Clozapin "Mylan" 25 mg tabletter

Indlægsseddel: Information til patienten

Clozapin Mylan, 25 mg og 100 mg tabletter

clozapin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er

nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på

www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Clozapin Mylan

Sådan skal du tage Clozapin Mylan

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive stof i Clozapin Mylan er clozapin, som tilhører en gruppe af medicin kaldet antipsykotika

(medicin, der bruges til at behandle psykiske sygdomme, som fx psykoser).

Clozapin Mylan anvendes til behandling af skizofreni, hvor anden medicin ikke har virket. Skizofreni er

en psykisk sygdom, der påvirker, hvordan du tænker, føler og opfører dig. Du bør kun tage denne medicin,

hvis du allerede har prøvet mindst to andre slags antipsykotisk medicin, herunder en af de nyere atypiske

antipsykotika til behandling af skizofreni, og disse ikke har virket eller du ikke kunne tåle dem pga.

bivirkninger, der ikke kunne behandles.

Clozapin Mylan anvendes desuden til behandling af voldsomme forstyrrelser i tanker, følelser og opførsel

hos patienter med Parkinsons sygdom, hvor anden behandling ikke har virket.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg altid

lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Clozapin Mylan

Tag ikke Clozapin Mylan:

hvis du er allergisk over for clozapin eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i punkt 6).

hvis det ikke er muligt for dig at få foretaget regelmæssige blodprøver.

hvis du nogensinde har fået at vide, at du har et lavt antal hvide blodlegemer (fx leukopeni eller

agranulocytose), særligt hvis medicin var årsag til det. Dette gælder dog ikke, hvis du har haft lavt

antal hvide blodlegemer pga. kemoterapi.

hvis du tidligere har været nødt til at stoppe med at tage clozapin pga. alvorlige bivirkninger (fx

agranulocytose eller hjerteproblemer).

hvis du bliver eller er blevet behandlet med langtidsvirkende depot-indsprøjtninger med antipsykotisk

medicin.

hvis du har en sygdom i knoglemarven, eller nogensinde har haft en sygdom i knoglemarven eller hvis

du tager medicin, som nedsætter din knoglemarvsfunktion.

hvis du har ukontrolleret epilepsi (kramper eller anfald).

hvis du har en akut psykisk sygdom forårsaget af alkohol eller stoffer (fx narkotika).

hvis du har nedsat bevidsthed og voldsom døsighed.

hvis du har kredsløbsskollaps, som kan være forårsaget af alvorligt shock.

hvis du har en alvorlig nyresygdom.

hvis du har nogen anden alvorlig hjertesygdom som fx myokarditis (betændelse i hjertemusklen).

hvis du har symptomer på en aktiv leversygdom som fx gulsot (gulfarvning af huden og øjnene,

kvalme og appetitløshed).

hvis du har en anden alvorlig leversygdom.

hvis du har blokering af tarmsystemet (din tarm virker ikke ordentligt, og du har alvorlig forstoppelse).

hvis du tager medicin, der nedsætter antallet af hvide blodlegemer.

Fortæl det straks til din læge og tag ikke Clozapin Mylan, hvis noget af ovenstående gælder for dig.

Clozapin Mylan må ikke gives til nogen, der er bevidstløse eller i koma.

Advarsler og forsigtighedsregler

Sikkerhedsforanstaltningerne i dette afsnit er meget vigtige. Du skal følge dem for at minimere

risikoen for alvorlige livstruende bivirkninger.

Før du starter behandling med Clozapin Mylan

Fortæl din læge, hvis du har eller tidligere har haft:

blodpropper eller nogen i familien har haft blodpropper, da lægemidler som dette kan være forbundet

med dannelse af blodpropper.

grøn stær (glaukom - forhøjet tryk i øjet).

diabetes eller nogen i familien har diabetes. Forhøjede (nogle gange betydeligt) blodsukkerniveauer er

forekommet hos patienter med eller uden sukkersyge i deres sygdomshistorie (se punkt 4).

problemer med blærehalskirtlen (prostata) eller svært ved at lade vandet.

hjerte-, nyre- eller leversygdom.

kronisk forstoppelse eller hvis du tager medicin, der kan give kronisk forstoppelse (fx antikolinerg

medicin).

kontrolleret epilepsi.

sygdomme i tyktarmen.

Fortæl det også til din læge:

hvis du nogensinde er blevet opereret i maveregionen.

hvis du har haft en hjertesygdom eller hvis nogen i familien har haft overledningsforstyrrelser i hjertet

(kaldet ”forlængelse af QT-intervallet”).

hvis du er i risiko for at få slagtilfælde, fx hvis du har for højt blodtryk, hjerte-kar-problemer eller

problemer med blodkarrene i hjernen.

Under behandling

Fortæl det straks til din læge, inden du tager den næste Clozapin Mylan tablet:

hvis du får tegn på

forkølelse, feber, influenza-lignende symptomer, ondt i halsen eller anden

infektion

. Du skal hurtigst muligt have taget en blodprøve for at få kontrolleret, om dine symptomer

er forbundet med din medicin.

hvis du får en pludselig og hurtig stigning af kropstemperaturen samt stive muskler, som kan føre til

bevidstløshed (malignt neuroleptikasyndrom), da der kan være tale om en alvorlig bivirkning, som

kræver omgående behandling.

hvis du har

hurtige og uregelmæssige hjerteslag

, selv når du hviler,

hjertebanken, åndenød,

smerter i brystkassen

eller

uforklarlig træthed

. Din læge vil kontrollere dit hjerte og om nødvendigt

straks henvise dig til en hjertespecialist.

hvis du oplever

kvalme, opkastning

og/eller

appetitløshed

. Din læge vil kontrollere dine levertal.

hvis du har

alvorlig forstoppelse

. Din læge vil behandle dig for dette for at undgå yderligere

komplikationer.

hvis du har

forstoppelse, smerter eller ømhed i maven, feber, er oppustet

og/eller har

blodig

diarré

. Din læge vil undersøge dig.

Lægeundersøgelser og blodprøver

Før du starter med at tage Clozapin Mylan, vil din læge tale med dig om din sygdomshistorie og tage

en blodprøve for at sikre, at dit antal af hvide blodlegemer er normalt. Det er vigtigt at undersøge

dette, da din krop har brug for hvide blodlegemer til at bekæmpe infektioner.

Sørg for, at du får taget regelmæssige blodprøver, før du starter behandlingen, under

behandlingen og efter du stopper behandlingen med Clozapin Mylan.

Din læge vil fortælle dig helt præcist hvor og hvornår, du skal have taget prøverne. Du må kun tage

Clozapin Mylan, hvis dine blodværdier er normale.

Clozapin Mylan kan forårsage et alvorligt fald i antallet af hvide blodlegemer (agranulocytose). Kun

regelmæssige blodprøver kan vise din læge, om du er i risiko for at udvikle agranulocytose.

I de første 18 uger af behandlingen er blodprøver nødvendige hver uge. Derefter er blodprøver

nødvendige mindst én gang om måneden.

Hvis der sker et fald i antallet af hvide blodlegemer, skal du straks stoppe med at tage Clozapin Mylan.

Antallet af hvide blodlegemer bør derefter vende tilbage til normalt.

Du skal have taget blodprøver i yderligere 4 uger efter, at du er stoppet med Clozapin Mylan-

behandlingen.

Du skal også til en fysisk undersøgelse hos lægen, før du starter behandlingen. Din læge vil muligvis lave

et elektrokardiogram (ekg) for at kontrollere din hjertefunktion, men kun hvis dette er nødvendigt, eller du

har nogen særlige problemer.

Hvis du har en leversygdom, skal du regelmæssigt have lavet en test af din leverfunktion, så længe du

tager Clozapin Mylan.

Hvis du har for højt blodsukker (sukkersyge), vil din læge måske regelmæssigt undersøge dit

blodsukkerniveau.

Clozapin Mylan kan ændre indholdet af fedtstoffer i blodet. Clozapin Mylan kan forårsage

vægtstigning. Din læge vil måske holde øje med din vægt og indholdet af fedtstoffer i dit blod.

Hvis du allerede lider af svimmelhed eller Clozapin Mylan får dig til at føle dig svimmel, rundtosset eller

svag, skal du være forsigtig, når du rejser dig fra siddende eller liggende stilling, da dette kan øge riskoen

for at du falder.

Hvis du skal have foretaget en operation, eller hvis du af en eller anden grund ikke kan være

oppegående i længere tid, skal du fortælle din læge, at du tager Clozapin Mylan. Du kan være i risiko

for trombose (blodprop i en blodåre).

Børn og unge under 16 år

Hvis du er under 16 år, bør du ikke tage Clozapin Mylan, da der ikke er nok information om brug af

Clozapin Mylan hos denne aldersgruppe.

Ældre (60 år og derover)

Ældre patienter (60 år og derover) kan have større risiko for følgende bivirkninger under behandlingen:

svaghed eller svimmelhed efter ændring af stilling, svimmelhed, hurtig hjerterytme, problemer med at

lade vandet og forstoppelse.

Fortæl det til din læge eller apotekspersonalet, hvis du har en tilstand, som kaldes demens.

Brug af anden medicin sammen med Clozapin Mylan

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, fx naturlægemidler, vitaminer og mineraler.

Du skal muligvis tage en anden dosis af din medicin eller tage en helt anden medicin.

Tag ikke Clozapin Mylan sammen med medicin, der kan nedsætte knoglemarvsfunktionen og/eller

nedsætte antallet af blodlegemer, der dannes i kroppen, som fx:

carbamazepin, medicin, der bruges mod epilepsi.

visse antibiotika: chloramphenicol, sulfonamider, som fx co-trimoxazol.

visse smertestillende midler: pyrazolon analgetika, som fx phenylbutazon.

penicillamin, medicin, der bruges mod leddegigt.

cytotoksiske midler, medicin, der bruges til kemoterapi.

langtidsvirkende depot-injektioner med antipsykotisk medicin.

Disse lægemidler øger din risiko for at udvikle agranulocytose (mangel på hvide blodlegemer).

Clozapin Mylan kan have indflydelse på, hvor effektivt anden medicin virker, eller anden medicin

kan have indflydelse på, hvor effektivt Clozapin Mylan virker. Fortæl det til lægen, hvis du

planlægger at tage, tager (selvom du er i gang med at afslutte behandlingen) eller hvis du for nyligt

er stoppet med at tage noget af følgende medicin:

medicin til behandling af depression, som fx lithium, fluvoxamin, tricykliske antidepressiva, MAO-

hæmmere, citalopram, paroxetin, fluoxetin og sertralin.

anden antipsykotisk medicin til behandling af psykiske sygdomme, såsom perazin.

benzodiazepiner og anden medicin til behandling af angst eller søvnproblemer.

narkotiske stoffer eller anden medicin, som kan påvirke dit åndedræt.

medicin, der bruges til at kontrollere epilepsi, som fx phenytoin og valproat.

medicin mod for højt eller for lavt blodtryk, som fx adrenalin og noradrenalin.

warfarin, medicin til forebyggelse af blodpropper.

antihistaminer, medicin mod forkølelse eller allergier, som fx høfeber.

antikolinerg medicin, som anvendes mod mavekramper, spasmer og køresyge.

medicin mod Parkinsons sygdom.

medicin, som hæmmer visse enzymer som fx koffein (anvendes som smertestillende middel), perazin

(medicin til behandling af psykisk sygdom), fluvoxamin (anvendes til behandling af depression),

ciprofloxacin (antibiotika).

digoxin, medicin til behandling af hjerteproblemer.

medicin mod hurtig eller uregelmæssig hjerterytme.

hormonelle præventionsmidler (p-piller) som fx progesteron eller p-piller af kombinationstypen som

fx progesteron og østrogen.

visse typer medicin mod mavesår som fx omeprazol eller cimetidin.

visse typer antibiotika som fx erythromycin og rifampicin.

visse typer medicin mod svampeinfektioner (som fx ketoconazol) eller virusinfektioner (som fx

proteasehæmmere, der bruges til behandling af hiv-infektioner).

atropin, medicin, som kan være i nogle øjendråber eller hoste- og forkølelsesmedicin.

adrenalin, medicin, der bruges i nødsituationer.

Denne liste er ikke komplet. Din læge eller apotekspersonalet har mere information om medicin, du skal

være forsigtig med eller undgå at tage sammen med Clozapin Mylan. De ved også, om den medicin, du

tager, tilhører nogen af de ovenstående medicingrupper.

Brug af Clozapin Mylan sammen med drikke og alkohol

Du må ikke drikke alkohol, mens du er i behandling med Clozapin Mylan.

Fortæl det til din læge, hvis du ryger, og hvor tit du drikker koffeinholdige drikke (kaffe, te, cola).

Pludselige ændringer i dine rygevaner eller i dit sædvanlige koffeinindtag kan ændre virkningen af

Clozapin Mylan.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Graviditet

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Din læge vil tale med dig om fordele og mulige risici ved at tage medicinen under graviditet. Kontakt

straks din læge, hvis du bliver gravid, mens du er i behandling med Clozapin Mylan.

De følgende symptomer kan forekomme hos nyfødte, hvis mødre har taget Clozapin Mylan i sidste

trimester (de sidste tre måneder af graviditeten): rystelser, muskelstivhed og/eller svaghed, søvnighed,

ophidselse, vejrtrækningsbesvær og besvær med at spise. Hvis din baby får nogen af disse symptomer, skal

du kontakte din læge.

Nogle kvinder, som tager medicin mod psykiske sygdomme, har uregelmæssig eller ingen

menstruation. Hvis dette gælder for dig, så kan din menstruation muligvis vende tilbage, når du

begynder at tage Clozapin Mylan. Det betyder, at du skal bruge sikker prævention.

Amning

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Clozapin Mylan. Clozapin kan blive udskilt i

modermælken og påvirke dit barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Clozapin Mylan kan, især i begyndelsen af behandlingen, virke trættende, sløvende og forårsage

krampeanfald. Du må ikke køre bil, motorcykel eller cykle eller arbejde med værktøj eller maskiner,

mens du har disse symptomer.

Clozapin Mylan indeholder lactose

Clozapin Mylan indeholder lactose. Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt

dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Clozapin Mylan

For at minimere risikoen for lavt blodtryk, krampeanfald og sløvhed er din læge nødt til at øge din dosis

gradvist. Tag altid lægemidlet nøjagtig efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Det er vigtigt, at du ikke ændrer din dosering eller holder op med at tage Clozapin Mylan uden at tale

med din læge først. Fortsæt med at tage tabletterne, så længe din læge siger, du skal. Hvis du er 60 år og

derover, vil din læge måske starte din behandling med en lavere dosis og langsomt øge dosis, da du

muligvis har en større risiko for at få bivirkninger (se punkt 2 ’Det skal du vide, før du begynder at tage

Clozapin Mylan’).

Behandling af skizofreni

Den normale startdosis er 12,5 mg (en halv 25 mg tablet) én eller to gange dagligt den første dag, efterfulgt

af 25 mg én eller to gange dagligt den anden dag. Tabletten skal tages sammen med vand. Hvis du tåler

medicinen godt, vil din læge langsomt øge dosis i trin af 25-50 mg over de næste 2-3 uger, indtil du har

nået en dosis på 300 mg dagligt. Hvis det er nødvendigt, kan dosis derefter øges i trin på 50-100 mg hver

halve uge eller, helst, med ugentlige intervaller.

Den effektive daglige dosis er normalt mellem 200 mg og 450 mg, opdelt i flere individuelle doser dagligt.

Nogle patienter kan have brug for mere. En daglig dosis på op til 900 mg er tilladt. Der kan forekomme flere

bivirkninger (særligt krampeanfald) ved daglige doser på over 450 mg. Du bør altid få den laveste effektive

dosis. De fleste patienter tager en del af deres dosis om morgenen og en del af deres dosis om aftenen. Din

læge vil fortælle dig nøjagtig, hvordan du skal dele din daglige dosis. Hvis din daglige dosis kun er 200 mg,

kan du tage den som en enkeltdosis om aftenen. Når du har taget Clozapin Mylan med gode resultater i et

stykke tid, vil din læge muligvis prøve at sætte din dosis ned. Du skal tage Clozapin Mylan i mindst 6

måneder.

Behandling af alvorlige tankeforstyrrelser hos patienter med Parkinsons sygdom

Den normale startdosis er 12,5 mg (en halv 25 mg tablet) om aftenen. Tabletten skal tages sammen med

vand. Din læge vil gradvist øge dosis i trin af 12,5 mg, ikke hurtigere end to trin om ugen, op til en

maksimal dosis på 50 mg i slutningen af den anden uge. Stigningerne i dosis bør stoppes eller udskydes,

hvis du føler dig svag, svimmel eller forvirret. For at undgå sådanne symptomer vil dit blodtryk blive målt i

løbet af de første uger af behandlingen.

Den effektive daglige dosis er normalt 25 mg-37,5 mg taget som en enkeltdosis om aftenen. Doser på 50

mg dagligt bør kun overskrides i særlige tilfælde. Den maksimale daglige dosis er 100 mg. Du bør altid få

den laveste effektive dosis.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

Ældre

Hvis du er ældre, vil lægen indlede din behandling med en mindre dosis på 12,5 mg. Lægen vil muligvis

øge din dosis gradvist op til den maksimale dosis på 25 mg dagligt.

Hvis du har taget for mange Clozapin Mylan-tabletter

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget flere Clozapin Mylan-tabletter end der står i

denne information, eller flere end lægen har foreskrevet, og du føler dig utilpas. Tag pakningen med.

Symptomer på overdosering kan fx være:

Døsighed, træthed, manglende energi, bevidstløshed, koma, forvirring, hallucinationer, oprevethed,

usammenhængende tale, stive arme og/eller ben, rystende hænder, forstærkede eller fraværende reflekser,

kramper, øget produktion af spyt, store pupiller, sløret syn, øget følsomhed over for varme, sløret syn, lavt

blodtryk, kollaps, hurtig eller uregelmæssig hjerterytme, vejrtrækningsbesvær eller vejrtrækningssvigt.

Hvis du har glemt at tage Clozapin Mylan

Hvis du har glemt at tage en dosis, så tag den så snart du kommer i tanker om det. Hvis du snart skal tage

den næste dosis, så spring den glemte dosis over. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den

glemte dosis. Kontakt din læge snarest muligt, hvis du ikke har taget Clozapin Mylan i over 48 timer.

Hvis du holder op med at tage Clozapin Mylan

Du må ikke holde op med at tage Clozapin Mylan uden først at spørge din læge, da du i så fald kan få

abstinenser.

Disse omfatter sveden, hovedpine, kvalme, opkastning og diarré. Hvis du får nogle af disse symptomer,

skal du straks kontakte din læge. Disse symptomer kan blive fulgt af flere alvorlige bivirkninger,

medmindre du kommer under behandling med det samme. Dine oprindelige symptomer kan vende tilbage.

Hvis du er nødt til at stoppe Clozapin Mylan-behandlingen, tilrådes en gradvis nedsættelse af dosis på trin á

12,5 mg over en til to uger. Din læge vil fortælle dig, hvordan du skal nedsætte din daglige dosis. Hvis du

er nødt til at stoppe behandlingen med Clozapin Mylan pludseligt, skal du undersøges af din læge.

Hvis din læge genstarter behandlingen med Clozapin Mylan, og du fik din sidste dosis Clozapin Mylan for

mere end to dage siden, skal din behandling startes med 12,5 mg.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige og kræve omgående lægehjælp:

Fortæl straks din læge eller tag til nærmeste skadestue, hvis du får nogen af følgende bivirkninger:

Almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

Krampeanfald eller muskeltrækninger.

Ikke almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

Tegn på forkølelse, feber, influenza-lignende symptomer, ondt i halsen eller anden infektion. Det kan

være tegn på en ændring i antallet af hvide blodlegemer (som medvirker til at bekæmpe infektioner),

hvilket kan medføre en alvorlig infektion i blodet.

Pludselig og hurtig stigning i kropstemperaturen samt stive muskler, som kan føre til bevidstløshed

(malignt neuroleptikasyndrom), da det kan være en alvorlig bivirkning, som kræver omgående

behandling.

Svimmelhed, ørhed eller besvimelse, når du rejser dig fra en siddende eller liggende stilling. Dette kan

øge risikoen for at du falder.

Sjælden

(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

Hurtige og uregelmæssige hjerteslag, selv når du hviler, hjertebanken, vejrtrækningsbesvær, smerter i

brystkassen eller uforklarlig træthed. Det kan være tegn på ændringer i hjerterytmen (som kan ses på et

“ekg” over hjertets elektriske aktivitet) eller forstørret hjertemuskulatur (kardiomyopati) (meget

sjælden). Det kan også være tegn på en betændelsestilstand i hjertemusklen (myokarditis) eller i den

hinde, der omgiver hjertemusklen (perikarditis) eller væskeansamling omkring hjertet

(perikardieeffusion). Din læge vil kontrollere dit hjerte og om nødvendigt straks henvise dig til en

hjertespecialist.

Meget langsom, overfladisk (hurtige, korte vejrtrækninger) vejrtrækning eller vejrtrækningsbesvær,

besvimelse og muskelsvaghed, som kan skyldes hjerteproblemer (kredsløbskollaps).

Synkebesvær, som kan medføre fejlsynkning af mad

Luftvejsinfektion eller lungebetændelse med feber, hoste, vejrtrækningsbesvær, hvæsende

vejrtrækning.

Voldsom forvirring, eventuelt med hallucinationer (man ser, føler eller hører ting, der ikke er der),

øget eller nedsat aktivitetsniveau og søvnproblemer (delirium).

Betændelse i bugspytkirtlen med kraftige smerter i den øvre del af maven, som kan brede sig til

ryggen.

Tegn på at blive overvægtig eller øget fedme.

Afbrudt vejrtrækning med eller uden snorken under søvn.

Meget sjælden

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer):

Uforklarlige blå mærker eller du bløder længere end normalt. Det kan være tegn på et nedsat antal

blodplader (som får blodet til at størkne). Du skal hurtigst muligt have taget en blodprøve for at få

kontrolleret, om dine symptomer skyldes din medicin.

Forstoppelse i tyndtarmen eller tyktarmen. Din læge vil behandle dig for dette for at undgå yderligere

komplikationer. I meget sjældne tilfælde kan det medføre alvorlig forstoppelse eller blokering af

tarmene (paralytisk ileus).

Vedvarende, smertefuld rejsning af penis. Det kaldes priapisme. Hvis du har en rejsning, der varer

mere end 4 timer, kan omgående medicinsk behandling være nødvendig for at undgå yderligere

komplikationer.

Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke er kendt

(hyppigheden kan ikke vurderes ud fra de eksisterende

oplysninger):

Strammende brystsmerter, følelse af trykkende, tyngende eller knugende fornemmelse i brystkassen

(brystsmerterne kan brede sig til venstre arm, kæben, halsen og den øvre del af maven), åndenød,

svedudbrud, svaghedsfølelse, uklarhed, kvalme, opkastning og hurtige eller uregelmæssige hjerteslag

(symptomer på et hjerteanfald), som kan medføre død. Ring straks 112. I meget sjældne tilfælde kan

det medføre hjertestop.

Trykken for brystet, tung, stram, knugende, brændende eller kvælende fornemmelse. Det kan være

tegn på for lidt blod og ilt til hjertemusklen, som kan medføre død. Din læge vil undersøge dit hjerte.

Uregelmæssigt bankende hjerte, hjertebanken eller følelse af uroligt hjerte i brystet.

Hurtigt eller uregelmæssigt hjerteslag (atrieflimmer). Der kan lejlighedsvis være hjertebanken,

besvimelse, åndenød eller ubehag i brystet. Lægen skal undersøge dit hjerte.

Symptomer på lavt blodtryk som let hovedpine, svimmelhed, besvimelse, sløret syn, usædvanlig

træthed, kold og klam hud eller kvalme.

Blodprop i en vene, især i benene (symptomerne omfatter hævelse, smerter og rødmen på benene),

som kan bevæge sig gennem blodkarrene til lungerne og give brystsmerter og åndedrætsbesvær. Dette

kan skyldes et øget antal blodplader (som får blodet til at størkne).

Påvist eller stærk mistanke om infektion sammen med feber eller lav kropstemperatur, unormal hurtig

vejrtrækning, hurtig puls, ændring i reaktion og bevidsthed, fald i blodtryk (blodforgiftning).

Voldsom svedproduktion, hovedpine, kvalme, opkastning og diarre (symptomer på kolinerg syndrom).

Kraftigt nedsat urinproduktion, blod i urinen eller smerter i lænden (tegn på nyreproblemer eller

nyresvigt).

Tegn på en allergisk reaktion som fx hævelse af ansigt, læber, tunge eller svælg, hvilket kan medføre

vejrtræknings- og synkebesvær.

Udslæt i ansigtet, på halsen og i hovedbunden, ledsmerter og feber, som alle kan være symptomer på

et problem med kroppens immunforsvar (Systemisk Lupus Erythematosus eller SLE).

En tilstand med pludseligt stigende blodtryk, som kan forårsage vedvarende organskader (andre

symptomer kan være hurtig hjerterytme, vejrtrækningsbesvær, svimmelhed, opkastning, sløret syn).

Kvalme, opkastning og/eller appetitløshed. Det kan være tegn på leverproblemer, hvoraf nogle kan

være alvorlige og omfatte leverbetændelse, blokering af galdevejene, leversvigt og i nogle tilfælde kan

det være nødvendigt med en levertransplantation.

Brændende smerter i den øverste del af maven, især mellem måltiderne, tidligt om morgenen eller

efter at have drukket syrlige drikke; tjærelignende, sort eller blodig afføring; oppustethed, halsbrand,

kvalme eller opkastning, hurtig mæthedsfølelse (sår i maven og/eller tarmen), som kan medføre død.

Kraftige mavesmerter, som forværres når man bevæger sig, kvalme, opkastning, herunder blodig

opkastning (eller opkast, der ligner kaffegrums); maven føles hård med tilbagevendende ømhed, der

breder sig fra perforeringsstedet hen over maven; feber og/eller kulderystelser (perforering af maven

og/eller tarmen eller tarmbrok), som kan medføre død.

Kvalme eller opkastning, mavesmerter, ekstrem tørst, kraftig vandladning, desorientering eller

forvirring (tegn på alvorlig forstyrrelse i kroppens syre-base- og glucosebalance, hvilket kan medføre

koma).

Forstoppelse, mavesmerter, ømhed ved tryk på maven, feber, oppustethed, blodholdig diarré. Dette

kan være tegn på megacolon (hævelse af tyktarmen) eller tarminfarkt/-iskæmi/-nekrose (utilstrækkelig

blodforsyning til tarmen/blodprop i tarmen/vævsdød i tarmen), som kan medføre død. Du skal

undersøges af lægen.

Skarpe brystsmerter med stakåndethed, eventuelt ledsaget af hoste.

Forværret eller nyopstået muskelsvaghed, muskelsammentrækninger, muskelsmerter. Dette kan være

tegn på en muskelsygdom (rabdomyolyse). Du skal undersøges af lægen.

Skarpe bryst- eller mavesmerter med stakåndethed, eventuelt ledsaget af hoste eller feber.

Meget intense og alvorlige hudreaktioner som fx lægemiddelfremkaldt udslæt med eosinofili og

systemiske symptomer (DRESS) er blevet rapporteret i forbindelse med behandling med clozapin.

Bivirkningerne på huden kan optræde som udslæt med eller uden blærer. Der kan forekomme

hudirritation, væskeansamlinger, feber og influenzalignede symptomer. Symptomerne på DRESS

opstår sædvanligvis ca. 2-6 uger (nogle gange 8 uger) efter behandlinger er begyndt.

Andre bivirkninger:

Meget almindelig

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

Døsighed, forstoppelse, svimmelhed, øget spytproduktion, hurtig hjerterytme.

Almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

Lavt antal hvide blodlegemer (leukocytose), forhøjet antal af en bestemt type hvide blodlegemer

(eosinofili), vægtøgning, sløret syn, hovedpine, rysten, stivhed, rastløshed, unormale bevægelser, ude af

stand til at bevæge sig, ude af stand til at forblive ubevægelig, for højt blodtryk, svaghed eller svimmelhed

ved stillingsskift, pludseligt bevidsthedstab, kvalme, opkastning, appetitløshed, mundtørhed, feber, mindre

anormaliteter ved leverfunktionstests, mistet kontrol over blæren, svært ved at lade vandet, træthed, øget

svedproduktion, øget kropstemperatur, talebesvær (fx sløret tale).

Ikke almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

Taleforstyrrelser (fx stammen).

Sjælden

(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

Lavt antal røde blodlegemer (blodmangel), rastløshed, uro, forvirring, blodprop i lungerne (tromboemboli),

leverbetændelse (hepatitis), leversygdom med gulfarvning af hud og øjne, mørkfarvet urin og kløe, forhøjet

indhold af enzymet kreatinin-phosphokinase i blodet, nedsat glucosetolerance, som kan skyldes, at kroppen

ikke er i stand til at reagere på et hormon kaldet insulin, sukkersyge (diabetes mellitus) med symptomer

som ekstrem tørst samtidig med kraftig vandladning, træthed eller voldsom sultfølelse.

Meget sjælden

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer):

Ufrivillige bevægelser af munden/tungen og ben eller arme, tvangstanker og tvangshandlinger (obsessive

kompulsive symptomer), ophobning af hård afføring i endetarmen, som kan skyldes længerevarende

forstoppelse (kronisk forstoppelse), hudreaktioner, hævelse foran øret (forstørrelse af spytkirtler),

meget højt indhold af triglycerider eller kolesterol i blodet, pludselig, uforklarlig død.

Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke er kendt

(hyppigheden kan ikke vurderes ud fra de eksisterende

oplysninger):

Ændringer i hjernens elektriske aktivitet målt i en elektroencefalografi (EEG) , diarré, ubehag i maven,

halsbrand, mavebesvær efter et måltid, muskelsvaghed, muskelkramper, muskelsmerter, tilstoppet næse,

sengevædning om natten, betændelsestilstand i blodårerne, tyktarmsbetændelse (med symptomer som fx

blodig afføring og voldsomme mavesmerter), ændret hudfarve, udløsningsproblemer, ufrivillige

muskeltrækninger i øjne, hoved, hals og kroppen, som kan skyldes langvarig brug af en bestemt type

medicin kaldet antipsykotika (medicin, som fx clozapin, til behandling af psykiske sygdomme), restless

legs-syndrom (uimodståelig trang til at bevæge ben eller arme, der som regel er ledsaget af en ubehagelig

følelse, når kroppen er i hvile, især om aftenen eller natten, og som lindres midlertidigt ved bevægelser).

Hos ældre mennesker med demens er der indberettet en anelse forhøjet dødelighed blandt patienter, der

anvender antipsykotika sammenlignet med patienter der ikke anvender antipsykotika.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste

dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Clozapin Mylan indeholder:

Aktivt stof: clozapin.

Hver tablet indeholder 25 mg eller 100 mg clozapin.

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, majsstivelse, povidon, talcum, kolloid vandfri silica,

og magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

25 mg tabletten er en lysegul, rund, flad tablet med facetslebet kant. Tabletten er præget med ”CZ/25”

på den ene side og ”G/G” præget på den anden side.

100 mg tabletten er en lysegul, rund, flad tablet med facetslebet kant. Tabletten er præget med ”CZ/100” på

den ene side og ”G/G” præget på den anden side.

Clozapin Mylan fås i PVdC/PVC/Alu blisterpakninger med 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 og 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Mylan AB

Postboks 23033

104 35 Stockholm

Sverige

Fremstiller

McDermott Laboratories Ltd. t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate,

Grange Road, Dublin 13,

Irland

eller

Mylan Hungary Kft.

Mylan utca 1,

2900 Komárom,

Ungarn

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:

Danmark

Clozapin Mylan

Italien

Clozapina Mylan

Norge

Clozapine Mylan

Polen

Clozapine Mylan

Portugal

Clozapina Mylan

Sverige

Clozapine Mylan

Holland

Clozapine Mylan

Denne indlægsseddel blev senest ændret oktober 2019.

10. oktober 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Clozapin "Mylan", tabletter

Clozapin "Mylan" kan medføre agranulocytose. Brugen bør begrænses til patienter:

- med skizofreni som ikke responderer på, eller er intolerante over for, antipsykotisk

medicinering, eller patienter med psykose i forbindelse med Parkinsons sygdom, når anden

behandling ikke har haft effekt (se pkt. 4.1),

- som initialt har normale leukocyt- (

≥

3500/mm

3

(3,5x10

9

/l)) og neutrofilocyttal (

≥

2000/mm

3

(2,0x10

9

/l)) samt

- hvor regelmæssige målinger af leukocytter og neutrofilocytter kan udføres som følger:

ugentligt i løbet af de første 18 uger af behandlingen og herefter mindst hver 4. uge gennem

hele behandlingen. Monitorering skal fortsætte gennem hele behandlingen og i 4 uger efter

fuldstændig seponering af Clozapin "Mylan" (se pkt. 4.4).

Ordinerende læger skal følge de angivne forholdsregler fuldstændig. Ved hver konsultation skal

patienten i behandling med Clozapin "Mylan" mindes om straks at kontakte den behandlende

læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man skal være særlig opmærksom på

influenzalignende symptomer, såsom feber eller ondt i halsen, samt andre tegn på infektion, som

kan være en indikation på neutropeni (se pkt. 4.4).

Clozapin "Mylan" skal ordineres under streng medicinsk kontrol i overensstemmelse med

officielle anbefalinger (se pkt. 4.4).

Myokarditis

Clozapin er forbundet med øget risiko for myokarditis, som i sjældne tilfælde har været fatal.

Den øgede risiko for myokarditis er størst i de første 2 måneder af behandlingen. Der er ligeledes

indberettet sjældne tilfælde af fatal kardiomyopati (se pkt. 4.4).

Myokarditis eller kardiomyopati bør mistænkes hos patienter, som oplever vedvarende

takykardi under hvile, særligt i de første 2 måneder af behandlingen, og/eller palpitationer,

arytmier, smerter i brystet og andre tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks. uforklaret træthed,

dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner myokardieinfarkt (se pkt. 4.4).

Ved mistanke om myokarditis eller kardiomyopati, skal behandling med Clozapin "Mylan"

straks seponeres og patienten henvises straks til en kardiolog (se pkt. 4.4).

Patienter med clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati må ikke genoptage

behandlingen med clozapin (se pkt. 4.3 og 4.4).

dk_hum_56474_spc.doc

Side 1 af 23

0.

D.SP.NR.

29921

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clozapin "Mylan"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

25 mg

Hver tablet indeholder 25 mg clozapin.

100 mg

Hver tablet indeholder 100 mg clozapin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

25 mg: Hver tablet indeholder 45 mg lactosemonohydrat.

100 mg: Hver tablet indeholder 181 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

Lysegul, rund, flad tablet (6,5 mm i diameter) med facetslebne kanter. Præget med "CZ/25"

på den ene side og "G/G" (trykfølsom markeringslinje) på den anden side.

Lysegul, rund, flad tablet (10 mm i diameter) med facetslebne kanter. Præget med "CZ/100"

på den ene side og "G/G" (trykfølsom markeringslinje) på den anden side.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandlingsresistent skizofreni

Clozapin "Mylan" er indiceret til behandlingsresistente, skizofrene patienter samt til

skizofrene patienter, som oplever svære, neurologiske bivirkninger, som ikke kan behandles

med andre antipsykotika, inklusive atypiske antipsykotika.

Behandlingsresistens defineres som manglende tilfredsstillende klinisk bedring, til trods for

brug af tilstrækkelige doser af mindst to forskellige antipsykotika, inklusive et atypisk

antipsykotisk lægemiddel, ordineret igennem en tilstrækkelig periode.

Psykose i forbindelse med Parkinsons sygdom

Clozapin "Mylan" er også indiceret ved psykotiske forstyrrelser, der opstår i forbindelse med

Parkinsons sygdom, hvis der er manglende effekt ved standardbehandling.

dk_hum_56474_spc.doc

Side 2 af 23

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosis skal justeres individuelt. Den enkelte patient bør have laveste effektive dosis. Forsigtigt

titrering og opdelt doseringskema er nødvendigt for at minimere risikoen for hypotension,

krampeanfald og sedation.

Påbegyndelse af behandling med clozapin skal begrænses til patienter med leukocyttal

3500/mm

(3,5x10

/l) og neutrofilocyttal

2000/mm

(2,0x10

/l) inden for standardiserede

normalgrænser.

Dosisjustering er indiceret til patienter, der samtidig får medicin med farmakodynamisk og

farmakokinetisk interaktion med clozapin, såsom benzodiazepiner og SSRI’er (selektive

serotonin re-uptake-hæmmere) (se pkt. 4.5).

Skift fra tidligere antipsykotisk behandling til Clozapin "Mylan"

Det anbefales generelt ikke at anvende clozapin i kombination med andre antipsykotika. Når

behandling med clozapin initieres hos en patient, der allerede er i oral antipsykotisk

behandling, anbefales det først at seponere det andet antipsykotikum ved at nedtitrere dosis.

Følgende doser anbefales:

Behandlingsresistente skizofrene patienter

Påbegyndelse af behandling

12,5 mg én eller to gange den første dag, efterfulgt af 25 mg én eller to gange den anden dag.

Hvis dette er veltolereret, kan daglig dosis langsomt øges med 25-50 mg ad gangen, indtil der

inden for 2-3 uger nås et dosisniveau på op til 300 mg/dag. Om nødvendigt, kan dosis herefter

yderligere øges med 50-100 mg ad gangen i intervaller på halve eller, helst, hele uger.

Terapeutisk dosisspænd

Antipsykotisk effekt kan, hos de fleste patienter, forventes ved 200-450 mg/dag, givet som

delte doser. Den totale daglige dosis kan fordeles ujævnt, med den største dosis ved sengetid.

Maksimal dosis

For at opnå fuld terapeutisk effekt kan enkelte patienter have behov for større doser, i hvilket

tilfælde hensigtsmæssige øgninger (ikke over 100 mg) er tilladt op til 900 mg/dag. Man bør

dog være opmærksom på den øgede risiko for bivirkninger (særligt krampeanfald) ved doser

over 450 mg/dag.

Vedligeholdelsesdosis

Efter der er opnået maksimal terapeutisk effekt, kan mange patienter behandles effektivt ved

lavere doser. Omhyggelig nedtitrering anbefales derfor. Behandlingen bør opretholdes i

mindst 6 måneder. Hvis den daglige dosis ikke overstiger 200 mg, kan administration 1 gang

dagligt om aftenen være hensigtsmæssig.

Seponering af behandling

Hvis der planlægges seponering af behandling med clozapin, anbefales gradvis reduktion i

dosis over en periode på 1 til 2 uger. Hvis akut seponering er nødvendig, bør patienten

omhyggeligt observeres for optræden af seponeringsreaktioner (se pkt. 4.4).

dk_hum_56474_spc.doc

Side 3 af 23

Genoptagelse af behandlingen

Hos patienter, hvor der er gået mere end 2 dage siden sidste dosis af clozapin, bør

behandlingen genstartes med 12,5 mg én eller to gange den første dag. Hvis denne dosis er

veltolereret, kan det muligvis lade sig gøre at titrere dosis til terapeutisk niveau hurtigere end

det anbefales ved initial behandling. Patienter, der tidligere har oplevet respirationsophør eller

hjertestop ved initial dosering (se pkt. 4.4.), men efterfølgende kunne titreres med succes til

terapeutisk dosis, bør dog re-titreres med stor forsigtighed.

Psykotiske lidelser i forbindelse med Parkinsons sygdom i tilfælde af behandlingssvigt ved

standardregime

Behandlingsstart

Startdosis må ikke overstige 12,5 mg/dag indtaget om aftenen. Efterfølgende dosisøgninger

skal ske i trin af 12,5 mg, med maksimalt to trin per uge, op til maksimalt 50 mg - en dosis,

der først kan nås ved afslutningen af den anden uge. Den totale daglige dosis bør helst gives

som enkeltdosis om aftenen.

Terapeutisk doseringsinterval

Den gennemsnitlige effektive dosis er som regel mellem 25 og 37,5 mg/dag. Hvis behandling

i mindst én uge med en dosis på 50 mg ikke giver tilfredsstillende terapeutisk respons, kan

dosis forsigtigt øges i trin af 12,5 mg/uge.

Maksimal dosis

Doser på 50 mg/dag bør kun overskrides i særlige tilfælde, og den maksimale dosis på 100

mg/dag må aldrig overskrides.

Dosisstigninger bør begrænses eller udsættes, hvis der opstår ortostatisk hypotension,

voldsom sedering eller konfusion. Blodtrykket skal monitoreres i løbet af de første ugers

behandling.

Vedligeholdelsesdosis

Ved fuldstændig remission af psykotiske symptomer i mindst 2 uger kan anti-parkinson-

behandlingen øges, hvis dette er indiceret på baggrund af motorisk status. Hvis dette

resulterer i recidiv af psykotiske symptomer, kan dosis af clozapin øges i trin af 12,5 mg/uge,

op til maksimalt 100 mg/dag, taget i én eller to delte doser (se ovenfor).

Seponering af behandling

Der anbefales en gradvis reduktion af dosis i trin af 12,5 mg over en periode på mindst én uge

(helst to).

Behandlingen skal straks seponeres i tilfælde af neutropeni eller agranulocytose (se pkt. 4.4).

Det er i denne situation vigtigt at monitorere patienten omhyggeligt psykiatrisk, da

symptomer kan recidivere meget hurtigt.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Patienter med nedsat leverfunktion skal modtage clozapin med forsigtighed med regelmæssig

monitorering af leverfunktionstests (se pkt. 4.4).

dk_hum_56474_spc.doc

Side 4 af 23

Pædiatrisk population

Der er ikke blevet udført pædiatriske studier. Clozapins sikkerhed og virkning hos børn og unge

under 16 år er ikke klarlagt. Det bør ikke bruges i denne gruppe før yderligere data bliver

tilgængelig.

Ældre (patienter på 60 år og derover)

Ved initiering af behandling anbefales en speciel lav dosis (12,5 mg gives en gang daglig den

første dag), med efterfølgende dosisstigninger begrænset til 25 mg/dag.

Administration

Clozapin "Mylan" er til oral anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Patienter der ikke er i stand til at få foretaget regelmæssige blodprøver.

Toksisk eller idiosynkratisk granulocytopeni/agranulocytose i anamnesen (med undtagelse

af granulocytopeni/agranulocytose fra tidligere kemoterapi).

Tidligere clozapin-induceret agranulocytose.

Nedsat knoglemarvsfunktion.

Ukontrolleret epilepsi.

Alkoholisk eller anden toksisk psykose, påvirkning af stoffer, komatøse tilstande.

Kredsløbskollaps og/eller CNS-depression af enhver årsag.

Svære nyre- eller hjerteforstyrrelser (f.eks. myokarditis).

Aktiv leversygdom forbundet med kvalme, anoreksi eller gulsot; progressiv leversygdom,

leversvigt.

Paralytisk ileus.

Behandling med clozapin må ikke påbegyndes samtidig med lægemidler, der vides at have

betydeligt potentiale for at medføre agranulocytose; samtidigt brug af depot-antipsykotika

frarådes.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Agranulocytose

Clozapin kan forårsage agranulocytose. Forekomsten af agranulocytose og fatalitetsraten hos

dem, der udvikler agranulocytose, er faldet betragteligt siden indførelsen af monitorering af

leukocytter og neutrofilocytter. Følgende sikkerhedsmæssige forholdsregler er derfor

påkrævede og bør udføres i overensstemmelse med officielle anbefalinger.

På grund af de risici der er forbundet med clozapin, skal brugen begrænses til patienter, hvor

behandling er indiceret som angivet i pkt. 4.1 og:

som initialt har normale leukocyttal (≥3500/mm

(3,5 x 10

/l)) og neutrofilocyttal (≥2000/

(2,0 x 10

/l)) samt

hvor regelmæssige målinger af leukocytter og neutrofilocytter kan udføres ugentlig i

løbet af de første 18 uger af behandlingen og herefter mindst hver 4. uge. Monitoreringen

bør forsætte gennem hele behandlingen og 4 uger efter fuldstændig seponering af

clozapin

Før påbegyndelse af behandling med clozapin skal patienterne have taget blodprøver (se

"agranulocytose"), have optaget en anamnese og gennemført en helbredsundersøgelse.

Patienter med hjertesygdom eller abnorme kardielle resultater af undersøgelser i anamnesen

bør henvises til en specialist til yderligere undersøgelser, som kan inkludere et EKG, og

dk_hum_56474_spc.doc

Side 5 af 23

patienten bør kun behandles, hvis de forventede fordele klart opvejer risiciene (se pkt. 4.3).

Den ordinerende læge bør overveje at foretage et EKG før behandling.

Ordinerende læger skal følge de angivne forholdsregler fuldstændigt.

Inden påbegyndelse af behandling skal lægen så godt det er muligt sikre sig, at patienten

ikke tidligere har oplevet hæmatologiske bivirkninger i forbindelse med clozapin, der

medførte behov for seponering. Lægemidlet bør ikke ordineres for længere perioder end

intervallet mellem to blodprøver.

Akut seponering af clozapin er påkrævet hvis leukocyttallet er mindre end 3000/mm

(3,0 x

/l) eller neutrofilocyttallet er mindre end 1500/mm

(1,5 x 10

/l) på et hvilket som helst

tidspunkt i løbet af behandlingen med clozapin. Patienter som har fået seponeret clozapin

på baggrund af fald i leukocytter eller neutrofilocytter må ikke genoptage behandlingen

med clozapin.

Ved hver konsultation skal patienten i behandling med clozapin mindes om straks at

kontakte den behandlende læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man bør være

særlig opmærksom på influenzalignende klager, såsom feber eller ondt i halsen, samt andre

tegn på infektion, som kan være en indikation på neutropeni. Patienten og patientens

plejere skal informeres om, at patienten i sådanne tilfælde straks skal have foretaget

blodtælling. Ordinerende læger opfordres til at registrere alle patientens blodprøveresultater

og at tage de nødvendige skridt i forhold til at forhindre, at disse patienter uforsætlig

behandles med stoffet i fremtiden.

Patienter med primære knoglemarvsforstyrrelser i anamnesen bør kun behandles, hvis det

vurderes, at fordelene opvejer risikoen. De bør vurderes omhyggeligt af en hæmatolog

inden påbegyndelse af behandling med clozapin.

Behandling af patienter med lavt leukocyttal på grund af benign etnisk neutropeni bør

overvejes grundigt, og bør kun startes på clozapin efter aftale med en hæmatolog.

Monitorering af leukocytter og neutrofilocytter

Inden for 10 dage før påbegyndelse af behandling med clozapin, skal der måles leukocytter og

differentierede blodværdier for at sikre, at kun patienter med normalt leukocyttal og

neutrofilocyttal (leukocyttal

3500/mm

(3,5 x 10

/l) og neutrofilocyttal

2000/mm

(2,0 x

/l)) bliver behandlet med clozapin. Efter påbegyndelse af behandling med clozapin skal

leukocytter og neutrofilocytter monitoreres ugentligt igennem de første 18 uger og herefter

mindst hver 4. uge.

Monitoreringen skal fortsætte gennem hele behandlingen og 4 uger efter fuldstændig

seponering af clozapin eller indtil laboratorieværdierne er normaliserede (se ’Lavt leukocyttal/

neutrofilocyttal’ nedenfor). Ved hver konsultation, skal patienten mindes om straks at

kontakte ordinerende læge, hvis der opstår nogen form for infektion, feber, ondt i halsen eller

andre influenzalignende symptomer. Hvis et eller flere af disse symptomer eller tegn på

infektion opstår, skal der straks måles leukocyttal og udføres differentierede blodværdier.

Lavt leukocyttal og neutrofilocyttal

Hvis leukocyttallet falder til mellem 3500/mm

(3,5 x 10

/l) og 3000/mm

(3,0 x 10

og/eller neutrofilocyttallet til mellem 2000/mm

(2,0 x 10

/l) og 1500/mm

(1,5 x 10

/l) ved

dk_hum_56474_spc.doc

Side 6 af 23

behandling med clozapin, skal der måles laboratorieværdier mindst to gange om ugen indtil

patientens leukocyt- og neutrofilocyttal er stabiliseret inden for henholdsvis 3000-3500/mm

(3,0-3,5 x 10

/l) og 1500-2000/mm

(1,5-2,0 x 10

/l) eller højere.

Behandling med clozapin skal straks seponeres hvis enten leukocyttallet i løbet af

behandlingen er mindre end 3000/mm

(3,0 x 10

/l) eller neutrofilocyttallet er mindre end

1500/mm

(1,5 x 10

/l). Leukocyttal og differentierede blodværdier bør da måles dagligt, og

patienten skal omhyggeligt monitoreres for influenzalignende symptomer eller andre

symptomer, der tyder på infektion. Blodværdier bør bekræftes ved to blodprøver på to på

hinanden følgende dage; clozapin bør dog seponeres efter den første blodprøve.

Hæmatologisk vurdering efter seponering af clozapin er påkrævet, indtil der er konstateret

hæmatologisk remission.

Tabel 1

Blodværdier

Påkrævet handling

Leukocytter/mm

(/l)

Neutrofilocytter/mm

(/l)

≥ 3500 (≥ 3,5 × 10

≥ 2000 (≥ 2,0 × 10

Fortsæt behandling med clozapin

Mellem ≥ 3000 og <

3500 (≥ 3,0 × 10

og <

3,5 × 10

Mellem ≥ 1500 og <

2000 (≥ 1,5 × 10

og <

2,0 × 10

Fortsæt behandling med clozapin, tag blodprøver

to gange ugentligt indtil værdierne stabiliseres

eller øges

< 3000 (< 3,0 × 10

< 1500 (< 1,5 × 10

Seponér straks behandling med clozapin, tag

blodprøver dagligt indtil værdierne normaliseres,

monitorer for infektion. Genoptag ikke

behandlingen.

Hvis clozapin seponeres, og der ses yderligere fald i leukocytter til under 2000/mm

3

(2,0

x 10

9

/l) og/eller fald i neutrofilocytter til under 1000/mm

3

(1,0 x 10

9

/l), bør behandlingen

varetages af en erfaren hæmatolog.

Seponering af behandling af hæmatologiske årsager

Patienter, der har fået seponeret behandling med clozapin på grund af leukocyt- eller

neutrofilocytforstyrrelser (se ovenfor), må ikke genoptage behandlingen med clozapin.

Ordinerende læger opfordres til at registrere alle patientens blodprøveresultater og at tage de

nødvendige skridt i forhold til at forhindre, at disse patienter uforsætligt behandles med stoffet

i fremtiden.

Seponering af behandling af andre årsager

Patienter, der har været i behandling med clozapin i mere end 18 uger, og som har fået

behandlingen seponeret i mere end 3 dage, men mindre end 4 uger, bør monitoreres ugentligt

med henblik på leukocytter og neutrofilocytter i yderligere 6 uger. Hvis der ikke opstår

hæmatologiske abnormiteter, kan monitoreringsintervallerne på 4 uger genoptages. Hvis

behandling med clozapin har været afbrudt i 4 uger eller mere, skal der monitoreres ugentligt i

de følgende 18 ugers behandling og dosis re-titreres (se pkt. 4.2).

Eosinofili

I tilfælde af eosinofili, anbefales det at seponere clozapin hvis eosinofiltallet stiger til over

3000/mm

(3,0 x 10

/l), og først at påbegynde behandlingen igen efter eosinofiltallet er faldet

til under 1000/mm

(1,0 x 10

/l).

Thrombocytopeni

dk_hum_56474_spc.doc

Side 7 af 23

I tilfælde af thrombocytopeni anbefales det at seponere behandling med clozapin, hvis

thrombocyttallet falder til under 50 000/mm

(50 x 10

/l).

Hjerte-karsygdomme

Ortostatisk hypotension, med eller uden synkope, kan opstå under behandling med clozapin.

Kollaps kan i sjældne tilfælde være udtalt og kan være ledsaget af hjertestop og/eller

vejrtrækningsstop. Der er større risiko for sådanne tilfælde ved samtidig brug af

benzodiazepiner og andre psykotropiske midler (se pkt. 4.5) og under den initiale titrering i

forbindelse med hurtig dosisstigning; i meget sjældne tilfælde er de opstået efter den første

dosis. Patienter, der starter behandling med clozapin, skal derfor være under tæt medicinsk

supervision. Monitorering af stående blodtryk og ryglejeblodtryk er nødvendigt i løbet af de

første ugers behandling hos patienter med Parkinsons sygdom.

Analyse af sikkerhedsdatabaser tyder på, at brug af clozapin er forbundet med en øget risiko for

myokarditis, særligt under, men ikke begrænset til, de første to måneders behandling. Nogle

tilfælde af myokarditis har været fatale. Der er også rapporteret perikarditis/perikardie-

effusion og kardiomyopati i forbindelse med anvendelse af clozapin; disse rapporter

indeholder også fatale tilfælde. Myokarditis eller kardiomyopati bør mistænkes hos patienter,

der oplever vedvarende takykardi under hvile, særligt i de første to måneder af behandlingen,

og/eller palpitationer, arytmier, brystsmerter og andre tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks.

uforklaret træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner myokardieinfarkt. Andre

symptomer som kan være til stede, ud over de ovenfor nævnte, inkluderer influenzalignende

symptomer. Hvis der er mistænke om myokarditis eller kardiomyopati, skal clozapin

behandlingen seponeres omgående og patienten henvises straks til en kardiolog.

Hos patienter, der er diagnosticeret med kardiomyopati under behandling med clozapin, er der

risiko for at udvikle mitralklapinsufficiens. Mitralklapinsufficiens er blevet rapporteret i sager

med kardiomyopati relateret til behandling med clozapin. Disse sager med mitral-klap-

insufficiens blev rapporteret som enten mild eller moderat mitralinsufficiens på

todimensionelt ekkokardiografi (2DEcho) (se pkt. 4.8).

Patienter med clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati bør ikke genoptage

behandlingen med clozapin.

Myokardieinfarkt

Efter markedsføring er der rapporteret om tilfælde af myokardieinfarkt, inklusiv dødelige

tilfælde. Vurdering af årsagen var svær i de fleste tilfælde pga. alvorlig tidligere hjertesygdom

og plausible alternative årsager.

Forlængelse af QT interval

Som med anden antipsykotika anbefales det at udvise forsigtighed hos patienter med kendt

hjertekarsygdom eller arvelig QT-forlængelse.

Som med anden antipsykotika anbefales det at udvise forsigtighed, når clozapin ordineres

sammen med lægemidler, der er kendt for at øge QT-intervallet.

Cerebrovaskulære bivirkninger

I randomiserede placebo-kontrollerede kliniske studier, er der blevet set en ca. 3 gange øget

risiko for cerebrovaskulære bivirkninger i demenspopulationen med nogle atypiske

antipsykotika. Mekanismen bag denne øgede risiko er ikke kendt. En øget risiko kan ikke

dk_hum_56474_spc.doc

Side 8 af 23

udelukkes for andre antipsykotika eller andre patientpopulationer. Clozapin skal bruges med

forsigtighed i patienter med øget risiko for slagtilfælde.

Risiko for tromboembolisme

Da clozapin kan være forbundet med tromboembolisme, skal immobilisering af patienter

undgås. Der er blevet rapporteret tilfælde af venøs tromboembolisme (VTE) med

antipsykotiske lægemidler. Da patienter behandlet med antipsykotika ofte er forbundet med

sygdomsbetingede risikofaktorer for VTE, bør alle mulige risikofaktorer for VTE

identificeres før og under behandling med clozapin, og forebyggende foranstaltninger

iværksættes.

Krampeanfald

Patienter med epilepsi i anamnesen bør monitoreres tæt under behandling med clozapin, da der

er rapporteret dosisrelaterede kramper. I sådanne tilfælde bør dosis reduceres (se pkt. 4.2), og

om nødvendigt bør antikonvulsiv behandling påbegyndes.

Antikolinerge effekter

Clozapin udøver antikolinerg aktivitet, hvilket kan give bivirkninger fra hele kroppen.

Omhyggelig supervision er indiceret i tilfælde af forstørret prostata og snævervinklet

glaukom. Clozapin er, sandsynligvis på grund af dets antikolinerge egenskaber, forbundet

med varierende grader af nedsat intestinal peristaltik fra obstipation til intestinal

obstruktion, fæcal ophobning, paralytisk ileus, megacolon og intestinal infarkt/ iskæmi

(se pkt. 4.8). Dette har i sjældne tilfælde været fatalt. Særlig omhyggelighed er nødvendig hos

patienter i samtidig behandling med medicin, der vides at forårsage obstipation (specielt

lægemidler med antikolinerge egenskaber såsom antipsykotika, antidepressiva og

antiparkinsonmidler) og hos patienter med colonsygdom eller indgreb i nedre abdomen i

anamnesen, da dette kan forværre situationen. Det er vigtigt, at obstipationen erkendes og

behandles aktivt.

Feber

Patienterne kan under behandling med clozapin opleve forbigående temperaturstigninger

over 38°C, med de højeste temperaturer inden for de første 3 ugers behandling. Denne feber

er sædvanligvis benign. Den kan lejlighedsvist være forbundet med en øgning eller et fald i

leukocytter. Patienter med feber bør omhyggeligt undersøges med henblik på at udelukke

muligheden for en underliggende infektion eller udvikling af agranulocytose. I tilfælde af høj

feber bør muligheden for malignt neuroleptikasyndrom (NMS) overvejes. Hvis diagnosen

NMS bliver bekræftet, skal clozapin øjeblikkeligt seponeres, og passende medicinsk

behandling skal iværksættes.

Fald

Clozapin kan forårsage anfald, somnolens, postural hypotension, motorisk og sensorisk

ustabilitet, hvilket kan føre til fald og dermed brud eller andre skader. For patienter med

sygdomme eller tilstande, eller patienter der tager medicin, der kan forværre disse virkninger,

vurderes faldrisici ved indledning af antipsykotisk behandling samt regelmæssigt for patienter

under langvarig antipsykotisk behandling.

Metaboliske ændringer

Atypiske antipsykotiske lægemidler inklusive clozapin har været forbundet med metaboliske

ændringer, der kan øge den kardiovaskulære/cerebrovaskulære risiko. Disse metaboliske

ændringer kan omfatte hyperglykæmi, dyslipidæmi og vægtøgning. Atypiske antipsykotiske

dk_hum_56474_spc.doc

Side 9 af 23

lægemider kan forårsage metaboliske ændringer, men hver klasse har dets egen specifikke

profil.

Hyperglykæmi

Der er i sjældne tilfælde rapporteret nedsat glucosetolerance og/eller forværring af diabetes

mellitus i forbindelse med behandling med clozapin. Der er endnu ikke fastlagt en mekanisme

for den mulige sammenhæng. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret svær hyperglykæmi

med ketoacidose eller hyperosmolært koma hos patienter uden tidligere tilfælde af

hyperglykæmi i anamnesen. Nogle tilfælde har været fatale. Da opfølgningsdata blev

tilgængelige, medførte seponering af clozapin oftest remission af den nedsatte

glucosetolerance, og genoptagelse af clozapin medførte recidiv. Patienter med veletableret

diabetes mellitus, som er begyndt at tage atypiske antipsykotika, skal monitoreres

regelmæssigt for forværret glukosekontrol. Patienter med risikofaktorer for diabetes mellitus

(f.eks. overvægt, familieanamnese med diabetes mellitus) som skal begynde at tage atypiske

antipsykotika, skal have målt fastende blodsukker ved begyndelsen af behandlingen og

regelmæssigt under behandling. Patienter, der udvikler symptomer på hyperglykæmi under

behandling med atypiske antipsykotika skal have målt fastende blodsukker. I nogle tilfælde er

hyperglykæmi forsvundet efter seponering af atypiske antipsykotika, men nogle patienter

krævedre fortsat antidiabetisk behandling på trods af seponering af det mistænkte lægemiddel.

Seponering af clozapin bør overvejes hos patienter, hvor aktiv behandling af hyperglykæmi

ikke har haft effekt.

Dyslipidæmi

Uønskede ændringer i lipider er blevet set hos patienter behandlet med antipsykotika, inklusiv

clozapin. Klinisk monitorering, inklusiv baseline og periodisk opfølgning af forhøjede lipider

hos patienter, der tager clozapin, anbefales.

Vægtøgning

Vægtning er blevet set med atypiske antipsykotika, inklusiv clozapin. Klinisk monitorering af

vægten anbefales.

Ophørs- og seponeringseffekter

Der er rapporteret om akutte seponeringsreaktioner som følge af pludselig ophør med

clozapin, hvorfor gradvis seponering anbefales. Hvis pludseligt ophør er nødvendigt (f.eks. på

grund af leukopeni), bør patienten observeres nøje for tilbagevenden af psykotiske symptomer

og symptomer relateret til kolinerg rebound såsom voldsom svedtendens, hovedpine, kvalme,

opkastning og diarré.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Patienter med stabil præeksisterende leversygdom kan tage clozapin, men regelmæssige

leverfunktionstests er nødvendigt. Leverfunktionstests skal udføres hos patienter med

symptomer på mulig leversygdom, f.eks. kvalme, opkastning og/eller appetitløshed opstået

under clozapin-behandling. Hvis de forhøjede værdier er kliniske relevante (mere end 3 gange

den øvre normalværdi) eller hvis symptomer på gulsot opstår, skal behandlingen med

clozapin seponeres. Den kan kun genoptages (se "Genbehandling" i pkt. 4.2), når resultaterne

for leverfunktionstests er normale. I sådanne tilfælde skal leverfunktionen monitoreres tæt

efter genoptag af clozapin.

Patienter på 60 år eller derover

dk_hum_56474_spc.doc

Side 10 af 23

Behandlingen af patienter på 60 år eller derover anbefales påbegyndt ved lavere dosis (se pkt.

4.2).

Der kan opstå ortostatisk hypotension ved behandling med clozapin, og der har været

rapporter om takykardi, som kan være vedvarende. Patienter på 60 år eller derover, specielt de

med kompromitteret kardiovaskulær funktion, kan være mere følsomme over for disse

bivirkninger.

Patienter på 60 år eller derover kan også være særligt følsomme over for clozapins

antikolinerge effekt, såsom urinretention og obstipation.

Øget mortalitet hos ældre patienter med demens

Data fra to store observationsstudier har vist, at ældre mennesker med demens, som er i

behandling med antipsykotiske lægemidler, har en let forøget risiko for død sammenlignet

med dem, der ikke er i behandling. Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at kunne give et

sikkert estimat på den præcise størrelse på risikoen, og baggrunden for den øgede risiko er

ikke kendt.

Clozapin er ikke godkendt til behandling af demensrelaterede adfærdsforstyrrelser.

Clozapin "Mylan" indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med

hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kontraindikationer for samtidig brug

Stoffer, der vides at have betydeligt potentiale for knoglemarvsdepression, må ikke anvendes

sammen med clozapin (se pkt. 4.3).

Langtidsvirkende depot-antipsykotika (med myelosuppressivt potentiale) må ikke anvendes

samtidig med clozapin, da disse ikke kan fjernes hurtigt fra kroppen i tilfælde, hvor dette kan

være nødvendigt, f.eks. ved neutropeni (se pkt. 4.3).

Alkohol bør ikke anvendes samtidig med clozapin på grund af den mulige forstærkede

sedering.

Forsigtighedsregler inklusive dosisjustering

Clozapin kan forstærke den centrale virkning af CNS-deprimerende midler, såsom narkotika,

antihistaminer og benzodiazepiner. Særlig forsigtighed anbefales når clozapin-behandling

startes hos patienter i behandling med et benzodiazepin eller andet psykotropisk stof. Disse

patienter kan have øget risiko for kredsløbskollaps som i sjældne tilfælde kan være udtalt og

kan medføre hjerte- og/eller vejrtrækningsstop. Det er ikke klart, hvorvidt hjerte- eller

vejrtrækningsstop kan forhindres ved dosisjustering.

På grund af risiko for forstærket virkning er forsigtighed nødvendig ved samtidig

administration af stoffer med antikolinerg, hypotensiv eller respirationsdeprimerende

virkning.

På grund af dets anti-alpha-adrenerge egenskaber kan clozapin reducere den blodtryksøgende

effekt af noradrenalin og andre overvejende alpha-adrenerge midler og ophæve adrenalins

pressor-effekt.

dk_hum_56474_spc.doc

Side 11 af 23

Samtidig administration af stoffer, der vides at hæmme aktiviteten af visse cytokrom P450-

isozymer, kan øge koncentrationen af clozapin, og det kan være nødvendigt at reducere dosis

af clozapin for at undgå bivirkninger. Dette er vigtigst for CYP 1A2-hæmmere såsom koffein

(se nedenfor) samt SSRI’et fluvoxamin. Visse andre SSRI’ere, såsom fluoxetin, paroxetin og,

i mindre grad, sertralin, er CYP 2D6 hæmmere, og større farmakokinetiske interaktioner med

clozapin er derfor mindre sandsynlig. Ligeledes er farmakokinetiske interaktioner med CYP

3A4- hæmmere, såsom azol-antimykotika, cimetidin, erythromycin samt proteasehæmmere,

usandsynlige, selv om tilfælde er rapporteret. Hormonelle kontraceptiva (inclusive

østrogen/progesterone kombinationer eller progesterone alene) er CYP1A2-, CYP3A4- og

CYP2C19-hæmmere. Derfor kan initiering eller seponering af hormonelle kontraceptiva

kræve en dosisjustering af clozapin alt efter den enekelte patients medicinske behov. Da

plasmakoncentrationen af clozapin øges af koffein og reduceres med næsten 50 % efter en 5-

dages koffeinfri periode, kan justering af clozapindosis være nødvendig, hvis koffein-indtaget

ændres. I tilfælde af pludseligt rygeophør kan plasmakoncentrationen af clozapin øges,

hvilket kan medføre øgning i bivirkninger.

Der har været rapporteret om tilfælde af interaktion mellem citalopram og clozapin, hvilket

kan øge risikoen for bivirkninger associeret med clozapin. Disse interaktioner er ikke blevet

fuldt belyst.

Samtidig administration af stoffer, der vides at inducere cytokrom P450-enzymer, kan

nedsætte plasmakoncentrationen af clozapin og medføre reduceret effekt. Stoffer, der vides at

inducere aktiviteten af cytochrom P450-enzymer, med indberettede interaktioner med

clozapin, inkluderer bl.a. carbamazepin (må ikke anvendes samtidig med clozapin pga. dets

myelosuppressive potentiale), phenytoin og rifampicin. Kendte induktorer af CYP1A2 som

omeprazol kan føre til nedsat niveau af clozapin. Den potentielle mulighed for clozapins

reducerede effekt bør overvejes, når det bruges sammen med disse stoffer.

Andet

Samtidigt brug af litium eller andre CNS-aktive midler kan forøge risikoen for udvikling af

malignt neuroleptikasyndrom (NMS).

Der er rapporteret sjældne, men alvorlige tilfælde af kramper, inklusive debut af kramper hos

non-epileptiske patienter, samt isolerede tilfælde af delirium i forbindelse med samtidig

administration af clozapin og valproinsyre. Disse virkninger skyldes muligvis en

farmakodynamisk interaktion, hvor mekanismen endnu ikke er bestemt.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter i samtidig behandling med stoffer, der hæmmer

eller inducerer cytokrom P450-isozymer. Der er indtil nu ikke observeret klinisk relevante

interaktioner med tricykliske antidepressiva, phenothiaziner og type IC anti-arytmika, som

vides at bindes til cytokrom-P450 2D6.

Som ved andre antipsykotika skal clozapin udskrives med forsigtighed sammen med

lægemidler, der vides at øge QTc-intervallet eller give elektrolyt-ubalance.

En oversigt over de lægemiddel interaktioner med clozapin, der menes at være vigtigst, er

givet i Tabel 2 herunder. Listen er ikke fuldstændig.

Tabel 2: Anbefalinger for de mest almindelige lægemiddelinteraktioner med clozapin

Lægemiddel

Interaktioner

Kommentarer

Knoglemarvshæmmere (f.eks.

Interagerer ved at øge

Clozapin må ikke benyttes

dk_hum_56474_spc.doc

Side 12 af 23

Lægemiddel

Interaktioner

Kommentarer

carbamazapin, chloramphenicol,

sulphonamider (f.eks. co-

trimoxazol), pyrazolon analgetika

(f.eks. phenylbutazon), penicilamin,

cytotoksiske stoffer og

langtidsvirkende depotinjektioner af

antipsykotika

risikoen og/eller graden af

knoglemarvshæmning

samtidig med andre stoffer med

et kendt potentiale for at

hæmme

knoglemarvsfunktionen

(se pkt. 4.3)

Benzodiazepiner

Samtidig brug kan øge

risikoen for

kredsløbskollaps, hvilket

kan medføre hjerte-

og/eller respirationsstop

Selv om det sjældent

forekommer, advares mod at

anvende disse stoffer sammen.

Rapporter antyder, at

respiratorisk depression og

kollaps mere sandsynligt

forekommer ved starten af

denne kombination end når

clozapin tilføjes et etableret

benzodiazepin regime.

Antikolinergika

Clozapin potenserer

virkningen af disse stoffer

ved additiv antikolinerg

aktivitet

Observer patienter for

antikolinerge bivirkninger

f.eks. obstipation, særligt når

anvendt som hjælp til at

kontrollere hypersalivation.

Antihypertensiva

Clozapin kan potensere

den hypotensive virkning

af disse stoffer som følge

af dets sympatomimetisk

antagonistiske virkning

Forsigtighed tilrådes hvis

clozapin anvendes samtidig

med antihypertensiva. Patienter

bør advares om risikoen for

hypotension, særligt i perioden

med initial dosistitrering.

Alkohol, MAO-hæmmere, CNS

depresserende stoffer, inklusive

narkotika og benzodiazepiner

Forstærket central

virkning.

Additiv CNS-depression

samt forstyrret kognitiv og

motorisk præstation ved

kombinationsbehandling

med disse stoffer

Forsigtighed tilrådes hvis

clozapin anvendes samtidig

med andre CNS aktive stoffer.

Advar patienter om de muligt

øgede sedative virkninger og

advar dem mod at køre eller

betjene maskiner.

Stoffer med høj proteinbinding

(f.eks. warfarin og digoxin)

Clozapin kan forårsage en

stigning i

plasmakoncentrationen af

disse stoffer som følge af

fortrængning fra

plasmaproteiner

Patienter bør monitoreres for

forekomsten af bivirkninger

forbundet med disse stoffer, og

dosis af det proteinbundne stof

justeres om nødvendigt.

Phenytoin

Tilføjelse af phenytoin til

clozapin-regimet kan

forårsage en nedgang i

plasmakoncentrationen af

clozapin.

Såfremt phenytoin skal benyttes

bør patienten monitoreres tæt

for en forværring eller

tilbagevenden af psykotiske

symptomer.

Lithium

Samtidig brug kan øge

risikoen for udvikling af

malignt

neuroleptikasyndrom

Observer for tegn og

symptomer på NMS.

dk_hum_56474_spc.doc

Side 13 af 23

Lægemiddel

Interaktioner

Kommentarer

(NMS).

CYP1A2-inducerende stoffer (f.eks.

omeprazol)

Samtidig anvendelse kan

nedsætte clozapin-

niveauet.

Potentiale for reduceret effekt

af clozapin bør tages i

betragtning.

CYP1A2-hæmmende stoffer (f.eks.

fluvoxamin, koffein, ciprofloxan,

perazin eller hormonelle

antikonceptionsmidler [hæmmere af

CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19])

Samtidig anvendelse kan

øge clozapin-niveauet.

Potentiale for tiltagne

bivirkninger. Forsigtighed er

nødvendig ved ophør med

samtidig anvendelse af

CYP1A2

eller CYP3A4

hæmmende stoffer, da der vil

forekomme et fald i clozapin-

niveauet. Hæmning af

CYP2C19 kan have minimal

effekt.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er kun begrænsede klinisk data for anvendelse af clozapin til gravide. Dyrestudier

indikerer ikke direkte eller indirekte skadelig virkning med hensyn til graviditet, embryo/føtal

udvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3). Der bør udvises forsigtighed ved

ordination til gravide kvinder.

Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inkl. clozapin) under tredje trimester af

graviditeten, har risiko for at få bivirkninger som f.eks. ekstrapyramidale og/eller

abstinenssymptomer i varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der har været

rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsforstyrrelser

eller spiseforstyrrelser. Derfor skal nyfødte monitoreres omhyggeligt.

Amning

Dyrestudier tyder på, at clozapin udskilles i modermælk og har en effekt i det ammede

spædbarn; mødre der får clozapin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

De begrænsede data, der foreligger om clozapins virkninger på fertiliteten hos mennesker, er

ikke entydige. Hos han- og hunrotter påvirkede clozapin ikke fertiliteten, når det blev

administreret i en dosis på op til 40 mg/kg, svarende til en dosis hos mennesker på 6,4 mg/kg

eller ca. en tredjedel af den maksimalt tilladte humane dosis til voksne.

Kvinder i den fødedygtige alder

Kvinder, der skifter fra andet antipsykotika til clozapin, kan opleve igen at menstruere

normalt. Kvinder i den fødedygtige alder bør derfor anvende relevant og sufficient

antikonception.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Da clozapin virker sederende og sænker krampetærsklen, bør aktiviteter såsom at føre

motorkøretøj og betjene maskiner undgås, særligt i de første uger af behandlingen.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

dk_hum_56474_spc.doc

Side 14 af 23

For størstedelens vedkommende kan clozapins bivirkningsprofil forudses ud fra de

farmakologiske egenskaber. En vigtig undtagelse er stoffets tendens til at forårsage

agranulocytose (se pkt. 4.4). På grund af denne risiko er brugen begrænset til

behandlingsresistent skizofreni samt psykose, der opstår i forbindelse med Parkinsons

sygdom med behandlingssvigt ved standardregime. Selvom monitorering af blodværdier er en

vigtig del af plejen af patienter, der får clozapin, skal lægen være opmærksom på andre

sjældne, men alvorlige bivirkninger, som kun kan diagnosticeres i de tidlige stadier ved

omhyggelig observation og kommunikation med patienten, for at undgå morbiditet og

mortalitet.

De mest alvorlige bivirkninger, der er set med clozapin, er agranulocytose, krampeanfald,

hjerte-karsygdomme og feber (se pkt. 4.4). De mest almindelige bivirkninger er

sløvhed/sedation, svimmelhed, takykardi, forstoppelse og øget spytproduktion.

Data fra kliniske forsøg viste en varierende andel af clozapin-behandlede patienter (fra 7,1 til

15,6 %), der stoppede pga. en bivirkning, kun omfattende dem, der kunne forbindes med

clozapin. De mere almindelige bivirkninger, der kunne føre til ophør, var leukopeni,

somnolens, svimmelhed (inklusive vertigo) og psykiske forstyrrelser.

Blod og lymfesystem

Der er en udtalt forbindelse mellem udvikling af granulocytopeni og agranulocytose og

behandling med clozapin. Selvom dette sædvanligvis er reversibelt ved seponering af

behandling, kan agranulocytose medføre sepsis og kan være fatalt. Da akut seponering af

behandling er nødvendig for at undgå udvikling af livstruende agranulocytose, er

monitorering af leukocyttal påkrævet (se pkt. 4.4). Tabel 3 nedenfor viser den estimerede

forekomst af agranulocytose for hver behandlingsperiode med clozapin.

Tabel 3: Estimeret forekomst af agranulocytose

1

Behandlingsperiode

Forekomst af agranulocytose per

100.000 patientugers

2

observation

Uge 0-18

32,0

Uge 19-52

Uge 53 og længere

Fra ’UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experience’ mellem 1989 og 2001.

Patienttid er summen af individuelle tidsenheder, hvor den registrerede patient har fået clozapin inden

debut af agranulocytose. For eksempel 100.000 patient-uger hos 1000 patienter registret i 100 uger

(100*1000=100.000), eller 200 patienter som var registreret i 500 uger (200*500=100.000) inden

debut af agranulocytose.

Den kumulative forekomst af agranulocytose i ’UK Clozaril Patient Monitoring Service

lifetime registry experience’ (0-11,6 år mellem 1989 og 2001) er 0,78 %. Størstedelen af

tilfældene (ca. 70 %) forekom inden for de første 18 ugers behandling.

Metabolisme og ernæring

Der er i sjældne tilfælde rapporteret om nedsat glucosetolerance og/eller udvikling eller

forværring af diabetes mellitus under behandling med clozapin. Der er i meget sjældne

tilfælde rapporteret svær hyperglykæmi, i visse tilfælde førende til ketoacidose/hyper-

osmolært koma, hos patienter i behandling med clozapin, uden tidligere tilfælde af

hyperglykæmi i anamnesen. Glucoseniveauerne normaliseres hos de fleste patienter efter

seponering af clozapin. I få tilfælde recidiverede hyperglykæmien ved genoptagelse af

behandling. Selvom de fleste patienter havde risikofaktorer for non-insulin dependent

dk_hum_56474_spc.doc

Side 15 af 23

diabetes mellitus, er hyperglykæmi også dokumenteret hos patienter uden kendte

risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Nervesystemet

Meget almindeligt observerede bivirkninger inkluderer sløvhed/sedering og svimmelhed.

Clozapin kan forårsage EEG-forandringer, inklusiv spike- og wave-komplekser. Det sænker

krampetærsklen dosisafhængigt og kan inducere myokloniske kramper og generaliserede

krampeanfald. Der er større risiko for disse symptomer ved hurtig dosistitrering og hos

patienter med allerede eksisterende epilepsi. I sådanne tilfælde bør dosis reduceres og, om

nødvendigt, behandling med antikonvulsiva påbegyndes. Carbamazepin bør undgås på grund

af stoffets knoglemarvsdeprimerende potentiale, og andre mulige farmakokinetiske

interaktioner med andre antikonvulsiva bør overvejes. Patienter behandlet med clozapin kan i

sjældne tilfælde opleve delirium.

Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret tardiv dyskinesi hos patienter i behandling med

clozapin, som har været behandlet med andre antipsykotika. Patienter der har udviklet tardiv

dyskinesi med andre antipsykotika har oplevet bedring med clozapin.

Hjerte

Der kan opstå takykardi og postural hypotension, med eller uden synkope, specielt i de første

uger af behandlingen. Prævalens og sværhedsgrad af hypotension afhænger af hastighed og

størrelse af dosistitreringen. Der er i forbindelse med behandling med clozapin rapporteret

kredsløbskollaps på grund af udtalt hypotension, særligt i forbindelse med aggressiv titrering,

med risiko for hjerte- eller vejrtrækningsstop.

En mindre del af patienterne behandlet med clozapin oplever EKG-forandringer svarende til

de der ses med andre antipsykotika, inklusiv S-T segmentdepression og flade eller inverterede

T-takker, som normaliseres efter seponering af clozapin. Den kliniske betydning af disse

forandringer er uklar. Der er dog observeret sådanne abnormaliteter hos patienter med

myokarditis, som derfor bør overvejes.

Der er rapporteret isolerede tilfælde af kardielle arytmier, perikarditis/perikardiel effusion og

myokarditis, af hvilke nogle har været fatale. Størstedelen af myokarditis-tilfældene opstod

inden for de første 2 måneder af behandling med clozapin. Kardiomyopati opstod som regel

senere i behandlingsforløbet.

Der er rapporteret eosinofili i forbindelse med nogle tilfælde af myokarditis (ca. 14 %) og

perikarditis/perikardiel effusion; det vides dog ikke om eosinofili er en pålidelig markør for

karditis.

Tegn og symptomer på myokarditis eller kardiomyopati inkluderer vedvarende hvile-

takykardi, palpitationer, arytmier, trykken for brystet og andre tegn og symptomer på

hjertesvigt (f.eks. uforklaret træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner

myokardieinfarkt. Andre symptomer som kan være til stede, udover de ovenfor nævnte,

inkluderer influenzalignende symptomer.

Pludselig, uforklaret død vides at opstå blandt psykiatriske patienter, der får konventionel

antipsykotisk behandling, men også blandt ubehandlede psykiatriske patienter. Sådanne

dødsfald er i meget sjældne tilfælde rapporteret blandt patienter i behandling med clozapin.

Vaskulære sygdomme

dk_hum_56474_spc.doc

Side 16 af 23

Der er rapporteret sjældne tilfælde af thromboembolisme.

Luftveje, thorax og mediastinum

Der er i meget sjældne tilfælde opstået respiratorisk depression og respirationssvigt, med eller

uden kredsløbskollaps (se pkt. 4.4 samt pkt. 4.5).

Mave-tarm-kanalen

Der er meget hyppigt observeret obstipation og hypersalivation samt hyppige tilfælde af

kvalme og opkastning. Der kan i meget sjældne tilfælde opstå ileus (se pkt. 4.4). Behandling

med clozapin kan i sjældne tilfælde være forbundet med dysfagi. Aspiration af indtaget føde

kan forekomme hos patienter med dysfagi eller som konsekvens af akut overdosering.

Lever og galdeveje

Der kan forekomme forbigående, asymptomatiske stigninger i leverværdier og, i sjældne

tilfælde, hepatitis og cholestatisk gulsot. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret fulminant

levernekrose. Hvis der udvikles gulsot, skal behandling med clozapin seponeres (se pkt. 4.4).

Der er i sjældne tilfælde rapporteret akut pankreatitis.

Nyrer og urinveje

Der er rapporteret isolerede tilfælde af akut interstitiel nefritis i forbindelse med behandling

med clozapin.

Det reproduktive system og mammae

Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret priapisme.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Der er rapporteret tilfælde af malignt neuroleptikasyndrom (NMS) hos patienter i behandling

med clozapin alene eller i kombination med litium eller andre CNS-aktive lægemidler.

Akutte seponeringsreaktioner er blevet rapporteret (se pkt. 4.4).

Liste over bivirkninger i tabelform

Nedenstående tabel (Tabel 4) angiver bivirkninger akkumuleret fra spontane rapporter samt

rapporter fra kliniske afprøvninger.

Tabel 4: Estimat over frekvensen af behandlingsrelaterede bivirkninger fra spontane

rapporter og rapporter fra kliniske afprøvninger.

Bivirkninger er angivet efter frekvens, med anvendelse af følgende benævnelser: Meget

almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til <1/10), ikke almindelig (

1/1000 til <1/100),

sjælden (

1/10.000 til <1/1000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres

ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke kendt

Sepsis*

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Leukopeni/fald i leukocyttal/neutropeni, eosinofili, leukocytose

Ikke almindelig:

Agranulocytose

Sjælden:

Anæmi

Meget sjælden:

Thrombocytopeni, trombocytæmi

Immunsystemet

Ikke kendt:

Angioødem*, leukocytoklastisk vaskulitis*, lægemiddel-induceret

udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)*

dk_hum_56474_spc.doc

Side 17 af 23

Det endokrine system

Ikke kendt:

Psudofæokromocytom*

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

Vægtøgning

Sjælden:

Diabetes mellitus og nedsat glucosetolerance, fedme*

Meget sjælden:

Hyperosmolært koma, ketoacidose, svær hyperglykæmi,

hypercholesterolæmi, hypertriglyceridæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Dysartri

Ikke almindelig:

Dysfemi

Sjælden:

Rastløshed, agitation

Nervesystemet

Meget almindelig:

Sløvhed/sedering, svimmelhed

Almindelig:

Krampeanfald/kramper/myokloniske kramper, ektrapyramidale

symptomer, akathisi, tremor, rigiditet, hovedpine

Ikke almindelig:

Malignant neuroleptikasyndrom

Sjælden:

Konfusion, delirium

Meget sjælden:

Tardiv dyskinesi, obsessiv-kompulsiv symptomer

Ikke kendt:

Kolinerg syndrom (efter pludselig seponering)*, EEG-

forandringer*, pleurothotonus*, restless legs-syndrom*

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Hjerte

Meget almindelig:

Takykardi

Almindelig:

EKG-forandringer

Sjælden:

Kredsløbskollaps, arytmier, myokarditis, perikarditis/perikardiel

effusion

Meget sjælden:

Kardiomyopati, hjertestop

Ikke kendt:

Myokardieinfarkt*

**, myokarditis*

**, brystsmerter/angina

pectoris*, atrieflimmer*, palpitationer*, mitral-klapinsufficiens

associeret med clozapin-relateret kardiomyopati*

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Synkope, postural hypotension, hypertension

Sjælden:

Tromboembolisme

Ikke kendt:

Hypotension*, venøs tromboemboli

Luftveje, thorax og mediastinum

Sjælden:

Aspiration af spist mad, pneumoni og infektioner i de nedre

luftveje, som kan være fatale. Obstruktiv søvnapnø syndrom*

Meget sjælden:

Respiratorisk depression/respirationsstop

Ikke kendt:

Pleuraeffusion*, nasal tilstopning*

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Obstipation, hypersalivation

Almindelig:

Kvalme, opkastning, anoreksi, mundtørhed

Sjælden:

Dysfagi

Meget sjælden:

Intestinal obstruktion/paralytisk ileus/fækal ophobning, forstørret

spytkirtel

Ikke kendt:

Megacolon*

**, intestinal infarkt/iskæmi*

**, intestinal

nekrose*

**, intestinal ulceration*

** og intestinal perforation*

diarre*, maveubehag/halsbrand/dyspepsi*, colitis*

Lever og galdeveje

dk_hum_56474_spc.doc

Side 18 af 23

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

Sjælden:

Pankreatitis, hepatitis, cholestatisk gulsot

Meget sjælden:

Fulminant levernekrose

Ikke kendt:

Leversteatose*, levernekrose*, levertoksicitet*, leverfibrose*,

levercirrose*, leversygdomme inkl. de levertilstande, der fører til

livstruende følgevirkninger som fx leverskade (hepatisk, kolestatisk

og blandet), leversvigt, som kan være livstruende, og

levertransplantation*

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Hudreaktioner

Ikke kendt:

Pigmentforandringer*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt:

Rhabdomyolyse*, muskelsvaghed*, muskelkramper*,

muskelsmerter*, systemisk lupus erythematosus*

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Urinretention, urininkontinens

Meget sjælden:

Tubulointerstitiel nefritis

Ikke kendt:

Nyresvigt*, nokturnal enurese*

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Ikke kendt:

Neonatalt abstinenssyndrom (se pkt. 4.6)

Det reproduktive system og mammae

Meget sjælden:

Priapisme

Ikke kendt:

Retrograd ejakulation*

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Benign hypertermi, forstyrrelser i sved-/temperaturreguleringen,

feber, træthed

Meget sjælden:

Pludselig uforklaret død

Ikke kendt:

Polyserositis*

Undersøgelser

Sjælden:

Øget CPK

Skader, forgiftninger og proceduremæssige komplikationer

Ikke almindelig:

Fald (associeret med clozapin-inducerede anfald, døsighed,

postural hypotension, motorisk og sensorisk ustabilitet)*

* Bivirkninger udledt fra spontane indberetninger og litteraturbeskrevne tilfælde efter

markedsføringen.

** Disse bivirkninger var i nogle tilfælde fatale.

Der er observeret meget sjældne tilfælde af ventrikulær takykardi og QT forlængelse, som kan

være associeret med Torsades des Pointes, men der er dog ingen klar årsagssammenhæng med

brug af dette lægemiddel.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

dk_hum_56474_spc.doc

Side 19 af 23

4.9

Overdosering

Mortaliteten er ca. 12 % i tilfælde af akut forsætlig eller uforsætlig overdosering med

clozapin, for hvilke der findes information vedrørende udkommet. De fleste dødsfald var

forbundet med hjertesvigt eller pneumoni forårsaget af aspiration og opstod ved doser over

2000 mg. Der har været rapporter om patienter, der har overlevet doser på over 10.000 mg.

Hos enkelte voksne, primært personer der ikke tidligere har fået clozapin, har doser helt ned

til 400 mg imidlertid medført livstruende komatøse tilstande og i et enkelt tilfælde død. Hos

små børn har indtagelse af 50-200 mg medført stærk sedering og koma, uden at være letalt.

Tegn og symptomer

Søvnighed, letargi, arefleksi, koma, konfusion, hallucinationer, agitation, delirium,

ekstrapyramidale symptomer, hyper-refleksi, kramper, hypersalivation, mydriasis, sløret syn,

termolabilitet, hypotension, kollaps, takykardi, kardielle arytmier, aspirationspneumoni,

dyspnø, respiratorisk depression og respiratorisk svigt.

Behandling

Der findes ingen specifik modgift mod clozapin.

Ventrikeltømning og/eller administration af aktivt kul inden for de første 6 timer efter

indtagelse af lægemidlet. Peritoneal dialyse og hæmodialyse vil sandsynligvis være uden

effekt. Symptomatisk behandling under vedvarende kardiel monitorering,

respirationsovervågning, monitorering af elektrolytter og syre-basebalance. Brug af adrenalin

bør, på grund af risiko for "reverse-adrenalineffekt", undgås i behandlingen af hypotension.

Tæt medicinsk supervision er nødvendig i mindst 5 dage på grund af risiko for forsinkede

reaktioner.

4.10

Udlevering

NBS (kun til sygehuse og speciallæger i psykiatri og neurologi).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 05 AH 02. Antipsykotika; diazepiner, oxazepiner og thiazepiner.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Clozapin er vist at være et antipsykotisk middel, der adskiller sig fra klassiske antipsykotika.

I farmakologiske undersøgelser har stoffet ikke induceret katalepsi eller hæmmet apomorfin-

eller amfetamininduceret stereotyp adfærd. Det har kun svag dopaminreceptor-blokkerende

aktivitet ved D

og D

receptorer, men udviser høj potens ved D

receptoren.

Farmakodynamisk virkning

Clozapin har potent anti-alfa-adrenerg-, antikolinerg-, antihistaminerghæmmede effekt samt

hæmmende effekt på arousal-reaktionen. Det er ligeledes vist at besidde antiserotoninerge

egenskaber.

Klinisk virkning og sikkerhed

dk_hum_56474_spc.doc

Side 20 af 23

Klinisk giver clozapin hurtig og udtalt sedering og udøver antipsykotisk effekt hos skizofrene

patienter, der er resistente over for anden behandling. I sådanne tilfælde er clozapin vist at

være effektivt til lindring af både positive og negative skizofrene symptomer, hovedsageligt i

kort-tids undersøgelser. I en åben klinisk undersøgelse med 319 behandlingsresistente

patienter, behandlet i 12 måneder, blev observeret klinisk relevant bedring hos 37 % af

patienterne inden for den første behandlingsuge og i yderligere 44 % ved slutningen af de 12

måneder. Bedring blev defineret som ca. 20 % reduktion fra baseline i Brief Psychiatric

Rating Scale Scoren. Derudover er der beskrevet bedring i visse dele af den kognitive

dysfunktion.

Sammenlignet med klassiske antipsykotika giver clozapin færre alvorlige ekstrapyramidale

reaktioner, såsom akut dystoni, parkinsonlignende bivirkninger og akathisia. I modsætning til

klassiske antipsykotika giver clozapin lille eller ingen stigninger i prolaktin, og man undgår

derved bivirkninger såsom gynækomasti, amenorré, galaktorré og impotens.

En potentielt alvorlig bivirkning ved behandling med clozapin er granulocytopeni og

agranulocytose, der opstår med en estimeret hyppighed på henholdsvis 3 % og 0,7 %. Denne

risiko taget i betragtning, skal brugen af clozapin begrænses til patienter, der er

behandlingsresistente eller patienter med psykose i Parkinsons sygdom, når andre

behandlingsstrategier har fejlet (se pkt. 4.1) og som er i stand til at få foretaget regelmæssige

hæmatologiske undersøgelser (se pkt. 4.4 og 4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Absorptionen af oralt administreret clozapin er 90-95 %; hverken hastighed eller omfang af

absorptionen påvirkes af mad.

Clozapin gennemgår moderat first-pass metabolisme, medførende en absolut

biotilgængelighed på 50-60 %.

Fordeling

Ved steady state-tilstand, når stoffet gives to gange daglig, nås den maksimale koncentration

efter gennemsnitligt 2,1 timer (range: 0,4-4,2 timer) med et fordelingsvolumen på 1,6 l/kg.

Clozapin bindes med ca. 95 % til plasmaproteiner.

Biotransformation

Clozapin metaboliseres næsten fuldstændig inden udskillelse af CYP1A2 og CYP3A4, samt i

et vist omfang af CYP2C19 og CYP2D6. Af hovedmetabolitterne er kun

demethylmetabolitten fundet at være aktiv. Dens farmakologiske virkning ligner clozapins,

men er betydeligt svagere og af kort varighed.

Elimination

Eliminationen er bifasisk, med en gennemsnitlig halveringstid på 12 timer (range: 6-26 timer).

Efter enkeltdoser af 75 mg er den gennemsnitlige halveringstid 7,9 timer; den øges til

14,2 timer når steady state-tilstanden nås ved administration af daglige doser af 75 mg i

mindst 7 dage.

Der er kun fundet spor af uændret lægemiddel i urin og fæces, ca. 50 % af den administrerede

dosis udskilles som metabolitter i urinen og 30 % i fæces.

Linearitet/non-linearitet

dk_hum_56474_spc.doc

Side 21 af 23

Dosisøgninger fra 37,5 mg til 75 mg og 150 mg, givet 2 gange daglig, er fundet ved steady-

state at medføre lineær dosisproportionel øgning i AUC og i maksimal og mindste

plasmakoncentration.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet og

karcinogenicitet (for reproduktions toksicitet se pkt. 4.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Povidon

Talcum

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVdC/PVC/Alu blisterpakning

Pakningsstørrelser: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan AB

Postboks 23033

104 35 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

56474

100 mg: 56475

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

10. august 2016

dk_hum_56474_spc.doc

Side 22 af 23

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

10. oktober 2019

dk_hum_56474_spc.doc

Side 23 af 23