Clozapin "Hexal" 100 mg tabletter

Indlægsseddel: Information til brugeren

Clozapin Hexal 25 mg og 100 mg tabletter

clozapin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Clozapin Hexal

Sådan skal du tage Clozapin Hexal

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive stof i Clozapin Hexal er clozapin, som tilhører en gruppe af medicin kaldet antipsykotika

(medicin, der bruges til at behandle specifikke psykiske lidelser, såsom psykose).

Clozapin Hexal bruges til behandling af patienter med skizofreni, hvor anden medicin ikke har virket.

Skizofreni er en psykisk sygdom, der påvirker, hvordan du tænker, føler og opfører dig. Du bør kun

tage denne medicin, hvis du allerede har prøvet mindst to andre slags antipsykotisk medicin, herunder

et af de nyere atypiske antipsykotika til behandling af skizofreni, og disse ikke har virket eller ikke

kunne tåles pga. alvorlige bivirkninger, der ikke kunne behandles.

Clozapin Hexal anvendes desuden til behandling af svære forstyrrelser i tanker, følelser og opførsel

hos patienter med Parkinsons sygdom, hvor anden behandling ikke har virket.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Clozapin Hexal

Tag ikke Clozapin Hexal:

hvis du er allergisk over for clozapin eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i afsnit 6).

hvis du ikke er i stand til at få foretaget regelmæssige blodprøver.

hvis du nogensinde har fået at vide, at du har et lavt antal hvide blodceller (f.eks. leukopeni eller

agranulocytose), særligt hvis medicin var årsag til det. Dette gælder dog ikke, hvis du har haft et

lavt antal hvide blodceller pga. tidligere kemoterapi.

hvis du tidligere har været nødt til at stoppe med at tage Clozapin Hexal pga. alvorlige

bivirkninger (f.eks. agranulocytose eller hjerteproblemer).

hvis du bliver eller er blevet behandlet med langtidsvirkende depotindsprøjtninger af antipsykotisk

medicin.

hvis du har en sygdom i knoglemarven eller nogensinde har haft en sygdom i knoglemarven.

hvis du lider af ukontrolleret epilepsi (kramper eller anfald).

hvis du lider af en akut psykisk sygdom forårsaget af alkohol eller stoffer (f.eks. narkotika).

hvis du lider af nedsat bevidsthed og voldsom døsighed.

hvis du lider af kredsløbskollaps, som kan være forårsaget af alvorligt chok.

hvis du lider af en alvorlig nyresygdom.

hvis du lider af myokarditis (betændelse i hjertemusklen).

hvis du lider af nogen anden alvorlig hjertesygdom.

hvis du har symptomer på en aktiv leversygdom som f.eks. gulsot (gulfarvning af huden og

øjnene, kvalme og appetitløshed).

hvis du lider af en anden alvorlig leversygdom.

hvis du lider af blokering af tarmsystemet (din tarm virker ikke ordentligt, og du har svær

forstoppelse).

hvis du tager medicin, som nedsætter din knoglemarvsfunktion.

hvis du tager medicin, der nedsætter antallet af hvide blodceller i dit blod.

Fortæl det til din læge, og tag ikke Clozapin Hexal, hvis noget af ovenstående gælder for dig.

Clozapin Hexal må ikke gives til nogen, der er bevidstløse eller i koma.

Advarsler og forsigtighedsregler

Sikkerhedsforanstaltningerne i dette afsnit er meget vigtige. Du skal følge dem for at minimere

risikoen for alvorlige livstruende bivirkninger.

Før du starter behandling med Clozapin Hexal,

skal du fortælle lægen, hvis du har eller tidligere

har haft:

blodpropper, eller nogen i familien har haft blodpropper, da lægemidler som dette har været

forbundet med dannelse af blodpropper.

glaukom (forhøjet tryk i øjet).

diabetes. Forhøjede (nogle gange betydeligt) blodsukkerniveauer er forekommet hos patienter med

eller uden sukkersyge i deres sygdomshistorie (se afsnit 4).

problemer med blærehalskirtlen (prostata) eller svært ved at lade vandet.

nogen hjerte-, nyre- eller leversygdom.

kronisk forstoppelse, eller hvis du tager medicin, der kan give forstoppelse (f.eks. antikolinerg

medicin).

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

kontrolleret epilepsi.

sygdomme i tyktarmen.

fået foretaget en operation i maveregionen.

en hjertesygdom, eller hvis nogen i familien har haft overledningsforstyrrelser i hjertet (kaldet

"forlængelse af QT-intervallet").

en risiko for at få slagtilfælde, f.eks. hvis du har for højt blodtryk, hjerte-kar-problemer eller

problemer med blodkarrene i hjernen.

Fortæl det straks til din læge, inden du tager den næste Clozapin Hexal-tablet, hvis du:

får tegn på

forkølelse, feber, influenza-lignende symptomer, ondt i halsen eller anden

infektion.

Du skal hurtigst muligt have taget en blodprøve for at få kontrolleret, om dine

symptomer er forbundet med din medicin.

får en pludselig og

hurtig stigning af kropstemperaturen samt stive muskler

, som kan føre til

bevidstløshed (malignt neuroleptikasyndrom), da du kan være udsat for en alvorlig bivirkning, som

kræver omgående behandling.

hurtige og uregelmæssige hjerteslag,

selv når du hviler,

hjertebanken, åndenød, smerter i

brystkassen

eller

uforklaret træthed.

Din læge vil kontrollere dit hjerte og om nødvendigt straks

henvise dig til en hjertespecialist.

oplever

kvalme, opkastning

og/eller

appetitløshed.

Din læge vil kontrollere dine levertal.

alvorlig forstoppelse.

Din læge vil behandle dig for dette for at undgå yderligere

komplikationer.

oplever

forstoppelse, mavesmerter, ømhed ved tryk på maven, feber, oppustethed

og/eller

blodholdig diarré

. Du skal undersøges af lægen.

Lægelige undersøgelser og blodprøver

Før du starter med at tage Clozapin Hexal, vil din læge spørge dig ud om din sygdomshistorie og tage

en blodprøve for at sikre, at dit antal af hvide blodceller er normalt. Det er vigtigt at undersøge dette,

da din krop har brug for hvide blodceller til at bekæmpe infektioner.

Sørg for, at du får taget regelmæssige blodprøver, før du starter behandlingen, under

behandlingen og efter du stopper behandlingen med Clozapin Hexal.

Din læge vil fortælle dig helt præcist, hvor og hvornår du skal have taget prøverne. Du må kun

tage Clozapin Hexal, hvis dine blodtal er normale.

Clozapin Hexal kan forårsage et alvorligt fald i antallet af hvide blodceller (agranulocytose). Kun

regelmæssige blodprøver kan vise din læge, om du er i risiko for at udvikle agranulocytose.

I de første 18 uger af behandlingen er blodprøver nødvendige én gang om ugen. Derefter er

blodprøver nødvendige mindst én gang om måneden.

Hvis der er et fald i antallet af hvide blodceller, skal du straks stoppe med at tage Clozapin Hexal.

Antallet af hvide blodceller bør derefter vende tilbage til normalen.

Du skal have taget blodprøver i yderligere 4 uger efter, at du er stoppet med Clozapin Hexal-

behandlingen.

Du skal også til en fysisk undersøgelse hos lægen, før du starter behandlingen. Din læge vil muligvis

lave et elektrokardiogram (EKG) for at kontrollere dit hjerte, men kun hvis dette er nødvendigt, eller

hvis du har nogle særlige problemer.

Hvis du har en leversygdom, skal du regelmæssigt have lavet en test af din leverfunktion, så længe du

tager Clozapin Hexal.

Hvis du har for højt blodsukker (diabetes), vil din læge måske regelmæssigt undersøge dit

blodsukkerniveau.

Clozapin Hexal kan forårsage ændringer i dit niveau af fedtstoffer i blodet. Clozapin Hexal kan

forårsage vægtøgning. Din læge vil måske holde øje med din vægt og niveauet af fedtstoffer i dit blod.

Hvis du allerede lider af svimmelhed, rundtossethed eller svaghed, eller Clozapin Hexal forårsager

sådanne virkninger, skal du være forsigtig, når du rejser dig fra siddende eller liggende stilling, da det

kan øge risikoen for at falde.

Hvis du skal have foretaget en operation, eller hvis du af en eller anden grund ikke kan være

oppegående i længere tid, skal du drøfte din behandling med Clozapin Hexal med lægen. Du kan

være i risiko for trombose (blodprop i en blodåre).

Børn og unge under 16 år

Hvis du er under 16 år, bør du ikke tage Clozapin Hexal, da der ikke er nok information om brug af

Clozapin Hexal i denne aldersgruppe.

Ældre (60 år og derover)

Ældre patienter (60 år og derover) kan have større risiko for følgende bivirkninger under behandlingen

med Clozapin Hexal: svaghed eller svimmelhed efter ændring af stilling, svimmelhed, hurtig

hjerterytme, svært ved at lade vandet og forstoppelse.

Fortæl det til din læge eller apotekspersonalet, hvis du lider af en tilstand, som kaldes demens.

Brug af anden medicin sammen med Clozapin Hexal

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, eller naturlægemidler. Du skal muligvis tage

en anden dosis af din medicin eller tage en anden medicin.

Tag ikke Clozapin Hexal sammen med medicin, der nedsætter knoglemarvsfunktionen og/eller

nedsætter antallet af blodceller, der bliver lavet af kroppen,

som f.eks.:

carbamazepin (medicin, der bruges mod epilepsi).

visse antibiotika: chloramphenicol, sulfonamider som f.eks. co-trimoxazol.

visse smertestillende midler: pyrazolon-analgetika som f.eks. phenylbutazon.

penicillamin (medicin, der bruges mod leddegigt).

cytotoksiske midler (medicin, der bruges til kemoterapi).

langtidsvirkende depotinjektioner med antipsykotisk medicin.

Disse lægemidler øger din risiko for at udvikle agranulocytose (mangel på hvide blodceller).

Samtidig brug af Clozapin Hexal og anden medicin kan have indflydelse på, hvor effektivt

Clozapin Hexal og/eller den anden medicin virker. Fortæl det til lægen, hvis du planlægger at

tage, hvis du tager (selv om behandlingsforløbet er ved at være afsluttet), eller hvis du for nylig

er stoppet med at tage noget af følgende medicin:

medicin til behandling af depression, som f.eks. lithium, fluvoxamin, tricykliske antidepressiva,

MAO-hæmmere, citalopram, paroxetin, fluoxetin og sertralin.

anden antipsykotisk medicin til behandling af psykiske sygdomme, som f.eks. perazin.

benzodiazepiner og anden medicin til behandling af angst eller søvnproblemer.

narkotiske stoffer og anden medicin, som kan påvirke dit åndedræt.

medicin, der bruges til at kontrollere epilepsi, som f.eks. phenytoin og valproinsyre.

medicin til behandling af for højt eller for lavt blodtryk, som f.eks. adrenalin og noradrenalin.

warfarin (medicin til forebyggelse af blodpropper).

antihistaminer (medicin mod forkølelse eller allergier, som f.eks. høfeber).

antikolinerg medicin, som anvendes mod mavekramper, spasmer og køresyge.

medicin mod Parkinsons sygdom.

digoxin (medicin til behandling af hjerteproblemer).

medicin mod hurtig eller uregelmæssig hjerterytme.

visse typer medicin til behandling af mavesår, som f.eks. omeprazol eller cimetidin.

visse typer antibiotika, som f.eks. erythromycin og rifampicin.

visse typer medicin til behandling af svampeinfektioner (som f.eks. ketoconazol) eller

virusinfektioner (som f.eks. proteasehæmmere, der bruges til behandling af hiv-infektioner).

atropin (medicin, som kan være i nogle øjendråber eller hoste- og forkølelsesmedicin).

adrenalin (medicin, der bruges i nødsituationer).

hormonelle svangerskabsforebyggende midler (p-piller).

Denne liste er ikke komplet. Din læge og apotekspersonalet har flere oplysninger om de lægemidler,

du skal være forsigtig med at bruge eller helt undgå, mens du tager Clozapin Hexal. De ved også, om

de lægemidler, du tager, tilhører grupperne på listen. Spørg dem til råds.

Brug af Clozapin Hexal sammen med mad og drikke

Du må ikke drikke alkohol, mens du er i behandling med Clozapin Hexal.

Fortæl det til din læge, hvis du ryger, og hvor tit du drikker koffeinholdige drikke (kaffe, te, cola).

Pludselige ændringer i dine rygevaner eller i dit sædvanlige koffeinindtag kan også ændre virkningen

af Clozapin Hexal.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du bruger dette lægemiddel

.

Din læge vil drøfte

fordele og mulige risici ved at bruge medicinen under graviditet med dig. Kontakt straks din læge, hvis

du bliver gravid, mens du er i behandling med Clozapin Hexal.

Følgende symptomer kan forekomme hos nyfødte, hvis mødre har taget Clozapin Hexal i sidste

trimester (de sidste tre måneder af graviditeten): rystelser, muskelstivhed og/eller -svaghed, søvnighed,

ophidselse, vejrtrækningsbesvær og besvær med at spise. Hvis din baby får nogen af disse symptomer,

skal du kontakte din læge.

Nogle kvinder, som tager medicin mod psykiske sygdomme, har uregelmæssig eller ingen

menstruation. Hvis dette gælder for dig, kan din menstruation muligvis vende tilbage, når din medicin

bliver skiftet til Clozapin Hexal. Det betyder, at du skal bruge sikker prævention.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Clozapin Hexal. Clozapin, det aktive stof i Clozapin

Hexal, kan blive udskilt i modermælken og påvirke dit barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Clozapin Hexal kan, især i begyndelsen af behandlingen, virke trættende, sløvende og give kramper.

Du må ikke køre bil eller betjene maskiner, mens du har disse symptomer.

Clozapin Hexal indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

Clozapin Hexal indeholder natrium

Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. den er i det væsentlige

natriumfri.

3.

Sådan skal du tage Clozapin Hexal

For at minimere risikoen for lavt blodtryk, kramper og døsighed er din læge nødt til at øge din dosis

gradvist. Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl,

så spørg lægen eller apotekspersonalet.

Det er vigtigt, at du ikke ændrer din dosering eller holder op med at tage Clozapin Hexal uden at tale

med din læge først. Fortsæt med at tage tabletterne, så længe din læge siger, du skal. Hvis du er 60 år

eller derover, vil din læge måske starte din behandling med en lavere dosis og øge den mere gradvist,

da du muligvis har en større risiko for at udvikle bivirkninger (se afsnit 2 'Det skal du vide, før du

begynder at tage Clozapin Hexal').

Behandling af skizofreni

Den sædvanlige startdosis er 12,5 mg (en halv 25 mg tablet) én eller to gange dagligt den første dag,

efterfulgt af 25 mg én eller to gange dagligt den anden dag. Hvis du tåler medicinen godt, vil din læge

gradvist øge doseringen i trin af 25-50 mg over de næste 2 til 3 uger, indtil en dosering på op til 300

mg dagligt er opnået. Derefter kan doseringen om nødvendigt øges i trin på 50-100 mg hver halve uge

eller (hvilket er at foretrække) med ugentlige intervaller.

Den effektive daglige dosering er normalt mellem 200 mg og 450 mg, opdelt i flere enkelte doser

dagligt. Nogle patienter kan have brug for mere. En daglig dosis på op til 900 mg er tilladt. Øgede

bivirkninger (særligt kramper) kan forekomme ved daglige doser over 450 mg. Tag altid den for dig

laveste effektive dosis. De fleste patienter tager en del af deres dosis om morgenen og en del af deres

dosis om aftenen. Din læge vil fortælle dig nøjagtig, hvordan du skal dele din daglige dosis. Hvis din

daglige dosis kun er 200 mg, kan du tage denne som en enkeltdosis om aftenen. Når du har taget

Clozapin Hexal med gode resultater i et stykke tid, vil din læge muligvis prøve at sætte din dosis ned.

Du skal tage Clozapin Hexal i mindst 6 måneder.

Behandling af alvorlige tankeforstyrrelser hos patienter med Parkinsons sygdom

Den sædvanlige startdosis er 12,5 mg (en halv 25 mg tablet) om aftenen. Din læge vil derefter gradvist

øge doseringen i trin af 12,5 mg (dog højst to trin om ugen) op til en maksimum-dosering på 50 mg i

slutningen af den anden uge. Stigningerne i dosis bør stoppes eller udskydes, hvis du føler dig svag,

svimmel eller forvirret. For at undgå sådanne symptomer vil dit blodtryk blive målt i løbet af de første

uger af behandlingen.

Den effektive daglige dosis er normalt mellem 25 mg og 37,5 mg, taget som en enkeltdosis om

aftenen. Doser på 50 mg dagligt bør kun overskrides i særlige tilfælde. Den maksimale daglige dosis

er 100 mg. Tag altid den for dig laveste effektive dosis.

Indtagelsesmåde

Clozapin Hexal indtages gennem munden. Tabletten skal tages sammen med vand. Clozapin Hexal

kan tages før, under eller efter måltiderne. Tabletterne kan deles i lige store doser.

Hvis du har taget for meget Clozapin Hexal

Kontakt straks lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Clozapin Hexal, end der står

i denne information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas), eller hvis en anden

person har taget nogle af dine tabletter.

Symptomerne på overdosering er:

Døsighed, træthed, manglende energi, bevidstløshed, koma, forvirring, hallucinationer, oprevethed,

usammenhængende tale, stive arme og/eller ben, rystende hænder, kramper (krampeanfald), øget

produktion af spyt, store pupiller, sløret syn, lavt blodtryk, kollaps, hurtig eller uregelmæssig

hjerterytme, overfladisk vejrtrækning eller vejrtrækningsproblemer.

Hvis du har glemt at tage Clozapin Hexal

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du tage den, så snart du kommer i tanker om det. Hvis du snart

skal tage den næste dosis, så spring den glemte dosis over, og tag den næste dosis på det rigtige

tidspunkt. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Kontakt din læge

snarest muligt, hvis du ikke har taget Clozapin Hexal i over 48 timer.

Hvis du holder op med at tage Clozapin Hexal

Hold ikke op med at tage Clozapin Hexal uden først at spørge din læge, da du i så fald kan få

abstinenser. Disse omfatter sveden, hovedpine, kvalme, opkastning og diarré.

Hvis du får nogle af

disse symptomer, skal du straks kontakte din læge. Disse symptomer kan blive fulgt af mere

alvorlige bivirkninger, medmindre du kommer i behandling med det samme.

Dine oprindelige

symptomer kan vende tilbage. Hvis du er nødt til at stoppe Clozapin Hexal-behandlingen, tilrådes en

gradvis nedsættelse af dosis på trin af 12,5 mg over en til to uger. Din læge vil rådgive dig om,

hvordan du skal nedsætte din daglige dosis. Hvis du er nødt til at stoppe behandlingen med Clozapin

Hexal pludseligt, skal du undersøges af din læge.

Hvis din læge beslutter at genstarte behandlingen med Clozapin Hexal, og du fik din sidste dosis af

Clozapin Hexal for mere end to dage siden, skal din behandling startes med en dosis på 12,5 mg.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige og kræve omgående lægehjælp.

Fortæl det straks til din læge, inden du tager næste Clozapin Hexal-tablet,

hvis du oplever nogen af følgende bivirkninger:

Meget almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede

alvorlig forstoppelse.

Din læge vil behandle dig for dette for at undgå yderligere komplikationer.

hurtig hjerterytme.

Almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede

tegn på

forkølelse, feber, influenza-lignende symptomer, ondt i halsen eller anden infektion.

Du skal hurtigst muligt have taget en blodprøve for at få kontrolleret, om dine symptomer er

forbundet med din medicin.

krampeanfald.

pludselig besvimelse eller pludseligt bevidsthedstab med muskelsvaghed (synkope).

Ikke almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede

en pludselig og hurtig stigning af kropstemperaturen samt stive muskler, som kan føre til

bevidstløshed (malignt neuroleptikasyndrom), da du kan være udsat for en alvorlig bivirkning,

som kræver omgående behandling.

rundtossethed, svimmelhed eller besvimelse, når du rejser dig fra siddende eller liggende stilling,

hvilket kan øge risikoen for fald.

Sjældne bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede

tegn på infektion i luftvejene (åndedrætsorganerne) eller lungebetændelse, som f.eks. feber, hoste,

svært ved at trække vejret, hvæsende vejrtrækning.

kraftige, brændende smerter i den øvre del af maven, der strækker sig om til ryggen, ledsaget af

kvalme og opkastning på grund af betændelse i bugspytkirtlen.

besvimelse og muskelsvaghed på grund af et kraftigt fald i blodtrykket (kredsløbskollaps).

synkebesvær (som kan medføre inhalering af mad).

kvalme, opkastning

og/eller

appetitløshed

. Din læge vil kontrollere dine levertal.

tegn på udvikling eller forværring af svær overvægt.

pauser i vejrtrækninen under søvn, som kan være ledsaget af snorken (søvnapnø).

Sjældne bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede eller

meget sjældne

bivirkninger:

Kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede

hurtige og uregelmæssige hjerteslag

, selv når du hviler,

hjertebanken, åndenød, smerter i

brystkassen

eller

uforklaret træthed

. Din læge vil kontrollere dit hjerte og om nødvendigt straks

henvise dig til en hjertespecialist.

Meget sjældne bivirkninger:

Kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede

vedvarende, smertefuld rejsning af penis, hvis du er en mand. Dette kaldes priapisme. Hvis du har

en rejsning, der varer mere end 4 timer, kan omgående medicinsk behandling være nødvendig for

at undgå yderligere komplikationer.

spontan blødning eller dannelse af blå mærker, som kan være tegn på et fald i antallet af

blodplader.

symptomer på grund af ukontrolleret sukkerindhold i blodet (såsom kvalme eller opkastning,

mavesmerter, udtalt tørst, kraftig vandladning, desorientering eller forvirring).

mavesmerter, mavekramper, udspilet mave, opkastning, forstoppelse og luft i maven, som kan

være tegn og symptomer på tilstoppet tarm.

manglende appetit, udspilet mave, mavesmerter, gulfarvning af huden, svær svaghed og

utilpashed. Disse symptomer kan være tegn på, at du begynder at udvikle en leversygdom, der kan

udvikle sig til fulminant levernekrose.

kvalme, opkastning, træthed, vægttab, som kan være symptomer på nyrebetændelse.

Ikke kendt (frekvens kan ikke fastslås ud fra tilgængelige data)

voldsomme smerter i brystet, fornemmelse af, at brystet strammer sammen, trykkende eller

knugende fornemmelse (brystsmerte kan stråle ud i venstre arm, kæbe, hals og øverste del af

maven), åndenød, svedtendens, svaghed, svimmelhed, kvalme, opkastning og hjertebanken

(symptomer på hjerteanfald). Kontakt skadestuen med det samme.

trykken for brystet, tung, stram, knugende, brændende eller kvælende fornemmelse (symptomer på

for lidt blod og ilt til hjertemusklen). Din læge skal undersøge dit hjerte.

uregelmæssig “dunkende”, “hamrende” eller “bankende” fornemmelse i brystet (palpitationer).

hurtig og uregelmæssig hjerterytme (atrieflimren). Der kan ind i mellem forekomme hjertebanken,

besvimelse, åndenød eller brystgener. Din læge skal undersøge dit hjerte.

symptomer på lavt blodtryk, såsom omtumlethed, svimmelhed, besvimelse, sløret syn, usædvanlig

træthed, kold og klam hud eller kvalme.

tegn på blodpropper i venerne, især i benene (symptomerne omfatter hævelse, smerte og rødmen

på benene), som kan bevæge sig gennem blodkarrene til lungerne og give brystsmerter og

åndedrætsbesvær.

påvist infektion eller stærk mistanke om infektion samt feber eller lav legemstemperatur, unormalt

hurtig vejrtrækning, hurtig hjerterytme, ændring i respons og bevidsthed, fald i blodtryk (sepsis).

voldsom svedproduktion, hovedpine, kvalme, opkastning og diarré (symptomer på kolinergt

syndrom).

kraftigt nedsat urinproduktion (tegn på nyresvigt).

en allergisk reaktion (hævelse af især ansigt, mund, svælg og tunge, som kan være kløende eller

smertefuld).

manglende appetit, udspilet mave, mavesmerter, gulfarvning af huden, kraftig svaghed og

utilpashed. Dette kan være tegn på mulige leversygdomme, der indebærer, at normalt levervæv

bliver erstattet af arvæv, hvilket fører til nedsat leverfunktion, inklusive levertilfælde, der har

livstruende følgevirkninger, som f.eks. leversvigt (som kan føre til død), leverskade (skade på

leverceller, galdekanalen i leveren eller begge) og levertransplantation.

forstoppelse, mavesmerter, ømhed ved tryk på maven, feber, oppustethed, blodholdig diarré. Dette

kan være tegn på megacolon (hævelse af tyktarmen) eller tarminfarkt/-iskæmi (utilstrækkelig

blodforsyning til tarmen/blodprop i tarmen). Du skal undersøges af lægen.

skarpe brystsmerter med stakåndethed, eventuelt ledsaget af hoste.

forværret eller nyopstået muskelsvaghed, muskelsammentrækninger, muskelsmerter. Dette kan

være tegn på en muskelsygdom (rabdomyolyse). Du skal undersøges af lægen.

skarpe bryst- eller mavesmerter med stakåndethed, eventuelt ledsaget af hoste eller feber.

Fortæl det straks til din læge, inden du tager den næste Clozapin Hexal-tablet, hvis noget af

ovenstående gælder for dig.

Andre bivirkninger:

Meget almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede

Døsighed, svimmelhed, øget produktion af spyt.

Almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede

Højt antal hvide blodceller (leukocytose), højt antal af en bestemt type hvide blodceller (eosinofili),

vægtøgning, sløret syn, hovedpine, rysten, stivhed, rastløshed, krampeanfald, pludselige ryk/spjæt,

unormale bevægelser, ude af stand til at bevæge sig, ude af stand til at forblive ubevægelig, ændringer

i elektrokardiogram (EKG), højt blodtryk, svaghed eller svimmelhed ved stillingsskift, kvalme,

opkastning, appetitløshed, mundtørhed, mindre anormaliteter ved leverfunktionstests, mistet kontrol

over blæren, svært ved at lade vandet, træthed, feber, øget svedproduktion, øget kropstemperatur,

talebesvær (f.eks. sløret tale).

Ikke almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede

Mangel på hvide blodceller (agranulocytose), talebesvær (f.eks. stammen).

Sjældne bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede

Lavt antal røde blodceller (blodmangel), rastløshed, rastløs uro, forvirring, febervildelse,

uregelmæssig hjerterytme, betændelse i hjertemusklen (myokarditis) eller i hjertesækken (perikarditis),

samling af væske omkring hjertet (perikardiel effusion), højt blodsukkerniveau, sukkersyge, blodprop i

lungerne (tromboembolisme), leverbetændelse (hepatitis), gulsot (huden bliver gul/mørk urin/kløe),

forhøjet niveau af enzymet kreatinin-phosphokinase i blodet.

Meget sjældne bivirkninger:

Kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede

Øget antal blodplader med mulighed for blodprop i blodkarrene, ukontrollable bevægelser med

munden/tungen og ben eller arme, tvangstanker og tvangshandlinger (obsessive kompulsive

symptomer), hudreaktioner, hævelse foran øret (forstørrelse af spytkirtler), vejrtrækningsbesvær,

meget højt indhold af triglycerider eller kolesterol i blodet, sygdom i hjertemuskulaturen

(kardiomyopati), hjertestop, pludselig uforklaret død.

Ikke kendt (frekvens kan ikke fastslås ud fra tilgængelige data)

Ændringer i hjernebølge-maskine (elektroencephalografi/EEG-undersøgelse), diarré, mavegener,

halsbrand, mavegener efter et måltid, muskelsvaghed, muskelkramper, muskelsmerter, tilstoppet næse,

natlig sengevædning, pludselig, ukontrollabel stigning i blodtryk (pseudofæokromocytom),

ukontrolleret bøjning af kroppen til den ene side (pleurothotonus), udløsningsforstyrrelse, hvis du er

mand, hvor sæden går i blæren i stedet for at blive udtømt gennem penis (tør orgasme eller retrograd

ejakulation), udslæt, lilla-røde pletter, feber eller kløe som følge af betændelse i blodkarrene,

betændelse i tyktarmen, som medfører diarré, mavesmerter, feber, ændringer i hudfarven,

“sommerfugleudslæt” i ansigtet, ledsmerter, muskelsmerter, feber og træthed (lupus erythematosus),

restless leg syndrome (uimodståelig trang til at bevæge benene eller armene, oftest ledsaget af en

ubehagelig følelse ved hvile, specielt om aftenen eller om natten, hvilket midlertidigt lindres ved

bevægelse).

Hos ældre mennesker med demens er der rapporteret en lille stigning i antallet af dødsfald blandt

patienter, der får antipsykotika, sammenlignet med patienter, der ikke får antipsykotika.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted:

www.meldenbivirkning.dk

E-mail:

dkma@dkma.dk.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter udløbsdato eller EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Clozapin Hexal indeholder:

Aktivt stof: clozapin

.

Hver tablet indeholder 25 mg eller 100 mg clozapin.

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, majsstivelse, kolloid vandfri silica,

natriumlaurilsulfat, povidon (K25), mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglycolat (type

A) og magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

25 mg tabletterne er runde, lysegule med delekærv og præget med ”C25”.

100 mg tabletterne er runde, lysegule med kløverbladsform.

Tabletterne er pakket i blisterstrips eller plastbeholdere med skruelåg.

Pakningsstørrelser:

Blister: 20, 28, 30, 40, 50, 60 (kun for 100 mg), 84, 98, 100, 10 x 50 og 100 x 50 tabletter.

10 x 50 og 100 x 50 tabletter er kun til hospitalsbrug.

Beholdere (hospitalsbrug): 250 og 500 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Hexal A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 København S, Danmark.

Fremstiller

Salutas Pharma GmbH, Otto-Von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Tyskland

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:

Belgien

Clozapine Sandoz

Danmark

Clozapin ”Hexal”

Irland

Clozalux

Italien

CLOZAPINA HEXAL

Holland

CLOZAPINE SANDOZ

Norge

Clozapin Hexal

Denne indlægsseddel blev senest ændret

26. april 2019

31. maj 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Clozapin ”Hexal”, tabletter

0.

D.SP.NR.

22324

Clozapin kan medføre agranulocytose. Brugen bør begrænses til patienter:

med skizofreni, der ikke responderer på eller er intolerante over for

antipsykotisk medicinering, eller patienter med psykose i forbindelse med

Parkinsons sygdom, når anden behandling ikke har haft effekt (se pkt. 4.1)

der initialt har normale leukocyttal (antallet af hvide blodceller

3.500/mm

3

(

3,5x10

9

/l)) og ANC (absolutte neutrofilocyttal

2.000/mm

3

(

2,0x10

9

/l)) samt

hvor regelmæssige målinger af leukocyttal og absolutte neutrofilocyttal (ANC)

kan udføres som følger: ugentligt gennem de første 18 uger af behandlingen og

herefter mindst hver fjerde uge gennem hele behandlingen. Monitorering skal

fortsætte gennem hele behandlingen og i fire uger efter fuldstændig seponering af

clozapin (se pkt. 4.4).

Ordinerende læger skal følge de angivne forholdsregler fuldstændigt. Ved hver

konsultation skal patienten, i behandling med clozapin, mindes om straks at kontakte

den behandlende læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man skal være

særlig opmærksom på influenzalignende symptomer, såsom feber eller ondt i halsen

samt andre tegn på infektion, der kan være en indikation på neutropeni (se pkt. 4.4).

Clozapin skal ordineres under streng medicinsk overvågning i overensstemmelse med

officielle anbefalinger (se pkt. 4.4).

Myokarditis

Clozapin er forbundet med øget risiko for myokarditis, der i sjældne tilfælde har

været fatal. Den øgede risiko for myokarditis er størst i de første to måneder af

behandlingen. Der er ligeledes rapporteret sjældne tilfælde af fatal kardiomyopati (se

pkt. 4.4).

Myokarditis eller kardiomyopati bør mistænkes hos patienter, der oplever

vedvarende takykardi under hvile, særligt i de første to måneder af behandlingen,

og/eller palpitationer, arytmier, brystsmerter og andre tegn og symptomer på

hjertesvigt (f.eks. uforklaret træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner

myokardieinfarkt (se pkt. 4.4).

36404_spc.doc

Side 1 af 25

Ved mistanke om myokarditis eller kardiomyopati skal behandling med clozapin

straks seponeres, og patienten henvises straks til en kardiolog (se pkt. 4.4).

Patienter der udvikler clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati må ikke

genoptage behandlingen med clozapin (se pkt. 4.3 og 4.4).

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clozapin ”Hexal”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 25 mg eller 100 mg clozapin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Clozapin ”Hexal” 25 mg:

Hver tablet indeholder 35,2 mg lactose

Clozapin ”Hexal” 100 mg:

Hver tablet indeholder 140,8 mg lactose

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

25 mg tablet:

Runde, lysegule tabletter med delekærv på den ene side og præget med C25. Tabletten kan

deles i to lige store doser.

100 mg tablet:

Runde, lysegule kløverbladsformede tabletter. Tabletterne kan deles i fire lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandlingsresistent skizofreni

Clozapin er indiceret til behandlingsresistente, skizofrene patienter samt til skizofrene

patienter, der oplever svære, ubehandlelige neurologiske bivirkninger, som ikke kan

behandles med andre antipsykotika, inklusive atypiske antipsykotika.

Behandlingsresistens defineres som manglende tilfredsstillende klinisk bedring til trods for

brug af tilstrækkelige doser af mindst to forskellige antipsykotika, inklusive et atypisk

antipsykotisk lægemiddel, ordineret igennem en tilstrækkelig periode.

Psykose i forbindelse med Parkinsons sygdom

Clozapin er også indiceret ved psykotiske lidelser, der opstår i forbindelse med Parkinsons

sygdom, hvis der er manglende effekt ved standardbehandling.

36404_spc.doc

Side 2 af 25

5.1

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosis skal justeres individuelt. Den enkelte patient bør have laveste effektive dosis.

For at minimere risiciene for hypotension, kramper og sedation skal der anvendes forsigtig

titrering, og den totale daglige dosis skal fordeles på flere doser.

Påbegyndelse af behandling med clozapin skal begrænses til patienter med leukocyttal >

3.500/mm

3,5x10

/l) og absolutte neutrofilocyttal

2.000/mm

2,0x10

/l) inden for

standardiserede normalgrænser.

Dosisjustering er indiceret hos patienter, der samtidig får lægemidler med farmakody-

namisk og farmakokinetisk interaktion med clozapin, såsom benzodiazepiner eller

selektive serotonin genoptagshæmmere (SSRI’er) (se pkt. 4.5).

Skift fra tidligere antipsykotisk behandling til clozapin

Det anbefales generelt ikke at anvende clozapin i kombination med andre antipsykotika.

Når der skal indledes behandling med clozapin hos en patient, der allerede er i oral

antipsykotisk behandling, anbefales det, at det andet antipsykotikum seponeres forinden

ved at nedtitrere dosis.

Følgende doser anbefales:

Behandlingsresistente skizofrene patienter

Påbegyndelse af behandlingen

12,5 mg én eller to gange den første dag, efterfulgt af 25 mg én eller to gange den

efterfølgende dag. Hvis dette er veltolereret, kan dagsdosis langsomt øges med 25-50 mg

ad gangen, indtil der inden for to-tre uger nås et dosisniveau på op til 300 mg/dag. Hvis det

er nødvendigt, kan dagsdosis herefter yderligere øges med 50-100 mg ad gangen i

intervaller på halve eller, helst, hele uger.

Terapeutisk dosisinterval

Antipsykotisk virkning kan, hos de fleste patienter, forventes ved 200-450 mg/dag,

administreret som delte doser. Den totale daglige dosis kan fordeles ujævnt, med den

største dosis ved sengetid.

Maksimumdosis

For at opnå fuld terapeutisk virkning kan enkelte patienter have behov for større doser, i

hvilket tilfælde hensigtsmæssige øgninger (ikke over 100 mg) er tilladt op til 900 mg/dag.

Der skal tages højde for den øgede risiko for bivirkninger (særligt krampeanfald) ved doser

over 450 mg/dag.

Vedligeholdelsesdosis

Når der er opnået maksimal terapeutisk effekt, kan mange patienter behandles effektivt ved

lavere doser. Det anbefales derfor at foretage en omhyggelig nedtitrering. Behandlingen

bør opretholdes i mindst seks måneder. Hvis den daglige dosis ikke overstiger 200 mg, kan

administration én gang dagligt om aftenen være hensigtsmæssig.

36404_spc.doc

Side 3 af 25

Seponering af behandling

Hvis der planlægges seponering af behandling med clozapin, anbefales gradvis reduktion

af dosis over en periode på 1-2 uger. Hvis akut seponering er påkrævet, skal patienten

overvåges nøje i tilfælde af, at der opstår abstinenssymptomer (se pkt. 4.4).

Genoptagelse af behandlingen

Hos patienter, hvor der er gået mere end to dage siden sidste dosis clozapin, bør

behandlingen genstartes med 12,5 mg, én eller to gange den første dag. Hvis denne dosis er

veltolereret, kan det muligvis lade sig gøre at titrere dosis til terapeutisk niveau hurtigere,

end det anbefales ved initialbehandling. Patienter, der tidligere har oplevet

respirationsophør eller hjertestop ved initialdosering (se 4.4), men efterfølgende kunne

titreres med succes til terapeutisk dosis, bør dog re-titreres med meget stor forsigtighed.

Psykotiske lidelser i forbindelse med Parkinsons sygdom, hvis standardbehandling ikke

virker

Påbegyndelse af behandling

Startdosis må ikke overstige 12,5 mg/dag indtaget om aftenen. Efterfølgende dosisøgninger

skal ske i trin a 12,5 mg, med maksimalt to trin pr. uge, op til maksimalt 50 mg – en dosis,

der først kan nås ved afslutningen af den anden uge. Den totale dagsdosis skal helst gives

som enkeltdosis om aftenen.

Terapeutisk dosisinterval

Den gennemsnitlige, effektive dosis er som regel mellem 25 og 37,5 mg/dag. Såfremt

behandling i mindst én uge med en dosis på 50 mg ikke giver tilfredsstillende terapeutisk

respons, kan dosis forsigtigt øges i trin af 12,5 mg/uge.

Maksimumdosis

Doser på 50 mg/dag bør kun overskrides i særlige tilfælde, og den maksimale dosis på

100 mg/dag må aldrig overskrides.

Dosisstigninger bør begrænses eller udsættes, hvis der opstår ortostatisk hypotension,

voldsom sedering eller konfusion. Blodtrykket skal monitoreres i løbet af de første ugers

behandling.

Vedligeholdelsesdosis

Ved fuldstændig remission af psykotiske symptomer i mindst to uger kan antiparkinson-

behandlingen øges, hvis dette er indiceret på baggrund af motorisk status. Hvis dette

resulterer i tilbagefald af psykotiske symptomer, kan doseringen af clozapin øges i trin af

12,5 mg/uge, op til maksimalt 100 mg/dag, taget i én eller to delte doser (se ovenfor).

Seponering af behandling

Der anbefales en gradvis reduktion af dosis i trin af 12,5 mg over en periode på mindst én

uge (helst to).

Behandlingen skal straks seponeres i tilfælde af neutropeni eller agranulocytose (se pkt.

4.4). Det er i denne situation vigtigt nøje at monitorere patienten psykiatrisk, da symptomer

kan vende tilbage meget hurtigt.

36404_spc.doc

Side 4 af 25

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med nedsat leverfunktion skal clozapin gives med forsigtighed og under

regelmæssig monitorering af leverfunktionstest (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Der er ikke udført pædiatriske studier. Clozapins sikkerhed og virkning hos børn under 16

år er endnu ikke klarlagt. Lægemidlet bør ikke anvendes i denne aldersgruppe, før der

foreligger yderligere data.

Patienter over 60 år

Det anbefales at påbegynde behandlingen med en særligt lav dosis (12,5 mg én gang den

første dag) og at begrænse efterfølgende dosisøgninger til 25 mg/dag.

Administration

Clozapin administreres oralt.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Patienter der ikke er i stand til at få foretaget regelmæssige blodprøver.

Toksisk eller idiosynkratisk granulocytopeni/agranulocytose i anamnesen (med

undtagelse af granulocytopeni/agranulocytose fra tidligere kemoterapi).

Clozapin-induceret agranulocytose i anamnesen.

Behandling med clozapin må ikke påbegyndes samtidig med lægemidler, der vides at

have betydeligt potentiale for at medføre agranulocytose; samtidig brug af depot-

antipsykotika frarådes.

Nedsat knoglemarvsfunktion.

Ukontrolleret epilepsi.

Alkoholisk og anden toksisk psykose, lægemiddelintoksikation, komatøse tilstande.

Kredsløbskollaps og/eller CNS (centralnervesystem)-depression af enhver årsag.

Svære nyre- eller hjertelidelser (f.eks. myokarditis).

Aktiv leversygdom forbundet med kvalme, anoreksi eller gulsot; progressiv

leversygdom, leversvigt.

Paralytisk ileus.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Agranulocytose

Clozapin kan medføre agranulocytose. Forekomsten af agranulocytose og letaliteten hos de

patienter, der udvikler agranulocytose, er faldet betragteligt siden indførelsen af

monitorering af leukocytter (WBC) og absolutte neutrofilocyttal (ANC). Følgende

sikkerhedsmæssige forholdsregler er derfor påkrævet og skal udføres i overensstemmelse

med officielle anbefalinger.

På grund af de risici, der er forbundet med clozapin, skal brugen begrænses til patienter,

hvor behandling er indiceret, som angivet i pkt. 4.1 samt:

der initialt har normale leukocyttal (≥ 3.500/mm

(≥ 3,5x10

/l)) og neutrofilocyttal (≥

2.000/mm

(≥ 2,0x10

/l)) samt

36404_spc.doc

Side 5 af 25

hvor regelmæssige målinger af leukocytter og neutrofilocytter kan udføres ugentligt

igennem de første 18 uger af behandlingen og herefter mindst hver fjerde uge.

Monitorering skal fortsætte gennem hele behandlingen og i fire uger efter fuldstændig

seponering af clozapin.

Før påbegyndelse af behandling med clozapin skal patienterne have taget blodprøver (se

"agranulocytose"), have optaget en anamnese og få foretaget en helbredsundersøgelse.

Patienter med hjertesygdom i anamnesen eller patienter, der ved helbredsundersøgelse får

konstateret abnorme kardielle fund, bør henvises til en specialist for yderligere

undersøgelser, der kan inkludere et EKG, og patienten bør kun behandles, hvis de

forventede fordele klart opvejer risiciene (se pkt. 4.3). Den ordinerende læge bør overveje

at foretage et EKG før behandlingen.

Ordinerende læger skal følge de angivne forholdsregler fuldstændigt.

Inden påbegyndelse af behandling skal lægen, så godt det er muligt, sikre sig, at

patienten ikke tidligere har oplevet hæmatologiske bivirkninger i forbindelse med

clozapin, der medførte behov for seponering. Lægemidlet må ikke ordineres for

længere perioder end intervallet mellem to blodprøver.

Akut seponering af clozapin er påkrævet, hvis leukocyttallet er mindre end

3.000/mm

(3,0x10

/l), eller neutrofilocyttallet er mindre end 1.500/mm

(1,5x10

på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af behandlingen med clozapin. Patienter, der

har fået seponeret clozapin på baggrund af et fald i leukocyt- eller

neutrofilocyttallet, må ikke genoptage behandlingen med clozapin.

Ved hver konsultation skal patienten i behandling med clozapin mindes om straks at

kontakte den behandlende læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man skal

være særligt tages højde for influenzalignende symptomer, såsom feber eller ondt i

halsen, samt andre tegn på infektion, der kan være en indikation på neutropeni.

Patienten og patientens plejere skal informeres om, at patienten i sådanne tilfælde

straks skal have foretaget blodtælling. Ordinerende læger opfordres til at registrere

alle patientens blodprøveresultater og at tage de nødvendige skridt i forhold til at

forhindre, at disse patienter uforsætligt behandles med stoffet i fremtiden.

Patienter med primære knoglemarvsforstyrrelser i anamnesen bør kun behandles,

hvis fordelene opvejer risiciene. De skal vurderes omhyggeligt af en hæmatolog

inden påbegyndelse af behandling med clozapin.

Behandling af patienter med lavt leukocyttal på grund af benign etnisk neutropeni

bør overvejes grundigt og bør kun startes på clozapin efter aftale med en hæmatolog.

Monitorering af leukocyttal og absolutte neutrofilocyttal

Inden for 10 dage før påbegyndelse af behandling med clozapin skal der måles leukocytter

og differentierede blodværdier for at sikre, at kun patienter med normale leukocyttal og

absolutte neutrofilocyttal (leukocyttal

3.500/mm

3,5x10

/l) og neutrofilocyttal

2.000/mm

2,0x10

/l)) bliver behandlet med clozapin. Efter påbegyndelse af behandling

med clozapin skal der foretages regelmæssige tællinger af leukocytter og absolutte

neutrofilocytter igennem de første 18 uger og herefter mindst hver fjerde uge.

36404_spc.doc

Side 6 af 25

Monitoreringen skal fortsætte gennem hele behandlingen og fire uger efter fuldstændig

seponering af clozapin, eller indtil laboratorieværdierne er normaliseret (se ”Lavt

leukocyttal/neutrofilocyttal” nedenfor). Ved hver konsultation skal patienten mindes om

straks at kontakte ordinerende læge, hvis der opstår nogen form for infektion, feber, ondt i

halsen eller andre influenzalignende symptomer. Hvis der opstår et eller flere af disse

symptomer eller tegn på infektion, skal leukocyttal og differentierede blodværdier straks

måles.

Lavt leukocyttal og neutrofilocyttal

Hvis leukocyttallet falder til mellem 3.500/mm

(3,5x10

/l) og 3.000/mm

(3,0x10

/l) eller

neutrofilocyttallet til mellem 2.000/mm

(2,0x10

/l) og 1.500/mm

(1,5x10

/l) ved

behandling med clozapin, skal der måles hæmatologiske værdier mindst to gange om ugen,

indtil patientens leukocyt- og neutrofilocyttal er stabiliseret inden for henholdsvis 3.000-

3.500/mm

(3,0-3,5x10

/l) og 1.500-2.000/mm

(1,5-2,0x10

/l) eller højere.

Behandling med clozapin skal straks seponeres, hvis enten leukocyttallet i løbet af

behandlingen er mindre end 3.000/mm

(3,0x10

/l), eller neutrofilocyttallet er mindre end

1.500/mm

(1,5x10

/l). Leukocyttal og differentierede blodværdier bør da måles dagligt, og

patienten skal monitoreres nøje for influenzalignende symptomer eller andre symptomer,

der tyder på infektion. Blodværdierne skal bekræftes ved to blodprøver på to på hinanden

følgende dage. Clozapin skal dog seponeres efter den første blodprøve.

Hæmatologisk vurdering efter seponering af clozapin er påkrævet, indtil der er konstateret

hæmatologisk remission.

Tabel 1

Blodværdier

Påkrævet handling

Leukocytter/mm

(/l)

Neutrofilocytter/mm

(/l)

3.500 (

3,5 x 10

2.000 (

2,0 x 10

Fortsæt behandling med

clozapin.

Mellem

3.000 og

<

3.500 (

3,0 x 10

<

3,5 x 10

Mellem

1.500 og

<

2.000 (

1,5 x 10

<

2,0 x 10

Fortsæt behandling med

clozapin. Tag blodprøver to

gange ugentligt, indtil

værdierne stabiliseres eller

øges.

< 3.000 (< 3,0 x 10

< 1.500 (< 1,5 x 10

Seponér straks behandling

med clozapin. Tag blodprøver

dagligt, indtil værdierne

normaliseres. Monitorer for

infektion. Genoptag ikke

behandlingen.

Hvis clozapin seponeres, og der ses yderligere fald i leukocytter til under 2.000/mm

3

(2,0x10

9

/l) eller fald i neutrofilocytter til under 1.000/mm

3

(1,0x10

9

/l), skal

behandlingen varetages af en erfaren hæmatolog.

36404_spc.doc

Side 7 af 25

Seponering af behandling af hæmatologiske årsager

Patienter, der har fået seponeret behandling med clozapin på grund af et kraftigt fald af

leukocytter eller neutrofilocytter (se ovenfor), må ikke genoptage behandlingen med

clozapin.

Ordinerende læger opfordres til at registrere alle patientens blodprøveresultater og tage de

nødvendige skridt i forhold til at forhindre, at disse patienter uforsætligt behandles med

stoffet i fremtiden.

Seponering af behandling af andre årsager

Patienter, der har været i behandling med clozapin i mere end 18 uger, og som har fået

behandlingen seponeret i mere end 3 dage, men mindre end 4 uger, skal monitoreres

ugentligt med henblik på leukocyt- og neutrofilocyttal i yderligere 6 uger. Hvis der ikke

opstår hæmatologiske abnormiteter, kan monitoreringsintervallerne på 4 uger genoptages.

Hvis behandling med clozapin har været afbrudt i 4 uger eller mere, skal der monitoreres

ugentligt i de følgende 18 ugers behandling, og dosis skal retitreres (se pkt. 4.2).

Andre forsigtighedsregler

Produktet indeholder lactose.

Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller

glucose/galactosemalabsorption.

Eosinofili

I tilfælde af eosinofili anbefales det at seponere clozapin, hvis eosinofiltallet stiger til over

3.000/mm

(3,0x10

/l), og først påbegynde behandlingen igen, når eosinofiltallet er faldet

til under 1.000/mm

(1,0x10

/l).

Trombocytopeni

I tilfælde af trombocytopeni anbefales det at seponere behandling med clozapin, hvis

trombocyttallet falder til under 50.000/mm

(50x10

/l).

Kardiovaskulære forstyrrelser

Der kan opstå ortostatisk hypotension, med eller uden synkope, under behandling med

clozapin. Kollaps kan i sjældne tilfælde være udtalt og kan være ledsaget af hjertestop

og/eller vejrtrækningsstop. Der er større risiko for sådanne tilfælde ved samtidig brug af et

benzodiazepin og andre psykotropiske aktive stoffer (se pkt. 4.5) og under den initiale

titrering i forbindelse med hurtig dosisstigning. I meget sjældne tilfælde er de opstået efter

den første dosis. Patienter, der påbegynder behandling med clozapin, skal derfor være

under tæt lægelig overvågning. Monitorering af stående blodtryk og ryglejeblodtryk er

nødvendig i løbet af de første ugers behandling hos patienter med Parkinsons sygdom.

Analyse af sikkerhedsdatabaser tyder på, at brug af clozapin er forbundet med en øget

risiko for myokarditis, særligt under, men ikke begrænset til, de første to måneders

behandling. Nogle tilfælde af myokarditis har været fatale. Der er også rapporteret

perikarditis/perikardieeffusion og kardiomyopati i forbindelse med anvendelse af

clozapin. Disse rapporter indeholder også fatale tilfælde. Myokarditis eller kardiomyopati

bør mistænkes hos patienter, der oplever vedvarende takykardi under hvile, særligt i de

første to måneder af behandlingen, og/eller palpitationer, arytmier, brystsmerter og andre

tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks. uforklaret træthed, dyspnø, takypnø) eller

36404_spc.doc

Side 8 af 25

symptomer, der ligner myokardieinfarkt. Andre symptomer, der kan være til stede, ud over

de ovenfor nævnte, inkluderer influenzalignende symptomer. Ved mistanke om

myokarditis eller kardiomyopati skal behandling med clozapin straks seponeres, og

patienten henvises øjeblikkeligt til en kardiolog.

Hos patienter, der er diagnosticeret med kardiomyopati under behandling med clozapin, er

der risiko for at udvikle mitralklapinsufficiens. Mitralklapinsufficiens er blevet rapporteret i

tilfælde med kardiomyopati relateret til behandling med clozapin. Disse tilfælde med mitral-

klapinsufficiens blev rapporteret som enten mild eller moderat mitralinsufficiens på

todimensionelt ekkokardiografi (2DEcho) (se pkt. 4.8).

Patienter med clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati må ikke genoptage

behandlingen med clozapin.

Myokardieinfarkt

Efter markedsføringen er der desuden rapporteret om myokardieinfarkt, der kan være

fatalt. I de fleste af disse tilfælde var det var vanskeligt at fastlægge årsagssammenhængen,

idet patienterne allerede havde alvorlige hjertesygdomme og andre plausible årsager.

Forlængelse af QT-intervallet

Som med andre antipsykotika tilrådes det at udvise forsigtighed hos patienter med

konstateret kardiovaskulær sygdom eller med QT-forlængelse i familieanamnesen.

Som med andre antipsykotika bør der udvises forsigtighed, hvis clozapin ordineres

sammen med lægemidler, der vides at forlænge QTc-intervallet.

Cerebrovaskulære bivirkninger

Der er observeret en ca. tre gange højere risiko for cerebrovaskulære bivirkninger i

randomiserede, placebokontrollerede kliniske forsøg i demenspopulationen med visse

atypiske antipsykotika. Mekanismen bag denne øgede risiko kendes ikke. Det kan ikke

udelukkes, at andre antipsykotika eller andre patientpopulationer er omfattet af den øgede

risiko. Clozapin skal anvendes med forsigtighed hos patienter med risikofaktorer for

slagtilfælde.

Risiko for tromboembolisme

Eftersom clozapin kan være forbundet med tromboembolisme, skal immobilisering af

patienterne undgås.

Tilfælde af venøs tromboembolisme (VTE) er blevet rapporteret hos patienter i behandling

med antipsykotika. Patienter i behandling med antipsykotika har ofte erhvervede

risikofaktorer for VTE. Derfor bør alle mulige risikofaktorer for VTE klarlægges før og

under behandling med clozapin, og der bør tages forebyggende forholdsregler.

Kramper

Patienter med epilepsi i anamnesen skal monitoreres tæt under behandling med clozapin,

da der er rapporteret om dosisrelaterede kramper. I sådanne tilfælde skal dosis reduceres (se

pkt. 4.2), og hvis det er nødvendigt, skal der påbegyndes antikonvulsiv behandling.

Antikolinerge virkninger

Clozapin udøver antikolinerg aktivitet, hvilket kan give bivirkninger i hele kroppen.

Omhyggelig supervision er indiceret i tilfælde af forstørret prostata og snævervinklet

36404_spc.doc

Side 9 af 25

glaukom. Clozapin er, sandsynligvis på grund af dets antikolinerge egenskaber, forbundet

med varierende grader af nedsat intestinal peristaltik fra konstipation til intestinal

obstruktion, fækal ophobning og paralytisk ileus (se pkt. 4.8). Dette har i sjældne

tilfælde været fatalt. Særlig omhyggelighed er nødvendig hos patienter i samtidig

behandling med lægemidler, der vides at forårsage konstipation (specielt lægemidler med

antikolinerge egenskaber såsom antipsykotika, antidepressiva og antiparkinsonmidler) og

hos patienter med colonsygdom eller indgreb i nedre abdomen i anamnesen, da dette kan

forværre situationen. Det er vigtigt, at obstipationen erkendes og behandles aktivt.

Feber

Patienterne kan under behandling med clozapin opleve forbigående

temperaturstigninger over 38° C med de højeste temperaturer inden for de første 3 ugers

behandling. Denne feber er sædvanligvis benign. Den kan lejlighedsvist være forbundet

med en stigning eller et fald i antallet af leukocytter. Patienter med feber bør undersøges

nøje med henblik på at udelukke muligheden for en underliggende infektion eller udvikling

af agranulocytose. I tilfælde af høj feber skal muligheden for neuroleptisk malignt

syndrom (NMS) overvejes. Hvis diagnosen på NMS bekræftes, skal clozapin omgående

seponeres og passende medicinsk behandling administreres.

Metaboliske forandringer

Atypiske antipsykotika, inklusive clozapin, er blevet forbundet med metaboliske

forandringer, som kan øge den kardiovaskulære/cerebrovaskulære risiko. Disse

metaboliske forandringer kan omfatte hyperglykæmi, dyslipidæmi og vægtstigning.

Selvom atypiske antipsykotika kan fremkalde visse metaboliske forandringer, så har hvert

enkelt lægemiddel i klassen sin egen specifikke profil.

Hyperglykæmi

Der er i sjældne tilfælde rapporteret om nedsat glucosetolerance og/eller udvikling eller

forværring af diabetes mellitus i forbindelse med behandling med clozapin. Der er endnu

ikke fastlagt en mekanisme for den mulige sammenhæng. Der er i meget sjældne tilfælde

rapporteret om svær hyperglykæmi med ketoacidose eller hyperosmolært koma hos

patienter uden hyperglykæmi i anamnesen. Nogle tilfælde har været fatale. Da

opfølgningsdata blev tilgængelige, medførte seponering af clozapin oftest remission af den

nedsatte glukosetolerance, og genoptagelse af clozapin medførte tilbagefald. Patienter med

en fastlagt diagnose på diabetes mellitus, som starter behandling med atypiske

antipsykotika, skal regelmæssigt kontrolleres for forværring af glucosekontrollen. Patienter

med risikofaktorer for diabetes mellitus (f.eks. fedme, diabetes i familieanamnesen), som

starter behandling med atypiske lægemidler, skal have målt fastende blodsukker ved

opstarten af behandling og regelmæssigt under behandlingen. Patienter, der udvikler

symptomer på hyperglykæmi under behandling med atypiske antipsykotika, skal have målt

deres fastende blodsukker. I nogle tilfælde forsvandt hyperglykæmien, når det atypiske

antipsykotikum blev seponeret, men visse patienter var nødt til at fortsætte den

antidiabetiske behandling til trods for seponering af det mistænkte lægemiddel.

Seponering

af clozapin bør overvejes hos patienter, hvor aktiv behandling af hyperglykæmi ikke har

haft effekt.

Dyslipidæmi

Der er set uønskede lipidændringer hos patienter i behandling med atypiske antipsykotika,

inklusive clozapin. Hos patienter, der bruger clozapin, anbefales det at udføre klinisk

36404_spc.doc

Side 10 af 25

monitorering, inklusive lipidmålinger inden behandlingen og herefter med regelmæssige

mellemrum.

Vægtøgning

Der er set vægtøgning med atypiske antipsykotika, inklusive clozapin. Klinisk

monitorering af vægten anbefales.

Rebound, seponeringssymptomer

Der er rapporteret om akutte abstinenssymptomer efter akut seponering af clozapin,

hvorfor gradvis seponering anbefales. Hvis akut seponering er nødvendig (for eksempel på

grund af leukopeni), skal patienten omhyggeligt observeres for recidiv af psykotiske

symptomer og symptomer relateret til kolinerg rebound-effekt, såsom kraftig svedtendens,

hovedpine, kvalme, opkastning og diarré.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Patienter med stabil leversygdom kan behandles med clozapin, men skal have

regelmæssige leverfunktionstest. Der skal foretages leverfunktionstest hos patienter, der

udvikler symptomer på mulig hepatisk dysfunktion, såsom kvalme, opkastning og/eller

anoreksi, under behandlingen med clozapin. Hvis stigningen i værdierne er klinisk relevant

(mere end tre gange den øvre normalgrænse), eller hvis der opstår symptomer på gulsot,

skal behandlingen med clozapin seponeres. Behandlingen må kun genoptages (se

"Genoptagelse af behandling" under pkt. 4.2), når leverværdierne er normaliseret. I

sådanne tilfælde skal leverfunktionen monitoreres nøje efter genoptagelse af clozapin.

Patienter over 60 år

Behandlingen anbefales påbegyndt ved lavere dosis hos patienter over 60 år (se pkt. 4.2).

Der kan opstå ortostatisk hypotension ved behandling med clozapin, og der har været

tilfælde af takykardi, der kan være vedvarende. Patienter over 60 år, specielt de med

kompromitteret kardiovaskulær funktion, kan være mere følsomme over for disse

bivirkninger.

Ældre patienter på 60 år og derover kan også være særligt følsomme over for clozapins

antikolinerge virkninger, såsom urinretention og obstipation.

Øget dødelighed hos ældre med demens

Data fra to store observationsstudier har vist en lidt forøget risiko for død blandt ældre med

demens, der er i behandling med antipsykotika, sammenlignet med ældre med demens, der

ikke er i behandling. Der er ikke tilstrækkelige data til at give et fast estimat på risikoens

størrelse, og årsagen til den øgede dødelighed er ikke kendt.

Clozapin er ikke godkendt til behandling af demensrelaterede adfærdsforstyrrelser.

5.2

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig anvendelse af følgende præparater er kontraindiceret:

Lægemidler, der vides at have betydeligt potentiale for knoglemarvsdepression, må ikke

anvendes sammen med clozapin (se pkt. 4.3).

36404_spc.doc

Side 11 af 25

Langtidsvirkende depot-antipsykotika (med myelosuppressivt potentiale) må ikke

anvendes samtidigt med clozapin, da disse ikke kan fjernes hurtigt fra kroppen i tilfælde,

hvor dette kan være nødvendigt, f.eks. ved neutropeni (se pkt. 4.3).

Alkohol bør ikke indtages samtidigt med clozapin på grund af den mulige forstærkede

sedering.

Samtidig anvendelse af følgende præparater kræver følgende forholdsregler inklusive

dosisjusteringer

Clozapin kan forstærke den centrale virkning af CNS-deprimerende midler, såsom

narkotika, antihistaminer og benzodiazepiner. Det anbefales at udvise særlig forsigtighed,

når clozapin behandling startes hos patienter i behandling med et benzodiazepin eller andre

psykotropiske lægemidler. Disse patienter kan have øget risiko for kredsløbskollaps, der i

sjældne tilfælde kan være udtalt og kan medføre hjerte- og/eller vejrtrækningsstop. Det er

uvist, hvorvidt hjerte- eller vejrtrækningsstop kan forhindres ved dosisjustering.

På grund af risiko for additiv virkning er forsigtighed nødvendig ved samtidig

administration af lægemidler med antikolinerg, hypotensiv eller respirationsdeprimerende

virkning.

På grund af dets anti-alfa-adrenerge egenskaber kan clozapin reducere den

blodtryksøgende effekt af noradrenalin eller andre overvejende alfa-adrenerge aktive

stoffer og ophæve adrenalins pressor-effekt.

Samtidig administration af lægemidler, der vides at hæmme aktiviteten af nogle cytokrom

P450-isozymer, kan øge koncentrationen af clozapin, og det kan være nødvendigt at

reducere dosis af clozapin for at undgå bivirkninger. Dette er vigtigst for CYP1A2-

hæmmere såsom koffein (se nedenfor), perazin samt SSRI'eren fluvoxamin. Nogle andre

SSRI'ere, såsom fluoxetin, paroxetin og i mindre grad sertralin, er CYP2D6-hæmmere, og

større farmakokinetiske interaktioner med clozapin er derfor mindre sandsynlig. Ligeledes

er farmakokinetiske interaktioner med CYP3A4-hæmmere, såsom azol-antimykotika,

cimetidin, erythromycin samt proteasehæmmere, usandsynlige, selvom der er rapporteret

om nogle tilfælde.

Hormonelle antikonceptionsmidler (herunder kombinationer af østrogen

og progesteron eller progesteron alene) er CYP 1A2-, CYP 3A4- og CYP 2C19-hæmmere.

Derfor kan opstart eller seponering af hormonelle antikonceptionsmidler kræve

dosisjustering af clozapin i henhold til patientens individuelle medicinske behov. Da

plasmakoncentrationen af clozapin øges af koffein og reduceres med næsten 50 % efter en

femdages koffeinfri periode, kan justering af clozapindosis være nødvendig, hvis

koffeinindtaget ændres. I tilfælde af pludseligt rygeophør kan plasmakoncentrationen af

clozapin øges, hvilket kan medføre øgning i bivirkninger.

Der er rapporteret om tilfælde, hvor interaktioner mellem citalopram og clozapin kan øge

risikoen for bivirkninger i forbindelse med behandling med clozapin.

Årsagssammenhængen for denne interaktion er endnu ikke fastslået.

Samtidig administration af lægemidler, der vides at inducere cytokrom P450-enzymer, kan

nedsætte plasmakoncentrationen af clozapin, hvilket giver en reduceret virkning.

Lægemidler, der vides at inducere aktiviteten af cytokrom P450-enzymer, med

indberettede interaktioner med clozapin, inkluderer bl.a. carbamazepin (må ikke anvendes

samtidig med clozapin pga. dets myelosuppressive potentiale), phenytoin og rifampicin.

36404_spc.doc

Side 12 af 25

Kendte inducere af CYP1A2 så som omeprazol kan føre til nedsat clozapin niveau.

Muligheden for nedsat effekt af clozapin bør overvejes, hvis det bruges i kombination med

disse lægemidler.

Andet

Samtidig brug af lithium eller andre CNS-aktive stoffer kan øge risikoen for udvikling af

neuroleptisk malignt syndrom (NMS).

Der er rapporteret sjældne, men alvorlige tilfælde af krampeanfald, inklusive debut af

krampeanfald hos non-epileptiske patienter, samt isolerede tilfælde af delirium i

forbindelse med samtidig administration af clozapin og valproinsyre. Disse virkninger

skyldes muligvis en farmakodynamisk interaktion, hvor mekanismen endnu ikke er

fastslået.

Der skal udvises forsigtighed hos patienter i samtidig behandling med lægemidler, der

enten hæmmer eller inducerer cytokrom P450-isozymer. Der er indtil nu ikke observeret

klinisk relevante interaktioner med tricykliske antidepressiva, phenothiaziner og type 1

anti-arytmika, der vides at binde sig til cytokrom P4502D6.

Som det er tilfældet med andre antipsykotika, bør der udvises forsigtighed, hvis clozapin

ordineres sammen med lægemidler, der vides at øge QTc-intervallet, eller som medfører

ubalance i elektrolytter.

Tabel 2 herunder viser en oversigt over de vigtigste interaktioner mellem clozapin og andre

lægemidler. Listen er ikke fuldstændig.

Tabel 2: Henvisninger til de mest almindelige interaktioner med clozapin

Lægemiddel

Interaktioner

Kommentarer

Knoglemarvshæmmere

(f.eks. carbamazepin,

chloramphenicol,

sulphonamider (f.eks. co-

trimoxazol), pyrazolon

analgetika (f.eks.

phenylbutazon),

penicillamin, cytotoksiske

aktive stoffer og

langtidsvirkende

depotinjektioner af

antipsykotika

Interagerer ved at øge

risikoen og/eller graden af

knoglemarvshæmning

Clozapin må ikke

benyttes samtidigt med

andre aktive stoffer med et

kendt potentiale for at

hæmme

knoglemarvsfunktionen (se

pkt. 4.3)

Benzodiazepiner

Samtidig brug kan øge

risikoen for

kredsløbskollaps, hvilket

kan medføre hjerte-

og/eller respirationsstop

Selvom det sjældent

forekommer, anbefales

forsigtighed, når disse

lægemidler anvendes

sammen. Rapporter

antyder, at

respirationsdepression og

kollaps mere sandsynligt

forekommer i starten af

36404_spc.doc

Side 13 af 25

Lægemiddel

Interaktioner

Kommentarer

denne kombination, end

når clozapin tilføjes et

etableret

benzodiazepinregime.

Antikolinergika

Clozapin potenserer

virkningen af disse

lægemidler ved additiv

antikolinerg aktivitet

Observer patienter for

antikolinerge bivirkninger

f.eks. obstipation, særligt

når anvendt som hjælp til

at kontrollere

hypersalivation

Antihypertensiva

Clozapin kan potensere

den hypotensive virkning

af disse lægemidler som

følge af dets

sympatomimetisk

antagonistiske virkning

Forsigtighed anbefales, når

clozapin anvendes

samtidig med

antihypertensive aktive

stoffer. Patienter bør

advares om risikoen for

hypotension, særligt i

perioden med initial

dosistitrering

Alkohol, MAO-hæmmere,

CNS-deprimerende midler,

inklusive narkotika og

benzodiazepiner

Forstærket central

virkning. Additiv CNS-

depression samt forstyrret

kognitiv og motorisk

præstation ved

kombinationsbehandling

med disse lægemidler

Forsigtighed tilrådes, hvis

clozapin anvendes

samtidig med andre CNS-

aktive stoffer. Advar

patienter, om de muligt

øgede sedative virkninger,

og advar dem mod at føre

køretøjer eller betjene

maskiner

Aktive stoffer med høj

proteinbinding (f.eks.

warfarin og digoxin)

Clozapin kan forårsage en

stigning i

plasmakoncentrationen af

disse lægemidler som

følge af fortrængning fra

plasmaproteiner

Patienter skal monitoreres

for forekomsten af

bivirkninger forbundet

med disse lægemidler, og

dosis af det proteinbundne

aktive stof justeres, hvis

det er nødvendigt

Phenytoin

Tilføjelse af phenytoin til

clozapinbehandling kan

forårsage en nedsættelse af

plasmakoncentrationen af

clozapin

Såfremt phenytoin skal

benyttes, bør patienten

monitoreres tæt for en

forværring eller recidiv af

psykotiske symptomer

Lithium

Samtidig brug kan øge

risikoen for udvikling af

neuroleptisk malignt

syndrom (NMS)

Observer for tegn og

symptomer på NMS

36404_spc.doc

Side 14 af 25

Lægemiddel

Interaktioner

Kommentarer

CYP1A2-inducerende

lægemidler (f.eks.

omeprazol)

Samtidig anvendelse kan

reducere niveauerne af

clozapin

Muligheden for nedsat

effekt af clozapin bør

overvejes

CYP1A2-hæmmende

lægemidler, f.eks.

fluvoxamin, koffein,

ciprofloxacin, perazin eller

hormonelle

antikonceptionsmidler

(CYP1A2, CYP3A4,

CYP2C19)

Samtidig anvendelse kan

forhøje niveauerne af

clozapin

Mulighed for stigning i

bivirkninger. Forsigtighed

er desuden påkrævet ved

seponering af samtidige

CYP1A2- eller CYP3A4-

hæmmende stoffer, da der

kan opstå et fald i

niveauerne af clozapin.

Effekten af CYP2C19-

hæmning kan være

minimal.

5.3

Graviditet og amning

Graviditet

Der er kun begrænset kliniske data for anvendelse af clozapin til gravide. Dyrestudier

indikerer ikke direkte eller indirekte skadelig virkning, hvad angår svangerskab, den

embryonale/føtale udvikling, fødsel og den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Der bør

udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder.

Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive clozapin) under tredje trimester af

graviditeten, har risiko for at få bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller

abstinenssymptomer i varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der har været

rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsforstyrrelser

eller spiseforstyrrelser. Derfor skal nyfødte moniteres omhyggeligt.

Amning

Dyreforsøg indicerer, at clozapin udskilles i modermælken og har en virkning hos det

ammede spædbarn. Clozapin bør derfor ikke anvendes i ammeperioden.

Fertilitet

De begrænsede data, der foreligger om clozapins virkninger på fertiliteten hos mennesker,

er ikke entydige. Hos han- og hunrotter påvirkede clozapin ikke fertiliteten, når det blev

administreret i en dosis på op til 40 mg/kg, svarende til en dosis hos mennesker på 6,4

mg/kg eller ca. en tredjedel af den maksimalt tilladte humane dosis til voksne.

Kvinder i den fertile alder

Den normale menstruation kan vende tilbage som følge af et skift fra andre antipsykotika

til clozapin. Kvinder i den fertile alder bør derfor anvende sikker antikonception.

5.4

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Clozapin virker sederende og sænker krampetærsklen, hvorfor aktiviteter som at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner bør undgås, særligt i de første uger af behandlingen.

36404_spc.doc

Side 15 af 25

5.5

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

For størstedelens vedkommende kan clozapins bivirkningsprofil forudses ud fra dets

farmakologiske egenskaber. En vigtig undtagelse er stoffets tendens til at forårsage

agranulocytose (se pkt. 4.4). På grund af denne risiko er brugen begrænset til

behandlingsresistent skizofreni samt psykose, der opstår i forbindelse med Parkinsons

sygdom, i tilfælde hvor standardbehandlingen svigter. Selvom monitorering af blodværdier

er en vigtig del af plejen af patienter, der får clozapin, skal lægen også være opmærksom

på andre sjældne, men alvorlige bivirkninger, der kun kan diagnosticeres i de tidlige stadier

ved omhyggelig observation og kommunikation med patienten for at undgå morbiditet og

mortalitet.

De alvorligste bivirkninger, der er set med clozapin, er agranulocytose, kramper,

kardiovaskulære virkninger og feber (se pkt. 4.4). De mest almindelige bivirkninger er

døsighed/sedation, svimmelhed, takykardi, obstipation og hypersalivation.

Data fra kliniske studier viser, at en varierende andel af clozapinbehandlede patienter (fra

7,1 til 15,6 %) fik seponeret behandlingen på grund af en bivirkning, alene iberegnet de

bivirkninger, der med rimelighed kunne tilskrives clozapin. De bivirkninger, der oftest blev

anset for at forårsage seponering, var leukopeni, døsighed, svimmelhed (eksklusive

vertigo) og psykotiske forstyrrelser.

Blod og lymfesystemet

Der er risiko for at udvikle granulocytopeni og agranulocytose ved behandling med

clozapin. Selvom dette sædvanligvis er reversibelt ved seponering af behandling, kan

agranulocytose medføre sepsis og kan vise sig at være fatal. Da akut seponering af

behandling er nødvendig for at undgå udvikling af livstruende agranulocytose, er

monitorering af leukocyttal påkrævet (se pkt. 4.4). Tabel 3 nedenfor opsummerer den

estimerede forekomst af agranulocytose for hver behandlingsperiode med clozapin.

Tabel 3: Estimeret forekomst af agranulocytose

Behandlingsperiode

Forekomst af agranulocytose pr.

100.000 patientugers

2

observation

Uge 0-18

32,0

Uge 19-52

Uge 53 og længere

Fra 'UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experience' mellem 1989 og 2001.

Patienttid er summen af individuelle tidsenheder, hvor den registrerede patient fik clozapin inden udvikling af

agranulocytose. For eksempel 100.000 patient-uger kunne observeres hos 1.000 patienter registreret i 100 uger

(100*1.000=100.000), eller hos 200 patienter, der var registreret i 500 uger (200*500=100.000) inden udvikling af

agranulocytose.

Den kumulative forekomst af agranulocytose i 'UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime

registry experience' (0-11,6 år mellem 1989 og 2001) er 0,78 %. Størstedelen af tilfældene (ca.

70 %) opstod inden for de første 18 ugers behandling.

36404_spc.doc

Side 16 af 25

Metabolisme og ernæring

Der er i sjældne tilfælde rapporteret om nedsat glucosetolerance og/eller udvikling eller

forværring af diabetes mellitus i forbindelse med behandling med clozapin. Der er i meget

sjældne tilfælde rapporteret om svær hyperglykæmi, i visse tilfælde førende til

ketoacidose/hyperosmolært koma, hos patienter i behandling med clozapin, og som ikke

tidligere har oplevet tilfælde af hyperglykæmi. Glukoseniveauerne normaliseredes hos de fleste

patienter efter seponering af clozapin. I få tilfælde recidiverede hyperglykæmien ved

genoptagelse af behandling. Selvom de fleste patienter havde risikofaktorer for non-insulin

afhængig diabetes mellitus (type 2-diabetes), er hyperglykæmi også dokumenteret hos patienter

uden kendte risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Nervesystemet

Meget almindeligt observerede bivirkninger inkluderer sløvhed/sedering og svimmelhed.

Clozapin kan forårsage EEG-forandringer, inklusive spike og wave-komplekser. Det sænker

krampetærsklen dosisafhængigt og kan inducere myokloniske krampetrækninger og

generaliserede krampeanfald. Der er større risiko for disse symptomer ved hurtig øgning af

dosis og hos patienter med allerede eksisterende epilepsi. I sådanne tilfælde bør dosis reduceres,

og behandling med antikonvulsiva påbegyndes, hvis det er nødvendigt. Carbamazepin skal

undgås på grund af dets knoglemarvsdeprimerende potentiale, og andre mulige

farmakokinetiske interaktioner med andre antikonvulsive lægemidler bør overvejes. Patienter i

behandling med clozapin kan i sjældne tilfælde opleve delirium.

Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om tardiv dyskinesi hos patienter i behandling med

clozapin, som tidligere har været behandlet med andre antipsykotiske lægemidler. Patienter, der

har udviklet tardiv dyskinesi med andre antipsykotika, har oplevet bedring med clozapin.

Hjerte

Der kan opstå takykardi og postural hypotension, med eller uden synkope, specielt i de første

uger af behandlingen. Forekomst og sværhedsgrad af hypotension afhænger af hastighed og

størrelse af dosistitreringen. Der er i forbindelse med behandling med clozapin rapporteret om

kredsløbskollaps på grund af udtalt hypotension, særligt i forbindelse med aggressiv titrering,

med risiko for alvorlige konsekvenser som hjerte- eller vejrtrækningsstop.

En mindre del af patienter behandlet med clozapin oplever EKG-forandringer svarende til de,

der ses med andre antipsykotika, inklusive S-T segmentdepression og flade eller inverterede T-

takker, der normaliseres efter seponering af clozapin. Den kliniske betydning af disse

forandringer er uklar. Der er dog observeret sådanne abnormiteter hos patienter med

myokarditis, som derfor bør overvejes.

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af kardielle arytmier, perikarditis/perikardial effusion

og myokarditis, hvor nogle har været fatale. Størstedelen af myokarditis-tilfældene opstod inden

for de første to måneder af behandling med clozapin. Kardiomyopati opstod som regel senere i

behandlingsforløbet.

Der er rapporteret om eosinofili i forbindelse med nogle tilfælde af myokarditis (ca. 14 %) og

perikarditis/perikardial effusion. Det vides dog ikke, om eosinofili er en pålidelig markør for

karditis.

36404_spc.doc

Side 17 af 25

Tegn og symptomer på myokarditis eller kardiomyopati inkluderer vedvarende takykardi i hvile,

palpitationer, arytmier, brystsmerter og andre tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks.

uforklarlig træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner myokardieinfarkt. Andre

symptomer, der kan være til stede, ud over de ovenfor nævnte, inkluderer influenzalignende

symptomer.

Pludselig, uforklaret død vides at opstå blandt psykiatriske patienter, der får konventionelle

antipsykotika, men også blandt ubehandlede psykiatriske patienter. Sådanne dødsfald er i meget

sjældne tilfælde rapporteret blandt patienter i behandling med clozapin.

Vaskulære sygdomme

Der er rapporteret om sjældne tilfælde af tromboembolisme

Luftveje, thorax og mediastinum

Der er i meget sjældne tilfælde opstået respirationsdepression eller respirationsophør, med eller

uden kredsløbskollaps (se pkt. 4.4 samt 4.5).

Mave-tarm-kanalen

Der er meget hyppigt observeret obstipation og hypersalivation samt hyppige tilfælde af kvalme

og opkastning. Der kan i meget sjældne tilfælde opstå ileus (se pkt. 4.4). Behandling med

clozapin kan i sjældne tilfælde være forbundet med dysfagi. Aspiration af indtaget føde kan

forekomme hos patienter med dysfagi eller som konsekvens af akut overdosering.

Lever og galdeveje

Der kan forekomme forbigående, asymptomatiske stigninger i leverværdier og i sjældne tilfælde

hepatitis og cholestatisk icterus. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om fulminant

levernekrose. Hvis der udvikles icterus, skal behandling med clozapin seponeres (se pkt. 4.4).

Der er i sjældne tilfælde rapporteret om akut pankreatitis.

Nyrer og urinveje

Der er rapporteret om enkeltstående tilfælde af akut interstitiel nefritis i forbindelse med

behandling med clozapin.

Det reproduktive system og mammae

Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om priapisme.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Der er rapporteret om tilfælde af neuroleptisk malignt syndrom (NMS) hos patienter i

behandling med clozapin alene eller i kombination med lithium eller andre CNS-aktive stoffer.

Der er rapporteret om akutte abstinenssymptomer (se pkt. 4.4).

Liste over bivirkninger i tabelform

Nedenstående tabel (tabel 4) opsummerer bivirkninger akkumuleret fra spontane rapporter samt

rapporter fra kliniske studier.

Tabel 4: Estimat over frekvensen af behandlingsrelaterede bivirkninger fra spontane rapporter

og rapporter fra kliniske forsøg

36404_spc.doc

Side 18 af 25

Bivirkninger er angivet efter frekvens, med anvendelse af følgende benævnelser: Meget

almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100, <1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000, ≤ 1/100), sjælden

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), meget sjælden (≤ 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke kendt

Sepsis*

Blod og lymfesystem

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Leukopeni/fald i leukocyttal/neutropeni,

eosinofili, leukocytose

Agranulocytose

Anæmi

Trombocytopeni, trombocytose

Immunsystemet

Ikke kendt

Angioødem*, leukocytoklastisk

vaskulitis*

Det endokrine system

Ikke kendt

Pseudofæokromocytom*

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Vægtøgning

Nedsat glucosetolerance, diabetes

mellitus

Ketoacidose, hyperosmolært koma, svær

hyperglykæmi, hypertriglyceridæmi,

hypercholesterolæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Dysartri

Dysfemi

Rastløshed, agitation

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Sløvhed/sedering, svimmelhed

Hovedpine, tremor, rigiditet, akathisia,

ekstrapyramidale symptomer,

krampeanfald/kramper/myokloniske

kramper

36404_spc.doc

Side 19 af 25

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Malignt neuroleptikasyndrom

Konfusion, delirium

Tardiv dyskinesi, obsessiv-kompulsive

symptomer

Kolinergt syndrom (efter brat

seponering)*, EEG-forandringer*,

pleurothotonus*

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Hjerte

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Takykardi

EKG-forandringer

Kredsløbskollaps, arytmier, myokarditis,

perikarditis/perikardiel effusion

Kardiomyopati, hjertestop

Myokardieinfarkt, der kan være fatalt*,

brystsmerter/angina pectoris*,

atrieflimmer*, palpitationer*, mitral-

klapinsufficiens associeret med clozapin-

relateret kardiomyopati*

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Hypertension, postural hypotension,

synkope

Tromboembolisme

Hypotension*, venøs tromboembolisme

Luftveje, thorax og mediastinum

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Aspiration af indtaget mad, pneumoni og

infektion i nedre luftveje, der kan være

fatal

Respiratorisk depression/respirationsstop

Tilstoppet næse*

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Konstipation, hypersalivation

Kvalme, opkastning, anoreksi,

mundtørhed

Dysfagi

36404_spc.doc

Side 20 af 25

Meget sjælden

Ikke kendt

Forstørret spytkirtel, intestinal

obstruktion/paralytisk ileus/fækal

ophobning

Diarré*, mavegener/halsbrand/dyspepsi*,

colitis*

Lever og galdeveje

Almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Forhøjede leverværdier

Hepatitis, cholestatisk gulsot, pankreatitis

Fulminant levernekrose

Leversteatose*, levernekrose*,

hepatotoksicitet*, leverfibrose,

levercirrose*, leverforstyrrelser inklusive

leverhændelser, der fører til livstruende

konsekvenser, såsom leverskade

(hepatisk, kolestatisk og blandet),

leversvigt, som kan være fatalt og

levertransplantation*

Hud og subkutane væv

Meget sjælden

Ikke kendt

Hudreaktioner

Pigmentændringer*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt

Muskelsvaghed*, muskelspasmer*,

muskelsmerter*, systemisk lupus

erythematosus*

Nyrer og urinveje

Almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Urininkontinens, urinretention

Interstitiel nefritis

Nyresvigt*, enuresis nocturna*

Graviditet, puerperium og den

perinatale periode

Ikke kendt

Neonatalt abstinenssyndrom (se pkt. 4.6)

Det reproduktive system og mammae

Meget sjælden

Ikke kendt

Priapisme

Retrograd ejakulation*

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Træthed, feber, benign hypertermi,

forstyrrelser i

sved-/temperaturreguleringen

36404_spc.doc

Side 21 af 25

Meget sjælden

Pludselig, uforklaret død

Undersøgelser

Sjælden

Øget CPK

* Bivirkninger udledt fra spontane indberetninger og litteraturbeskrevne tilfælde efter

markedsføringen.

Der er observeret meget sjældne hændelser med ventrikulær takykardi og QT-forlængelse,

som kan være forbundet med torsades de pointes, omend der ikke findes nogen afgørende

kausal sammenhæng med anvendelsen af dette lægemiddel.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

5.6

Overdosering

Mortaliteten er til dato ca. 12 % i tilfælde af akut forsætlig eller uforsætlig overdosering

med clozapin, for hvilke der findes information vedrørende udfaldet. De fleste dødsfald var

forbundet med hjertesvigt eller pneumoni, forårsaget af aspiration og forekom ved doser på

over 2.000 mg. Der er rapporteret om patienter, der har overlevet doser på over 10.000 mg.

Hos enkelte voksne, primært personer, der ikke tidligere har fået clozapin, har doser helt

ned til 400 mg imidlertid medført livstruende, komatøse tilstande og i et enkelt tilfælde,

død. Hos små børn har indtagelsen af 50-200 mg medført stærk sedering og koma uden at

være letalt.

Symptomer

Døsighed, letargi, arefleksi, koma, konfusion, hallucinationer, agitation, delirium,

ekstrapyramidale symptomer, hyperrefleksi, kramper, hypersalivation, mydriasis, sløret

syn, termolabilitet, hypotension, kollaps, takykardi, kardielle arytmier,

aspirationspneumoni, dyspnø, respiratorisk depression eller -svigt.

Behandling

Der er ingen specifik modgift mod clozapin.

Ventrikeltømning og/eller administration af aktivt kul inden for de første seks timer efter

indtagelsen af clozapin. Peritoneal dialyse og hæmodialyse vil sandsynligvis være uden

virkning. Symptomatisk behandling under vedvarende kardiel monitorering,

respirationsovervågning, monitorering af elektrolytter og syre-basebalance. Brug af

adrenalin bør, på grund af risikoen for "reverse-adrenalineffekt", undgås i behandlingen af

hypotension.

Tæt lægelig supervision er nødvendig i mindst fem dage på grund af risikoen for

forsinkede reaktioner.

36404_spc.doc

Side 22 af 25

4.10 Udlevering

Begrænset til sygehuse og speciallæger i psykiatri og neurologi.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N05A H02, farmakoterapeutisk klassifikation: antipsykotika, diazepiner,

oxazepiner og thiazepiner.

5.7

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Clozapin har vist sig at være et antipsykotisk aktivt stof, der adskiller sig fra klassiske

antipsykotika.

I farmakologiske undersøgelser har stoffet ikke induceret katalepsi eller hæmmet

apomorfin- eller amfetamininduceret stereotyp adfærd. Det har kun svag dopaminreceptor-

blokerende aktivitet ved D

-, D

-, D

- og D

-receptorer, men udviser høj potens ved D

receptoren.

Farmakodynamisk virkning

Clozapin har potent anti-alfa-adrenerg-, antikolinerg-, antihistaminerghæmmede effekt

samt hæmmende effekt på arousal-reaktionen. Det er ligeledes vist at besidde

antiserotoninerge egenskaber.

Klinisk virkning og sikkerhed

Klinisk giver clozapin hurtig og udtalt sedering og udøver antipsykotisk effekt hos

skizofrene patienter, der er resistente over for anden behandling. I sådanne tilfælde har

clozapin vist sig at være effektivt til lindring af både positive og negative skizofrene

symptomer, hovedsageligt i korttidsforsøg. I et åbent klinisk studie med 319

behandlingsresistente patienter, der blev behandlet i 12 måneder, blev der observeret

klinisk relevant bedring hos 37 % af patienterne inden for den første behandlingsuge og i

yderligere 44 % ved slutningen af de 12 måneder. Bedring blev defineret som ca. 20 %

reduktion fra baseline ved Brief Psychiatric Rating Scale Scoren. Derudover er der

beskrevet bedring i visse dele af kognitiv dysfunktion.

Sammenlignet med klassiske antipsykotika giver clozapin færre alvorlige ekstrapyramidale

reaktioner, såsom akut dystoni, parkinsonlignende bivirkninger og akathisia. I modsætning

til klassiske antipsykotika giver clozapin lille eller ingen stigninger i prolaktin, og der

undgås derved bivirkninger såsom gynækomasti, amenorré, galaktorré og impotens.

En potentielt alvorlig bivirkning ved behandling med clozapin er granulocytopeni og

agranulocytose, der opstår med en estimeret hyppighed på henholdsvis 3 % og 0,7 %. Når

denne risiko tages i betragtning, skal brugen af clozapin begrænses til patienter, der er

behandlingsresistente eller patienter med psykose i Parkinsons sygdom, når andre

behandlingsstrategier ikke har haft nogen virkning (se pkt. 4.1), og som er i stand til at få

foretaget regelmæssige hæmatologiske undersøgelser (se pkt. 4.4 og 4.8).

36404_spc.doc

Side 23 af 25

5.8

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Absorptionen af peroralt administreret clozapin er 90-95 %: Hverken hastighed eller

omfang af absorptionen påvirkes af mad.

Clozapin gennemgår moderat first-pass metabolisme, der medfører en absolut

biotilgængelighed på 50-60 %.

Fordeling

Ved steady state-tilstande, når stoffet gives to gange dagligt, nås den maksimale

plasmakoncentration efter gennemsnitligt 2,1 time (interval: 0,4-4,2 timer) med en

fordelingsvolumen på 1,6 l/kg. Clozapin bindes med ca. 95 % til plasmaproteiner.

Biotransformation/metabolisme

Clozapin metaboliseres næsten fuldstændig af CYP1A2 og CYP3A4 og i et vist omfang af

CYP2C19 og CYP2D6 inden udskillelse. Af hovedmetabolitterne er kun

demethylmetabolitten fundet at være aktiv. Dens farmakologiske virkning ligner clozapins,

men er betydeligt svagere og af kort varighed.

Elimination

Eliminationen er bifasisk, med en gennemsnitlig halveringstid på 12 timer (interval: 6-

26 timer). Efter enkeltdoser af 75 mg er den gennemsnitlige terminale halveringstid 7,9

timer. Den øges til 14,2 timer, når steady state-tilstanden nås ved administration af daglige

doser af 75 mg i mindst 7 dage. Der er kun fundet spor af uændret clozapin i urin og fæces.

Cirka 50 % af den administrerede dosis udskilles som metabolitter i urinen og 30 % i

fæces.

Linearitet/non-linearitet

Dosisøgninger fra 37,5 mg til 75 mg og 150 mg, administreret to gange dagligt, giver ved

steady state en lineær dosisproportionel øgning i området under

plasmakoncentrationskurven (AUC) og i maksimum- og minimumplasmakoncentrationen.

5.9

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og

karcinogenicitet (for reproduktionstoksicitet se pkt. 4.6).

6.0

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Kolloid vandfri silica

Natriumlaurilsulfat

Povidon (K25)

Mikrokrystallinsk cellulose

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Magnesiumstearat

36404_spc.doc

Side 24 af 25

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blister (PVC/aluminium): 3 år

Blister (PP/aluminium): 4 år.

HDPE-flaske: 3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Clozapin ”Hexal” 25 mg

Blister (PVC/aluminium eller PP/aluminium).

Pakningsstørrelser:

20, 28, 30, 40, 50, 84, 98, 100, 10 x 50 og 100 x 50 tabletter

Pakningsstørrelser 10x50 og 100x50 tabletter kun til hospitalsbrug og dosisdispensering.

HDPE-tabletbeholdere med PE-skruelåg (kun til hospitalsbrug og dosisdispensering)

Pakningsstørrelser: 250 og 500 tabletter

Clozapin ”Hexal” 100 mg

Blister (PVC/aluminium eller PP/aluminium).

Pakningsstørrelser: 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100, 10 x 50 og 100 x 50 tabletter

Pakningsstørrelser 10x50 og 100x50 tabletter kun til hospitalsbrug og dosisdispensering.

HDPE-tabletbeholdere med PE-skruelåg (kun til hospitalsbrug og dosisdispensering)

Pakningsstørrelser: 250 og 500 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.0

INDEHAVER Af MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Hexal A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.0

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg: 36403

100 mg: 36404

9.0

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

20. september 2004

10.0

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

31. maj 2018

36404_spc.doc

Side 25 af 25