Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
clopidogrelhydrobromid
Tilgængelig fra:
Teva Pharma B.V. 
ATC-kode:
B01AC04
INN (International Name):
clopidogrel
Terapeutisk gruppe:
Antitrombotisk agenter,
Terapeutisk område:
Perifere Kar-Sygdomme, Akut Koronar Syndrom, Myokardieinfarkt, Slagtilfælde
Terapeutiske indikationer:
Forebyggelse af atherothrombotic eventsClopidogrel er angivet i:voksne patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, indtil der er mindre end 35 dage), iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage indtil mindre end 6 måneder) eller etableret perifer arteriel sygdom;voksne patienter, der lider af akut koronar syndrom: non-ST-segment elevation akut koronar syndrom (ustabil angina pectoris eller non-Q-tak myokardieinfarkt), herunder patienter, der gennemgår en stent placering efter perkutan koronar intervention, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA);ST-segment elevation akut myokardieinfarkt, i kombination med ASA i medicinsk behandlede patienter, der er berettiget til trombolytisk terapi. Forebyggelse af atherothrombotic og tromboemboliske hændelser i atrial fibrillationIn voksne patienter med atrieflimren, der har mindst en risikofaktor for vaskulære hændelser, er ikke egnede til behandling med vitamin-K-antagonister (VKA), og som har en lav risiko for blødning, clopidogrel er indiceret i kombination med ASA til foreb
Produkt oversigt:
Revision: 4
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001226
Autorisation dato:
2011-06-16
EMEA kode:
EMEA/H/C/001226

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Indlægsseddel: Information til brugeren

Clopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Clopidogrel Teva Pharma B.V. til dig personligt. Lad derfor være med at

give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Sådan skal du tage Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Clopidogrel Teva Pharma B.V. indeholder clopidogrel og tilhører en lægemiddelgruppe, der kaldes

blodfortyndende medicin. Det virker ved at forhindre at visse partikler i dit blod ("blodplader")

klumper sig sammen og danner blodpropper, som kan blokere blodomløbet til vigtige dele af din krop,

herunder dit hjerte og din hjerne.

Hvis du lider af åreforkalkning ("aterosklerose"), er der en øget risiko for, at der dannes blodpropper i

dine blodårer. Clopidogrel Teva Pharma B.V. tages af voksne og nedsætter risikoen for dannelse af

blodpropper, som igen nedsætter risikoen for alvorlige hændelser, såsom hjerteanfald og slagtilfælde.

Du har fået recept på Clopidogrel Teva Pharma B.V. fordi:

du lider af åreforkalkning og for nylig har haft et hjerteanfald, slagtilfælde eller har en sygdom,

der kaldes "perifer arteriesygdom" (sygdom i blodkarrene med undtagelse af dem i hjernen og

hjertet).

du har haft en alvorlig form for smerter i brystet, som kaldes hjertekrampe (ustabil angina

pectoris) eller et hjerteanfald (myokardieinfarkt). Til behandling af denne tilstand kan din læge

have indsat en stent i den blokerede eller forsnævrede arterie for at genoprette en effektiv

blodgennemstrømning. Du bør også få acetylsalicylsyre (et stof, som anvendes til at afhjælpe

smerter og sænke feber såvel som til at forebygge dannelse af blodpropper).

du har uregelmæssig hjerterytme (en sygdom kaldet ”atrieflimren”) og ikke må tage medicin

kendt som orale antikoagulantia (vitamin K-antagonister), der kan forebygge dannelsen af nye

blodpropper og forhindre eksisterende blodpropper i at vokse. Du bør være blevet informeret om,

at ”orale antikoagulantia” er mere effektive mod denne sygdom end acetylsalicylsyre eller

kombinationen af Clopidogrel Teva Pharma B.V. og acetylsalicylsyre. Din læge bør have

udskrevet Clopidogrel Teva Pharma B.V. plus acetylsalicylsyre, hvis du ikke må tage ”orale

antikoagulantia”, og du ikke har risiko for alvorlig blødning

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Tag ikke Clopidogrel Teva Pharma B.V.

hvis du er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(se afsnit 6).

hvis du lider af alvorlig leversygdom.

hvis du lider af en anden sygdom, der forårsager blødning, såsom et mavesår eller blødning i

hjernen.

Hvis du mener, at ovenstående gælder for dig, eller hvis du overhovedet er i tvivl, skal du kontakte din

læge, inden du tager Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Advarsler og forsigtighedsregler

Fortæl det til din læge inden du begynder at tage denne medicin, hvis:

hvis du har risiko for blødninger f.eks. på grund af:

en nylig alvorlig kvæstelse

et nyligt kirurgisk indgreb eller et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer)

en blødningslidelse, der giver dig tendens til indre blødning (blødning inde i kroppen)

en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår eller sår i

øjet)

hvis du har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk slagtilfælde) inden for de

seneste syv dage.

hvis du lider af en nyre- eller leversygdom.

hvis du har haft allergi over for eller en reaktion på et lægemiddel, der anvendes til at behandle

din sygdom.

Mens du er i behandling med Clopidogrel Teva Pharma B.V.:

skal du fortælle din læge, hvis du skal have foretaget en planlagt operation (også hos tandlægen)

skal du også fortælle det til din læge med det samme, hvis du udvikler en medicinsk tilstand

(kendt som trombotisk trombocytopenisk purpura), der giver ændret adfærd, hovedpine, koma,

synsforstyrrelser, anfald, nyresvigt, feber, ekstrem træthed, svaghed eller blødning i mave, tarm

eller huden (herunder små røde prikker eller store områder med blå mærker) (se pkt. 4

"Bivirkninger")

kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis du skærer dig eller kommer til

skade. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår

og skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke noget problem.

Hvis du er bekymret over din blødning, skal du omgående kontakte din læge (se pkt. 4

"Bivirkninger")

kan din læge bede om blodprøver

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn, da det er uden effekt på dem.

Brug af anden medicin sammen med Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nyligt. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Visse andre lægemidler kan påvirke

brugen af Clopidogrel Teva Pharma B.V. eller omvendt.

Fortæl det til din læge, hvis du bruger eller har brugt noget af følgende medicin:

orale antikoagulantia (medicin der tages gennem munden til forebyggelse af blodpropper), såsom

warfarin. Anvendelse heraf sammen med Clopidogrel Teva Pharma B.V. anbefales ikke.

glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere (medicn til forebyggelse af blodpropper), f.eks. abciximab,

eptifibatid eller tirofiban.

heparin (medicin, der bruges til at forebygge dannelse af blodpropper).

medicin, der bruges til at opløse blodpropper (f.eks. alteplase og streptokinase).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

non-steroide antiinflammatorisk medicin (NSAID'er) (anvendes til behandling af smertefulde

inflammatoriske tilstande i led eller muskler). F.eks. ibuprofen, diclofenac og meloxicam.

omeprazol, esomeprazol eller cimetidin til behandling af for meget mavesyre

fluconazol, voriconazol, ciprofloxacin eller chloramphenicol, der anvendes til behandling af

bakterie- og svampeinfektioner.

carbamazepin eller oxcarbazepin, medicin der anvendes mod bestemte former for epilepsi.

ticlopidin, der er anden medicin mod blodpropper.

selektive serotoningenoptagelseshæmmere (inklusive, men ikke begrænset til fluoxetin eller

fluvoxamin), medicin der normalt anvendes mod depression

moclobemid, medicin mod depression.

Hvis du har haft alvorlige smerter i brystet (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjerteanfald),

kan din læge ordinere Clopidogrel Teva Pharma B.V. i kombination med acetylsalicylsyre, som er et

stof, der indgår i mange typer medicin til smertelindring og febersænkning. Lejlighedsvis brug af

acetylsalicylsyre (højst 1000 mg i løbet af et døgn) skulle generelt ikke give problemer. Under andre

omstændigheder skal langvarig brug overvejes i samråd med din læge.

Brug af Clopidogrel Teva Pharma B.V. sammen med mad og drikke

Clopidogrel Teva Pharma B.V. kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage denne medicin under graviditet og amning.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Hvis du bliver gravid, mens du tager Clopidogrel Teva Pharma B.V., skal du omgående kontakte din

læge, da det frarådes at tage Clopidogrel Teva Pharma B.V., under graviditet.

Du må ikke amme, når du tager denne medicin.

Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du tale med din læge, før du tager denne medicin.

Spørg din læge eller apoteket til råds, inden du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel Teva Pharma B.V. vil påvirke din evne til at køre eller betjene

maskiner.

Clopidogrel Teva Pharma B.V. indeholder lactose:

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter

Clopidogrel Teva Pharma B.V. indeholder hydrogeneret ricinusolie. Dette kan forårsage mavetilfælde

og diarré.

3.

Sådan skal du tage Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisninger. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller på apoteket.

Den sanbefalede dosis er én 75 mg tablet pr. dag, som skal synkes med vand eller en anden væske.

Medicinen tages regelmæssigt og på samme tid hver dag. Du kan tage den med eller uden mad.

Hvis du desuden har haft alvorlige brystsmerter (hjertekrampe (ustabil angina) eller hjertetilfælde), vil

din læge måske indlede behandlingen ved at give dig 300 mg Clopidogrel Teva Pharma B.V. på en

gang (4 tabletter a 75 mg). Derefter er den anbefalede dosis 1 tablet Clopidogrel Teva Pharma B.V. 75

mg daglig.

Du skal fortsætte med at tage Clopidogrel Teva Pharma B.V., så længe din læge udskriver det til dig.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du har taget for mange Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Kontakt straks lægen eller skadestuen, hvis du (eller en anden) har taget flere Clopidogrel Teva

Pharma B.V.-tabletter på en gang, eller hvis du tror, at et barn har indtaget nogen af tabletterne. En

overdosis vil sandsynligvis medføre en øget blødningsrisiko. Medbring denne indlægsseddel,

eventuelt resterende tabletter samt beholderen til hospitalet eller lægen, så de kan se hvilke tabletter,

der blev indtaget.

Hvis du har glemt at tage Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Hvis du glemmer at tage en dosis Clopidogrel Teva Pharma B.V. til sædvanlig tid, men kommer i

tanke om det i løbet af 12 timer, skal du omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til

sædvanlig tid.

Hvis du glemmer at tage en dosis Clopidogrel Teva Pharma B.V., men ikke husker det inden for

12 timer efter den glemte dosis, skal du springe den glemte dosis over og tage den næste tablet til

sædvanlig tid. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis du holder op med at tage Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Du må ikke stoppe med at tage Clopidogrel Teva Pharma B.V. uden først at tale med din læge om det.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan være alvorlige. Hvis du lider af nogen af de følgende symptomer, skal du

straks kontakte din læge:

feber, tegn på infektion (f.eks. ondt i halsen), bleg hud eller ekstrem træthed. Dette kan skyldes, at

niveauet af nogle blodlegemer er blevet for lavt

ændret adfærd, hovedpine, koma, synsforstyrrelser, anfald, nyresvigt, feber, ekstrem træthed,

svaghed eller blødning i mave, tarm eller hud (herunder små røde prikker eller store områder med

blå mærker). Dette kan være tegn på, at du lider af en alvorlig tilstand, der kaldes trombotisk

trombocytisk purpura (en sjælden lidelse, der påvirker blodets evne til at størkne, hvilket

forårsager, at der dannes flere blodpropper rundt omkring i kroppen)

tegn på leverproblemer, såsom gulfarvning af huden og det hvide i øjnene (gulsot), uanset om det

er relateret til blødning, som forekommer under huden som små røde prikker og/eller forvirring

(se afsnit 2 ”Advarsler og forsigtighedsregler”)

hævelser i munden eller hudlidelser, såsom udslæt, kløe og blærer på huden. Dette kan være tegn

på en overfølsomhedsreaktion (allergisk reaktion)

Blødning

Den almindeligste bivirkning (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 behandlede), indberettet for

medicin indeholdende clopidogrel, er blødning. Blødninger kan forekomme som blødninger i mave

eller tarm, blå mærker, hæmatom (usædvanlig blødning eller blodudtrædning under huden), næseblod

eller blod i urinen. I nogle enkelte tilfælde er der indberettet blødning i øjne, hoved, underliv, lunger

eller led.

Hvis du skærer dig eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen

stopper. Dette skyldes medicinens virkemåde. Ved mindre sår og skader (hvis du f.eks. skærer dig

under barbering), er dette som regel ikke noget problem. Hvis du er bekymret over din blødning, hvis

blødningen bliver alvorlig, eller hvis du oplever uventet blødning fra usædvanlige kropsdele, skal du

omgående kontakte din læge (se afsnit 2 ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

De følgende bivirkninger er blevet indberettet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter):

Blå mærker, hæmatom (usædvanlig blødning under huden), næseblod, blødning i mave eller tarm,

øget blødning på stedet for et stiksår

Diarré, mavesmerter, fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivírkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter):

Hovedpine og svimmelhed

Langvarig blødning, blødning i hovedet, blødning i øjet, blod i urinen og/eller purpura (røde

prikker på huden, der skyldes blødning under huden)

Udslæt, kløe, unormale følefornemmelser

Sår i maven og tyndtarmen, kvalme, opkastning, forstoppelse, flatulens (luft i maven) og

betændelse i maven, der fører til kvalme, appetitløshed og ubehag efter spisning

Reduktion af blodplader, som gør blødning og blå mærker mere sandsynlige

Blodsygdomme, herunder en reduktion i antallet af hvide blodlegemer, hvilket gør infektioner

mere sandsynlige.

Sjældne bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 1.000 patienter):

Reducerede niveauer af visse hvide blodlegemer, hvilket øger risikoen for infektion (neutropeni)

Vertigo (svimmelhed ledsaget af en svimlende fornemmelse)

Blødning i maven

Meget sjældne bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 10.000 patienter):

En alvorlig tilstand kaldet trombotisk trombocytisk purpura (sjælden sygdom i

blodstørkningssystemet, som forårsager flere blodpropper rundt omkring i kroppen).

Symptomerne kan omfatte ændret adfærd, hovedpine, koma, synsforstyrrelser, anfald, nyresvigt,

feber, ekstrem træthed, svaghed eller blødning i mave, tarm eller hud (herunder små røde prikker

eller store områder med blå mærker)

Alvorlig reduktion af visse blodplader, der fører til øget risiko for blødning eller blå mærker, øget

risiko for infektioner, bleg hud og ekstrem træthed

Generelle allergiske reaktioner (f.eks. varmefølelse over hele kroppen med pludselig almen

utilpashed og eventuel besvimelse), vejrtrækningsbesvær, hævelse eller betændelse i munden,

overfølsomhed på huden, blærer på huden

Forvirring eller hallucinationer

Smagsforvirring

Ømhed i munden

Betændelse i blodkarrene, lavt blodtryk

Gulfarvning af huden og det hvide i øjnene (gulsot)

Blødning i lunger, hals, mave eller tarm, underliv eller led

Blødning i sår efter operation ellen anden alvorlig blødning

Alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter, ledsmerter og muskelsmerter

Diarré

Feber

Ændringer i niveauer af visse stoffer i dit blod eller din urin. Dette kan ses i blodprøver eller

urinprøver.

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

fremgår af denne indlægsseddel.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C. Opbevares i original emballage for at beskytte mod

lys.

30 tabletter i HDPE-flasker:

Eventuelt resterende tabletter skal kasseres 30 dage efter åbning af flasken.

100 tabletter i HDPE-flasker:

Eventuelt resterende tabletter skal kasseres 100 dage efter åbning af flasken.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Clopidogrel Teva Pharma B.V. indeholder:

Det aktive stof er clopidogrel. Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som

hydrobromid).

De øvrige indholdsstoffer i tabletkernen er (se afsnit 2 ”Clopidogrel Teva Pharma B.V. indeholder

lactose” og ”Clopidogrel Teva Pharma B.V. indeholder hydrogeneret ricinusolie”):

lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, hydroxypropylcellulose (E463), crospovidon

(type A), hydrogeneret ricinusolie og natriumlaurylsulfat, og er i filmovertrækket

lactosemonohydrat, hypromellose (E464), titandioxid (E171), macrogol 4000, rød jernoxid

(E172), gul jernoxid (E172), indigocarmin (E132).

Udseende og pakningsstørrelser

De filmovertrukne tabletter er lyserøde til pink, filmovertrukne kapselformede tabletter. Den ene

side af tabletten er præget med "C75". Den anden side af tabletten er glat.

Clopidogrel Teva Pharma B.V. leveres i perforerede blistere af aluminium/aluminium, hvor folien

kan trækkes af, indeholdende 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 eller 100x1 tablet; perforerede

blistere af aluminium/aluminium indeholdende 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 eller

100x1 tablet eller HDPE-flasker med polypropylenlåg eller børnesikrede polypropylenlåg og

silicageltørremiddel indeholdende 30 eller 100 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Bemærk, at anvisning i hvordan tabletten fjernes fra blisterfolien, kan ses på æsken til blisterne,

hvor folien kan trækkes af.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Teva Pharma B.V.,

Computerweg 10,

3542 DR Utrecht,

Holland

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fremstiller:

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13,

4042 Debrecen,

Ungarn

TEVA UK Ltd

Brampton Road,

Hampden Park,

Eastbourne,

East Sussex,

BN22 9AG

Storbritannien

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem,

Holland

TEVA Santé SA,

Rue Bellocier,

89107 Sens,

Frankrig

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Clopidogrel Teva Pharma B.V., skal du henvende dig til

den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A/A.G..

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH

Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +49 731 402 02

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva

Gyógyszergyár

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

L-Irlanda

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321740

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 731 402 02

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 800 0228400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech

Eesti filiaal

Tel: +372 661 801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel VertriebsGmbH

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tel: (+43 1 97007-0

España

Teva Pharma, S.L.U

Tél: +(34) 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +(48) 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +(33) 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: (351) 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel:+ 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0) 51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

Ratiopharm Oy

Sími:

+358 20 180 5900

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +(421) 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +(39) 028917981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel:

+358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +(46) 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67

323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel:

+44 (0) 1977 628500

Denne indlægsseddel blev sidst ændret måned/ÅÅÅÅ

Du kan finde yderligere information om Clopidogrel Teva Pharma B.V. på Det europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside: http://www.ema.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel Teva B.V. 75 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrobromid).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 62,16 mg lactosemonohydrat og 10 mg hydrogeneret ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lyserøde til pink kapselformede filmovertrukne tabletter med "C75" præget på den ene side og

ingenting på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af aterotrombotiske hændelser

Clopidogrel er indiceret hos:

Voksne patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk

slagtilfælde (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser.

Voksne patienter med akut koronarsyndrom

Akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat stent

efter perkutant koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

Akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos

medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

Forebyggelse af aterorombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimrgen

Hos voksne patienter med atrieflimren, der har mindst én risikofaktor for vaskulære hændelser, og

som ikke kan tage vitamin K-antagonist (VKA)-behandling, og som har en lav blødningsrisiko, er

clopidogrel i kombination med ASA indiceret til forebyggelse af aterotrombotiske og

tromboemboliske hændelser inklusive apopleksi.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne og ældre personer

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Hos patienter med akut koronarsyndrom:

Akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør

indledes med en enkelt initial stabiliseringsdosis på 300 mg, hvorefter

behandlingen består af 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre

(ASA) 75 mg - 325 mg/dag). Da større doser af ASA har været forbundet med en

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

øget blødningsrisiko, bør dosering af ASA ikke overstige 100 mg. Den optimale

varighed af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata

understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3

måneder (se pkt. 5.1).

Akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med

clopidogrel bør bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en

stabiliseringsdosis på 300 mg i kombination med ASA og med eller uden

trombolytika. Patienter, der er ældre end 75 år, bør ikke indlede behandlingen med

clopidogrel med en stabiliseringsdosis. Kombinationsterapi bør startes så tidligt

som muligt og fortsættes i mindst 4 uger efter symptomerne viser sig. Fordelene

ved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og ASA ud over 4 uger er ikke

blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Hos patienter med atrieflimren bør clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg. ASA-

behandling (75-100 mg daglig) bør initieres og fortsættes i kombination med clopidogrel (se pkt. 5.1).

Hvis en dosis glemmes:

Mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal straks tage den glemte dosis

og tage den næste dosis som planlagt

Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal tage næste dosis som planlagt

og ikke tage dobbelt dosis

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed om virkningen (se pkt. 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset terapautisk erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion

(se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Terapeutisk erfaring med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset (se pkt. 4.4).

Administration

Oral anvendelse.

Kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 2

eller pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes

at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer,

der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombotiske midler

skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga.

traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA,

heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)

inklusive cox-2-hæmmere eller selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er). Patienterne skal

kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens

første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af clopidogrel

og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.5).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk effekt ikke

er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination af

nye lægemidler bør patienterne informere deres læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel.

Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med

læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at det

kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver

usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i

behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved

trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund,

renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt fatal tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling,

der omfatter plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret forlængelse

af aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) med eller uden blødning bør erhvervet hæmofili

overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili skal varetages og

behandles af specialister, og clopidogrel skal seponeres.

Nyligt iskæmisk slagtilfælde

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde inden for

7 dage efter akut iskæmisk stroke.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre del af den

anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre effekt på

trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Test er tilgængelige til at identificere en patients CYP2C19-

genotype

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat

niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels

metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis.

Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller

intermediate

CYP2C19 (se pkt. 4.5 for

en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2).

Krydsreaktioner mellem thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom clopidogrel,

ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem thienopyridiner (se pkt. 4.8).

Thienopyridiner kan forårsage lette til alvorlige allergiske reaktioner såsom udslæt og angioødem eller

hæmatologiske krydsreaktioner såsom trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har

udviklet en allergisk og/eller hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko

for at udvikle den samme eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for

tegn på overfølsomhed tilrådes hos patienter med allergi over for thienopyridiner.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset terapeutisk erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal

clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med moderat leversygdom, som kan have

blødningstendens. Clopidogrel skal derfor anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hjælpestoffer

Clopidogrel Teva Pharma B.V. indeholder laktose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactase deficiency eller glucose- og/eller galactosemalabsorption, bør ikke

anvende dette lægemiddel.

Dette lægemiddel indeholder hydrogeneret ricinusolie, som kan give maveproblemer og diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Orale antikoagulantia

: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke

anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4).

Selvom administration af 75 mg

clopidogrel daglig ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised

Ratio (INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration

af clopidogrel og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængig effekt på hæmostasen

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere

: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter, der

samtidigt behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA)

: ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation

som ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA på den trombocytaggregation

som kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag øgede

imidlertid ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede.

Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som

kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Imidlertid er clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin

: I et klinisk studie med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af

heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin

havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen som clopidogrel inducerer. Der er

mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget

blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika

: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når

trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er)

:

I et klinisk studie foretaget på raske

forsøgspersoner øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult

gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på interaktionsstudie med andre

NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-

præparater. Derfor bør samtidig administration af NSAID’er inklusive cox-2-hæmmere og clopidogrel

foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

SSRI’er:

Da SSRI’er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal samtidig

administration af SSRI’er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling

: Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af

CYP2C19 kan anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i

nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og nedsat klinisk virkning. Den kliniske relevans af

denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller

intermediate

CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin,

oxcarbazepin og chloramphenicol.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Syrepumpehæmmere (PPI):

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidig med clopidogrel eller med 12 timers

mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved initial mætningsdosis) og

40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med en 39 % (initial mætningsdosis) og

21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i trombocythæmning. Esomeprazol forventes at give en

lignende interaktion med clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier vedrørende de

kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med

hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit med

pantoprazol og lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial mætningsdosis) og

14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg pantoprazol en gang daglig. Dette

var associeret med en reduktion i den gennemsnitlige trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11

%. Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H2-blokkere

(med undtagelse af cimetidin, der er en CYP2C19-hæmmer) eller antacida, påvirker clopidogrels

antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler

:

Der er gennemført en række andre kliniske studier med clopidogrel og anden

samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk

interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når

clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover

blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af

phenobarbital eller østrogen.

Hverken digoxins eller theofyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af

clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra CAPRIE-studiet indikerer, at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres af CYP2C9, uden

risiko kan administreres samtidig med clopidogrel.

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført interaktions-

studier med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med

aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske studier med clopidogrel,

en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-

antagonister, kolesterolsænkende midler, dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika

(inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk

signifikante uønskede interaktioner.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det,

at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets

udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at clopidogrel udskilles i

mælk. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med Clopidogrel Teva B.V.

Fertilitet

I dyreforsøg blev det ikke vist, at Clopidogrel ændrer fertiliteten.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad, evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 44.000 patienter, der har deltaget i

kliniske studier, inklusive over 12.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. Samlet set var

clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE-studiet uafhængigt af alder,

køn og race. De klinisk relevante bivirkninger observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY- COMMIT

og ACTIVE-A-undersøgelserne beskrives nedenfor.. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er

der spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindelige indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra

post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første

måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten

clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og for ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA inden for

7 dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet.

Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var forekomsten

9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for placebo plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidogrel plus ASA-gruppen versus

placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper. Dette var

ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline karakteristika og typen af

fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger

lav og ensartet i begge grupper.

I ACTIVE-A-studiet var antallet af større blødninger større i clopidogrel + ASA-gruppen end i

placebo + ASA-gruppen (6,7%

versus

4,3%). Større blødning var i begge grupper primært af

ekstrakranial oprindelse (5,3% i clopidogrel + ASA-gruppen, 3,5% i placebo + ASA-gruppen),

hovedsageligt fra mave-tarmkanalen (3,5%

versus

1,8%). Der var flere intrakranielle blødninger i

clopidogrel + ASA-gruppen sammenlignet med placebo + ASA-gruppen (1,4%

versus

0,8%,

henholdsvis). Der var ingen statistisk signifikant forskel i antallet af letale blødninger (1,1% i

clopidogrel + ASA-gruppen og 0,7% i placebo + ASA-gruppen) og hæmoragisk apopleksi

(henholdsvis 0,8% og 0,6%) mellem grupperne.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger, der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet, er

beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig

(≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget

sjælden <1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige

bivirkningerne er. De mest alvorlige er anført først.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden,

ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni,

leukopeni, eosinofili

Neutropeni,

inklusive svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopeni

sk purpura

(TTP) (se

pkt. 4.4),

aplastisk

anæmi,

pancytopeni,

agranulocytose,

alvorlig

trombocytopeni,

erhvervet

hæmofili A,

granulocytopeni

, anæmi

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske

reaktioner, ,

krydsallergiske

reationer

mellem

thienopyridiner

(såsom

ticlopidin,

prasugrel) (se

pkt. 4.4)*

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med fatal udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smags-

forstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunctival,

okular, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig

blødning,

blødning i

operationssår,

vaskulitis,

hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

Næseblod

Blødning i

luftvejene

(hæmoptyse,

pulmonær

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel

pneumoni,

esinofil

pneumoni

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden,

ikke kendt

Mave-tarm-

kanalen

Gastrointestinal

blødning, diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus

gastritis,

opkastning, kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal

retroperitoneal

blødning med

fatalt udfald,

bugspytkirtel-

betændelse,

colitis

(inklusive

ulcerosa eller

lymfocytisk

colitis),

stomatitis

Lever og

galdeveje

Akut leversvigt,

hepatitis,

unormal

leverfunktionste

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs

dermatitis

(toksisk

epidermal

nekrolyse,

Stevens Johnson

Syndrom,

erythema

multiforme),

angioødem, ,

lægemiddelindu

ceret

overfølsomheds

syndrom,

medikamentelt

udslæt med

eosinofili og

systemiske

symptomer

(DRESS),

erytematøst

eller eksfoliativt

udslæt,

urticaria, eksem,

lichen planus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Musculoskeletal

blødning

(blodudtrædnin

g i led), artrit,

arthralgi,

muskelsmerter

Nyrer og urinveje

Blod i urinen

Glomerulonefrit

, forhøjet

blodkreatinin

Almene

symptomer og

Blødning ved

injektionssteder

Feber

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden,

ikke kendt

reaktioner på

administrations-

stedet

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid, fald i

neutrofiltal, fald i

trombocyttal

* Information relateret til clopidogrel med hyppighed ”ikke kendt”.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende

blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin, ATC-

kode: B01AC-04.

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen. Clopidogrel

skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer

trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets

trombocytreceptor P2Y

og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset,

hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes

ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-

10 dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne

omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved

blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for

hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som ADP

inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7.

Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag, mellem 40 %

og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne,

almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblindede studier, der omfattede

mere end 88.000 patienter i CAPRIE-studiet, hvor clopidogrel sammenlignes med ASA, og CURE-,

CLARITY- COMMIT- og ACTIVE-A-studierne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og

hvor begge lægemidler gives i kombination med ASA og anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfælde eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-studiet omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste

perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller

ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste

patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endpoint, der

omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I

intention-to-treat

-analysen blev der observeret 939 tilfælde i clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i

ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2 - 16,4], p=0,045), hvilket for hver

1000 patienter, der blev behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0 - 20] patienter beskyttes

mod et nyt iskæmisk tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingen

signifikant forskel mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og PAD)

syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statistisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som

indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt)

(RRR=23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med

slagtilfælde (RRR=7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, som alene indgik i studiet på

grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra

ASA (RRR=4,0 %, CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede

delgrupper på, at fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter

≤75 år.

Da CAPRIE-studiet imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de enkelte

delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af

inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-forsøget omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-

segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt

sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter eller symptomer der

svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer, som var kompatible med ny

iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for

normalområdet. Patienterne blev randomiseret til clopidogrel (300 mg initial stabiliseringsdosis

efterfulgt af 75 mg/dag, N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA

(75-325 mg en gang daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år.

I CURE blev 823 (6,6 %) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev givet

til over 90 % af patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og placebogruppen blev

ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt

eller slagtilfælde] var 582 (9,3 %) i clopidogrelgruppen og 719 (11,4 %) i placebogruppen, hvilket

giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %; p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en

relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan

transluminal koronar angioplasti (PTCA) med eller uden stent, og 10 %, når de fik koronar

bypassoperation (CABG)). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endpoint) blev forebygget med

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

relative risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI:

-33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af studiets intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9

og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel således ikke yderligere

forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med

trombolytika (RRR=43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR=18,2 %, CI: 6,5 %,

28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, slagtilfælde eller refraktær iskæmi] var 1035 (16,5 %) i clopidogrelgruppen og 1187

(18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 % - 21 %;

p=0,0005) for clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante

reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i

placebogruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina

pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris

eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for

revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc

analyse af 2172 patienter som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-

CURE), viste data, at clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %,

med hensyn til primære endepunkter (CV-død, MI, slagtilfælde) og desuden en signifikant RRR på

23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV-død, MI, slagtilfælde eller refraktær iskæmi).

Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning til særlig bekymring.

Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i overensstemmelse med de overordnede

studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig behandling

af kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere, lipidsænkende

lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev observeret uden relation til

doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segmentelevation blev sikkerheden ved og

effekten af clopidogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede

undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter at et MI

med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en trombolytisk

behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75 mg daglig, n=1752) eller

placebo (n=1739) begge i kombination med ASA (150 - 325 mg som loading dose, herefter 75 -

162 mg dagligt), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev

fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der

var relateret til infarkt på angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI

før koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære endepunkt

død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen

bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var ≥65 år. En total på 99,7 % af patienterne fik

fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 %

betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrelgruppen og 21,7 % i placebogruppen opnåede det

primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en oddsreduktion på 36 % til fordel

for clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p<0,001), der hovedsageligt var relateret til en reduktion af

infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede

undergrupper, hvor der både blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet var lokaliseret

og den type fibrinolytika eller hepariner, der blev anvendt til behandling.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45.852 patienter, der var til

rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI og hvor

EKG-anomalier (dvs. ST-elevation, ST-depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette.

Patienterne fik clopidogrel (75mg/dag, n=22.961) eller placebo (n = 22.891), i kombination med ASA

(162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset

årsag og den første forekomst af re-infarkt, slagtilfælde eller død. Populationen inkluderede 27,8 %

kvinder, 58,4 % patienter ≥60 år (26 % ≥70 år) og 54,5 % patienter, der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p=0,029) og den

relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfælde eller død med 9 % (p=0,002), hvilket

repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordel var konsekvent på

tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og blev observeret allerede omkring 24 timer.

Atrieflimren

ACTIVE-W- og ACTIVE-A-studierne, der er separate studier i ACTIVE-programmet, inkluderede

patienter med atrieflimren (AF), der havde mindst én risikofaktor for vaskulære hændelser. Baseret på

indrulleringskriterier indrullerede læger patienter i ACTIVE-W, hvis de var kandidater til behandling

med vitamin K-antagonist (VKA) (såsom warfarin). ACTIVE-A studiet inkluderede patienter, som

ikke kunne behandles med VKA, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at få behandlingen.

ACTIVE-W-studiet viste, at antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister var mere effektiv

end med clopidogrel og ASA.

ACTIVE-A-studiet (N = 7.554) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret

studie, som sammenlignede clopidogrel 75 mg / dag + ASA (N = 3.772) med placebo + ASA (N =

3.782). Den anbefalede ASA-dosis var 75 til 100 mg / dag. Patienterne blev behandlet i op til 5 år.

Patienter randomiseret i ACTIVE-programmet var dem, der blev præsenteret med dokumenteret AF,

dvs. enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende AF inden for de seneste 6

måneder, og som havde mindst én af følgende risikofaktorer: alder ≥ 75 år eller alder 55 til 74 år og

enten behandlingskrævende diabetes mellitus eller dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret

koronararteriesygdom; behandlingskrævende systemisk hypertension; apopleksi, transitorisk cerebral

iskæmi (TCI), eller non-CNS systemisk emboli i anamnesen; venstre ventrikel dysfunktion med

venstre ventrikel uddrivningsfraktion <45% eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom. Den

gennemsnitlige CHADS

score var 2,0 (interval 0-6).

Udelukkelseskriteriet var hovedsageligt patienter med følgende sygdomme; dokumenteret peptisk

ulcus inden for de sidste 6 måneder, intracerebral blødning i anamnesen, signifikant trombocytopeni

(trombocyttal <50 x 10

/ l), behov for clopidogrel eller orale antikoagulantia (OAK), eller intolerance

over for clopidogrel eller acetylsalicylsyre.

73% af de inkluderede patienter i ACTIVE-A-studiet kunne ikke tage VKA på grund af en lægelig

vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normaliseret ratio)-monitorering,

disposition for fald eller hovedtraume eller en specifik risiko for blødning. For 26% af patienterne var

lægens beslutning baseret på patientens modvilje mod at tage VKA.

Patientpopulationen inkluderede 41,8% kvinder. Gennemsnitligsalderen var 71 år, 41,6% af

patienterne var ≥ 75 år. I alt fik 23,0% af patienterne antiarytmika, 52,1% betablokkere, 54,6% ACE-

hæmmere og 25,4% statiner.

Antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af apopleksi, MI, non-

CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1%) i gruppen behandlet med clopidogrel +

ASA og 924 (24,4%) i placebo + ASA-gruppen (relativ risikoreduktion 11,1%; 95% CI 2,4% til

19,1%, p = 0,013). Dette var primært på grund af en stor reduktion i forekomsten af apopleksi.

Apopleksi optrådte hos 296 (7,8%) af de patienter, der fik clopidogrel + ASA, og hos 408 (10,8%) af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

de patienter, der fik placebo + ASA (relativ risikoreduktion 28,4%; 95% CI, 16,8% til 38,3%, p =

0,00001)

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for trombose

(PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg til nyfødte og

spædbærn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg opnåede en gennemsnitlig

procentvis hæmning på 49,3% (5 µM ADP-induceret trombocytaggregation), hvilket er

sammenligneligt med voksne, der tager Plavix 75 mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske patienter

(nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret med en systemisk-til-

pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (=439) med

samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2. stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra

anlæggelse af palliativ shunt til første administration af studielægemidlet var 20 dage. Ca. 88% af

patienterne fik samtidig ASA (interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem

grupperne i det primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention

før 120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1%] i

clopidogrelgruppen og 90 [20,5%] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst

rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidletid ingen signifikant

forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede sikkerhedsopfølgning af studiet

fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18

måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsricisi blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I et studie af

den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af clopidogrel i et lignende

omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit

sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den

gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt

oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50 % baseret på

urinudskillelse af clopidogrels metabolitter.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt

in vitro

til humane

plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet

in vitro

over et bredt

koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren.

In vitro

in vivo

bliver clopidogrel

metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive

carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-

isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter

metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af clopidogrel.

In vitro

bliver denne

metaboliseringsvej medieret af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit,

som er blevet isoleret

in vitro

, binder hurtigt og irreversibelt til blodpladereceptorerne, hvorved

trombocytaggregation hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg

clopidogrel, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås ca. 30-

60 minutter efter administration

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca.

46 % i fæces i løbet af et interval på 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har

clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende

(inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-

oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt af den aktive metabolit, målt ved

ex

vivo

trombocytaggregationsundersøgelser, adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3

allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for størstedelen af

alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og asiater (99 %) med nedsat

metabolisme. Andre alleler, der associeres med manglende eller nedsat metabolisme er mindre hyppige

og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8. En patient med status som

poor metaboliser

vil besidde

to ikke-funktionelle alleller, som beskrevet ovenfor. Den publicerede forekomst af

poor metaboliser

genotyper er ca. 2 % for kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for kinesiske. Der er test

tilgængelige til at bestemme en patients CYP2C19-genotype.

Et cross-over studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-

metaboliser

-grupper

(ultrahurtig,

extensive

intermediate

eller

poor

), evaluerede farmakokinetisk og trombocythæmmende

respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt

5 dage (steady state). Det blev ikke observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive

metabolit og gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige,

extensive

eller

intermediate

metabolisers

. Hos

poor metabolisers

var eksponeringen nedsat med 63-71 %

sammenlignet med

extensive

metabolisers

. Ved 300 mg/75 mg dosisregimet var det

trombocythæmmende respons nedsat hos

poor

metabolisers

med en gennemsnitlig IPA (5 µM ADP)

på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for

extensive metabolisers

og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos

intermediate

metabolisers

. Når

personer med

poor

metabolisme fik 600 mg/150 mg regimet var eksponeringen for den aktive

metabolit større end ved 300 mg/75 regimet. Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5),

hvilket var større end hos

poor

metabolisers

, der fik 300 mg/75 mg-regimet, og svarede til IPA ved

300 mg/75 mg regimet hos de andre grupper af CYP2C19-

metabolisers

. Der er ikke etableret et

relevant dosisregime for denne patientpopulation i kliniske outcome-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier med 335

clopidogrelbehandlede ved steady state, at eksponeringen for den aktive metabolit blev nedsat med 28

% hos

intermediate metabolisers

og med 72 % hos

poor metabolisers

. Ved sammenligning med

extensive metabolisers

blev trombocythæmningen (5 µM ADP) nedsat med forskelle i IPA på

henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med clopidogrel

er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier. Der der dog foretaget et

antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos patienter i behandling med clopidogrel, for

hvem der foreligger resultater af genotyping: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-

TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede

kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den kombinerede gruppe

af patienter med status som enten

intermediate

eller

poor

metabolisers

en højere hyppighed af

kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi) eller stenttrombose sammenlignet

extensive metabolisers

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos

poor

metabolisers

i sammenligning med personer med

extensive

metabolisers

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke observeret nogen

øget forekomst af hændelser, baseret på metabolismestatus.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome med

poor

metabolisers

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation var lavere (25 %) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom

(kreatininclearance 5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner. Forlængelsen i

blødningstid var imidlertid sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik

75 mg clopidogrel daglig. Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede

trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske

forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme,

varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få

tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske

befolkningsgrupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer.

De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på 75 mg/dag til

mennesker, og var en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke

observeret nogen effekt på levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel

i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

(gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og 104

uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen hos

mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet

in vitro

in vivo

i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen

teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre

forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket

clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte

effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose (E463)

Crospovidon (Type A)

Hydrogeneret ricinusolie

Natriumlaurylsulfat

Filmovertræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 4000

Jernoxid, rød (E172)

Jernoxid, gul (E172)

Indigocarmin aluminium lake (E132)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

24 måneder

Kemisk og fysisk stabilitet under brug for formuleringen i HDPE-flaske er påvist for:

Flasker med 30 tabletter: 30 dage

Flasker med 100 tabletter: 100 dage

Eventuelt resterende tabletter skal kasseres efter denne periode.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i original emballage for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Perforerede aluminium-aluminium-enhedsdosisblistere, hvor folien kan trækkes af, perforerede

aluminium-aluminium-enhedsdosisblistere og HDPE-flasker med polypropylenlåg eller børnesikrede

polypropylenlåg og silicagel som tørremiddel.

- De perforerede blistere, hvor folien kan trækkes af, indeholder 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1

eller 100x1 filmovertrukket tablet.

- De perforerede blistere indeholder 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 eller 100x1 filmovertrukket

tablet.

- Flaskerne indeholder 30 eller 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/649/001-016

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

16.06.2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2011. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/495967/2010

EMEA/H/C/001226

EPAR – sammendrag for offentligheden

Clopidogrel Teva Pharma B.V.

clopidogrel

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Clopidogrel Teva Pharma B.V. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP)

vurderede lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en

markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Clopidogrel Teva

Pharma B.V.

Hvad er Clopidogrel Teva Pharma B.V.?

Clopidogrel Teva Pharma B.V.er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof clopidogrel. Det fås som

lyserøde kapselformede tabletter (75 mg).

Clopidogrel Teva Pharma B.V. er et ‘generisk lægemiddel’. Det betyder, at Clopidogrel Teva Pharma

B.V. er identisk med et ‘referencelægemiddel’, der allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU),

og som hedder Plavix. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i

dokumentet med spørgsmål og svar her

Hvad anvendes Clopidogrel Teva Pharma B.V. til?

Clopidogrel Teva Pharma B.V. anvendes til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos voksne

(problemer forårsaget af blodpropper og åreforkalkning

Clopidogrel Teva Pharma B.V. kan gives til

følgende patientgrupper:

patienter, som for nylig har haft et myokardieinfarkt (hjertetilfælde). Behandlingen med

Clopidogrel Teva Pharma B.V. kan indledes få dage efter anfaldet og indtil 35 dage efter,

patienter, der for nyligt har haft et iskæmisk slagtilfælde (et slagtilfælde forårsaget af manglende

blodforsyning til en del af hjernen). Behandlingen med Clopidogrel Teva Pharma B.V. kan indledes

syv dage efter slagtilfældet og indtil seks måneder efter,

patienter med perifer arteriesygdom (problemer med blodgennemstrømningen i arterierne),

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

patienter, der lider af ‘akut koronarsyndrom’, når patienterne skal indtage det i kombination med

aspirin (et andet lægemiddel, som forebygger blodpropper), herunder patienter, der

har fået

indsat en stent (et kort rør, der anbringes i arterien for at forhindre den i at tillukkes). Clopidogrel

Teva Pharma B.V. kan anvendes til patienter, som har hjertetilfælde med ‘forhøjelse af ST-

segmentet’ (ST-elevation) (dvs. en unormal visning på elektrokardiogrammet (EKG)), når lægen

vurderer, at patienterne kan have gavn af denne behandling. Det kan også anvendes til patienter,

der ikke har denne unormale visning på EKG’et, hvis de har ustabil angina (en alvorlig form for

brystsmerter) eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Clopidogrel Teva Pharma B.V.?

Standarddosis af Clopidogrel Teva Pharma B.V. er en 75-mg tablet en gang dagligt taget med eller

uden et måltid. Ved akut koronarsyndrom anvendes Clopidogrel Teva Pharma B.V. sammen med

aspirin, og behandlingen indledes almindeligvis med en initialdosis på fire tabletter. Dette efterfølges af

en standarddosis på 75 mg en gang dagligt i mindst 4 uger (ved myokardieinfarkt med forhøjelse af

ST-segmentet) eller i op til 12 måneder (ved non-ST-segment elevation syndrom).

Clopidogrel Teva Pharma B.V. omdannes i kroppen til sin aktive form. Visse patienter er af genetiske

årsager måske ikke i stand til at omdanne Clopidogrel Teva Pharma B.V. lige så effektivt som andre og

reagerer måske ikke lige så godt på lægemidlet. Det er endnu ikke blevet fastsat, hvilken dosis det er

bedst at anvende til disse patienter.

Hvordan virker Clopidogrel Teva Pharma B.V.?

Det aktive stof i Clopidogrel Teva Pharma B.V., clopidogrel, er en trombocytfunktionshæmmer. Det

betyder, at det medvirker til at forebygge dannelse af blodpropper. Når blodet koagulerer, skyldes det,

at de særlige celler i blodet kaldet blodplader (trombocytter) klæber sammen (aggregerer). Clopidogrel

forhindrer blodpladerne i at aggregere ved at forhindre et stof, ADP, i at binde sig til en særlig receptor

på blodpladernes overflade. Dette forhindrer dem i at blive ‘klæbrige’ og mindsker således risikoen for,

at der dannes blodpropper, og medvirker til at forebygge endnu et hjerte- eller et slagtilfælde.

Hvordan blev Clopidogrel Teva Pharma B.V. undersøgt?

Da Clopidogrel Teva Pharma B.V. er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været

begrænset til at påvise, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Plavix. To lægemidler er

bioækvivalente, når de danner den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Clopidogrel Teva Pharma B.V.?

Da Clopidogrel Teva Pharma B.V. er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med

referencelægemidlet, anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Clopidogrel Teva Pharma B.V. godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU’s krav er blevet påvist, at Clopidogrel Teva

Pharma B.V. er af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med Plavix. CHMP var derfor af den

opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for Plavix. Udvalget anbefalede udstedelse

af markedsføringstilladelse for Clopidogrel Teva Pharma B.V..

Clopidogrel Teva Pharma B.V.

EMA/454200/2011

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Clopidogrel Teva Pharma B.V.

EMA/454200/2011

Side 3/3

Andre oplysninger om Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Clopidogrel Teva Pharma B.V. til Teva Pharma B.V. den 16. Juni 2011.

Markedsføringstilladelsen er gyldig i fem år, hvorefter den kan fornyes.

Den fuldstændige EPAR for Clopidogrel Teva Pharma B.V. findes på agenturets websted under EMA

website/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker

yderligere oplysninger om behandling med Clopidogrel Teva Pharma B.V., kan du læse indlægssedlen

(også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 08-2010.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Andre produkter

search_alerts

share_this_information