Clopidogrel "Orion" 75 mg filmovertrukne tabletter

25. november 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Clopidogrel "Orion", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30684

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel "Orion"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder clopidogrelhydrogensulfat svarende til 75 mg

clopidogrel.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,88 mg lactosemonohydrat og 5,2 mg

hydrogeneret ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Lyserøde, runde, diameter 9 mm, bikonvekse, skråkantede, filmovertrukne tabletter præget

med "E" på den ene side og "34" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Sekundær forebyggelse af aterotrombotiske hændelser

Clopidogrel er indiceret hos

Voksne patienter med myokardieinfarkt (MI) (fra få dage indtil under 35 dage),

iskæmisk apopleksi (fra 7 dage indtil under 6 måneder) eller påviste perifer

arteriesygdom.

Voksne patienter med akut koronarsyndrom:

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat

stent efter perkutant koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

dk_hum_59227_spc.doc

Side 1 af 22

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos

medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

Forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimren

Hos voksne patienter med atrieflimren, der har mindst en risikofaktor for vaskulære

hændelser, og som ikke kan tage vitamin K-antagonister (VKA) og som har en lav

blødningsrisiko, er clopidogrel i kombination med ASA indiceret til forebyggelse af

aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser inklusive apopleksi.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Hos patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør

indledes med en enkelt støddosis på 300 mg, hvorefter behandlingen fortsættes med

75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg-325 mg/dag). Da

større doser af ASA har været forbundet med en øget blødningsrisiko, anbefales det at

dosis af ASA ikke overstiger 100 mg. Den optimale varighed af behandlingen er ikke

endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og

det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel bør

bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en mætningsdosis på 300 mg i

kombination med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end

75 år, bør ikke indlede behandlingen med clopidogrel med en støddosis.

Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt, og fortsættes i mindst 4 uger efter

symptomerne viser sig. Fordelene ved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og

ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Hos patienter med atrieflimren bør clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

ASA-behandling (75-100 mg daglig) bør initieres og fortsættes i kombination med

clopidogrel (se pkt. 5.1).

Hvis en dosis glemmes

Mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal straks tage den

glemte dosis og tage den næste dosis som planlagt.

Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal tage næste dosis som

planlagt og ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed om virkningen (se pkt. 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.4).

dk_hum_59227_spc.doc

Side 2 af 22

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som

kan have blødningsdiatese (se pkt. 4.4).

Administration

Oral anvendelse.

Clopidogrel "Orion" kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Svært nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det omgående

overvejes at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår

kliniske symptomer, der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom

andre antitrombotiske midler skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med

risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt

til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere,

non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er) inklusive cox-2-hæmmere eller

selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er), eller andre lægemidler forbundet

med risiko for blødning, såsom pentoxifyllin (se pkt. 4.5). Patienterne skal omhyggeligt

monitoreres for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens

første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller kirurgi. Samtidig administration af

clopidogrel og orale antikoagulantia anbefales ikke, da det kan øge intensiteten af

blødninger (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk

effekt ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi

og før ordination af nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de

tager clopidogrel. Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med læsioner med tilbøjelighed til at bløde (specielt

gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør

informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de

bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos

patienter i behandling med clopidogrel, nogle gange efter kort tids brug. Det er

karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse

med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt dødelig

tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

dk_hum_59227_spc.doc

Side 3 af 22

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret

forlængelse af aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) med eller uden blødning bør

erhvervet hæmofili overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili

skal varetages og behandles af specialister, og clopidogrel skal seponeres.

Nyligt iskæmisk apopleksi

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales de første 7 dage efter akut

iskæmisk apopleksi.

Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre

del af den anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre

effekt på trombocytfunktionen. Tests er tilgængelige til at identificere en patients

CYP2C19- genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere

i et nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da

clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske

relevans af denne interaktion er uafklaret. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse

af stærke eller moderate CYP2C19- hæmmere (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-

hæmmere, se også pkt. 5.2).

CYP2C8-substrater

Der skal udvises forsigtighed, når patienter på samme tid behandles med clopidogrel og

lægemidler, der er CYP2C8-substrater (se pkt. 4.5).

Krydsreaktioner mellem thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom

clopidogrel, ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem

thienopyridiner (se pkt. 4.8). Thienopyridiner kan forårsage lette til alvorlige allergiske

reaktioner såsom udslæt og angioødem eller hæmatologiske krydsreaktioner såsom

trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har udviklet en allergisk og/eller

hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko for at udvikle den

samme eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for tegn på

overfølsomhed tilrådes hos patienter med allergi over for thienopyridiner

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion. Derfor

skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som

kan have blødningsdiatese. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse

patienter (se pkt. 4.2).

dk_hum_59227_spc.doc

Side 4 af 22

Hjælpestoffer

Clopidogrel "Orion" indeholder lactose. Bør ikke anvendes af patienter med sjældne

arvelige problemer med galactoseintolerance, en særlig form af hereditær lactasemangel

(Lapp lactase deficiency) eller glucose-galactose malabsorption.

Clopidogrel "Orion" indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan give maveproblemer og

diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning

Der er en øget risiko for blødning på grund af den mulige additive effekt. Der skal udvises

forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler, der er forbundet med risiko for

blødning (se pkt. 4.4).

Orale antikoagulantia

Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia anbefales ikke, da det kan

øge intensiteten af blødninger (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg clopidogrel

daglig ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ratio

(INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af

clopidogrel og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængige effekter på hæmostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere

Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter som samtidigt behandles med

glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA)

ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation som ADP

inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA på den trombocytaggregation

som kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag

øgede imidlertid ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid, som induceres af

clopidogrel. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og

acetylsalicylsyre, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed

ved samtidig brug (se pkt. 4.4). Imidlertid er clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et

år (se pkt. 5.1).

Heparin

I et klinisk studie med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af

heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift

af heparin havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen som

clopidogrel inducerer. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem

clopidogrel og heparin, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til

forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika

Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-fibrinspecifikke

trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut myokardieinfarkt.

Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når

trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

dk_hum_59227_spc.doc

Side 5 af 22

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er)

I et klinisk studie foretaget med raske forsøgspersoner øgede samtidig administration af

clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af

manglen på interaktionsstudier med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er

øget risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig

administration af NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere og clopidogrel foretages med

forsigtighed (se pkt. 4.4).

SSRI’er

Da SSRI’er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal samtidig

administration af SSRI’er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere

i et nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da

clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske

relevans af denne interaktion er uafklaret. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse

af stærke eller moderate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Stærke og moderate CYP2C19-hæmmere inkluderer for eksempel omeprazol og

esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin,

carbamazepin og efavirenz.

Protonpumpe-hæmmere (PPI)

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidig med clopidogrel eller med

12 timers mellemrum, nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 %

(støddosis) og 40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med en 39 %

(støddosis) og 21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i hæmningen af

trombocytaggregationen. Esomeprazol forventes at give en lignende interaktion med

clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier

vedrørende de kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske

(PD) interaktion med hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel

frarådes samtidig anvendelse af omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit

med pantoprazol og lansoprazol. Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev

reduceret med 20 % (støddosis) og 14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling

med 80 mg pantoprazol en gang daglig. Dette var associeret med en reduktion i den

gennemsnitlige trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11 %. Disse resultater

indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H2-

blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler

Der er gennemført en række andre kliniske studier med clopidogrel og anden samtidig

medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamiske og farmakokinetiske

interaktioner. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske

interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både

dk_hum_59227_spc.doc

Side 6 af 22

atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke

påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital eller østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig

administration af clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af

clopidogrel.

Data fra CAPRIE-studiet indikerer at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres af

CYP2C9, kan administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Lægemidler, der er CYP2C8-substrater

Det er vist, at clopidogrel kan øge eksponeringen for repaglinid hos raske frivillige. In vitro

studier har vist, at den øgede eksponering for repaglinid skyldes hæmning af CYP2C8 ved

glukuronidmetabolitten af clopidogrel. På grund af risikoen for øgede plasmakoncen-

trationer skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af clopidogrel og

lægemidler, der primært elimineres ved CYP2C8-metabolisme (f.eks. repaglinid,

paclitaxel) (se pkt. 4.4).

En signifikant lavere eksponering for clopidogrels aktive metabolit og reduceret

trombocythæmning er påvist hos hiv-smittede patienter i behandling med ritonavir- eller

cobicistat-boostet antiretroviral terapi (ART). Den kliniske relevans af disse fund er

usikker, men der har været spontane indberetninger fra hiv-smittede patienter i behandling

med boostet antiretroviral terapi, som har oplevet re-okklusive hændelser efter de-

obstruktion eller oplevet trombotiske hændelser under støddosisbehandling med

clopidogrel. Eksponeringen for clopidogrel og den gennemsnitlige trombocythæmning kan

blive nedsat ved samtidig anvendelse af ritonavir. Samtidig anvendelse af clopidogrel og

boostet antiretroviral terapi bør derfor frarådes.

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført

interaktionsstudier med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til

patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i

kliniske studier med clopidogrel, en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika,

beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-antagonister, kolesterolsænkende midler,

dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika

samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede

interaktioner.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet,

foretrækkes det, at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige

årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til graviditet,

embryonal/føtal udvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i human modermælk. Dyrestudier har vist, at

clopidogrel udskilles i modermælk. Som forholdsregel bør amning ophøre under

behandling med Clopidogrel "Orion".

dk_hum_59227_spc.doc

Side 7 af 22

Fertilitet

I dyreforsøg blev det ikke vist, at clopidogrel ændrer fertiliteten.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning

Clopidogrel "Orion" påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj

og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 44.000 patienter, der har

deltaget i kliniske studier, inklusive over 12.000 patienter, der blev behandlet i 1 år eller

længere. Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i

CAPRIE-studiet uafhængigt af alder, køn og race. De klinisk relevante bivirkninger

observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY, COMMIT og ACTIVE-A-studierne beskrives

nedenfor. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier er der spontant blevet rapporteret

bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier,

såvel som fra post-marketing erfaring, hvor størstedelen blev indrapporteret i løbet af

behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med

enten clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og

ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA

inden for 7 dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end

5 dage før indgrebet. Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før

bypassoperationen, var forekomsten af hændelser 9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 %

for placebo plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-

gruppen versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i

de to grupper. Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter defineret ved baseline

karakterisktika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale

blødninger lav og ensartet i begge grupper.

I ACTIVE-A-studiet var antallet af større blødninger større i clopidogrel + ASA-gruppen

end i placebo + ASA-gruppen (6,7 % versus 4,3 %). Større blødning var i begge grupper

primært af ekstrakranial oprindelse (5,3 % i clopidogrel + ASA-gruppen; 3,5 % i placebo +

ASA-gruppen), hovedsageligt fra mave-tarmkanalen (3,5 % versus 1,8 %). Der var flere

intrakranielle blødninger i clopidogrel + ASA-gruppen sammenlignet med placebo + ASA-

gruppen (1,4 % versus 0,8 %, henholdsvis). Der var ingen statistisk signifikant forskel i

antallet af dødelige blødninger (1,1 % i clopidogrel + ASA-gruppen og 0,7 % i placebo +

ASA-gruppen) og hæmoragisk apopleksi (henholdsvis 0,8 % og 0,6 %) mellem grupperne.

dk_hum_59227_spc.doc

Side 8 af 22

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet

er beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention:

Almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000

til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er

bivirkningerne opstillet således, at de alvorligste står først.

System-

organklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt*

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusive svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se pkt.

4.4), aplastisk anæmi,

pancytopeni,

agranulocytose,

alvorlig

trombocytopeni,

erhvervet hæmofili A,

granulocytopeni,

anæmi

Hjerte

Kounis syndrom

(vasospastisk allergisk

angina/allergisk

myokardieinfarkt) i

forbindelse med en

allergisk reaktion på

grund af clopidogrel*

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske

reaktioner,

krydsallergiske

reaktioner mellem

thienopyridiner

(såsom ticlopidin,

prasugrel) (se pkt.

4.4)*, insulin

autoimmun syndrom,

som kan føre til

alvorlig hypoglykæmi,

især hos patienter med

HLA DRA4 subtype

(hyppigere i den

japanske befolkning)*

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

dk_hum_59227_spc.doc

Side 9 af 22

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med dødelig

udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser,

ageusi

Øjne

Øjenblødning

(konjunctival,

okular, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i

operationssår,

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Epistaxis

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse,

pulmonær blødning),

bronkospasmer,

interstitiel

pneumonitis, eosinofil

pneumoni

Mave-tarm-

kanalen

Gastro-

intestinal

blødning,

diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus,

gastritis,

opkastning,

kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retro-

peritoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal

blødning med dødeligt

udfald, bugspytkirtel-

betændelse, colitis

(inklusive colitis

ulcerosa eller

lymfocytisk colitis),

stomatitis

Lever og galdeveje

Akut leversvigt,

hepatitis, unormal

leverfunktionstest

dk_hum_59227_spc.doc

Side 10 af 22

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis

(toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens-

Johnson's syndrom

(SJS), erythema

multiforme), akut

generaliseret

eksantematøs

pustulose (AGEP),

angioødem,

lægemiddelinduceret

overfølsomheds-

syndrom,

medikamentelt udslæt

med eosinofili og

systemiske symptomer

(DRESS), erytematøst

eller eksfoliativt

udslæt, urticaria,

eksem, lichen planus

Det reproduktive

system og

mammae

Gynækomasti

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletal

blødning

(blødudtrædning i

led), artrit, arthralgi,

myalgi

Nyrer og urinveje

Hæmaturi

Glomerulonefrit,

forhøjet blodkreatinin

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationssted

Blødning ved

injektions-

steder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid, fald i

neutrofiltal, fald i

trombocyttal.

* Information relateret til clopidogrel med hyppighed ”ikke kendt”.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

dk_hum_59227_spc.doc

Side 11 af 22

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og

efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende

behandling overvejes. Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel.

Ved behov for hurtig behandling af forlænget kapillærblødningstid kan en

trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC- kode: B 01 AC 04. Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocytaggregationen.

Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der

hæmmer trombocytaggregationen. Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt

bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets trombocytreceptor P2Y

og den

efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset, hvorved

trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder irreversibelt, hvorfor

trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10 dage), og

normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne

omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes

også ved blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet

ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller

genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende hæmning

af trombocytaggregation.

Farmakodynamiske virkninger

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som

ADP inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady-state mellem

dag 3 og dag 7. Ved steady-state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på

75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte

gradvist tilbage til baseline-værdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens

ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblindede studier, der

omfattede mere end 88.000 patienter i CAPRIE-studiet, hvor clopidogrel sammenlignes

med ASA, og CURE-, CLARITY-, COMMIT- og ACTIVE-A-studierne, hvor clopidogrel

sammenlignes med placebo, og hvor begge lægemidler gives i kombination med ASA eller

anden standardbehandling.

dk_hum_59227_spc.doc

Side 12 af 22

Nyligt forekommet myokardieinfarkt (MI), nylig forekommet apopleksi eller påvist perifer

arteriesygdom

CAPRIE-studiet omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

forekommet myokardieinfarkt (<35 dage), nylig forekommet iskæmisk apopleksi (mellem

7 dage og 6 måneder) eller påvist perifer arteriesygdom. (PAD). Patienterne blev

randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år.

I undergruppen med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de første par dage efter

det akutte myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret

endepunkt, der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og vaskulær død) ved

sammenligning med ASA. I intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i

clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 %

[95 % CI: 0,2-16,4]; p=0,045), hvilket for hver 1.000 patienter, der blev behandlet i 2 år,

svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En

analyse med total mortalitet som sekundært endepunkt viste ingen signifikant forskel

mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en undergruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og

PAD) syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos

patienter, som indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et

myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra

ASA) hos patienter med apopleksi (RRR = 7,3%, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de

patienter, som alene indgik i studiet på grund af et nyligt forekommet myokardieinfarkt, lå

clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0 %, CI: -

22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede undergrupper på, at

fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-studiet imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de

enkelte undergrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion

på tværs af inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-studiet omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af

ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker),

som indfandt sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter

eller symptomer der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer,

som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer eller

troponin I eller T på mindst 2 gange den øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev

randomiseret til clopidogrel (300 mg initial støddosis efterfulgt af 75 mg/dag, N=6.259)

eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg én gang daglig) samt

anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE blev 823 (6,6

%) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-receptor antagonister. Heparin blev givet

til over 90 % af patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og

placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den samtidige heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt (kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt eller apopleksi) var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i

placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 % - 28 %;

p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik

konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplasti

dk_hum_59227_spc.doc

Side 13 af 22

(PTCA) med eller uden stent, og 10 %, når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye

kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev forebygget med relative

risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 %

(CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af studiets intervaller på henholdsvis 0-

1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel

således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå

en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling

med trombolytika (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR =

18,2 %, CI: 6,5 %, 28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt (kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, apopleksi eller refraktær iskæmi) var 1.035 (16,5 %) i

clopidogrelgruppen og 1.187 (18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ

risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 % - 21 %; p=0,00005) for clopidogrelgruppen.

Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af

myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i placebogruppen].

Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina

pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (f.eks. ustabil

angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller

lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den

primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse af 2.172 patienter som fik indsat

stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-CURE), viste data, at

clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, i

clopidogrels favør med hensyn til de primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og

desuden en signifikant RRR på 23,9 % med hensyn til det andet primære endepunkt (CV

død, MI, hjerteanfald eller refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne

patientundergruppe ikke anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne

delkonklusion i overensstemmelse med de overordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig

behandling af kardiovaskulære sygdomme (med f.eks. heparin/LMWH, GPIIb/IIIa

antagonister, lipidsænkende lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels

virkning blev observeret uden relation til doseringen af ASA (75-325 mg én gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev

sikkerheden ved og effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-

kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3.491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter

at et MI med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en

trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg støddosis efterfulgt af 75 mg

daglig, n=1.752) eller placebo (n=1.739) begge i kombination med ASA (150-325 mg som

støddosis, herefter 75-162 mg daglig), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det var

hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten

af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på angiogrammet før

patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før koronarangiografi. For de

patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære endepunkt død, gentaget

myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen bestod

dk_hum_59227_spc.doc

Side 14 af 22

af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. Totalt fik 99,7 % af patienterne

fibrinolytika (fibrinspecifik 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7

% betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen

opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds

reduktion på 36 % til fordel for clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), der

hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne

fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor der både blev taget

hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika eller

hepariner, der blev anvendt til behandling.

COMMIT-studiet, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45.852 patienter, der var

til rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI

og hvor EKG anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok)

understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel (75 mg/dag, n=22.961) eller placebo

(n=22.891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra

hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-

infarkt, apopleksi eller død. Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % patienter ≥

60 år (26 % ≥ 70 år) og 54,5 % patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p =

0,029) og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, apopleksi eller død med 9 %

(p=0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %.

Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og

blev observeret allerede omkring 24 timer.

De-eskalering af P2Y

-hæmmere i ACS

Skift fra en mere potent P2Y

receptorhæmmer til clopidogrel i association med aspirin

efter akut fase i ACS er blevet evalueret i to randomiserede investigator-sponsoreret studier

(ISS) - TOPIC og TROPICAL-ACS - med kliniske outcome data.

Den kliniske fordel af de mere potente P2Y

-hæmmere, ticagrelor og prasugrel, er i deres

pivotale studier relateret til en signifikant reduktion af tilbagevendende iskæmiske

hændelser (inklusive akut og subakut stenttrombose (ST), myokardieinfarkt (MI) og akut

revaskularisering). Selv om den iskæmiske fordel var konsistent i løbet af det første år,

blev der observeret større reduktion i iskæmisk tilbagefald efter ACS i de første dage efter

indledelsen af behandlingen. I modsætning hertil viste post-hoc analyser statistisk

signifikante stigninger i blødningsrisikoen med de mere potente P2Y

-hæmmere,

overvejende under vedligeholdelsesfasen efter den første måned efter ACS. TOPIC og

TROPICAL-ACS blev designet til at undersøge, hvordan man kan mindske blødninger

samtidig med at effekten opretholdes.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)

Dette randomiseret, open-label studie inkluderede ACS patienter, som kræver PCI.

Patienter behandlet med aspirin og en mere potent P2Y

-hæmmer, og uden bivirkning ved

en måned blev skiftet til fast dosis aspirin plus clopidogrel (de-eskaleret dobbelt

trombocythæmmende behandling (DAPT)), eller fortsatte deres medicin regime (uændret

DAPT).

dk_hum_59227_spc.doc

Side 15 af 22

I alt blev 645 af 646 patienter med STEMI eller NSTEMI eller ustabil angina analyseret

(de-eskaleret DAPT (n = 322); uændret DAPT (n = 323)). Opfølgning ved et år blev udført

for 316 patienter (98,1%) i de-eskaleret DAPT-gruppen og 318 patienter (98,5%) i den

uændrede DAPT-gruppe. Median opfølgningen for begge grupper var 359 dage.

Karakteristika for den undersøgte kohorte var ens i de 2 grupper.

Det primære resultat sammensat af kardiovaskulær død, slagtilfælde, akut

revaskularisering og BARC (Bleeding Academic Research Consortium) blødning ≥2 ved 1

år efter ACS, forekom hos 43 patienter (13,4%) i de-eskaleret DAPT-gruppen og hos 85

patienter (26,3%) i den uændrede DAPT-gruppe (p<0,01). Denne statistisk signifikante

forskel skyldtes hovedsagelig færre blødninger, uden forskel rapporteret i iskæmiske

endepunkter (p = 0,36), mens BARC ≥2 blødning forekom mindre hyppigt i den de-

eskalerede DAPT-gruppe (4,0%) versus 14,9% i den uændrede DAPT-gruppe (p <0,01).

Blødninger defineret som BARC forekom hos 30 patienter (9,3%) i de-eskaleret DAPT-

gruppen og hos 76 patienter (23,5%) i den uændrede DAPT-gruppe (p <0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet

Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Dette randomiseret, open-label studie inkluderede 2.610 biomarker-positive ACS-patienter

efter vellykket PCI. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten prasugrel 5 eller 10

mg/d (dag 0-14) (n = 1309) eller prasugrel 5 eller 10 mg/d (dag 0-7), derefter de-eskaleret

til clopidogrel 75 mg/d (dag 8-14) (n = 1309) i kombination med ASA (<100 mg/dag). På

dag 14 blev blodpladefunktionstestning (PFT) udført. Patienterne, som blev behandlet med

prasugrel alene, blev fortsat behandlet med prasugrel i 11,5 måneder.

De de-eskalerede patienter gennemgik høj trombocytreaktivitet (HPR) test. Hvis HPR≥46

enheder blev patienterne eskaleret tilbage til prasugrel 5 eller 10 mg/d i 11,5 måneder; hvis

HPR <46 enheder fortsatte patienterne med clopidogrel 75 mg/d i 11,5 måneder. Derfor

havde den guidede de-eskaleringsarm patienter behandlet med enten prasugrel (40%) eller

clopidogrel (60%). Alle patienter blev fortsat behandlet med aspirin og blev fulgt i et år.

Det primære endepunkt (den kombinerede forekomst af CV-død, MI, slagtilfælde og

BARC ≥2 blødning efter 12 måneder) blev mødt, hvilket viste non-inferioritet - 95

patienter (7%) i den guidede de-eskaleringsgruppe og 118 patienter (9%) i kontrolgruppen

(p non-inferioritet = 0,0004) havde en hændelse. Den guidede de-eskalering resulterede

ikke i en øget kombineret risiko for iskæmiske hændelser (2,5% i de-eskaleringsgruppen

mod 3,2% i kontrolgruppen, p non-inferioritet = 0,0115), heller ikke i det centrale

sekundære endepunkt for BARC ≥2 blødning ((5%) i de-eskaleringsgruppen versus 6% i

kontrolgruppen (p = 0,23)). Den kumulative forekomst af alle blødningshændelser (BARC

klasse 1 til 5) var 9% (114 hændelser) i den guidede de-eskaleringsgruppe versus 11% (137

hændelser) i kontrolgruppen (p = 0,14).

Atrieflimren

ACTIVE-W- og ACTIVE-A-studierne, der er separate studier i ACTIVE-programmet,

inkluderede patienter med atrieflimren (AF), der havde mindst én risikofaktor for

vaskulære hændelser. Baseret på indrullerings-kriterier indrullerede læger patienter i

ACTIVE-W, hvis de var kandidater til behandling med vitamin K-antagonist (VKA)

(såsom warfarin). ACTIVE-A studiet inkluderede patienter, som ikke kunne behandles

med VKA, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at få behandlingen.

dk_hum_59227_spc.doc

Side 16 af 22

ACTIVE-W-studiet viste, at antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister var

mere effektiv end med clopidogrel og ASA.

ACTIVE-A-studiet (N = 7.554) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret studie, som sammenlignede clopidogrel 75 mg/dag + ASA (N = 3.772)

med placebo + ASA (N = 3.782). Den anbefalede ASA-dosis var 75 til 100 mg/dag.

Patienterne blev behandlet i op til 5 år.

Patienter randomiseret i ACTIVE-programmet var dem, der præsenterede med

dokumenteret AF, dvs. enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende

AF inden for de seneste 6 måneder, og som havde mindst én af følgende risikofaktorer:

alder ≥ 75 år eller alder 55 til 74 år og enten behandlingskrævende diabetes mellitus eller

dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret koronararteriesygdom; behandlings-

krævende systemisk hypertension; apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi (TCI), eller non-

CNS systemisk emboli i anamnesen; venstre ventrikel dysfunktion med venstre ventrikel

uddrivningsfraktion <45 % eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom. Den

gennemsnitlige CHADS score var 2,0 (interval 0-6).

Udelukkelseskriteriet var hovedsageligt patienter med følgende sygdomme; dokumenteret

peptisk ulcus inden for de sidste 6 måneder, intracerebral blødning i anamnesen,

signifikant trombocytopeni (trombocyttal <50 × 10

/l), behov for clopidogrel eller orale

antikoagulantia (OAK), eller intolerance over for clopidogrel eller acetylsalicylsyre.

73 % af de inkluderede patienter i ACTIVE-A-studiet kunne ikke tage VKA på grund af en

lægelig vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normaliseret ratio)-

monitorering, disposition for fald eller hovedtraume eller en specifik risiko for blødning.

For 26 % af patienterne var lægens beslutning baseret på patientens modvilje mod at tage

VKA.

Patientpopulationen inkluderede 41,8 % kvinder. Gennemsnitsalderen var 71 år, 41,6 % af

patienterne var ≥ 75 år. I alt fik 23,0 % af patienterne antiarytmika, 52,1 % betablokkere,

54,6 % ACE-hæmmere og 25,4 % statiner.

Antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af

apopleksi, MI, non-CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1 %) i gruppen

behandlet med clopidogrel + ASA og 924 (24,4 %) i placebo + ASA-gruppen (relativ

risikoreduktion på 11,1 %; 95 % CI 2,4 % til 19,1 %, p = 0,013). Dette var primært på

grund af en stor reduktion i forekomsten af apopleksi. Apopleksi optrådte hos 296 (7,8 %)

patienter, der fik clopidogrel + ASA, og hos 408 (10,8 %) patienter, der fik placebo + ASA

(relativ risikoreduktion 28,4 %; 95 % CI, 16,8 % til 38,3 %, p = 0,00001).

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for

trombose (PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og

0,2 mg/kg til nyfødte og spædbærn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på

0,2 mg/kg opnåede en gennemsnitlig procentvis hæmning på 49,3 % (5 µM ADP-induceret

trombocytaggregation), hvilket er sammenligneligt med voksne, der tager clopidogrel

75 mg/dag.

I et randomiseret, dobbeltblindet, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske

patienter (nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret

med en systemisk-til-pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg

dk_hum_59227_spc.doc

Side 17 af 22

(n=467) eller placebo (=439) med samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2.

stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra anlæggelse af palliativ shunt til første

administration af studielægemidlet var 20 dage. Ca. 88 % af patienterne fik samtidig ASA

(interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i det

primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention før

120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1 %]

i clopidogrelgruppen og 90 [20,5 %] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den

hyppigst rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidlertid

ingen signifikant forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede

sikkerhedsopfølgning af studiet fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da

de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18 måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsrisici

blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I

et studie af den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af

clopidogrel i et lignende omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende

(inaktive) hovedmetabolit sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkle og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet.

Den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-

2,5 ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering.

Absorptionen er mindst 50 % baseret på udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til

humane plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over

et bredt koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren. In vitro og in vivo bliver

clopidogrel metaboliseret via to primære veje: en esterasemedieret, hvorved det

hydrolyseres til dets inaktive carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter),

og en medieret af flere cytochrom P450-isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til

mellemproduktet 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter metaboliseres til den aktive

metabolit, et tiol-derivat af clopidogrel. Den aktive metabolit dannes hovedsageligt af

CYP2C19 med bidrag fra flere andre CYP-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2B6 og

CYP3A4. Den aktive tiol-metabolit, som er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og

irreversibelt til trombocytreceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt initial støddosis på 300 mg

clopidogrel, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås ca.

30-60 minutter efter administration.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen

og ca. 46 % i fæces i løbet af 120 timer efter dosering. Efter en enkelt oral dosis på 75 mg

har clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den

dk_hum_59227_spc.doc

Side 18 af 22

cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen

administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af både den aktive metabolit og mellemproduktet 2-

oxo-clopidogrel-metabolitten. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt af

clopidogrels aktive metabolit, målt ved ex vivo trombocytaggregations-undersøgelser,

adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og

CYP2C19*3 allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner

sig for størstedelen af alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og

asiater (99 %) med nedsat metabolisme (poor metaboliser). Andre alleler, der associeres

med manglende eller nedsat metabolisme er mindre hyppige og inkluderer CYP2C19*4,

*5, *6, *7 og *8. En patient med status som poor metaboliser vil besidde to ikke-

funktionelle alleller, som beskrevet ovenfor. Den publicerede forekomst af poor

metaboliser-genotyper er ca. 2 % for kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for

kinesiske. Der er tests tilgængelige til at bestemme en patients CYP2C19-genotype.

Et cross-over studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-

metaboliser-grupper (ultrarapid, extensive, intermediate eller poor), evaluerede

farmakokinetisk og trombocythæmmende respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af

75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt 5 dage (steady-state). Det blev

ikke observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive metabolit og

gennemsnitlig hæmning af trombocytaggregationen (IPA) mellem ultrarapid, extensive

eller intermediate metabolisers. Hos poor metabolisers var eksponeringen nedsat med 63-

71 % sammenlignet med extensive metabolisers. Ved 300 mg/75 mg dosisregimet var det

trombocythæmmende respons nedsat hos poor metabolisers med en gennemsnitlig IPA

(5 μM ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 %

(24 timer) og 58 % (dag 5) for extensive metabolisers og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5)

hos intermediate metabolisers. Når poor metabolisers fik 600 mg/150 mg regimet var

eksponeringen for den aktive metabolit større end ved 300 mg/75 regimet. Desuden var

IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos poor metabolisers, der

fik 300 mg/75 mg-regimet, og svarede til IPA ved 300 mg/75 mg regimet hos de andre

grupper af CYP2C19-metabolisers. Der er ikke etableret et relevant dosisregime for denne

patientpopulation i kliniske outcome-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier

med 335 clopidogrel-behandlede forsøgspersoner ved steady-state, at eksponeringen for

den aktive metabolit blev nedsat med 28 % hos intermediate metabolisers og med 72 %

hos poor metabolisers. Ved sammenligning med extensive metabolisers blev hæmningen

af trombocytaggregationen (5 μM ADP) nedsat med forskelle i IPA på henholdsvis 5,9 %

og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med

clopidogrel er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier.

Der er dog foretaget et antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos

patienter i behandling med clopidogrel, for hvem der foreligger resultater af genotyping:

CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI

38 (n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede kohortestudier.

dk_hum_59227_spc.doc

Side 19 af 22

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den

kombinerede gruppe af patienter med status som enten intermediate eller poor

metabolisers en højere hyppighed af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og

apopleksi) eller stenttrombose sammenlignet med extensive metabolisers.

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos

poor metabolisers i sammenligning med extensive metabolisers.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke

observeret nogen øget forekomst af hændelser, baseret på metabolisme-status.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome

hos poor metabolisers.

Særlige populationer

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25 %) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom

(kreatininclearance 5-15 ml/min) end den, der blev set hos raske forsøgspersoner.

Forlængelsen af blødningstiden var imidlertid sammenlignelig med den, der blev set hos

raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig. Den kliniske tolerance var

endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede hæmningen af

den ADP-inducerede trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat

leverfunktion til den, der blev set hos raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige

blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Prævalensen af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-

metabolisme, varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I

litteraturen er der kun få tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte

af CYP2C19-genotypning i asiatiske befolkningsgrupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt

leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske

doser på 75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af effekten på

levermetaboliserings-enzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på

levermetaboliserings-enzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske

doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk

tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

dk_hum_59227_spc.doc

Side 20 af 22

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til

mus og 104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25

gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen

genotoksisk aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste

ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod

der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med

radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i

mælk. Som følge heraf kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre

velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Mannitol (E421)

Hydroxypropylcellulose, lavt substitueret

Crospovidon

Macrogoler

Ricinusolie, hydrogeneret

Overtræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Triacetin

Jernoxid rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blisterpakning: 2 år.

HDPE-beholder: 3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/

PE/PVdC/aluminium blisterpakning

Pakningsstørrelser: 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100 og 500 stk.

HDPE-beholder med låg af polypropylen med tørremiddel (silica gel)

Pakningsstørrelser: 30, 100 og 500 stk.

dk_hum_59227_spc.doc

Side 21 af 22

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Repræsentant

Orion Pharma A/S

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

59227

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

20. december 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

25. november 2019

dk_hum_59227_spc.doc

Side 22 af 22