Clopidonorm 75 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Clopidogrelbesilat
Tilgængelig fra:
Genericon Pharma Ges.m.b.H
ATC-kode:
B01AC04
INN (International Name):
clopidogrel besilate
Dosering:
75 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
43831

7. juli 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Clopidonorm, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26168

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidonorm

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 111,86 mg clopidogrelbesilat svarende til 75 mg

clopidogrel.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 73,61 mg vandfri lactose og 0,29 mg lecitin (indeholder sojaolie)

(E322).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Lyserød, 9 mm, rund, bikonveks, filmovertrukket tablet, mærket med “II” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Clopidogrel er indiceret hos voksne til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos:

Voksne patienter med myokardieinfarkt (MI) (fra få dage, men ikke over 35 dage),

iskæmisk apopleksi (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere

kredsløbsforstyrrelser.

Voksne patienter med akut koronarsyndrom:

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat

stent efter perkutant koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos

medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

43831_spc.doc

Side 1 af 20

Forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimren

Hos voksne patienter med atrieflimren, der har mindst én risikofaktor for vaskulære

hændelser, og som ikke kan tage vitamin K-antagonist (VKA)-behandling, og som har en

lav blødningsrisiko, er clopidogrel i kombination med ASA indiceret til forebyggelse af

aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser inklusive apopleksi.

Yderligere oplysninger fremgår af pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør

indledes med en enkelt initial stabiliseringsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen

består af 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg - 325

mg/dag). Da større doser af ASA har været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør

dosering af ASA ikke overstige 100 mg. Den optimale varighed af behandlingen er ikke

endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og

det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel bør

bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en stabiliseringsdosis på 300 mg i

kombination med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end 75

år, bør ikke indlede behandlingen med clopidogrel med en stabiliseringsdosis.

Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt og fortsættes i mindst 4 uger efter

symptomerne viser sig. Fordelene ved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og

ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Hos patienter med atrieflimren bør clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

ASAbehandling (75-100 mg daglig) bør initieres og fortsættes i kombination med

clopidogrel (se pkt. 5.1).

Hvis en dosis glemmes

Mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal straks tage den glemte

dosis og tage den næste dosis som planlagt.

Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal tage næste dosis som

planlagt og ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed om virkningen (se pkt. 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset terapeutisk erfaring hos patienter med nyreinsufficiens (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset terapeutisk erfaring hos patienter med moderat leversygdom, som kan

have hæmoragisk diatese (se pkt. 4.4).

43831_spc.doc

Side 2 af 20

Administrationsvej

Oral anvendelse.

Kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, soja, jordnødder eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning som f.eks. ulcus pepticum eller intrakranial hæmoragi.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødning eller hæmatologiske bivirkninger skal blodtal og/eller

andre passende undersøgelser omgående overvejes, når der er kliniske symptomer på, at

der er opstået blødning i et behandlingsforløb (se 4.8). Som med andre antitrombotiske

midler, skal clopidogrel anvendes med forsigtighed hos patienter med øget risiko for

blødning fra traumer, operation eller andre patologiske lidelser og patienter i behandling

med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmmere eller non-steroide

antiinflammatoriske (NSAID-midler), herunder Cox-2-hæmmere eller selektive

serotoningenoptagshæmmere (SSRI’er). Patienter bør nøje overvåges for tegn på blødning,

herunder okkult blødning, specielt i de første behandlingsuger og/eller efter invasive

hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af clopidogrel og perorale

antikoagulanter er ikke anbefalet, da det kan øge blødningstendens (se pkt. 4.5).

Hvis en patient skal gennemgå elektiv operation, og en antitrombotisk effekt derfor i en

periode ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Patienter bør

oplyse læger og tandlæger om, at de tager clopidogrel, før der planlægges kirurgi, og før de

begynder at tage en ny type medicin. Clopidogrel forlænger blødningstid og bør anvendes

med forsigtighed hos patienter med læsioner, der er tilbøjelige til at bløde (især

gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør

informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de

bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er i meget sjældne tilfælde blevet rapporteret

efter anvendelse af clopidogrel, i visse tilfælde efter kort tids anvendelse. Det er

karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse

med enten neurologisk symptomer, nyreinsufficiens eller feber. TTP er en potentielt

dødelig sygdom, der kræver omgående behandling, herunder plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret

forlængelse af aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) med eller uden blødning bør

erhvervet hæmofili overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili

skal varetages og behandles af specialister, og clopidogrel skal seponeres.

43831_spc.doc

Side 3 af 20

Nyligt iskæmisk apopleksi

På grund af de manglende data kan clopidogrel ikke anbefales som behandling i de første 7

dage efter et akut iskæmisk anfald.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre

del af den anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre

effekt på trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Test er tilgængelige til at identificere en

patients CYP2C19-genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere

i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da

clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske

relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

stærke eller intermediate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-

hæmmere, se også pkt. 5.2).

Krydsreaktioner mellem thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom

clopidogrel, ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem

thienopyridiner (se pkt. 4.8). Thienopyridiner kan forårsage lette til alvorlige allergiske

reaktioner såsom udslæt og angioødem eller hæmatologiske krydsreaktioner såsom

trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har udviklet en allergisk og/eller

hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko for at udvikle den

samme eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for tegn på

overfølsomhed tilrådes hos patienter med allergi over for thienopyridiner.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset terapeutisk erfaring med clopidogrel hos patienter med nyreinsufficiens.

Clopidogrel bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset terapeutisk erfaring hos patienter med moderat leversygdom, som kan

have hæmoragisk diatese. Clopidogrel bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse

patienter (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Laktose

Clopidonorm indeholder laktose. Dette lægemiddel bør ikke anvendes til patienter med

sjældne arvelige lidelser som galactoseintolerans, Lapp-lactasemangel eller glucose-

galactosemalabsorption.

Lecitin

Clopidonorm indeholder lecitin (sojaolie). Hvis en patient er overfølsom over for

jordnødder eller soja, bør dette lægemiddel ikke anvendes.

Tabletbeholderen indeholder et tørremiddel, der ikke må synkes.

43831_spc.doc

Side 4 af 20

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Perorale antikoagulantia

Samtidig indgift af clopidogrel og perorale antikoagulanter er ikke anbefalet, da det kan

øge blødningsitendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg clopidogrel daglig

ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ratio (INR) hos

patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af clopidogrel

og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængig effekt på hæmostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere

Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for blødninger

pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt behandles

med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA)

ASA ændrede ikke den clopidogrelmedierede hæmning af ADP-induceret

blodpladeaggregation, men clopidogrel øgede effekten af ASA på collageninduceret

blodpladeaggregation. Samtidig administration af 500 mg ASA to gange dagligt i en dag

øgede dog ikke signifikant den forlængede blødningstid, der blev induceret ved indgift af

clopidogrel. Der er en mulig farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og

acetylsalicylsyre, hvilket vil give en øget risiko for blødning. Samtidig administration bør

derfor iværksættes med forsigtighed (se pkt. 4.4). Imidlertid har clopidogrel og ASA været

givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin

I en klinisk undersøgelse med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til

ændring af heparindosis, ligesom det ikke ændrede heparins effekt på koagulation.

Samtidig administration af heparin havde ingen effekt på den hæmning af

blodpladeaggregation, der induceredes af clopidogrel. Der er en mulig farmakodynamisk

interaktion mellem clopidogrel og heparin, hvilket vil give en øget risiko for blødning.

Forsigtighed tilrådes ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika

Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin- eller non-fibrin-specifik

trombolytika og hepariner blev vurderet hos patienter med akut myokardisk infarkt.

Antallet af klinisk signifikante blødninger var på linje med det antal, der sås når

trombolytika og heparin gives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

NSAID'er

I en klinisk undersøgelse med sunde frivillige forsøgspersoner, øgede samtidig

administration af clopidogrel og naproxen det okkulte gastrointestinale blodtab. Men da

der ikke er udført undersøgelse af interaktion med andre NSAID-midler, vides det på

nuværende tidspunkt ikke, om alle NSAID-midler er forbundet med en øget risiko for

gastrointestinal blødning. Derfor bør samtidig administration af NSAID-midler, herunder

Cox-2-hæmmere, og clopidogrel indgives med forsigtighed (se pkt. 4.4).

SSRI’er

Da SSRI’er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal samtidig

administration af SSRI’er og clopidogrel ske med forsigtighed.

43831_spc.doc

Side 5 af 20

Anden samtidig behandling

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19 kan anvendelse

af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af

clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som

forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller intermediate CYP2C19-

hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin,

fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin,

carbamazepin, oxcarbazepin og chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere (PPI)

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidig med clopidogrel eller med

12 timers mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved

initial mætningsdosis) og 40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med

en 39 % (initial mætningsdosis) og 21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i

trombocythæmning. Esomeprazol forventes at give en lignende interaktion med

clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier

vedrørende de kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske

(PD) interaktion med hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel

frarådes samtidig anvendelse afomeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit

med pantoprazol og lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial

mætningsdosis) og 14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg

pantoprazol en gang daglig. Dette var associeret med en reduktion i den gennemsnitlige

trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11 %. Disse resultater indikerer, at clopidogrel

kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H2-

blokkere (med undtagelse af cimetidin, der er en CYP2C19-hæmmer) eller antacida,

påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler

Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med clopidogrel og anden samtidig

medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk

interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske

interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både

atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke

påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital eller østrogen.

Digoxins og teofyllins farmakokinetiske egenskaber blev ikke ændret ved samtidig

administration af clopidogrel. Antacida ændrede ikke omfanget af clopidogrels absorption.

Data fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres

af CYP2C9, kan administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

43831_spc.doc

Side 6 af 20

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført

interaktions-forsøg med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til

patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i

kliniske forsøg med clopidogrel, en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika,

beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-antagonister, kolesterolsænkende midler,

dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika

samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede

interaktioner.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

I dyreforsøg blev det ikke vist, at clopidogrel ændrer fertiliteten.

Graviditet

Da der ikke forelægger kliniske data om anvendelse af clopidogrel under graviditet,

foretrækkes det, at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige

årsager.

Dyrestudier har ikke påvist nogen direkte eller indirekte skadelig virkning for så vidt angår

graviditet, embryonal/føtal udvikling, fødselsudvikling eller postnatal udvikling (se pkt.

5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles via modermælken hos mennesker. Dyrestudier har

vist, at clopidogrel udskilles i modermælken. For en sikkerheds skyld skal amning ophøre

ved behandling med Clopidonorm.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Clopidogrel påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 44.000 patienter, der har

deltaget i kliniske studier, inklusive over 12.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år.

Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE-

studiet uafhængigt af alder, køn og race. De klinisk relevante bivirkninger observeret i

CAPRIE-, CURE-, CLARITY, COMMIT og ACTIVE-A-studierne beskrives nedenfor. Ud

over erfaringerne fra de kliniske studier er der spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødninger er den mest almindeligt rapporterede bivirkning både i kliniske undersøgelser

og efter markedsføringen, hvor de oftest blev rapporteret i de indledende

behandlingsmåneder.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med

enten clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og

ASA.

43831_spc.doc

Side 7 af 20

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA

inden for 7 dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end

5 dage før indgrebet. Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før

bypassoperationen, var forekomsten 9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for placebo

plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-

gruppen versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i

de to grupper. Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline

karakteristika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale

blødninger lav og ensartet i begge grupper.

I ACTIVE-A-studiet var antallet af større blødninger større i clopidogrel + ASA-gruppen

end i placebo + ASA-gruppen (6,7 % versus 4,3 %). Større blødning var i begge grupper

primært af ekstrakranial oprindelse (5,3 % i clopidogrel + ASA-gruppen, 3,5 % i placebo +

ASA-gruppen), hovedsageligt fra mave-tarmkanalen (3,5 % versus 1,8 %). Der var flere

intrakranielle blødninger i clopidogrel + ASA-gruppen sammenlignet med placebo + ASA-

gruppen (1,4 % versus 0,8 %, henholdsvis). Der var ingen statistisk signifikant forskel i

antallet af letale blødninger (1,1 % i clopidogrel + ASA-gruppen og 0,7 % i placebo +

ASA-gruppen) og hæmoragisk apopleksi (henholdsvis 0,8 % og 0,6 %) mellem grupperne.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller spontant blev indberettet, er

beskrevet i tabellen nedenfor.

Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention:

Almindelig (>1/100 til <1/10), ikke almindelig (>1/1000 til <1/100), sjælden (>1/10000 til

<1/10000), meget sjælden <1/10000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

For hver systemorganklasse anføres bivirkningerne i rækkefølge efter faldende alvorlighed.

Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter,

hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt*

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni,

leucopeni,

eosinofili

Neutropeni,

herunder

alvorlig

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk purpura

(TTP) (se pkt. 4.4),

aplastisk anæmi,

pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni, erhvervet

hæmofili A,

granulocytopeni, anæmi

Immunsystemet

Serumsyge, anafylaktiske

reaktioner, krydsallergiske

reaktioner mellem

thienopyridiner (såsom

43831_spc.doc

Side 8 af 20

ticlopidin, prasugrel) (se

pkt. 4.4)*

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer, forvirring

Nervesystemet

Intrakranial

hæmoragi (visse

tilfælde med

dødelig udgang),

hovedpine,

paraesthesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser

Øjne

Blødninger i øjne

(konjunktival,

oculær, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig hæmoragi,

hæmoragi i operationssår,

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

Epistaxis

Blødninger i

respirationsvejen

(hæmoptyse, pulmonær

hæmoragi, bronkospasme,

interstitial pneumoni),

eosinofil pneumoni

Mave-tarm-

kanalen

Gastrointestinal

hæmoragi,

diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Ulcus ventriculi og

ulcus duodeni,

gastritis, emese,

kvalme,

obstipation,

flatulens

Retroperitoneal

hæmoragi

Gastrointestinal og

retroperitoneal hæmoragi

med dødelig udgang,

pancreatit, colitis (herunder

ulcerøs eller lymfocytisk

colitis), stomatitis

Lever og

galdeveje

Akut leverinsufficiens,

hepatitis, unormal

leverfunktionstest

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt, pruritus,

blødninger i huden

(purpura)

Bulløs dermatitis [toksisk

epidermal nekrolyse,

Stevens Johnson's-

syndrom, erytema

multiforme, akut

generaliseret

eksantematøs pustulose

(AGEP)], angioødem,

lægemiddelinduceret

overfølsomhedssyndrom,

medikamentelt udslæt med

eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS),

erytematøst eller

eksfoliativt udslæt,

urticaria, eksem, lichen

planus

Det reproduktive

system og

mammae

Gynækomasti

Knogler, led,

muskler og

Blødning i knogler og

muskler (hæmartrose),

43831_spc.doc

Side 9 af 20

bindevæv

artrit, artralgi, myalgi

Nyrer og urinveje

Hæmaturi

Glomerulonefritis, forhøjet

blodkreatinin

Almene

symptomer og

reaktioner på

indgivelsesstedet

Blødning på

indgivelsessted

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid,

faldende

neutrofiltal,

faldende

blodpladetal

* Information relateret til clopidogrel med hyppighed ”ikke kendt”.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og

efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende

behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig

behandling af forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke

effekten af clopidogrel.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: B 01 AC 04. Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocytaggregationen.

Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der

hæmmer trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP)

til dets trombocytreceptor P2Y

og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-

IIIa-komplekset, hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig

43831_spc.doc

Side 10 af 20

irreversibelt til trombocytternes ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i

resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10 dage), og normal trombocytfunktion

generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne omsættes. Den

trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved

blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller

genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende

trombocytaggregation.

43831_spc.doc

Side 11 af 20

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som

ADP inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem

dag 3 og dag 7. Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på

75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte

gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens

ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblindede forsøg, der

omfattede mere end 88.000 patienter i CAPRIE-undersøgelsen, hvor clopidogrel

sammenlignes med ASA, og CURE, CLARITY, COMMIT og ACTIVE-A-

undersøgelserne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor begge lægemidler

gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfælde eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved

nyligt myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6

måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret

til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen

med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte

myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret

endpoint, der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved

sammenligning med ASA. I intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i

clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 %

[95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1000 patienter, der blev behandlet i 2 år,

svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En

analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingen signifikant forskel mellem

clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og

PAD) syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos

patienter, som indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et

myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra

ASA) hos patienter med slagtilfælde (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de

patienter, som alene indgik i undersøgelsen på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå

clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0 %, CI:

-22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at

fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-undersøgelsen imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen

i de enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion

på tværs af inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-undersøgelsen omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden

forhøjelse af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst

af Q-takker), som indfandt sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med

brystsmerter eller symptomer der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-

43831_spc.doc

Side 12 af 20

forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer

eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev

randomiseret til clopidogrel (300 mg initial stabiliseringsdosis efterfulgt af 75 mg/dag,

N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang

daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE

blev 823 (6,6 %) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev

givet til over 90 % af patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og

placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt eller slagtilfælde] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %)

i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 % -28 %;

p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik

konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplasti

(PTCA) med eller uden stent, og 10 %, når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye

kardiovaskulære hændelser (primært endpoint) blev forebygget med relative

risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 %

(CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af forsøgets intervaller på henholdsvis 0-

1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel

således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå

en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling

med trombolytika (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR =

18,2 %, CI: 6,5 %, 28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, slagtilfælde eller refraktær iskæmi] var 1035 (16,5 %) i

clopidogrelgruppen og 1187 (18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ

risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 % -21 %; p=0,00005) for clopidogrelgruppen.

Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af

myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i placebogruppen].

Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina

pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil

angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller

lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den

primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse af 2172 patienter som fik indsat

stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-CURE), viste data, at

clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, med

hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR

på 23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller

refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke

anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i

overensstemmelse med de overordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig

behandling af kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere,

lipidsænkende lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev

observeret uden relation til doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).

43831_spc.doc

Side 13 af 20

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev

sikkerheden ved og effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-

kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter

at et MI med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en

trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75

mg daglig, n=1752) eller placebo (n=1739) begge i kombination med ASA (150-325 mg

som loading dose, herefter 75-162 mg dagligt), et fibrinolytisk middel samt heparin, når

det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var

forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på

angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før

koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære

endepunkt død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet.

Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En

total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik:

31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 %

statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen

opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds

reduktion på 36 % til fordel for clopidogrel (95% CI: 24, 47 %; p < 0.001), der

hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne

fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor der både blev taget

hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika eller

hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45852 patienter, der

var til rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være

MI og hvor EKG anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok)

understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel (75mg/dag, n=22961) eller placebo

(n=22891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra

hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-

infarkt, slagtilfælde eller død. Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % patienter

≥ 60 år (26 % ≥ 70 år) og 54,5 % patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p =

0,029) og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfælde eller død med

9 % (p=0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %.

Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og

blev observeret allerede omkring 24 timer.

Atrieflimren

ACTIVE-W- og ACTIVE-A-studierne, der er separate studier i ACTIVE-programmet,

inkluderede patienter med atrieflimren (AF), der havde mindst én risikofaktor for

vaskulære hændelser. Baseret på indrulleringskriterier indrullerede læger patienter i

ACTIVE-W, hvis de var kandidater til behandling med vitamin K-antagonist (VKA)

(såsom warfarin). ACTIVE-A studiet inkluderede patienter, som ikke kunne behandles

med VKA, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at få behandlingen.

43831_spc.doc

Side 14 af 20

ACTIVE-W-studiet viste, at antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister var

mere effektiv end med clopidogrel og ASA.

ACTIVE-A-studiet (N = 7.554) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt,

placebokontrolleret studie, som sammenlignede clopidogrel 75 mg / dag + ASA (N =

3.772) med placebo + ASA (N = 3.782). Den anbefalede ASA-dosis var 75 til 100 mg /

dag. Patienterne blev behandlet i op til 5 år.

Patienter randomiseret i ACTIVE-programmet var dem, der blev præsenteret med

dokumenteret AF, dvs. enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende

AF inden for de seneste 6 måneder, og som havde mindst én af følgende risikofaktorer:

alder ≥ 75 år eller alder 55 til 74 år og enten behandlingskrævende diabetes mellitus eller

dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret koronararteriesygdom;

behandlingskrævende systemisk hypertension; apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi

(TCI), eller non-CNS systemisk emboli i anamnesen; venstre ventrikel dysfunktion med

venstre ventrikel uddrivningsfraktion <45 % eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom.

Den gennemsnitlige CHADS2 score var 2,0 (interval 0-6).

Udelukkelseskriteriet var hovedsageligt patienter med følgende sygdomme; dokumenteret

peptisk ulcus inden for de sidste 6 måneder, intracerebral blødning i anamnesen,

signifikant trombocytopeni (trombocyttal <50 x 10

/ l), behov for clopidogrel eller orale

antikoagulantia (OAK), eller intolerance over for clopidogrel eller acetylsalicylsyre.

73 % af de inkluderede patienter i ACTIVE-A-studiet kunne ikke tage VKA på grund af en

lægelig vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normaliseret ratio)-

monitorering, disposition for fald eller hovedtraume eller en specifik risiko for blødning.

For 26 % af patienterne var lægens beslutning baseret på patientens modvilje mod at tage

VKA.

Patientpopulationen inkluderede 41,8 % kvinder. Gennemsnitsalderen var 71 år, 41,6 % af

patienterne var ≥ 75 år. I alt fik 23,0 % af patienterne antiarytmika, 52,1 % betablokkere,

54,6 % ACEhæmmere og 25,4 % statiner.

Antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af

apopleksi, MI, non-CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1 %) i gruppen

behandlet med clopidogrel + ASA og 924 (24,4 %) i placebo + ASA-gruppen (relativ

risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI 2,4 % til 19,1 %, p = 0,013). Dette var primært på grund

af en stor reduktion i forekomsten af apopleksi. Apopleksi optrådte hos 296 (7,8 %) af de

patienter, der fik clopidogrel + ASA, og hos 408 (10,8 %) af de patienter, der fik placebo +

ASA (relativ risikoreduktion 28,4 %; 95 % CI, 16,8 % til 38,3 %, p =

0,00001).

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for

trombose (PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2

mg/kg til nyfødte og spædbørn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg

opnåede en gennemsnitlig procentvis hæmning på 49,3% (5 μM ADP-induceret

trombocytaggregation), hvilket er sammenligneligt med voksne, der tager clopidogrel 75

mg/dag.

43831_spc.doc

Side 15 af 20

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske

patienter (nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret

med en systemisk-til-pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg

(n=467) eller placebo (=439) med samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2.

stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra anlæggelse af palliativ shunt til første

administration af forsøgslægemidlet var 20 dage. Ca. 88% af patienterne fik samtidig ASA

(interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i det

primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention før

120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1%] i

clopidogrelgruppen og 90 [20,5%] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den

hyppigst rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidlertid

ingen signifikant forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede

sikkerhedsopfølgning af studiet fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da

de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18 måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsrisici

blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I

et studie af den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af

clopidogrel i et lignende omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende

(inaktive) hovedmetabolit sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Ved perorale engangsdoser på 75 mg og gentagne perorale doser på 75 mg pr. dag bliver

clopidogrel hurtigt absorberet. Det gennemsnitlige plasmaniveau for uændret clopidogrel

(ca. 2,2-2,5 ng/ml efter enkelt peroral dosis på 75 mg) blev opnået ca. 45 minutter efter

indgift. Absorptionen er mindst 50 % på basis af clopidogrel metabolitternes udskillelse i

urinen.

Distribution

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til

humane plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er non-saturabel in vitro

inden for et bredt koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel metaboliseres i vid udstrækning i leveren. Både in vitro og in vivo

metaboliseres clopidogrel ved to primære metaboliserende metoder: den ene medieres af

esteraser og medfører hydrolyse til det inaktive karboxylsyrederivat (85 % af de

cirkulerende metabolitter) og den anden medieres af flere forskellige P450-cytokromer.

Clopidogrel metaboliseres først til en intermediær 2-oxo-clopidogrel-metabolit.

Efterfølgende metabolisering af den intermediære 2-oxo-clopidogrel-metabolit danner den

aktive metabolit, der er et thiolderivat af clopidogrel. In vitro medieres denne

metaboliserende metode af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive

thiolmetabolit, som er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og irreversibelt til

blodpladereceptorer og hæmmer således blodpladeaggregation.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt initial mætningsdosis på 300

mg clopidogrel, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås ca.

30-60 minutter efter administration.

43831_spc.doc

Side 16 af 20

Elimination

Ved indgivelse af en peroral dosis

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 %

udskilt i urinen og ca. 46 % i fæces i løbet af et 120-timers interval efter indgift. Efter en

enkelt peroral dosis på 75 mg har clopidogrel en halveringstid på 6 timer. Eliminationens

halveringstid for den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter enkeltdosis

og gentagne doser.

Farmakogenetiske egenskaber

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som

mellemstadiemetabolitten 2-oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske

effekt af den aktive metabolit, målt ved ex vivo trombocytaggregationsundersøgelser,

adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og

CYP2C19*3 allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner

sig for størstedelen af alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og

asiater (99 %) med nedsat metabolisme. Andre alleler, der associeres med manglende eller

nedsat metabolisme er mindre hyppige og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8. En

patient med status som poor metaboliser vil besidde to ikke-funktionelle alleller, som

beskrevet ovenfor. Den publicerede forekomst af poor metaboliser-genotyper er ca. 2 %

for kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for kinesiske. Der er test tilgængelige til

at bestemme en patients CYP2C19-genotype.

Et cross-over studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-

metaboliser-grupper (ultrahurtig, extensive, intermediate eller poor), evaluerede

farmakokinetisk og trombocythæmmende respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75

mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt 5 dage (steady state). Det blev ikke

observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive metabolit og

gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige, extensive eller

intermediate metabolisers. Hos poor metabolisers var eksponeringen nedsat med 63-71 %

sammenlignet med personer med extensive metabolisme. Ved 300 mg/75 mg dosisregimet

var det trombocythæmmende respons nedsat hos personer med poor metabolisme med en

gennemsnitlig IPA (5 μM ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med

IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for personer med extensive metabolisme og 37 %

(24 timer) og 60 % (dag 5) hos personer med intermediate metabolisme. Når personer med

poor metabolisme fik 600 mg/150 mg regimet var eksponeringen for den aktive metabolit

større end ved 300 mg/75 regimet. Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5),

hvilket var større end hos personer med poor metabolisme, der fik 300 mg/75 mg-regimet,

og svarede til IPA ved 300 mg/75 mg regimet hos de andre grupper af CYP2C19-

metabolisers. Der er ikke etableret et relevant dosisregime for denne patientpopulation i

kliniske outcome-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier

med 335 clopidogrelbehandlede ved steady state, at eksponeringen for den aktive metabolit

blev nedsat med 28 % hos personer med intermediate metabolisme og med 72 % hos

personer med poor metabolisme. Ved sammenligning med personer med extensive

metabolisme blev trombocythæmningen (5 μM ADP) nedsat med forskelle i IPA på

henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med

clopidogrel er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier.

43831_spc.doc

Side 17 af 20

Der er dog foretaget et antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos

patienter i behandling med clopidogrel, for hvem der foreligger resultater af genotyping:

CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI

38 (n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den

kombinerede gruppe af patienter med status som enten intermediate eller poor metaboliser

en højere hyppighed af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi)

eller stenttrombose sammenlignet med personer med extensive metabolisme.

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos

personer med poor metabolisme i sammenligning med personer med extensive

metabolisme.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke

observeret nogen øget forekomst af hændelser, baseret på metabolismestatus.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome hos

personer med poor metabolisme.

Særlige patientgrupper

De farmakokinetiske egenskaber for clopidogrels aktive metabolit kendes ikke for særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagne doser på 75 mg clopidogrel pr. dag hos personer med svær

(kreatininclearance fra 5 til 15 ml/min) sås der lavere hæmning (25%) af ADP-induceret

blodpladeaggregation end den, der blev konstateret hos sunde personer, som fik 75 mg

clopidogrel pr. dag. Samtidig var den kliniske tolerance god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagne doser på 75 mg clopidogrel pr. dag i 10 dage hos patienter med svær

leverinsufficiens fandtes hæmningen af ADP-induceret blodpladeaggregation at være mage

til den, der blev konstateret i sunde patienter. Den gennemsnitlige forlængede blødningstid

var også ens for de to grupper.

Race

Forekomsten af CYP2C19-alleler, der giver intermediær eller dårlig CYP2C19-

metabolisering, varierer i henhold til race/etnicitet (se Farmakogenetiske egenskaber). Der

findes begrænsede data for asiatiske populationer, som kan anvendes til at vurdere de

kliniske konsekvenser af dette CYP’s genotyper på kliniske hændelser.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt lever-

forandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser

på 75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af effekten på

levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på

levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske

doser.

43831_spc.doc

Side 18 af 20

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk

tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til

mus og 104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25

gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen

genotoksisk aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste

ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod

der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med

radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i

mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre

velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kerne

Lactose, vandfri

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon Type A

Glycerol-dibehenat

Talcum

Overtræk

Polyvinylalkohol

Talcum

Macrogol 3350

Lecitin (sojaolie) (E322)

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

43831_spc.doc

Side 19 af 20

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium-/aluminium-blister

Pakningsstørrelser: 20, 28, 30, 40, 50×1, 56, 60, 70, 80, 84, 90, 98 og 100 stk.

Tabletbeholder (HDPE) lukket med snap-on-låg (LDPE) med en forseglingsring og

tørremiddel (silicagel)

Pakningsstørrelser: 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retnings-

linjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Genericon Pharma Gesellschaft mbH

Hafnerstrasse 211

A-8054 Graz

Østrig

Repræsentant

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjördur

Island

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

43831

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

8. april 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

7. juli 2016

43831_spc.doc

Side 20 af 20

Andre produkter

search_alerts

share_this_information