Clopidogrel Hexal

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Clopidogrel HEXAL 75 mg filmovertrukne tabletter

Clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage medicinen.

-

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

-

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere De vil vide.

-

Lægen har ordineret Clopidogrel HEXAL til Dem personligt. Lad derfor være med at

give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som De har.

-

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger,

som ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Clopidogrel HEXAL

Sådan skal De tage Clopidogrel HEXAL

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Clopidogrel HEXAL indeholder det aktive indholdsstof clopidogrel, som tilhører en gruppe medicin,

der kaldes blodforyndende medicin. Blodplader (såkaldte trombocytter) er meget små bestanddele,

som klumper sig sammen, når blodet størkner. Ved at forhindre denne sammenklumpning nedsætter et

blodpropopløsende præparat risikoen for, at der dannes blodpropper (en proces, der kaldes trombose).

Clopidogrel HEXAL tages for at forebygge dannelse af blodpropper (trombi) i blodårer (arterier), som

er blevet stive ved en proces kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til f.eks. apopleksi, hjerteanfald og

død (aterotrombotiske hændelser).

De har fået recept på Clopidogrel HEXAL til forebyggelse af blodpropper og nedsættelse af risikoen

for disse alvorlige hændelser, fordi:

-

De lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose) - og

-

De tidligere har haft et hjerteanfald, apopleksi eller en tilstand kaldet perifer arteriel

sygdom (kredsløbsforstyrrelser i arme eller ben, forårsaget af vaskulær okklusion), eller

-

De har haft en alvorlig form for smerter i brystet, som kaldes hjertekrampe (ustabil angina

pectoris) eller hjerteanfald (myokardieinfarkt). Til behandling af denne tilstand kan Deres

læge have indsat en stent i den blokerede eller forsnævrede arterie for at genoprette en

effektiv blodgennemstrømning. De bør også få acetylsalicylsyre (et stof, som indgår i

mange lægemidler, og som anvendes til at afhjælpe smerter og sænke feber såvel som til

at forebygge dannelse af blodpropper).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

2.

DET SKAL DE VIDE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE CLOPIDOGREL HEXAL

Tag ikke Clopidogrel HEXAL:

Hvis De er overfølsom (allergisk) over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Clopidogrel HEXAL.

Hvis De har en aktiv blødning såsom et mavesår eller en blødning i hjernen;

Hvis De lider af alvorlig leversygdom.

Hvis De mener, at ovenstående gælder for Dem, eller hvis De overhovedet er i tvivl, så rådfør Dem

med Deres læge, inden De tager Clopidogrel HEXAL.

Vær ekstra forsigtig med at bruge Clopidogrel HEXAL:

Hvis nogen af følgende situationer gælder for Dem, skal De oplyse det til Deres læge, før

De tager Clopidogrel HEXAL: Hvis de har risiko for blødninger f.eks. på grund af:

en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår)

en blødningslidelse, der giver Dem tendens til indre blødning (blødning inde i et af

kroppens væv, organer eller led)

en nylig alvorlig kvæstelse

et nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer)

et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer) inden for de næste 7 dage

hvis De har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk apopleksi), inden for de

seneste 7 dage

De lider af en nyre- eller leversygdom

Mens De er i behandling med Clopidogrel HEXAL:

Bør De fortælle Deres læge, at De er i behandling med Clopidogrel HEXAL hvis De skal

have foretaget en planlagt operation (også hos tandlægen)

Skal De også fortælle det til Deres læge med det samme, hvis De udvikler en medicinsk

tilstand (trombocytisk trombocytopenisk purpura eller TTP), der giver feber og blå mærker

under huden, der kan fremstå som små røde prikker, med eller uden uforklarlig ekstrem

træthed, forvirring, gulning af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit 4’BIVIRKNINGER’)

Kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis De skærer Dem eller

kommer til skade. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at

størkne. Ved mindre sår og skader, som hvis De f.eks. skærer Dem under barbering, er dette

som regel ikke noget problem. Hvis De er bekymret over Deres blødning, skal De

omgående kontakte Deres læge (se afsnit 4’BIVIRKNINGER’)

Kan Deres læge bede om blodprøver

Børn og unge

Clopidogrel HEXAL må ikke gives til børn og unge.

Brug af anden medicin:

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Visse andre typer medicin kan påvirke brugen af Clopidogrel HEXAL eller omvendt.

Det er særlig vigtigt, at De fortæller det til Deres læge, hvis De tager

blodfortyndende medicin, der tages gennem munden for at nedsætte dannelse af blodpropper,

en type smertestillende medicin (nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, NSAID’er) som

normalt gives til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende tilstande i m

uskler

eller led

heparin eller anden medicin til indsprøjtni

ng for at nedsætte dannelse af blodpropper

omeprazol, esomeprazol eller cimetidin til behandling af for meget mavesyre

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

fluconazol, voriconazol, ciprofloxacin eller chloramphenicol, der anvendes til behandling af

bakterie- og svampeinfektioner

fluoxetin, fluvoxamin eller moclobemid, medicin der anvendes mod depression

carbamazepin eller oxcarbazepin, medicin der anvendes mod bestemte former for epilepsi

ticlopidin, der er anden medicin mod blodpropper.

Hvis De har haft alvorlige smerter i brystet (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjerteanfald),

kan Deres læge ordinere Clopidogrel HEXAL i kombination med acetylsalicylsyre, som er et stof, der

indgår i mange typer medicin til smertelindring og febersænkning. Lejlighedsvis brug af

acetylsalicylsyre (højst 1000 mg i løbet af et døgn) skulle generelt ikke give problemer. Under andre

omstændigheder skal langvarig brug overvejes i samråd med Deres læge.

Brug af Clopidogrel HEXAL sammen med mad og drikke

Clopidogrel HEXAL kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage denne medicin under graviditet og amning.

Hvis De er gravid eller har mistanke om, at De kan være gravid, skal De fortælle det til Deres læge

eller apoteket, før De tager Clopidogrel HEXAL. Hvis De bliver gravid, mens De tager Clopidogrel

HEXAL, skal De omgående kontakte Deres læge, da det frarådes at tage Clopidogrel HEXAL under

graviditet.

De må ikke amme, når De tager denne medicin.

Hvis De ammer eller planlægger at amme, skal De tale med Deres læge, før De tager denne medicin.

Spørg Deres læge eller apoteket til råds inden De tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel HEXAL vil påvirke Deres evne til at køre eller betjene maskiner.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Clopidogrel HEXAL

Clopidogrel HEXAL indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan forårsage mavetilfælde eller diarré

3.

SÅDAN SKAL DE TAGE CLOPIDOGREL HEXAL

Tag/brug altid Clopidogrel HEXAL nøjagtigt efter lægens anvisninger. Er De i tvivl, så spørg lægen

eller på apoteket.

Hvis De har haft alvorlige brystsmerter (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjertetilfælde), vil

Deres læge måske indlede behandlingen med at give Dem 300 mg Clopidogrel HEXAL på en gang

(4 tabletter à 75 mg). Derefter er den normale dosis 1 tablet Clopidogrel HEXAL à 75 mg daglig, som

indtages gennem munden alene eller i forbindelse med et måltid. Medicinen tages regelmæssigt og på

samme tid hver dag.

De skal fortsætte med at tage Clopidogrel HEXAL, så længe Deres læge udskriver det til Dem.

Hvis De har taget for meget Clopidogrel HEXAL

Kontakt Deres læge eller tag på den nærmeste skadestue på grund af den øgede blødningsrisiko.

Hvis De har glemt at tage Clopidogrel HEXAL

Hvis De glemmer at tage en dosis Clopidogrel HEXAL til sædvanlig tid, men kommer i tanke om det i

løbet af 12 timer, skal De omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til sædvanlig tid.

Hvis De glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal De blot tage den næste enkeltdosis til

sædvanlig tid. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte enkeltdoser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis De holder op med at tage Clopidogrel HEXAL

De må ikke ophøre med behandlingen, medmindre Deres læge fortæller Dem, at De skal gøre

det.

Kontakt Deres læge eller apoteket, før De holder op.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

BIVIRKNINGER

Clopidogrel HEXAL kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hyppigheden af bivirkninger anført nedenfor er defineret ud fra følgende konvention:

Meget almindelig (påvirker flere end 1 ud af 10 patienter)

Almindelig (påvirker mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

Ikke-almindelig (påvirker 1 til 10 ud af 1.000 patienter)

Sjælden (påvirker 1 til 10 ud af 10.000 patienter)

Meget sjælden (påvirker færre end 1 ud af 10.000 patienter)

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke fastlægges ud fra de tilgængelige data)

Kontakt Deres læge med det samme, hvis De oplever:

-

Feber, tegn på infektion eller alvorlig kraftesløshed (asteni). Dette kan ske på grund af et

sjældent fald i visse blodlegemer

-

tegn på leverproblemer såsom gulning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det

sker i forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker,

og/eller forvirring (se afsnit 2’Vær ekstra forsigtig med at tage Clopidogrel HEXAL)

-

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blister på huden. Dette kan

være tegn på en allergisk reaktion.

Den mest almindelige bivirkning

der er set med clopidogrel er blødning. Blødning kan forekomme i

form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, hæmatom (usædvanlig blødning eller

blodudtrædning i underhuden), næseblod, blod i urinen,. I nogle enkelte tilfælde er der indberettet

blødning i øjne, hoved, lunger eller led.

Hvis De får langvarige blødninger, mens De tager Clopidogrel HEXAL.

Hvis De skærer Dem eller

kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper. Dette skyldes

medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og skader, som hvis De

f.eks. skærer Dem under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis De er bekymret over

Deres blødning, skal De omgående kontakte Deres læge (se afsnit 2 ’Vær ekstra forsigtig med at tage

Clopidogrel HEXAL’).

Øvrige bivirkninger ved Clopidogrel HEXAL:

Almindelige bivirkninger:

Diaré, mavesmerter fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger:

Hovedpine, mavesår, opkastninger, kvalme, forstoppelse, luft i maven eller tarmene, udslæt,

kløe, svimmelhed, prikkende fornemmelse og følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger:

Svimmelhed (vertigo).

Meget sjældne bivirkninger:

Gulsot; alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter; feber, åndedrætsbesvær ind imellem i

ledsaget af hoste; generelle allergiske reaktioner; hævelse i munden; blister på huden; allergi på

huden; betændelse i munden (stomatitis); blodtryksfald; forvirring; hallucinationer; ledsmerter;

muskelsmerter; smagsforstyrrelser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I øvrigt kan Deres læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af Deres blod- eller urinprøver.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares i den originale blisterpakning for at beskytte mod fugt.

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Clopidogrel HEXAL efter den udløbsdato, som er angivet på æsken og blisterpakningen.

Udløbsdatoen (Exp) er den sidste dag i den nævnte måned.

Brug ikke Clopidogrel HEXAL hvis De bemærker synlige tegn på skade på blisterpakningen eller de

filmovertrukne tabletter.

Spørg på apoteket, hvordan De skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Clopidogrel HEXAL indeholder:

Aktivt stof: clopidogrel. Hver tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som besilat).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne:

Makrogol 6000

mikrokrystallinsk cellulose (E460)

crospovidon type A

ricinusolie, hydrogeneret

Filmovertræk:

Makrogol 6000

ethylcellulose (E462)

titandioxid (E171)

Udseende og pakningsstørrelser

Clopidogrel HEXAL 75 mg filmovertrukne tabletter er hvide til råhvide, marmorerede, runde og

bikonvekse. De udleveres i papæsker der indeholder 14, 28, 30, 50, 84, 90 og 100 tabletter i

blisterpakninger af aluminium. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Acino Pharma GmbH

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Tyskland

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fremstiller

Acino AG

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Tyskland

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Tyskland

Hvis De du vil have yderligere oplysninger om {navn}, skal De du henvende dig til den lokale

repræsentant:

België/Belgique/Belgien

Sandoz N.V.

Telecom Gardens

Medialaan 40

1800 Vilvoorde

België

Tel: +32 (0)2 722 97 97

Luxembourg/Luxemburg

HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: + 49 8024 908 0

България

Representative office Sandoz d.d.

Business Park Sofia, buil. 8B, fl. 6

1766 Sofia

Teл.: + 359 2 970 47 47

Magyarország

Sandoz Hungária Kft.

Tímár u. 20.

H-1034 Budapest

Tel.: +36 1 430 2890

Email :

info.hungary@sandoz.com

Česká republika

Sandoz s.r.o.

Jeseniova 30

13000 Praha 3

Tel: +420 221 421 611

Email: office.cz@sandoz.com

Malta

V.J.Salomone Pharma Limited

Marsa HMR 14

Tel: + 356 21220174

Danmark

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

info.sandoz-dk@sandoz.com

Nederland

Sandoz B.V.

Veluwezoom 22

1327 AH Almere

Tel: +31 36 5241600

Email info.sandoz-nl@sandoz.com

Deutschland

HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

Tel: + 49 8024 908 0

Email: service@hexal.com

Norge

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

Danmark

info.sandoz-dk@sandoz.com

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Eesti

Sandoz d.d. Eesti filiaal,

Pärnu mnt 105,

EE-11312 Tallinn,

Tel: +372 6652400

Österreich

HEXAL Pharma GmbH

Carlbergergasse 44

A-1235 Wien

Tel: + 43 (0)53382000

Ελλάδα

Sambrook Pharmaceutical

4, KAZANTZAKI & AG. PANTELEIMONOS

GR- 13561 AG. ANARGYROI

Τηλ: + 30 210 8323 372

Polska

Lek Polska Sp.z o.o.

ul. Domaniewska 50 C

PL - 02-672 Warszawa

Tel: +48 22 549 15 00

España

Bexal Farmaceutica S.A.

Av/Osa Mayor no 4, Area B

E-28023 Aravaca / Madrid

sandoz.responde@sandoz.com

Portugal

Sandoz Farmacêutica Lda.

Alameda da Beloura

Edifício 1, 2º andar - Escritório 15

2710-693 Sintra

Tel: +351 21 0008781

France

Sandoz SAS

49, avenue Georges Pompidou

92593 Levallois-Perret Cedex

Tél: +33 1 4964 4800

România

Sandoz Pharma Services S.R.L.

Victoria Business Park

Soseaua Bucuresti-Ploiesti 73-81

Corp 2, etaj 2, Sector 1

Tel: +40 21 4075183

Ireland

Rowex Ltd.

Newtown

IRL - Bantry Co. Cork

Tel: + 353 27 50077

Slovenija

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovśkova 57

1526 Ljubljana

Tel: +386 1 5802111

info.lek@sandoz.com

Ísland

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

Danmörk

info.sandoz-dk@sandoz.com

Slovenská republika

Sandoz d.d. - organizačná zložka

Galvaniho 15/C

SK-821 04 Bratislava

Tel: +421 2 48 200 600

Italia

HEXAL S.p.A. c/o Sandoz S.p.A.

Largo Umberto Boccioni 1

I-21040 Origgio / VA

Tel: + 39-02-96 541

Suomi/Finland

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

Tanska/Danmark

info.sandoz-dk@sandoz.com

Κύπρος

Panicos Hadjigeorgiou

For P. T. Hadjigeorgiou co ltd

Postal address: P.O. Box 53158-3301 Limassol,

Cyprus

Office address: Yildiz 31-3042 Limassol Cyprus

Τηλ: 00357 25372425

Fax: 00357 25376400

e-mail: hapanicos@cytanet.com.cy

Sverige

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

Danmark

info.sandoz-dk@sandoz.com

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Latvija

Sandoz d.d. Representative Office in Latvia

Meza Str. 4

LV-1048 Riga

Tel: +371 67892006

United Kingdom

United Kingdom

Sandoz Ltd

37 Woolmer Way

Bordon GU35 9QE – UK

Tel: +44 1420 478301

uk.drugsafety@sandoz.com

Lietuva

Sandoz Pharmaceuticals d.d.,

Branch Office Lithuania

Seimyniskiu Str. 3A

LT-09312 Vilnius

Tel: +370 5 2636037

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel HEXAL 75 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg af clopidogrel (som besilat).

Hjælpestoffer: Hver filmovertrukket tablet indeholder 3,80 mg hydrogeneret ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Hvide til råhvide, marmorerede, runde og bikonvekse filmovertrukne tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Clopidogrel er indiceret hos voksne til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos:

Patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk slagtilfælde

(fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser.

Patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat stent

efter perkutant koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos

medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Hos patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør indledes med

en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen består af 75 mg en gang

daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg-325 mg/dag). Da større doser af ASA har

været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør dosering af ASA ikke overstige 100 mg. Den

optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter

anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel bør bestå af

en daglig dosering på 75 mg, indledt med en mætningsdosis på 300 mg i kombination med ASA

og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end 75 år, bør ikke indlede behandlingen

med clopidogrel med en mætningsdosis. Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis en dosis glemmes:

Mindre end 12 tim

efter

planlagt adm

nistration: patienten skal straks tage den glemte

dosis og tage den næste dosis som planlagt.

Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal tage næste dosis som

planlagt og ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed om virkningen (se pkt. 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

Administrationsveje

Oral anvendelse

Kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes

at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer,

der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombotiske midler

skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga.

traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA,

heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler

(NSAID’er)

inklusive cox-2 hæmmere. Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder

okkulte blødninger, især i behandlingens første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi.

Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge

blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk effekt ikke

er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination af

nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel. Clopidogrel

øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med læsioner, der

indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at det

kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver

usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i

behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved

trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund,

renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt letal tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling,

der omfatter plasmaferese.

Nyligt iskæmisk apopleksi

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk apopleksi (inden for

7 dage efter iskæmisk stroke).

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre del af den

anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre effekt på

trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Test er tilgængelige til at identificere en patients CYP2C19-

genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat

niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels

metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis.

Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller

intermediate

CYP2C19-hæmmere (se

pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal clopidogrel

anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som kan have

blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Clopidogrel HEXAL indeholder hydrogeneret ricinusolie, hvilket kan forårsage maveproblemer og

diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Orale antikoagulantia:

Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke

anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg

clopidogrel daglig ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ratio

(INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af clopidogrel

og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængig effekt på hæmostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere:

Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget

risiko for blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt

behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA):

ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation

som ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA den trombocytaggregation som

kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid

ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er

mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan

medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Imidlertid er clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin:

I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af

heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin

havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen som clopidogrel inducerer. Der er

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget

blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika:

Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når

trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

NSAID’er:

I et klinisk forsøg foretaget på raske forsøgspersoner øgede den samtidige administration af

clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på

interaktionsforsøg med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for

gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af

NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Anden samtidig behandling:

Anden samtidig behandling:

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets

aktive metabolit af CYP2C19 kan anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym,

forventes at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne

interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller

intermediate

CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin, oxcarbazepin

og chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere (PPI):

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidig med clopidogrel eller med 12 timers

mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved initial mætningsdosis) og

40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med en 39 % (initial mætningsdosis) og

21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i trombocythæmning. Esomeprazol forventes at give en

lignende interaktion med clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier vedrørende de

kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med

hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit med

pantoprazol og lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial mætningsdosis) og

14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg pantoprazol en gang daglig. Dette

var associeret med en reduktion i den gennemsnitlige trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11

%. Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H

-blokkere

(med undtagelse af cimetidin, der er en CYP2C19-hæmmer) eller antacida, påvirker clopidogrels

antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med clopidogrel og anden

samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk

interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når

clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover

blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af

phenobarbital eller østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af

clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Data fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer, at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres af

CYP2C9, kan administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført

interaktionsforsøg med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med

aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske forsøg med clopidogrel,

en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-

antagonister, kolesterolsænkende midler, dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika

(inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk

signifikante uønskede interaktioner.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det,

at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets

udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist, at

clopidogrel udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med

clopidogrel.

Fertilitet

I dyreforsøg blev det ikke vist, at Clopidogrel ændrer fertiliteten.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke, eller i ubetydelig grad evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 42.000 patienter, der har deltaget i

kliniske studier, inklusive over 9.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. De klinisk relevante

bivirkninger observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY- og COMMIT-undersøgelserne beskrives

nedenfor. Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE,

uden hensyntagen til alder, køn eller race. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der spontant

blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra

post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første

måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten

clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og ASA.

I CUREvar der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA inden for

7 dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet.

Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var forekomsten

9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for placebo plusASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-gruppen

versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper.Dette

var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline karakterisktika og typen af

fibrinolytika eller heparinbehandling.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger

lav og ensartet i begge grupper.

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet er beskrevet

i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig (>1/100 til

<1/10), ikke almindelig (>1/1.000 til <1/100), sjælden (>1/10.000 til <1/10.000), meget sjælden

<1/10.000). Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De mest alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusiv svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se

afsnit 4.4), aplastisk

anæmi, pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni,

granulocytopeni, anæmi

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske reaktioner

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

letal

udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunctival,

okular, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i operationssår,

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonær

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel pneumoni

Mave-tarmkanalen

Gastrointestinal

blødning, diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus

gastritis,

opkastning,

kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal blødning

med letalt udfald,

bugspytkirtelbetændelse,

colitis (inklusive ulcerosa

eller lymfocytisk colitis),

stomatitis

Lever og galdeveje

Akut leversvigt,

hepatitis, unormal

leverfunktionstest

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis (toksisk

epidermal nekrolyse,

Stevens Johnson

Syndrom, erythema

multiforme), angioødem

erytematøst udslæt,

urticaria, eksem, lichen

planus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletal

blødning

(blødudtrædning i led),

artrit, arthralgi,

muskelsmerter.

Nyrer og urinveje

Blod i urinen

Glomerulonefrit, øget

blodkreatinin

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Blødning ved

injektionssteder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid, fald i

neutrofiltal, fald i

trombocyttal.

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende

blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes. Der er

ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin,

ATC-kode: B01AC-04.

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen. Clopidogrel

skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer

trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets

trombocytreceptor P2Y

og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset,

hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes

ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10

dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne

omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved

blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for

hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som ADP

inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7.

Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag, mellem 40 %

og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne,

almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 4 dobbeltblindede forsøg, der omfattede

mere end 80.000 patienter i CAPRIE-undersøgelsen, hvor clopidogrel sammenlignes med ASA, og

CURE, CLARITY og COMMIT-undersøgelserne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og

hvor begge lægemidler gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nylig apopleksi eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

myokardieinfarkt (<35 dage), nylig iskæmisk apopleksi (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste

perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller

ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste

patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endepunkt, der

omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I

intention-to-treat

-analysen blev der observeret 939 tilfælde i clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i

ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver

1000 patienter, der blev behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod

et nyt iskæmisk tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endepunkt viste ingen

signifikant forskel mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og PAD) syntes

udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som indgik på

grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %,

CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med apopleksi

(RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, som alene indgik i undersøgelsen på

grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra

ASA (RRR = 4,0 %, CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede

delgrupper på, at fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter

≤75 år.

Da CAPRIE-undersøgelsen imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de

enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af

inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-undersøgelsen omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-

segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt

sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter eller symptomer der

svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer, som var kompatible med ny

iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for

normalområdet. Patienterne blev randomiseret til clopidogrel (300 mg initial mætningsdosisefterfulgt

af 75 mg/dag, N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang

daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE blev 823

(6,6 %) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev givet til over 90 % af

patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og placebogruppen blev ikke signifikant

påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt eller apopleksi] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i

placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %; p=0,00009)

for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik konservativ behandling,

29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA) med eller uden stent, og 10 %, når

de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev

forebygget med relative risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI:

-26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af forsøgets intervaller på

henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede

fordel således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå en

blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med

trombolytika (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2 %, CI: 6,5 %,

28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, apopleksi eller refraktær iskæmi] var 1.035 (16,5 %) i clopidogrelgruppen og 1.187

(18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 %-21 %;

p=0,00005) for clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante

reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i

placebogruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina

pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris

eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for

revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc

analyse af 2.172 patienter som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-

CURE), viste data, at clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %,

med hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR på

23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller refraktær iskæmi).

Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning til særlig bekymring.

Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i overensstemmelse med de overordnede

studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig behandling

af kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere, lipidsænkende

lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev observeret uden relation til

doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev sikkerheden ved og

effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede

undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3.491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter at et MI

med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en trombolytisk

behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75 mg daglig, n=1.752)

eller placebo (n=1.739) begge i kombination med ASA (150-325 mg som loading dose, herefter

75-162 mg daglig), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev

fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der

var relateret til infarkt på angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI

før koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære endepunkt

død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen

bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En total på 99,7 % af patienterne fik

fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 %

betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen opnåede det

primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds reduktion på 36 % til

fordel for clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p<0.001), der hovedsagligt var relateret til en reduktion af

infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede

undergrupper, hvor der både blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og

den type fibrinolytika eller hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45.852 patienter, der var til

rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI og hvor EKG

anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette.

Patienterne fik clopidogrel (75 mg/dag, n=22.961) eller placebo (n=22.891), i kombination med ASA

(162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset

årsag og den første forekomst af re-infarkt, apopleksi eller død. Populationen inkluderede 27,8 %

kvinder, 58,4 % patienter ≥60 år (26 % ≥70 år) og 54,5 % patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p=0,029) og den

relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9 % (p=0,002), hvilket

repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordel var konsekvent på

tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og blev observeret allerede omkring 24 timer.

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for trombose

(PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg til nyfødte og

spædbærn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg opnåede en gennemsnitlig

procentvis hæmning på 49,3% (5 µM ADP-induceret trombocytaggregation), hvilket er

sammenligneligt med voksne, der tager Plavix 75 mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske patienter

(nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret med en systemisk-til-

pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (=439) med

samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2. stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra

anlæggelse af palliativ shunt til første administration af forsøgslægemidlet var 20 dage. Ca. 88% af

patienterne fik samtidig ASA (interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem

grupperne i det primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention

før 120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1%] i

clopidogrelgruppen og 90 [20,5%] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst

rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidletid ingen signifikant

forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede sikkerhedsopfølgning af studiet

fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18

måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsricisi blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I et studie af

den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af clopidogrel i et lignende

omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit

sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den

gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt

oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50% baseret på

udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Distribution

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt

in vitro

til humane

plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet

in vitro

over et bredt

koncentrationsområde.

Metabolisme

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren.

In vitro

in vivo

bliver clopidogrel

metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive

carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-

isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter

metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af clopidogrel.

In vitro

bliver denne

metaboliseringsvej medieret af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit,

som er blevet isoleret

in vitro

, binder hurtigt og irreversibelt til blodpladereceptorerne, hvorved

trombocytaggregation hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg

clopidogrel, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås ca. 30-60

minutter efter administration.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46 %

i fæces i løbet af 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en

halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive)

hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-

oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt af den aktive metabolit, målt ved

ex

vivo

trombocytaggregationsundersøgelser, adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

CYP2C19*1 allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3

allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for størstedelen af

alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og hos asiater (99 %) med nedsat

metabolisme. Andre alleler, der associeres med manglende eller nedsat metabolisme er mindre hyppige

og, inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8

En patient med status som

poor metaboliser

vil besidde to ikke-funktionelle alleller, som beskrevet

ovenfor. Den publicerede forekomst af

poor metaboliser

-genotyper er ca. 2 % for kaukasiske personer,

4 % for negroide og 14 % for kinesiske. Der er test tilgængelige til at bestemme en patients CYP2C19-

genotype.

Et cross-over studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-

metaboliser

-grupper

(ultrahurtig,

extensive

intermediate

eller

poor

), evaluerede farmakokinetisk og trombocythæmmende

respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt

5 dage (steady state). Det blev ikke observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive

metabolit og gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige,

extensive

eller

intermediate

metabolisers. Hos

poor metabolisers

var eksponeringen nedsat med 63-71 %

sammenlignet med personer med

extensive

metabolisme. Ved 300 mg/75 mg dosisregimet var det

trombocythæmmende respons nedsat hos personer med

poor

metabolisme med en gennemsnitlig IPA

(5 µM ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer) og 58 %

(dag 5) for personer med

extensive

metabolisme og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos personer med

intermediate

metabolisme. Når personer med

poor

metabolisme fik 600 mg/150 mg regimet var

eksponeringen for den aktive metabolit større end ved 300 mg/75 regimet. Desuden var IPA på 32 %

(24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos personer med

poor

metabolisme, der fik 300

mg/75 mg-regimet, og svarede til IPA ved 300 mg/75 mg regimet hos de andre grupper af CYP2C19-

metabolisers. Der er ikke etableret et relevant dosisregime for denne patientpopulation i kliniske

outcome-studier.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier med 335

clopidogrelbehandlede ved steady state, at eksponeringen for den aktive metabolit blev nedsat med 28

% hos personer med

intermediate

metabolisme og med 72 % hos personer med

poor

metabolisme. Ved

sammenligning med personer med

extensive

metabolisme blev trombocythæmningen (5 µM ADP)

nedsat med forskelle i IPA på henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med clopidogrel

er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier. Der der dog foretaget et

antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos patienter i behandling med clopidogrel, for

hvem der foreligger resultater af genotyping: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-

TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede

kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den kombinerede gruppe

af patienter med status som enten

intermediate

eller

poor

metaboliser en højere hyppighed af

kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi) eller stenttrombose sammenlignet

med personer med

extensive

metabolisme.

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos personer med

poor

metabolisme i sammenligning med personer med

extensive

metabolisme.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke observeret nogen

øget forekomst af hændelser, baseret på metabolismestatus.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome hos personer

poor

metabolisme.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25%) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance

5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner.,Forlængelsen i blødningtid var imidlertid

sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig.

Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede

trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske

forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer

afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige

data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske

befolkningsgrupper.

Clopidogrels farmakokinetik og farmakodynamik blev vurderet i et forsøg med enkeltdosering og

flerdosering hos såvel raske forsøgspersoner som patienter med cirrose (Child-Pugh klasse A eller B).

Daglig dosering i 10 dage med clopidogrel 75 mg/dag var sikker og veltolereret. Clopidogrel C

begge enkeltdoser og steady state for cirrose var mange gange højere end hos normale

forsøgspersoner. Alligevel var plasmaniveauet af den cirkulerende hovedmetabolit sammen med

effekten af clopidogrel på den trombocytaggregation som ADP-inducerer og kapillærblødningstid

sammenlignelig mellem de to grupper.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer.

De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på 75 mg/dag til

mennesker, og var en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke

observeret nogen effekt på levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel

i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

(gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og

104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen

hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet

in vitro

in vivo

i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen

teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre

forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket

clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte

effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Makrogol 6000

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Crospovidon type A

Ricinusolie, hydrogeneret

Filmovertræk:

Makrogol 6000

Ethylcellulose (E462)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale blisterpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterkort af aluminium/aluminium der indeholder 14, 28, 30, 50, 84, 90 og 100 filmovertrukne

tabletter pakket i papæsker.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Acino Pharma GmbH

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/534/001 – 007

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

28.07.2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg