, selv når du hviler,
hjertebanken, åndenød,
smerter i brystkassen
eller
uforklarlig træthed
. Din læge vil kontrollere dit hjerte og om nødvendigt
straks henvise dig til en hjertespecialist.
hvis du oplever
kvalme, opkastning
og/eller
appetitløshed
. Din læge vil kontrollere dine levertal.
hvis du har
alvorlig forstoppelse
. Din læge vil behandle dig for dette for at undgå yderligere
komplikationer.
hvis du har
forstoppelse, smerter eller ømhed i maven, feber, er oppustet
og/eller har
blodig
diarré
. Din læge vil undersøge dig.
Lægeundersøgelser og blodprøver
Før du starter med at tage Clozapin Mylan, vil din læge tale med dig om din sygdomshistorie og tage
en blodprøve for at sikre, at dit antal af hvide blodlegemer er normalt. Det er vigtigt at undersøge
dette, da din krop har brug for hvide blodlegemer til at bekæmpe infektioner.
Sørg for, at du får taget regelmæssige blodprøver, før du starter behandlingen, under
behandlingen og efter du stopper behandlingen med Clozapin Mylan.
Din læge vil fortælle dig helt præcist hvor og hvornår, du skal have taget prøverne. Du må kun tage
Clozapin Mylan, hvis dine blodværdier er normale.
Clozapin Mylan kan forårsage et alvorligt fald i antallet af hvide blodlegemer (agranulocytose). Kun
regelmæssige blodprøver kan vise din læge, om du er i risiko for at udvikle agranulocytose.
I de første 18 uger af behandlingen er blodprøver nødvendige hver uge. Derefter er blodprøver
nødvendige mindst én gang om måneden.
Hvis der sker et fald i antallet af hvide blodlegemer, skal du straks stoppe med at tage Clozapin Mylan.
Antallet af hvide blodlegemer bør derefter vende tilbage til normalt.
Du skal have taget blodprøver i yderligere 4 uger efter, at du er stoppet med Clozapin Mylan-
behandlingen.
Du skal også til en fysisk undersøgelse hos lægen, før du starter behandlingen. Din læge vil muligvis lave
et elektrokardiogram (ekg) for at kontrollere din hjertefunktion, men kun hvis dette er nødvendigt, eller du
har nogen særlige problemer.
Hvis du har en leversygdom, skal du regelmæssigt have lavet en test af din leverfunktion, så længe du
tager Clozapin Mylan.
Hvis du har for højt blodsukker (sukkersyge), vil din læge måske regelmæssigt undersøge dit
blodsukkerniveau.
Clozapin Mylan kan ændre indholdet af fedtstoffer i blodet. Clozapin Mylan kan forårsage
vægtstigning. Din læge vil måske holde øje med din vægt og indholdet af fedtstoffer i dit blod.
Hvis du allerede lider af svimmelhed eller Clozapin Mylan får dig til at føle dig svimmel, rundtosset eller
svag, skal du være forsigtig, når du rejser dig fra siddende eller liggende stilling, da dette kan øge riskoen
for at du falder.
Hvis du skal have foretaget en operation, eller hvis du af en eller anden grund ikke kan være
oppegående i længere tid, skal du fortælle din læge, at du tager Clozapin Mylan. Du kan være i risiko
for trombose (blodprop i en blodåre).
Børn og unge under 16 år
Hvis du er under 16 år, bør du ikke tage Clozapin Mylan, da der ikke er nok information om brug af
Clozapin Mylan hos denne aldersgruppe.
Ældre (60 år og derover)
Ældre patienter (60 år og derover) kan have større risiko for følgende bivirkninger under behandlingen:
svaghed eller svimmelhed efter ændring af stilling, svimmelhed, hurtig hjerterytme, problemer med at
lade vandet og forstoppelse.
Fortæl det til din læge eller apotekspersonalet, hvis du har en tilstand, som kaldes demens.
Brug af anden medicin sammen med Clozapin Mylan
Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.
Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, fx naturlægemidler, vitaminer og mineraler.
Du skal muligvis tage en anden dosis af din medicin eller tage en helt anden medicin.
Tag ikke Clozapin Mylan sammen med medicin, der kan nedsætte knoglemarvsfunktionen og/eller
nedsætte antallet af blodlegemer, der dannes i kroppen, som fx:
carbamazepin, medicin, der bruges mod epilepsi.
visse antibiotika: chloramphenicol, sulfonamider, som fx co-trimoxazol.
visse smertestillende midler: pyrazolon analgetika, som fx phenylbutazon.
penicillamin, medicin, der bruges mod leddegigt.
cytotoksiske midler, medicin, der bruges til kemoterapi.
langtidsvirkende depot-injektioner med antipsykotisk medicin.
Disse lægemidler øger din risiko for at udvikle agranulocytose (mangel på hvide blodlegemer).
Clozapin Mylan kan have indflydelse på, hvor effektivt anden medicin virker, eller anden medicin
kan have indflydelse på, hvor effektivt Clozapin Mylan virker. Fortæl det til lægen, hvis du
planlægger at tage, tager (selvom du er i gang med at afslutte behandlingen) eller hvis du for nyligt
er stoppet med at tage noget af følgende medicin:
medicin til behandling af depression, som fx lithium, fluvoxamin, tricykliske antidepressiva, MAO-
hæmmere, citalopram, paroxetin, fluoxetin og sertralin.
anden antipsykotisk medicin til behandling af psykiske sygdomme, såsom perazin.
benzodiazepiner og anden medicin til behandling af angst eller søvnproblemer.
narkotiske stoffer eller anden medicin, som kan påvirke dit åndedræt.
medicin, der bruges til at kontrollere epilepsi, som fx phenytoin og valproat.
medicin mod for højt eller for lavt blodtryk, som fx adrenalin og noradrenalin.
warfarin, medicin til forebyggelse af blodpropper.
antihistaminer, medicin mod forkølelse eller allergier, som fx høfeber.
antikolinerg medicin, som anvendes mod mavekramper, spasmer og køresyge.
medicin mod Parkinsons sygdom.
medicin, som hæmmer visse enzymer som fx koffein (anvendes som smertestillende middel), perazin
(medicin til behandling af psykisk sygdom), fluvoxamin (anvendes til behandling af depression),
ciprofloxacin (antibiotika).
digoxin, medicin til behandling af hjerteproblemer.
medicin mod hurtig eller uregelmæssig hjerterytme.
hormonelle præventionsmidler (p-piller) som fx progesteron eller p-piller af kombinationstypen som
fx progesteron og østrogen.
visse typer medicin mod mavesår som fx omeprazol eller cimetidin.
visse typer antibiotika som fx erythromycin og rifampicin.
visse typer medicin mod svampeinfektioner (som fx ketoconazol) eller virusinfektioner (som fx
proteasehæmmere, der bruges til behandling af hiv-infektioner).
atropin, medicin, som kan være i nogle øjendråber eller hoste- og forkølelsesmedicin.
adrenalin, medicin, der bruges i nødsituationer.
Denne liste er ikke komplet. Din læge eller apotekspersonalet har mere information om medicin, du skal
være forsigtig med eller undgå at tage sammen med Clozapin Mylan. De ved også, om den medicin, du
tager, tilhører nogen af de ovenstående medicingrupper.
Brug af Clozapin Mylan sammen med drikke og alkohol
Du må ikke drikke alkohol, mens du er i behandling med Clozapin Mylan.
Fortæl det til din læge, hvis du ryger, og hvor tit du drikker koffeinholdige drikke (kaffe, te, cola).
Pludselige ændringer i dine rygevaner eller i dit sædvanlige koffeinindtag kan ændre virkningen af
Clozapin Mylan.
Graviditet, amning og frugtbarhed
Graviditet
Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du
spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.
Din læge vil tale med dig om fordele og mulige risici ved at tage medicinen under graviditet. Kontakt
straks din læge, hvis du bliver gravid, mens du er i behandling med Clozapin Mylan.
De følgende symptomer kan forekomme hos nyfødte, hvis mødre har taget Clozapin Mylan i sidste
trimester (de sidste tre måneder af graviditeten): rystelser, muskelstivhed og/eller svaghed, søvnighed,
ophidselse, vejrtrækningsbesvær og besvær med at spise. Hvis din baby får nogen af disse symptomer, skal
du kontakte din læge.
Nogle kvinder, som tager medicin mod psykiske sygdomme, har uregelmæssig eller ingen
menstruation. Hvis dette gælder for dig, så kan din menstruation muligvis vende tilbage, når du
begynder at tage Clozapin Mylan. Det betyder, at du skal bruge sikker prævention.
Amning
Du må ikke amme, mens du er i behandling med Clozapin Mylan. Clozapin kan blive udskilt i
modermælken og påvirke dit barn.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Clozapin Mylan kan, især i begyndelsen af behandlingen, virke trættende, sløvende og forårsage
krampeanfald. Du må ikke køre bil, motorcykel eller cykle eller arbejde med værktøj eller maskiner,
mens du har disse symptomer.
Clozapin Mylan indeholder lactose
Clozapin Mylan indeholder lactose. Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt
dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.
3.
Sådan skal du tage Clozapin Mylan
For at minimere risikoen for lavt blodtryk, krampeanfald og sløvhed er din læge nødt til at øge din dosis
gradvist. Tag altid lægemidlet nøjagtig efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller
apotekspersonalet.
Det er vigtigt, at du ikke ændrer din dosering eller holder op med at tage Clozapin Mylan uden at tale
med din læge først. Fortsæt med at tage tabletterne, så længe din læge siger, du skal. Hvis du er 60 år og
derover, vil din læge måske starte din behandling med en lavere dosis og langsomt øge dosis, da du
muligvis har en større risiko for at få bivirkninger (se punkt 2 ’Det skal du vide, før du begynder at tage
Clozapin Mylan’).
Behandling af skizofreni
Den normale startdosis er 12,5 mg (en halv 25 mg tablet) én eller to gange dagligt den første dag, efterfulgt
af 25 mg én eller to gange dagligt den anden dag. Tabletten skal tages sammen med vand. Hvis du tåler
medicinen godt, vil din læge langsomt øge dosis i trin af 25-50 mg over de næste 2-3 uger, indtil du har
nået en dosis på 300 mg dagligt. Hvis det er nødvendigt, kan dosis derefter øges i trin på 50-100 mg hver
halve uge eller, helst, med ugentlige intervaller.
Den effektive daglige dosis er normalt mellem 200 mg og 450 mg, opdelt i flere individuelle doser dagligt.
Nogle patienter kan have brug for mere. En daglig dosis på op til 900 mg er tilladt. Der kan forekomme flere
bivirkninger (særligt krampeanfald) ved daglige doser på over 450 mg. Du bør altid få den laveste effektive
dosis. De fleste patienter tager en del af deres dosis om morgenen og en del af deres dosis om aftenen. Din
læge vil fortælle dig nøjagtig, hvordan du skal dele din daglige dosis. Hvis din daglige dosis kun er 200 mg,
kan du tage den som en enkeltdosis om aftenen. Når du har taget Clozapin Mylan med gode resultater i et
stykke tid, vil din læge muligvis prøve at sætte din dosis ned. Du skal tage Clozapin Mylan i mindst 6
måneder.
Behandling af alvorlige tankeforstyrrelser hos patienter med Parkinsons sygdom
Den normale startdosis er 12,5 mg (en halv 25 mg tablet) om aftenen. Tabletten skal tages sammen med
vand. Din læge vil gradvist øge dosis i trin af 12,5 mg, ikke hurtigere end to trin om ugen, op til en
maksimal dosis på 50 mg i slutningen af den anden uge. Stigningerne i dosis bør stoppes eller udskydes,
hvis du føler dig svag, svimmel eller forvirret. For at undgå sådanne symptomer vil dit blodtryk blive målt i
løbet af de første uger af behandlingen.
Den effektive daglige dosis er normalt 25 mg-37,5 mg taget som en enkeltdosis om aftenen. Doser på 50
mg dagligt bør kun overskrides i særlige tilfælde. Den maksimale daglige dosis er 100 mg. Du bør altid få
den laveste effektive dosis.
Tabletten kan deles i to lige store doser.
Ældre
Hvis du er ældre, vil lægen indlede din behandling med en mindre dosis på 12,5 mg. Lægen vil muligvis
øge din dosis gradvist op til den maksimale dosis på 25 mg dagligt.
Hvis du har taget for mange Clozapin Mylan-tabletter
Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget flere Clozapin Mylan-tabletter end der står i
denne information, eller flere end lægen har foreskrevet, og du føler dig utilpas. Tag pakningen med.
Symptomer på overdosering kan fx være:
Døsighed, træthed, manglende energi, bevidstløshed, koma, forvirring, hallucinationer, oprevethed,
usammenhængende tale, stive arme og/eller ben, rystende hænder, forstærkede eller fraværende reflekser,
kramper, øget produktion af spyt, store pupiller, sløret syn, øget følsomhed over for varme, sløret syn, lavt
blodtryk, kollaps, hurtig eller uregelmæssig hjerterytme, vejrtrækningsbesvær eller vejrtrækningssvigt.
Hvis du har glemt at tage Clozapin Mylan
Hvis du har glemt at tage en dosis, så tag den så snart du kommer i tanker om det. Hvis du snart skal tage
den næste dosis, så spring den glemte dosis over. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den
glemte dosis. Kontakt din læge snarest muligt, hvis du ikke har taget Clozapin Mylan i over 48 timer.
Hvis du holder op med at tage Clozapin Mylan
Du må ikke holde op med at tage Clozapin Mylan uden først at spørge din læge, da du i så fald kan få
abstinenser.
Disse omfatter sveden, hovedpine, kvalme, opkastning og diarré. Hvis du får nogle af disse symptomer,
skal du straks kontakte din læge. Disse symptomer kan blive fulgt af flere alvorlige bivirkninger,
medmindre du kommer under behandling med det samme. Dine oprindelige symptomer kan vende tilbage.
Hvis du er nødt til at stoppe Clozapin Mylan-behandlingen, tilrådes en gradvis nedsættelse af dosis på trin á
12,5 mg over en til to uger. Din læge vil fortælle dig, hvordan du skal nedsætte din daglige dosis. Hvis du
er nødt til at stoppe behandlingen med Clozapin Mylan pludseligt, skal du undersøges af din læge.
Hvis din læge genstarter behandlingen med Clozapin Mylan, og du fik din sidste dosis Clozapin Mylan for
mere end to dage siden, skal din behandling startes med 12,5 mg.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Nogle bivirkninger kan være alvorlige og kræve omgående lægehjælp:
Fortæl straks din læge eller tag til nærmeste skadestue, hvis du får nogen af følgende bivirkninger:
Almindelig
(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
Krampeanfald eller muskeltrækninger.
Ikke almindelig
(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):
Tegn på forkølelse, feber, influenza-lignende symptomer, ondt i halsen eller anden infektion. Det kan
være tegn på en ændring i antallet af hvide blodlegemer (som medvirker til at bekæmpe infektioner),
hvilket kan medføre en alvorlig infektion i blodet.
Pludselig og hurtig stigning i kropstemperaturen samt stive muskler, som kan føre til bevidstløshed
(malignt neuroleptikasyndrom), da det kan være en alvorlig bivirkning, som kræver omgående
behandling.
Svimmelhed, ørhed eller besvimelse, når du rejser dig fra en siddende eller liggende stilling. Dette kan
øge risikoen for at du falder.
Sjælden
(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):
Hurtige og uregelmæssige hjerteslag, selv når du hviler, hjertebanken, vejrtrækningsbesvær, smerter i
brystkassen eller uforklarlig træthed. Det kan være tegn på ændringer i hjerterytmen (som kan ses på et
“ekg” over hjertets elektriske aktivitet) eller forstørret hjertemuskulatur (kardiomyopati) (meget
sjælden). Det kan også være tegn på en betændelsestilstand i hjertemusklen (myokarditis) eller i den
hinde, der omgiver hjertemusklen (perikarditis) eller væskeansamling omkring hjertet
(perikardieeffusion). Din læge vil kontrollere dit hjerte og om nødvendigt straks henvise dig til en
hjertespecialist.
Meget langsom, overfladisk (hurtige, korte vejrtrækninger) vejrtrækning eller vejrtrækningsbesvær,
besvimelse og muskelsvaghed, som kan skyldes hjerteproblemer (kredsløbskollaps).
Synkebesvær, som kan medføre fejlsynkning af mad
Luftvejsinfektion eller lungebetændelse med feber, hoste, vejrtrækningsbesvær, hvæsende
vejrtrækning.
Voldsom forvirring, eventuelt med hallucinationer (man ser, føler eller hører ting, der ikke er der),
øget eller nedsat aktivitetsniveau og søvnproblemer (delirium).
Betændelse i bugspytkirtlen med kraftige smerter i den øvre del af maven, som kan brede sig til
ryggen.
Tegn på at blive overvægtig eller øget fedme.
Afbrudt vejrtrækning med eller uden snorken under søvn.
Meget sjælden
(kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer):
Uforklarlige blå mærker eller du bløder længere end normalt. Det kan være tegn på et nedsat antal
blodplader (som får blodet til at størkne). Du skal hurtigst muligt have taget en blodprøve for at få
kontrolleret, om dine symptomer skyldes din medicin.
Forstoppelse i tyndtarmen eller tyktarmen. Din læge vil behandle dig for dette for at undgå yderligere
komplikationer. I meget sjældne tilfælde kan det medføre alvorlig forstoppelse eller blokering af
tarmene (paralytisk ileus).
Vedvarende, smertefuld rejsning af penis. Det kaldes priapisme. Hvis du har en rejsning, der varer
mere end 4 timer, kan omgående medicinsk behandling være nødvendig for at undgå yderligere
komplikationer.
Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke er kendt
(hyppigheden kan ikke vurderes ud fra de eksisterende
oplysninger):
Strammende brystsmerter, følelse af trykkende, tyngende eller knugende fornemmelse i brystkassen
(brystsmerterne kan brede sig til venstre arm, kæben, halsen og den øvre del af maven), åndenød,
svedudbrud, svaghedsfølelse, uklarhed, kvalme, opkastning og hurtige eller uregelmæssige hjerteslag
(symptomer på et hjerteanfald), som kan medføre død. Ring straks 112. I meget sjældne tilfælde kan
det medføre hjertestop.
Trykken for brystet, tung, stram, knugende, brændende eller kvælende fornemmelse. Det kan være
tegn på for lidt blod og ilt til hjertemusklen, som kan medføre død. Din læge vil undersøge dit hjerte.
Uregelmæssigt bankende hjerte, hjertebanken eller følelse af uroligt hjerte i brystet.
Hurtigt eller uregelmæssigt hjerteslag (atrieflimmer). Der kan lejlighedsvis være hjertebanken,
besvimelse, åndenød eller ubehag i brystet. Lægen skal undersøge dit hjerte.
Symptomer på lavt blodtryk som let hovedpine, svimmelhed, besvimelse, sløret syn, usædvanlig
træthed, kold og klam hud eller kvalme.
Blodprop i en vene, især i benene (symptomerne omfatter hævelse, smerter og rødmen på benene),
som kan bevæge sig gennem blodkarrene til lungerne og give brystsmerter og åndedrætsbesvær. Dette
kan skyldes et øget antal blodplader (som får blodet til at størkne).
Påvist eller stærk mistanke om infektion sammen med feber eller lav kropstemperatur, unormal hurtig
vejrtrækning, hurtig puls, ændring i reaktion og bevidsthed, fald i blodtryk (blodforgiftning).
Voldsom svedproduktion, hovedpine, kvalme, opkastning og diarre (symptomer på kolinerg syndrom).
Kraftigt nedsat urinproduktion, blod i urinen eller smerter i lænden (tegn på nyreproblemer eller
nyresvigt).
Tegn på en allergisk reaktion som fx hævelse af ansigt, læber, tunge eller svælg, hvilket kan medføre
vejrtræknings- og synkebesvær.
Udslæt i ansigtet, på halsen og i hovedbunden, ledsmerter og feber, som alle kan være symptomer på
et problem med kroppens immunforsvar (Systemisk Lupus Erythematosus eller SLE).
En tilstand med pludseligt stigende blodtryk, som kan forårsage vedvarende organskader (andre
symptomer kan være hurtig hjerterytme, vejrtrækningsbesvær, svimmelhed, opkastning, sløret syn).
Kvalme, opkastning og/eller appetitløshed. Det kan være tegn på leverproblemer, hvoraf nogle kan
være alvorlige og omfatte leverbetændelse, blokering af galdevejene, leversvigt og i nogle tilfælde kan
det være nødvendigt med en levertransplantation.
Brændende smerter i den øverste del af maven, især mellem måltiderne, tidligt om morgenen eller
efter at have drukket syrlige drikke; tjærelignende, sort eller blodig afføring; oppustethed, halsbrand,
kvalme eller opkastning, hurtig mæthedsfølelse (sår i maven og/eller tarmen), som kan medføre død.
Kraftige mavesmerter, som forværres når man bevæger sig, kvalme, opkastning, herunder blodig
opkastning (eller opkast, der ligner kaffegrums); maven føles hård med tilbagevendende ømhed, der
breder sig fra perforeringsstedet hen over maven; feber og/eller kulderystelser (perforering af maven
og/eller tarmen eller tarmbrok), som kan medføre død.
Kvalme eller opkastning, mavesmerter, ekstrem tørst, kraftig vandladning, desorientering eller
forvirring (tegn på alvorlig forstyrrelse i kroppens syre-base- og glucosebalance, hvilket kan medføre
koma).
Forstoppelse, mavesmerter, ømhed ved tryk på maven, feber, oppustethed, blodholdig diarré. Dette
kan være tegn på megacolon (hævelse af tyktarmen) eller tarminfarkt/-iskæmi/-nekrose (utilstrækkelig
blodforsyning til tarmen/blodprop i tarmen/vævsdød i tarmen), som kan medføre død. Du skal
undersøges af lægen.
Skarpe brystsmerter med stakåndethed, eventuelt ledsaget af hoste.
Forværret eller nyopstået muskelsvaghed, muskelsammentrækninger, muskelsmerter. Dette kan være
tegn på en muskelsygdom (rabdomyolyse). Du skal undersøges af lægen.
Skarpe bryst- eller mavesmerter med stakåndethed, eventuelt ledsaget af hoste eller feber.
Meget intense og alvorlige hudreaktioner som fx lægemiddelfremkaldt udslæt med eosinofili og
systemiske symptomer (DRESS) er blevet rapporteret i forbindelse med behandling med clozapin.
Bivirkningerne på huden kan optræde som udslæt med eller uden blærer. Der kan forekomme
hudirritation, væskeansamlinger, feber og influenzalignede symptomer. Symptomerne på DRESS
opstår sædvanligvis ca. 2-6 uger (nogle gange 8 uger) efter behandlinger er begyndt.
Andre bivirkninger:
Meget almindelig
(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):
Døsighed, forstoppelse, svimmelhed, øget spytproduktion, hurtig hjerterytme.
Almindelig
(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
Lavt antal hvide blodlegemer (leukocytose), forhøjet antal af en bestemt type hvide blodlegemer
(eosinofili), vægtøgning, sløret syn, hovedpine, rysten, stivhed, rastløshed, unormale bevægelser, ude af
stand til at bevæge sig, ude af stand til at forblive ubevægelig, for højt blodtryk, svaghed eller svimmelhed
ved stillingsskift, pludseligt bevidsthedstab, kvalme, opkastning, appetitløshed, mundtørhed, feber, mindre
anormaliteter ved leverfunktionstests, mistet kontrol over blæren, svært ved at lade vandet, træthed, øget
svedproduktion, øget kropstemperatur, talebesvær (fx sløret tale).
Ikke almindelig
(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):
Taleforstyrrelser (fx stammen).
Sjælden
(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):
Lavt antal røde blodlegemer (blodmangel), rastløshed, uro, forvirring, blodprop i lungerne (tromboemboli),
leverbetændelse (hepatitis), leversygdom med gulfarvning af hud og øjne, mørkfarvet urin og kløe, forhøjet
indhold af enzymet kreatinin-phosphokinase i blodet, nedsat glucosetolerance, som kan skyldes, at kroppen
ikke er i stand til at reagere på et hormon kaldet insulin, sukkersyge (diabetes mellitus) med symptomer
som ekstrem tørst samtidig med kraftig vandladning, træthed eller voldsom sultfølelse.
Meget sjælden
(kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer):
Ufrivillige bevægelser af munden/tungen og ben eller arme, tvangstanker og tvangshandlinger (obsessive
kompulsive symptomer), ophobning af hård afføring i endetarmen, som kan skyldes længerevarende
forstoppelse (kronisk forstoppelse), hudreaktioner, hævelse foran øret (forstørrelse af spytkirtler),
meget højt indhold af triglycerider eller kolesterol i blodet, pludselig, uforklarlig død.
Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke er kendt
(hyppigheden kan ikke vurderes ud fra de eksisterende
oplysninger):
Ændringer i hjernens elektriske aktivitet målt i en elektroencefalografi (EEG) , diarré, ubehag i maven,
halsbrand, mavebesvær efter et måltid, muskelsvaghed, muskelkramper, muskelsmerter, tilstoppet næse,
sengevædning om natten, betændelsestilstand i blodårerne, tyktarmsbetændelse (med symptomer som fx
blodig afføring og voldsomme mavesmerter), ændret hudfarve, udløsningsproblemer, ufrivillige
muskeltrækninger i øjne, hoved, hals og kroppen, som kan skyldes langvarig brug af en bestemt type
medicin kaldet antipsykotika (medicin, som fx clozapin, til behandling af psykiske sygdomme), restless
legs-syndrom (uimodståelig trang til at bevæge ben eller arme, der som regel er ledsaget af en ubehagelig
følelse, når kroppen er i hvile, især om aftenen eller natten, og som lindres midlertidigt ved bevægelser).
Hos ældre mennesker med demens er der indberettet en anelse forhøjet dødelighed blandt patienter, der
anvender antipsykotika sammenlignet med patienter der ikke anvender antipsykotika.
Indberetning af bivirkninger
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også
mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også
indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af
dette lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste
dag i den nævnte måned.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide
medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Clozapin Mylan indeholder:
Aktivt stof: clozapin.
Hver tablet indeholder 25 mg eller 100 mg clozapin.
Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, majsstivelse, povidon, talcum, kolloid vandfri silica,
og magnesiumstearat.
Udseende og pakningsstørrelser
25 mg tabletten er en lysegul, rund, flad tablet med facetslebet kant. Tabletten er præget med ”CZ/25”
på den ene side og ”G/G” præget på den anden side.
100 mg tabletten er en lysegul, rund, flad tablet med facetslebet kant. Tabletten er præget med ”CZ/100” på
den ene side og ”G/G” præget på den anden side.
Clozapin Mylan fås i PVdC/PVC/Alu blisterpakninger med 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 og 100 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Mylan AB
Postboks 23033
104 35 Stockholm
Sverige
Fremstiller
McDermott Laboratories Ltd. t/a Gerard Laboratories
35/36 Baldoyle Industrial Estate,
Grange Road, Dublin 13,
Irland
eller
Mylan Hungary Kft.
Mylan utca 1,
2900 Komárom,
Ungarn
Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:
Danmark
Clozapin Mylan
Italien
Clozapina Mylan
Norge
Clozapine Mylan
Polen
Clozapine Mylan
Portugal
Clozapina Mylan
Sverige
Clozapine Mylan
Holland
Clozapine Mylan
Denne indlægsseddel blev senest ændret oktober 2019.
10. oktober 2019
PRODUKTRESUMÉ
for
Clozapin "Mylan", tabletter
Clozapin "Mylan" kan medføre agranulocytose. Brugen bør begrænses til patienter:
- med skizofreni som ikke responderer på, eller er intolerante over for, antipsykotisk
medicinering, eller patienter med psykose i forbindelse med Parkinsons sygdom, når anden
behandling ikke har haft effekt (se pkt. 4.1),
- som initialt har normale leukocyt- (
≥
3500/mm
3
(3,5x10
9
/l)) og neutrofilocyttal (
≥
2000/mm
3
(2,0x10
9
/l)) samt
- hvor regelmæssige målinger af leukocytter og neutrofilocytter kan udføres som følger:
ugentligt i løbet af de første 18 uger af behandlingen og herefter mindst hver 4. uge gennem
hele behandlingen. Monitorering skal fortsætte gennem hele behandlingen og i 4 uger efter
fuldstændig seponering af Clozapin "Mylan" (se pkt. 4.4).
Ordinerende læger skal følge de angivne forholdsregler fuldstændig. Ved hver konsultation skal
patienten i behandling med Clozapin "Mylan" mindes om straks at kontakte den behandlende
læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man skal være særlig opmærksom på
influenzalignende symptomer, såsom feber eller ondt i halsen, samt andre tegn på infektion, som
kan være en indikation på neutropeni (se pkt. 4.4).
Clozapin "Mylan" skal ordineres under streng medicinsk kontrol i overensstemmelse med
officielle anbefalinger (se pkt. 4.4).
Myokarditis
Clozapin er forbundet med øget risiko for myokarditis, som i sjældne tilfælde har været fatal.
Den øgede risiko for myokarditis er størst i de første 2 måneder af behandlingen. Der er ligeledes
indberettet sjældne tilfælde af fatal kardiomyopati (se pkt. 4.4).
Myokarditis eller kardiomyopati bør mistænkes hos patienter, som oplever vedvarende
takykardi under hvile, særligt i de første 2 måneder af behandlingen, og/eller palpitationer,
arytmier, smerter i brystet og andre tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks. uforklaret træthed,
dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner myokardieinfarkt (se pkt. 4.4).
Ved mistanke om myokarditis eller kardiomyopati, skal behandling med Clozapin "Mylan"
straks seponeres og patienten henvises straks til en kardiolog (se pkt. 4.4).
Patienter med clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati må ikke genoptage
behandlingen med clozapin (se pkt. 4.3 og 4.4).
dk_hum_56474_spc.doc
Side 1 af 23
0.
D.SP.NR.
29921
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Clozapin "Mylan"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
25 mg
Hver tablet indeholder 25 mg clozapin.
100 mg
Hver tablet indeholder 100 mg clozapin.
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på
25 mg: Hver tablet indeholder 45 mg lactosemonohydrat.
100 mg: Hver tablet indeholder 181 mg lactosemonohydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter
Lysegul, rund, flad tablet (6,5 mm i diameter) med facetslebne kanter. Præget med "CZ/25"
på den ene side og "G/G" (trykfølsom markeringslinje) på den anden side.
Lysegul, rund, flad tablet (10 mm i diameter) med facetslebne kanter. Præget med "CZ/100"
på den ene side og "G/G" (trykfølsom markeringslinje) på den anden side.
Tabletten kan deles i to lige store doser.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandlingsresistent skizofreni
Clozapin "Mylan" er indiceret til behandlingsresistente, skizofrene patienter samt til
skizofrene patienter, som oplever svære, neurologiske bivirkninger, som ikke kan behandles
med andre antipsykotika, inklusive atypiske antipsykotika.
Behandlingsresistens defineres som manglende tilfredsstillende klinisk bedring, til trods for
brug af tilstrækkelige doser af mindst to forskellige antipsykotika, inklusive et atypisk
antipsykotisk lægemiddel, ordineret igennem en tilstrækkelig periode.
Psykose i forbindelse med Parkinsons sygdom
Clozapin "Mylan" er også indiceret ved psykotiske forstyrrelser, der opstår i forbindelse med
Parkinsons sygdom, hvis der er manglende effekt ved standardbehandling.
dk_hum_56474_spc.doc
Side 2 af 23
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Dosis skal justeres individuelt. Den enkelte patient bør have laveste effektive dosis. Forsigtigt
titrering og opdelt doseringskema er nødvendigt for at minimere risikoen for hypotension,
krampeanfald og sedation.
Påbegyndelse af behandling med clozapin skal begrænses til patienter med leukocyttal
3500/mm
(3,5x10
/l) og neutrofilocyttal
2000/mm
(2,0x10
/l) inden for standardiserede
normalgrænser.
Dosisjustering er indiceret til patienter, der samtidig får medicin med farmakodynamisk og
farmakokinetisk interaktion med clozapin, såsom benzodiazepiner og SSRI’er (selektive
serotonin re-uptake-hæmmere) (se pkt. 4.5).
Skift fra tidligere antipsykotisk behandling til Clozapin "Mylan"
Det anbefales generelt ikke at anvende clozapin i kombination med andre antipsykotika. Når
behandling med clozapin initieres hos en patient, der allerede er i oral antipsykotisk
behandling, anbefales det først at seponere det andet antipsykotikum ved at nedtitrere dosis.
Følgende doser anbefales:
Behandlingsresistente skizofrene patienter
Påbegyndelse af behandling
12,5 mg én eller to gange den første dag, efterfulgt af 25 mg én eller to gange den anden dag.
Hvis dette er veltolereret, kan daglig dosis langsomt øges med 25-50 mg ad gangen, indtil der
inden for 2-3 uger nås et dosisniveau på op til 300 mg/dag. Om nødvendigt, kan dosis herefter
yderligere øges med 50-100 mg ad gangen i intervaller på halve eller, helst, hele uger.
Terapeutisk dosisspænd
Antipsykotisk effekt kan, hos de fleste patienter, forventes ved 200-450 mg/dag, givet som
delte doser. Den totale daglige dosis kan fordeles ujævnt, med den største dosis ved sengetid.
Maksimal dosis
For at opnå fuld terapeutisk effekt kan enkelte patienter have behov for større doser, i hvilket
tilfælde hensigtsmæssige øgninger (ikke over 100 mg) er tilladt op til 900 mg/dag. Man bør
dog være opmærksom på den øgede risiko for bivirkninger (særligt krampeanfald) ved doser
over 450 mg/dag.
Vedligeholdelsesdosis
Efter der er opnået maksimal terapeutisk effekt, kan mange patienter behandles effektivt ved
lavere doser. Omhyggelig nedtitrering anbefales derfor. Behandlingen bør opretholdes i
mindst 6 måneder. Hvis den daglige dosis ikke overstiger 200 mg, kan administration 1 gang
dagligt om aftenen være hensigtsmæssig.
Seponering af behandling
Hvis der planlægges seponering af behandling med clozapin, anbefales gradvis reduktion i
dosis over en periode på 1 til 2 uger. Hvis akut seponering er nødvendig, bør patienten
omhyggeligt observeres for optræden af seponeringsreaktioner (se pkt. 4.4).
dk_hum_56474_spc.doc
Side 3 af 23
Genoptagelse af behandlingen
Hos patienter, hvor der er gået mere end 2 dage siden sidste dosis af clozapin, bør
behandlingen genstartes med 12,5 mg én eller to gange den første dag. Hvis denne dosis er
veltolereret, kan det muligvis lade sig gøre at titrere dosis til terapeutisk niveau hurtigere end
det anbefales ved initial behandling. Patienter, der tidligere har oplevet respirationsophør eller
hjertestop ved initial dosering (se pkt. 4.4.), men efterfølgende kunne titreres med succes til
terapeutisk dosis, bør dog re-titreres med stor forsigtighed.
Psykotiske lidelser i forbindelse med Parkinsons sygdom i tilfælde af behandlingssvigt ved
standardregime
Behandlingsstart
Startdosis må ikke overstige 12,5 mg/dag indtaget om aftenen. Efterfølgende dosisøgninger
skal ske i trin af 12,5 mg, med maksimalt to trin per uge, op til maksimalt 50 mg - en dosis,
der først kan nås ved afslutningen af den anden uge. Den totale daglige dosis bør helst gives
som enkeltdosis om aftenen.
Terapeutisk doseringsinterval
Den gennemsnitlige effektive dosis er som regel mellem 25 og 37,5 mg/dag. Hvis behandling
i mindst én uge med en dosis på 50 mg ikke giver tilfredsstillende terapeutisk respons, kan
dosis forsigtigt øges i trin af 12,5 mg/uge.
Maksimal dosis
Doser på 50 mg/dag bør kun overskrides i særlige tilfælde, og den maksimale dosis på 100
mg/dag må aldrig overskrides.
Dosisstigninger bør begrænses eller udsættes, hvis der opstår ortostatisk hypotension,
voldsom sedering eller konfusion. Blodtrykket skal monitoreres i løbet af de første ugers
behandling.
Vedligeholdelsesdosis
Ved fuldstændig remission af psykotiske symptomer i mindst 2 uger kan anti-parkinson-
behandlingen øges, hvis dette er indiceret på baggrund af motorisk status. Hvis dette
resulterer i recidiv af psykotiske symptomer, kan dosis af clozapin øges i trin af 12,5 mg/uge,
op til maksimalt 100 mg/dag, taget i én eller to delte doser (se ovenfor).
Seponering af behandling
Der anbefales en gradvis reduktion af dosis i trin af 12,5 mg over en periode på mindst én uge
(helst to).
Behandlingen skal straks seponeres i tilfælde af neutropeni eller agranulocytose (se pkt. 4.4).
Det er i denne situation vigtigt at monitorere patienten omhyggeligt psykiatrisk, da
symptomer kan recidivere meget hurtigt.
Særlige populationer
Nedsat leverfunktion
Patienter med nedsat leverfunktion skal modtage clozapin med forsigtighed med regelmæssig
monitorering af leverfunktionstests (se pkt. 4.4).
dk_hum_56474_spc.doc
Side 4 af 23
Pædiatrisk population
Der er ikke blevet udført pædiatriske studier. Clozapins sikkerhed og virkning hos børn og unge
under 16 år er ikke klarlagt. Det bør ikke bruges i denne gruppe før yderligere data bliver
tilgængelig.
Ældre (patienter på 60 år og derover)
Ved initiering af behandling anbefales en speciel lav dosis (12,5 mg gives en gang daglig den
første dag), med efterfølgende dosisstigninger begrænset til 25 mg/dag.
Administration
Clozapin "Mylan" er til oral anvendelse.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
Patienter der ikke er i stand til at få foretaget regelmæssige blodprøver.
Toksisk eller idiosynkratisk granulocytopeni/agranulocytose i anamnesen (med undtagelse
af granulocytopeni/agranulocytose fra tidligere kemoterapi).
Tidligere clozapin-induceret agranulocytose.
Nedsat knoglemarvsfunktion.
Ukontrolleret epilepsi.
Alkoholisk eller anden toksisk psykose, påvirkning af stoffer, komatøse tilstande.
Kredsløbskollaps og/eller CNS-depression af enhver årsag.
Svære nyre- eller hjerteforstyrrelser (f.eks. myokarditis).
Aktiv leversygdom forbundet med kvalme, anoreksi eller gulsot; progressiv leversygdom,
leversvigt.
Paralytisk ileus.
Behandling med clozapin må ikke påbegyndes samtidig med lægemidler, der vides at have
betydeligt potentiale for at medføre agranulocytose; samtidigt brug af depot-antipsykotika
frarådes.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Agranulocytose
Clozapin kan forårsage agranulocytose. Forekomsten af agranulocytose og fatalitetsraten hos
dem, der udvikler agranulocytose, er faldet betragteligt siden indførelsen af monitorering af
leukocytter og neutrofilocytter. Følgende sikkerhedsmæssige forholdsregler er derfor
påkrævede og bør udføres i overensstemmelse med officielle anbefalinger.
På grund af de risici der er forbundet med clozapin, skal brugen begrænses til patienter, hvor
behandling er indiceret som angivet i pkt. 4.1 og:
som initialt har normale leukocyttal (≥3500/mm
(3,5 x 10
/l)) og neutrofilocyttal (≥2000/
(2,0 x 10
/l)) samt
hvor regelmæssige målinger af leukocytter og neutrofilocytter kan udføres ugentlig i
løbet af de første 18 uger af behandlingen og herefter mindst hver 4. uge. Monitoreringen
bør forsætte gennem hele behandlingen og 4 uger efter fuldstændig seponering af
clozapin
Før påbegyndelse af behandling med clozapin skal patienterne have taget blodprøver (se
"agranulocytose"), have optaget en anamnese og gennemført en helbredsundersøgelse.
Patienter med hjertesygdom eller abnorme kardielle resultater af undersøgelser i anamnesen
bør henvises til en specialist til yderligere undersøgelser, som kan inkludere et EKG, og
dk_hum_56474_spc.doc
Side 5 af 23
patienten bør kun behandles, hvis de forventede fordele klart opvejer risiciene (se pkt. 4.3).
Den ordinerende læge bør overveje at foretage et EKG før behandling.
Ordinerende læger skal følge de angivne forholdsregler fuldstændigt.
Inden påbegyndelse af behandling skal lægen så godt det er muligt sikre sig, at patienten
ikke tidligere har oplevet hæmatologiske bivirkninger i forbindelse med clozapin, der
medførte behov for seponering. Lægemidlet bør ikke ordineres for længere perioder end
intervallet mellem to blodprøver.
Akut seponering af clozapin er påkrævet hvis leukocyttallet er mindre end 3000/mm
(3,0 x
/l) eller neutrofilocyttallet er mindre end 1500/mm
(1,5 x 10
/l) på et hvilket som helst
tidspunkt i løbet af behandlingen med clozapin. Patienter som har fået seponeret clozapin
på baggrund af fald i leukocytter eller neutrofilocytter må ikke genoptage behandlingen
med clozapin.
Ved hver konsultation skal patienten i behandling med clozapin mindes om straks at
kontakte den behandlende læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man bør være
særlig opmærksom på influenzalignende klager, såsom feber eller ondt i halsen, samt andre
tegn på infektion, som kan være en indikation på neutropeni. Patienten og patientens
plejere skal informeres om, at patienten i sådanne tilfælde straks skal have foretaget
blodtælling. Ordinerende læger opfordres til at registrere alle patientens blodprøveresultater
og at tage de nødvendige skridt i forhold til at forhindre, at disse patienter uforsætlig
behandles med stoffet i fremtiden.
Patienter med primære knoglemarvsforstyrrelser i anamnesen bør kun behandles, hvis det
vurderes, at fordelene opvejer risikoen. De bør vurderes omhyggeligt af en hæmatolog
inden påbegyndelse af behandling med clozapin.
Behandling af patienter med lavt leukocyttal på grund af benign etnisk neutropeni bør
overvejes grundigt, og bør kun startes på clozapin efter aftale med en hæmatolog.
Monitorering af leukocytter og neutrofilocytter
Inden for 10 dage før påbegyndelse af behandling med clozapin, skal der måles leukocytter og
differentierede blodværdier for at sikre, at kun patienter med normalt leukocyttal og
neutrofilocyttal (leukocyttal
3500/mm
(3,5 x 10
/l) og neutrofilocyttal
2000/mm
(2,0 x
/l)) bliver behandlet med clozapin. Efter påbegyndelse af behandling med clozapin skal
leukocytter og neutrofilocytter monitoreres ugentligt igennem de første 18 uger og herefter
mindst hver 4. uge.
Monitoreringen skal fortsætte gennem hele behandlingen og 4 uger efter fuldstændig
seponering af clozapin eller indtil laboratorieværdierne er normaliserede (se ’Lavt leukocyttal/
neutrofilocyttal’ nedenfor). Ved hver konsultation, skal patienten mindes om straks at
kontakte ordinerende læge, hvis der opstår nogen form for infektion, feber, ondt i halsen eller
andre influenzalignende symptomer. Hvis et eller flere af disse symptomer eller tegn på
infektion opstår, skal der straks måles leukocyttal og udføres differentierede blodværdier.
Lavt leukocyttal og neutrofilocyttal
Hvis leukocyttallet falder til mellem 3500/mm
(3,5 x 10
/l) og 3000/mm
(3,0 x 10
og/eller neutrofilocyttallet til mellem 2000/mm
(2,0 x 10
/l) og 1500/mm
(1,5 x 10
/l) ved
dk_hum_56474_spc.doc
Side 6 af 23
behandling med clozapin, skal der måles laboratorieværdier mindst to gange om ugen indtil
patientens leukocyt- og neutrofilocyttal er stabiliseret inden for henholdsvis 3000-3500/mm
(3,0-3,5 x 10
/l) og 1500-2000/mm
(1,5-2,0 x 10
/l) eller højere.
Behandling med clozapin skal straks seponeres hvis enten leukocyttallet i løbet af
behandlingen er mindre end 3000/mm
(3,0 x 10
/l) eller neutrofilocyttallet er mindre end
1500/mm
(1,5 x 10
/l). Leukocyttal og differentierede blodværdier bør da måles dagligt, og
patienten skal omhyggeligt monitoreres for influenzalignende symptomer eller andre
symptomer, der tyder på infektion. Blodværdier bør bekræftes ved to blodprøver på to på
hinanden følgende dage; clozapin bør dog seponeres efter den første blodprøve.
Hæmatologisk vurdering efter seponering af clozapin er påkrævet, indtil der er konstateret
hæmatologisk remission.
Tabel 1
Blodværdier
Påkrævet handling
Leukocytter/mm
(/l)
Neutrofilocytter/mm
(/l)
≥ 3500 (≥ 3,5 × 10
≥ 2000 (≥ 2,0 × 10
Fortsæt behandling med clozapin
Mellem ≥ 3000 og <
3500 (≥ 3,0 × 10
og <
3,5 × 10
Mellem ≥ 1500 og <
2000 (≥ 1,5 × 10
og <
2,0 × 10
Fortsæt behandling med clozapin, tag blodprøver
to gange ugentligt indtil værdierne stabiliseres
eller øges
< 3000 (< 3,0 × 10
< 1500 (< 1,5 × 10
Seponér straks behandling med clozapin, tag
blodprøver dagligt indtil værdierne normaliseres,
monitorer for infektion. Genoptag ikke
behandlingen.
Hvis clozapin seponeres, og der ses yderligere fald i leukocytter til under 2000/mm
3
(2,0
x 10
9
/l) og/eller fald i neutrofilocytter til under 1000/mm
3
(1,0 x 10
9
/l), bør behandlingen
varetages af en erfaren hæmatolog.
Seponering af behandling af hæmatologiske årsager
Patienter, der har fået seponeret behandling med clozapin på grund af leukocyt- eller
neutrofilocytforstyrrelser (se ovenfor), må ikke genoptage behandlingen med clozapin.
Ordinerende læger opfordres til at registrere alle patientens blodprøveresultater og at tage de
nødvendige skridt i forhold til at forhindre, at disse patienter uforsætligt behandles med stoffet
i fremtiden.
Seponering af behandling af andre årsager
Patienter, der har været i behandling med clozapin i mere end 18 uger, og som har fået
behandlingen seponeret i mere end 3 dage, men mindre end 4 uger, bør monitoreres ugentligt
med henblik på leukocytter og neutrofilocytter i yderligere 6 uger. Hvis der ikke opstår
hæmatologiske abnormiteter, kan monitoreringsintervallerne på 4 uger genoptages. Hvis
behandling med clozapin har været afbrudt i 4 uger eller mere, skal der monitoreres ugentligt i
de følgende 18 ugers behandling og dosis re-titreres (se pkt. 4.2).
Eosinofili
I tilfælde af eosinofili, anbefales det at seponere clozapin hvis eosinofiltallet stiger til over
3000/mm
(3,0 x 10
/l), og først at påbegynde behandlingen igen efter eosinofiltallet er faldet
til under 1000/mm
(1,0 x 10
/l).
Thrombocytopeni
dk_hum_56474_spc.doc
Side 7 af 23
I tilfælde af thrombocytopeni anbefales det at seponere behandling med clozapin, hvis
thrombocyttallet falder til under 50 000/mm
(50 x 10
/l).
Hjerte-karsygdomme
Ortostatisk hypotension, med eller uden synkope, kan opstå under behandling med clozapin.
Kollaps kan i sjældne tilfælde være udtalt og kan være ledsaget af hjertestop og/eller
vejrtrækningsstop. Der er større risiko for sådanne tilfælde ved samtidig brug af
benzodiazepiner og andre psykotropiske midler (se pkt. 4.5) og under den initiale titrering i
forbindelse med hurtig dosisstigning; i meget sjældne tilfælde er de opstået efter den første
dosis. Patienter, der starter behandling med clozapin, skal derfor være under tæt medicinsk
supervision. Monitorering af stående blodtryk og ryglejeblodtryk er nødvendigt i løbet af de
første ugers behandling hos patienter med Parkinsons sygdom.
Analyse af sikkerhedsdatabaser tyder på, at brug af clozapin er forbundet med en øget risiko for
myokarditis, særligt under, men ikke begrænset til, de første to måneders behandling. Nogle
tilfælde af myokarditis har været fatale. Der er også rapporteret perikarditis/perikardie-
effusion og kardiomyopati i forbindelse med anvendelse af clozapin; disse rapporter
indeholder også fatale tilfælde. Myokarditis eller kardiomyopati bør mistænkes hos patienter,
der oplever vedvarende takykardi under hvile, særligt i de første to måneder af behandlingen,
og/eller palpitationer, arytmier, brystsmerter og andre tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks.
uforklaret træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner myokardieinfarkt. Andre
symptomer som kan være til stede, ud over de ovenfor nævnte, inkluderer influenzalignende
symptomer. Hvis der er mistænke om myokarditis eller kardiomyopati, skal clozapin
behandlingen seponeres omgående og patienten henvises straks til en kardiolog.
Hos patienter, der er diagnosticeret med kardiomyopati under behandling med clozapin, er der
risiko for at udvikle mitralklapinsufficiens. Mitralklapinsufficiens er blevet rapporteret i sager
med kardiomyopati relateret til behandling med clozapin. Disse sager med mitral-klap-
insufficiens blev rapporteret som enten mild eller moderat mitralinsufficiens på
todimensionelt ekkokardiografi (2DEcho) (se pkt. 4.8).
Patienter med clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati bør ikke genoptage
behandlingen med clozapin.
Myokardieinfarkt
Efter markedsføring er der rapporteret om tilfælde af myokardieinfarkt, inklusiv dødelige
tilfælde. Vurdering af årsagen var svær i de fleste tilfælde pga. alvorlig tidligere hjertesygdom
og plausible alternative årsager.
Forlængelse af QT interval
Som med anden antipsykotika anbefales det at udvise forsigtighed hos patienter med kendt
hjertekarsygdom eller arvelig QT-forlængelse.
Som med anden antipsykotika anbefales det at udvise forsigtighed, når clozapin ordineres
sammen med lægemidler, der er kendt for at øge QT-intervallet.
Cerebrovaskulære bivirkninger
I randomiserede placebo-kontrollerede kliniske studier, er der blevet set en ca. 3 gange øget
risiko for cerebrovaskulære bivirkninger i demenspopulationen med nogle atypiske
antipsykotika. Mekanismen bag denne øgede risiko er ikke kendt. En øget risiko kan ikke
dk_hum_56474_spc.doc
Side 8 af 23
udelukkes for andre antipsykotika eller andre patientpopulationer. Clozapin skal bruges med
forsigtighed i patienter med øget risiko for slagtilfælde.
Risiko for tromboembolisme
Da clozapin kan være forbundet med tromboembolisme, skal immobilisering af patienter
undgås. Der er blevet rapporteret tilfælde af venøs tromboembolisme (VTE) med
antipsykotiske lægemidler. Da patienter behandlet med antipsykotika ofte er forbundet med
sygdomsbetingede risikofaktorer for VTE, bør alle mulige risikofaktorer for VTE
identificeres før og under behandling med clozapin, og forebyggende foranstaltninger
iværksættes.
Krampeanfald
Patienter med epilepsi i anamnesen bør monitoreres tæt under behandling med clozapin, da der
er rapporteret dosisrelaterede kramper. I sådanne tilfælde bør dosis reduceres (se pkt. 4.2), og
om nødvendigt bør antikonvulsiv behandling påbegyndes.
Antikolinerge effekter
Clozapin udøver antikolinerg aktivitet, hvilket kan give bivirkninger fra hele kroppen.
Omhyggelig supervision er indiceret i tilfælde af forstørret prostata og snævervinklet
glaukom. Clozapin er, sandsynligvis på grund af dets antikolinerge egenskaber, forbundet
med varierende grader af nedsat intestinal peristaltik fra obstipation til intestinal
obstruktion, fæcal ophobning, paralytisk ileus, megacolon og intestinal infarkt/ iskæmi
(se pkt. 4.8). Dette har i sjældne tilfælde været fatalt. Særlig omhyggelighed er nødvendig hos
patienter i samtidig behandling med medicin, der vides at forårsage obstipation (specielt
lægemidler med antikolinerge egenskaber såsom antipsykotika, antidepressiva og
antiparkinsonmidler) og hos patienter med colonsygdom eller indgreb i nedre abdomen i
anamnesen, da dette kan forværre situationen. Det er vigtigt, at obstipationen erkendes og
behandles aktivt.
Feber
Patienterne kan under behandling med clozapin opleve forbigående temperaturstigninger
over 38°C, med de højeste temperaturer inden for de første 3 ugers behandling. Denne feber
er sædvanligvis benign. Den kan lejlighedsvist være forbundet med en øgning eller et fald i
leukocytter. Patienter med feber bør omhyggeligt undersøges med henblik på at udelukke
muligheden for en underliggende infektion eller udvikling af agranulocytose. I tilfælde af høj
feber bør muligheden for malignt neuroleptikasyndrom (NMS) overvejes. Hvis diagnosen
NMS bliver bekræftet, skal clozapin øjeblikkeligt seponeres, og passende medicinsk
behandling skal iværksættes.
Fald
Clozapin kan forårsage anfald, somnolens, postural hypotension, motorisk og sensorisk
ustabilitet, hvilket kan føre til fald og dermed brud eller andre skader. For patienter med
sygdomme eller tilstande, eller patienter der tager medicin, der kan forværre disse virkninger,
vurderes faldrisici ved indledning af antipsykotisk behandling samt regelmæssigt for patienter
under langvarig antipsykotisk behandling.
Metaboliske ændringer
Atypiske antipsykotiske lægemidler inklusive clozapin har været forbundet med metaboliske
ændringer, der kan øge den kardiovaskulære/cerebrovaskulære risiko. Disse metaboliske
ændringer kan omfatte hyperglykæmi, dyslipidæmi og vægtøgning. Atypiske antipsykotiske
dk_hum_56474_spc.doc
Side 9 af 23
lægemider kan forårsage metaboliske ændringer, men hver klasse har dets egen specifikke
profil.
Hyperglykæmi
Der er i sjældne tilfælde rapporteret nedsat glucosetolerance og/eller forværring af diabetes
mellitus i forbindelse med behandling med clozapin. Der er endnu ikke fastlagt en mekanisme
for den mulige sammenhæng. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret svær hyperglykæmi
med ketoacidose eller hyperosmolært koma hos patienter uden tidligere tilfælde af
hyperglykæmi i anamnesen. Nogle tilfælde har været fatale. Da opfølgningsdata blev
tilgængelige, medførte seponering af clozapin oftest remission af den nedsatte
glucosetolerance, og genoptagelse af clozapin medførte recidiv. Patienter med veletableret
diabetes mellitus, som er begyndt at tage atypiske antipsykotika, skal monitoreres
regelmæssigt for forværret glukosekontrol. Patienter med risikofaktorer for diabetes mellitus
(f.eks. overvægt, familieanamnese med diabetes mellitus) som skal begynde at tage atypiske
antipsykotika, skal have målt fastende blodsukker ved begyndelsen af behandlingen og
regelmæssigt under behandling. Patienter, der udvikler symptomer på hyperglykæmi under
behandling med atypiske antipsykotika skal have målt fastende blodsukker. I nogle tilfælde er
hyperglykæmi forsvundet efter seponering af atypiske antipsykotika, men nogle patienter
krævedre fortsat antidiabetisk behandling på trods af seponering af det mistænkte lægemiddel.
Seponering af clozapin bør overvejes hos patienter, hvor aktiv behandling af hyperglykæmi
ikke har haft effekt.
Dyslipidæmi
Uønskede ændringer i lipider er blevet set hos patienter behandlet med antipsykotika, inklusiv
clozapin. Klinisk monitorering, inklusiv baseline og periodisk opfølgning af forhøjede lipider
hos patienter, der tager clozapin, anbefales.
Vægtøgning
Vægtning er blevet set med atypiske antipsykotika, inklusiv clozapin. Klinisk monitorering af
vægten anbefales.
Ophørs- og seponeringseffekter
Der er rapporteret om akutte seponeringsreaktioner som følge af pludselig ophør med
clozapin, hvorfor gradvis seponering anbefales. Hvis pludseligt ophør er nødvendigt (f.eks. på
grund af leukopeni), bør patienten observeres nøje for tilbagevenden af psykotiske symptomer
og symptomer relateret til kolinerg rebound såsom voldsom svedtendens, hovedpine, kvalme,
opkastning og diarré.
Særlige populationer
Nedsat leverfunktion
Patienter med stabil præeksisterende leversygdom kan tage clozapin, men regelmæssige
leverfunktionstests er nødvendigt. Leverfunktionstests skal udføres hos patienter med
symptomer på mulig leversygdom, f.eks. kvalme, opkastning og/eller appetitløshed opstået
under clozapin-behandling. Hvis de forhøjede værdier er kliniske relevante (mere end 3 gange
den øvre normalværdi) eller hvis symptomer på gulsot opstår, skal behandlingen med
clozapin seponeres. Den kan kun genoptages (se "Genbehandling" i pkt. 4.2), når resultaterne
for leverfunktionstests er normale. I sådanne tilfælde skal leverfunktionen monitoreres tæt
efter genoptag af clozapin.
Patienter på 60 år eller derover
dk_hum_56474_spc.doc
Side 10 af 23
Behandlingen af patienter på 60 år eller derover anbefales påbegyndt ved lavere dosis (se pkt.
4.2).
Der kan opstå ortostatisk hypotension ved behandling med clozapin, og der har været
rapporter om takykardi, som kan være vedvarende. Patienter på 60 år eller derover, specielt de
med kompromitteret kardiovaskulær funktion, kan være mere følsomme over for disse
bivirkninger.
Patienter på 60 år eller derover kan også være særligt følsomme over for clozapins
antikolinerge effekt, såsom urinretention og obstipation.
Øget mortalitet hos ældre patienter med demens
Data fra to store observationsstudier har vist, at ældre mennesker med demens, som er i
behandling med antipsykotiske lægemidler, har en let forøget risiko for død sammenlignet
med dem, der ikke er i behandling. Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at kunne give et
sikkert estimat på den præcise størrelse på risikoen, og baggrunden for den øgede risiko er
ikke kendt.
Clozapin er ikke godkendt til behandling af demensrelaterede adfærdsforstyrrelser.
Clozapin "Mylan" indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med
hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Kontraindikationer for samtidig brug
Stoffer, der vides at have betydeligt potentiale for knoglemarvsdepression, må ikke anvendes
sammen med clozapin (se pkt. 4.3).
Langtidsvirkende depot-antipsykotika (med myelosuppressivt potentiale) må ikke anvendes
samtidig med clozapin, da disse ikke kan fjernes hurtigt fra kroppen i tilfælde, hvor dette kan
være nødvendigt, f.eks. ved neutropeni (se pkt. 4.3).
Alkohol bør ikke anvendes samtidig med clozapin på grund af den mulige forstærkede
sedering.
Forsigtighedsregler inklusive dosisjustering
Clozapin kan forstærke den centrale virkning af CNS-deprimerende midler, såsom narkotika,
antihistaminer og benzodiazepiner. Særlig forsigtighed anbefales når clozapin-behandling
startes hos patienter i behandling med et benzodiazepin eller andet psykotropisk stof. Disse
patienter kan have øget risiko for kredsløbskollaps som i sjældne tilfælde kan være udtalt og
kan medføre hjerte- og/eller vejrtrækningsstop. Det er ikke klart, hvorvidt hjerte- eller
vejrtrækningsstop kan forhindres ved dosisjustering.
På grund af risiko for forstærket virkning er forsigtighed nødvendig ved samtidig
administration af stoffer med antikolinerg, hypotensiv eller respirationsdeprimerende
virkning.
På grund af dets anti-alpha-adrenerge egenskaber kan clozapin reducere den blodtryksøgende
effekt af noradrenalin og andre overvejende alpha-adrenerge midler og ophæve adrenalins
pressor-effekt.
dk_hum_56474_spc.doc
Side 11 af 23
Samtidig administration af stoffer, der vides at hæmme aktiviteten af visse cytokrom P450-
isozymer, kan øge koncentrationen af clozapin, og det kan være nødvendigt at reducere dosis
af clozapin for at undgå bivirkninger. Dette er vigtigst for CYP 1A2-hæmmere såsom koffein
(se nedenfor) samt SSRI’et fluvoxamin. Visse andre SSRI’ere, såsom fluoxetin, paroxetin og,
i mindre grad, sertralin, er CYP 2D6 hæmmere, og større farmakokinetiske interaktioner med
clozapin er derfor mindre sandsynlig. Ligeledes er farmakokinetiske interaktioner med CYP
3A4- hæmmere, såsom azol-antimykotika, cimetidin, erythromycin samt proteasehæmmere,
usandsynlige, selv om tilfælde er rapporteret. Hormonelle kontraceptiva (inclusive
østrogen/progesterone kombinationer eller progesterone alene) er CYP1A2-, CYP3A4- og
CYP2C19-hæmmere. Derfor kan initiering eller seponering af hormonelle kontraceptiva
kræve en dosisjustering af clozapin alt efter den enekelte patients medicinske behov. Da
plasmakoncentrationen af clozapin øges af koffein og reduceres med næsten 50 % efter en 5-
dages koffeinfri periode, kan justering af clozapindosis være nødvendig, hvis koffein-indtaget
ændres. I tilfælde af pludseligt rygeophør kan plasmakoncentrationen af clozapin øges,
hvilket kan medføre øgning i bivirkninger.
Der har været rapporteret om tilfælde af interaktion mellem citalopram og clozapin, hvilket
kan øge risikoen for bivirkninger associeret med clozapin. Disse interaktioner er ikke blevet
fuldt belyst.
Samtidig administration af stoffer, der vides at inducere cytokrom P450-enzymer, kan
nedsætte plasmakoncentrationen af clozapin og medføre reduceret effekt. Stoffer, der vides at
inducere aktiviteten af cytochrom P450-enzymer, med indberettede interaktioner med
clozapin, inkluderer bl.a. carbamazepin (må ikke anvendes samtidig med clozapin pga. dets
myelosuppressive potentiale), phenytoin og rifampicin. Kendte induktorer af CYP1A2 som
omeprazol kan føre til nedsat niveau af clozapin. Den potentielle mulighed for clozapins
reducerede effekt bør overvejes, når det bruges sammen med disse stoffer.
Andet
Samtidigt brug af litium eller andre CNS-aktive midler kan forøge risikoen for udvikling af
malignt neuroleptikasyndrom (NMS).
Der er rapporteret sjældne, men alvorlige tilfælde af kramper, inklusive debut af kramper hos
non-epileptiske patienter, samt isolerede tilfælde af delirium i forbindelse med samtidig
administration af clozapin og valproinsyre. Disse virkninger skyldes muligvis en
farmakodynamisk interaktion, hvor mekanismen endnu ikke er bestemt.
Der bør udvises forsigtighed hos patienter i samtidig behandling med stoffer, der hæmmer
eller inducerer cytokrom P450-isozymer. Der er indtil nu ikke observeret klinisk relevante
interaktioner med tricykliske antidepressiva, phenothiaziner og type IC anti-arytmika, som
vides at bindes til cytokrom-P450 2D6.
Som ved andre antipsykotika skal clozapin udskrives med forsigtighed sammen med
lægemidler, der vides at øge QTc-intervallet eller give elektrolyt-ubalance.
En oversigt over de lægemiddel interaktioner med clozapin, der menes at være vigtigst, er
givet i Tabel 2 herunder. Listen er ikke fuldstændig.
Tabel 2: Anbefalinger for de mest almindelige lægemiddelinteraktioner med clozapin
Lægemiddel
Interaktioner
Kommentarer
Knoglemarvshæmmere (f.eks.
Interagerer ved at øge
Clozapin må ikke benyttes
dk_hum_56474_spc.doc
Side 12 af 23
Lægemiddel
Interaktioner
Kommentarer
carbamazapin, chloramphenicol,
sulphonamider (f.eks. co-
trimoxazol), pyrazolon analgetika
(f.eks. phenylbutazon), penicilamin,
cytotoksiske stoffer og
langtidsvirkende depotinjektioner af
antipsykotika
risikoen og/eller graden af
knoglemarvshæmning
samtidig med andre stoffer med
et kendt potentiale for at
hæmme
knoglemarvsfunktionen
(se pkt. 4.3)
Benzodiazepiner
Samtidig brug kan øge
risikoen for
kredsløbskollaps, hvilket
kan medføre hjerte-
og/eller respirationsstop
Selv om det sjældent
forekommer, advares mod at
anvende disse stoffer sammen.
Rapporter antyder, at
respiratorisk depression og
kollaps mere sandsynligt
forekommer ved starten af
denne kombination end når
clozapin tilføjes et etableret
benzodiazepin regime.
Antikolinergika
Clozapin potenserer
virkningen af disse stoffer
ved additiv antikolinerg
aktivitet
Observer patienter for
antikolinerge bivirkninger
f.eks. obstipation, særligt når
anvendt som hjælp til at
kontrollere hypersalivation.
Antihypertensiva
Clozapin kan potensere
den hypotensive virkning
af disse stoffer som følge
af dets sympatomimetisk
antagonistiske virkning
Forsigtighed tilrådes hvis
clozapin anvendes samtidig
med antihypertensiva. Patienter
bør advares om risikoen for
hypotension, særligt i perioden
med initial dosistitrering.
Alkohol, MAO-hæmmere, CNS
depresserende stoffer, inklusive
narkotika og benzodiazepiner
Forstærket central
virkning.
Additiv CNS-depression
samt forstyrret kognitiv og
motorisk præstation ved
kombinationsbehandling
med disse stoffer
Forsigtighed tilrådes hvis
clozapin anvendes samtidig
med andre CNS aktive stoffer.
Advar patienter om de muligt
øgede sedative virkninger og
advar dem mod at køre eller
betjene maskiner.
Stoffer med høj proteinbinding
(f.eks. warfarin og digoxin)
Clozapin kan forårsage en
stigning i
plasmakoncentrationen af
disse stoffer som følge af
fortrængning fra
plasmaproteiner
Patienter bør monitoreres for
forekomsten af bivirkninger
forbundet med disse stoffer, og
dosis af det proteinbundne stof
justeres om nødvendigt.
Phenytoin
Tilføjelse af phenytoin til
clozapin-regimet kan
forårsage en nedgang i
plasmakoncentrationen af
clozapin.
Såfremt phenytoin skal benyttes
bør patienten monitoreres tæt
for en forværring eller
tilbagevenden af psykotiske
symptomer.
Lithium
Samtidig brug kan øge
risikoen for udvikling af
malignt
neuroleptikasyndrom
Observer for tegn og
symptomer på NMS.
dk_hum_56474_spc.doc
Side 13 af 23
Lægemiddel
Interaktioner
Kommentarer
(NMS).
CYP1A2-inducerende stoffer (f.eks.
omeprazol)
Samtidig anvendelse kan
nedsætte clozapin-
niveauet.
Potentiale for reduceret effekt
af clozapin bør tages i
betragtning.
CYP1A2-hæmmende stoffer (f.eks.
fluvoxamin, koffein, ciprofloxan,
perazin eller hormonelle
antikonceptionsmidler [hæmmere af
CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19])
Samtidig anvendelse kan
øge clozapin-niveauet.
Potentiale for tiltagne
bivirkninger. Forsigtighed er
nødvendig ved ophør med
samtidig anvendelse af
CYP1A2
eller CYP3A4
hæmmende stoffer, da der vil
forekomme et fald i clozapin-
niveauet. Hæmning af
CYP2C19 kan have minimal
effekt.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Der er kun begrænsede klinisk data for anvendelse af clozapin til gravide. Dyrestudier
indikerer ikke direkte eller indirekte skadelig virkning med hensyn til graviditet, embryo/føtal
udvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3). Der bør udvises forsigtighed ved
ordination til gravide kvinder.
Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inkl. clozapin) under tredje trimester af
graviditeten, har risiko for at få bivirkninger som f.eks. ekstrapyramidale og/eller
abstinenssymptomer i varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der har været
rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsforstyrrelser
eller spiseforstyrrelser. Derfor skal nyfødte monitoreres omhyggeligt.
Amning
Dyrestudier tyder på, at clozapin udskilles i modermælk og har en effekt i det ammede
spædbarn; mødre der får clozapin bør derfor ikke amme.
Fertilitet
De begrænsede data, der foreligger om clozapins virkninger på fertiliteten hos mennesker, er
ikke entydige. Hos han- og hunrotter påvirkede clozapin ikke fertiliteten, når det blev
administreret i en dosis på op til 40 mg/kg, svarende til en dosis hos mennesker på 6,4 mg/kg
eller ca. en tredjedel af den maksimalt tilladte humane dosis til voksne.
Kvinder i den fødedygtige alder
Kvinder, der skifter fra andet antipsykotika til clozapin, kan opleve igen at menstruere
normalt. Kvinder i den fødedygtige alder bør derfor anvende relevant og sufficient
antikonception.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Da clozapin virker sederende og sænker krampetærsklen, bør aktiviteter såsom at føre
motorkøretøj og betjene maskiner undgås, særligt i de første uger af behandlingen.
4.8
Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
dk_hum_56474_spc.doc
Side 14 af 23
For størstedelens vedkommende kan clozapins bivirkningsprofil forudses ud fra de
farmakologiske egenskaber. En vigtig undtagelse er stoffets tendens til at forårsage
agranulocytose (se pkt. 4.4). På grund af denne risiko er brugen begrænset til
behandlingsresistent skizofreni samt psykose, der opstår i forbindelse med Parkinsons
sygdom med behandlingssvigt ved standardregime. Selvom monitorering af blodværdier er en
vigtig del af plejen af patienter, der får clozapin, skal lægen være opmærksom på andre
sjældne, men alvorlige bivirkninger, som kun kan diagnosticeres i de tidlige stadier ved
omhyggelig observation og kommunikation med patienten, for at undgå morbiditet og
mortalitet.
De mest alvorlige bivirkninger, der er set med clozapin, er agranulocytose, krampeanfald,
hjerte-karsygdomme og feber (se pkt. 4.4). De mest almindelige bivirkninger er
sløvhed/sedation, svimmelhed, takykardi, forstoppelse og øget spytproduktion.
Data fra kliniske forsøg viste en varierende andel af clozapin-behandlede patienter (fra 7,1 til
15,6 %), der stoppede pga. en bivirkning, kun omfattende dem, der kunne forbindes med
clozapin. De mere almindelige bivirkninger, der kunne føre til ophør, var leukopeni,
somnolens, svimmelhed (inklusive vertigo) og psykiske forstyrrelser.
Blod og lymfesystem
Der er en udtalt forbindelse mellem udvikling af granulocytopeni og agranulocytose og
behandling med clozapin. Selvom dette sædvanligvis er reversibelt ved seponering af
behandling, kan agranulocytose medføre sepsis og kan være fatalt. Da akut seponering af
behandling er nødvendig for at undgå udvikling af livstruende agranulocytose, er
monitorering af leukocyttal påkrævet (se pkt. 4.4). Tabel 3 nedenfor viser den estimerede
forekomst af agranulocytose for hver behandlingsperiode med clozapin.
Tabel 3: Estimeret forekomst af agranulocytose
1
Behandlingsperiode
Forekomst af agranulocytose per
100.000 patientugers
2
observation
Uge 0-18
32,0
Uge 19-52
Uge 53 og længere
Fra ’UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experience’ mellem 1989 og 2001.
Patienttid er summen af individuelle tidsenheder, hvor den registrerede patient har fået clozapin inden
debut af agranulocytose. For eksempel 100.000 patient-uger hos 1000 patienter registret i 100 uger
(100*1000=100.000), eller 200 patienter som var registreret i 500 uger (200*500=100.000) inden
debut af agranulocytose.
Den kumulative forekomst af agranulocytose i ’UK Clozaril Patient Monitoring Service
lifetime registry experience’ (0-11,6 år mellem 1989 og 2001) er 0,78 %. Størstedelen af
tilfældene (ca. 70 %) forekom inden for de første 18 ugers behandling.
Metabolisme og ernæring
Der er i sjældne tilfælde rapporteret om nedsat glucosetolerance og/eller udvikling eller
forværring af diabetes mellitus under behandling med clozapin. Der er i meget sjældne
tilfælde rapporteret svær hyperglykæmi, i visse tilfælde førende til ketoacidose/hyper-
osmolært koma, hos patienter i behandling med clozapin, uden tidligere tilfælde af
hyperglykæmi i anamnesen. Glucoseniveauerne normaliseres hos de fleste patienter efter
seponering af clozapin. I få tilfælde recidiverede hyperglykæmien ved genoptagelse af
behandling. Selvom de fleste patienter havde risikofaktorer for non-insulin dependent
dk_hum_56474_spc.doc
Side 15 af 23
diabetes mellitus, er hyperglykæmi også dokumenteret hos patienter uden kendte
risikofaktorer (se pkt. 4.4).
Nervesystemet
Meget almindeligt observerede bivirkninger inkluderer sløvhed/sedering og svimmelhed.
Clozapin kan forårsage EEG-forandringer, inklusiv spike- og wave-komplekser. Det sænker
krampetærsklen dosisafhængigt og kan inducere myokloniske kramper og generaliserede
krampeanfald. Der er større risiko for disse symptomer ved hurtig dosistitrering og hos
patienter med allerede eksisterende epilepsi. I sådanne tilfælde bør dosis reduceres og, om
nødvendigt, behandling med antikonvulsiva påbegyndes. Carbamazepin bør undgås på grund
af stoffets knoglemarvsdeprimerende potentiale, og andre mulige farmakokinetiske
interaktioner med andre antikonvulsiva bør overvejes. Patienter behandlet med clozapin kan i
sjældne tilfælde opleve delirium.
Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret tardiv dyskinesi hos patienter i behandling med
clozapin, som har været behandlet med andre antipsykotika. Patienter der har udviklet tardiv
dyskinesi med andre antipsykotika har oplevet bedring med clozapin.
Hjerte
Der kan opstå takykardi og postural hypotension, med eller uden synkope, specielt i de første
uger af behandlingen. Prævalens og sværhedsgrad af hypotension afhænger af hastighed og
størrelse af dosistitreringen. Der er i forbindelse med behandling med clozapin rapporteret
kredsløbskollaps på grund af udtalt hypotension, særligt i forbindelse med aggressiv titrering,
med risiko for hjerte- eller vejrtrækningsstop.
En mindre del af patienterne behandlet med clozapin oplever EKG-forandringer svarende til
de der ses med andre antipsykotika, inklusiv S-T segmentdepression og flade eller inverterede
T-takker, som normaliseres efter seponering af clozapin. Den kliniske betydning af disse
forandringer er uklar. Der er dog observeret sådanne abnormaliteter hos patienter med
myokarditis, som derfor bør overvejes.
Der er rapporteret isolerede tilfælde af kardielle arytmier, perikarditis/perikardiel effusion og
myokarditis, af hvilke nogle har været fatale. Størstedelen af myokarditis-tilfældene opstod
inden for de første 2 måneder af behandling med clozapin. Kardiomyopati opstod som regel
senere i behandlingsforløbet.
Der er rapporteret eosinofili i forbindelse med nogle tilfælde af myokarditis (ca. 14 %) og
perikarditis/perikardiel effusion; det vides dog ikke om eosinofili er en pålidelig markør for
karditis.
Tegn og symptomer på myokarditis eller kardiomyopati inkluderer vedvarende hvile-
takykardi, palpitationer, arytmier, trykken for brystet og andre tegn og symptomer på
hjertesvigt (f.eks. uforklaret træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner
myokardieinfarkt. Andre symptomer som kan være til stede, udover de ovenfor nævnte,
inkluderer influenzalignende symptomer.
Pludselig, uforklaret død vides at opstå blandt psykiatriske patienter, der får konventionel
antipsykotisk behandling, men også blandt ubehandlede psykiatriske patienter. Sådanne
dødsfald er i meget sjældne tilfælde rapporteret blandt patienter i behandling med clozapin.
Vaskulære sygdomme
dk_hum_56474_spc.doc
Side 16 af 23
Der er rapporteret sjældne tilfælde af thromboembolisme.
Luftveje, thorax og mediastinum
Der er i meget sjældne tilfælde opstået respiratorisk depression og respirationssvigt, med eller
uden kredsløbskollaps (se pkt. 4.4 samt pkt. 4.5).
Mave-tarm-kanalen
Der er meget hyppigt observeret obstipation og hypersalivation samt hyppige tilfælde af
kvalme og opkastning. Der kan i meget sjældne tilfælde opstå ileus (se pkt. 4.4). Behandling
med clozapin kan i sjældne tilfælde være forbundet med dysfagi. Aspiration af indtaget føde
kan forekomme hos patienter med dysfagi eller som konsekvens af akut overdosering.
Lever og galdeveje
Der kan forekomme forbigående, asymptomatiske stigninger i leverværdier og, i sjældne
tilfælde, hepatitis og cholestatisk gulsot. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret fulminant
levernekrose. Hvis der udvikles gulsot, skal behandling med clozapin seponeres (se pkt. 4.4).
Der er i sjældne tilfælde rapporteret akut pankreatitis.
Nyrer og urinveje
Der er rapporteret isolerede tilfælde af akut interstitiel nefritis i forbindelse med behandling
med clozapin.
Det reproduktive system og mammae
Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret priapisme.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Der er rapporteret tilfælde af malignt neuroleptikasyndrom (NMS) hos patienter i behandling
med clozapin alene eller i kombination med litium eller andre CNS-aktive lægemidler.
Akutte seponeringsreaktioner er blevet rapporteret (se pkt. 4.4).
Liste over bivirkninger i tabelform
Nedenstående tabel (Tabel 4) angiver bivirkninger akkumuleret fra spontane rapporter samt
rapporter fra kliniske afprøvninger.
Tabel 4: Estimat over frekvensen af behandlingsrelaterede bivirkninger fra spontane
rapporter og rapporter fra kliniske afprøvninger.
Bivirkninger er angivet efter frekvens, med anvendelse af følgende benævnelser: Meget
almindelig (
1/10), almindelig (
1/100 til <1/10), ikke almindelig (
1/1000 til <1/100),
sjælden (
1/10.000 til <1/1000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres
ud fra forhåndenværende data).
Infektioner og parasitære sygdomme
Ikke kendt
Sepsis*
Blod og lymfesystem
Almindelig:
Leukopeni/fald i leukocyttal/neutropeni, eosinofili, leukocytose
Ikke almindelig:
Agranulocytose
Sjælden:
Anæmi
Meget sjælden:
Thrombocytopeni, trombocytæmi
Immunsystemet
Ikke kendt:
Angioødem*, leukocytoklastisk vaskulitis*, lægemiddel-induceret
udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)*
dk_hum_56474_spc.doc
Side 17 af 23
Det endokrine system
Ikke kendt:
Psudofæokromocytom*
Metabolisme og ernæring
Almindelig:
Vægtøgning
Sjælden:
Diabetes mellitus og nedsat glucosetolerance, fedme*
Meget sjælden:
Hyperosmolært koma, ketoacidose, svær hyperglykæmi,
hypercholesterolæmi, hypertriglyceridæmi
Psykiske forstyrrelser
Almindelig:
Dysartri
Ikke almindelig:
Dysfemi
Sjælden:
Rastløshed, agitation
Nervesystemet
Meget almindelig:
Sløvhed/sedering, svimmelhed
Almindelig:
Krampeanfald/kramper/myokloniske kramper, ektrapyramidale
symptomer, akathisi, tremor, rigiditet, hovedpine
Ikke almindelig:
Malignant neuroleptikasyndrom
Sjælden:
Konfusion, delirium
Meget sjælden:
Tardiv dyskinesi, obsessiv-kompulsiv symptomer
Ikke kendt:
Kolinerg syndrom (efter pludselig seponering)*, EEG-
forandringer*, pleurothotonus*, restless legs-syndrom*
Øjne
Almindelig
Sløret syn
Hjerte
Meget almindelig:
Takykardi
Almindelig:
EKG-forandringer
Sjælden:
Kredsløbskollaps, arytmier, myokarditis, perikarditis/perikardiel
effusion
Meget sjælden:
Kardiomyopati, hjertestop
Ikke kendt:
Myokardieinfarkt*
**, myokarditis*
**, brystsmerter/angina
pectoris*, atrieflimmer*, palpitationer*, mitral-klapinsufficiens
associeret med clozapin-relateret kardiomyopati*
Vaskulære sygdomme
Almindelig:
Synkope, postural hypotension, hypertension
Sjælden:
Tromboembolisme
Ikke kendt:
Hypotension*, venøs tromboemboli
Luftveje, thorax og mediastinum
Sjælden:
Aspiration af spist mad, pneumoni og infektioner i de nedre
luftveje, som kan være fatale. Obstruktiv søvnapnø syndrom*
Meget sjælden:
Respiratorisk depression/respirationsstop
Ikke kendt:
Pleuraeffusion*, nasal tilstopning*
Mave-tarm-kanalen
Meget almindelig:
Obstipation, hypersalivation
Almindelig:
Kvalme, opkastning, anoreksi, mundtørhed
Sjælden:
Dysfagi
Meget sjælden:
Intestinal obstruktion/paralytisk ileus/fækal ophobning, forstørret
spytkirtel
Ikke kendt:
Megacolon*
**, intestinal infarkt/iskæmi*
**, intestinal
nekrose*
**, intestinal ulceration*
** og intestinal perforation*
diarre*, maveubehag/halsbrand/dyspepsi*, colitis*
Lever og galdeveje
dk_hum_56474_spc.doc
Side 18 af 23
Almindelig:
Forhøjede leverenzymer
Sjælden:
Pankreatitis, hepatitis, cholestatisk gulsot
Meget sjælden:
Fulminant levernekrose
Ikke kendt:
Leversteatose*, levernekrose*, levertoksicitet*, leverfibrose*,
levercirrose*, leversygdomme inkl. de levertilstande, der fører til
livstruende følgevirkninger som fx leverskade (hepatisk, kolestatisk
og blandet), leversvigt, som kan være livstruende, og
levertransplantation*
Hud og subkutane væv
Meget sjælden:
Hudreaktioner
Ikke kendt:
Pigmentforandringer*
Knogler, led, muskler og bindevæv
Ikke kendt:
Rhabdomyolyse*, muskelsvaghed*, muskelkramper*,
muskelsmerter*, systemisk lupus erythematosus*
Nyrer og urinveje
Almindelig:
Urinretention, urininkontinens
Meget sjælden:
Tubulointerstitiel nefritis
Ikke kendt:
Nyresvigt*, nokturnal enurese*
Graviditet, puerperium og den perinatale periode
Ikke kendt:
Neonatalt abstinenssyndrom (se pkt. 4.6)
Det reproduktive system og mammae
Meget sjælden:
Priapisme
Ikke kendt:
Retrograd ejakulation*
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Almindelig:
Benign hypertermi, forstyrrelser i sved-/temperaturreguleringen,
feber, træthed
Meget sjælden:
Pludselig uforklaret død
Ikke kendt:
Polyserositis*
Undersøgelser
Sjælden:
Øget CPK
Skader, forgiftninger og proceduremæssige komplikationer
Ikke almindelig:
Fald (associeret med clozapin-inducerede anfald, døsighed,
postural hypotension, motorisk og sensorisk ustabilitet)*
* Bivirkninger udledt fra spontane indberetninger og litteraturbeskrevne tilfælde efter
markedsføringen.
** Disse bivirkninger var i nogle tilfælde fatale.
Der er observeret meget sjældne tilfælde af ventrikulær takykardi og QT forlængelse, som kan
være associeret med Torsades des Pointes, men der er dog ingen klar årsagssammenhæng med
brug af dette lægemiddel.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør
løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale
anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
dk_hum_56474_spc.doc
Side 19 af 23
4.9
Overdosering
Mortaliteten er ca. 12 % i tilfælde af akut forsætlig eller uforsætlig overdosering med
clozapin, for hvilke der findes information vedrørende udkommet. De fleste dødsfald var
forbundet med hjertesvigt eller pneumoni forårsaget af aspiration og opstod ved doser over
2000 mg. Der har været rapporter om patienter, der har overlevet doser på over 10.000 mg.
Hos enkelte voksne, primært personer der ikke tidligere har fået clozapin, har doser helt ned
til 400 mg imidlertid medført livstruende komatøse tilstande og i et enkelt tilfælde død. Hos
små børn har indtagelse af 50-200 mg medført stærk sedering og koma, uden at være letalt.
Tegn og symptomer
Søvnighed, letargi, arefleksi, koma, konfusion, hallucinationer, agitation, delirium,
ekstrapyramidale symptomer, hyper-refleksi, kramper, hypersalivation, mydriasis, sløret syn,
termolabilitet, hypotension, kollaps, takykardi, kardielle arytmier, aspirationspneumoni,
dyspnø, respiratorisk depression og respiratorisk svigt.
Behandling
Der findes ingen specifik modgift mod clozapin.
Ventrikeltømning og/eller administration af aktivt kul inden for de første 6 timer efter
indtagelse af lægemidlet. Peritoneal dialyse og hæmodialyse vil sandsynligvis være uden
effekt. Symptomatisk behandling under vedvarende kardiel monitorering,
respirationsovervågning, monitorering af elektrolytter og syre-basebalance. Brug af adrenalin
bør, på grund af risiko for "reverse-adrenalineffekt", undgås i behandlingen af hypotension.
Tæt medicinsk supervision er nødvendig i mindst 5 dage på grund af risiko for forsinkede
reaktioner.
4.10
Udlevering
NBS (kun til sygehuse og speciallæger i psykiatri og neurologi).
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: N 05 AH 02. Antipsykotika; diazepiner, oxazepiner og thiazepiner.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Clozapin er vist at være et antipsykotisk middel, der adskiller sig fra klassiske antipsykotika.
I farmakologiske undersøgelser har stoffet ikke induceret katalepsi eller hæmmet apomorfin-
eller amfetamininduceret stereotyp adfærd. Det har kun svag dopaminreceptor-blokkerende
aktivitet ved D
og D
receptorer, men udviser høj potens ved D
receptoren.
Farmakodynamisk virkning
Clozapin har potent anti-alfa-adrenerg-, antikolinerg-, antihistaminerghæmmede effekt samt
hæmmende effekt på arousal-reaktionen. Det er ligeledes vist at besidde antiserotoninerge
egenskaber.
Klinisk virkning og sikkerhed
dk_hum_56474_spc.doc
Side 20 af 23
Klinisk giver clozapin hurtig og udtalt sedering og udøver antipsykotisk effekt hos skizofrene
patienter, der er resistente over for anden behandling. I sådanne tilfælde er clozapin vist at
være effektivt til lindring af både positive og negative skizofrene symptomer, hovedsageligt i
kort-tids undersøgelser. I en åben klinisk undersøgelse med 319 behandlingsresistente
patienter, behandlet i 12 måneder, blev observeret klinisk relevant bedring hos 37 % af
patienterne inden for den første behandlingsuge og i yderligere 44 % ved slutningen af de 12
måneder. Bedring blev defineret som ca. 20 % reduktion fra baseline i Brief Psychiatric
Rating Scale Scoren. Derudover er der beskrevet bedring i visse dele af den kognitive
dysfunktion.
Sammenlignet med klassiske antipsykotika giver clozapin færre alvorlige ekstrapyramidale
reaktioner, såsom akut dystoni, parkinsonlignende bivirkninger og akathisia. I modsætning til
klassiske antipsykotika giver clozapin lille eller ingen stigninger i prolaktin, og man undgår
derved bivirkninger såsom gynækomasti, amenorré, galaktorré og impotens.
En potentielt alvorlig bivirkning ved behandling med clozapin er granulocytopeni og
agranulocytose, der opstår med en estimeret hyppighed på henholdsvis 3 % og 0,7 %. Denne
risiko taget i betragtning, skal brugen af clozapin begrænses til patienter, der er
behandlingsresistente eller patienter med psykose i Parkinsons sygdom, når andre
behandlingsstrategier har fejlet (se pkt. 4.1) og som er i stand til at få foretaget regelmæssige
hæmatologiske undersøgelser (se pkt. 4.4 og 4.8).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Absorptionen af oralt administreret clozapin er 90-95 %; hverken hastighed eller omfang af
absorptionen påvirkes af mad.
Clozapin gennemgår moderat first-pass metabolisme, medførende en absolut
biotilgængelighed på 50-60 %.
Fordeling
Ved steady state-tilstand, når stoffet gives to gange daglig, nås den maksimale koncentration
efter gennemsnitligt 2,1 timer (range: 0,4-4,2 timer) med et fordelingsvolumen på 1,6 l/kg.
Clozapin bindes med ca. 95 % til plasmaproteiner.
Biotransformation
Clozapin metaboliseres næsten fuldstændig inden udskillelse af CYP1A2 og CYP3A4, samt i
et vist omfang af CYP2C19 og CYP2D6. Af hovedmetabolitterne er kun
demethylmetabolitten fundet at være aktiv. Dens farmakologiske virkning ligner clozapins,
men er betydeligt svagere og af kort varighed.
Elimination
Eliminationen er bifasisk, med en gennemsnitlig halveringstid på 12 timer (range: 6-26 timer).
Efter enkeltdoser af 75 mg er den gennemsnitlige halveringstid 7,9 timer; den øges til
14,2 timer når steady state-tilstanden nås ved administration af daglige doser af 75 mg i
mindst 7 dage.
Der er kun fundet spor af uændret lægemiddel i urin og fæces, ca. 50 % af den administrerede
dosis udskilles som metabolitter i urinen og 30 % i fæces.
Linearitet/non-linearitet
dk_hum_56474_spc.doc
Side 21 af 23
Dosisøgninger fra 37,5 mg til 75 mg og 150 mg, givet 2 gange daglig, er fundet ved steady-
state at medføre lineær dosisproportionel øgning i AUC og i maksimal og mindste
plasmakoncentration.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
De prækliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle
undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet og
karcinogenicitet (for reproduktions toksicitet se pkt. 4.6).
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Lactosemonohydrat
Majsstivelse
Povidon
Talcum
Kolloid vandfri silica
Magnesiumstearat
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
PVdC/PVC/Alu blisterpakning
Pakningsstørrelser: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 og 100 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Mylan AB
Postboks 23033
104 35 Stockholm
Sverige
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
25 mg:
56474
100 mg: 56475
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
10. august 2016
dk_hum_56474_spc.doc
Side 22 af 23
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
10. oktober 2019
dk_hum_56474_spc.doc
Side 23 af 23