Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
16-07-2020
01-06-2018
Indlægsseddel: Information til brugeren
Clozapin Hexal 25 mg og 100 mg tabletter
clozapin
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den
indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen
til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke
er nævnt her. Se afsnit 4.
Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.
Oversigt over indlægssedlen:
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at tage Clozapin Hexal
Sådan skal du tage Clozapin Hexal
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
Det aktive stof i Clozapin Hexal er clozapin, som tilhører en gruppe af medicin kaldet antipsykotika
(medicin, der bruges til at behandle specifikke psykiske lidelser, såsom psykose).
Clozapin Hexal bruges til behandling af patienter med skizofreni, hvor anden medicin ikke har virket.
Skizofreni er en psykisk sygdom, der påvirker, hvordan du tænker, føler og opfører dig. Du bør kun
tage denne medicin, hvis du allerede har prøvet mindst to andre slags antipsykotisk medicin, herunder
et af de nyere atypiske antipsykotika til behandling af skizofreni, og disse ikke har virket eller ikke
kunne tåles pga. alvorlige bivirkninger, der ikke kunne behandles.
Clozapin Hexal anvendes desuden til behandling af svære forstyrrelser i tanker, følelser og opførsel
hos patienter med Parkinsons sygdom, hvor anden behandling ikke har virket.
Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg
altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.
2.
Det skal du vide, før du begynder at tage Clozapin Hexal
Tag ikke Clozapin Hexal:
hvis du er allergisk over for clozapin eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i afsnit 6).
hvis du ikke er i stand til at få foretaget regelmæssige blodprøver.
hvis du nogensinde har fået at vide, at du har et lavt antal hvide blodceller (f.eks. leukopeni eller
agranulocytose), særligt hvis medicin var årsag til det. Dette gælder dog ikke, hvis du har haft et
lavt antal hvide blodceller pga. tidligere kemoterapi.
hvis du tidligere har været nødt til at stoppe med at tage Clozapin Hexal pga. alvorlige
bivirkninger (f.eks. agranulocytose eller hjerteproblemer).
hvis du bliver eller er blevet behandlet med langtidsvirkende depotindsprøjtninger af antipsykotisk
medicin.
hvis du har en sygdom i knoglemarven eller nogensinde har haft en sygdom i knoglemarven.
hvis du lider af ukontrolleret epilepsi (kramper eller anfald).
hvis du lider af en akut psykisk sygdom forårsaget af alkohol eller stoffer (f.eks. narkotika).
hvis du lider af nedsat bevidsthed og voldsom døsighed.
hvis du lider af kredsløbskollaps, som kan være forårsaget af alvorligt chok.
hvis du lider af en alvorlig nyresygdom.
hvis du lider af myokarditis (betændelse i hjertemusklen).
hvis du lider af nogen anden alvorlig hjertesygdom.
hvis du har symptomer på en aktiv leversygdom som f.eks. gulsot (gulfarvning af huden og
øjnene, kvalme og appetitløshed).
hvis du lider af en anden alvorlig leversygdom.
hvis du lider af blokering af tarmsystemet (din tarm virker ikke ordentligt, og du har svær
forstoppelse).
hvis du tager medicin, som nedsætter din knoglemarvsfunktion.
hvis du tager medicin, der nedsætter antallet af hvide blodceller i dit blod.
Fortæl det til din læge, og tag ikke Clozapin Hexal, hvis noget af ovenstående gælder for dig.
Clozapin Hexal må ikke gives til nogen, der er bevidstløse eller i koma.
Advarsler og forsigtighedsregler
Sikkerhedsforanstaltningerne i dette afsnit er meget vigtige. Du skal følge dem for at minimere
risikoen for alvorlige livstruende bivirkninger.
Før du starter behandling med Clozapin Hexal,
skal du fortælle lægen, hvis du har eller tidligere
har haft:
blodpropper, eller nogen i familien har haft blodpropper, da lægemidler som dette har været
forbundet med dannelse af blodpropper.
glaukom (forhøjet tryk i øjet).
diabetes. Forhøjede (nogle gange betydeligt) blodsukkerniveauer er forekommet hos patienter med
eller uden sukkersyge i deres sygdomshistorie (se afsnit 4).
problemer med blærehalskirtlen (prostata) eller svært ved at lade vandet.
nogen hjerte-, nyre- eller leversygdom.
kronisk forstoppelse, eller hvis du tager medicin, der kan give forstoppelse (f.eks. antikolinerg
medicin).
galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.
kontrolleret epilepsi.
sygdomme i tyktarmen.
fået foretaget en operation i maveregionen.
en hjertesygdom, eller hvis nogen i familien har haft overledningsforstyrrelser i hjertet (kaldet
"forlængelse af QT-intervallet").
en risiko for at få slagtilfælde, f.eks. hvis du har for højt blodtryk, hjerte-kar-problemer eller
problemer med blodkarrene i hjernen.
Fortæl det straks til din læge, inden du tager den næste Clozapin Hexal-tablet, hvis du:
får tegn på
forkølelse, feber, influenza-lignende symptomer, ondt i halsen eller anden
infektion.
Du skal hurtigst muligt have taget en blodprøve for at få kontrolleret, om dine
symptomer er forbundet med din medicin.
får en pludselig og
hurtig stigning af kropstemperaturen samt stive muskler
, som kan føre til
bevidstløshed (malignt neuroleptikasyndrom), da du kan være udsat for en alvorlig bivirkning, som
kræver omgående behandling.
hurtige og uregelmæssige hjerteslag,
selv når du hviler,
hjertebanken, åndenød, smerter i
brystkassen
eller
uforklaret træthed.
Din læge vil kontrollere dit hjerte og om nødvendigt straks
henvise dig til en hjertespecialist.
oplever
kvalme, opkastning
og/eller
appetitløshed.
Din læge vil kontrollere dine levertal.
alvorlig forstoppelse.
Din læge vil behandle dig for dette for at undgå yderligere
komplikationer.
oplever
forstoppelse, mavesmerter, ømhed ved tryk på maven, feber, oppustethed
og/eller
blodholdig diarré
. Du skal undersøges af lægen.
Lægelige undersøgelser og blodprøver
Før du starter med at tage Clozapin Hexal, vil din læge spørge dig ud om din sygdomshistorie og tage
en blodprøve for at sikre, at dit antal af hvide blodceller er normalt. Det er vigtigt at undersøge dette,
da din krop har brug for hvide blodceller til at bekæmpe infektioner.
Sørg for, at du får taget regelmæssige blodprøver, før du starter behandlingen, under
behandlingen og efter du stopper behandlingen med Clozapin Hexal.
Din læge vil fortælle dig helt præcist, hvor og hvornår du skal have taget prøverne. Du må kun
tage Clozapin Hexal, hvis dine blodtal er normale.
Clozapin Hexal kan forårsage et alvorligt fald i antallet af hvide blodceller (agranulocytose). Kun
regelmæssige blodprøver kan vise din læge, om du er i risiko for at udvikle agranulocytose.
I de første 18 uger af behandlingen er blodprøver nødvendige én gang om ugen. Derefter er
blodprøver nødvendige mindst én gang om måneden.
Hvis der er et fald i antallet af hvide blodceller, skal du straks stoppe med at tage Clozapin Hexal.
Antallet af hvide blodceller bør derefter vende tilbage til normalen.
Du skal have taget blodprøver i yderligere 4 uger efter, at du er stoppet med Clozapin Hexal-
behandlingen.
Du skal også til en fysisk undersøgelse hos lægen, før du starter behandlingen. Din læge vil muligvis
lave et elektrokardiogram (EKG) for at kontrollere dit hjerte, men kun hvis dette er nødvendigt, eller
hvis du har nogle særlige problemer.
Hvis du har en leversygdom, skal du regelmæssigt have lavet en test af din leverfunktion, så længe du
tager Clozapin Hexal.
Hvis du har for højt blodsukker (diabetes), vil din læge måske regelmæssigt undersøge dit
blodsukkerniveau.
Clozapin Hexal kan forårsage ændringer i dit niveau af fedtstoffer i blodet. Clozapin Hexal kan
forårsage vægtøgning. Din læge vil måske holde øje med din vægt og niveauet af fedtstoffer i dit blod.
Hvis du allerede lider af svimmelhed, rundtossethed eller svaghed, eller Clozapin Hexal forårsager
sådanne virkninger, skal du være forsigtig, når du rejser dig fra siddende eller liggende stilling, da det
kan øge risikoen for at falde.
Hvis du skal have foretaget en operation, eller hvis du af en eller anden grund ikke kan være
oppegående i længere tid, skal du drøfte din behandling med Clozapin Hexal med lægen. Du kan
være i risiko for trombose (blodprop i en blodåre).
Børn og unge under 16 år
Hvis du er under 16 år, bør du ikke tage Clozapin Hexal, da der ikke er nok information om brug af
Clozapin Hexal i denne aldersgruppe.
Ældre (60 år og derover)
Ældre patienter (60 år og derover) kan have større risiko for følgende bivirkninger under behandlingen
med Clozapin Hexal: svaghed eller svimmelhed efter ændring af stilling, svimmelhed, hurtig
hjerterytme, svært ved at lade vandet og forstoppelse.
Fortæl det til din læge eller apotekspersonalet, hvis du lider af en tilstand, som kaldes demens.
Brug af anden medicin sammen med Clozapin Hexal
Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.
Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, eller naturlægemidler. Du skal muligvis tage
en anden dosis af din medicin eller tage en anden medicin.
Tag ikke Clozapin Hexal sammen med medicin, der nedsætter knoglemarvsfunktionen og/eller
nedsætter antallet af blodceller, der bliver lavet af kroppen,
som f.eks.:
carbamazepin (medicin, der bruges mod epilepsi).
visse antibiotika: chloramphenicol, sulfonamider som f.eks. co-trimoxazol.
visse smertestillende midler: pyrazolon-analgetika som f.eks. phenylbutazon.
penicillamin (medicin, der bruges mod leddegigt).
cytotoksiske midler (medicin, der bruges til kemoterapi).
langtidsvirkende depotinjektioner med antipsykotisk medicin.
Disse lægemidler øger din risiko for at udvikle agranulocytose (mangel på hvide blodceller).
Samtidig brug af Clozapin Hexal og anden medicin kan have indflydelse på, hvor effektivt
Clozapin Hexal og/eller den anden medicin virker. Fortæl det til lægen, hvis du planlægger at
tage, hvis du tager (selv om behandlingsforløbet er ved at være afsluttet), eller hvis du for nylig
er stoppet med at tage noget af følgende medicin:
medicin til behandling af depression, som f.eks. lithium, fluvoxamin, tricykliske antidepressiva,
MAO-hæmmere, citalopram, paroxetin, fluoxetin og sertralin.
anden antipsykotisk medicin til behandling af psykiske sygdomme, som f.eks. perazin.
benzodiazepiner og anden medicin til behandling af angst eller søvnproblemer.
narkotiske stoffer og anden medicin, som kan påvirke dit åndedræt.
medicin, der bruges til at kontrollere epilepsi, som f.eks. phenytoin og valproinsyre.
medicin til behandling af for højt eller for lavt blodtryk, som f.eks. adrenalin og noradrenalin.
warfarin (medicin til forebyggelse af blodpropper).
antihistaminer (medicin mod forkølelse eller allergier, som f.eks. høfeber).
antikolinerg medicin, som anvendes mod mavekramper, spasmer og køresyge.
medicin mod Parkinsons sygdom.
digoxin (medicin til behandling af hjerteproblemer).
medicin mod hurtig eller uregelmæssig hjerterytme.
visse typer medicin til behandling af mavesår, som f.eks. omeprazol eller cimetidin.
visse typer antibiotika, som f.eks. erythromycin og rifampicin.
visse typer medicin til behandling af svampeinfektioner (som f.eks. ketoconazol) eller
virusinfektioner (som f.eks. proteasehæmmere, der bruges til behandling af hiv-infektioner).
atropin (medicin, som kan være i nogle øjendråber eller hoste- og forkølelsesmedicin).
adrenalin (medicin, der bruges i nødsituationer).
hormonelle svangerskabsforebyggende midler (p-piller).
Denne liste er ikke komplet. Din læge og apotekspersonalet har flere oplysninger om de lægemidler,
du skal være forsigtig med at bruge eller helt undgå, mens du tager Clozapin Hexal. De ved også, om
de lægemidler, du tager, tilhører grupperne på listen. Spørg dem til råds.
Brug af Clozapin Hexal sammen med mad og drikke
Du må ikke drikke alkohol, mens du er i behandling med Clozapin Hexal.
Fortæl det til din læge, hvis du ryger, og hvor tit du drikker koffeinholdige drikke (kaffe, te, cola).
Pludselige ændringer i dine rygevaner eller i dit sædvanlige koffeinindtag kan også ændre virkningen
af Clozapin Hexal.
Graviditet og amning
Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal
du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du bruger dette lægemiddel
.
Din læge vil drøfte
fordele og mulige risici ved at bruge medicinen under graviditet med dig. Kontakt straks din læge, hvis
du bliver gravid, mens du er i behandling med Clozapin Hexal.
Følgende symptomer kan forekomme hos nyfødte, hvis mødre har taget Clozapin Hexal i sidste
trimester (de sidste tre måneder af graviditeten): rystelser, muskelstivhed og/eller -svaghed, søvnighed,
ophidselse, vejrtrækningsbesvær og besvær med at spise. Hvis din baby får nogen af disse symptomer,
skal du kontakte din læge.
Nogle kvinder, som tager medicin mod psykiske sygdomme, har uregelmæssig eller ingen
menstruation. Hvis dette gælder for dig, kan din menstruation muligvis vende tilbage, når din medicin
bliver skiftet til Clozapin Hexal. Det betyder, at du skal bruge sikker prævention.
Du må ikke amme, mens du er i behandling med Clozapin Hexal. Clozapin, det aktive stof i Clozapin
Hexal, kan blive udskilt i modermælken og påvirke dit barn.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Clozapin Hexal kan, især i begyndelsen af behandlingen, virke trættende, sløvende og give kramper.
Du må ikke køre bil eller betjene maskiner, mens du har disse symptomer.
Clozapin Hexal indeholder lactose
Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse
sukkerarter.
Clozapin Hexal indeholder natrium
Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. den er i det væsentlige
natriumfri.
3.
Sådan skal du tage Clozapin Hexal
For at minimere risikoen for lavt blodtryk, kramper og døsighed er din læge nødt til at øge din dosis
gradvist. Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl,
så spørg lægen eller apotekspersonalet.
Det er vigtigt, at du ikke ændrer din dosering eller holder op med at tage Clozapin Hexal uden at tale
med din læge først. Fortsæt med at tage tabletterne, så længe din læge siger, du skal. Hvis du er 60 år
eller derover, vil din læge måske starte din behandling med en lavere dosis og øge den mere gradvist,
da du muligvis har en større risiko for at udvikle bivirkninger (se afsnit 2 'Det skal du vide, før du
begynder at tage Clozapin Hexal').
Behandling af skizofreni
Den sædvanlige startdosis er 12,5 mg (en halv 25 mg tablet) én eller to gange dagligt den første dag,
efterfulgt af 25 mg én eller to gange dagligt den anden dag. Hvis du tåler medicinen godt, vil din læge
gradvist øge doseringen i trin af 25-50 mg over de næste 2 til 3 uger, indtil en dosering på op til 300
mg dagligt er opnået. Derefter kan doseringen om nødvendigt øges i trin på 50-100 mg hver halve uge
eller (hvilket er at foretrække) med ugentlige intervaller.
Den effektive daglige dosering er normalt mellem 200 mg og 450 mg, opdelt i flere enkelte doser
dagligt. Nogle patienter kan have brug for mere. En daglig dosis på op til 900 mg er tilladt. Øgede
bivirkninger (særligt kramper) kan forekomme ved daglige doser over 450 mg. Tag altid den for dig
laveste effektive dosis. De fleste patienter tager en del af deres dosis om morgenen og en del af deres
dosis om aftenen. Din læge vil fortælle dig nøjagtig, hvordan du skal dele din daglige dosis. Hvis din
daglige dosis kun er 200 mg, kan du tage denne som en enkeltdosis om aftenen. Når du har taget
Clozapin Hexal med gode resultater i et stykke tid, vil din læge muligvis prøve at sætte din dosis ned.
Du skal tage Clozapin Hexal i mindst 6 måneder.
Behandling af alvorlige tankeforstyrrelser hos patienter med Parkinsons sygdom
Den sædvanlige startdosis er 12,5 mg (en halv 25 mg tablet) om aftenen. Din læge vil derefter gradvist
øge doseringen i trin af 12,5 mg (dog højst to trin om ugen) op til en maksimum-dosering på 50 mg i
slutningen af den anden uge. Stigningerne i dosis bør stoppes eller udskydes, hvis du føler dig svag,
svimmel eller forvirret. For at undgå sådanne symptomer vil dit blodtryk blive målt i løbet af de første
uger af behandlingen.
Den effektive daglige dosis er normalt mellem 25 mg og 37,5 mg, taget som en enkeltdosis om
aftenen. Doser på 50 mg dagligt bør kun overskrides i særlige tilfælde. Den maksimale daglige dosis
er 100 mg. Tag altid den for dig laveste effektive dosis.
Indtagelsesmåde
Clozapin Hexal indtages gennem munden. Tabletten skal tages sammen med vand. Clozapin Hexal
kan tages før, under eller efter måltiderne. Tabletterne kan deles i lige store doser.
Hvis du har taget for meget Clozapin Hexal
Kontakt straks lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Clozapin Hexal, end der står
i denne information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas), eller hvis en anden
person har taget nogle af dine tabletter.
Symptomerne på overdosering er:
Døsighed, træthed, manglende energi, bevidstløshed, koma, forvirring, hallucinationer, oprevethed,
usammenhængende tale, stive arme og/eller ben, rystende hænder, kramper (krampeanfald), øget
produktion af spyt, store pupiller, sløret syn, lavt blodtryk, kollaps, hurtig eller uregelmæssig
hjerterytme, overfladisk vejrtrækning eller vejrtrækningsproblemer.
Hvis du har glemt at tage Clozapin Hexal
Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du tage den, så snart du kommer i tanker om det. Hvis du snart
skal tage den næste dosis, så spring den glemte dosis over, og tag den næste dosis på det rigtige
tidspunkt. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Kontakt din læge
snarest muligt, hvis du ikke har taget Clozapin Hexal i over 48 timer.
Hvis du holder op med at tage Clozapin Hexal
Hold ikke op med at tage Clozapin Hexal uden først at spørge din læge, da du i så fald kan få
abstinenser. Disse omfatter sveden, hovedpine, kvalme, opkastning og diarré.
Hvis du får nogle af
disse symptomer, skal du straks kontakte din læge. Disse symptomer kan blive fulgt af mere
alvorlige bivirkninger, medmindre du kommer i behandling med det samme.
Dine oprindelige
symptomer kan vende tilbage. Hvis du er nødt til at stoppe Clozapin Hexal-behandlingen, tilrådes en
gradvis nedsættelse af dosis på trin af 12,5 mg over en til to uger. Din læge vil rådgive dig om,
hvordan du skal nedsætte din daglige dosis. Hvis du er nødt til at stoppe behandlingen med Clozapin
Hexal pludseligt, skal du undersøges af din læge.
Hvis din læge beslutter at genstarte behandlingen med Clozapin Hexal, og du fik din sidste dosis af
Clozapin Hexal for mere end to dage siden, skal din behandling startes med en dosis på 12,5 mg.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Nogle bivirkninger kan være alvorlige og kræve omgående lægehjælp.
Fortæl det straks til din læge, inden du tager næste Clozapin Hexal-tablet,
hvis du oplever nogen af følgende bivirkninger:
Meget almindelige bivirkninger:
Kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede
alvorlig forstoppelse.
Din læge vil behandle dig for dette for at undgå yderligere komplikationer.
hurtig hjerterytme.
Almindelige bivirkninger:
Kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede
tegn på
forkølelse, feber, influenza-lignende symptomer, ondt i halsen eller anden infektion.
Du skal hurtigst muligt have taget en blodprøve for at få kontrolleret, om dine symptomer er
forbundet med din medicin.
krampeanfald.
pludselig besvimelse eller pludseligt bevidsthedstab med muskelsvaghed (synkope).
Ikke almindelige bivirkninger:
Kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede
en pludselig og hurtig stigning af kropstemperaturen samt stive muskler, som kan føre til
bevidstløshed (malignt neuroleptikasyndrom), da du kan være udsat for en alvorlig bivirkning,
som kræver omgående behandling.
rundtossethed, svimmelhed eller besvimelse, når du rejser dig fra siddende eller liggende stilling,
hvilket kan øge risikoen for fald.
Sjældne bivirkninger:
Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede
tegn på infektion i luftvejene (åndedrætsorganerne) eller lungebetændelse, som f.eks. feber, hoste,
svært ved at trække vejret, hvæsende vejrtrækning.
kraftige, brændende smerter i den øvre del af maven, der strækker sig om til ryggen, ledsaget af
kvalme og opkastning på grund af betændelse i bugspytkirtlen.
besvimelse og muskelsvaghed på grund af et kraftigt fald i blodtrykket (kredsløbskollaps).
synkebesvær (som kan medføre inhalering af mad).
kvalme, opkastning
og/eller
appetitløshed
. Din læge vil kontrollere dine levertal.
tegn på udvikling eller forværring af svær overvægt.
pauser i vejrtrækninen under søvn, som kan være ledsaget af snorken (søvnapnø).
Sjældne bivirkninger:
Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede eller
meget sjældne
bivirkninger:
Kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede
hurtige og uregelmæssige hjerteslag
, selv når du hviler,
hjertebanken, åndenød, smerter i
brystkassen
eller
uforklaret træthed
. Din læge vil kontrollere dit hjerte og om nødvendigt straks
henvise dig til en hjertespecialist.
Meget sjældne bivirkninger:
Kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede
vedvarende, smertefuld rejsning af penis, hvis du er en mand. Dette kaldes priapisme. Hvis du har
en rejsning, der varer mere end 4 timer, kan omgående medicinsk behandling være nødvendig for
at undgå yderligere komplikationer.
spontan blødning eller dannelse af blå mærker, som kan være tegn på et fald i antallet af
blodplader.
symptomer på grund af ukontrolleret sukkerindhold i blodet (såsom kvalme eller opkastning,
mavesmerter, udtalt tørst, kraftig vandladning, desorientering eller forvirring).
mavesmerter, mavekramper, udspilet mave, opkastning, forstoppelse og luft i maven, som kan
være tegn og symptomer på tilstoppet tarm.
manglende appetit, udspilet mave, mavesmerter, gulfarvning af huden, svær svaghed og
utilpashed. Disse symptomer kan være tegn på, at du begynder at udvikle en leversygdom, der kan
udvikle sig til fulminant levernekrose.
kvalme, opkastning, træthed, vægttab, som kan være symptomer på nyrebetændelse.
Ikke kendt (frekvens kan ikke fastslås ud fra tilgængelige data)
voldsomme smerter i brystet, fornemmelse af, at brystet strammer sammen, trykkende eller
knugende fornemmelse (brystsmerte kan stråle ud i venstre arm, kæbe, hals og øverste del af
maven), åndenød, svedtendens, svaghed, svimmelhed, kvalme, opkastning og hjertebanken
(symptomer på hjerteanfald). Kontakt skadestuen med det samme.
trykken for brystet, tung, stram, knugende, brændende eller kvælende fornemmelse (symptomer på
for lidt blod og ilt til hjertemusklen). Din læge skal undersøge dit hjerte.
uregelmæssig “dunkende”, “hamrende” eller “bankende” fornemmelse i brystet (palpitationer).
hurtig og uregelmæssig hjerterytme (atrieflimren). Der kan ind i mellem forekomme hjertebanken,
besvimelse, åndenød eller brystgener. Din læge skal undersøge dit hjerte.
symptomer på lavt blodtryk, såsom omtumlethed, svimmelhed, besvimelse, sløret syn, usædvanlig
træthed, kold og klam hud eller kvalme.
tegn på blodpropper i venerne, især i benene (symptomerne omfatter hævelse, smerte og rødmen
på benene), som kan bevæge sig gennem blodkarrene til lungerne og give brystsmerter og
åndedrætsbesvær.
påvist infektion eller stærk mistanke om infektion samt feber eller lav legemstemperatur, unormalt
hurtig vejrtrækning, hurtig hjerterytme, ændring i respons og bevidsthed, fald i blodtryk (sepsis).
voldsom svedproduktion, hovedpine, kvalme, opkastning og diarré (symptomer på kolinergt
syndrom).
kraftigt nedsat urinproduktion (tegn på nyresvigt).
en allergisk reaktion (hævelse af især ansigt, mund, svælg og tunge, som kan være kløende eller
smertefuld).
manglende appetit, udspilet mave, mavesmerter, gulfarvning af huden, kraftig svaghed og
utilpashed. Dette kan være tegn på mulige leversygdomme, der indebærer, at normalt levervæv
bliver erstattet af arvæv, hvilket fører til nedsat leverfunktion, inklusive levertilfælde, der har
livstruende følgevirkninger, som f.eks. leversvigt (som kan føre til død), leverskade (skade på
leverceller, galdekanalen i leveren eller begge) og levertransplantation.
forstoppelse, mavesmerter, ømhed ved tryk på maven, feber, oppustethed, blodholdig diarré. Dette
kan være tegn på megacolon (hævelse af tyktarmen) eller tarminfarkt/-iskæmi (utilstrækkelig
blodforsyning til tarmen/blodprop i tarmen). Du skal undersøges af lægen.
skarpe brystsmerter med stakåndethed, eventuelt ledsaget af hoste.
forværret eller nyopstået muskelsvaghed, muskelsammentrækninger, muskelsmerter. Dette kan
være tegn på en muskelsygdom (rabdomyolyse). Du skal undersøges af lægen.
skarpe bryst- eller mavesmerter med stakåndethed, eventuelt ledsaget af hoste eller feber.
Fortæl det straks til din læge, inden du tager den næste Clozapin Hexal-tablet, hvis noget af
ovenstående gælder for dig.
Andre bivirkninger:
Meget almindelige bivirkninger:
Kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede
Døsighed, svimmelhed, øget produktion af spyt.
Almindelige bivirkninger:
Kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede
Højt antal hvide blodceller (leukocytose), højt antal af en bestemt type hvide blodceller (eosinofili),
vægtøgning, sløret syn, hovedpine, rysten, stivhed, rastløshed, krampeanfald, pludselige ryk/spjæt,
unormale bevægelser, ude af stand til at bevæge sig, ude af stand til at forblive ubevægelig, ændringer
i elektrokardiogram (EKG), højt blodtryk, svaghed eller svimmelhed ved stillingsskift, kvalme,
opkastning, appetitløshed, mundtørhed, mindre anormaliteter ved leverfunktionstests, mistet kontrol
over blæren, svært ved at lade vandet, træthed, feber, øget svedproduktion, øget kropstemperatur,
talebesvær (f.eks. sløret tale).
Ikke almindelige bivirkninger:
Kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede
Mangel på hvide blodceller (agranulocytose), talebesvær (f.eks. stammen).
Sjældne bivirkninger:
Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede
Lavt antal røde blodceller (blodmangel), rastløshed, rastløs uro, forvirring, febervildelse,
uregelmæssig hjerterytme, betændelse i hjertemusklen (myokarditis) eller i hjertesækken (perikarditis),
samling af væske omkring hjertet (perikardiel effusion), højt blodsukkerniveau, sukkersyge, blodprop i
lungerne (tromboembolisme), leverbetændelse (hepatitis), gulsot (huden bliver gul/mørk urin/kløe),
forhøjet niveau af enzymet kreatinin-phosphokinase i blodet.
Meget sjældne bivirkninger:
Kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede
Øget antal blodplader med mulighed for blodprop i blodkarrene, ukontrollable bevægelser med
munden/tungen og ben eller arme, tvangstanker og tvangshandlinger (obsessive kompulsive
symptomer), hudreaktioner, hævelse foran øret (forstørrelse af spytkirtler), vejrtrækningsbesvær,
meget højt indhold af triglycerider eller kolesterol i blodet, sygdom i hjertemuskulaturen
(kardiomyopati), hjertestop, pludselig uforklaret død.
Ikke kendt (frekvens kan ikke fastslås ud fra tilgængelige data)
Ændringer i hjernebølge-maskine (elektroencephalografi/EEG-undersøgelse), diarré, mavegener,
halsbrand, mavegener efter et måltid, muskelsvaghed, muskelkramper, muskelsmerter, tilstoppet næse,
natlig sengevædning, pludselig, ukontrollabel stigning i blodtryk (pseudofæokromocytom),
ukontrolleret bøjning af kroppen til den ene side (pleurothotonus), udløsningsforstyrrelse, hvis du er
mand, hvor sæden går i blæren i stedet for at blive udtømt gennem penis (tør orgasme eller retrograd
ejakulation), udslæt, lilla-røde pletter, feber eller kløe som følge af betændelse i blodkarrene,
betændelse i tyktarmen, som medfører diarré, mavesmerter, feber, ændringer i hudfarven,
“sommerfugleudslæt” i ansigtet, ledsmerter, muskelsmerter, feber og træthed (lupus erythematosus),
restless leg syndrome (uimodståelig trang til at bevæge benene eller armene, oftest ledsaget af en
ubehagelig følelse ved hvile, specielt om aftenen eller om natten, hvilket midlertidigt lindres ved
bevægelse).
Hos ældre mennesker med demens er der rapporteret en lille stigning i antallet af dødsfald blandt
patienter, der får antipsykotika, sammenlignet med patienter, der ikke får antipsykotika.
Indberetning af bivirkninger
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige
bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette
bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår herunder.
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted:
www.meldenbivirkning.dk
E-mail:
dkma@dkma.dk.
Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden
af dette lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter udløbsdato eller EXP.
Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide
medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Clozapin Hexal indeholder:
Aktivt stof: clozapin
.
Hver tablet indeholder 25 mg eller 100 mg clozapin.
Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, majsstivelse, kolloid vandfri silica,
natriumlaurilsulfat, povidon (K25), mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglycolat (type
A) og magnesiumstearat.
Udseende og pakningsstørrelser
25 mg tabletterne er runde, lysegule med delekærv og præget med ”C25”.
100 mg tabletterne er runde, lysegule med kløverbladsform.
Tabletterne er pakket i blisterstrips eller plastbeholdere med skruelåg.
Pakningsstørrelser:
Blister: 20, 28, 30, 40, 50, 60 (kun for 100 mg), 84, 98, 100, 10 x 50 og 100 x 50 tabletter.
10 x 50 og 100 x 50 tabletter er kun til hospitalsbrug.
Beholdere (hospitalsbrug): 250 og 500 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Hexal A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 København S, Danmark.
Fremstiller
Salutas Pharma GmbH, Otto-Von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Tyskland
Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:
Belgien
Clozapine Sandoz
Danmark
Clozapin ”Hexal”
Irland
Clozalux
Italien
CLOZAPINA HEXAL
Holland
CLOZAPINE SANDOZ
Norge
Clozapin Hexal
Denne indlægsseddel blev senest ændret
26. april 2019
31. maj 2018
PRODUKTRESUMÉ
for
Clozapin ”Hexal”, tabletter
0.
D.SP.NR.
22324
Clozapin kan medføre agranulocytose. Brugen bør begrænses til patienter:
med skizofreni, der ikke responderer på eller er intolerante over for
antipsykotisk medicinering, eller patienter med psykose i forbindelse med
Parkinsons sygdom, når anden behandling ikke har haft effekt (se pkt. 4.1)
der initialt har normale leukocyttal (antallet af hvide blodceller
3.500/mm
3
(
3,5x10
9
/l)) og ANC (absolutte neutrofilocyttal
2.000/mm
3
(
2,0x10
9
/l)) samt
hvor regelmæssige målinger af leukocyttal og absolutte neutrofilocyttal (ANC)
kan udføres som følger: ugentligt gennem de første 18 uger af behandlingen og
herefter mindst hver fjerde uge gennem hele behandlingen. Monitorering skal
fortsætte gennem hele behandlingen og i fire uger efter fuldstændig seponering af
clozapin (se pkt. 4.4).
Ordinerende læger skal følge de angivne forholdsregler fuldstændigt. Ved hver
konsultation skal patienten, i behandling med clozapin, mindes om straks at kontakte
den behandlende læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man skal være
særlig opmærksom på influenzalignende symptomer, såsom feber eller ondt i halsen
samt andre tegn på infektion, der kan være en indikation på neutropeni (se pkt. 4.4).
Clozapin skal ordineres under streng medicinsk overvågning i overensstemmelse med
officielle anbefalinger (se pkt. 4.4).
Myokarditis
Clozapin er forbundet med øget risiko for myokarditis, der i sjældne tilfælde har
været fatal. Den øgede risiko for myokarditis er størst i de første to måneder af
behandlingen. Der er ligeledes rapporteret sjældne tilfælde af fatal kardiomyopati (se
pkt. 4.4).
Myokarditis eller kardiomyopati bør mistænkes hos patienter, der oplever
vedvarende takykardi under hvile, særligt i de første to måneder af behandlingen,
og/eller palpitationer, arytmier, brystsmerter og andre tegn og symptomer på
hjertesvigt (f.eks. uforklaret træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner
myokardieinfarkt (se pkt. 4.4).
36404_spc.doc
Side 1 af 25
Ved mistanke om myokarditis eller kardiomyopati skal behandling med clozapin
straks seponeres, og patienten henvises straks til en kardiolog (se pkt. 4.4).
Patienter der udvikler clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati må ikke
genoptage behandlingen med clozapin (se pkt. 4.3 og 4.4).
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Clozapin ”Hexal”
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder 25 mg eller 100 mg clozapin.
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:
Clozapin ”Hexal” 25 mg:
Hver tablet indeholder 35,2 mg lactose
Clozapin ”Hexal” 100 mg:
Hver tablet indeholder 140,8 mg lactose
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter
25 mg tablet:
Runde, lysegule tabletter med delekærv på den ene side og præget med C25. Tabletten kan
deles i to lige store doser.
100 mg tablet:
Runde, lysegule kløverbladsformede tabletter. Tabletterne kan deles i fire lige store doser.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1 Terapeutiske indikationer
Behandlingsresistent skizofreni
Clozapin er indiceret til behandlingsresistente, skizofrene patienter samt til skizofrene
patienter, der oplever svære, ubehandlelige neurologiske bivirkninger, som ikke kan
behandles med andre antipsykotika, inklusive atypiske antipsykotika.
Behandlingsresistens defineres som manglende tilfredsstillende klinisk bedring til trods for
brug af tilstrækkelige doser af mindst to forskellige antipsykotika, inklusive et atypisk
antipsykotisk lægemiddel, ordineret igennem en tilstrækkelig periode.
Psykose i forbindelse med Parkinsons sygdom
Clozapin er også indiceret ved psykotiske lidelser, der opstår i forbindelse med Parkinsons
sygdom, hvis der er manglende effekt ved standardbehandling.
36404_spc.doc
Side 2 af 25
5.1
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Dosis skal justeres individuelt. Den enkelte patient bør have laveste effektive dosis.
For at minimere risiciene for hypotension, kramper og sedation skal der anvendes forsigtig
titrering, og den totale daglige dosis skal fordeles på flere doser.
Påbegyndelse af behandling med clozapin skal begrænses til patienter med leukocyttal >
3.500/mm
3,5x10
/l) og absolutte neutrofilocyttal
2.000/mm
2,0x10
/l) inden for
standardiserede normalgrænser.
Dosisjustering er indiceret hos patienter, der samtidig får lægemidler med farmakody-
namisk og farmakokinetisk interaktion med clozapin, såsom benzodiazepiner eller
selektive serotonin genoptagshæmmere (SSRI’er) (se pkt. 4.5).
Skift fra tidligere antipsykotisk behandling til clozapin
Det anbefales generelt ikke at anvende clozapin i kombination med andre antipsykotika.
Når der skal indledes behandling med clozapin hos en patient, der allerede er i oral
antipsykotisk behandling, anbefales det, at det andet antipsykotikum seponeres forinden
ved at nedtitrere dosis.
Følgende doser anbefales:
Behandlingsresistente skizofrene patienter
Påbegyndelse af behandlingen
12,5 mg én eller to gange den første dag, efterfulgt af 25 mg én eller to gange den
efterfølgende dag. Hvis dette er veltolereret, kan dagsdosis langsomt øges med 25-50 mg
ad gangen, indtil der inden for to-tre uger nås et dosisniveau på op til 300 mg/dag. Hvis det
er nødvendigt, kan dagsdosis herefter yderligere øges med 50-100 mg ad gangen i
intervaller på halve eller, helst, hele uger.
Terapeutisk dosisinterval
Antipsykotisk virkning kan, hos de fleste patienter, forventes ved 200-450 mg/dag,
administreret som delte doser. Den totale daglige dosis kan fordeles ujævnt, med den
største dosis ved sengetid.
Maksimumdosis
For at opnå fuld terapeutisk virkning kan enkelte patienter have behov for større doser, i
hvilket tilfælde hensigtsmæssige øgninger (ikke over 100 mg) er tilladt op til 900 mg/dag.
Der skal tages højde for den øgede risiko for bivirkninger (særligt krampeanfald) ved doser
over 450 mg/dag.
Vedligeholdelsesdosis
Når der er opnået maksimal terapeutisk effekt, kan mange patienter behandles effektivt ved
lavere doser. Det anbefales derfor at foretage en omhyggelig nedtitrering. Behandlingen
bør opretholdes i mindst seks måneder. Hvis den daglige dosis ikke overstiger 200 mg, kan
administration én gang dagligt om aftenen være hensigtsmæssig.
36404_spc.doc
Side 3 af 25
Seponering af behandling
Hvis der planlægges seponering af behandling med clozapin, anbefales gradvis reduktion
af dosis over en periode på 1-2 uger. Hvis akut seponering er påkrævet, skal patienten
overvåges nøje i tilfælde af, at der opstår abstinenssymptomer (se pkt. 4.4).
Genoptagelse af behandlingen
Hos patienter, hvor der er gået mere end to dage siden sidste dosis clozapin, bør
behandlingen genstartes med 12,5 mg, én eller to gange den første dag. Hvis denne dosis er
veltolereret, kan det muligvis lade sig gøre at titrere dosis til terapeutisk niveau hurtigere,
end det anbefales ved initialbehandling. Patienter, der tidligere har oplevet
respirationsophør eller hjertestop ved initialdosering (se 4.4), men efterfølgende kunne
titreres med succes til terapeutisk dosis, bør dog re-titreres med meget stor forsigtighed.
Psykotiske lidelser i forbindelse med Parkinsons sygdom, hvis standardbehandling ikke
virker
Påbegyndelse af behandling
Startdosis må ikke overstige 12,5 mg/dag indtaget om aftenen. Efterfølgende dosisøgninger
skal ske i trin a 12,5 mg, med maksimalt to trin pr. uge, op til maksimalt 50 mg – en dosis,
der først kan nås ved afslutningen af den anden uge. Den totale dagsdosis skal helst gives
som enkeltdosis om aftenen.
Terapeutisk dosisinterval
Den gennemsnitlige, effektive dosis er som regel mellem 25 og 37,5 mg/dag. Såfremt
behandling i mindst én uge med en dosis på 50 mg ikke giver tilfredsstillende terapeutisk
respons, kan dosis forsigtigt øges i trin af 12,5 mg/uge.
Maksimumdosis
Doser på 50 mg/dag bør kun overskrides i særlige tilfælde, og den maksimale dosis på
100 mg/dag må aldrig overskrides.
Dosisstigninger bør begrænses eller udsættes, hvis der opstår ortostatisk hypotension,
voldsom sedering eller konfusion. Blodtrykket skal monitoreres i løbet af de første ugers
behandling.
Vedligeholdelsesdosis
Ved fuldstændig remission af psykotiske symptomer i mindst to uger kan antiparkinson-
behandlingen øges, hvis dette er indiceret på baggrund af motorisk status. Hvis dette
resulterer i tilbagefald af psykotiske symptomer, kan doseringen af clozapin øges i trin af
12,5 mg/uge, op til maksimalt 100 mg/dag, taget i én eller to delte doser (se ovenfor).
Seponering af behandling
Der anbefales en gradvis reduktion af dosis i trin af 12,5 mg over en periode på mindst én
uge (helst to).
Behandlingen skal straks seponeres i tilfælde af neutropeni eller agranulocytose (se pkt.
4.4). Det er i denne situation vigtigt nøje at monitorere patienten psykiatrisk, da symptomer
kan vende tilbage meget hurtigt.
36404_spc.doc
Side 4 af 25
Særlige populationer
Nedsat leverfunktion
Hos patienter med nedsat leverfunktion skal clozapin gives med forsigtighed og under
regelmæssig monitorering af leverfunktionstest (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Der er ikke udført pædiatriske studier. Clozapins sikkerhed og virkning hos børn under 16
år er endnu ikke klarlagt. Lægemidlet bør ikke anvendes i denne aldersgruppe, før der
foreligger yderligere data.
Patienter over 60 år
Det anbefales at påbegynde behandlingen med en særligt lav dosis (12,5 mg én gang den
første dag) og at begrænse efterfølgende dosisøgninger til 25 mg/dag.
Administration
Clozapin administreres oralt.
4.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1.
Patienter der ikke er i stand til at få foretaget regelmæssige blodprøver.
Toksisk eller idiosynkratisk granulocytopeni/agranulocytose i anamnesen (med
undtagelse af granulocytopeni/agranulocytose fra tidligere kemoterapi).
Clozapin-induceret agranulocytose i anamnesen.
Behandling med clozapin må ikke påbegyndes samtidig med lægemidler, der vides at
have betydeligt potentiale for at medføre agranulocytose; samtidig brug af depot-
antipsykotika frarådes.
Nedsat knoglemarvsfunktion.
Ukontrolleret epilepsi.
Alkoholisk og anden toksisk psykose, lægemiddelintoksikation, komatøse tilstande.
Kredsløbskollaps og/eller CNS (centralnervesystem)-depression af enhver årsag.
Svære nyre- eller hjertelidelser (f.eks. myokarditis).
Aktiv leversygdom forbundet med kvalme, anoreksi eller gulsot; progressiv
leversygdom, leversvigt.
Paralytisk ileus.
4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Agranulocytose
Clozapin kan medføre agranulocytose. Forekomsten af agranulocytose og letaliteten hos de
patienter, der udvikler agranulocytose, er faldet betragteligt siden indførelsen af
monitorering af leukocytter (WBC) og absolutte neutrofilocyttal (ANC). Følgende
sikkerhedsmæssige forholdsregler er derfor påkrævet og skal udføres i overensstemmelse
med officielle anbefalinger.
På grund af de risici, der er forbundet med clozapin, skal brugen begrænses til patienter,
hvor behandling er indiceret, som angivet i pkt. 4.1 samt:
der initialt har normale leukocyttal (≥ 3.500/mm
(≥ 3,5x10
/l)) og neutrofilocyttal (≥
2.000/mm
(≥ 2,0x10
/l)) samt
36404_spc.doc
Side 5 af 25
hvor regelmæssige målinger af leukocytter og neutrofilocytter kan udføres ugentligt
igennem de første 18 uger af behandlingen og herefter mindst hver fjerde uge.
Monitorering skal fortsætte gennem hele behandlingen og i fire uger efter fuldstændig
seponering af clozapin.
Før påbegyndelse af behandling med clozapin skal patienterne have taget blodprøver (se
"agranulocytose"), have optaget en anamnese og få foretaget en helbredsundersøgelse.
Patienter med hjertesygdom i anamnesen eller patienter, der ved helbredsundersøgelse får
konstateret abnorme kardielle fund, bør henvises til en specialist for yderligere
undersøgelser, der kan inkludere et EKG, og patienten bør kun behandles, hvis de
forventede fordele klart opvejer risiciene (se pkt. 4.3). Den ordinerende læge bør overveje
at foretage et EKG før behandlingen.
Ordinerende læger skal følge de angivne forholdsregler fuldstændigt.
Inden påbegyndelse af behandling skal lægen, så godt det er muligt, sikre sig, at
patienten ikke tidligere har oplevet hæmatologiske bivirkninger i forbindelse med
clozapin, der medførte behov for seponering. Lægemidlet må ikke ordineres for
længere perioder end intervallet mellem to blodprøver.
Akut seponering af clozapin er påkrævet, hvis leukocyttallet er mindre end
3.000/mm
(3,0x10
/l), eller neutrofilocyttallet er mindre end 1.500/mm
(1,5x10
på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af behandlingen med clozapin. Patienter, der
har fået seponeret clozapin på baggrund af et fald i leukocyt- eller
neutrofilocyttallet, må ikke genoptage behandlingen med clozapin.
Ved hver konsultation skal patienten i behandling med clozapin mindes om straks at
kontakte den behandlende læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man skal
være særligt tages højde for influenzalignende symptomer, såsom feber eller ondt i
halsen, samt andre tegn på infektion, der kan være en indikation på neutropeni.
Patienten og patientens plejere skal informeres om, at patienten i sådanne tilfælde
straks skal have foretaget blodtælling. Ordinerende læger opfordres til at registrere
alle patientens blodprøveresultater og at tage de nødvendige skridt i forhold til at
forhindre, at disse patienter uforsætligt behandles med stoffet i fremtiden.
Patienter med primære knoglemarvsforstyrrelser i anamnesen bør kun behandles,
hvis fordelene opvejer risiciene. De skal vurderes omhyggeligt af en hæmatolog
inden påbegyndelse af behandling med clozapin.
Behandling af patienter med lavt leukocyttal på grund af benign etnisk neutropeni
bør overvejes grundigt og bør kun startes på clozapin efter aftale med en hæmatolog.
Monitorering af leukocyttal og absolutte neutrofilocyttal
Inden for 10 dage før påbegyndelse af behandling med clozapin skal der måles leukocytter
og differentierede blodværdier for at sikre, at kun patienter med normale leukocyttal og
absolutte neutrofilocyttal (leukocyttal
3.500/mm
3,5x10
/l) og neutrofilocyttal
2.000/mm
2,0x10
/l)) bliver behandlet med clozapin. Efter påbegyndelse af behandling
med clozapin skal der foretages regelmæssige tællinger af leukocytter og absolutte
neutrofilocytter igennem de første 18 uger og herefter mindst hver fjerde uge.
36404_spc.doc
Side 6 af 25
Monitoreringen skal fortsætte gennem hele behandlingen og fire uger efter fuldstændig
seponering af clozapin, eller indtil laboratorieværdierne er normaliseret (se ”Lavt
leukocyttal/neutrofilocyttal” nedenfor). Ved hver konsultation skal patienten mindes om
straks at kontakte ordinerende læge, hvis der opstår nogen form for infektion, feber, ondt i
halsen eller andre influenzalignende symptomer. Hvis der opstår et eller flere af disse
symptomer eller tegn på infektion, skal leukocyttal og differentierede blodværdier straks
måles.
Lavt leukocyttal og neutrofilocyttal
Hvis leukocyttallet falder til mellem 3.500/mm
(3,5x10
/l) og 3.000/mm
(3,0x10
/l) eller
neutrofilocyttallet til mellem 2.000/mm
(2,0x10
/l) og 1.500/mm
(1,5x10
/l) ved
behandling med clozapin, skal der måles hæmatologiske værdier mindst to gange om ugen,
indtil patientens leukocyt- og neutrofilocyttal er stabiliseret inden for henholdsvis 3.000-
3.500/mm
(3,0-3,5x10
/l) og 1.500-2.000/mm
(1,5-2,0x10
/l) eller højere.
Behandling med clozapin skal straks seponeres, hvis enten leukocyttallet i løbet af
behandlingen er mindre end 3.000/mm
(3,0x10
/l), eller neutrofilocyttallet er mindre end
1.500/mm
(1,5x10
/l). Leukocyttal og differentierede blodværdier bør da måles dagligt, og
patienten skal monitoreres nøje for influenzalignende symptomer eller andre symptomer,
der tyder på infektion. Blodværdierne skal bekræftes ved to blodprøver på to på hinanden
følgende dage. Clozapin skal dog seponeres efter den første blodprøve.
Hæmatologisk vurdering efter seponering af clozapin er påkrævet, indtil der er konstateret
hæmatologisk remission.
Tabel 1
Blodværdier
Påkrævet handling
Leukocytter/mm
(/l)
Neutrofilocytter/mm
(/l)
3.500 (
3,5 x 10
2.000 (
2,0 x 10
Fortsæt behandling med
clozapin.
Mellem
3.000 og
<
3.500 (
3,0 x 10
<
3,5 x 10
Mellem
1.500 og
<
2.000 (
1,5 x 10
<
2,0 x 10
Fortsæt behandling med
clozapin. Tag blodprøver to
gange ugentligt, indtil
værdierne stabiliseres eller
øges.
< 3.000 (< 3,0 x 10
< 1.500 (< 1,5 x 10
Seponér straks behandling
med clozapin. Tag blodprøver
dagligt, indtil værdierne
normaliseres. Monitorer for
infektion. Genoptag ikke
behandlingen.
Hvis clozapin seponeres, og der ses yderligere fald i leukocytter til under 2.000/mm
3
(2,0x10
9
/l) eller fald i neutrofilocytter til under 1.000/mm
3
(1,0x10
9
/l), skal
behandlingen varetages af en erfaren hæmatolog.
36404_spc.doc
Side 7 af 25
Seponering af behandling af hæmatologiske årsager
Patienter, der har fået seponeret behandling med clozapin på grund af et kraftigt fald af
leukocytter eller neutrofilocytter (se ovenfor), må ikke genoptage behandlingen med
clozapin.
Ordinerende læger opfordres til at registrere alle patientens blodprøveresultater og tage de
nødvendige skridt i forhold til at forhindre, at disse patienter uforsætligt behandles med
stoffet i fremtiden.
Seponering af behandling af andre årsager
Patienter, der har været i behandling med clozapin i mere end 18 uger, og som har fået
behandlingen seponeret i mere end 3 dage, men mindre end 4 uger, skal monitoreres
ugentligt med henblik på leukocyt- og neutrofilocyttal i yderligere 6 uger. Hvis der ikke
opstår hæmatologiske abnormiteter, kan monitoreringsintervallerne på 4 uger genoptages.
Hvis behandling med clozapin har været afbrudt i 4 uger eller mere, skal der monitoreres
ugentligt i de følgende 18 ugers behandling, og dosis skal retitreres (se pkt. 4.2).
Andre forsigtighedsregler
Produktet indeholder lactose.
Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller
glucose/galactosemalabsorption.
Eosinofili
I tilfælde af eosinofili anbefales det at seponere clozapin, hvis eosinofiltallet stiger til over
3.000/mm
(3,0x10
/l), og først påbegynde behandlingen igen, når eosinofiltallet er faldet
til under 1.000/mm
(1,0x10
/l).
Trombocytopeni
I tilfælde af trombocytopeni anbefales det at seponere behandling med clozapin, hvis
trombocyttallet falder til under 50.000/mm
(50x10
/l).
Kardiovaskulære forstyrrelser
Der kan opstå ortostatisk hypotension, med eller uden synkope, under behandling med
clozapin. Kollaps kan i sjældne tilfælde være udtalt og kan være ledsaget af hjertestop
og/eller vejrtrækningsstop. Der er større risiko for sådanne tilfælde ved samtidig brug af et
benzodiazepin og andre psykotropiske aktive stoffer (se pkt. 4.5) og under den initiale
titrering i forbindelse med hurtig dosisstigning. I meget sjældne tilfælde er de opstået efter
den første dosis. Patienter, der påbegynder behandling med clozapin, skal derfor være
under tæt lægelig overvågning. Monitorering af stående blodtryk og ryglejeblodtryk er
nødvendig i løbet af de første ugers behandling hos patienter med Parkinsons sygdom.
Analyse af sikkerhedsdatabaser tyder på, at brug af clozapin er forbundet med en øget
risiko for myokarditis, særligt under, men ikke begrænset til, de første to måneders
behandling. Nogle tilfælde af myokarditis har været fatale. Der er også rapporteret
perikarditis/perikardieeffusion og kardiomyopati i forbindelse med anvendelse af
clozapin. Disse rapporter indeholder også fatale tilfælde. Myokarditis eller kardiomyopati
bør mistænkes hos patienter, der oplever vedvarende takykardi under hvile, særligt i de
første to måneder af behandlingen, og/eller palpitationer, arytmier, brystsmerter og andre
tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks. uforklaret træthed, dyspnø, takypnø) eller
36404_spc.doc
Side 8 af 25
symptomer, der ligner myokardieinfarkt. Andre symptomer, der kan være til stede, ud over
de ovenfor nævnte, inkluderer influenzalignende symptomer. Ved mistanke om
myokarditis eller kardiomyopati skal behandling med clozapin straks seponeres, og
patienten henvises øjeblikkeligt til en kardiolog.
Hos patienter, der er diagnosticeret med kardiomyopati under behandling med clozapin, er
der risiko for at udvikle mitralklapinsufficiens. Mitralklapinsufficiens er blevet rapporteret i
tilfælde med kardiomyopati relateret til behandling med clozapin. Disse tilfælde med mitral-
klapinsufficiens blev rapporteret som enten mild eller moderat mitralinsufficiens på
todimensionelt ekkokardiografi (2DEcho) (se pkt. 4.8).
Patienter med clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati må ikke genoptage
behandlingen med clozapin.
Myokardieinfarkt
Efter markedsføringen er der desuden rapporteret om myokardieinfarkt, der kan være
fatalt. I de fleste af disse tilfælde var det var vanskeligt at fastlægge årsagssammenhængen,
idet patienterne allerede havde alvorlige hjertesygdomme og andre plausible årsager.
Forlængelse af QT-intervallet
Som med andre antipsykotika tilrådes det at udvise forsigtighed hos patienter med
konstateret kardiovaskulær sygdom eller med QT-forlængelse i familieanamnesen.
Som med andre antipsykotika bør der udvises forsigtighed, hvis clozapin ordineres
sammen med lægemidler, der vides at forlænge QTc-intervallet.
Cerebrovaskulære bivirkninger
Der er observeret en ca. tre gange højere risiko for cerebrovaskulære bivirkninger i
randomiserede, placebokontrollerede kliniske forsøg i demenspopulationen med visse
atypiske antipsykotika. Mekanismen bag denne øgede risiko kendes ikke. Det kan ikke
udelukkes, at andre antipsykotika eller andre patientpopulationer er omfattet af den øgede
risiko. Clozapin skal anvendes med forsigtighed hos patienter med risikofaktorer for
slagtilfælde.
Risiko for tromboembolisme
Eftersom clozapin kan være forbundet med tromboembolisme, skal immobilisering af
patienterne undgås.
Tilfælde af venøs tromboembolisme (VTE) er blevet rapporteret hos patienter i behandling
med antipsykotika. Patienter i behandling med antipsykotika har ofte erhvervede
risikofaktorer for VTE. Derfor bør alle mulige risikofaktorer for VTE klarlægges før og
under behandling med clozapin, og der bør tages forebyggende forholdsregler.
Kramper
Patienter med epilepsi i anamnesen skal monitoreres tæt under behandling med clozapin,
da der er rapporteret om dosisrelaterede kramper. I sådanne tilfælde skal dosis reduceres (se
pkt. 4.2), og hvis det er nødvendigt, skal der påbegyndes antikonvulsiv behandling.
Antikolinerge virkninger
Clozapin udøver antikolinerg aktivitet, hvilket kan give bivirkninger i hele kroppen.
Omhyggelig supervision er indiceret i tilfælde af forstørret prostata og snævervinklet
36404_spc.doc
Side 9 af 25
glaukom. Clozapin er, sandsynligvis på grund af dets antikolinerge egenskaber, forbundet
med varierende grader af nedsat intestinal peristaltik fra konstipation til intestinal
obstruktion, fækal ophobning og paralytisk ileus (se pkt. 4.8). Dette har i sjældne
tilfælde været fatalt. Særlig omhyggelighed er nødvendig hos patienter i samtidig
behandling med lægemidler, der vides at forårsage konstipation (specielt lægemidler med
antikolinerge egenskaber såsom antipsykotika, antidepressiva og antiparkinsonmidler) og
hos patienter med colonsygdom eller indgreb i nedre abdomen i anamnesen, da dette kan
forværre situationen. Det er vigtigt, at obstipationen erkendes og behandles aktivt.
Feber
Patienterne kan under behandling med clozapin opleve forbigående
temperaturstigninger over 38° C med de højeste temperaturer inden for de første 3 ugers
behandling. Denne feber er sædvanligvis benign. Den kan lejlighedsvist være forbundet
med en stigning eller et fald i antallet af leukocytter. Patienter med feber bør undersøges
nøje med henblik på at udelukke muligheden for en underliggende infektion eller udvikling
af agranulocytose. I tilfælde af høj feber skal muligheden for neuroleptisk malignt
syndrom (NMS) overvejes. Hvis diagnosen på NMS bekræftes, skal clozapin omgående
seponeres og passende medicinsk behandling administreres.
Metaboliske forandringer
Atypiske antipsykotika, inklusive clozapin, er blevet forbundet med metaboliske
forandringer, som kan øge den kardiovaskulære/cerebrovaskulære risiko. Disse
metaboliske forandringer kan omfatte hyperglykæmi, dyslipidæmi og vægtstigning.
Selvom atypiske antipsykotika kan fremkalde visse metaboliske forandringer, så har hvert
enkelt lægemiddel i klassen sin egen specifikke profil.
Hyperglykæmi
Der er i sjældne tilfælde rapporteret om nedsat glucosetolerance og/eller udvikling eller
forværring af diabetes mellitus i forbindelse med behandling med clozapin. Der er endnu
ikke fastlagt en mekanisme for den mulige sammenhæng. Der er i meget sjældne tilfælde
rapporteret om svær hyperglykæmi med ketoacidose eller hyperosmolært koma hos
patienter uden hyperglykæmi i anamnesen. Nogle tilfælde har været fatale. Da
opfølgningsdata blev tilgængelige, medførte seponering af clozapin oftest remission af den
nedsatte glukosetolerance, og genoptagelse af clozapin medførte tilbagefald. Patienter med
en fastlagt diagnose på diabetes mellitus, som starter behandling med atypiske
antipsykotika, skal regelmæssigt kontrolleres for forværring af glucosekontrollen. Patienter
med risikofaktorer for diabetes mellitus (f.eks. fedme, diabetes i familieanamnesen), som
starter behandling med atypiske lægemidler, skal have målt fastende blodsukker ved
opstarten af behandling og regelmæssigt under behandlingen. Patienter, der udvikler
symptomer på hyperglykæmi under behandling med atypiske antipsykotika, skal have målt
deres fastende blodsukker. I nogle tilfælde forsvandt hyperglykæmien, når det atypiske
antipsykotikum blev seponeret, men visse patienter var nødt til at fortsætte den
antidiabetiske behandling til trods for seponering af det mistænkte lægemiddel.
Seponering
af clozapin bør overvejes hos patienter, hvor aktiv behandling af hyperglykæmi ikke har
haft effekt.
Dyslipidæmi
Der er set uønskede lipidændringer hos patienter i behandling med atypiske antipsykotika,
inklusive clozapin. Hos patienter, der bruger clozapin, anbefales det at udføre klinisk
36404_spc.doc
Side 10 af 25
monitorering, inklusive lipidmålinger inden behandlingen og herefter med regelmæssige
mellemrum.
Vægtøgning
Der er set vægtøgning med atypiske antipsykotika, inklusive clozapin. Klinisk
monitorering af vægten anbefales.
Rebound, seponeringssymptomer
Der er rapporteret om akutte abstinenssymptomer efter akut seponering af clozapin,
hvorfor gradvis seponering anbefales. Hvis akut seponering er nødvendig (for eksempel på
grund af leukopeni), skal patienten omhyggeligt observeres for recidiv af psykotiske
symptomer og symptomer relateret til kolinerg rebound-effekt, såsom kraftig svedtendens,
hovedpine, kvalme, opkastning og diarré.
Særlige populationer
Nedsat leverfunktion
Patienter med stabil leversygdom kan behandles med clozapin, men skal have
regelmæssige leverfunktionstest. Der skal foretages leverfunktionstest hos patienter, der
udvikler symptomer på mulig hepatisk dysfunktion, såsom kvalme, opkastning og/eller
anoreksi, under behandlingen med clozapin. Hvis stigningen i værdierne er klinisk relevant
(mere end tre gange den øvre normalgrænse), eller hvis der opstår symptomer på gulsot,
skal behandlingen med clozapin seponeres. Behandlingen må kun genoptages (se
"Genoptagelse af behandling" under pkt. 4.2), når leverværdierne er normaliseret. I
sådanne tilfælde skal leverfunktionen monitoreres nøje efter genoptagelse af clozapin.
Patienter over 60 år
Behandlingen anbefales påbegyndt ved lavere dosis hos patienter over 60 år (se pkt. 4.2).
Der kan opstå ortostatisk hypotension ved behandling med clozapin, og der har været
tilfælde af takykardi, der kan være vedvarende. Patienter over 60 år, specielt de med
kompromitteret kardiovaskulær funktion, kan være mere følsomme over for disse
bivirkninger.
Ældre patienter på 60 år og derover kan også være særligt følsomme over for clozapins
antikolinerge virkninger, såsom urinretention og obstipation.
Øget dødelighed hos ældre med demens
Data fra to store observationsstudier har vist en lidt forøget risiko for død blandt ældre med
demens, der er i behandling med antipsykotika, sammenlignet med ældre med demens, der
ikke er i behandling. Der er ikke tilstrækkelige data til at give et fast estimat på risikoens
størrelse, og årsagen til den øgede dødelighed er ikke kendt.
Clozapin er ikke godkendt til behandling af demensrelaterede adfærdsforstyrrelser.
5.2
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Samtidig anvendelse af følgende præparater er kontraindiceret:
Lægemidler, der vides at have betydeligt potentiale for knoglemarvsdepression, må ikke
anvendes sammen med clozapin (se pkt. 4.3).
36404_spc.doc
Side 11 af 25
Langtidsvirkende depot-antipsykotika (med myelosuppressivt potentiale) må ikke
anvendes samtidigt med clozapin, da disse ikke kan fjernes hurtigt fra kroppen i tilfælde,
hvor dette kan være nødvendigt, f.eks. ved neutropeni (se pkt. 4.3).
Alkohol bør ikke indtages samtidigt med clozapin på grund af den mulige forstærkede
sedering.
Samtidig anvendelse af følgende præparater kræver følgende forholdsregler inklusive
dosisjusteringer
Clozapin kan forstærke den centrale virkning af CNS-deprimerende midler, såsom
narkotika, antihistaminer og benzodiazepiner. Det anbefales at udvise særlig forsigtighed,
når clozapin behandling startes hos patienter i behandling med et benzodiazepin eller andre
psykotropiske lægemidler. Disse patienter kan have øget risiko for kredsløbskollaps, der i
sjældne tilfælde kan være udtalt og kan medføre hjerte- og/eller vejrtrækningsstop. Det er
uvist, hvorvidt hjerte- eller vejrtrækningsstop kan forhindres ved dosisjustering.
På grund af risiko for additiv virkning er forsigtighed nødvendig ved samtidig
administration af lægemidler med antikolinerg, hypotensiv eller respirationsdeprimerende
virkning.
På grund af dets anti-alfa-adrenerge egenskaber kan clozapin reducere den
blodtryksøgende effekt af noradrenalin eller andre overvejende alfa-adrenerge aktive
stoffer og ophæve adrenalins pressor-effekt.
Samtidig administration af lægemidler, der vides at hæmme aktiviteten af nogle cytokrom
P450-isozymer, kan øge koncentrationen af clozapin, og det kan være nødvendigt at
reducere dosis af clozapin for at undgå bivirkninger. Dette er vigtigst for CYP1A2-
hæmmere såsom koffein (se nedenfor), perazin samt SSRI'eren fluvoxamin. Nogle andre
SSRI'ere, såsom fluoxetin, paroxetin og i mindre grad sertralin, er CYP2D6-hæmmere, og
større farmakokinetiske interaktioner med clozapin er derfor mindre sandsynlig. Ligeledes
er farmakokinetiske interaktioner med CYP3A4-hæmmere, såsom azol-antimykotika,
cimetidin, erythromycin samt proteasehæmmere, usandsynlige, selvom der er rapporteret
om nogle tilfælde.
Hormonelle antikonceptionsmidler (herunder kombinationer af østrogen
og progesteron eller progesteron alene) er CYP 1A2-, CYP 3A4- og CYP 2C19-hæmmere.
Derfor kan opstart eller seponering af hormonelle antikonceptionsmidler kræve
dosisjustering af clozapin i henhold til patientens individuelle medicinske behov. Da
plasmakoncentrationen af clozapin øges af koffein og reduceres med næsten 50 % efter en
femdages koffeinfri periode, kan justering af clozapindosis være nødvendig, hvis
koffeinindtaget ændres. I tilfælde af pludseligt rygeophør kan plasmakoncentrationen af
clozapin øges, hvilket kan medføre øgning i bivirkninger.
Der er rapporteret om tilfælde, hvor interaktioner mellem citalopram og clozapin kan øge
risikoen for bivirkninger i forbindelse med behandling med clozapin.
Årsagssammenhængen for denne interaktion er endnu ikke fastslået.
Samtidig administration af lægemidler, der vides at inducere cytokrom P450-enzymer, kan
nedsætte plasmakoncentrationen af clozapin, hvilket giver en reduceret virkning.
Lægemidler, der vides at inducere aktiviteten af cytokrom P450-enzymer, med
indberettede interaktioner med clozapin, inkluderer bl.a. carbamazepin (må ikke anvendes
samtidig med clozapin pga. dets myelosuppressive potentiale), phenytoin og rifampicin.
36404_spc.doc
Side 12 af 25
Kendte inducere af CYP1A2 så som omeprazol kan føre til nedsat clozapin niveau.
Muligheden for nedsat effekt af clozapin bør overvejes, hvis det bruges i kombination med
disse lægemidler.
Andet
Samtidig brug af lithium eller andre CNS-aktive stoffer kan øge risikoen for udvikling af
neuroleptisk malignt syndrom (NMS).
Der er rapporteret sjældne, men alvorlige tilfælde af krampeanfald, inklusive debut af
krampeanfald hos non-epileptiske patienter, samt isolerede tilfælde af delirium i
forbindelse med samtidig administration af clozapin og valproinsyre. Disse virkninger
skyldes muligvis en farmakodynamisk interaktion, hvor mekanismen endnu ikke er
fastslået.
Der skal udvises forsigtighed hos patienter i samtidig behandling med lægemidler, der
enten hæmmer eller inducerer cytokrom P450-isozymer. Der er indtil nu ikke observeret
klinisk relevante interaktioner med tricykliske antidepressiva, phenothiaziner og type 1
anti-arytmika, der vides at binde sig til cytokrom P4502D6.
Som det er tilfældet med andre antipsykotika, bør der udvises forsigtighed, hvis clozapin
ordineres sammen med lægemidler, der vides at øge QTc-intervallet, eller som medfører
ubalance i elektrolytter.
Tabel 2 herunder viser en oversigt over de vigtigste interaktioner mellem clozapin og andre
lægemidler. Listen er ikke fuldstændig.
Tabel 2: Henvisninger til de mest almindelige interaktioner med clozapin
Lægemiddel
Interaktioner
Kommentarer
Knoglemarvshæmmere
(f.eks. carbamazepin,
chloramphenicol,
sulphonamider (f.eks. co-
trimoxazol), pyrazolon
analgetika (f.eks.
phenylbutazon),
penicillamin, cytotoksiske
aktive stoffer og
langtidsvirkende
depotinjektioner af
antipsykotika
Interagerer ved at øge
risikoen og/eller graden af
knoglemarvshæmning
Clozapin må ikke
benyttes samtidigt med
andre aktive stoffer med et
kendt potentiale for at
hæmme
knoglemarvsfunktionen (se
pkt. 4.3)
Benzodiazepiner
Samtidig brug kan øge
risikoen for
kredsløbskollaps, hvilket
kan medføre hjerte-
og/eller respirationsstop
Selvom det sjældent
forekommer, anbefales
forsigtighed, når disse
lægemidler anvendes
sammen. Rapporter
antyder, at
respirationsdepression og
kollaps mere sandsynligt
forekommer i starten af
36404_spc.doc
Side 13 af 25
Lægemiddel
Interaktioner
Kommentarer
denne kombination, end
når clozapin tilføjes et
etableret
benzodiazepinregime.
Antikolinergika
Clozapin potenserer
virkningen af disse
lægemidler ved additiv
antikolinerg aktivitet
Observer patienter for
antikolinerge bivirkninger
f.eks. obstipation, særligt
når anvendt som hjælp til
at kontrollere
hypersalivation
Antihypertensiva
Clozapin kan potensere
den hypotensive virkning
af disse lægemidler som
følge af dets
sympatomimetisk
antagonistiske virkning
Forsigtighed anbefales, når
clozapin anvendes
samtidig med
antihypertensive aktive
stoffer. Patienter bør
advares om risikoen for
hypotension, særligt i
perioden med initial
dosistitrering
Alkohol, MAO-hæmmere,
CNS-deprimerende midler,
inklusive narkotika og
benzodiazepiner
Forstærket central
virkning. Additiv CNS-
depression samt forstyrret
kognitiv og motorisk
præstation ved
kombinationsbehandling
med disse lægemidler
Forsigtighed tilrådes, hvis
clozapin anvendes
samtidig med andre CNS-
aktive stoffer. Advar
patienter, om de muligt
øgede sedative virkninger,
og advar dem mod at føre
køretøjer eller betjene
maskiner
Aktive stoffer med høj
proteinbinding (f.eks.
warfarin og digoxin)
Clozapin kan forårsage en
stigning i
plasmakoncentrationen af
disse lægemidler som
følge af fortrængning fra
plasmaproteiner
Patienter skal monitoreres
for forekomsten af
bivirkninger forbundet
med disse lægemidler, og
dosis af det proteinbundne
aktive stof justeres, hvis
det er nødvendigt
Phenytoin
Tilføjelse af phenytoin til
clozapinbehandling kan
forårsage en nedsættelse af
plasmakoncentrationen af
clozapin
Såfremt phenytoin skal
benyttes, bør patienten
monitoreres tæt for en
forværring eller recidiv af
psykotiske symptomer
Lithium
Samtidig brug kan øge
risikoen for udvikling af
neuroleptisk malignt
syndrom (NMS)
Observer for tegn og
symptomer på NMS
36404_spc.doc
Side 14 af 25
Lægemiddel
Interaktioner
Kommentarer
CYP1A2-inducerende
lægemidler (f.eks.
omeprazol)
Samtidig anvendelse kan
reducere niveauerne af
clozapin
Muligheden for nedsat
effekt af clozapin bør
overvejes
CYP1A2-hæmmende
lægemidler, f.eks.
fluvoxamin, koffein,
ciprofloxacin, perazin eller
hormonelle
antikonceptionsmidler
(CYP1A2, CYP3A4,
CYP2C19)
Samtidig anvendelse kan
forhøje niveauerne af
clozapin
Mulighed for stigning i
bivirkninger. Forsigtighed
er desuden påkrævet ved
seponering af samtidige
CYP1A2- eller CYP3A4-
hæmmende stoffer, da der
kan opstå et fald i
niveauerne af clozapin.
Effekten af CYP2C19-
hæmning kan være
minimal.
5.3
Graviditet og amning
Graviditet
Der er kun begrænset kliniske data for anvendelse af clozapin til gravide. Dyrestudier
indikerer ikke direkte eller indirekte skadelig virkning, hvad angår svangerskab, den
embryonale/føtale udvikling, fødsel og den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Der bør
udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder.
Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive clozapin) under tredje trimester af
graviditeten, har risiko for at få bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller
abstinenssymptomer i varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der har været
rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsforstyrrelser
eller spiseforstyrrelser. Derfor skal nyfødte moniteres omhyggeligt.
Amning
Dyreforsøg indicerer, at clozapin udskilles i modermælken og har en virkning hos det
ammede spædbarn. Clozapin bør derfor ikke anvendes i ammeperioden.
Fertilitet
De begrænsede data, der foreligger om clozapins virkninger på fertiliteten hos mennesker,
er ikke entydige. Hos han- og hunrotter påvirkede clozapin ikke fertiliteten, når det blev
administreret i en dosis på op til 40 mg/kg, svarende til en dosis hos mennesker på 6,4
mg/kg eller ca. en tredjedel af den maksimalt tilladte humane dosis til voksne.
Kvinder i den fertile alder
Den normale menstruation kan vende tilbage som følge af et skift fra andre antipsykotika
til clozapin. Kvinder i den fertile alder bør derfor anvende sikker antikonception.
5.4
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Clozapin virker sederende og sænker krampetærsklen, hvorfor aktiviteter som at føre
motorkøretøj eller betjene maskiner bør undgås, særligt i de første uger af behandlingen.
36404_spc.doc
Side 15 af 25
5.5
Bivirkninger
Sammendrag af sikkerhedsprofilen
For størstedelens vedkommende kan clozapins bivirkningsprofil forudses ud fra dets
farmakologiske egenskaber. En vigtig undtagelse er stoffets tendens til at forårsage
agranulocytose (se pkt. 4.4). På grund af denne risiko er brugen begrænset til
behandlingsresistent skizofreni samt psykose, der opstår i forbindelse med Parkinsons
sygdom, i tilfælde hvor standardbehandlingen svigter. Selvom monitorering af blodværdier
er en vigtig del af plejen af patienter, der får clozapin, skal lægen også være opmærksom
på andre sjældne, men alvorlige bivirkninger, der kun kan diagnosticeres i de tidlige stadier
ved omhyggelig observation og kommunikation med patienten for at undgå morbiditet og
mortalitet.
De alvorligste bivirkninger, der er set med clozapin, er agranulocytose, kramper,
kardiovaskulære virkninger og feber (se pkt. 4.4). De mest almindelige bivirkninger er
døsighed/sedation, svimmelhed, takykardi, obstipation og hypersalivation.
Data fra kliniske studier viser, at en varierende andel af clozapinbehandlede patienter (fra
7,1 til 15,6 %) fik seponeret behandlingen på grund af en bivirkning, alene iberegnet de
bivirkninger, der med rimelighed kunne tilskrives clozapin. De bivirkninger, der oftest blev
anset for at forårsage seponering, var leukopeni, døsighed, svimmelhed (eksklusive
vertigo) og psykotiske forstyrrelser.
Blod og lymfesystemet
Der er risiko for at udvikle granulocytopeni og agranulocytose ved behandling med
clozapin. Selvom dette sædvanligvis er reversibelt ved seponering af behandling, kan
agranulocytose medføre sepsis og kan vise sig at være fatal. Da akut seponering af
behandling er nødvendig for at undgå udvikling af livstruende agranulocytose, er
monitorering af leukocyttal påkrævet (se pkt. 4.4). Tabel 3 nedenfor opsummerer den
estimerede forekomst af agranulocytose for hver behandlingsperiode med clozapin.
Tabel 3: Estimeret forekomst af agranulocytose
Behandlingsperiode
Forekomst af agranulocytose pr.
100.000 patientugers
2
observation
Uge 0-18
32,0
Uge 19-52
Uge 53 og længere
Fra 'UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experience' mellem 1989 og 2001.
Patienttid er summen af individuelle tidsenheder, hvor den registrerede patient fik clozapin inden udvikling af
agranulocytose. For eksempel 100.000 patient-uger kunne observeres hos 1.000 patienter registreret i 100 uger
(100*1.000=100.000), eller hos 200 patienter, der var registreret i 500 uger (200*500=100.000) inden udvikling af
agranulocytose.
Den kumulative forekomst af agranulocytose i 'UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime
registry experience' (0-11,6 år mellem 1989 og 2001) er 0,78 %. Størstedelen af tilfældene (ca.
70 %) opstod inden for de første 18 ugers behandling.
36404_spc.doc
Side 16 af 25
Metabolisme og ernæring
Der er i sjældne tilfælde rapporteret om nedsat glucosetolerance og/eller udvikling eller
forværring af diabetes mellitus i forbindelse med behandling med clozapin. Der er i meget
sjældne tilfælde rapporteret om svær hyperglykæmi, i visse tilfælde førende til
ketoacidose/hyperosmolært koma, hos patienter i behandling med clozapin, og som ikke
tidligere har oplevet tilfælde af hyperglykæmi. Glukoseniveauerne normaliseredes hos de fleste
patienter efter seponering af clozapin. I få tilfælde recidiverede hyperglykæmien ved
genoptagelse af behandling. Selvom de fleste patienter havde risikofaktorer for non-insulin
afhængig diabetes mellitus (type 2-diabetes), er hyperglykæmi også dokumenteret hos patienter
uden kendte risikofaktorer (se pkt. 4.4).
Nervesystemet
Meget almindeligt observerede bivirkninger inkluderer sløvhed/sedering og svimmelhed.
Clozapin kan forårsage EEG-forandringer, inklusive spike og wave-komplekser. Det sænker
krampetærsklen dosisafhængigt og kan inducere myokloniske krampetrækninger og
generaliserede krampeanfald. Der er større risiko for disse symptomer ved hurtig øgning af
dosis og hos patienter med allerede eksisterende epilepsi. I sådanne tilfælde bør dosis reduceres,
og behandling med antikonvulsiva påbegyndes, hvis det er nødvendigt. Carbamazepin skal
undgås på grund af dets knoglemarvsdeprimerende potentiale, og andre mulige
farmakokinetiske interaktioner med andre antikonvulsive lægemidler bør overvejes. Patienter i
behandling med clozapin kan i sjældne tilfælde opleve delirium.
Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om tardiv dyskinesi hos patienter i behandling med
clozapin, som tidligere har været behandlet med andre antipsykotiske lægemidler. Patienter, der
har udviklet tardiv dyskinesi med andre antipsykotika, har oplevet bedring med clozapin.
Hjerte
Der kan opstå takykardi og postural hypotension, med eller uden synkope, specielt i de første
uger af behandlingen. Forekomst og sværhedsgrad af hypotension afhænger af hastighed og
størrelse af dosistitreringen. Der er i forbindelse med behandling med clozapin rapporteret om
kredsløbskollaps på grund af udtalt hypotension, særligt i forbindelse med aggressiv titrering,
med risiko for alvorlige konsekvenser som hjerte- eller vejrtrækningsstop.
En mindre del af patienter behandlet med clozapin oplever EKG-forandringer svarende til de,
der ses med andre antipsykotika, inklusive S-T segmentdepression og flade eller inverterede T-
takker, der normaliseres efter seponering af clozapin. Den kliniske betydning af disse
forandringer er uklar. Der er dog observeret sådanne abnormiteter hos patienter med
myokarditis, som derfor bør overvejes.
Der er rapporteret om isolerede tilfælde af kardielle arytmier, perikarditis/perikardial effusion
og myokarditis, hvor nogle har været fatale. Størstedelen af myokarditis-tilfældene opstod inden
for de første to måneder af behandling med clozapin. Kardiomyopati opstod som regel senere i
behandlingsforløbet.
Der er rapporteret om eosinofili i forbindelse med nogle tilfælde af myokarditis (ca. 14 %) og
perikarditis/perikardial effusion. Det vides dog ikke, om eosinofili er en pålidelig markør for
karditis.
36404_spc.doc
Side 17 af 25
Tegn og symptomer på myokarditis eller kardiomyopati inkluderer vedvarende takykardi i hvile,
palpitationer, arytmier, brystsmerter og andre tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks.
uforklarlig træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner myokardieinfarkt. Andre
symptomer, der kan være til stede, ud over de ovenfor nævnte, inkluderer influenzalignende
symptomer.
Pludselig, uforklaret død vides at opstå blandt psykiatriske patienter, der får konventionelle
antipsykotika, men også blandt ubehandlede psykiatriske patienter. Sådanne dødsfald er i meget
sjældne tilfælde rapporteret blandt patienter i behandling med clozapin.
Vaskulære sygdomme
Der er rapporteret om sjældne tilfælde af tromboembolisme
Luftveje, thorax og mediastinum
Der er i meget sjældne tilfælde opstået respirationsdepression eller respirationsophør, med eller
uden kredsløbskollaps (se pkt. 4.4 samt 4.5).
Mave-tarm-kanalen
Der er meget hyppigt observeret obstipation og hypersalivation samt hyppige tilfælde af kvalme
og opkastning. Der kan i meget sjældne tilfælde opstå ileus (se pkt. 4.4). Behandling med
clozapin kan i sjældne tilfælde være forbundet med dysfagi. Aspiration af indtaget føde kan
forekomme hos patienter med dysfagi eller som konsekvens af akut overdosering.
Lever og galdeveje
Der kan forekomme forbigående, asymptomatiske stigninger i leverværdier og i sjældne tilfælde
hepatitis og cholestatisk icterus. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om fulminant
levernekrose. Hvis der udvikles icterus, skal behandling med clozapin seponeres (se pkt. 4.4).
Der er i sjældne tilfælde rapporteret om akut pankreatitis.
Nyrer og urinveje
Der er rapporteret om enkeltstående tilfælde af akut interstitiel nefritis i forbindelse med
behandling med clozapin.
Det reproduktive system og mammae
Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om priapisme.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Der er rapporteret om tilfælde af neuroleptisk malignt syndrom (NMS) hos patienter i
behandling med clozapin alene eller i kombination med lithium eller andre CNS-aktive stoffer.
Der er rapporteret om akutte abstinenssymptomer (se pkt. 4.4).
Liste over bivirkninger i tabelform
Nedenstående tabel (tabel 4) opsummerer bivirkninger akkumuleret fra spontane rapporter samt
rapporter fra kliniske studier.
Tabel 4: Estimat over frekvensen af behandlingsrelaterede bivirkninger fra spontane rapporter
og rapporter fra kliniske forsøg
36404_spc.doc
Side 18 af 25
Bivirkninger er angivet efter frekvens, med anvendelse af følgende benævnelser: Meget
almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100, <1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000, ≤ 1/100), sjælden
(≥ 1/10.000, < 1/1.000), meget sjælden (≤ 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra
forhåndenværende data).
Infektioner og parasitære sygdomme
Ikke kendt
Sepsis*
Blod og lymfesystem
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Meget sjælden
Leukopeni/fald i leukocyttal/neutropeni,
eosinofili, leukocytose
Agranulocytose
Anæmi
Trombocytopeni, trombocytose
Immunsystemet
Ikke kendt
Angioødem*, leukocytoklastisk
vaskulitis*
Det endokrine system
Ikke kendt
Pseudofæokromocytom*
Metabolisme og ernæring
Almindelig
Sjælden
Meget sjælden
Vægtøgning
Nedsat glucosetolerance, diabetes
mellitus
Ketoacidose, hyperosmolært koma, svær
hyperglykæmi, hypertriglyceridæmi,
hypercholesterolæmi
Psykiske forstyrrelser
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Dysartri
Dysfemi
Rastløshed, agitation
Nervesystemet
Meget almindelig
Almindelig
Sløvhed/sedering, svimmelhed
Hovedpine, tremor, rigiditet, akathisia,
ekstrapyramidale symptomer,
krampeanfald/kramper/myokloniske
kramper
36404_spc.doc
Side 19 af 25
Ikke almindelig
Sjælden
Meget sjælden
Ikke kendt
Malignt neuroleptikasyndrom
Konfusion, delirium
Tardiv dyskinesi, obsessiv-kompulsive
symptomer
Kolinergt syndrom (efter brat
seponering)*, EEG-forandringer*,
pleurothotonus*
Øjne
Almindelig
Sløret syn
Hjerte
Meget almindelig
Almindelig
Sjælden
Meget sjælden
Ikke kendt
Takykardi
EKG-forandringer
Kredsløbskollaps, arytmier, myokarditis,
perikarditis/perikardiel effusion
Kardiomyopati, hjertestop
Myokardieinfarkt, der kan være fatalt*,
brystsmerter/angina pectoris*,
atrieflimmer*, palpitationer*, mitral-
klapinsufficiens associeret med clozapin-
relateret kardiomyopati*
Vaskulære sygdomme
Almindelig
Sjælden
Ikke kendt
Hypertension, postural hypotension,
synkope
Tromboembolisme
Hypotension*, venøs tromboembolisme
Luftveje, thorax og mediastinum
Sjælden
Meget sjælden
Ikke kendt
Aspiration af indtaget mad, pneumoni og
infektion i nedre luftveje, der kan være
fatal
Respiratorisk depression/respirationsstop
Tilstoppet næse*
Mave-tarm-kanalen
Meget almindelig
Almindelig
Sjælden
Konstipation, hypersalivation
Kvalme, opkastning, anoreksi,
mundtørhed
Dysfagi
36404_spc.doc
Side 20 af 25
Meget sjælden
Ikke kendt
Forstørret spytkirtel, intestinal
obstruktion/paralytisk ileus/fækal
ophobning
Diarré*, mavegener/halsbrand/dyspepsi*,
colitis*
Lever og galdeveje
Almindelig
Sjælden
Meget sjælden
Ikke kendt
Forhøjede leverværdier
Hepatitis, cholestatisk gulsot, pankreatitis
Fulminant levernekrose
Leversteatose*, levernekrose*,
hepatotoksicitet*, leverfibrose,
levercirrose*, leverforstyrrelser inklusive
leverhændelser, der fører til livstruende
konsekvenser, såsom leverskade
(hepatisk, kolestatisk og blandet),
leversvigt, som kan være fatalt og
levertransplantation*
Hud og subkutane væv
Meget sjælden
Ikke kendt
Hudreaktioner
Pigmentændringer*
Knogler, led, muskler og bindevæv
Ikke kendt
Muskelsvaghed*, muskelspasmer*,
muskelsmerter*, systemisk lupus
erythematosus*
Nyrer og urinveje
Almindelig
Meget sjælden
Ikke kendt
Urininkontinens, urinretention
Interstitiel nefritis
Nyresvigt*, enuresis nocturna*
Graviditet, puerperium og den
perinatale periode
Ikke kendt
Neonatalt abstinenssyndrom (se pkt. 4.6)
Det reproduktive system og mammae
Meget sjælden
Ikke kendt
Priapisme
Retrograd ejakulation*
Almene symptomer og reaktioner på
administrationsstedet
Almindelig
Træthed, feber, benign hypertermi,
forstyrrelser i
sved-/temperaturreguleringen
36404_spc.doc
Side 21 af 25
Meget sjælden
Pludselig, uforklaret død
Undersøgelser
Sjælden
Øget CPK
* Bivirkninger udledt fra spontane indberetninger og litteraturbeskrevne tilfælde efter
markedsføringen.
Der er observeret meget sjældne hændelser med ventrikulær takykardi og QT-forlængelse,
som kan være forbundet med torsades de pointes, omend der ikke findes nogen afgørende
kausal sammenhæng med anvendelsen af dette lægemiddel.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
5.6
Overdosering
Mortaliteten er til dato ca. 12 % i tilfælde af akut forsætlig eller uforsætlig overdosering
med clozapin, for hvilke der findes information vedrørende udfaldet. De fleste dødsfald var
forbundet med hjertesvigt eller pneumoni, forårsaget af aspiration og forekom ved doser på
over 2.000 mg. Der er rapporteret om patienter, der har overlevet doser på over 10.000 mg.
Hos enkelte voksne, primært personer, der ikke tidligere har fået clozapin, har doser helt
ned til 400 mg imidlertid medført livstruende, komatøse tilstande og i et enkelt tilfælde,
død. Hos små børn har indtagelsen af 50-200 mg medført stærk sedering og koma uden at
være letalt.
Symptomer
Døsighed, letargi, arefleksi, koma, konfusion, hallucinationer, agitation, delirium,
ekstrapyramidale symptomer, hyperrefleksi, kramper, hypersalivation, mydriasis, sløret
syn, termolabilitet, hypotension, kollaps, takykardi, kardielle arytmier,
aspirationspneumoni, dyspnø, respiratorisk depression eller -svigt.
Behandling
Der er ingen specifik modgift mod clozapin.
Ventrikeltømning og/eller administration af aktivt kul inden for de første seks timer efter
indtagelsen af clozapin. Peritoneal dialyse og hæmodialyse vil sandsynligvis være uden
virkning. Symptomatisk behandling under vedvarende kardiel monitorering,
respirationsovervågning, monitorering af elektrolytter og syre-basebalance. Brug af
adrenalin bør, på grund af risikoen for "reverse-adrenalineffekt", undgås i behandlingen af
hypotension.
Tæt lægelig supervision er nødvendig i mindst fem dage på grund af risikoen for
forsinkede reaktioner.
36404_spc.doc
Side 22 af 25
4.10 Udlevering
Begrænset til sygehuse og speciallæger i psykiatri og neurologi.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: N05A H02, farmakoterapeutisk klassifikation: antipsykotika, diazepiner,
oxazepiner og thiazepiner.
5.7
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Clozapin har vist sig at være et antipsykotisk aktivt stof, der adskiller sig fra klassiske
antipsykotika.
I farmakologiske undersøgelser har stoffet ikke induceret katalepsi eller hæmmet
apomorfin- eller amfetamininduceret stereotyp adfærd. Det har kun svag dopaminreceptor-
blokerende aktivitet ved D
-, D
-, D
- og D
-receptorer, men udviser høj potens ved D
receptoren.
Farmakodynamisk virkning
Clozapin har potent anti-alfa-adrenerg-, antikolinerg-, antihistaminerghæmmede effekt
samt hæmmende effekt på arousal-reaktionen. Det er ligeledes vist at besidde
antiserotoninerge egenskaber.
Klinisk virkning og sikkerhed
Klinisk giver clozapin hurtig og udtalt sedering og udøver antipsykotisk effekt hos
skizofrene patienter, der er resistente over for anden behandling. I sådanne tilfælde har
clozapin vist sig at være effektivt til lindring af både positive og negative skizofrene
symptomer, hovedsageligt i korttidsforsøg. I et åbent klinisk studie med 319
behandlingsresistente patienter, der blev behandlet i 12 måneder, blev der observeret
klinisk relevant bedring hos 37 % af patienterne inden for den første behandlingsuge og i
yderligere 44 % ved slutningen af de 12 måneder. Bedring blev defineret som ca. 20 %
reduktion fra baseline ved Brief Psychiatric Rating Scale Scoren. Derudover er der
beskrevet bedring i visse dele af kognitiv dysfunktion.
Sammenlignet med klassiske antipsykotika giver clozapin færre alvorlige ekstrapyramidale
reaktioner, såsom akut dystoni, parkinsonlignende bivirkninger og akathisia. I modsætning
til klassiske antipsykotika giver clozapin lille eller ingen stigninger i prolaktin, og der
undgås derved bivirkninger såsom gynækomasti, amenorré, galaktorré og impotens.
En potentielt alvorlig bivirkning ved behandling med clozapin er granulocytopeni og
agranulocytose, der opstår med en estimeret hyppighed på henholdsvis 3 % og 0,7 %. Når
denne risiko tages i betragtning, skal brugen af clozapin begrænses til patienter, der er
behandlingsresistente eller patienter med psykose i Parkinsons sygdom, når andre
behandlingsstrategier ikke har haft nogen virkning (se pkt. 4.1), og som er i stand til at få
foretaget regelmæssige hæmatologiske undersøgelser (se pkt. 4.4 og 4.8).
36404_spc.doc
Side 23 af 25
5.8
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Absorptionen af peroralt administreret clozapin er 90-95 %: Hverken hastighed eller
omfang af absorptionen påvirkes af mad.
Clozapin gennemgår moderat first-pass metabolisme, der medfører en absolut
biotilgængelighed på 50-60 %.
Fordeling
Ved steady state-tilstande, når stoffet gives to gange dagligt, nås den maksimale
plasmakoncentration efter gennemsnitligt 2,1 time (interval: 0,4-4,2 timer) med en
fordelingsvolumen på 1,6 l/kg. Clozapin bindes med ca. 95 % til plasmaproteiner.
Biotransformation/metabolisme
Clozapin metaboliseres næsten fuldstændig af CYP1A2 og CYP3A4 og i et vist omfang af
CYP2C19 og CYP2D6 inden udskillelse. Af hovedmetabolitterne er kun
demethylmetabolitten fundet at være aktiv. Dens farmakologiske virkning ligner clozapins,
men er betydeligt svagere og af kort varighed.
Elimination
Eliminationen er bifasisk, med en gennemsnitlig halveringstid på 12 timer (interval: 6-
26 timer). Efter enkeltdoser af 75 mg er den gennemsnitlige terminale halveringstid 7,9
timer. Den øges til 14,2 timer, når steady state-tilstanden nås ved administration af daglige
doser af 75 mg i mindst 7 dage. Der er kun fundet spor af uændret clozapin i urin og fæces.
Cirka 50 % af den administrerede dosis udskilles som metabolitter i urinen og 30 % i
fæces.
Linearitet/non-linearitet
Dosisøgninger fra 37,5 mg til 75 mg og 150 mg, administreret to gange dagligt, giver ved
steady state en lineær dosisproportionel øgning i området under
plasmakoncentrationskurven (AUC) og i maksimum- og minimumplasmakoncentrationen.
5.9
Prækliniske sikkerhedsdata
Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle
studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og
karcinogenicitet (for reproduktionstoksicitet se pkt. 4.6).
6.0
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Lactosemonohydrat
Majsstivelse
Kolloid vandfri silica
Natriumlaurilsulfat
Povidon (K25)
Mikrokrystallinsk cellulose
Natriumstivelsesglycolat (type A)
Magnesiumstearat
36404_spc.doc
Side 24 af 25
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
Blister (PVC/aluminium): 3 år
Blister (PP/aluminium): 4 år.
HDPE-flaske: 3 år
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Clozapin ”Hexal” 25 mg
Blister (PVC/aluminium eller PP/aluminium).
Pakningsstørrelser:
20, 28, 30, 40, 50, 84, 98, 100, 10 x 50 og 100 x 50 tabletter
Pakningsstørrelser 10x50 og 100x50 tabletter kun til hospitalsbrug og dosisdispensering.
HDPE-tabletbeholdere med PE-skruelåg (kun til hospitalsbrug og dosisdispensering)
Pakningsstørrelser: 250 og 500 tabletter
Clozapin ”Hexal” 100 mg
Blister (PVC/aluminium eller PP/aluminium).
Pakningsstørrelser: 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100, 10 x 50 og 100 x 50 tabletter
Pakningsstørrelser 10x50 og 100x50 tabletter kun til hospitalsbrug og dosisdispensering.
HDPE-tabletbeholdere med PE-skruelåg (kun til hospitalsbrug og dosisdispensering)
Pakningsstørrelser: 250 og 500 tabletter
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
7.0
INDEHAVER Af MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Hexal A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 København S
8.0
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
25 mg: 36403
100 mg: 36404
9.0
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
20. september 2004
10.0
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
31. maj 2018
36404_spc.doc
Side 25 af 25