Clopidogrel DURA

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
clopidogrelhydrochlorid
Tilgængelig fra:
Mylan dura GmbH
ATC-kode:
B01AC04
INN (International Name):
clopidogrel
Terapeutisk gruppe:
Antitrombotisk agenter,
Terapeutisk område:
Perifere Kar-Sygdomme, Slagtilfælde, Myokardieinfarkt
Terapeutiske indikationer:
Clopidogrel er indiceret hos voksne til forebyggelse af atherothrombotic begivenheder i:Patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, indtil der er mindre end 35 dage), iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage indtil mindre end 6 måneder) eller etableret perifer arteriel sygdom.
Produkt oversigt:
Revision: 6
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001132
Autorisation dato:
2009-07-21
EMEA kode:
EMEA/H/C/001132

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Indlægsseddel: Information til brugeren

Clopidogrel dura 75 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Clopidogrel dura til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Clopidogrel dura

Sådan skal De tage Clopidogrel dura

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Clopidogrel dura indeholder clopidogrel og tilhører en lægemiddelgruppe, der kaldes blodfortyndende

medicin. Blodplader er meget små bestanddele i blodet, mindre end de røde og hvide blodlegemer, og

de klumper sig sammen i forbindelse med, at blodet størkner. Ved at forhindre denne

sammenklumpning nedsætteren blodpropopløsende medicin, risikoen for, at der dannes blodpropper

(en proces, der kaldes trombose).

Clopidogrel dura tages af voksne for at forebygge dannelse af blodpropper (tromber) i blodårer

(arterier), som er blevet stive ved en proces kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til f.eks. apopleksi,

hjerteanfald og død (aterotrombotiske hændelser).

Du har fået ordineret Clopidogrel dura til forebyggelse af blodpropper og nedsættelse af risikoen for

disse alvorlige hændelser, fordi:

du lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose) - og

du tidligere har haft et hjerteanfald, apopleksi eller kredsløbsforstyrrelser i arme eller ben.

2.

Det skal du vide, før

du begynder at tage Clopidogrel dura

Tag ikke Clopidogrel dura:

hvis du er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i Clopidogrel dura

(angivet i afsnit 6).

hvis du har en aktiv blødning såsom et mavesår eller en blødning i hjernen.

hvis du lider af en alvorlig leversygdom.

Hvis du mener, at ovenstående gælder for dig eller hvis du overhovedet er i tvivl, så rådfør dig med

din læge, inden du tager Clopidogrel dura.

Advarsler og forsigtighedsregler

Hvis nogen af følgende situationer gælder for dig, skal du oplyse det til din læge, før du tager

Clopidogrel dura:

hvis du har risiko for blødning som f.eks:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

-

en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår)

-

en blødningsforstyrrelse, der giver dig tendens til indre blødning (blødning i et af kroppens

væv, organer eller led)

-

en nylig alvorlig skade

-

en nylig operation (herunder tandoperation)

-

en planlagt operation (herunder tandoperation) inden for de næste 7 dage

hvis du har haft en blodprop i en blodåre (arterie) i hjernen (iskæmisk apopleksi), inden for de

seneste 7 dage

hvis du har en nyre- eller leversygdom

hvis du har haft allergi over for eller en reaktion på et lægemiddel, der anvendes til at behandle

din sygdom.

Mens du tager Clopidogrel dura:

skal du fortælle din læge, hvis du skal have foretaget en planlagt operation (herunder

tandoperation).

skal du også straks fortælle det til din læge, hvis du udvikler en medicinsk tilstand,

(Trombocytisk Trombocytopenisk Purpura eller TTP), der giver feber og blå mærker under

huden, der kan fremstå som røde små prikker, med eller uden uforklarlig udtalt træthed,

forvirring, gulfarvning af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit 4 ”Bivirkninger”).

kan det vare lidt længere end normalt, før blødningen ophører, hvis du skærer dig eller kommer

til skade. Dette skyldes måden din medicin virker på, da den forebygger at blodet danner

blodpropper. Ved mindre sår og skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette

som regel ikke noget problem. Hvis du er bekymret over din blødning, skal du omgående

kontakte din læge (se afsnit 4 ”Bivirkninger”).

kan din læge foreskrive at der tages blodprøver.

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn, da det er uden effekt på dem.

Brug af anden medicin sammen med Clopidogrel dura

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Visse andre lægemidler kan påvirke brugen af Clopidogrel dura eller omvendt.

Det er særlig vigtigt, at du fortæller det til din læge, hvis du tager:

blodfortyndende medicin, der tages gennem munden og avendes til at nedsætte dannelse af

blodpropper,

en type smertestillende medicin (nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, NSAID’er), som

normalt gives til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende tilstande i muskler

eller led,

heparin eller anden medicin til indsprøjtning, for at nedsætte dannelse af blodpropper

omeprazol, esomeprazol eller cimetidin til behandling af for meget mavesyre,

fluconazol, voriconazol, ciprofloxacin eller chloramphfenicol, der anvendes til behandling af

bakterie- og svampeinfektioner,

fluoxetin, fluvoxamin eller moclobemid, medicin der anvendes mod depression,

carbamazepin eller oxcarbazepin, medicin der anvendes mod bestemte former for epilepsi

ticlopidin, der er en anden blodfortyndende medicin mod blodpropper.

Hvis du har haft alvorlige smerter i brystet (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjerteanfald),

kan din læge ordinere Clopidogrel dura i kombination med acetylsalicylsyre, som er et stof, der indgår

i mange typer medicin til smertelindring og febersænkning. Lejlighedsvis brug af acetylsalicylsyre

(højst 1.000 mg i løbet af et døgn) skulle generelt ikke give problemer. Under andre omstændigheder

skal langvarig brug overvejes i samråd med din læge.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage denne medicin under graviditet og amning.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Clopidogrel dura.

Hvis du bliver gravid, mens du tager Clopidogrel dura, skal du omgående kontakte din læge, da det

frarådes at tage clopidogrel under graviditet.

Du må ikke amme, når du tager denne medicin.

Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du tale med din læge, før du tager denne medicin.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel dura påvirker din evne til at køre eller betjene maskiner.

Clopidogrel dura indeholder hydrogeneret ricinusolie

Dette kan give mavebesvær og diarré.

3.

Sådan skal du tage Clopidogrel dura

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller på apoteket.

Den sædvanlige dosis er én tablet Clopidogrel dura à 75 mg dagligt, som tages gennem munden

sammen med eller uden mad, og på samme tid hver dag.

Du skal tage Clopidogrel dura, så længe som din læge fortsætter med at ordinere det.

Hvis du har taget for mange Clopidogrel dura filmovertrukne tabletter

Kontakt din læge eller tag på den nærmeste skadestue på grund af den øgede blødningsrisiko.

Hvis du har glemt at tage Clopidogrel dura

Hvis du har glemt en dosis af Clopidogrel dura, men kommer i tanke om det i løbet af 12 timer, skal

du omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til sædvanlig tid.

Hvis du glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal du blot tage den næste enkeltdosis til sædvanlig

tid. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis du holder op med at tage Clopidogrel dura

Du må ikke stoppe behandlingen medmindre din læge fortæller dig, at du skal gøre det

Kontakt din læge eller apoteket, før du holder op.

Spørg lægen eller på apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Kontakt din læge med det samme, hvis De oplever:

-

feber, tegn på infektion eller udtalt træthed. Dette kan ske på grund af et sjældent fald i visse

blodlegemer.

-

tegn på leverproblemer såsom gulfarvning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det sker

i forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker, og/eller

forvirring (se afsnit 2 ’ Advarsler og forsigtighedsregler”).

-

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blærer på huden. Dette kan være

tegn på en allergisk reaktion.

Den almindeligste bivirkning er blødning.

Blødning kan forekomme i form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, usædvanlig blødning

eller blodudtrædning under huden (hæmatom), næseblod, blod i urinen. I nogle enkelte tilfælde er der

indberettet blødning i øjet, i hovedet, lungerne eller leddene.

Hvis du får langvarige blødninger, mens du tager Clopidogrel dura

Hvis du skærer dig eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen

stopper. Dette skyldes måden din medicin virker på, da den forebygger blodets evne til at danne

blodpropper. Ved mindre sår og skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som

regel ikke noget problem. Hvis du er bekymret over din blødning, skal du omgående kontakte din læge

(se afsnit 2 ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Øvrige bivirkninger omfatter

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter):

Diarré, mavesmerter fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

Hovedpine, mavesår, opkastninger, kvalme, forstoppelse, luft i maven eller tarmene, udslæt, kløe,

svimmelhed, prikkende fornemmelse og følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 patienter):

Svimmelhed (fornemmelse af at snurre rundt).

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 patienter):

Gulsot; alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter; feber, åndedrætsbesvær ind imellem i

ledsaget af hoste; generelle allergiske reaktioner (f.eks. varmefølelse over hele kroppen med pludselig

almen utilpashed og eventuel besvimelse); hævelse i munden; blærer på huden; hudallergi; betændelse

i munden (stomatitis); blodtryksfald; forvirring; hallucinationer; ledsmerter; muskelsmerter;

smagsforstyrrelser.

I øvrigt kan din læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af dine blod- eller urinprøver.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt og lys.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Clopidogrel dura 75 mg filmovertrukne tabletter indeholder:

Det aktive stof er clopidogrel. Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som

hydrochlorid).

De øvrige indholdsstoffer er:

Tabletkernen: mikrokrystallinsk cellulose, vandfri kolloid silica, crospovidon (type A), macrogol

6000, hydrogeneret ricinusolie (se afsnit 2 ”Clopidogrel dura indeholder hydrogeneret

ricinusolie”)

Filmovertrækket: polyvinylalkohol, titandioxid (E171), rødt jernoxid (E172), gul jernoxid (E172),

talcum og macrogol 3000.

Udseende og pakningsstørrelser

De filmovertrukne tabletter er lyserøde, runde og let hvælvede.

Æsker med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 og 100 filmovertrukne tabletter i blisterpakning.

Ikke alle pakningstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Mylan dura GmbH, Wittichstraße 6, D-64295 Darmstadt, Tyskland

Fremstillere

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Clopidogrel dura, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Mylan bvba/sprl

Tél/Tel: + 0032 2 658 61 00

Lietuva

Mylan SAS

Tel: +33 4 37 25 75 00 (France)

България

Mylan SAS

Tel: +33 4 37 25 75 00 (France)

Luxembourg/Luxemburg

Mylan bvba/sprl

Tél/Tel: + 0032 2 658 61 00 (Belgium)

Ceská republika

MylanPharmaceuticals s.r.o.

Tel: +420 274 770 201

Magyarország

Mylan Kft

Tel: 36 1 8026993

Danmark

Mylan AB

Tel: + 46 8-555 227 50

Malta

George Borg Barthet Ltd

Tel: +356 21244205

Deutschland

Mylan dura GmbH

Tel: + 49-(0) 6151 9512 0

Nederland

Mylan B.V

Tel: + 31 (0)33 2997080

Eesti

Norge

Mylan AB

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Mylan SAS

Tel: +33 4 37 25 75 00 (France)

Tlf: + 46 8-555 227 50 (Sverige)

Ελλάδα

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ

Τηλ: +30 210 9936410

Österreich

Arcana Arzneimittel GmbH

Tel: +43 1 416 24 18

España

Mylan Pharmaceuticals, S.L

tel: + 34 93 3786400

Polska

Mylan Sp.z.o.o

Tel: +48 22 5466400

France

Mylan SAS

Tel: +33 4 37 25 75 00

Portugal

Mylan, Lda.

Phone: + 00351 21 412 7200

Hrvatska

Generics [UK] Ltd

Tel: +44 1707 853000

România

Mylan SAS

Tel: +33 4 37 25 75 00 (France)

Ireland

Mc Dermott Laboratories Ltd

Tel: + 1800 272 272

Allphar +353 1 4041600

Slovenija

Mylan SAS

Tel: +33 4 37 25 75 00 (France)

Ísland

Icepharma hf

Sími: + 354 540 8000

Slovenská republika

Mylan sr.o

Tel:

+421 2 32 604 901

Italia

Mylan S.p.A

Tel: + +39/02-61246921

Suomi/Finland

Mylan OY

Puh/Tel: + 358 9-46 60 03

Κύπρος

Pharmaceutical Trading Co Ltd

Τηλ: +35 7 24656165

Sverige

Mylan AB

Tel: + 46 8-555 227 50

Latvija

Mylan SAS

Tel: +33 4 37 25 75 00 (France)

United Kingdom

Generics [UK] Ltd

Tel: +44 1707 853000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

MM/ÅÅÅÅ

Du kan finde yderligere oplysninger om Clopidogrel dura på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel dura 75 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrochlorid).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 13 mg hydrogeneret ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lyserøde, runde og let konvekse filmovertrukne tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af aterotrombotiske hændelser

Clopidogrel er indiceret hos:

Voksne patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk

apopleksi (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser.

For yderligere information se pkt. 5.1.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Hvis en dosis glemmes:

Mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten børskal straks tage den

glemte dosis og tage den næste dosis som planlagt.

Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten børskal tage næste dosis som

planlagt og ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrels bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed om virkningen (se pkt. 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt.

4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Administration

Oral anvendelse

Kan indtages med ogeller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 2 eller pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom ulcus pepticum eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdommelidelser

På grund af risikoen for blødning og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes at

kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer, der

tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombolytika skal

clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga. traumer,

kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin,

glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere eller non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er)

inklusive cox-2-hæmmere. Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder

okkulte blødninger, især i behandlingens første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi.

Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge

blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk virkning

ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination

af nye lægemidler bør patienter informere deres læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel.

Clopidogrel forlænger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med

læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at det

kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver

usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde efter behandling

med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved trombocytopeni og

mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund, renal dysfunktion

eller feber. TTP er en potentielt letal tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter

plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret forlængelse

af aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) med eller uden blødning bør erhvervet hæmofili

overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili skal varetages og

behandles af specialister, og clopidogrel skal seponeres.

Nyligt iskæmisk apopleksi

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales i de første 7 dage efter et akut iskæmisk

slagtilfælde.

CYP2C19

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre del af den

anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre effekt på

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Test er tilgængelige til at identificere en patients CYP2C19-

genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat

niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels

metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis.

Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller intermediate CYP2C19-hæmmere (se

pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2).

Krydsreaktioner mellem thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom clopidogrel,

ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem thienopyridiner (se pkt. 4.8).

Thienopyridiner kan forårsage lette til alvorlige allergiske reaktioner såsom udslæt og angioødem eller

hæmatologiske krydsreaktioner såsom trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har

udviklet en allergisk og/eller hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko

for at udvikle den samme eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for

tegn på overfølsomhed tilrådes hos patienter med allergi over for thienopyridiner.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion. Derfor skal

clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som kan have

blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Clopidogrel dura indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan give maveproblemer og diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Orale antikoagulantia

: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke

anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg

clopidogrel daglig ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ratio

(INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af clopidogrel

og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængig effekt på hæmostasen.

Glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere

: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter, hvor

patienten samtidigt behandles med glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA)

: ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation som

ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA på trombocytaggregationen, som

kollagen inducerer. Samtidig administration af 500 mg ASA to gange dagligt på en enkelt dag øgede

imidlertid ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid, som administration af clopidogrel

bevirkede. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og

acetylsalicylsyre, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig

brug (se pkt. 4.4). Imidlertid er clopidogrel og ASA administreret samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin

: I et klinisk studie med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af

heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig administration af

heparin havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen, som clopidogrel inducerer.

Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre

øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Trombolytika

: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev vurderet hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når

trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er):

I et klinisk studie foretaget med raske

forsøgspersoner øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult

gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på interaktionsstudier med andre

NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for gastrointestinal blødning med alle

NSAID’er. Derfor bør samtidig administration af NSAID’er inklusive cox-2-hæmmere og clopidogrel

foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Anden samtidig behandling

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19, kan anvendelse af medicin,

der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive

metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig

anvendelse af stærke eller

intermediate

CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin,

oxcarbazepin og chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere (PPI)

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidig med clopidogrel eller med 12 timers

mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved initial mætningsdosis) og

40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med en 39 % (initial mætningsdosis) og

21% (vedligeholdelsesdosis) reduktion i trombocythæmning. Esomeprazol forventes at give en

lignende interaktion med clopidogrel

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier vedrørende de

kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med

hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit med

pantoprazol og lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial mætningsdosis) og

14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg pantoprazol en gang daglig. Dette

var associeret med en reduktion i den gennemsnitlige trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11

%. Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H

-blokkere

(med undtagelse af cimetidin, der er en CYP2C19-hæmmer) eller antacida, påvirker clopidogrels

antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske studier med clopidogrel og anden

samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk

interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når

clopidogrel blev administreret samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin.

Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig

administration af phenobarbital, eller østrogen.

Hverken digoxins eller theofyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af

clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Data fra CAPRIE-studiet indikerer, at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres af CYP2C9, uden

risiko kan administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført interaktions-

studier med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med

aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske studier med clopidogrel,

en lang række lægemidler samtidigt, såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-

antagonister, kolesterolsænkende midler, dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika

(inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk

signifikante uønskede interaktioner.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det,

af.clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets

udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at clopidogrel udskilles i

mælk. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med Clopidogrel dura.

Fertilitet

I dyreforsøg blev det ikke vist, at Clopidogrel ændrerde fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 42.000 patienter, der har deltaget i

kliniske studier, inklusive over 9.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. Samlet set var

clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE-studiet uafhængigt af alder,

køn og race.De klinisk relevante bivirkninger observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY- og

COMMIT-studierne beskrives nedenfor. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der spontant

blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt rapporterede bivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra post-

marketing erfaring, hvor den mestendels blev rapporteret i løbet af behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten

clopidogrel eller ASA. Forekomsten af alvorlige tilfælde var 1,4% for clopidogrel og 1,6% for ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA inden for 7

dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet.

Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var forekomsten

9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3% for placebo plus ASA.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidogrel plus ASA-gruppen

versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper.

Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline karakteristika og typen af

fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger

lav og ensartet i begge grupper.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet er beskrevet

i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig (>1/100 til

<1/10); ikke almindelig (>1/1.000 til <1/100); sjælden (>1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden

<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt*

Blod og

lymfesystem

Thrombo-

cytopeni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusive svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se

pkt.4.4), aplastisk

anæmi, pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni,

erhvervet hæmofili A,

granulocytopeni, anæmi

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske reaktioner,

krydsallergiske

reaktioner mellem

thienopyridiner (såsom

ticlopidin, prasugrel) (se

pkt. 4.4)*

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med dødelig

udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunctival,

okular, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i operationssår,

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonær

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel pneumoni,

eosinofil pneumoni

Mave-

tarmkanalen

Gastrointestinal

blødning, diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt

ulcus, gastritis,

opkastning,

kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal blødning

med dødelig udgang,

pancreatitis, colitis

(inklusive ulcerøs eller

lymfocytisk colitis),

stomatitis

Lever og

galdeveje

Akut leversvigt,

hepatitis, unormal

leverfunktionstest

Hud og

subkutane væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis

(toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens

Johnsons syndrom,

erythema multiforme),

angioødem,

lægemiddelinduceret

overfølsomhedssyndrom,

medikamentelt udslæt

med eosinofili og

systemiske symptomer

(DRESS), erytematøst

udslæt, urticaria, eksem,

lichen planus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletal

blødning

(blodudtrædning i led),

artritis, artralgi, myalgi

Nyrer og

urinveje

Blod i urinen

Glomerulo-

nefritis, øget

blodkreatinin

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Blødning ved

injektionssteder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid,

fald i

neutrofiltal, fald

i trombocyttal

* Information relateret til clopidogrel med hyppighed ”ikke kendt”.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende

blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke virkningen af

clopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin, ATC-

kode: B01AC04.

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen. Clopidogrel

skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer

trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets

trombocytreceptor P2Y

og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset,

hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes

ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10

dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne

omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved

blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for

hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som ADP

inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7.

Ved steady state var den gennemsnitlige hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag,

mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til

baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidogrel er blevet evalueret i 4 dobbeltblindede studier, der omfattede

mere end 80.000 patienter: CAPRIE-studiet, hvor clopidogrel sammenlignes med ASA, og CURE,

CLARITY og COMMIT-studierne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor begge

lægemidler gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nylig apopleski eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-studiet omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk apopleski (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste

perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller

ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste

patienter ASA i de første dage efter det akutte myokardieinfarkt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endepunkt, der

omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk apopleski og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I

intention-to-treat

-analysen blev der observeret 939 tilfælde i clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i

ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver

1000 patienter, der blev behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod

et nyt iskæmisk tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingen

signifikant forskel mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og PAD)

syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som

indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt) (RRR =

23,7%, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med slagtilfælde

(RRR = 7,3%, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, som alene indgik i studiet på grund af et

nyligt myokardieinfarkt, lå clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR

= -4,0%, CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at

fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-studiet imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de enkelte

delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af

inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for trombose

(PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg til nyfødte og

spædbærn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg opnåede en gennemsnitlig

procentvis hæmning på 49,3% (5 µM ADP-induceret trombocytaggregation), hvilket er

sammenligneligt med voksne, der tager clopidogrel 75 mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske patienter

(nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret med en systemisk-til-

pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (=439) med

samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2. stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra

anlæggelse af palliativ shunt til første administration af forsøgslægemidlet var 20 dage. Ca. 88% af

patienterne fik samtidig ASA (interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem

grupperne i det primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention

før 120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1%] i

clopidogrelgruppen og 90 [20,5%] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst

rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidletid ingen signifikant

forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede sikkerhedsopfølgning af studiet

fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18

måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsricisi blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I et studie af

den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af clopidogrel i et lignende

omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit

sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den

gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en

enkelt oral dosis på 75 mg) indtraf ca. 45 minutter efter dosering.

Absorptionen er mindst 50% baseret

på urinudskillelse af clopidogrels metabolitter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt

in vitro

til humane

plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet

in vitro

over et bredt

koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren.

In vitro

in vivo

bliver clopidogrel

metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive

carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter) og en medieret af flere cytochrom P450-

isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter

metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af clopidogrel.

In vitro

bliver denne

metaboliseringsvej medieret af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit,

som er blevet isoleret

in vitro

, binder hurtigt og irreversibelt til blodpladereceptorerne, hvorved

trombocytaggregation hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt 300 mg clopidogrel initial

stabiliseringmætningsdosis på 300 mg clopidogrel, som den er efter fire dage med 75 mg

vedligeholdelsesdosis. C

opnås efter ca. 30-60 minutter aefter administration.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50% udskilt i urinen og ca. 46%

i fæces i løbet af 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en

halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive)

hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-

oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt af den aktive metabolit, målt ved

ex vivo

trombocytaggregationsundersøgelser, adskiller sig alt efter CYP2C19 genotype.

CYP2C19*1 allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3

allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for størstedelen af

alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og asiater (99 %) med nedsat

metabolisme. Andre alleler, der associeres med manglende eller nedsat metabolisme er mindre

hyppige og, inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8. En patient med status som

poor metaboliser

vil besidde to ikke-funktionelle alleller, som beskrevet ovenfor. Den publicerede forekomst af

poor

metaboliser

-genotyper er ca. 2 % for kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for kinesiske.

Der er tests tilgængelige til at bestemme en patients CYP2C19- genotype.

Et cross-over studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-

metaboliser

- grupper

(ultrahurtig,

extensive

intermediate

eller

poor

), evaluerede farmakokinetisk og trombocythæmmende

respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt

5 dage (steady state). Det blev ikke observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive

metabolit og gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige,

extensive

eller

intermediate

metabolisers. Hos

poor metabolisers

var eksponeringen nedsat med 63-71 %,

sammenlignet med

extensive

metabolisers

. Ved 300 mg/75 mg dosisregimet, var det

trombocythæmmende respons nedsat hos

poor

metabolisers

med en gennemsnitlig IPA (5 µM ADP)

på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for

extensive

metabolisers

, og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos

intermediate

metabolisers

. Når

poor

metabolisers

fik 600 mg/150 mg regimet, var eksponeringen for den aktive metabolit større end ved

300 mg/75 regimet. Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos

poor

metabolisers

, der fik 300 mg/75 mg-regimet, og svarede til IPA ved 300 mg/75 mg regimet hos

de andre grupper af CYP2C19-metabolisers. Der er ikke etableret et relevant dosisregime for denne

patientpopulation i kliniske outcome-studier.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor, blev det vist i en metaanalyse af 6 studier med 335

clopidogrelbehandlede ved steady state, at eksponeringen for den aktive metabolit blev nedsat med 28

% hos

intermediate

metabolisers

, og med 72 % hos

poor

metabolisers

. Ved sammenligning med

extensive

metabolisers

, blev trombocythæmningen (5 µM ADP) nedsat med forskelle i IPA på

henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med clopidogrel,

er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier. Der der dog foretaget et

antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos patienter i behandling med clopidogrel,

for hvem der foreligger resultater af genotyping: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428),

CLARITY-TIMI 28 (n=227) og TRITON-TIMI 38 (n=1.477) såvel som et antal publicerede

kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudier (Collet, Sibbing, Giusti), havde den kombinerede gruppe af

patienter med status som enten

intermediate

eller

poor

metabolisers

en højere hyppighed af

kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi) eller stenttrombose sammenlignet

extensive

metabolisers

I CHARISMA og et ken kohortestudie (Simon), sås kun en øget hyppighed af hændelser hos

poor

metabolisers

, i sammenligning med

extensive

metabolisers

I CURE, CLARITY og et af kohortestudier (Trenk) blev der ikke observeret nogen øget forekomst af

hændelser, baseret på metabolismestatus.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome hos

poor

metabolisers.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25%) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance

5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner. Forlængelsen i blødning var imidlertid

sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel dagligt.

Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg dagligt i 10 dage svarede den ADP-inducerede

trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske

forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer

afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige

data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske

befolkningsgrupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I ikke-kliniske forsøg på rotter og bavianer var de hyppigst forekommende virkninger

leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på

75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af virkningen på levermetaboliseringsenzymerne. Der

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

blev ikke observeret nogen virkning på levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået

clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

(gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og 104

uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen hos

mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet

in vitro

in vivo

i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen

teratogen virkning hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre

forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket

clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte

virkning (let toksicitet) eller en indirekte virkning (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Kolloidal vandfri silica

Crospovidon (type A)

Macrogol 6000

Hydrogeneret ricinusolie

Filmovertræk:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

Talcum

Macrogol 3000

Propylenglycol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt og lys.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterkort af OPA/Al/PVC-Al i æsker med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 og 100 filmovertrukne

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan dura GmbH, Wittichstraße 6, D-64295 Darmstadt, Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/560/001-009

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 21. september 2009

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<MM/ÅÅÅÅ>

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/1132

Clopidogrel DURA

clopidogrel

EPAR - sammendrag for offentligheden

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR). Det

forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) vurderede de

gennemførte undersøgelser og nåede frem til sine anbefalinger om, hvordan lægemidlet skal

anvendes.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om din sygdomstilstand eller behandling, kan du læse

indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om baggrunden for CHMP’s anbefalinger, kan du læse den faglige

drøftelse (også en del af denne EPAR).

Hvad er Clopidogrel DURA?

Clopidogrel DURA er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof clopidogrel. Det fås som lyserøde

runde tabletter (75 mg).

Clopidogrel DURA er et ‘generisk lægemiddel’. Det betyder, at Clopidogrel DURA er identisk med et

‘referencelægemiddel’, der allerede er godkendt i Den Europæiske Union, og som hedder Plavix. Der

kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med spørgsmål og svar

Hvad anvendes Clopidogrel DURA til?

Clopidogrel DURA anvendes til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos voksne (problemer

forårsaget af blodpropper og åreforkalkning

Clopidogrel DURA kan gives til følgende

patientgrupper:

patienter, som for nylig har haft et myokardieinfarkt (hjertetilfælde). Behandling med Clopidogrel

DURA kan påbegyndes få dage efter anfaldet og indtil 35 dage efter,

patienter, der for nyligt har haft et iskæmisk slagtilfælde (et slagtilfælde forårsaget af manglende

blodforsyning til en del af hjernen).

Behandling med Clopidogrel

DURA

kan påbegyndes 7 dage

efter slagtilfældet og indtil 6 måneder efter,

patienter med

perifere kredsløbsforstyrrelser (problemer med blodgennemstrømningen i arterierne).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Clopidogrel DURA?

Standarddosis af Clopidogrel DURA er en 75 mg tablet en gang dagligt med eller uden et måltid.

Hvordan virker Clopidogrel DURA?

Det aktive stof i Clopidogrel DURA, clopidogrel, er en trombocytfunktionshæmmer. Det betyder, at

det medvirker til at forebygge dannelse af blodpropper. Når blodet koagulerer, skyldes det, at de

særlige celler i blodet kaldet blodplader klæber sammen (aggregerer). Clopidogrel forhindrer

blodpladerne i at aggregere ved at forhindre et stof, ADP, i at binde sig til en særlig receptor på

overfladen af disse. Dette forhindrer dem i at blive ”klæbrige” og mindsker således risikoen for, at der

dannes blodpropper, og hjælper dermed med at forhindre et hjerte- eller et slagtilfælde.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvordan blev Clopidogrel DURA undersøgt?

Da Clopidogrel DURA er et generisk lægemiddel, har undersøgelserne været begrænset til at påvise,

at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Plavix. To lægemidler er bioækvivalente, når de

danner de samme mængder af det aktive stof i kroppen.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Clopidogrel DURA?

Da Clopidogrel DURA er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet,

anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Clopidogrel DURA godkendt?

Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) konkluderede, at Clopidogrel DURA i

overensstemmelse med EU’s krav har vist sig at være af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent

med Plavix. Det var derfor CHMP's opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for

Plavix. Udvalget anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for Clopidogrel DURA.

Andre oplysninger om Clopidogrel DURA:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Clopidogrel DURA til Mylan dura GmbH den 21. september 2009.

Den fuldstændige EPAR for Clopidogrel DURA findes her

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på EMEA’s websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2009.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Andre produkter

search_alerts

share_this_information