Clopidogrel BGR (previously Zylagren)

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Clopidogrel BGR 75 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Clopidogrel BGR til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel BGR

Sådan skal du tage Clopidogrel BGR

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

1.

Virkning og anvendelse

Clopidogrel BGR indeholder clopidogrel og tilhører en lægemiddelgruppe, der kaldes blodfortyndende

medicin. Blodplader er meget små bestanddele i blodet, mindre end de røde og hvide blodlegemer, og

de klumper sig sammen i forbindelse med, at blodet størkner. Ved at forhindre denne

sammenklumpning nedsætter et blodpropopløsende præparat risikoen for, at der dannes blodpropper

(en proces, der kaldes trombose).

Clopidogrel BGR tages af voksne for at forebygge dannelse af blodpropper (trombi) i blodårer

(arterier), som er blevet stive ved en proces kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til f.eks. apopleksi,

hjerteanfald og død (aterotrombotiske hændelser).

Du har fået ordineret Clopidogrel BGR til forebyggelse af blodpropper og nedsættelse af risikoen for

disse alvorlige hændelser, fordi:

Du lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose) - og

Du tidligere har haft et hjerteanfald, apopleksi eller kredsløbsforstyrrelser i arme eller ben.

Du har haft en alvorlig form for smerter i brystet, som kaldes hjertekrampe (ustabil angina

pectoris) eller hjerteanfald (myokardieinfarkt). Til behandling af denne tilstand kan din læge

have indsat en stent i den blokerede eller forsnævrede arterie for at genoprette en effektiv

blodgennemstrømning. Du bør også få acetylsalicylsyre (et stof, som indgår i mange

lægemidler, og som anvendes til at afhjælpe smerter og sænke feber såvel som til at forebygge

dannelse af blodpropper).

Du har uregelmæssig hjerterytme (en sygdom kaldet ”atrieflimren”) og ikke må tage medicin

kendt som orale antikoagulantia (vitamin K-antagonister), der kan forebygge dannelsen af nye

blodpropper og forhindre eksisterende blodpropper i at vokse. Du bør være blevet informeret

om, at ”orale antikoagulantia” er mere effektive mod denne sygdom end acetylsalicylsyre eller

kombinationen af Clopidogrel BGR og acetylsalicylsyre. Din læge bør have udskrevet

Clopidogrel BGR plus acetylsalicylsyre, hvis du ikke må tage ”orale antikoagulantia”, og du

ikke har risiko for alvorlig blødning.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel BGR

Tag ikke Clopidogrel BGR

Hvis du er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(se afsnit 6)

Hvis du har en aktiv blødning såsom et mavesår eller en blødning i hjernen;

Hvis du lider af alvorlig leversygdom

Hvis du mener, at ovenstående gælder for dig, eller hvis du overhovedet er i tvivl, så rådfør dig med

din læge, inden du tager Clopidogrel BGR.

Advarsler og forsigtighedsregler

Hvis nogen af følgende situationer gælder for dig, skal du oplyse det til din læge, før du tager

Clopidogrel BGR:

hvis du har risiko for blødninger f.eks. på grund af:

en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår)

en blødningslidelse, der giver dig tendens til indre blødning (blødning inde i et af kroppens

væv, organer eller led)

en nylig alvorlig kvæstelse

en nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer)

en planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer) inden for de næste 7 dage

hvis du har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk apopleksi), inden for de

seneste 7 dage

hvis du lider af en nyre- eller leversygdom

hvis du har haft allergi over for eller en reaktion på et lægemiddel, der anvendes til at behandle

din sygdom.

Mens du er i behandling med Clopidogrel BGR:

Skal du fortælle din læge, at du er i behandling med Clopidogrel BGR, hvis du skal have

foretaget en planlagt operation (også hos tandlægen).

skal du også fortælle det til din læge med det samme, hvis du udvikler en medicinsk tilstand

(trombocytisk trombocytopenisk purpura eller TTP)der giver feber og blå mærker under huden,

der kan fremstå som små røde prikker, med eller uden uforklarlig ekstrem træthed, forvirring,

gulning af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit 4 ”Bivirkninger”).

kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis du skærer dig eller kommer

til skade. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved

mindre sår og skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke

noget problem. Hvis du er bekymret over din blødning, skal du omgående kontakte din læge (se

afsnit 4 ”Bivirkninger”).

kan din læge bede om blodprøver.

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn, da det er uden effekt på dem.

Brug af anden medicin sammen med Clopidogrel BGR

Fortæl det altid till lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin, for nylig har taget

anden medicin eller planlægger at tage anden medicin.

Visse andre lægemidler kan påvirke brugen af Clopidogrel BGR eller omvendt.

Det er særlig vigtigt, at du fortæller det til din læge, hvis du tager:

medicin, der kan øge risikoen for blødning, såsom:

blodfortyndende medicin, der tages gennem munden for at nedsætte dannelse af

blodpropper,

en type smertestillende medicin (nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, NSAID’er),

som normalt gives til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende tilstande i

muskler eller led

heparin eller anden medicin til indsprøjtning for at nedsætte dannelse af blodpropper

ticlopidin, der er anden medicin mod blodpropper

selektive serotoningenoptagelseshæmmere (inklusive, men ikke begrænset til

fluoxetin og fluvoxamin), der normalt anvendes mod depression

omeprazol eller esomeprazol til behandling af for meget mavesyre

fluconazol eller voriconazol, der anvendes til behandling af svampeinfektioner

efavirenz eller andre antiretrovirale lægemidler (anvendt til behandling af hiv infektion)

carbamazepin der anvendes mod bestemte former for epilepsi

moclobemid, medicin mod depression

repaglinid, medicin til behandling af diabetes

paclitaxel, medicin til behandling af kræft

opioider: mens du er i behandling med clopidogrel, bør du fortælle det til lægen, før du får

ordineret enhver form for behandling med opioider (anvendes til behandling af svære smerter).

Hvis du har haft alvorlige smerter i brystet (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjerteanfald),

kan din læge ordinere Clopidogrel BGR i kombination med acetylsalicylsyre, som er et stof, der

indgår i mange typer medicin til smertelindring og febersænkning. Lejlighedsvis brug af

acetylsalicylsyre (højst 1000 mg i løbet af et døgn) skulle generelt ikke give problemer. Under andre

omstændigheder skal langvarig brug overvejes i samråd med din læge.

Brug af Clopidogrel BGR sammen med mad og drikke

Clopidogrel BGR kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage denne medicin under graviditet og amning.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Clopidogrel BGR.

Hvis du blivergravid, mens du tager Clopidogrel BGR, skal du omgående kontakte din læge, da det

frarådes at tage Clopidogrel BGR under graviditet.

Du må ikke amme, når du tager denne medicin.

Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du tale med din læge, før du tager denne medicin.

Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt at Clopidogrel BGR påvirker din evne til at køre eller betjene maskiner.

Clopidogrel BGR indeholder lactose.

Hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter (f.eks. lactose), skal du kontakte lægen,

før du tager dette lægemiddel.

3.

Sådan skal du tage Clopidogrel BGR

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisninger. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Den anbefalede dosis, herunder også til patienter med ”atrieflimmer” (uregelmæssig hjerterytme), er 1

Clopidogrel BGR-tablet på 75 mg dagligt på samme tidspunkt hver dag. Tabletten indtages gennem

munden med eller uden mad.

Hvis du har haft alvorlige brystsmerter (ustabil angina pectoris eller hjertetilfælde), vil din læge måske

indlede behandlingen med at give dig 300 mg Clopidogrel BGR (4 tabletter på 75 mg) én gang.

Derefter er den anbefalede dosis én Clopidogrel BGR-tablet på 75 mg dagligt, som beskrevet ovenfor.

Du skal fortsætte med at tage Clopidogrel BGR, så længe udskriver det dig.

Hvis du har taget for meget Clopidogrel BGR

Kontakt din læge eller nærmeste skadestue, på grund af den øgede blødningsrisiko.

Hvis du har glemt at tage Clopidogrel BGR

Hvis du glemmer at tage en dosis af Clopidogrel BGR, men kommer i tanke om det i løbet af 12 timer,

skal du omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til sædvanlig tid.

Hvis du glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal du blot tage den næste enkeltdosis til sædvanlig

tid. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis du holder op med at tage Clopidogrel BGR

Du må ikke stoppe behandlingen, medmindre din læge fortæller dig, at du skal gøre det. Kontakt

din læge eller apoteket, før du holder op.

Spørg lægen eller apoteksperonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever:

-

feber, tegn på infektion eller alvorlig kraftesløshed (asteni). Dette kan ske på grund af et

sjældent fald i visse blodlegemer.

-

tegn på leverproblemer såsom gulning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det sker i

forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker, og/eller

forvirring (se afsnit 2 ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

-

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blister på huden. Dette kan være

tegn på en allergisk reaktion.

Den almindeligste bivirkning er blødning.

Blødning kan forekomme i form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, hæmatom (usædvanlig

blødning eller blodudtrædning i underhuden), næseblod, blod i urinen. I nogle enkelte tilfælde er der

indberettet blødning i øjne, hoved, lunger eller led.

Hvis du får langvarige blødninger, mens du tager Clopidogrel BGR

Hvis du skærer dig eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen

stopper. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og

skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis du

er bekymret over din blødning, skal du omgående kontakte din læge (se afsnit 2 ”Advarsler og

forsigtighedsregler”).

Øvrige bivirkninger omfatter:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter):

Diarré, mavesmerter fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter):

Hovedpine, mavesår, opkastninger, kvalme, forstoppelse, luft i maven eller tarmene, udslæt, kløe,

svimmelhed, prikkende fornemmelse og følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 patienter):

Svimmelhed (fornemmelse af at snurre rundt), forstørrede bryster hos mænd.

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 patienter):

Gulsot; alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter; feber, åndedrætsbesvær ind imellem i

ledsaget af hoste; generelle allergiske reaktioner (f.eks. varmefølelse over hele kroppen med pludselig

almen utilpashed og eventuel besvimelse); hævelse i munden; blister på huden; allergi på huden;

ømhed i munden (stomatitis); blodtryksfald; forvirring; hallucinationer; ledsmerter; muskelsmerter;

smagsforstyrrelser eller mangel på smagssans.

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra eksisterende oplysninger):

Overfølsomhedsreaktioner med bryst- eller mavesmerter, vedvarende symptomer på lavt blodsukker.

I øvrigt kan din læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af dine blod- eller urinprøver.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende

kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Blister

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt og lys.

Flaske

Før åbning

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Efter åbning

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C.

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

Efter første åbning af flasken skal lægemidlet anvendes indenfor 2 måneder.

Spørg apotekspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Clopidogrel BGR 75 mg filmovertrukne tabletter indeholder:

Aktivt stof: clopidogrel. Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som

hydrogensulfat).

Øvrige indholdsstoffer: lactose (se afsnit 2 ”Clopidogrel BGR indeholder lactose”),

mikrokrystallinsk cellulose, pregelatineret majsstivelse, macrogol 6000, hydrogeneret

ricinusolie i tabletkernen og hypromellose (E464), titandioxid (E171), rød jernoxid (E172),

talcum og propylenglycol i filmovertrækket.

Udseende og pakningsstørrelser

De filmovertrukne tabletter er lyserøde, runde og let hvælvede.

Æsker med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 og 100 filmovertrukne tabletter i blisterpakning.

Æsker med 30 og 500 filmovertrukne tabletter i flasker.

Ikke alle pakningstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Laboratoires BIOGARAN

15, boulevard Charles de Gaulle

92707 Colombes Cedex

Frankrig

Fremstiller:

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

KRKA-POLSKA Sp. z o.o, ul. Równoległa 5, 02-235 Warszaw, Polen

KRKA - FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Kroatien

Denne indlægsseddel blev senest ændret MM/ÅÅÅÅ

Dy kan finde yderligere oplysninger om Clopidogrel BGR på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel BGR 75 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukken tablet indeholder 108,125 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lyserøde, runde og let konvekse filmovertrukne tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Sekundær forebyggelse af aterotrombotiske hændelser

Clopidogrel er indiceret hos:

Voksne patienter med myokardieinfarkt (MI) (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk

apopleksi (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser.

Voksne patienter med akut koronarsyndrom:

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt

uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat stent efter perkutant

koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos

medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

Forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimren

Hos voksne patienter med atrieflimren, der har mindst én risikofaktor for vaskulære hændelser, og

som ikke kan tage vitamin K-antagonist (VKA)-behandling, og som har en lav blødningsrisiko, er

clopidogrel i kombination med ASA indiceret til forebyggelse af aterotrombotiske og

tromboemboliske hændelser inklusive apopleksi.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Hos patienter med akut koronarsyndrom

Ved akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) bør behandling med clopidogrel indledes med

en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg og derefter fortsættes med 75 mg én gang dagligt

(sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg – 325 mg dagligt). Da større doser af ASA har

været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør dosering af ASA ikke overstige 100 mg.

Den optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata

understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder

(se pkt. 5.1).

Akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Clopidogrel bør administreres som

en enkelt daglig dosis på 75 mg, indledt med en mætningsdosis på 300 mg i kombination

med ASA og med eller uden trombolytika. Hos patienter, der er ældre end 75 år, bør

behandlingen med clopidogrel indledes uden en mætningsdosis. Kombinationsterapi bør

startes så tidligt som muligt og fortsættes i mindst 4 uger efter symptomerne viser sig.

Fordelene ved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og ASA ud over 4 uger er ikke

blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Hos patienter med atrieflimren bør clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg. ASA-

behandling (75-100 mg daglig) bør initieres og fortsættes i kombination med clopidogrel (se pkt.

5.1).

Hvis en dosis glemmes:

Mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal straks tage den glemte dosis

og tage den næste dosis som planlagt.

Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal tage næste dosis som planlagt

og ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed om virkningen (se pkt. 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt.

4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

Administration

Oral anvendelse.

Kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

2 eller pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes

at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer,

der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombotiske midler

skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga.

traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA,

heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere, nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler inklusive cox-2-

hæmmere eller selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er), eller andre lægemidler forbundet

med risiko for blødning, såsom pentoxifyllin (se pkt. 4.5). Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt

for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens første uger og/eller efter

invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia

kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk effekt ikke

er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination af

nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel.

Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med

læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at det

kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver

usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i

behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved

trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund,

renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt dødelig tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling,

der omfatter plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret forlængelse

af aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) med eller uden blødning bør erhvervet hæmofili

overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili skal varetages og behandles af

specialister, og clopidogrel skal seponeres.

Nyligt iskæmisk apopleksi

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk apopleksi (inden for 7

dage efter iskæmisk stroke).

CYP2C19

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre del af den

anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre effekt på

trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Test er tilgængelige til at identificere en patients CYP2C19-

genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat

niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels

metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis.

Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller intermediate CYP2C19-hæmmere (se

pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2).

CYP2C8-substrater

Der skal udvises forsigtighed, når patienter på samme tid behandles med clopidogrel og lægemidler,

der er CYP2C8-substrater (se pkt. 4.5).

Krydsreaktioner mellem thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom clopidogrel,

ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem thienopyridiner (se pkt. 4.8).

Thienopyridiner kan forårsage lette til alvorlige allergiske reaktioner såsom udslæt og angioødem eller

hæmatologiske krydsreaktioner såsom trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har

udviklet en allergisk og/eller hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko

for at udvikle den samme eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for

tegn på overfølsomhed tilrådes hos patienter med allergi over for thienopyridiner.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyresygdom. Derfor skal

clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som kan have

blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Clopidogrel BGR indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, total lactase deficiency eller glucose- og/eller galactosemalabsorption, bør ikke

anvende dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning: Der er en øget risiko for blødning på grund af

mulig additiv effekt. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler, der er

forbundet med risiko for blødning (se pkt. 4.4).

Orale antikoagulantia: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke

anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg

clopidogrel daglig ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ratio

(INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af clopidogrel

og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængig effekt på hæmostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget

risiko for blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt

behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation

som ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA på den trombocytaggregation

som kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange dagligt på en enkelt dag øgede

imidlertid ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede.

Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som

kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Imidlertid er clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin: I et klinisk studie med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af

heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin

havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen, som clopidogrel inducerer. Der er

mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget

blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når

trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er): I et klinisk studie foretaget på raske

forsøgspersoner øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult

gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på interaktionsstudier med andre

NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-

præparater. Derfor bør samtidig administration af NSAID’er inklusive cox-2-hæmmere og clopidogrel

foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

SSRI’er: Da SSRI’er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal samtidig

administration af SSRI’er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling: Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af

CYP2C19, kan anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i

nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som

forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af potente eller moderate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.4

og 5.2).

LægemidlerPotente og moderate CYP2C19-hæmmere inkluderer for eksempel omeprazol og

esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, carbamazepin

og efavirenz.

Syrepumpehæmmere (PPI):

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidig med clopidogrel eller med 12 timers

mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved initial mætningsdosis) og

40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med en 39 % (initial mætningsdosis) og

21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i trombocythæmning. Esomeprazol forventes at give en

lignende interaktion med clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier vedrørende de

kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med

hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit med

pantoprazol og lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial mætningsdosis) og

14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg pantoprazol en gang daglig. Dette

var associeret med en reduktion i den gennemsnitlige trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11

%. Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H

-blokkere

eller antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Boostet antiretroviral terapi (ART): Hiv-patienter, behandlet med boostet antiretroviral terapi (ART),

er i højrisiko for vaskulære hændelser.

En signifikant reduceret trombocythæmning er blevet observeret hos hiv patienter behandlet med

ritonavir– eller cobicistat-boostet-ART. Selvom den kliniske relevans af disse fund er usikker, har der

været spontane indberetninger om hiv-smittede patienter behandlet med ritonavir boostet-ART, som

har oplevet re-okklusive hændelser efter de-obstruktion eller oplevet trombotiske hændelser under

støddosisbehandling med clopidogrel. Gennemsnitlig trombocythæmning kan være reduceret ved

samtidig brug af clopidogrel og ritonavir. Derfor bør samtidig brug af clopidogrel med ART-boostede

behandlinger frarådes.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske studier med clopidogrel og anden

samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk

interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når

clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover

blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af

phenobarbital eller østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af

clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra CAPRIE- studiet indikerer at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres af CYP2C9, kan

administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Lægemidler, der er CYP2C8-substrater: Det er vist, at clopidogrel kan øge eksponeringen for

repaglinid hos raske frivillige. In vitro studier har vist, at den øgede eksponering for repaglinid skyldes

hæmning af CYP2C8 ved glukuronidmetabolitten af clopidogrel. På grund af risiko for øget

plasmakoncentration skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af clopidogrel og

lægemidler, der primært elimineres ved CYP2C8-metabolisme (f.eks. repaglinid, paclitaxel) (se

pkt. 4.4).

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført interaktions-

studier med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med

aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske studier med clopidogrel,

en lang række ledsagende lægemidler, såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere,

calciumantagonister, kolesterolsænkende midler, dilatatorer med effekt på koronarkarrene,

antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist

klinisk signifikante uønskede interaktioner.

I lighed med andre orale P2Y12-hæmmere kan samtidig administration af opioidagonister potentielt

forsinke og reducere absorptionen af clopidogrel, formodentligt på grund af langsommere

ventrikeltømning. Den kliniske relevans er ukendt. Anvendelse af et parenteralt antitrombotisk middel

til patienter med akut koronarsyndrom, der kræver samtidig administration af morfin eller anden

opioidagonist, bør overvejes.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det,

at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets

udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at clopidogrel udskilles i

mælk. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med Clopidogrel BGR.

Fertilitet

I dyreforsøg blev det ikke vist, at Clopidogrel ændrer fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke, eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 44.000 patienter, der har deltaget i

kliniske studier, inklusive over 12.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. Samlet set var

clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE-studiet uafhængigt af alder,

køn og race. De klinisk relevante bivirkninger observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY, COMMIT

og ACTIVE-A-studierne beskrives nedenfor. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier er der

spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra

post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første

måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten

clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA inden for 7

dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet.

Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var forekomsten

9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for placebo plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-gruppen

versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper.

Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline karakterisktika og typen

af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger

lav og ensartet i begge grupper.

I ACTIVE-A-studiet var antallet af større blødninger større i clopidogrel + ASA-gruppen end i placebo

+ ASA-gruppen (6,7% versus 4,3%). Større blødning var i begge grupper primært af ekstrakranial

oprindelse (5,3% i clopidogrel + ASA-gruppen, 3,5% i placebo + ASA-gruppen), hovedsageligt fra

mave-tarmkanalen (3,5% versus 1,8%). Der var flere intrakranielle blødninger i clopidogrel + ASA-

gruppen sammenlignet med placebo + ASA-gruppen (1,4% versus 0,8%, henholdsvis). Der var ingen

statistisk signifikant forskel i antallet af dødelige blødninger (1,1% i clopidogrel + ASA-gruppen og

0,7% i placebo + ASA-gruppen) og hæmoragisk apopleksi (henholdsvis 0,8% og 0,6%) mellem

grupperne.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet er beskrevet

i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig (>1/100 til

<1/10), ikke almindelig (>1/1.000 til <1/100), sjælden (>1/10.000 til <1/10.000), meget sjælden

<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver gruppe af

bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden,

ikke kendt*

Blod og

lymfesystem

Trombo-

cytopeni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusive svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se pkt.

4.4), aplastisk anæmi,

pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni,

erhvervet hæmofili A,

granulocytopeni, anæmi

Hjerte

Kounis syndrom

(vasospastisk allergisk

angina / allergisk

myokardieinfarkt) i

forbindelse med en

allergisk reaktion på

grund af clopidogrel*

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske reaktioner,

krydsallergiske

reaktioner mellem

thienopyridiner (såsom

ticlopidin, prasugrel) (se

pkt. 4.4)*, insulin

autoimmun syndrom,

som kan føre til alvorlig

hypoglykæmi, især hos

patienter med HLA

DRA4 subtype

(hyppigere i den

japanske befolkning)*

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med dødelig

udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser,

ageusi

Øjne

Øjenblødning

(konjunctival,

okular, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i operationssår,

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonær

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel pneumoni,

eosinofil pneumoni

Mave-

tarmkanalen

Gastrointestinal

blødning, diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus

gastritis,

opkastning,

kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal blødning

med dødeligt udfald,

bugspytkirtelbetændelse,

colitis (inklusive

ulcerøsa eller

lymfocytisk colitis),

stomatitis

Lever og

galdeveje

Akut leversvigt,

hepatitis, unormal

leverfunktionstest

Hud og

subkutane væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis

(toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens

Johnson syndrom,

erythema multiforme),

akut generaliseret

eksantematøs pustulose

(AGEP), angioødem,

lægemiddelinduceret

overfølsomhedssyndrom,

medikamentelt udslæt

med eosinofili og

systemiske symptomer

(DRESS), erytematøst

eller eksfoliativt udslæt,

urticaria, eksem, lichen

planus

Det reproduktive

system og

mammae

Gynækomasti

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletal

blødning

(blødudtrædning i led),

artrit, arthralgi,

muskelsmerter.

Nyrer og

urinveje

Blod i urinen

Glomerulo-

nefritis, forhøjet

blodkreatinin

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Blødning ved

injektionssteder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid,

fald i

neutrofiltal, fald

i trombocyttal

* Information relateret til clopidogrel med hyppighed ”ikke kendt”.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende

blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antithrombosemidler, trombocytfunktionshæmmende midler

eksklusive heparin, ATC-kode: B01AC-04.

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyt-aggregationen. Clopidogrel

skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer

trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets

trombocytreceptor P2Y

og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset,

hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes

ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca.

7-10 dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne

omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved

blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for

hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som ADP

inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7.

Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag, mellem 40 %

og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne,

almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblindede studier, der omfattede

mere end 88.000 patienter i CAPRIE-studiet, hvor clopidogrel sammenlignes med ASA, og CURE-,

CLARITY-, COMMIT- og ACTIVE-A-studierne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og

hvor begge lægemidler gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nylig apopleksi eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-studiet omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

myokardieinfarkt (<35 dage), nylig iskæmisk apopleksi (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste

perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller

ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste

patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endepunkt, der

omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I

intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i

ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver

1000 patienter, der blev behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod

et nyt iskæmisk tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endepunkt viste ingen

signifikant forskel mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og PAD) syntes

udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som indgik på

grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %,

CI: 8,9 til 36,2) og mindst (afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med apopleksi (RRR =

7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, som alene indgik i studiet på grund af et nyligt

myokardieinfarkt, lå clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR =

4,0 %, CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at

fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-studiet imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de enkelte

delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af

inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-studiet omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet

(ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt sig inden

for 24 timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter eller symptomer der svarede til

iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller

forhøjede værdier af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for

normalområdet. Patienterne blev randomiseret til clopidogrel (300 mg initial mætningsdosis efterfulgt

af 75 mg/dag, N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang

dagligt) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE blev 823

(6,6 %) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev givet til over 90 % af

patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og placebogruppen blev ikke signifikant

påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt eller apopleksi] var 582 (9,3 %) i clopidogrelgruppen og 719 (11,4 %) i

placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %; p=0,00009)

for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik konservativ behandling,

29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) med eller uden stent, og 10 %,

når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt)

blev forebygget med relative risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI:

-26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af studiets intervaller på

henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede

fordel således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå en

blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med

trombolytika (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2 %, CI:

6,5 %, 28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt (kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, apopleksi eller refraktær iskæmi) var 1.035 (16,5 %) i clopidogrelgruppen og 1187

(18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 %-21 %;

p=0,00005) for clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante

reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i

placebogruppen]. Der sås ingen virkning på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil

angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (f.eks. ustabil angina

pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov

for revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-

hoc analyse af 2.172 patienter (17 % af den totale population i CURE-studiet), som fik indsat stent

(Stent-CURE), viste data, at clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på

26,2 %, med hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, slagtilfælde) og desuden en signifikant

RRR på 23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, slagtilfælde eller refraktær

iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning til særlig

bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i overensstemmelse med de overordnede

studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig behandling

af kardiovaskulære sygdomme (med f.eks. heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere, lipidsænkende

lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev observeret uden relation til

doseringen af ASA (75-325 mg en gang dagligt).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med elevation af ST-segmentet blev sikkerhed og

virkning af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede studier

kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3.491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter at et MI

med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en trombolytisk

behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg initial stabiliseringsdosis efterfulgt af 75 mg daglig,

n=1.752) eller placebo (n=1739) begge i kombination med ASA (150-325 mg som initial

stabiliseringsdosis, herefter 75-162 mg daglig), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det var

hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af en

kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på angiogrammet før patienten blev

udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før koronarangiografi. For de patienter, der ikke gennemgik

angiografi, var det primære endepunkt død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse

fra hospitalet. Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år.

En total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1 %),

89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrelgruppen og 21,7 % i placebogruppen opnåede det

primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds reduktion på 36 % til

fordel for clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), der hovedsagligt var relateret til en reduktion af

infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede

undergrupper, hvor der både blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet var lokaliseret

og den type fibrinolytika eller hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45.852 patienter, der var til

rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI og hvor

unormalt EKG (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidigt grenblok) understøttede dette.

Patienterne fik clopidogrel (75 mg/dag, n=22.961) eller placebo (n=22.891), i kombination med ASA

(16 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset

årsag og den første forekomst af re-infarkt, apopleksi eller død. Populationen inkluderede 27,8 %

kvinder, 58,4 % patienter ≥ 60 år (26 % ≥ 70 år) og 54,5 % patienter, der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p = 0,029) og den

relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfælde eller død med 9 % (p=0,002), hvilket

repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordel var konsekvent på

tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og blev observeret allerede omkring 24 timer.

De-eskalering af P2Y

-hæmmere i ACS

Skift fra en mere potent P2Y

receptorhæmmer til clopidogrel i association med aspirin efter akut fase

i ACS er blevet evalueret i to randomiserede investigator-sponsoreret studier (ISS) - TOPIC og

TROPICAL-ACS - med kliniske outcome data.

Den kliniske fordel af de mere potente P2Y

-hæmmere, ticagrelor og prasugrel, er i deres pivotale

studier relateret til en signifikant reduktion af tilbagevendende iskæmiske hændelser (inklusive akut og

subakut stenttrombose (ST), myokardieinfarkt (MI) og akut revaskularisering). Selv om den iskæmiske

fordel var konsistent i løbet af det første år, blev der observeret større reduktion i iskæmisk tilbagefald

efter ACS i de første dage efter indledelsen af behandlingen. I modsætning hertil viste post-hoc

analyser statistisk signifikante stigninger i blødningsrisikoen med de mere potente P2Y

-hæmmere,

overvejende under vedligeholdelsesfasen efter den første måned efter ACS. TOPIC og TROPICAL-

ACS blev designet til at undersøge, hvordan man kan mindske blødninger samtidig med at effekten

opretholdes.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)

Dette randomiseret, open-label studie inkluderede ACS patienter, som kræver PCI. Patienter behandlet

med aspirin og en mere potent P2Y

-hæmmer, og uden bivirkning ved en måned blev skiftet til fast

dosis aspirin plus clopidogrel (de-eskaleret dobbelt trombocythæmmende behandling (DAPT)), eller

fortsatte deres medicin regime (uændret DAPT).

I alt blev 645 af 646 patienter med STEMI eller NSTEMI eller ustabil angina analyseret (de-eskaleret

DAPT (n = 322); uændret DAPT (n = 323)). Opfølgning ved et år blev udført for 316 patienter

(98,1%) i de-eskaleret DAPT-gruppen og 318 patienter (98,5%) i den uændrede DAPT-gruppe.

Median opfølgningen for begge grupper var 359 dage. Karakteristika for den undersøgte kohorte var

ens i de 2 grupper.

Det primære resultat sammensat af kardiovaskulær død, slagtilfælde, akut revaskularisering og BARC

(Bleeding Academic Research Consortium) blødning ≥2 ved 1 år efter ACS, forekom hos 43 patienter

(13,4%) i de-eskaleret DAPT gruppen og hos 85 patienter (26,3%) i den uændrede DAPT-gruppe (p

<0,01). Denne statistisk signifikante forskel skyldtes hovedsagelig færre blødninger, uden forskel

rapporteret i iskæmiske endepunkter (p = 0,36), mens BARC ≥2 blødning forekom mindre hyppigt i

den de-eskalerede DAPT-gruppe (4,0%) versus 14,9% i den uændrede DAPT gruppe (p <0,01).

Blødninger defineret som BARC forekom hos 30 patienter (9,3%) i de-eskaleret DAPT gruppen og

hos 76 patienter (23,5%) i den uændrede DAPT gruppe (p <0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment

for Acute Coronary Syndromes)

Dette randomiseret, open-label studie inkluderede 2.610 biomarker-positive ACS-patienter efter

vellykket PCI. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten prasugrel 5 eller 10 mg/d (dag 0-14)

(n = 1306) eller prasugrel 5 eller 10 mg/d (dag 0-7), derefter de-eskaleret til clopidogrel 75 mg/d

(dag 8-14) (n = 1304) i kombination med ASA (<100 mg/dag). På dag 14 blev

blodpladefunktionstestning (PFT) udført. Patienterne, som blev behandlet med prasugrel alene, blev

fortsat behandlet med prasugrel i 11,5 måneder.

De de-eskalerede patienter gennemgik høj trombocytreaktivitet (HPR) test. Hvis HPR≥46 enheder blev

patienterne eskaleret tilbage til prasugrel 5 eller 10 mg/d i 11,5 måneder; hvis HPR <46 enheder

fortsatte patienterne med clopidogrel 75 mg/d i 11,5 måneder. Derfor havde den guidede de-

eskaleringsarm patienter behandlet med enten prasugrel (40%) eller clopidogrel (60%). Alle patienter

blev fortsat behandlet med aspirin og blev fulgt i et år.

Det primære endepunkt (den kombinerede forekomst af CV-død, MI, slagtilfælde og BARC ≥2

blødning efter 12 måneder) blev mødt, hvilket viste non-inferioritet - 95 patienter (7%) i den guidede

de-eskaleringsgruppe og 118 patienter (9%) i kontrolgruppen (p non-inferioritet = 0,0004) havde en

hændelse. Den guidede de-eskalering resulterede ikke i en øget kombineret risiko for iskæmiske

hændelser (2,5% i de-eskaleringsgruppen mod 3,2% i kontrolgruppen, p non-inferioritet = 0,0115),

heller ikke i det centrale sekundære endepunkt for BARC ≥2 blødning ((5%) i de-eskaleringsgruppen

versus 6% i kontrolgruppen (p = 0,23)). Den kumulative forekomst af alle blødningshændelser (BARC

klasse 1 til 5) var 9% (114 hændelser) i den guidede de-eskaleringsgruppe versus 11% (137 hændelser)

i kontrolgruppen (p = 0,14).

Atrieflimren

ACTIVE-W- og ACTIVE-A-studierne, der er separate studier i ACTIVE-programmet, inkluderede

patienter med atrieflimren (AF), der havde mindst én risikofaktor for vaskulære hændelser. Baseret på

indrulleringskriterier indrullerede læger patienter i ACTIVE-W, hvis de var kandidater til behandling

med vitamin K-antagonist (VKA) (såsom warfarin). ACTIVE-A studiet inkluderede patienter, som

ikke kunne behandles med VKA, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at få behandlingen.

ACTIVE-W-studiet viste, at antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister var mere effektiv

end med clopidogrel og ASA.

ACTIVE-A-studiet (N = 7.554) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret

studie, som sammenlignede clopidogrel 75 mg / dag + ASA (N = 3.772) med placebo + ASA (N =

3.782). Den anbefalede ASA-dosis var 75 til 100 mg / dag. Patienterne blev behandlet i op til 5 år.

Patienter randomiseret i ACTIVE-programmet var dem, der blev præsenteret med dokumenteret AF,

dvs. enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende AF inden for de seneste 6

måneder, og som havde mindst én af følgende risikofaktorer: alder ≥ 75 år eller alder 55 til 74 år og

enten behandlingskrævende diabetes mellitus eller dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret

koronararteriesygdom; behandlingskrævende systemisk hypertension; apopleksi, transitorisk cerebral

iskæmi (TCI), eller non-CNS systemisk emboli i anamnesen; venstre ventrikel dysfunktion med

venstre ventrikel uddrivningsfraktion <45 % eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom. Den

gennemsnitlige CHADS

score var 2,0 (interval 0-6).

Udelukkelseskriteriet var hovedsageligt patienter med følgende sygdomme; dokumenteret peptisk

ulcus inden for de sidste 6 måneder, intracerebral blødning i anamnesen, signifikant trombocytopeni

(trombocyttal <50 x 10

/ l), behov for clopidogrel eller orale antikoagulantia (OAK), eller intolerance

over for clopidogrel eller acetylsalicylsyre.

73 % af de inkluderede patienter i ACTIVE-A-studiet kunne ikke tage VKA på grund af en lægelig

vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normaliseret ratio)-monitorering,

disposition for fald eller hovedtraume eller en specifik risiko for blødning. For 26 % af patienterne var

lægens beslutning baseret på patientens modvilje mod at tage VKA.

Patientpopulationen inkluderede 41,8 % kvinder. Gennemsnitligsalderen var 71 år, 41,6 % af

patienterne var ≥ 75 år. I alt fik 23,0 % af patienterne antiarytmika, 52,1% betablokkere, 54,6 % ACE-

hæmmere og 25,4 % statiner.

Antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af apopleksi, MI, non-

CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1 %) i gruppen behandlet med clopidogrel +

ASA og 924 (24,4 %) i placebo + ASA-gruppen (relativ risikoreduktion 11,1 %; 95% CI 2,4 % til

19,1 %, p = 0,013). Dette var primært på grund af en stor reduktion i forekomsten af apopleksi.

Apopleksi optrådte hos 296 (7,8 %) af de patienter, der fik clopidogrel + ASA, og hos 408 (10,8 %) af

de patienter, der fik placebo + ASA (relativ risikoreduktion 28,4 %; 95% CI, 16,8 % til 38,3 %, p =

0,00001).

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for trombose

(PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg til nyfødte og

spædbærn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg opnåede en gennemsnitlig

procentvis hæmning på 49,3 % (5 µM ADP-induceret trombocytaggregation), hvilket er

sammenligneligt med voksne, der clopidogrel 75 mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske patienter

(nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret med en systemisk-til-

pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (=439) med

samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2. stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra

anlæggelse af palliativ shunt til første administration af studielægemidlet var 20 dage. Ca. 88 % af

patienterne fik samtidig ASA (interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem

grupperne i det primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention

før 120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1 %] i

clopidogrelgruppen og 90 [20,5 %] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst

rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidletid ingen signifikant

forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede sikkerhedsopfølgning af studiet

fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18

måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsricisi blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I et studie af

den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af clopidogrel i et lignende

omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit

sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den

gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt

oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50% baseret på

udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til humane

plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over et bredt

koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren. In vitro og in vivo bliver clopidogrel

metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive

carboxylsyrederivat (85% af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-

isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter

metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af clopidogrel. Den aktive metabolit dannes

hovedsageligt af CYP2C19 med bidrag fra flere andre CYP-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2B6 og

CYP3A4. Den aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og irreversibelt til

blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg

clopidogrel, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås ca. 30-60

minutter efter administration.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca.

46 % i fæces i løbet af 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en

halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive)

hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-

oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt af den aktive metabolit, målt ved

ex vivo trombocytaggregationsundersøgelser, adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3

allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for størstedelen af

alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og asiater (99 %) med nedsat

metabolisme. Andre alleler, der associeres med manglende eller nedsat metabolisme er mindre

hyppige og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8.

En patient med status som poor metaboliser vil besidde to ikke-funktionelle alleller, som beskrevet

ovenfor. Den publicerede forekomst af poor metaboliser-genotyper er ca. 2 % for kaukasiske personer,

4 % for negroide og 14 % for kinesiske. Der er test tilgængelige til at bestemme en patients CYP2C19-

genotype.

Et cross-over studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-metaboliser-grupper

(ultrahurtig, extensive, intermediate eller poor), evaluerede farmakokinetisk og trombocythæmmende

respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt

5 dage (steady state). Det blev ikke observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive

metabolit og gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige, extensive

eller intermediate metabolisers. Hos poor metabolisers var eksponeringen nedsat med 63-71 %

sammenlignet med extensive metabolisers. Ved 300 mg/75 mg dosisregimet var det

trombocythæmmende respons nedsat hos poor metabolisers med en gennemsnitlig IPA (5 µM ADP)

på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for

extensive metabolisers og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos intermediate metabolisers. Når poor

metabolisers fik 600 mg/150 mg regimet var eksponeringen for den aktive metabolit større end ved

300 mg/75 regimet. Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos

poor metabolisers, der fik 300 mg/75 mg-regimet, og svarede til IPA ved 300 mg/75 mg regimet hos

de andre grupper af CYP2C19-metabolisers. Der er ikke etableret et relevant dosisregime for denne

patientpopulation i kliniske outcome-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier med 335

clopidogrelbehandlede ved steady state, at eksponeringen for den aktive metabolit blev nedsat med 28

% hos intermediate metabolisers og med 72 % hos poor metabolisers. Ved sammenligning med

extensive metabolisers blev trombocythæmningen (5 µM ADP) nedsat med forskelle i IPA på

henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med clopidogrel

er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier. Der er dog foretaget et

antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos patienter i behandling med clopidogrel, for

hvem der foreligger resultater af genotyping: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-

TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede

kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den kombinerede gruppe

af patienter med status som enten intermediate eller poor metabolisers en højere hyppighed af

kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi) eller stenttrombose sammenlignet

med extensive metabolisers.

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos poor

metabolisers i sammenligning med extensive metabolisers.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke observeret nogen

øget forekomst af hændelser, baseret på metabolismestatus.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome hos poor

metabolisers.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25 %) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom

(kreatininclearance 5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner.,Forlængelsen i

blødningstid var imidlertid sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik

75 mg clopidogrel daglig. Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede

trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske

forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme,

varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få

tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske

befolkningsgrupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer.

De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på 75 mg/dag til

mennesker, og var en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke

observeret nogen effekt på levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel

i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

(gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og 104

uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen hos

mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitets forsøg og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetseffekt hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen teratogen

virkning hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre

forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket

clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte

effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactose

Mikrokrystallinsk cellulose

Pregelatineret majsstivelse

Macrogol 6000

Hydrogeneret ricinusolie

Filmovertræk:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Talcum

Propylenglycol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blister (OPA/Alu/PVC-Alu)

3 år

HDPE flaske

3 år

Efter første åbning af flasken skal lægemidlet anvendes indenfor 2 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Blister (OPA/Alu/PVC-Alu)

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt og lys.

HDPE flaske

Før åbning:

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Efter åbning:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C.

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterkort af OPA/Al/PVC-Al i æsker med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 og 100 filmovertrukne

tabletter.

HDPE flaske (volum: 15 ml) med PP-låg med tørremiddel: 30 filmovertrukne tabletter i en æske.

HDPE flaske (volum: 150 ml) med PP-låg med tørremiddel: 500 filmovertrukne tabletter i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Laboratoires BIOGARAN

15, boulevard Charles de Gaulle

92707 Colombes Cedex

Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

For blister

7 filmovertrukne tabletter: EU/1/09/558/001

14 filmovertrukne tabletter: EU/1/09/558/002

28 filmovertrukne tabletter: EU/1/09/558/003

30 filmovertrukne tabletter: EU/1/09/558/004

50 filmovertrukne tabletter: EU/1/09/558/005

56 filmovertrukne tabletter: EU/1/09/558/006

60 filmovertrukne tabletter: EU/1/09/558/007

84 filmovertrukne tabletter: EU/1/09/558/008

90 filmovertrukne tabletter: EU/1/09/558/009

100 filmovertrukne tabletter: EU/1/09/558/010

For flaske

30 filmovertrukne tabletter: EU/1/09/558/011

500 filmovertrukne tabletter: EU/1/09/558/012

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21 september 2009

Dato for seneste fornyelse: 8 maj 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.