Clopidogrel BMS

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
clopidogrelhydrogensulfat
Tilgængelig fra:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
ATC-kode:
B01AC04
INN (International Name):
clopidogrel
Terapeutisk gruppe:
Antitrombotisk agenter,
Terapeutisk område:
Stroke, Perifere Kar-Sygdomme, Myokardieinfarkt, Akut Koronar Syndrom
Terapeutiske indikationer:
Clopidogrel er indiceret hos voksne til forebyggelse af atherothrombotic begivenheder i:- Patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, indtil der er mindre end 35 dage), iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage indtil mindre end 6 måneder) eller etableret perifer arteriel sygdom. - Patienter, der lider af akut koronar syndrom:Non-ST-segment elevation akut koronar syndrom (ustabil angina pectoris eller non-Q-tak myokardieinfarkt), herunder patienter, der gennemgår en stent placering efter perkutan koronar intervention, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA). ST-segment elevation akut myokardieinfarkt, i kombination med ASA i medicinsk behandlede patienter, der er berettiget til trombolytisk terapi.
Produkt oversigt:
Revision: 3
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000974
Autorisation dato:
2008-07-16
EMEA kode:
EMEA/H/C/000974

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Clopidogrel BMS 75 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere De vil vide.

Lægen har ordineret Clopidogrel BMS til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som ikke er

nævnt her..

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Clopidogrel BMS

Sådan skal De tage Clopidogrel BMS

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Clopidogrel BMS tilhører en gruppe medicin, der kaldes blodforyndende medicin. Blodplader er meget små

bestanddele i blodet, mindre end de røde og hvide blodlegemer, og de klumper sig sammen, når blodet

størkner. Ved at forhindre denne sammenklumpning nedsætter et blodpropopløsende præparat risikoen for, at

der dannes blodpropper (en proces, der kaldes trombose).

Clopidogrel BMS tages for at forebygge dannelse af blodpropper (trombi) i blodårer (arterier), som er blevet

stive ved en proces kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til f.eks. slagtilfælde, hjerteanfald og død

(aterotrombotiske hændelser).

De har fået recept på Clopidogrel BMS til forebyggelse af blodpropper og nedsættelse af risikoen for disse

alvorlige hændelser, fordi:

De lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose) - og

De tidligere har haft et hjerteanfald, slagtilfælde eller kredsløbsforstyrrelser i arme eller ben - eller

De har haft en alvorlig form for smerter i brystet, som kaldes hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller

hjerteanfald (myokardieinfarkt). Til behandling af denne tilstand kan Deres læge have indsat en stent i

den blokerede eller forsnævrede arterie for at genoprette en effektiv blodgennemstrømning. De bør også

få acetylsalicylsyre (et stof, som indgår i mange lægemidler, og som anvendes til at afhjælpe smerter og

sænke feber såvel som til at forebygge dannelse af blodpropper).

2.

DET SKAL DE VIDE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE CLOPIDOGREL BMS

Tag ikke Clopidogrel BMS:

Hvis De er overfølsom (allergisk) over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Clopidogrel BMS.

Hvis De har en aktiv blødning såsom et mavesår eller en blødning i hjernen;

Hvis De lider af alvorlig leversygdom

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis De mener, at ovenstående gælder for Dem, eller hvis De overhovedet er i tvivl, så rådfør Dem med

Deres læge, inden De tager Clopidogrel BMS.

Vær ekstra forsigtig med at bruge Clopidogrel BMS:

Hvis nogen af følgende situationer gælder for Dem, skal De oplyse det til Deres læge, før De tager

Clopidogrel BMS:

De har risiko for blødninger f.eks. på grund af:

- en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår)

- en blødningslidelse, der giver Dem tendens til indre blødning (blødning inde i et af kroppens væv,

organer eller led)

- en nylig alvorlig kvæstelse

- et nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer)

- et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer) inden for de næste 7 dage

hvis De har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk slagtilfælde), inden for de seneste 7

dage

De får en anden slags medicin (se Anvendelse af andre lægemidler)

De lider af en nyre- eller leversygdom

Mens De er i behandling med Clopidogrel BMS:

Bør De fortælle Deres læge, at De er i behandling med Clopidogrel BMS hvis De skal have foretaget

en planlagt operation (også hos tandlægen),.

Skal De også fortælle det til Deres læge med det samme, hvis De udvikler en medicinsk tilstand, der

giver feber og blå mærker under huden, der kan fremstå som små røde prikker, med eller uden

uforklarlig ekstrem træthed, forvirring, gulning af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit 4

’BIVIRKNINGER’)

Kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis De skærer Dem eller kommer til

skade. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og

skader, som hvis De f.eks. skærer Dem under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis

De er bekymret over Deres blødning, skal De omgående kontakte Deres læge (se afsnit 4

’BIVIRKNINGER’).

Kan Deres læge bede om blodprøver

Skal De fortælle det til Deres læge eller på apoteket, hvis De oplever bivirkninger der ikke står i

afsnit 4 ’BIVIRKNINGER’ i denne indlægsseddel, eller hvis De oplever, at den bivirkning bliver

alvorlig

Clopidogrel BMS må ikke gives til børn og unge.

Brug af anden medicin:

Visse andre typer medicin kan påvirke brugen af Clopidogrel BMS eller omvendt. Hvis De tager eller for

nylig har taget anden medicin, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom, også hvis der er tale om ikke-

receptpligtig medicin.

Clopidogrel BMS må normalt ikke bruges samtidigt med medicin, der tages gennem munden, og som

modvirker blodets størkning (orale antikoagulantia).

Det er særlig vigtigt, at De fortæller det til Deres læge, hvis De tager en type smertestillende medicin

(nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, NSAID’er), som normalt gives til behandling af smertefulde

og/eller betændelseslignende tilstande i muskler eller led. Det samme gælder, hvis De tager heparin, eller

anden medicin til at nedsætte dannelse af blodpropper, eller hvis De tager en syrepumpehæmmer (f.eks.

omeprazol) mod for meget mavesyre.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis De har haft alvorlige smerter i brystet (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjerteanfald), kan

Deres læge ordinere Clopidogrel BMS i kombination med acetylsalicylsyre, som er et stof, der indgår i

mange typer medicin til smertelindring og febersænkning. Lejlighedsvis brug af acetylsalicylsyre (højst 1000

mg i løbet af et døgn) skulle generelt ikke give problemer. Under andre omstændigheder skal langvarig brug

overvejes i samråd med Deres læge.

Brug af Clopidogrel BMS sammen med mad og drikke

Mad/måltider har ingen indflydelse på virkningen af Clopidogrel BMS. Clopidogrel BMS kan tages med

eller uden mad.

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage dette produkt under graviditet og amning.

Hvis De er gravid eller har mistanke om, at De kan være gravid, skal De fortælle det til Deres læge eller

apoteket, før De tager Clopidogrel BMS. Hvis De bliver gravid, mens De tager Clopidogrel BMS, skal De

omgående kontakte Deres læge, da det frarådes at tage Clopidogrel BMS hvis De er gravid.

Under behandlingen med Clopidogrel BMS skal De tale med Deres læge om amning.

Spørg om råd hos Deres læge eller på apoteket inden De tager anden medicin.

Trafik og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel BMS vil påvirke Deres evne til at køre eller betjene maskiner.

Vigtig information om visse af indholdsstofferne i Clopidogrel BMS:

Clopidogrel BMS indeholder lactose. Kontakt lægen, før De tager denne medicin, hvis lægen har fortalt

Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter (f.eks. lactose).

Clopidogrel BMS indeholder også hydrogeneret ricinusolie, der kan forårsage mavetilfælde eller diarré

3.

SÅDAN SKAL DE TAGE CLOPIDOGREL BMS

Tag altid Clopidogrel BMS nøjagtigt efter lægens anvisninger. Er De i tvivl, så spørg lægen eller på

apoteket.

Hvis De har haft alvorlige brystsmerter (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjertetilfælde), vil Deres

læge måske indlede behandlingen med at give Dem 300 mg Clopidogrel BMS på en gang (1 tablet à 300 mg

eller 4 tabletter à 75 mg). Derefter er den normale dosis 1 tablet Clopidogrel BMS à 75 mg daglig, som

indtages gennem munden alene eller i forbindelse med et måltid. Medicinen tages regelmæssigt og på samme

tid hver dag.

De skal fortsætte med at tage Clopidogrel BMS, så længe Deres læge udskriver det til Dem.

Hvis De har taget for meget Clopidogrel BMS:

Kontakt Deres læge eller tag på den nærmeste skadestue på grund af den øgede blødningsrisiko.

Hvis De har glemt at tage Clopidogrel BMS:

Hvis De glemmer at tage en dosis Clopidogrel BMS til sædvanlig tid, men kommer i tanke om det i løbet af

12 timer, skal De omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til sædvanlig tid.

Hvis De glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal De blot tage den næste enkeltdosis til sædvanlig tid.

De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte enkeltdoser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

For pakninger med 7, 14, 28 og 84 stk. tabletter kan De tjekke på hvilken dag De sidst tog en tablet

Clopidogrel BMS ved at se på kalenderen trykt på blisterpakningen.

Hvis De holder op med at tage Clopidogrel BMS:

De må ikke ophøre med behandlingen. Kontakt Deres læge eller apoteket, før De holder op.

Spørg Deres læge eller på apoteket, hvis De har yderligere spørgsmål.

4.

BIVIRKNINGER

Som al anden medicin kan Clopidogrel BMS have bivirkninger, selvom ikke alle får bivirkninger.

Kontakt Deres læge med det samme, hvis De oplever:

Feber, tegn på infektion eller alvorlig kraftesløshed (asteni). Dette kan ske på grund af et sjældent

fald i visse blodlegemer

tegn på leverproblemer såsom gulning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det sker i

forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker, og/eller forvirring (se

afsnit 2 ’Vær ekstra forsigtig med at tage Clopidogrel BMS’)

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blister på huden. Dette kan være tegn

på en allergisk reaktion.

Den mest almindelige bivirkning (hos 1 til 10 patienter ud af 100) der er set med Clopidogrel BMS er

blødning

Blødning kan forekomme i form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, hæmatom (usædvanlig

blødning eller blodudtrædning i underhuden), næseblod, blod i urinen,. I nogle enkelte tilfælde er der

indberettet blødning i øjne, hoved, lunger eller led.

Hvis De får langvarige blødninger, mens De tager Clopidogrel BMS

Hvis De skærer Dem eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper.

Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og skader, som

hvis De f.eks. skærer Dem under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis De er bekymret over

Deres blødning, skal De omgående kontakte Deres læge (se afsnit 2 ’Vær ekstra forsigtig med at tage

Clopidogrel BMS’).

Øvrige bivirkninger rapporteret for Clopidogrel BMS:

Almindelige bivirkninger (hos 1 til 10 patienter ud af 100 patienter): Diaré, mavesmerter fordøjelsesbesvær

eller halsbrand,

Ikke almindelige bivirkninger (hos 1 til 10 patienter ud af 1000 patienter): Hovedpine, mavesår,

opkastninger, kvalme, forstoppelse, luft i maven eller tarmene, udslæt, kløe, svimmelhed, prikkende

fornemmelse og følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger (hos 1 til 10 patienter ud af 10000 patienter): Svimmelhed (vertigo)

Meget sjældne bivirkninger (hos færre end 1 patient ud af 10000 patienter): Gulsot; alvorlige mavesmerter

med eller uden rygsmerter; feber, åndedrætsbesvær ind imellem i ledsaget af hoste; generelle allergiske

reaktioner; hævelse i munden; blister på huden; allergi på huden; betændelse i munden (stomatitis);

blodtryksfald; forvirring; hallucinationer; ledsmerter; muskelsmerter; smagsforstyrrelser.

I øvrigt kan Deres læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af Deres blod- eller urinprøver.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis en bivirkning bliver alvorlig eller De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne

indlægsseddel, bør De fortælle det til Deres læge eller på apoteket.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på æsken og blisterpakningen.

Hvis Clopidogrel BMS er pakket i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium, skal det opbevares under 30ºC.

Hvis Clopidogrel BMS er pakket i blisterkort af ren aluminium kræves ingen særlige forholdsregler

vedrørende opbevaringen.

Anvend ikke Clopidogrel BMS hvis De bemærker synlige tegn på fordærv.

Medicinen må ikke afskaffes via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg på apoteket hvad hvordan skal

aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller

skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Hvad Clopidogrel BMS indeholder

Det aktive stof er clopidogrel. Hver tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat).

De øvrige indholdsstoffer er mannitol (E421), hydrogeneret ricinusolie, mikrokrystallinsk cellulose,

makrogol 6000, lavsubstitueret hydroxypropylcellulose i tabletkernen og laktose (mælkesukker),

hypromellose (E464), triacetin (E1518), rød jernoxid (E172), titandioxid (E171) og carnaubavoks i tablettens

overtræk.

Produktets udseende og pakningsstørrelse

Clopidogrel BMS 75 mg filmovertrukne tabletter er runde, bikonvekse, lyserøde, og er præget på den ene

side med tallet "75" og på den anden side med tallet "1171". Clopidogrel BMS udleveres i pakninger

indeholdende tabletter (7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 eller 100) i blisterpakninger af PVC/PVDC/aluminium eller

aluminium, eller 50x1 tabletter i perforerede en-dosis PVC/PVDC/aluminum blister eller ren aluminium

blister. Det er muligt, at ikke alle pakningsstørrelser markedsføres.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannien

Fremstillere:

Sanofi Winthrop Industrie

1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrig

og/eller

Sanofi-Synthelabo Limited

Edgefield Avenue, Fawdon

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT, Storbritannien

og/eller

Sanofi Winthrop Industrie

6, Boulevard de l'Europe, F-21800 Quétigny, Frankrig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for

indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België /Belgique /Belgien

BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.

Tel: +420 221 016 111

Malta

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

BRISTOL-MYERS SQUIBB DENMARK

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

BRISTOL-MYERS SQUIBB BV

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.

KGAA

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT

Tel: +372 6827 400

Österreich

BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z

O.O.

Tel.: + 48 22 5796666

España

BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA

PORTUGUESA, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.

Tel: + 40 (0)21 260 10 46

Ireland

BRISTOL-MYERS SQUIBB

PHARMACEUTICALS LTD

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.

Tel: + 386 1 236 47 00

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ísland

VISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.

Tel: + 421 2 59298411

Italia

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος

ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

BRISTOL-MYERS SQUIBB AB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 750 21 85

United Kingdom

BRISTOL-MYERS SQUIBB

PHARMACEUTICALS LTD

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den MM/ÅÅÅÅ

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside: http://www.emea.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Clopidogrel BMS 300 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere De vil vide.

Lægen har ordineret Clopidogrel BMS til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som ikke er

nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Clopidogrel BMS

Sådan skal De tage Clopidogrel BMS

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Clopidogrel BMS tilhører en gruppe medicin, der kaldes blodfortyndende medicin. Blodplader er meget små

bestanddele i blodet, mindre end de røde og hvide blodlegemer, og de klumper sig sammen, når blodet

størkner. Ved at forhindre denne sammenklumpning nedsætter et blodpropopløsende præparat risikoen for, at

der dannes blodpropper (en proces, der kaldes trombose).

Clopidogrel BMS tages for at forebygge dannelse af blodpropper (trombi), i blodårer (arterier) som er blevet

stive, ved en proces kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til slagtilfælde, hjerteanfald og død

(aterotrombotiske hændelser).

De har fået recept på Clopidogrel BMS til forebyggelse af blodpropper og nedsættelse af risikoen for disse

alvorlige hændelser, fordi:

De lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose) - og

De tidligere har haft et hjerteanfald, slagtilfælde eller kredsløbsforstyrrelser i arme eller ben - eller

De har haft en alvorlig form for smerter i brystet, som kaldes hjertekrampe (ustabil angina pectoris)

eller et hjerteanfald (myokardieinfarkt). Til behandling af denne tilstand kan Deres læge have indsat

en stent i den blokerede eller forsnævrede arterie for at genoprette en effektiv blodgennemstrømning.

De bør også få acetylsalicylsyre (et stof, som indgår i mange lægemidler, og som anvendes til at

afhjælpe smerter og sænke feber såvel som til at forebygge dannelse af blodpropper).

2.

DET SKAL DE VIDE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE CLOPIDOGREL BMS

Tag ikke Clopidogrel BMS:

Hvis De er overfølsom (allergisk) over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Clopidogrel BMS.

Hvis De har en aktiv blødning såsom et mavesår eller en blødning i hjernen;

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis De lider af alvorlig leversygdom

Hvis De mener, at ovenstående gælder for Dem, eller hvis De overhovedet er i tvivl, så rådfør Dem med

Deres læge, inden De tager Clopidogrel BMS.

Vær ekstra forsigtig med at bruge Clopidogrel BMS:

Hvis nogen af følgende situationer gælder for Dem, skal De oplyse det til Deres læge, før De tager

Clopidogrel BMS:

De har risiko for blødninger f.eks. på grund af:

- en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår)

- en blødningslidelse, der giver Dem tendens til indre blødning (blødning inde i et af kroppens væv,

organer eller led)

- en nylig alvorlig kvæstelse

- et nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer)

- et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer) inden for de næste 7 dage

hvis De har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk slagtilfælde), inden for de seneste 7

dage.

De får en anden slags medicin (se Anvendelse af andre lægemidler)

De lider af en nyre- eller leversygdom

Mens De er i behandling med Clopidogrel BMS:

Bør De fortælle Deres læge, at De er i behandling med Clopidogrel BMS, hvis De skal have foretaget

en planlagt operation (også hos tandlægen),

Skal De også fortælle det til Deres læge med det samme, hvis De udvikler en medicinsk tilstand, der

giver feber og blå mærker under huden, der kan fremstå som små røde prikker, med eller uden

uforklarlig ekstrem træthed, forvirring, gulning af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit 4

’BIVIRKNINGER’)

Kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis De skærer Dem eller kommer til

skade. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og

skader, som hvis De f.eks. skærer Dem under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis

De er bekymret over Deres blødning, skal De omgående kontakte Deres læge (se afsnit 4

’BIVIRKNINGER’).

Kan Deres læge bede om blodprøver

Skal De fortælle det til Deres læge eller på apoteket, hvis De oplever bivirkninger der ikke står i afsnit

4 ’BIVIRKNINGER’ i denne indlægsseddel, eller hvis De oplever, at den bivirkning bliver alvorlig

Clopidogrel BMS må ikke gives til børn og unge.

Brug af anden medicin:

Visse andre typer medicin kan påvirke brugen af Clopidogrel BMS eller omvendt. Hvis De tager eller for

nylig har taget anden medicin, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom, også hvis der er tale om ikke-

receptpligtig medicin.

Clopidogrel BMS må normalt ikke bruges samtidigt med medicin, der tages gennem munden, og som

modvirker blodets størkning (orale antikoagulantia)

Det er særlig vigtigt, at De fortæller det til Deres læge, hvis De tager en type smertestillende medicin

(nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, NSAID’er) som normalt gives til behandling af smertefulde

og/eller betændelseslignende tilstande i muskler eller led. Det samme gælder, hvis De tager heparin, eller

anden medicin til at nedsætte dannelse af blodpropper, eller hvis De tager en syrepumpehæmmer (f.eks.

omeprazol) mod for meget mavesyre.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis De har haft alvorlige smerter i brystet (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjerteanfald), kan

Deres læge ordinere Clopidogrel BMS i kombination med acetylsalicylsyre, som er et stof, der indgår i

mange typer medicin til smertelindring og febersænkning. Lejlighedsvis brug af acetylsalicylsyre (højst 1000

mg i løbet af et døgn) skulle generelt ikke give problemer. Under andre omstændigheder skal langvarig brug

overvejes i samråd med Deres læge.

Brug af Clopidogrel BMS sammen med mad og drikke

Clopidogrel BMS kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage dette produkt under graviditet og amning.

Hvis De er gravid eller har mistanke om, at De kan være gravid, skal De fortælle det til Deres læge eller

apoteket, før De tager Clopidogrel BMS. Hvis De bliver gravid, mens De tager Clopidogrel BMS, skal De

omgående kontakte Deres læge, da det frarådes at tage Clopidogrel BMS hvis De er gravid.

Under behandlingen med Clopidogrel BMS skal De tale med Deres læge om amning.

Spørg om råd hos Deres læge eller på apoteket inden De tager anden medicin.

Trafik og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel BMS vil påvirke Deres evne til at køre eller betjene maskiner.

Vigtig information om visse af indholdsstofferne i Clopidogrel BMS:

Clopidogrel BMS indeholder lactose. Kontakt lægen, før De tager denne medicin, hvis lægen har fortalt

Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter (f.eks. lactose).

Clopidogrel BMS indeholder også hydrogeneret ricinusolie, der kan forårsage mavetilfælde eller diarré

3.

SÅDAN SKAL DE TAGE CLOPIDOGREL BMS

Tag altid Clopidogrel BMS nøjagtigt efter lægens anvisninger. Er De i tvivl, så spørg lægen eller på

apoteket.

Hvis De har haft alvorlige brystsmerter (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjertetilfælde),, vil Deres

læge måske indlede behandlingen ved at give Dem 300 mg Clopidogrel BMS på en gang (1 tablet à 300 mg,

eller 4 tabletter à 75 mg). Derefter er den normale dosis 1 tablet Clopidogrel BMS à 75 mg daglig, som

indtages gennem munden alene eller i forbindelse med et måltid. Medicinen tages regelmæssigt og på samme

tid hver dag.

De skal fortsætte med at tage Clopidogrel BMS, så længe Deres læge udskriver det til Dem.

Hvis De har taget for meget Clopidogrel BMS:

Kontakt Deres læge eller tag på den nærmeste skadestue på grund af den øgede blødningsrisiko.

Hvis De har glemt at tage Clopidogrel BMS:

Hvis De glemmer at tage en dosis Clopidogrel BMS til sædvanlig tid, men kommer i tanke om det i løbet af

12 timer, skal De omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til sædvanlig tid.

Hvis De glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal De blot tage den næste enkeltdosis til sædvanlig tid.

De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte enkeltdoser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis De holder op med at tage Clopidogrel BMS:

De må ikke ophøre med behandlingen. Kontakt Deres læge eller apoteket, før De holder op.

Spørg Deres læge eller på apoteket, hvis De har yderligere spørgsmål.

4.

BIVIRKNINGER

Som al anden medicin kan Clopidogrel BMS have bivirkninger, selvom ikke alle får bivirkninger.

Kontakt Deres læge med det samme, hvis De oplever:

Feber, tegn på infektion eller alvorlig kraftesløshed (asteni). Dette kan ske på grund af et sjældent fald

i visse blodlegemer

tegn på leverproblemer såsom gulning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det sker i

forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker, og/eller forvirring (se

afsnit 2 ’Vær ekstra forsigtig med at tage Clopidogrel BMS’)

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blister på huden. Dette kan være tegn på

en allergisk reaktion.

Den mest almindelige bivirkning (hos 1 til 10 patienter ud af 100) der er set med Clopidogrel BMS er

blødning

Blødning kan forekomme i form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, hæmatom (usædvanlig

blødning eller blodudtrædning i underhuden), næseblod, blod i urinen,. I nogle enkelte tilfælde er der

indberettet blødning i øjne, hoved, lunger eller led.

Hvis De får langvarige blødninger, mens De tager Clopidogrel BMS

Hvis De skærer Dem eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper.

Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og skader, som

hvis De f.eks. skærer Dem under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis De er bekymret over

Deres blødning, skal De omgående kontakte Deres læge (se afsnit 2 ’Vær ekstra forsigtig med at tage

Clopidogrel BMS’).

Øvrige bivirkninger rapporteret for Clopidogrel BMS:

Almindelige bivirkninger (hos 1 til 10 patienter ud af 100 patienter): Diaré, mavesmerter fordøjelsesbesvær

eller halsbrand,

Ikke almindelige bivirkninger (hos 1 til 10 patienter ud af 1000 patienter): Hovedpine, mavesår,

opkastninger, kvalme, forstoppelse, luft i maven eller tarmene, udslæt, kløe, svimmelhed, prikkende

fornemmelse, følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger (hos 1 til 10 patienter ud af 10000 patienter): Svimmelhed (vertigo)

Meget sjældne bivirkninger (hos færre end 1 patient ud af 10000 patienter): Gulsot; alvorlige mavesmerter

med eller uden rygsmerter; feber, åndedrætsbesvær ind imellem i ledsaget af hoste; generelle allergiske

reaktioner; hævelse i munden; blister på huden; allergi på huden; betændelse i munden (stomatitis);

blodtryksfald; forvirring; hallucinationer; ledsmerter; muskelsmerter; smagsforstyrrelser.

I øvrigt kan Deres læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af Deres blod- eller urinprøver.

Hvis en bivirkning bliver alvorlig eller De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne

indlægsseddel, bør De fortælle det til Deres læge eller på apoteket.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på æsken og blisterpakningen.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Anvend ikke Clopidogrel BMS hvis De bemærker synlige tegn på fordærv.

Medicinen må ikke afskaffes via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg på apoteket, hvordan de skal

aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må de ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller

skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Hvad Clopidogrel BMS indeholder

Det aktive stof er clopidogrel. Hver tablet indeholder 300 mg clopidogrel som hydrogensulfat..

De øvrige indholdsstoffer er mannitol (E421), hydrogeneret ricinusolie, mikrokrystallinsk cellulose,

makrogol 6000, lavsubstitueret hydroxypropylcellulose i tabletkernen og laktose (mælkesukker),

hypromellose (E464), triacetin (E1518), rød jernoxid (E172), titandioxid (E171) og carnaubavoks i tablettens

overtræk.

Produktets udseende og pakningsstørrelse

Clopidogrel BMS 300 mg filmovertrukne tabletter er aflange, lyserøde, og er præget på den ene side med

tallet ’300’ og på den anden side med tallet "1332". Clopidogrel BMS udleveres i pakninger indeholdende

4x1, 30x1 eller 100x1 tabletter ialuminium perforerede dosisblister. Det er muligt, at ikke alle

pakningsstørrelser markedsføres.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannien

Fremstillere:

Sanofi Winthrop Industrie

1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrig

og/eller

Sanofi-Synthelabo Limited

Edgefield Avenue, Fawdon

Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT, Storbritannien

og/eller

Sanofi Winthrop Industrie

6, Boulevard de l'Europe, F-21800 Quétigny, Frankrig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for

indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België /Belgique /Belgien

BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.

Tel: +420 221 016 111

Malta

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

BRISTOL-MYERS SQUIBB DENMARK

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

BRISTOL-MYERS SQUIBB BV

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.

KGAA

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT

Tel: +372 6827 400

Österreich

BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z

O.O.

Tel.: + 48 22 5796666

España

BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA

PORTUGUESA, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.

Tel: + 40 (0)21 260 10 46

Ireland

BRISTOL-MYERS SQUIBB

PHARMACEUTICALS LTD

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.

Tel: + 386 1 236 47 00

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ísland

VISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.

Tel: + 421 2 59298411

Italia

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος

ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

BRISTOL-MYERS SQUIBB AB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 750 21 85

United Kingdom

BRISTOL-MYERS SQUIBB

PHARMACEUTICALS LTD

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den MM/ÅÅÅÅ

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside: http://www.emea.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel BMS 75 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat)

Hjælpestoffer: Hver tablet indeholder 3 mg lactose og 3,3 mg ricinusolie, hydrogeneret.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lyserøde, runde og bikonvekse, med tallet "75" præget på den ene side og tallet "1171" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Clopidogrel er indiceret hos voksne til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos:

Patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage,

men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser.

Patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt uden

forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat stent efter perkutant koronarindgreb, i

kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos medicinsk

behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg med eller uden fødeindtagelse.

Hos patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør indledes med

en enkelt initial stabiliseringsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen består af 75 mg en gang

daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg - 325 mg/dag). Da større doser af ASA

har været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør dosering af ASA ikke overstige 100 mg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Den optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata

understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se

pkt. 5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel bør bestå

af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en stabiliseringsdosis på 300 mg i kombination

med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end 75 år, bør ikke indlede

behandlingen med clopidogrel med en stabiliseringsdosis. Kombinationsterapi bør startes så

tidligt som muligt og fortsættes i mindst 4 uger efter symptomerne viser sig. Fordelene ved

kombinationsbehandlingen med clopidogrel og ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i

denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Farmakogenetik

Status som ’CYP2C19 poor metaboliser’ er forbundet med nedsat respons på clopidogrel. Det optimale

dosisregime for poor metabolisers er endnu ikke fastlagt (se pkt. 5.2).

Børn og unge

Sikkerhed og virkning af clopidogrel hos børn og unge er endnu ikke fastslået

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt.

4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes at

kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer, der tyder

på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombotiske midler skal clopidogrel

anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre

patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-

hæmmere eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler inklusive cox-2 hæmmere. Patienterne skal

kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens første

uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af clopidogrel og orale

antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk effekt ikke er

ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination af nye

lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel.

Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med læsioner, der

indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at det kan

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver

usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i

behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved trombocytopeni og

mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller

feber. TTP er en potentielt fatal tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter plasmaferese.

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde (inden for 7 dage

efter iskæmisk stroke).

Farmakogenetik: Baseret på data fra litteraturen har patienter med genetisk nedsat funktion af CYP2C19

lavere systemisk eksponering for clopidogrels aktive metabolit, nedsat antitrombotisk respons og udviser

generelt højere frekvens af kardiovaskulære hændelser efter myokardieinfarkt, end patienter med normal

funktion af CYP2C19 (se pkt. 5.2).

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat niveau af

clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels metaboliseres til dets

aktive metabolit af CYP2C19. Samtidig anvendelse af lægemidler, der hæmmer CYP2C19, frarådes (se pkt.

4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2). På trods af variende beviser for CYP2C19-

hæmning inden for gruppen af syrepumpehæmmere,antyder kliniske studier en interaktion mellem

clopidogrel og muligvis alle syrepumpehæmmere, hvorfor samtidig anvendelse bør undgås, medmindre det

er strengt nødvendigt. Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom

-blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal clopidogrel anvendes

med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som kan have

blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Clopidogrel BMS indeholder laktose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans,

Lapp lactase deficiency eller glucose- og/eller galactosemalabsorption, bør ikke anvende dette lægemiddel.

Dette lægemiddel indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan give maveproblemer og diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Orale antikoagulantia: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales,

da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4).

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for

blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt behandles med

glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation som ADP

inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA den trombocytaggregation som kollagen

inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke signifikant

den forlængede kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for en

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre øget

blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4). Imidlertid er clopidogrel og

ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Heparin: I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af

heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin havde

ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen som clopidogrel inducerer. Der er mulighed for

en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der

rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-fibrinspecifikke

trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut myokardieinfarkt. Hyppigheden af

klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives

samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er): I et klinisk forsøg foretaget på raske forsøgspersoner

øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er

det på grund af manglen på interaktionsforsøg med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget

risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af

NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Anden samtidig behandling:

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19 kan anvendelse af medicin, der

hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og

nedsat klinisk virkning. Samtidig anvendelse af medicin, der hæmmer CYP2C19, frarådes (se pkt. 4.4 og

5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin, oxcarbazepin og

chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere

På trods af variende beviser for CYP2C19-hæmning inden for gruppen af syrepumpehæmmere, antyder

kliniske studier en interaktion mellem clopidogrel og muligvis alle syrepumpehæmmere, hvorfor samtidig

anvendelse bør undgås, medmindre det er strengt nødvendigt. Der foreligger ikke beviser for, at andre

lægemidler der reducerer mavesyren, såsom H

-blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels

antitrombotiske aktivitet.

Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med clopidogrel og anden samtidig medicinering for at

undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk interaktion. Der blev ikke observeret nogen

klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol,

nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke

påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital, cimetidin eller østrogen.

Hverken digoxins eller theofyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af clopidogrel.

Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra studier med humane levermikrosomer viste, at clopidogrels carboxylsyremetabolit kunne hæmme

aktiviteten af cytochrom P

isoenzym 2C9. Dette kunne muligvis føre til forhøjede plasmaniveauer af

lægemidler som phenytoin og tolbutamid samt de NSAID’er, som metaboliseres af cytochrom P

2C9. Data

fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer, at phenytoin og tolbotamid uden risiko kan administreres samtidig med

clopidogrel.

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført interaktionsforsøg

med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med aterotrombotiske sygdomme.

Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske forsøg med clopidogrel, en lang række ledsagende

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

lægemidler såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calciumantagonister, kolesterolsænkende midler,

dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-

hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede interaktioner.

4.6

Graviditet og amning

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det, at

clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets udvikling,

fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist, at clopidogrel

udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med Clopidogrel BMS.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke, eller i ubetydelig grad evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 42.000 patienter, der har deltaget i kliniske

studier, inklusive over 9.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. De klinisk relevante bivirkninger

observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY- og COMMIT-undersøgelserne beskrives nedenfor. Samlet set var

clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE, uden hensyntagen til alder, køn

eller race. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra post-

marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten clopidogrel

eller ASA . Forekomsten af svære tilfælde var 1,4% for clopidogrel og 1,6% for ASA.

I CURE var forekomsten af større blødninger med clopidogrel+ASA dosisafhængig for ASA (<100 mg 2,6

%; 100-200 mg: 3,5 %; >200mg: 4,9 %), ligeledes var forekomsten af større blødninger for placebo+ASA

(<100 mg: 2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; >200 mg: 4,0 %). Risikoen for blødninger (livstruende, større, mindre,

andre) faldt under forsøgsforløbet: 0-1 måned (clopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 måneder

(clopidogrel: 4,5 %; placebo 2,3 %), 3-6 måneder (clopidogrel 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9 måneder

(clopidogrel: 3,2 %; placebo 1,5 %), 9-12 måneder (clopidogrel 1,9 %; placebo 1,0 %). Der forekom ikke

overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel + ASA inden for 7 dage efter koronar bypass hos

patienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet (4,4 % clopidogrel+ASA versus 5,3 %

placebo+ASA). Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var

forekomsten 9,6 % for clopidogrel+ASA og 6,3 % for placebo+ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel+ASA-gruppen (17,4 %) versus

placebo+ASA-gruppen (12,9 %). Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper (1.3 % versus

1.1 % for hhv. clopidogrel+ASA- og placebo+ASA-gruppen.) Dette var ensartet blandt undergrupperne af

patienter, defineret ved baseline karakterisktika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger lav og

ensartet i begge grupper (0,6 % versus 0,5 % i hhv. clopidogrel+ASA og placebo+ASA-gruppen).

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet er beskrevet i

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig (>1/100 til <1/10), ikke

almindelig (>1/1000 til <1/100), sjælden (>1/10000 til <1/10000), meget sjælden <1/10000). Indenfor hver

gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige bivirkningerne

er. De mest alvorlige er anført først.

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Blod og lymfesystem

Thrombocytopeni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusiv svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se afsnit

4.4), aplastisk anæmi,

pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni,

granulocytopeni, anæmi

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske reaktioner

Psykiske forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med fatal

udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunctival,

okular, retinal

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i operationssår,

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonær

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel pneumoni

Mave-tarmkanalen

Gastrointestinal

blødning,

diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus

gastritis,

opkastning,

kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal blødning

med fatalt udfald,

bugspytkirtelbetændelse,

colitis (inklusive

ulcerosa eller

lymfocytisk colitis),

stomatitis

Lever og galdeveje

Akut leversvigt,

hepatitis, unormal

leverfunktionstest

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis

(toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens

Johnson Syndrom,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

erythema multiforme),

angioødem erytematøst

udslæt, urticaria, eksem,

lichen planus

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Musculoskeletal

blødning

(blødudtrædning i led),

artrit, arthralgi,

muskelsmerter.

Nyrer og urinveje

Blod i urinen

Glomerulonefrit, øget

blodkreatinin

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Blødning ved

injektionssteder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid, fald

i neutrofiltal, fald

i trombocyttal.

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende

blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin, ATC-kode:

B01AC-04.

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen. Clopidogrel skal

metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets

trombocytreceptor P2Y

og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset,

hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes ADP-

receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10 dage), og

normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne omsættes. Den

trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved blokering af den

forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for hæmning

af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som ADP inducerer fra

den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7. Ved steady state var

den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %.

Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 4 dobbeltblindede forsøg, der omfattede mere

end 80.000 patienter i CAPRIE-undersøgelsen, hvor clopidogrel sammenlignes med ASA, og CURE,

CLARITY og COMMIT-undersøgelserne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor begge

lægemidler gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfælde eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste

perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325

mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de

førstfølgende dage efter det akutte myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endpoint, der

omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I

intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-

gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1000 patienter,

der blev behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk

tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingen signifikant forskel mellem

clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og PAD) syntes

udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som indgik på grund

af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt) (RRR = 23,7%, CI: 8,9 til

36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med slagtilfælde (RRR = 7,3%, CI: -5,7 til

18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, som alene indgik i undersøgelsen på grund af et nyligt myokardieinfarkt,

lå clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0%, CI: -22,5 til 11,7

[p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at fordelen ved clopidogrel hos

patienter over 75 år var mindre end hos patienter

75 år.

Da CAPRIE-undersøgelsen imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de enkelte

delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af

inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-undersøgelsen omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet

(ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt sig inden for 24

timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter eller symptomer der svarede til iskæmi.

Patienterne skulle have enten EKG-forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier

af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev

randomiseret til clopidogrel (300 mg initial stabiliseringsdosis efterfulgt af 75 mg/dag, N=6.259) eller

placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang daglig) samt anden standard-

behandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE blev 823 (6,6%) patienter samtidig behandlet

med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev givet til over 90% af patienterne, og den relative

blødningsforekomst i clopidogrel- og placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende

heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt eller

slagtilfælde] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i placebogruppen, hvilket giver en

relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %; p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en relativ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal

koronar angioplasti (PTCA) med eller uden stent, og 10%, når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye

kardiovaskulære hændelser (primært endpoint) blev forebygget med relative risikoreduktioner på 22 % (CI:

8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet

af forsøgets intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev

den observerede fordel således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig

forelå en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med trombolytika

(RRR = 43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt,

slagtilfælde eller refraktær iskæmi] var 1035 (16,5%) i clopidogrelgruppen og 1187 (18,8%) i

placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14% (95% CI: 6%-21%; p=0,00005) for

clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten

af myokardieinfarkt [287 (4,6%) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8%) i placebogruppen]. Der sås ingen effekt

på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for

revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse

af 2172 patienter som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-CURE) , viste

data, at clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, med hensyn til

primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR på 23,9 % med hensyn til

andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller refraktær iskæmi). Derudover gav

sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne

af denne delkonklusion i overensstemmelse med de overordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig behandling af

kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere, lipidsænkende lægemidler, beta-

blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev observeret uden relation til doseringen af ASA (75-

325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev sikkerheden ved og effekten

af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet

CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter at et MI med

elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en trombolytisk behandling.

Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75 mg daglig, n=1752) eller placebo (n=1739)

begge i kombination med ASA (150-325 mg som loading dose, herefter 75-162 mg dagligt), et fibrinolytisk

middel samt heparin, når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt

var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på angiogrammet før

patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før koronarangiografi. For de patienter der ikke

gennemgik angiografi, var det primære endepunkt død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved

udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65

år. En total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1 %),

89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen opnåede det

primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds reduktion på 36 % til fordel for

clopidogrel (9 5% CI: 24, 47 %; p < 0.001), der hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-

relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

der både blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika eller

hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45852 patienter, der var til rådighed

inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI og hvor EKG anomalier (dvs.

ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel

(75mg/dag, n=22961) eller placebo (n=22891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil

udskrivelse fra hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-infarkt,

slagtilfælde eller død. Populationen inkluderede 27,8% kvinder, 58,4% patienter ≥ 60 år (26% ≥ 70 år) og

54,5% patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p = 0,029) og den relative

risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9% (p=0,002), hvilket repræsenterer en

absolut reduktion på henholdsvis 0,5% og 0,9%. Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med

eller uden fibrinolytika, og blev observeret allerede omkring 24 timer.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den gennemsnitlige

peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg)

forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50% baseret på udskillelse af clopidogrels

metabolitter i urinen.

Distribution

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til humane plasma-

proteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over et bredt koncentrationsområde.

Metabolisme

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren. In vitro og in vivo bliver clopidogrel metaboliseret

via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive carboxylsyrederivat (85

% af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-isoenzymer. Clopidogrel

metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter metaboliseres til den aktive metabolit, et

tiolderivat af clopidogrel. In vitro bliver denne metaboliseringsvej medieret af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2

og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og irreversibelt til

blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46 % i

fæces i løbet af et interval på 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en

halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit

var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

Adskillige polymorfe CYP450-enzymer aktiverer clopidogrel. CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel

den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den

antitrombotiske effekt, målt ved ex vivo trombocytaggregationsundersøgelse, adskiller sig alt efter CYP2C19

genotype. CYP2C19*1 allelen svarer til fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3

allelerne svarer til nedsat metabolisme. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for 85 % af alleler

med nedsat funktion hos kaukasiske personer og 99 % hos asiater. Andre alleler, der associeres med nedsat

metabolisme, inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8, men disse er mindre hyppige i den almene

befolkning. I tabellen nedenfor ses frekvenserne for de almindelige CYP2C19-fænotyper og -genotyper

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forekomst af CYP2C19 fænotype og genotype

Frekvens (%)

Kaukasisk

(n=1.356)

Negroid

(n=966)

Kinesisk (n=573)

Stærk metabolisme: CYP2C19*1/*1

Moderat metabolisme: CYP2C19*1/*2 eller *1/*3

Ringe metabolisme: CYP2C19*2/*2, *2/*3 eller

*3/*3

Indtil i dag er effekten af CYP2C19-genotypen på farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit blevet

evalueret hos 227 individer fra 7 rapporterede studier. Nedsat CYP2C19-metabolisme hos personer med

moderat nedsat eller ringe metabolisme (intermediate and poor metabilisers) reducerede C

og AUC for den

aktive metabolit med 30-50 % efter 300 mg eller 600 mg mætningsdoser og 75 mg vedligeholdelsesdoser.

Lavere eksponering for den aktive metabolit resulterer i mindre trombocythæmning eller mulighed for

trombocytaggregation i de resterende ikke-hæmmede trombocytter.

Nedsat trombocytrespons på clopidogrel hos personer med moderat og ringe metabolisme er der til dato

blevet beskrevet i 21 rapporterede studier omfattende 4.520 patienter. Den relative forskel i

trombocytrespons mellem genotypegrupperne varierer på tværs af studierne, afhængigt af metoden, der er

anvendt til at evaluere responset, men er typisk større end 30 %.

Sammenhængen mellem CYP2C19-genotype og udfald af clopidogrelbehandlingen blev evalueret i 2

kliniske post-hoc analyser (substudier af CLARITY [n=465] og TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) og 5

kohortestudier (total n=6.489). I CLARITY og et af kohortestudierne (n=765; Trenk) var der ingen

signifikant forskel i kardiovaskulære hændelser genotyperne imellem. I TRITON-TIMI 38 og 3 af

kohortestudierne (n=3.516; Collet, Sibbing, Giusti) havde patienter med nedsat metabolismestatus (’moderat

nedsat’ og ’ringe’ metabolisme kombineret) en højere forekomst af kardiovaskulære hændelser (død,

myokardieinfarkt og slagtilfælde) eller stent-trombose sammenlignet med patienter med ekstensiv

metabolisme. I det femte kohortestudie (n=2.208; Simon) blev der kun set en øget forekomst af sådanne

hændelser hos patienter med ringe metabolisme.

Farmakogenetisk testning kan identificere de genotyper, der er forbundet med varierende aktivitet af

CYP2C19.

Der kan forekomme genetiske varianter af andre CYP450-enzymer med indflydelse på evnen til at danne den

aktive metabolit af clopidogrel.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25%) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance 5-15

ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner.,Forlængelsen i blødningtid var imidlertid

sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig. Den

kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede

trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske

forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer

afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige data, der

tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske befolkningsgrupper.

Clopidogrels farmakokinetik og farmakodynamik blev vurderet i et forsøg med enkeltdosering og

flerdosering hos såvel raske forsøgspersoner som patienter med cirrose (Child-Pugh klasse A eller B). Daglig

dosering i 10 dage med clopidogrel 75 mg/dag var sikker og veltolereret. Clopidogrel C

for begge

enkeltdoser og steady state for cirrose var mange gange højere end hos normale forsøgspersoner. Alligevel

var plasmaniveauet af den cirkulerende hovedmetabolit sammen med effekten af clopidogrel på den

trombocytaggregation som ADP-inducerer og kapillærblødningstid sammenlignelig mellem de to grupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer. De

optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på 75 mg/dag til mennesker, og var

en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på

levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

(gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og 104 uger til

rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen hos mennesker, der

får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen teratogen

effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre forsinkelse i

ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at

udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en

indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Fortegnelse over hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mannitol (E421)

Macrogol 6000

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydrogeneret ricinusolie

Hydroxypropylcellulose, lavsubstitueret

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Overtræk:

Hypromellose (E464)

Lactose

Triacetin (E1518)

Titandioxid (E171)

Jernoxid, rød (E172)

Polérmiddel

Carnaubavoks

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Blisterkort af PVC/PVDC/aluminium skal opbevares under 30ºC

Blisterkort kun i aluminium kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballage (art og indhold)

Blisterkort af PVC/PVDC/aluminium eller aluminium i kartonæsker der indeholder 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90

og 100 filmovertrukne tabletter.

Perforerede dosisblistere af PVC/PVDC/aluminium eller aluminium i kartonæsker indeholdende 50x1

filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Særlige forholdsregler ved bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier.

6.6

Særlige forholdsregler ved bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

EU/1/08/464/001 - Pakning med 14 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

EU/1/08/464/002 - Pakning med 14 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/08/464/003 - Pakning med 28 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

EU/1/08/464/004 - Pakning med 28 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/08/464/005 - Pakning med 30 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

EU/1/08/464/006 - Pakning med 30 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/08/464/007 - Pakning med 50x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

EU/1/08/464/008 - Pakning med 50x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/08/464/009 - Pakning med 84 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

EU/1/08/464/010 - Pakning med 84 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/08/464/011 - Pakning med 90 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

EU/1/08/464/012 - Pakning med 90 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/08/464/013 - Pakning med 100 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

EU/1/08/464/014 - Pakning med 100 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/08/464/018 - Pakning med 7 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

EU/1/08/464/019 - Pakning med 7 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16. juli 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette produkt er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs)

hjemmeside:

http://www.emea.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel BMS 300 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg clopidogrel (som hydrogensulfat).

Hjælpestoffer: Hver tablet indeholder 12 mg lactose og 13,2 mg ricinusolie, hydrogeneret.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lyserøde, aflange, med tallet "300" præget på den ene side og tallet "1332" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Clopidogrel er indiceret hos voksne til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos:

Patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage,

men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser.

Patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt uden

forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat stent efter perkutant koronarindgreb, i

kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos medicinsk

behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne og ældre

Denne 300 mg clopidogrel tablet er tiltænkt som stabiliseringsdosis hos patienter med akut

koronarsyndrom:

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør indledes med

en enkelt initial stabiliseringsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen består af 75 mg en gang

daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg - 325 mg/dag). Da større doser af ASA

har været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør dosering af ASA ikke overstige 100 mg.

Den optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata

understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se

pkt. 5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel bør bestå

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en stabiliseringsdosis på 300 mg i kombination

med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter der er ældre end 75 år, bør ikke indlede

behandlingen med clopidogrel med en stabiliseringsdosis. Kombinationsterapi bør startes så

tidligt som muligt, og fortsættes i mindst 4 uger efter symptomerne viser sig. Fordelene ved

kombinationsbehandlingen med clopidogrel og ASA udover 4 uger er ikke blevet undersøgt i

denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Vedligholdelsesdosis af clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg med eller uden

føde. Der findes tabletter der indeholder 75 mg til dette formål.

Farmakogenetik

Status som ’CYP2C19 poor metaboliser’ er forbundet med nedsat respons på clopidogrel. Det optimale

dosisregime for poor metabolisers er endnu ikke fastlagt (se pkt. 5.2).

Børn og unge

Sikkerhed og virkning af clopidogrel hos børn og unge er endnu ikke fastslået.

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes at

kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer, der tyder

på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombotiske midler skal clopidogrel

anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre

patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-

hæmmere eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), inklusive cox-2 hæmmere. Patienterne

skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens

første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af clopidogrel og orale

antikoalgulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk effekt ikke er

ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination af nye

lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel.

Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med læsioner, der

indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at det kan

tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver

usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i

behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved trombocytopeni og

mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller

feber. TTP er en potentielt fatal tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling der omfatter plasmaferese.

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde (inden for 7 dage

efter iskæmisk stroke).

Farmakogenetik: Baseret på data fra litteraturen har patienter med genetisk nedsat funktion af CYP2C19

lavere systemisk eksponering for clopidogrels aktive metabolit, nedsat antitrombotisk respons og udviser

generelt højere frekvens af kardiovaskulære hændelser efter myokardieinfarkt, end patienter med normal

funktion af CYP2C19 (se pkt. 5.2).

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat niveau af

clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels metaboliseres til dets

aktive metabolit af CYP2C19. Samtidig anvendelse af lægemidler, der hæmmer CYP2C19, frarådes (se pkt.

4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2). På trods af variende beviser for CYP2C19-

hæmning inden for gruppen af syrepumpehæmmere,antyder kliniske studier en interaktion mellem

clopidogrel og muligvis alle syrepumpehæmmere, hvorfor samtidig anvendelse bør undgås, medmindre det

er strengt nødvendigt. Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom

-blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal clopidogrel anvendes

med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som kan have

blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Clopidogrel BMS indeholder laktose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans,

Lapp lactase deficiency eller glucose- og/eller galactosemalabsorption, bør ikke anvende dette lægemiddel.

Dette lægemiddel indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan give maveproblemer og diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Orale antikoagulantia: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales,

da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4).

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for

blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt behandles med

glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation, som ADP

inducerer,, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA den trombocytaggregation som kollagen

inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke signifikant

den forlængede kapillærblødningstid som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for en

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre øget

blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4). Imidlertid er clopidogrel og

ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin: I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af

heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin havde

ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen som clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der

rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-fibrinspecifikke

trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut myokardieinfarkt. Hyppigheden af

klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives

samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er): I et klinisk forsøg foretaget på raske forsøgspersoner

øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er

det på grund af manglen på interaktionsforsøg med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget

risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af

NSAID’er, inklusive cox-2 hæmmere, og clopidogrel, foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Anden samtidig behandling:

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19 kan anvendelse af medicin, der

hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og

nedsat klinisk virkning. Samtidig anvendelse af medicin, der hæmmer CYP2C19, frarådes (se pkt. 4.4 og

5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin, oxcarbazepin og

chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere

På trods af variende beviser for CYP2C19-hæmning inden for gruppen af syrepumpehæmmere, antyder

kliniske studier en interaktion mellem clopidogrel og muligvis alle syrepumpehæmmere, hvorfor samtidig

anvendelse bør undgås, medmindre det er strengt nødvendigt. Der foreligger ikke beviser for, at andre

lægemidler der reducerer mavesyren, såsom H

-blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels

antitrombotiske aktivitet.

Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med clopidogrel og anden samtidig medicinering for at

undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk interaktion. Der blev ikke observeret nogen

klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol,

nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke

påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital, cimetidin eller østrogen.

Hverken digoxins eller theofyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af clopidogrel.

Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra studier med humane levermikrosomer viste, at clopidogrels carboxylsyremetabolit kunne hæmme

aktiviteten af cytochrom P

isoenzym 2C9. Dette kunne muligvis føre til forhøjede plasmaniveauer af

lægemidler som phenytoin og tolbutamid samt de NSAID’er, som metaboliseres af cytochrom P

2C9. Data

fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer, at phenytoin og tolbotamid uden risiko kan administreres samtidig med

clopidogrel.

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført interaktionsforsøg

med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med aterotrombotiske sygdomme.

Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske forsøg med clopidogrel, en lang række ledsagende

lægemidler såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calciumantagonister, kolesterolsænkende midler,

dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-

hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede interaktioner.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.6

Graviditet og amning

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det, at

clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets udvikling,

fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist, at clopidogrel

udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med Clopidogrel BMS.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke, eller i ubetydelig grad evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 42.000 patienter, der har deltaget i kliniske

studier, inklusive over 9.000 patienter der blev behanldet i mindst 1 år. De klinisk relevante bivirkninger

observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY- og COMMIT-undersøgelserne beskrives nedenfor. Samlet set var

clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE uden hensyntagen til alder, køn

eller race. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra post-

marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 %

hos patienter behandlet med enten clopidogrel

eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var 1,4% for clopidogrel og 1,6% for ASA.

I CURE var forekomsten af større blødninger med clopidogrel+ASA dosisafhængig for ASA (<100 mg 2,6

%; 100-200 mg: 3,5 %; >200mg: 4,9 %), ligeledes var forekomsten af større blødninger for placebo+ASA

(<100 mg: 2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; >200 mg: 4,0 %). Risikoen for blødninger (livstruende, større, mindre,

andre) faldt under forsøgsforløbet: 0-1 måned (clopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 måneder

(clopidogrel: 4,5 %; placebo 2,3 %), 3-6 måneder (clopidogrel 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9 måneder

(clopidogrel: 3,2 %; placebo 1,5 %), 9-12 måneder (clopidogrel 1,9 %; placebo 1,0 %). Der forekom ikke

overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel + ASA inden for 7 dage efter koronar bypass hos

patienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet (4,4 % clopidogrel+ASA versus 5,3 %

placebo+ASA). Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var

forekomsten 9,6 % for clopidogrel+ASA og 6,3 % for placebo+ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel+ASA-gruppen (17,4 %) versus

placebo+ASA-gruppen (12,9 %). Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper (1.3 % versus

1.1 % for hhv. clopidogrel+ASA- og placebo+ASA-gruppen.) Dette var ensartet blandt undergrupperne af

patienter, defineret ved baseline karakterisktika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger lav og

ensartet i begge grupper (0,6 % versus 0,5 % i hhv. clopidogrel+ASA og placebo+ASA-gruppen).

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet er beskrevet

tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig (>1/100 til <1/10),

ikke almindelig (>1/1000 til <1/100), sjælden (>1/10000 til <1/10000), meget sjælden <1/10000). Inden for

hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige

bivirkningerne er. De mest alvorlige er anføret først.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Blod og lymfesystem

Thrombocyto-

peni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusiv

svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se afsnit

4.4), aplastisk anæmi,

pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni,

granulocytopeni, anæmi

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske reaktioner

Psykiske forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning

(nogle med

fatal udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunctival,

okular, retinal

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i operationssår,

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonær

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel pneumoni

Mave-tarmkanalen

Gastrointestinal

blødning, diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt

ulcus gastritis,

opkastning,

kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal blødning

med fatalt udfald,

bugspytkirtelbetændelse,

colitis (inklusive

ulcerosa eller

lymfocytisk colitis),

stomatitis

Lever og galdeveje

Akut leversvigt,

hepatitis, unormal

leverfunktionstest

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Hud og subkutane væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis

(toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens

Johnson Syndrom,

erythema multiforme),

angioødem, erytematøst

udslæt, urticaria, eksem,

lichen planus

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Musculoskeletal

blødning

(blødudtrædning i led),

artrit, arthralgi,

muskelsmerter.

Nyrer og urinveje

Blod i urinen

Glomerulonefrit, øget

blodkreatinin

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Blødning ved

injektionssteder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid,

fald i

neutrofiltal,

fald i

trombocyttal

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende

blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin, ATC-kode:

B01AC-04.

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen. Clopidogrel skal

metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets

trombocytreceptor P2Y

og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset,

hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes ADP-

receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10 dage), og

normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne omsættes. Den

trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved blokering af den

forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for hæmning

af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Clopidogrel hæmmer selektivt at adenosindiphosphat (ADP) bindes til dets trombocytreceptor, og som følge

deraf, at ADP aktiverer GBIIb-IIIa-komplekset, og derved hæmmer clopidogrel trombocytaggregationen.

Biotransformation af clopidogrel er nødvendig for at hæmme trombocytaggregationen. Clopidogrel hæmmer

også den trombocytaggregation, som andre agonister inducerer ved at blokere for, at frigjort ADP forstærker

trombocytaktiveringen. Clopidogrel virker ved irreversibel modifikation af trombocytternes ADP-receptor.

Derfor påvirkes trombocytter, der har været udsat for clopidogrel, i resten af deres levetid, og den normale

trombocytfunktion generhverves med den hastighed hvormed trombocytterne omsættes.

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad trombocytaggregation som ADP inducerer fra den

første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7. Ved steady state var den

hæmningsgrad der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation

og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter

behandlingens ophør.

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 4 dobbeltblindede forsøg, der omfattede mere

end 80.000 patienter, CAPRIE-undersøgelsen, hvor clopidogrel sammenlignes med ASA, og CURE,

CLARITY og COMMIT-undersøgelserne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor begge

lægemidler gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfælde eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste

perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325

mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de

førstfølgende dage efter det akutte myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endpoint der

omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I

intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-

gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket, for hver 1000 patienter

der blev behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk

tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingen signifikant forskel mellem

clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og PAD) syntes

udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som indgik på grund

af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt) (RRR = 23,7%, CI: 8,9 til

36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med slagtilfælde (RRR = 7,3%, CI: -5,7 til

18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, som alene indgik i undersøgelsen på grund af et nyligt myokardieinfarkt,

lå clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0%, CI: -22,5 til 11,7

[p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at fordelen ved clopidogrel hos

patienter over 75 år var mindre end hos patienter

75 år.

Da CAPRIE-undersøgelsen imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de enkelte

delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af

inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

CURE-undersøgelsen omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet

(ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt sig inden for 24

timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter eller symptomer der svarede til iskæmi.

Patienterne skulle have enten EKG-forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier

af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev

randomiseret til clopidogrel (300 mg initial stabiliseringsdosis efterfulgt af 75 mg/dag, N=6.259) eller

placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang daglig) samt anden standard-

behandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE blev 823 (6,6 %) patienter samtidig behandlet

med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev givet til over 90 % af patienterne, og den relative

blødningsforekomst i clopidogrel- og placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende

heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt eller

slagtilfælde] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4%) i placebogruppen, hvilket giver en 20 %

relativ risikoreduktion (95% CI: 10%-28%; p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en 17% relativ

risikoreduktion, når patienterne fik konservativ behandling, 29% når de fik perkutan transluminal koronar

angioplasti (PTCA) med eller uden stent, og 10% når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye

kardiovaskulære hændelser (primært endpoint) blev forebygget med relative risikoreduktioner på 22 % (CI:

8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet

af forsøgets intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev

den observerede fordel således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig

forelå en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med trombolytika

(RRR = 43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt,

slagtilfælde eller refraktær iskæmi] var 1035 (16,5%) i clopidogrelgruppen og 1187 (18,8%) i

placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95% CI: 6%-21%; p=0,00005) for

clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten

af myokardieinfarkt [287 (4,6%) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8%) i placebogruppen]. Der sås ingen effekt

på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for

revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse

af 2172 patienter som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-CURE), viste

data, at clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, med hensyn til

primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR på 23,9 % med hensyn til

det andet primære endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller refraktær iskæmi). Derudover gav

sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne

af denne delkonklusion i overensstemmelse med de overordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig behandling af

kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere, lipidsænkende lægemidler, beta-

blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev observeret uden relation til doseringen af ASA (75-

325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev sikkerheden ved og effekten

af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet

CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter, at et MI med

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en trombolytisk behandling.

Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75 mg daglig, n=1752) eller placebo (n=1739)

begge i kombination med ASA (150-325 mg som loading dose, herefter 75-162 mg dagligt), et fibrinolytisk

middel samt heparin, når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt

var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt, på angiogrammet før

patienten blev udskrevet, dødsfald eller ved gentaget MI før koronarangiografi. For de patienter der ikke

gennemgik angiografi, var det primære endepunkt død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved

udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienter var over 65

år. En total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrin specifik: 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1%),

89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

Femten procent (15,0%) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7% i placebogruppen opnåede det

primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7% og en odds reduktion på 36 % til fordel for

clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0.001), der hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-relaterede

okkluderede arterier. Denne fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor der både

blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type af fibrinolytika eller

hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor inkluderede 45852 patienter, der var til rådighed

inden for 24 timer efter der indtrådte symptomer som var mistænkt for at være MI, og hvor EKG-anomalier

(dvs. ST-elevation, ST-depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel

(75mg/dag, n=22961) eller placebo (n=22891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil

udskrivelse fra hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-infarkt,

slagtilfælde eller død. Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % patienter ≥ 60 år (26 % ≥ 70 år) og

54,5 % patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p = 0,029) og den relative

risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9% (p=0,002), hvilket repræsenterer en

absolut reduktion på henholdsvis 0,5% og 0,9%. Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med

eller uden fibrinolytika, og blev observeret allerede omkring 24 timer.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den gennemsnitlige

peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg)

forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50% baseret på udskillelse af clopidogrels

metabolitter i urinen.

Distribution

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til humane plasma-

proteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over et bredt koncentrationsområde.

Metabolisme

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren. In vitro og in vivo bliver clopidogrel metaboliseret

via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive carboxylsyrederivat (85

% af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-isoenzymer. Clopidogrel

metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter metaboliseres til den aktive metabolit, et

tiolderivat af clopidogrel. In vitro

bliver denne metaboliseringsvej medieret af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2

og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og irreversibelt til

blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.

Elimination

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46 % i

fæces i løbet af et interval på 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en

halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit

var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

Adskillige polymorfe CYP450-enzymer aktiverer clopidogrel. CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel

den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den

antitrombotiske effekt, målt ved ex vivo trombocytaggregationsundersøgelse, adskiller sig alt efter CYP2C19

genotype. CYP2C19*1 allelen svarer til fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3

allelerne svarer til nedsat metabolisme. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for 85 % af alleler

med nedsat funktion hos kaukasiske personer og 99 % hos asiater. Andre alleler, der associeres med nedsat

metabolisme, inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8, men disse er mindre hyppige i den almene

befolkning. I tabellen nedenfor ses frekvenserne for de almindelige CYP2C19-fænotyper og -genotyper

Forekomst af CYP2C19 fænotype og genotype

Frekvens (%)

Kaukasisk

(n=1.356)

Negroid

(n=966)

Kinesisk (n=573)

Stærk metabolisme: CYP2C19*1/*1

Moderat metabolisme: CYP2C19*1/*2 eller *1/*3

Ringe metabolisme: CYP2C19*2/*2, *2/*3 eller

*3/*3

Indtil i dag er effekten af CYP2C19-genotypen på farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit blevet

evalueret hos 227 individer fra 7 rapporterede studier. Nedsat CYP2C19-metabolisme hos personer med

moderat nedsat eller ringe metabolisme (intermediate and poor metabilisers) reducerede C

og AUC for den

aktive metabolit med 30-50 % efter 300 mg eller 600 mg mætningsdoser og 75 mg vedligeholdelsesdoser.

Lavere eksponering for den aktive metabolit resulterer i mindre trombocythæmning eller mulighed for

trombocytaggregation i de resterende ikke-hæmmede trombocytter.

Nedsat trombocytrespons på clopidogrel hos personer med moderat og ringe metabolisme er der til dato

blevet beskrevet i 21 rapporterede studier omfattende 4.520 patienter. Den relative forskel i

trombocytrespons mellem genotypegrupperne varierer på tværs af studierne, afhængigt af metoden, der er

anvendt til at evaluere responset, men er typisk større end 30 %.

Sammenhængen mellem CYP2C19-genotype og udfald af clopidogrelbehandlingen blev evalueret i 2

kliniske post-hoc analyser (substudier af CLARITY [n=465] og TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) og 5

kohortestudier (total n=6.489). I CLARITY og et af kohortestudierne (n=765; Trenk) var der ingen

signifikant forskel i kardiovaskulære hændelser genotyperne imellem. I TRITON-TIMI 38 og 3 af

kohortestudierne (n=3.516; Collet, Sibbing, Giusti) havde patienter med nedsat metabolismestatus (’moderat

nedsat’ og ’ringe’ metabolisme kombineret) en højere forekomst af kardiovaskulære hændelser (død,

myokardieinfarkt og slagtilfælde) eller stent-trombose sammenlignet med patienter med ekstensiv

metabolisme. I det femte kohortestudie (n=2.208; Simon) blev der kun set en øget forekomst af sådanne

hændelser hos patienter med ringe metabolisme.

Farmakogenetisk testning kan identificere de genotyper, der er forbundet med varierende aktivitet af

CYP2C19.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der kan forekomme genetiske varianter af andre CYP450-enzymer med indflydelse på evnen til at danne den

aktive metabolit af clopidogrel.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25%) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance 5-15

ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner.,Forlængelsen i blødningtid var imidlertid

sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig. Den

kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede

trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske

forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer

afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige data, der

tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske befolkningsgrupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer. De

optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på 75 mg/dag til mennesker, og var

en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på

levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

(gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og 104 uger til

rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen hos mennesker, der

får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen teratogen

effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre forsinkelse i

ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at

udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en

indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Fortegnelse over hjælpestoffer

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tabletkerne:

Mannitol (E421)

Macrogol 6000

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydrogeneret ricinusolie

Hydroxypropylcellulose, lavsubstitueret

Overtræk:

Hypromellose (E464)

Lactose

Triacetin (E1518)

Titandioxid (E171)

Jernoxid, rød (E172)

Polérmiddel

Carnaubavoks

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballage (art og indhold)

Perforerede dosisblistere af PVC/PVDC/aluminium eller aluminium i kartonæsker der indeholder 4x1, 30x1

og 100x1 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/08/464/015 – Kartoner med 4x1 filmovertrukne tabletter i aluminium perforerede dosisblister

EU/1/08/464/016 – Kartoner med 30x1 filmovertrukne tabletter i aluminium perforerede dosisblister

EU/1/08/464/017 – Kartoner med 100x1 filmovertrukne tabletter i aluminium perforerede dosisblister

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16. juli 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside: http://www.emea.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Dok. ref.: EMEA/632126/2009

EMEA/H/C/974

Clopidogrel BMS

clopidogrel

EPAR - sammendrag for offentligheden

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR). Det

forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) vurderede de

gennemførte undersøgelser og nåede frem til sine anbefalinger om, hvordan lægemidlet skal

anvendes

.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om din sygdomstilstand eller behandling, kan du læse

indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om baggrunden for CHMP's anbefalinger, kan du læse den faglige

drøftelse (også en del af denne EPAR).

Hvad er Clopidogrel BMS?

Clopidogrel BMS er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof clopidogrel. Det fås som lyserøde

tabletter (runde: 75 mg, aflange: 300 mg).

Hvad anvendes Clopidogrel BMS til?

Clopidogrel BMS anvendes til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos voksne (problemer

forårsaget af blodpropper og åreforkalkning

Clopidogrel BMS kan gives til følgende patientgrupper:

patienter, som for nylig har haft et myokardieinfarkt (hjertetilfælde). Behandling med Clopidogrel

BMS kan påbegyndes få dage efter anfaldet og indtil 35 dage efter

patienter, der for nyligt har haft et iskæmisk slagtilfælde (et slagtilfælde forårsaget af manglende

blodforsyning til en del af hjernen).

Behandling med Clopidogrel BMS kan påbegyndes 7 dage efter

slagtilfældet og indtil 6 måneder efter

patienter med perifere

kredsløbsforstyrrelser

(problemer med blodgennemstrømningen i arterierne)

patienter, der lider af ”akut koronarsyndrom”, når patienterne skal indtage det i kombination med

aspirin (et andet lægemiddel, som forebygger blodpropper), herunder patienter, der

har fået

indsat

en stent (et kort rør, der anbringes i arterien for at forhindre den i at tillukkes). Clopidogrel BMS

kan anvendes til patienter, som har hjertetilfælde med ”forhøjelse af ST-segmentet” (ST-elevation)

(dvs. en unormal visning på elektrokardiogrammet (EKG)), når lægen vurderer, at patienterne kan

have gavn af denne behandling. Det kan også anvendes til patienter, der ikke har denne unormale

visning på EKG’et, hvis de har ustabil angina (en alvorlig form for brystsmerter) eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Clopidogrel BMS?

Standarddosis af Clopidogrel BMS er en 75-mg tablet en gang dagligt taget med eller uden et måltid.

Ved akut koronarsyndrom anvendes Clopidogrel BMS sammen med aspirin, og behandlingen indledes

almindeligvis med en startdosis på en 300-mg tablet eller fire 75-mg tabletter. Dette efterfølges af en

standarddosis på 75 mg en gang dagligt i mindst 4 uger (ved myokardieinfarkt med forhøjelse af ST-

segmentet) eller i op til 12 måneder (ved syndrom uden ST-segmentforhøjelse).

Clopidogrel BMS omdannes til dets aktive form i kroppen. Visse patienter er af genetiske årsager

måske ikke i stand til at omdanne Clopidogrel BMS lige så effektivt som andre og reagerer måske ikke

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

lige så godt på lægemidlet. Det er endnu ikke blevet fastsat, hvilken dosis det er bedst at anvende til

disse patienter.

Hvordan virker Clopidogrel BMS?

Det aktive stof i Clopidogrel BMS, clopidogrel, er en trombocytfunktionshæmmer. Det betyder, at det

medvirker til at forebygge dannelse af blodpropper. Når blodet koagulerer, skyldes det, at de særlige

celler i blodet kaldet blodplader klæber sammen (aggregerer). Clopidogrel forhindrer blodpladerne i at

aggregere ved at forhindre et stof, ADP, i at binde sig til en særlig receptor på overfladen af disse.

Dette forhindrer dem i at blive ”klæbrige” og mindsker således risikoen for, at der dannes blodpropper,

og hjælper dermed med at forhindre et hjerte- eller et slagtilfælde.

Hvordan blev Clopidogrel BMS undersøgt?

Clopidogrel BMS blev sammenlignet med aspirin i en undersøgelse kaldet CAPRIE, hvori der indgik

ca. 19 000 patienter, som inden for den seneste tid havde haft et hjerteanfald eller et iskæmisk

slagtilfælde (slagtilfælde uden blødning), eller som havde påvist perifer arteriesygdom (problemer

med blodgennemstrømningen i arterierne). Behandlingens virkning blev hovedsagelig bedømt på,

hvor stor en del af patienterne, der i løbet af et til tre år oplevede en ny iskæmisk attak (hjerteanfald,

iskæmisk slagtilfælde eller dødsfald).

Ved akut koronarsyndrom blev Clopidogrel BMS sammenlignet med placebo (en virkningsløs

behandling) i en undersøgelse af over 12 000 patienter uden forhøjelse af ST-segmentet. 2 172 af

patienterne fik en stent sat ind i løbet af undersøgelsen (CURE-undersøgelsen varede i op til et år).

Clopidogrel BMS blev også sammenlignet med placebo i to undersøgelser af patienter med forhøjelse

af ST-segmentet: CLARITY, som omfattede over 3 000 patienter og som varede i op til otte dage og

COMMIT-undersøgelsen, som omfattede næsten 46 000 patienter, og i løbet af hvilken patienterne fik

Clopidogrel BMS med eller uden metoprolol (et andet lægemiddel anvendt ved hjerteproblemer eller

forhøjet blodtryk) i op til fire uger. I undersøgelserne af akut koronarsyndrom tog alle patienterne også

aspirin. Behandlingens virkning blev hovedsagelig bedømt på, hvor mange patienter, der oplevede

en ”hændelse” som f.eks. en blokeret arterie, et nyt hjertetilfælde eller dødsfald i løbet af

undersøgelsen.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Clopidogrel BMS?

Clopidogrel BMS var mere effektivt end aspirin til forebyggelse af nye iskæmiske hændelser

CAPRIE-undersøgelsen var der 939 hændelser i Clopidogrel BMS-gruppen og 1 020 i aspirin-gruppen.

Dette svarer til en relativ risikoreduktion på 9 % sammenlignet med aspirin. Dette betyder, at færre

patienter vil få nye iskæmiske hændelser, når de får Clopidogrel BMS, end hvis de får aspirin. Det vil

sige, at ca. 10 patienter af 1 000 vil undgå en ny iskæmisk hændelse to år efter, at de er begyndt at tage

Clopidogrel BMS i stedet for aspirin.

Ved akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet var den samlede relative reduktion af

risikoen for en hændelse 20 % sammenlignet med placebo. Der var også en reduktion hos patienter,

der fik indsat en stent. I forbindelse med myokardieinfarkt med forhøjet ST-segmentet havde færre af

de Clopidogrel BMS-behandlede patienter hændelser end de placebo-behandlede patienter (262 i

forhold til 377 i CLARITY-undersøgelsen og 2 121 i forhold til 2 310 i COMMIT-undersøgelsen).

Dette viser, at Clopidogrel BMS mindsker risikoen for en hændelse.

Hvilken risiko er der forbundet med Clopidogrel BMS?

De mest almindelige bivirkninger ved Clopidogrel BMS (der optræder hos mellem 1 og 10 patienter af

100) er hæmatom (en blodsamling under huden), epistaksis (næseblod), gastrointestinale blødninger

(blødninger i mave eller tarm), diarré, mavesmerter, dyspepsi (halsbrand), blå mærker og blødning på

punkturstedet. Den fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Clopidogrel BMS

fremgår af indlægssedlen.

Clopidogrel BMS bør ikke anvendes til patienter, som kan være overfølsomme (allergiske) over for

Clopidogrel eller andre af indholdsstofferne. Det må ikke anvendes til patienter med alvorlige

leversygdomme eller en sygdom, som kan forårsage blødninger. Den fuldstændige liste over

begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvorfor blev Clopidogrel BMS godkendt?

Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Clopidogrel

BMS er større end risiciene ved forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos voksne

Udvalget

anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for Clopidogrel BMS.

Andre oplysninger om Clopidogrel BMS:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Clopidogrel BMS til Bristol Myers Squibb Pharma EEIG den 16. juli 2009. Tilladelsen blev

udstedt på grundlag af den, som blev udstedt for Iscover i 1998 (“informeret samtykke”).

Den fuldstændige EPAR for Clopidogrel BMS findes

her.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 09-2009.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information