Clopidogrel "Stada" 75 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Clopidogrel
Tilgængelig fra:
STADA Arzneimittel AG
ATC-kode:
B01AC04
INN (International Name):
clopidogrel
Dosering:
75 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
56443
Autorisation dato:
2017-07-11

Indlægsseddel: Information til brugeren

Clopidogrel STADA 75 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder vigtige

oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Clopidogrel STADA til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se pkt. 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel STADA

Sådan skal du tage Clopidogrel STADA

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

VIRKNING OG ANVENDELSE

Clopidogrel STADA indeholder clopidogrel og tilhører en gruppe medicin, der kaldes blodfortyndende medicin.

Blodplader er meget små bestanddele i blodet, og de klumper sig sammen, når blodet størkner. Ved at forhindre

denne sammenklumpning nedsætter et blodpropopløsende præparat risikoen for, at der dannes blodpropper (en

proces, der kaldes trombose).

Hvad Clopidogrel Stada anvendes til

Clopidogrel STADA tages af voksne for at forebygge dannelse af blodpropper (trombi) i blodårer (arterier), som

er blevet stive ved en proces kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til f.eks. slagtilfælde, hjerteanfald og død

(aterotrombotiske hændelser).

Du har fået recept på Clopidogrel STADA til forebyggelse af blodpropper og nedsættelse af risikoen for disse

alvorlige hændelser, fordi:

Du lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose) - og

Du tidligere har haft et hjerteanfald, slagtilfælde eller kredsløbsforstyrrelser i arme eller ben - eller

Du har haft alvorlige smerter i brystet kendt som ”ustabil angina pectoris” eller ” myokardieinfarkt”

(hjerteanfald). Til behandling af denne tilstand kan lægen have indsat en stent i den blokerede eller

forsnævrede arterie for at genoprette en effektiv blodgennemstrømning. Du bør også få acetylsalicylsyre (et

stof, der findes i mange lægemidler, der anvendes til at lindre smerter og sænke feber såvel som til at

forebygge dannelse af blodpropper) af din læge.

Du har uregelmæssig hjerterytme, en tilstand, som kaldes ”atrieflimren”, og du ikke må tage medicin kendt

som ”orale antikoagulantia” (vitamin K-antagonister), der kan forebygge dannelse af nye blodpropper og

forhindre eksisterende blodpropper i at vokse. Du bør være blevet informeret om, at ”orale antikoagulantia”

er mere effektive end acetylsalicylsyre eller kombinationen af Clopidogrel STADA og acetylsalicylsyre til

denne tilstand. Din læge bør have udskrevet Clopidogrel STADA og acetylsalicylsyre, hvis du ikke kan tage

”orale antikoagulantia”, og du ikke har risiko for alvorlig blødninger.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE CLOPIDOGREL STADA

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg altid lægens

anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

Tag ikke Clopidogrel STADA:

Hvis du er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i Clopidogrel STADA

(angivet i pkt 6).

Hvis du har en aktiv blødning såsom et mavesår eller en blødning i hjernen

Hvis du lider af alvorlig leversygdom

Hvis du mener, at noget af ovenstående gælder for dig, eller hvis du overhovedet er i tvivl, så rådfør dig med din

læge, inden du tager Clopidogrel STADA.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet før du bruger Clopidogrel STADA

hvis du har risiko for blødninger f.eks. på grund af:

en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (som et mavesår).

en blødningslidelse, der giver dig tendens til indre blødning (blødning inde i et af kroppens væv, organer

eller led).

en nylig, alvorlig kvæstelse.

et nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer).

et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer) inden for de næste 7 dage.

hvis du har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk slagtilfælde), inden for de seneste 7 dage.

hvis du lider af en nyre- eller leversygdom.

hvis du har haft en allergisk reaktion på et lægemiddel, der anvendes til at behandle din sygdom.

Mens du er i behandling med Clopidogrel STADA:

Bør du fortælle din læge, at du er i behandling med Clopidogrel STADA, hvis du skal have foretaget en

planlagt operation (også hos tandlægen).

Skal du også fortælle det til din læge med det samme, hvis du udvikler en medicinsk tilstand (også kendt

som Trombolisk Trombocytopenisk Purpura eller TTP), der giver feber og blå mærker under huden, der

kan fremstå som små røde prikker, med eller uden uforklarlig ekstrem træthed, forvirring, gulfarvning af

huden eller øjnene (gulsot) (se pkt. 4 ’Bivirkninger’).

Kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis du skærer dig eller kommer til skade.

Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og skader,

som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis du er

bekymret over din blødning, skal du omgående kontakte din læge (se pkt. 4 ’Bivirkninger’).

Kan din læge bede om blodprøver.

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn, da det er uden effekt på dem.

Brug af anden medicin sammen med Clopidogrel STADA:

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Visse

andre typer medicin kan påvirke brugen af Clopidogrel STADA eller omvendt.

Det er særlig vigtigt, at du fortæller det til din læge, hvis du tager:

medicin, der kan øge din risiko for blødning såsom:

blodfortyndende medicin, der tages gennem munden for at nedsætte dannelse af blodpropper

en type smertstillende medicin (Non-steroid antiinflammatorisk lægemidler, NSAID’er), som

normalt gives til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende tilstande i muskler eller led

heparin eller anden medicin til indsprøjtning for at nedsætte dannelse af blodpropper

ticlopidin, et andet trombocythæmmende middel

en selektiv serotonin-genoptagshæmmer (herunder, men ikke begrænset til fluoxetin eller

fluvoxamin), medicin der normalt bruges til behandling af depression

omeprazol eller esomeprazol til behandling af mavesyre

fluconazol eller voriconazol medicin til behandling af bakterie- og svampeinfektioner

carbamazepin, et lægemiddel til behandling af bestemte former for epilepsi

moclobemid, et lægemiddel til behandling af depression

repaglinid, medicin til behandling af diabetes

paclitaxel, medicin til behandling af kræft

antiretrovirale lægemidler (hiv-medicin).

Hvis du har oplevet alvorlige brystsmerter (hjertekrampe (ustabil angina) eller hjerteanfald), kan du få ordineret

Clopidogrel STADA i kombination med acetylsalicylsyre, et stof, der indgår i mange typer medicin, som

anvendes til lindring af smerter og nedsættelse af feber. Lejlighedsvis anvendelse af acetylsalicylsyre (højst 1000

mg i døgnet), skulle generelt ikke give problemer, men under andre omstændigheder skal langvarig brug

overvejes i samråd med din læge.

Brug af Clopidogrel STADA sammen med mad og drikke

Clopidogrel STADA kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge

din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Clopidogrel STADA.

Det er bedst ikke at tage dette produkt under graviditet og amning.

Hvis du bliver gravid, mens du tager Clopidogrle STADA, skal du straks kontakte din læge, da det frarådes at

tage clopidogrel, mens du er gravid.

Du bør ikke amme, mens du tager denne medicin.

Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du tale med din læge, før du tager denne medicin.

Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager nogen form for medicin

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel STADA vil påvirke din evne til at køre eller betjene maskiner.

Clopidogrel STADA indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Clopidogrel STADA indeholder hydrogeneret ricinusolie

Kan give mavebesvær og diarré.

SÅDAN SKAL DU TAGE CLOPIDOGREL STADA

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Dosering

Den anbefalede dosis, også for patienter med en tilstand kaldet "atrieflimren" (uregelmæssig hjerterytme), er en

75 mg tablet Clopidogrel Stada per dag.

Hvis du har haft alvorlige brystsmerter (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjertetilfælde), vil din læge

måske indlede behandlingen med at give dig 300 mg Clopidogrel STADA på en gang (4 tabletter à 75 mg).

Derefter er den sædvanlige dosis 1 tablet Clopidogrel STADA 75 mg.

Anvendelsesmåde

Oral anvendelse. Kan tages med eller uden mad. Skal tages på samme tid hver dag.

Behandlingsvarighed

Du skal fortsætte med at tage Clopidogrel STADA, så længe din læge udskriver det til dig.

Hvis du har taget for mange Clopidogrel STADA:

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Clopidogrel Stada end der står i denne

information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).

Kontakt din læge eller tag på den nærmeste skadestue på grund af den øgede blødningsrisiko.

Hvis du har glemt at tage Clopidogrel STADA:

Hvis du glemmer at tage en dosis Clopidogrel STADA til sædvanlig tid, men kommer i tanke om det i løbet af

12 timer, skal du omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til sædvanlig tid.

Hvis du glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal du blot tage den næste enkeltdosis til sædvanlig tid. Du

må ikke tage en dobbeltdosis, som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Clopidogrel STADA:

Du må ikke ophøre med behandlingen, medmindre din læge fortæller dig, at du skal gøre det. Kontakt din

læge eller apotekspersonalet, før du holder op.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

BIVIRKNINGER

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever:

feber, tegn på infektion eller ekstrem træthed. Dette kan ske på grund af et sjældent fald i visse

blodlegemer

tegn på leverproblemer såsom gulfarvning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det sker i

forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker, og/eller forvirring (se pkt.

2 ’Advarsler og forsigtighedsregler’)

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blister på huden. Dette kan være tegn på

en allergisk reaktion.

Den mest almindelige bivirkning der er set med clopidogrel er blødning

Blødning kan forekomme i form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, hæmatom (usædvanlig blødning

eller blodudtrædning i underhuden), næseblod, blod i urinen. I nogle enkelte tilfælde er der indberettet blødning i

øjne, hoved, lunger eller led.

Hvis du får langvarige blødninger, mens du tager Clopidogrel STADA

Hvis du skærer dig eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper. Dette

skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og skader, som hvis du

f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis du er bekymret over din blødning,

skal du omgående kontakte din læge (se pkt.2 ’Advarsler og forsigtighedsregler’).

Øvrige bivirkninger omfatter:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter):

Diarré

mavesmerter

fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter):

Hovedpine

mavesår

opkastninger, kvalme

forstoppelse, luft i maven eller tarmene

udslæt, kløe

svimmelhed

prikkende og stikkende fornemmelse ved berøring.

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 patienter):

Svimmelhed (vertigo)

forstørret bryster hos mænd.

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 patienter):

Gulsot

alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter

feber, åndedrætsbesvær indimellem i ledsaget af hoste

generelle allergiske reaktioner (f.eks. varmefølelse over hele kroppen med pludselig almen

utilpashed og eventuel besvimelse)

hævelse i munden

blister på huden

allergi på huden

ømhed i munden (stomatitis)

blodtryksfald

forvirring, hallucinationer

ledsmerter, muskelsmerter

smagsforstyrrelser.

I øvrigt kan din læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af dine blod- eller urinprøver.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende

kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan <De> <du> hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

OPBEVARING

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den sidste dag i den

nævnte måned.

For HDPE-flasker: efter åbning anvendes inden for 6 måneder.

Opbevares under 30 ° C.

Anvend ikke dette lægemiddel, hvis du bemærker synlige tegn på nedbrydning.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

PAKNINGSSTØRRELSER OG YDERLIGERE OPLYSNINGER

Clopidogrel STADA indeholder

Aktivt stof: clopidogrel. Hver tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat).

Øvrige indholdsstoffer: mannitol (E 421), cellulose, mikrokrystallinsk (E 460), hydroxylpropylcellulose (E 463),

macrogol 6000 (E 1521), crospovidon (E 1202), ricinusolie, hydrogeneret.

Andre ingredienser i filmovertrækket er: lactosemonohydrat, hypromellose (E 464), titandioxid (E 171), triacetin

(E 1518), rød jernoxid (E 172)

Udseende og pakningsstørrelser

Clopidogrel Stada er lyserøde, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter med med skrå kanter og 9 mm i

diameter.

De udleveres i pakninger med 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 eller 100 filmovertrukne tabletter eller 10x1,

14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 84x1, 90x1, 98x1 eller 100x1 filmovertrukne tabletter (unit-dose) i PVC/Aclar-Al

eller PVC/Aclar /PVC-Al blisterpakninger eller

oPA/AL/PVC-AL blister

Filmovertrukne tabletter leveres i HDPE-beholdere, indeholdende 28, 30, 90, 100, 300, 500 og 1000

filmovertrukne tabletter lukket med en hvid uigennemsigtig polypropylenlukning med integreret tørremiddel

eller i HDPE-beholder, med silica gel-poser, lukket med en hvid uigennemsigtig polypropylenlukning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelse:

STADA Arzneimittel AG

Stadastr. 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale repræsentant

for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46 A

2730 Herlev

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:

Belgien

Clopidogrel EG 75 mg

filmomhulde tabletten

Danmark

Clopidogrel STADA

Finland

Clopidogrel STADA 75 mg kalvopäällysteinen

Tabletti

Frankrig

CLOPIDOGREL EG LABO 75 mg,

comprimé pelliculé

Holland

Clopidogrel CF 75 mg,

filmomhulde tabletten

Irland

Clopidogrel Clonmel 75 mg filmcoated

Tablets

Luxemburg

Clopidogrel EG 75 mg

comprimés pelliculés

Spanien

Clopidogrel STADAGEN 75 mg

comprimidos recubiertos con

película EFG

Portugal

Clopidogrel Ciclum

Sverige

Clopidogrel STADA 75 mg filmdragerade tabletter

Tjekkiet

Clopidogrel STADA 75 mg

potahované tablety

Tyskland

Clopidogrel ALIUD 75 mg

Filmtabletten

Østrig

Clopidogrel ALIUD 75 mg

Filmtabletten

Denne indlægsseddel blev senest revideret november 2019

19. februar 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Clopidogrel "Stada", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29908

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel "Stada"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 5,2 mg ricinusolie, hydrogeneret og 2,8 mg

lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Clopidogrel "Stada" er lyserøde, runde, bikonvekse, skråkantet, filmovertrukne tabletter med

9 mm i diameter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af aterotrombotiske hændelser

Clopidogrel er indiceret til:

Voksne patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage),

iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere

kredsløbsforstyrrelser.

Voksne patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat

stent efter perkutant koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA

hos medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

dk_hum_56443_spc.doc

Side 1 af 19

Forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimren

Hos voksne patienter med atrieflimren, der har mindst én risikofaktor for vaskulære

hændelser, ikke er egnede til behandling med vitamin K-antagonister (VKA) og har en lav

blødningsrisiko, er clopidogrel indiceret i kombination med ASA til forebyggelse af

aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser inklusive slagtilfælde.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre personer

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Hos patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør

indledes med en enkelt initial stabiliseringsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen

består af 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg - 325

mg/dag). Da større doser af ASA har været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør

dosering af ASA ikke overstige 100 mg. Den optimale varighed af behandlingen er

ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter anvendelse i op til 12

måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel

bør bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en stabiliseringsdosis på 300 mg

i kombination med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end

75 år, bør ikke indlede behandlingen med clopidogrel med en stabiliseringsdosis.

Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt og fortsættes i mindst 4 uger efter

symptomerne viser sig. Fordelene ved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og

ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Patienter med atrieflimren skal have clopidogrel som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

ASA (75-100 mg daglig) bør indledes og fortsættes i kombination med clopidogrel (se pkt.

5.1).

Hvis en dosis springes over:

Hvis der højst er gået 12 timer efter planlagt indtagelse: patienterne bør straks tage

dosen og dernæst tage den næste dosis til planlagt tid.

Hvis der er gået over 12 timer: patienterne bør tage den næste dosis som planlagt - de

må ikke tage en dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke anvendes til børn på grund af usikkerhed om virkning (se pkt. 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

dk_hum_56443_spc.doc

Side 2 af 19

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset (se pkt. 4.4)

Administration

Til oral anvendelse.

Kan gives med eller uden fødeindtagelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødninger og hæmatologiske forstyrrelser

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme

overvejes at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår

kliniske symptomer, der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom

andre antitrombotiske midler skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med

risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt

til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere

eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDs) inklusive cox-2 hæmmere

eller selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er). Patienterne skal kontrolleres

omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens

første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af

clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge

blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk

effekt ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi

og før ordination af nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de

tager clopidogrel. Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt

gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør

informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de

bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos

patienter i behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er

karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse

med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt fatal

tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Der er rapporteret om erhvervet hæmofili efter brug af clopidogrel. I tilfælde af et

dk_hum_56443_spc.doc

Side 3 af 19

bekræftet isoleret tilfælde af aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) med eller uden

blødning bør muligheden for erhvervet hæmofili overvejes. Patienter, som har fået

bekræftet diagnosen erhvervet hæmofili, skal tilses og behandles af en speciallæge, og

clopidogrel bør seponeres.

Nyligt iskæmisk slagtilfælde

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde

(inden for 7 dage efter iskæmisk stroke).

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakokinetik:

Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme danner clopidogrel i den anbefalede

dosering mindre af clopidogrels aktive metabolit og påvirker trombocytfunktionen i mindre

grad. Der foreligger tests til at påvise en patients CYP2C19-genotype.

Eftersom clopidogrel metaboliseres til dets aktive metabolit delvis af CYP2C19 forventes

det at brugen af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af det enzym, resulterer i reduceret

koncentration af den aktive metabolit af clopidogrel. Den kliniske relevans af denne

interaktion kendes ikke. Som forholdsregel bør samtidig brug af lægemidler, der hæmmer

CYP2C19 frarådes (se listen over CYP2C19-hæmmere i pkt. 4.5; se også pkt. 5.2).

CYP2C8-substrater

Forsigtighed er påkrævet hos patienter der er i samtidig behandling med clopidogrel og

CYP2C8-substrat lægemidler (se pkt. 4.5).

Krydsreaktioner blandt thienopyridiner

Da der er rapporteret krydsreaktivitet blandt thienopyridiner, bør patienterne evalueres for

tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom clopidogrel, ticlopidin, prasugrel)

(se pkt. 4.8). Thienopyridiner kan give lette til svære allergiske reaktioner i form af udslæt,

angioødem eller hæmatologiske krydsreaktioner såsom trombocytopeni og neutropeni.

Patienter, som har tidligere har haft en allergisk reaktion og/eller en hæmatologisk reaktion

på en thienopyridin, kan have øget risiko for at få den samme eller en anden reaktion på en

anden thienopyridin. Det tilrådes at monitorere patienter med kendt allergi over for

thienopyridiner for tegn på overfølsomhed.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal

clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som

kan have blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse

patienter (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

Dette produkt indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan give maveproblemer og diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

dk_hum_56443_spc.doc

Side 4 af 19

Lægemidler forbundet med blødningsrisiko: Der er en øget risiko for blødning på grund af

den potentielle additive virkning. Samtidig administrering af lægemidler, der er forbundet

med blødningsrisiko bør anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Orale antikoagulantia: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan

ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selv om administration af

clopidogrel 75 mg/dag ikke påvirkede serumwarfarins farmakokinetik eller INR

(International Normalised Ratio) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øger

samtidig administration af clopidogrel og warfarin blødningsrisikoen på grund af

uafhængige virkninger på hæmostase.

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter,

der samtidigt behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocyt-

aggregation som ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA på den

trombocytaggregation som kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange

daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke signifikant den forlængede kapillær-

blødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for en

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre

øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Imidlertid er clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin: I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til

ændring af heparindosis, og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen.

Samtidig indgift af heparin havde ingen virkning på den hæmning af trombocyt-

aggregationen som clopidogrel inducerer. Der er mulighed for en farmakodynamisk

interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der

rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den,

der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

NSAID: I et klinisk forsøg foretaget på raske forsøgspersoner øgede den samtidige

administration af clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det

på grund af manglen på interaktionsforsøg med andre NSAID ikke umiddelbart klart, om

der er øget risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør

samtidig administration af NSAID inklusive cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med

forsigtighed (se pkt. 4.4).

SSRI’er: Da SSRI’er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal

samtidig administration af SSRI’er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling:

Eftersom clopidogrel metaboliseres til dets aktive metabolit delvis af CYP2C19, forventes

det at brugen af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af det enzym resulterer i reduceret

koncentration af den aktive metabolit af clopidogrel. Den kliniske relevans af dette er uvis.

Som en forsigtighedsregel bør samtidig brug af stærke eller moderate CYP2C19-hæmmere

undgås (se pkt. 4.4 og 5.2).

dk_hum_56443_spc.doc

Side 5 af 19

Lægemidler som hæmmer CYP2C19 omhandler omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin,

fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin,

carbamazepin, oxcarbazepin og chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere:

Omeprazol 80 mg en gang daglig administreret enten samtidig med clopidogrel eller med

12 timers interval mellem administration af de to lægemidler nedsatte eksponeringen for

den aktive metabolit med henholdsvis 45 % (stabiliseringsdosis) og 40 % (vedlige-

holdelsesdosis). Dette fald var forbundet med en reduktion på 39 % (stabiliseringsdosis) og

21 % (vedligeholdelsesdosis) i hæmningen af trombocytaggregation. Esomeprazol

forventes at have en lignende interaktion med clopidogrel.

Der foreligger rapporter fra både observationsstudier og kliniske studier om inkonsekvente

data om de kliniske implikationer af denne farmakokinetiske/farmakodynamiske

interaktion i form af større kardiovaskulære hændelser. Som forsigtighedsregel bør

samtidig anvendelse af omeprazol og clopidogrel ikke finde sted (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponering for metabolitten med

pantoprazol og lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med hhv. 20 %

(stabiliseringsdosis) og 14 % (vedligeholdelsesdosis) under samtidig behandling med

pantoprazol 80 mg en gang daglig. Dette var forbundet med en reduktion i den

gennemsnitlige hæmning af trombocytaggregationen på hhv. 15 % og 11 %. Disse

resultater tyder på, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.

Der er intet bevis for, at andre syrereducerende lægemidler såsom H

-blokkere (undtagen

cimetidin, som er en CYP2C19-hæmmer) eller antacida, interagerer med antitrombotisk

aktivitet af clopidogrel.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med clopidogrel og

anden samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og

farmakokinetisk interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante

farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol,

nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske

aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital eller

østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig

administration af clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af

clopidogrel.

Data fra CAPRIE-studiet indikerer, at phenytoin og tolbotamid, som metaboliseres af

CYP2C9, uden risiko kan administreres samtidig med clopidogrel.

CYP2C8-substrat lægemidler: Clopidogrel har vist sig at øge eksponeringen af repaglinid

hos raske frivillige. In vitro studier har vist, at stigning i repaglinideksponeringen skyldes

hæmning af CYP2C8 af glucuronid-metabolitten fra clopidogrel. På grund af risikoen for

øgede plasmakoncentrationer, bør samtidig administrering af clopidogrel og stoffer,

primært elimineret af CYP2C8 metabolisme (f.eks repaglinid, paclitaxel), foretages med

forsigtighed (se pkt. 4.4).

dk_hum_56443_spc.doc

Side 6 af 19

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført

interaktions-forsøg med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til

patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i

kliniske forsøg med clopidogrel, en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika,

beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-antagonister, kolesterolsænkende midler,

dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika

samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede

interaktioner.

En signifikant lavere eksponering for clopidogrels aktive metabolit og reduceret

trombocythæmning er påvist hos hiv-smittede patienter i behandling med ritonavir- eller

cobicistat-boostet antiretroviral terapi (ART). Den kliniske relevans af disse fund er

usikker, men der har været spontane indberetninger fra hiv-smittede patienter i behandling

med boostet antiretroviral terapi, som har oplevet re-okklusive hændelser efter de-

obstruktion eller oplevet trombotiske hændelser under støddosisbehandling med

clopidogrel. Eksponeringen for clopidogrel og den gennemsnitlige trombocythæmning kan

blive nedsat ved samtidig anvendelse af ritonavir. Samtidig anvendelse af clopidogrel og

boostet antiretroviral terapi bør derfor frarådes.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet,

foretrækkes det, at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige

årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/

fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist,

at clopidogrel udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under

behandling med clopidogrel.

Fertilitet

I dyrestudier påvirkede clopidogrel ikke fertiliteten.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Clopidogrel påvirker ikke, eller i ubetydelig grad evnen til at føre bil eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 44.000 patienter, der har

deltaget i kliniske studier, inklusive over 12.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år.

Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE,

uden hensyntagen til alder, køn eller race. De klinisk relevante bivirkninger observeret i

CAPRIE-, CURE-, CLARITY-, COMMIT- og ACTIVE-A-studierne beskrives nedenfor.

Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der spontant blevet rapporteret bivirkninger.

dk_hum_56443_spc.doc

Side 7 af 19

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier,

såvel som fra post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af

behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med

enten clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var omtrent den samme for

clopidogrel og ASA.

I CURE forekom der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus

ASA inden for 7 dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen

mere end 5 dage før indgrebet. Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage

før bypassoperationen, var forekomsten 9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for

placebo plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidogrel plus ASA-

gruppen versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i

de to grupper. Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline-

karakteristika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale

blødninger lav og ensartet i begge grupper.

I ACTIVE-A sås en større forekomst af større blødninger i gruppen, der fik clopidogrel +

ASA, end i placebo + ASA-gruppen (6,7 % versus 4,3 %). I begge grupper opstod større

blødninger for det meste ekstrakranielt (5,3 % i clopidogrel + ASA-gruppen, 3,5 % i

placebo +ASA-gruppen), og især i mave-tarm-kanalen (3,5 % versus 1,8 %). Intrakranielle

blødninger optrådte især i gruppen, der blev behandlet med clopidogrel + ASA, i forhold til

placebo + ASA-gruppen (1,4 % versus 0,8 %). Der forekom ingen statistisk signifikant

forskel mellem forekomsten af fatale blødninger (1,1 % i clopidogrel + ASA-gruppen og

0,7 % i placebo +ASA-gruppen) og hæmoragisk apopleksi (hhv. 0,8 % og 0,6 %)

grupperne imellem.

Bivirkninger opstillet i tabelform

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet

er beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention:

almindelig (>1/100 til <1/10), ikke almindelig (>1/1000 til <1/100), sjælden (>1/10000 til

<1/10.000), meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme

frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest

alvorlige er anført først.

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ukendt

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusiv svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk purpura

(TTP) (se pkt. 4.4),

aplastisk anæmi,

pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni, erhvervet

hæmofili A,

granulocytopeni, anæmi

dk_hum_56443_spc.doc

Side 8 af 19

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske reaktioner,

krydsreaktiv

lægemiddelfremkaldt

overfølsomhed blandt

thienopyridiner (såsom

ticlopidin, prasugrel) (se

pkt. 4.4)*

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med fatal

udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunktival,

okular, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i operationssår,

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonær

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel pneumoni,

pneumoni med eosinofili

Mave-tarm-kanalen

Gastrointestinal

blødning, diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus

gastritis,

opkastning,

kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retro-

peritoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal blødning

med fatalt udfald,

bugspytkirtelbetændelse,

colitis (inklusive ulcerosa

eller lymfocytisk colitis),

stomatitis

Lever og galdeveje

Akut leversvigt, hepatitis,

unormal

leverfunktionstest

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis (toksisk

epidermal nekrolyse,

Stevens Johnson

Syndrom, erythema

multiforme), angioødem,

lægemiddelfremkaldt

overfølsomhedssyndrom,

lægemiddelfremkaldt

udslæt med eosinofili og

systemiske symptomer

(DRESS-syndromet),

erytematøst eller

eksfoliativt udslæt,

urticaria, eksem, lichen

planus

dk_hum_56443_spc.doc

Side 9 af 19

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletal blødning

(blødudtrædning i led),

artrit, artralgi,

muskelsmerter.

Nyrer og urinveje

Blod i urinen

Glomerulonefrit, øget

blodkreatinin

Almene symptomer

og reaktioner på

administrations-

stedet

Blødning ved

injektions-steder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid, fald

i neutrofiltal, fald

i trombocyttal.

* Information relateret til clopidogrel med hyppighed angivet som “ikke kendt”.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og

efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende

behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig

behandling af forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke

effekten af clopidogrel.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: B 01 AC 04. Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor én af metabolitterne er trombocytfunktionshæmmende.

Clopidogrel skal metaboliseres af CYP 450 enzymer for at danne den aktive metabolit,

som hæmmer trombosen. Den aktive metabolit af clopidogrel hæmmer selektivt, at

adenosindiphosphat (ADP) bindes til dets trombocytreceptor P2Y

og som følge deraf, at

ADP aktiverer glycoprotein GBIIb-IIIa-komplekset og derved hæmmer clopidogrel

trombocytaggregation. På grund af den irreversible binding er de udsatte blodplader berørt

dk_hum_56443_spc.doc

Side 10 af 19

i resten af deres levetid (ca. 7-10 dage) og normal trombocytfunktion generhvervelse med

den hastighed, hvormed trombocytterne omsættes. Trombocytdannelsen induceret af andet

end ADP hæmmes også ved blokering af amplifikation af blodpladeaktiviteten ved

frigivelse af ADP.

Fordi den aktive metabolit dannes af CYP450 enzymer, hvor nogle er polymorfe eller

omfattet af hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter have en tilstrækkelig

blodplade hæmning.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som

ADP inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady-state mellem

dag 3 og dag 7. Ved steady-state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på

75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte

gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens

ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblindede forsøg, der

omfattede mere end 88.000 patienter i CAPRIE-studiet, hvor clopidogrel sammenlignes

med ASA, og CURE, CLARITY, COMMIT- og ACTIVE-A-studierne, hvor clopidogrel

sammenlignes med placebo, og hvor begge lægemidler gives i kombination med ASA eller

anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfælde eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-studiet omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6 måneder)

eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til

clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen

med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de først følgende dage efter det akutte

myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret

endepunkt, der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved

sammenligning med ASA. I intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i

clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 %

[95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1000 patienter, der blev behandlet i 2 år,

svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En

analyse med total mortalitet som sekundært endepunkt viste ingen signifikant forskel

mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og

PAD) syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos

patienter, som indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et

myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra

ASA) hos patienter med slagtilfælde (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de

patienter, som alene indgik i studiet på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå clopidogrel

numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0 %, CI: -22,5 til 11,7

[p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at fordelen ved

clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

dk_hum_56443_spc.doc

Side 11 af 19

Da CAPRIE-studiet imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de

enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på

tværs af inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-studiet omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af

ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker),

som indfandt sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter

eller symptomer der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer,

som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer eller

troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev

randomiseret til clopidogrel (300 mg initial stabiliseringsdosis efterfulgt af 75 mg/dag,

N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang

daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE

blev 823 (6,6 %) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev

givet til over 90 % af patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og

placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt eller slagtilfælde] var 582 (9,3 %) i clopidogrelgruppen og 719 (11,4 %)

i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 % - 28 %;

p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik

konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplastik

(PTCA) med eller uden stent, og 10%, når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye

kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev forebygget med relative

risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6 til 33,4) 32 % (CI: 12,8 til 46,4), 4 % (CI: -26,9 til

26,7), 6 % (CI: -33,5 til 34,3) og 14 % (CI: -31,6 til 44,2), i løbet af forsøgets intervaller på

henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den

observerede fordel således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen,

hvorimod der stadig forelå en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling

med trombolytika (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 % til 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR =

18,2 %, CI: 6,5 % til 28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, slagtilfælde eller refraktær iskæmi] var 1035 (16,5 %) i

clopidogrelgruppen og 1187 (18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ

risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 % - 21 %; p=0,00005) for clopidogrelgruppen.

Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af

myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i placebogruppen].

Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina

pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (f.eks. ustabil

angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller

lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den

primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse af 2172 patienter som fik indsat

stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-CURE), viste data, at

clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, med

hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR

dk_hum_56443_spc.doc

Side 12 af 19

på 23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller

refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke

anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i

overensstemmelse med de overordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig

behandling af kardiovaskulære sygdomme (med f.eks. heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-

hæmmere, lipidsænkende lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels

virkning blev observeret uden relation til doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev

sikkerheden ved og effekten af clopidogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-

kontrollerede, dobbeltblindede studier kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter

at et MI med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en

trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg stabiliseringsdosis efterfulgt

af 75 mg daglig, n=1752) eller placebo (n=1739) begge i kombination med ASA (150-325

mg som stabiliseringsdosis, herefter 75-162 mg daglig), et fibrinolytisk middel samt

heparin, når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære

endepunkt var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til

infarkt på angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før

koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære

endepunkt død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet.

Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En

total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik:

31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 %

statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrelgruppen og 21,7 % i placebogruppen

opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds

reduktion på 36 % til fordel for clopidogrel (9 5 % CI: 24 til 47 %; p < 0,001), der

hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne

fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor der både blev taget

hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika eller

hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2 x 2 faktor, inkluderede 45.852 patienter, der

var til rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være

MI og hvor EKG anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok)

understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel (75mg/dag, n= 22.961) eller placebo

(n=22.891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra

hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-

infarkt, slagtilfælde eller død. Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % patienter

≥ 60 år (26 % ≥ 70 år) og 54,5 % patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p =

0,029) og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfælde eller død med 9

% (p= 0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %.

Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og

blev observeret allerede omkring 24 timer.

dk_hum_56443_spc.doc

Side 13 af 19

Atrieflimren

Studierne ACTIVE-W og ACTIVE-A, som er separate forsøg i ACTIVE-programmet,

omfattede patienter med atrieflimren (AF), der havde mindst én risikofaktor for vaskulære

hændelser. Ud fra rekrutteringskriterierne lod lægerne patienter indgå i ACTIVE-W, hvis

de var kandidater til behandling med vitamin K-antagonister (VKA) (såsom warfarin).

ACTIVE-A-studiet omfattede patienter, der ikke kunne få VKA-behandling, fordi de ikke

var egnede til eller villige til at få denne behandling.

ACTIVE-W-studiet viste, at antikoagulantbehandling med vitamin K-antagonister var

mere effektiv end clopidogrel og ASA.

ACTIVE-A-studiet (N= 7.554) var et randomiseret, dobbeltblindt placebokontrolleret

multicenterstudie, der sammenlignede clopidogrel 75 mg/dag + ASA (N= 3.772) med

placebo + ASA (N= 3.782). Den anbefalede dosering af ASA var 75-100 mg/dag.

Patienterne var i behandling i op til 5 år.

Patienter randomiseret under ACTIVE-programmet var dem, der indfandt sig med

dokumenteret AF, dvs. enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende

AF i de sidste 6 måneder, og de havde mindst én af følgende risikofaktorer: alder ≥75 år

eller alder 55-74 år og enten diabetes mellitus, der krævede lægemiddelbehandling, eller

dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret koronararteriesygdom; behandlet for

systemisk hypertension; tidligere apopleksi, forbigående iskæmisk attak (TIA), eller ikke-

CNS systemisk embolus; venstresidig ventrikulær dysfunktion med venstre ventrikels

uddrivningsfraktion <45 %; eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom. Middeltallet for

CHADS2-score var 2,0 (interval 0-6).

De største eksklusionskriterier for patienterne var dokumenteret mavesår inden for de

seneste 6 måneder; tidligere intracerebral blødning; signifikant trombocytopeni

(trombocyttal < 50 x 10

/l); behov for clopidogrel eller orale antikoagulantia (OAC); eller

intolerans over for et af de to stoffer.

73 % af de patienter, der indgik i ACTIVE-A-studiet, kunne ikke tage VKA på grund af

lægens vurdering, fordi de ikke overholdt monitorering af INR (international normalised

ratio), var disponeret for fald eller hovedtraumer eller havde en specifik blødningsrisiko.

For 26 % af patienterne var lægens afgørelse baseret på patientens manglende vilje til at

tage VKA.

Patientpopulation omfattede 41,8 % kvinder. Gennemsnitsalderen var 71 år, hvoraf 41,6 %

af patienterne var ≥75 år. I alt 23,0 % af patienterne fik antiarytmika, 52,1 % betablokkere,

54,6 % ACE-hæmmere og 25,4 % statiner.

Antallet af patienter, som nåede det primære endepunkt (tid til den første hændelse af

apopleksi, MI, non-CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1 %) i gruppen

behandlet med clopidogrel + ASA og 924 (24,4 %) i placebo + ASA-gruppen (relative

risikoreduktion: 11,1 %; 95 % CI: 2,4 % til 19,1 %; p= 0,013), primært på grund af en stor

reduktion i forekomsten af apopleksi. Apopleksi opstod hos 296 (7,8 %) patienter, der fik

clopidogrel + ASA, og 408 (10,8 %) patienter, der fik placebo + ASA (relativ

risikoreduktion: 28,4 %; 95% CI: 16,8 % til 38,3 %; p= 0,00001).

Pædiatrisk population

dk_hum_56443_spc.doc

Side 14 af 19

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller mindre børn i alderen 0-24 måneder med

risiko for at få trombose (PICOLO) blev clopidogrel evalueret i konsekutive doser på 0,01,

0,1 og 0,2 mg/kg hos nyfødte og mindre børn og 0,15 mg/kg kun hos nyfødte. Med dosen

på 0,2 mg/kg opnåedes den gennemsnitlige procentvise hæmning på 49,3 % (5 μm ADP-

induceret trombocytaggregation), som var sammenlignelig med hæmningen hos voksne,

der fik clopidogrel 75 mg/dag.

I et randomiseret, dobbeltblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske

patienter (nyfødte og mindre børn) med cyanotisk medfødt hjertesygdom, der havde fået en

palliativ shunt mellem en systemisk arterie og en lungearterie, randomiseret til behandling

med clopidogrel 0,2 mg/kg (n= 467) eller placebo (n= 439) sammen med ledsagende

baggrundsterapi frem til tidspunktet for 2. trins kirurgi. Gennemsnitstiden mellem den

palliative shunt og første administration af studiemedicinen var 20 dage. Ca. 88 % af

patienterne fik samtidig ASA (i intervallet 1-23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant

forskel mellem grupperne, hvad angik det primære sammensatte endepunkt, som var død,

shunttrombose eller hjerteterelateret intervention hos børn under 120 dage efter en

hændelse, der ansås for at være trombotisk (89 [19,1 %] i clopidogrelgruppen og 90

[20,5 %] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst rapporterede

bivirkning i såvel clopidogrel- som placebogruppen. Der sås dog ingen signifikant forskel i

blødningshastigheden grupperne imellem. I det langvarige opfølgningsstudie af

sikkerheden blev 26 patienter, som stadig havde shunten in situ, da de blev 1 år, behandlet

med clopidogrel, indtil de var 18 måneder gamle. Der sås ingen nye problemstillinger

vedrørende sikkerhed under den langvarige opfølgning.

Studierne CLARINET og PICOLO blev gennemført ved hjælp af en rekonstitueret

opløsning af clopidogrel. I et studie af den relative biotilgængelighed hos voksne opnåede

den rekonstituerede opløsning af clopidogrel en lignende udbredelse og en lidt højere

absorptionshastighed af hovedmetabolitten (inaktiv) i kredsløbet i forhold til den

godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter en enkelt eller gentagne orale doser af 75 mg om dagen er clopidogrel hurtigt

absorberet. Den gennemsnitlige maksimale plasma koncentration af uændret clopidogrel

(ca. 2,2 – 2,5 ng/ml efter en enkelt 75 mg oral dosis) sker ca. 45 min efter dosering.

Absorptionen er mindst 50 % baseret på urinudskillelsen af clopidogrel metabolitter.

Fordeling

Clopidogrel og de primære cirkulerende (inaktive) metabolitter binder sig reversibelt in

vitro til humant plasma protein (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro

over et bredt koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel metaboliseres i omfattende grad i leveren. Clopidogrel metaboliseres in vitro

og in vivo via to overordnede synteseveje: en medieret af esterase og hydrolyseres derefter

til dets inaktive carboxylsyre derivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret

af flere CYP450. Clopidogrel er først metaboliseret til en 2-oxo-clopidogrel

intermedierende metabolit. Samtidig resulterer metaboliseringen af 2-oxo-clopidogrel

intermedierende metabolit i dannelsen af den aktive metabolit, et thiol derivat af

clopidogrel. Denne metaboliske syntesevej in vitro er medieret af CYP3A4, CYP2C19,

dk_hum_56443_spc.doc

Side 15 af 19

CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive thiol metabolit, som isoleres in vitro, binder sig hurtigt

og irreversibelt til blodpladereceptorer og derved hæmmer trombocytdannelsen.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt stabiliseringsdosis

clopidogrel på 300 mg som efter fire dage med en vedligeholdelsesdosis på 75 mg. C

indtræffer omtrent 30-60 minutter efter administration.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mænd, udskilles ca. 50 % i urinen og ca.

46 % i fæces inden for et 120 timers interval efter dosering. Efter en enkelt oral dosis på 75

mg er halveringstiden for clopidogrel ca. 6 timer. Eliminationshalveringstiden for de

primære (inaktive) metabolitter er 8 timer efter en enkelt og gentagen administration.

Farmakogenetisk

CYP2C19 er involveret i dannelsen af begge de aktive metabolitter og 2-oxo-clopidogrel

intermedierende metabolit. Clopidogrels aktive metabolit farmakokinetik og antitrombotisk

effekt, som målt ved ex vivo trombocytaggregation-assays, afviger ifølge CYP2C19

genotypen.

CYP2C19*1 alleller svarer til fuld funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og

CYP2C19*3 alleler er nonfunktionelle. CYP2C19*2 og CYP2C19*3 alleler tegner sig for

flertallet af de reducerede funktionelle alleler hos kaukasere (85 %) og hos asiater (99 %)

med nedsat metabolisme. Andre alleler forbundet med manglende eller reduceret

metabolisme er mindre hyppige og omfatter CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8. En patient med

dårlig metabolismestatus vil have to alleler med nedsat funktion, som defineret ovenfor.

Offentliggjorte frekvenser for genotyperne med dårlig CYP2C19-metabolisme er ca. 2 %

blandt kaukasere, 4 % blandt sorte og 14 % blandt kinesere. Der foreligger analyser til

bestemmelse af en patients CYP2C19-genotype.

I et crossover-studie blev 40 raske forsøgspersoner fordelt med 10 i hver af de fire grupper

med forskellige grader af CYP2C19- metabolisme (ultrahurtig, omfattende, intermediær og

dårlig). I studiet evalueredes det farmakokinetiske og det trombocythæmmende respons på

en dosis på 300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag efter 5 dage

(steady-state) i alt med hver styrke. Der sås ingen væsentlige forskelle i eksponering for

den aktive metabolit og gennemsnitlig hæmning af trombocytaggregation mellem

grupperne med henholdsvis ultrahurtig, omfattende og intermediær metabolisme. Hos

individer med dårlig metabolisme aftog eksponeringen for den aktive metabolit med 63-

71 % sammenlignet med individer med omfattende metabolisme. Efter behandlingsregimet

med 300 mg/75 mg aftog trombocythæmmende respons i gruppen med dårlig metabolisme

med gennemsnitlig hæmning af trombocytaggregation (5 μm ADP) på 24 % (24 timer) og

37 % (dag 5) sammenlignet med hæmningen på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) i gruppen

med omfattende metabolisme og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) i gruppen med

intermediær metabolisme. Når gruppen med dårlig metabolisme fik behandlingsregimet

med 600 mg/150 mg, var eksponering for den aktive metabolit større end med regimet med

300 mg/75 mg. Endvidere var hæmningen af trombocytaggregation 32 % (24 timer) og

61 % (dag 5), hvilket oversteg niveauet i gruppen med dårlig metabolisme, der fik regimet

med 300 mg/75 mg, mens det omtrent svarede til niveauet i de andre CYP2C19-

metabolismegrupper, der fik regimet med 300 mg/75 mg. Der blev ikke fastsat et passende

behandlingsregime for denne patientpopulation i de kliniske studier.

dk_hum_56443_spc.doc

Side 16 af 19

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det påvist i en metaanalyse, der

omfattede 6 studier a 335 personer, der fik clopidogrel ved steady-state, at eksponeringen

for den aktive metabolit aftog med 28 % hos individer med intermediær metabolisme og

med 72 % hos individer med dårlig metabolisme, mens hæmningen af trombocyt-

aggregation (5 μm ADP) aftog med henholdsvis 5,9 % og 21,4 % ved sammenligning med

gruppen med omfattende metabolisme.

Det er ikke evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier, hvilken

indflydelse CYP2C19-genotypen har på det kliniske udfald hos patienter, der behandles

med clopidogrel. Der er imidlertid udført et antal retrospektive analyser til at evaluere

denne virkning hos patienter, der fik clopidogrel, og for hvem der foreligger

genotypebestemmelser: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28

(n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) og ACTIVE-A (n=601) samt en række publicerede

kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den samlede

gruppe patienter med enten intermediær eller dårlig metabolismestatus en højere rate af

kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi) eller stenttrombose

sammenlignet med individer med omfattende metabolisme.

I CHARISMA og et enkelt kohortestudie (Simon) sås der kun en øget forekomst af

hændelser hos individer med dårlig metabolisme ved sammenligning med individer med

omfattende metabolisme.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke observeret

en øget forekomst af hændelser ud fra forsøgspersonernes metabolismestatus.

Ingen af disse analyser havde en tilstrækkelig størrelse til at påvise resultatet hos patienter

med nedsat metabolisme.

Specielle populationer

Farmakokinetikken for den aktive metabolit af clopidogrel er ukendt hos specielle

populationer.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagne doser af 75 mg clopidogrel om dagen hos personer med svære nyrelidelser

(kreatinin clearance fra 5 til 15 ml/min) var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation mindre (25 %) end observeret i sunde personer. Dog var

forlængelsen af blødningstiden lignende det set hos raske personer, der modtog 75 mg

clopidogrel daglig. Derudover var den kliniske tolerance god hos alle patienterne.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagne doser af 75 mg clopidogrel om dagen i 10 dage hos patienter med kraftigt

nedsat leverfunktion var hæmningen af ADP-induceret trombocytaggregation lignende det

set hos raske personer. Den gennemsnitlige forlængelse af blødningstiden var også

lignende for de to grupper.

Race

Prævalensen af CYP2C19 alleler, som resulterer i intermedierende eller dårlig

metabolisme er forskellig i henhold til race/etnicitet (se Farmakogenetik). Der er for

dk_hum_56443_spc.doc

Side 17 af 19

begrænset tilgængelig litteratur data for asiatiske populationer til at vurdere den kliniske

konsekvens af genotyper for denne CYP ved disse kliniske tilfælde.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt

leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske

doser på 75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af effekten på levermeta-

boliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på levermetaboliserings-

enzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk

tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til

mus og 104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25

gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen

genotoksisk aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste

ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod

der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med

radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i

mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre

velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kerne:

Mannitol (E 421)

Mikrokrystallinsk cellulose (E 460)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Macrogol 6000 (E 1521)

Crospovidon (E1202)

Ricinusolie, hydrogeneret

Filmovertræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Triacetin (E 1518)

Rød jernoxid (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

dk_hum_56443_spc.doc

Side 18 af 19

2 år.

HDPE-beholder: Anvendes inden 6 måneder efter åbning.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares under 30°C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/Aclar-Al-blister

eller PVC/Alcar /PVC-Al-blister

eller oPA/AL/PVC-AL blister

eller HDPE-beholder lukket med en hvid uigennemsigtig polypropylenlukning med

integreret tørremiddel eller HDPE-beholder, med silica gel-poser, lukket med en hvid

uigennemsigtig polypropylenlukning.

De udleveres i pakninger med 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 eller 100 filmovertrukne

tabletter eller 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 84x1, 90x1, 98x1 eller 100x1

filmovertrukne tabletter (unit-dose) i PVC/Aclar-Al eller PVC/Alcar /PVC-Al-

blisterpakninger eller oPA/AL/PVC-AL blister.

Filmovertrukne tabletter leveres i HDPE-beholdere, der indeholder 28, 30, 50, 90, 100,

300, 500 og 1000 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Repræsentant

Stada Nordic ApS

Marielundvej 46 A

2730 Herlev

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

56443

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

11. juli 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

8. marts 2019

dk_hum_56443_spc.doc

Side 19 af 19

Andre produkter

search_alerts

share_this_information