Clopidogrel "Aurobindo" 75 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
CLOPIDOGRELHYDROGENSULFAT
Tilgængelig fra:
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
ATC-kode:
B01AC04
INN (International Name):
Clopidogrel
Dosering:
75 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
51482
Autorisation dato:
2013-04-03

Indlægsseddel: information til brugeren

Clopidogrel Aurobindo 75 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apoteketspersonalet, hvis der er mere De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Clopidogrel Aurobindo

Sådan skal De tage Clopidogrel Aurobindo

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Clopidogrel Aurobindo indeholder clopidogrel og tilhører en gruppe medicin, der kaldes

blodforyndende medicin. Blodplader er meget små bestanddele i blodet, mindre end de røde og hvide

blodlegemer, og de klumper sig sammen, i forbindelse med, at blodet størkner. Ved at forhindre denne

sammenklumpning nedsætter et blodpropopløsende præparat risikoen for, at der dannes blodpropper

(en proces, der kaldes trombose).

Clopidogrel Aurobindo tages af voksne for at forebygge dannelse af blodpropper (trombi) i blodårer

(arterier), som er blevet stive ved en proces kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til f.eks. apopleksi,

hjerteanfald og død (aterotrombotiske hændelser).

De har fået recept på Clopidogrel Aurobindo til forebyggelse af blodpropper og nedsættelse af

risikoen for disse alvorlige hændelser, fordi:

De lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose) - og

De tidligere har haft et hjerteanfald, apopleksi eller kredsløbsforstyrrelser i arme eller ben - eller

De har haft en alvorlig form for smerter i brystet, som kaldes hjertekrampe (ustabil angina

pectoris) eller hjerteanfald (myokardieinfarkt). Til behandling af denne tilstand kan Deres læge

have indsat en stent i den blokerede eller forsnævrede arterie for at genoprette en effektiv

blodgennemstrømning. De bør også få acetylsalicylsyre (et stof, som indgår i mange lægemidler,

og som anvendes til at afhjælpe smerter og sænke feber såvel som til at forebygge dannelse af

blodpropper).

De har uregelmæssig hjerterytme (en sygdom kaldet ”atrieflimren”) og ikke må tage medicin

kaldt orale antikoagulantia (vitamin K-antagonister), der kan forebygge dannelsen af nye

blodpropper og forhindre eksisterende blodpropper i at vokse. De bør være blevet informeret om,

at ”orale antikoagulantia” er mere effektive mod denne sygdom end acetylsalicylsyre eller

kombinationen af Clopidogrel Aurobindo og acetylsalicylsyre. Deres læge kan have udskrevet

Clopidogrel Aurobindo plus acetylsalicylsyre, hvis De ikke må tage ”orale antikoagulantia”, og

De ikke har risiko for alvorlig blødning.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Clopidogrel Aurobindo

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

Tag ikke Clopidogrel Aurobindo

Hvis De er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

Clopidogrel Aurobindo (angivet i pkt. 6).

Hvis De har en aktiv blødning såsom et mavesår eller en blødning i hjernen;

Hvis De lider af alvorlig leversygdom

Hvis De mener, at ovenstående gælder for Dem, eller hvis De overhovedet er i tvivl, så rådfør Dem

med Deres læge, inden De tager Clopidogrel Aurobindo.

Advarsler og forsigtighedsregler:

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Clopidogrel Aurobindo:

De har risiko for blødninger f.eks. på grund af:

en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår)

en blødningslidelse, der giver Dem tendens til indre blødning (blødning inde i et af kroppens

væv, organer eller led)

en nylig alvorlig kvæstelse

et nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer)

et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer) inden for de næste 7 dage

hvis De har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk apopleksi), inden for de seneste

7 dage

De får en anden slags medicin (se Anvendelse af andre lægemidler)

De lider af en nyre- eller leversygdom

hvis De har haft allergi over for eller en reaktion på et lægemiddel, der anvendes til at behandle

Deres sygdom.

Mens De er i behandling med Clopidogrel Aurobindo:

Bør De fortælle Deres læge, at De er i behandling med Clopidogrel Aurobindo hvis De skal have

foretaget en planlagt operation (også hos tandlægen).

Skal De også fortælle det til Deres læge med det samme, hvis De udvikler en medicinsk tilstand

(trombocytisk trombocytopenisk purpura eller TTP), der giver feber og blå mærker under huden,

der kan fremstå som små røde prikker, med eller uden uforklarlig ekstrem træthed, forvirring,

gulning af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit 4 ’

Bivirkninger

’)

Kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis De skærer Dem eller kommer

til skade. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre

sår og skader, som hvis De f.eks. skærer Dem under barbering, er dette som regel ikke noget

problem. Hvis De er bekymret over Deres blødning, skal De omgående kontakte Deres læge (se

afsnit 4 ’

Bivirkninger

’).

Kan Deres læge bede om blodprøver

Skal De fortælle det til Deres læge eller på apoteket, hvis De oplever bivirkninger der ikke står i

afsnit 4 ’Bivirkninger’ i denne indlægsseddel, eller hvis De oplever, at en bivirkning bliver

alvorlig

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn, da det er uden effekt på dem.

Brug af anden medicin sammen med Clopidogrel Aurobindo:

Fortæl altid lægen eller på apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og

mineraler. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Visse andre typer medicin kan påvirke brugen af Clopidogrel Aurobindo eller omvendt.

Det er særlig vigtigt, at De fortæller det til Deres læge, hvis De tager

medicin, der kan øge risikoen for blødning, såsom:

blodfortyndende medicin, der tages gennem munden for at nedsætte dannelse af blodpropper,

en type smertestillende medicin (nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, NSAID’er),

som normalt gives til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende tilstande i

muskler eller led

heparin eller anden medicin til indsprøjtning for at nedsætte dannelse af blodpropper

ticlopidin, der er anden medicin mod blodpropper

selektive serotoningenoptagelseshæmmere (inklusive, men ikke begrænset til fluoxetin eller

fluvoxamin), medicin der normalt anvendes mod depression

omeprazol eller esomeprazol til behandling af for meget mavesyre

fluconazol eller voriconazol, der anvendes til behandling af svampeinfektioner

efavirenz, der anvendes til behandling af HIV- (humant immundefektvirus) infektion

carbamazepin, der anvendes mod bestemte former for epilepsi

moclobemid, medicin mod depression.

repaglinid, medicin til behandling af diabetes

paclitaxel, medicin til behandling af kræft

antiretrovirale lægemidler (hiv-medicin).

Hvis De har haft alvorlige smerter i brystet (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjerteanfald),

kan Deres læge ordinere Clopidogrel Aurobindo i kombination med acetylsalicylsyre, som er et stof,

der indgår i mange typer medicin til smertelindring og febersænkning. Lejlighedsvis brug af

acetylsalicylsyre (højst 1000 mg i løbet af et døgn) skulle generelt ikke give problemer. Under andre

omstændigheder skal langvarig brug overvejes i samråd med Deres læge.

Brug af Clopidogrel Aurobindo sammen med mad og drikke

Clopidogrel Aurobindo kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage denne medicin under graviditet og amning.

Hvis De er gravid eller har mistanke om, at De kan være gravid, skal De fortælle det til Deres læge

eller apoteket, før De tager Clopidogrel Aurobindo. Hvis De bliver gravid, mens De tager Clopidogrel

Aurobindo, skal De omgående kontakte Deres læge, da det frarådes at tage Clopidogrel Aurobindo

under graviditet.

De må ikke amme, når De tager denne medicin.

Hvis De ammer eller planlægger at amme, skal De tale med Deres læge, før De tager denne medicin.

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apoteket til råds, inden De tager nogen form for medicin.

Trafik og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel Aurobindo vil påvirke Deres evne til at køre eller betjene

maskiner.

Clopidogrel Aurobindo indeholder lactose:

Clopidogrel Aurobindo indeholder lactose. Kontakt lægen, før De tager denne medicin, hvis lægen

har fortalt Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter (f.eks. lactose).

Clopidogrel Aurobindo indeholder hydrogeneret ricinusolie

Dette kan forårsage mavetilfælde eller diarré.

3.

Sådan skal De tage Clopidogrel Aurobindo

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er De i tvivl, så

spørg lægen eller på apoteket.

Den anbefalede dosis, herunder også til patienter med ”atrieflimmer” (uregelmæssig hjerterytme), er 1

Clopidogrel Aurobindo tablet på 75 mg daglig på samme tidspunkt hver dag. Tabletten indtages

gennem munden med eller uden mad

Hvis De har haft alvorlige brystsmerter (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjertetilfælde), vil

Deres læge måske indlede behandlingen med at give Dem 300 mg clopidogrel på en gang (1 tablet à

300 mg eller 4 tabletter à 75 mg). Derefter er den anbefalede dosis 1 tablet Clopidogrel Aurobindo à

75 mg daglig

som beskrevet ovenfor.

De skal fortsætte med at tage Clopidogrel Aurobindo, så længe Deres læge udskriver det til Dem.

Hvis De har taget for meget Clopidogrel Aurobindo

Kontakt Deres læge eller tag på den nærmeste skadestue på grund af den øgede blødningsrisiko.

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis De har taget mere af ” Clopidogrel Aurobindo”, end

der står i denne information, eller mere end lægen har foreskrevet (og De føler Dem utilpas).

Hvis De har glemt at tage Clopidogrel Aurobindo

Hvis De glemmer at tage en dosis Clopidogrel Aurobindo til sædvanlig tid, men kommer i tanke om

det i løbet af 12 timer, skal De omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til sædvanlig

tid.

Hvis De glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal De blot tage den næste enkeltdosis til

sædvanlig tid. De må ikke tage en

a dobbeltdosis som erstatning for glemte tablet.

Hvis De holder op med at tage Clopidogrel Aurobindo

De må ikke ophøre med behandlingen, medmindre Deres læge fortæller Dem, at De skal gøre det.

Kontakt Deres læge eller apoteket, før De holder op.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt Deres læge med det samme, hvis De oplever:

Feber, tegn på infektion eller alvorlig kraftesløshed (asteni). Dette kan ske på grund af et sjældent

fald i visse blodlegemer

tegn på leverproblemer såsom gulning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det sker i

forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker, og/eller forvirring

(se afsnit 2 ’Vær ekstra forsigtig med at tage Clopidogrel Aurobindo’)

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blister på huden. Dette kan være

tegn på en allergisk reaktion.

Den mest almindelige bivirkning der er set med clopidogrel er blødning

Blødning kan forekomme i form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, hæmatom

(usædvanlig blødning eller blodudtrædning i underhuden), næseblod, blod i urinen. I nogle enkelte

tilfælde er der indberettet blødning i øjne, hoved, lunger eller led.

Hvis De får langvarige blødninger, mens De tager Clopidogrel Aurobindo

Hvis De skærer Dem eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen

stopper. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og

skader, som hvis De f.eks. skærer Dem under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis

De er bekymret over Deres blødning, skal De omgående kontakte Deres læge (se afsnit 2 ’

Advarsler

og forsigtighedsregler’).

Øvrige bivirkninger omfatter:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter):

Diaré, mavesmerter fordøjelsesbesvær eller halsbrand,

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter):

Hovedpine, mavesår, opkastninger, kvalme, forstoppelse, luft i maven eller tarmene, udslæt, kløe,

svimmelhed, prikkende fornemmelse og følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger(kan påvirke op til 1 ud af 1.000 patienter):

Svimmelhed (fornemmelse af at snurre rundt), forstørrede bryster hos mænd,vertigo

Meget sjældne bivirkninger(kan påvirke op til 1 ud af 10.000 patienter):

Gulsot; alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter; feber, åndedrætsbesvær ind imellem i

ledsaget af hoste; generelle allergiske reaktioner

(f.eks. varmefølelse over hele kroppen med pludselig

almen utilpashed og eventuel besvimelse); hævelse i munden; blister på huden; allergi på huden;

ømhed i munden (stomatitis); blodtryksfald; forvirring; hallucinationer; ledsmerter; muskelsmerter;

smagsforstyrrelser eller tab af smagssans.

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra eksisterende oplysninger):

Overfølsomhedsreaktioner med bryst- eller mavesmerter, vedvarende symptomer på lavt blodsukker.

I øvrigt kan Deres læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af Deres blod- eller urinprøver.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen, efter Anv.inden.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares ved temperaturer under 30 °C

-flaske:

Anvendes inden for 6 månederefter første anbrud på beholderen

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Clopidogrel Aurobindo indeholder:

Aktivt stof: clopidogrel. Hver tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat).

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose (klasse 113), mannitol, lavsubstitueret

hydroxypropylcellulose, crospovidon (type A), macrogol 6000, hydrogeneret ricinusolie,

lactosemonohydrat (Se afsnit 2 ”Clopidogrel Aurobindo indeholder lactose”), hypromellose

(15 cp), titandioxid (E171), triacetin, jernoxid rød (E172)

Udseende og pakningsstørrelser

Filmovertrukket tablet.

Lyserøde, runde, og bikonvekse, skrå kant, filmovertrukne tabletter med tallet "E" præget på den ene

side og tallet "34" på den anden side.

Clopidogrel Aurobindo 75 mg filmovertrukne tabletter er tilgængelige i blisterkort af kartonæsker der

indeholder 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100 og 500 filmovertrukne tabletter og flaske med polypropylen låg

med indeholder 30, 100 og 500 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

Fremstiller

APL Swift Services (Malta) Limited

HF26, Hal Far Industrial Estate, Hal Far

Birzebbugia, BBG 3000

Malta

eller

Milpharm Limited

Ares Block, Odyssey Business Park

West End Road

Ruislip HA4 6QD

Storbritannien

For yderligere oplysning om dette lægemiddel, bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant:

Orion Pharma A/S,

medinfo@orionpharma.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret 11/2019

25. november 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Clopidogrel ”Aurobindo”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

28548

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel ”Aurobindo”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som bisulfat).

Hjælpestoffer,

som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,88 mg lactosemonohydrat og 5,2 mg

hydrogeneret ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lyserøde, runde [diameter 9 mm], og bikonvekse, skrå kant, filmovertrukne tabletter med

tallet "E" præget på den ene side og tallet "34" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Sekundær forebyggelse af aterotrombotiske hændelser

Clopidogrel ”Aurobindo” er indiceret hos:

Voksne patienter med myokardieinfarkt (MI) (fra få dage, men ikke over 35 dage),

iskæmisk apopleksi (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere

kredsløbsforstyrrelser.

Voksne patienter med akut koronarsyndrom:

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat

stent efter perkutant koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

dk_hum_51482_spc.doc

Side 1 af 22

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA

hos medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

Forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimren

Hos voksne patienter med atrieflimren, der har mindst én risikofaktor for vaskulære

hændelser, og som ikke kan tage vitamin K-antagonist (VKA)-behandling, og som har en

lav blødningsrisiko, er clopidogrel i kombination med ASA indiceret til forebyggelse af

aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser inklusive apopleksi.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre

Clopidogrel ”Aurobindo” bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Hos patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør

indledes med en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen

består af 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg - 325

mg/dag). Da større doser af ASA har været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør

dosering af ASA ikke overstige 100 mg. Den optimale varighed af behandlingen er

ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter anvendelse i op til 12

måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel

bør bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en mætningsdosis på 300 mg i

kombination med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end 75

år, bør ikke indlede behandlingen med clopidogrel med en mætningsdosis.

Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt og fortsættes i mindst 4 uger efter

symptomerne viser sig. Fordelene ved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og

ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Hos patienter med atrieflimren bør clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

ASA-behandling (75-100 mg daglig) bør initieres og fortsættes i kombination med

clopidogrel (se afsnit 5.1).

Hvis en dosis glemmes:

Mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal straks tage den

glemte dosis og tage den næste dosis som planlagt.

Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal tage næste dosis som

planlagt og ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed om virkningen (se pkt.

5.1).

dk_hum_51482_spc.doc

Side 2 af 22

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion

(se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4).

Administrationsveje

Oral anvendelse

Kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 2 eller pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme

overvejes at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår

kliniske symptomer, der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom

andre antitrombotiske midler skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med

risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt

til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere

eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler inklusive cox-2 hæmmere eller selektive

serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er), eller andre lægemidler forbundet med risiko

for blødning, såsom pentoxifyllin (se pkt. 4.5). Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt

for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens første uger

og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af clopidogrel

og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt.

4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk

effekt ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi

og før ordination af nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de

tager clopidogrel.Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt

gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør

informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de

bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos

patienter i behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er

karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse

med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt letal

tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter plasmaferese.

dk_hum_51482_spc.doc

Side 3 af 22

Erhvervet hæmofili

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret

forlængelse af aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) med eller uden blødning bør

erhvervet hæmofili overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili

skal varetages og behandles af specialister, og clopidogrel skal seponeres.

Nyligt iskæmisk apopleksi

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk apopleksi

(inden for 7 dage efter iskæmisk stroke).

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre

del af den anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre

effekt på trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Test er tilgængelige til at identificere en

patients CYP2C19- genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere

i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da

clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske

relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

stærke eller intermediate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-

hæmmere, se også pkt. 5.2).

CYP2C8-substrater

Der skal udvises forsigtighed, når patienter på samme tid behandles med clopidogrel og

lægemidler, der er CYP2C8-substrater (se pkt. 4.5).

Krydsallergi mellem thienopyridiner

Patienter bør vurderes for tidligere overfølsomhed over for et andet thienopyridiner (såsom

clopidogrel,ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem

thienopyridiner (se pkt. 4.8). Thienopyridiner kan forårsage lette til alvorlige allergiske

reaktioner såsom udslæt og angioødem eller hæmatologiske krydsreaktioner såsom

trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har udviklet en allergisk og/eller

hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko for at udvikle den

samme eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for tegn på

overfølsomhed tilrådes hos patienter med allergi over for thienopyridiner.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal

clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som

kan have blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse

patienter (se pkt. 4.2).

dk_hum_51482_spc.doc

Side 4 af 22

Hjælpestoffer

Clopidogrel ”Aurobindo” indeholder lactose. Patienter med arvelig galactoseintolerans, en

særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller

glucose-/galactosemalabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel.

Dette lægemiddel indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan give maveproblemer og

diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning: Der er en øget risiko for blødning på

grund af mulig additiv effekt. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig administration af

lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning (se pkt. 4.4).

Orale antikoagulantia: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan

ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af

75 mg clopidogrel daglig ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International

Normalised Ratio (INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig

administration af clopidogrel og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængig effekt

på hæmostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter

med øget risiko for blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor

patienten samtidigt behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den

trombocytaggregation som ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af

ASA den trombocytaggregation som kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA

to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke signifikant den forlængede

kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for en

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre

øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Imidlertid er clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin: I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til

ændring af heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen.

Samtidig indgift af heparin havde ingen virkning på den hæmning af

trombocytaggregationen som clopidogrel inducerer. Der er mulighed for en

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget

blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den,

der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er): I et klinisk forsøg foretaget på raske

forsøgspersoner øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult

gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på interaktions-forsøg med

andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for gastrointestinal blødning

med alle NSAID præparater. Derfor bør samtidig administration af NSAID’er inklusive

cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

dk_hum_51482_spc.doc

Side 5 af 22

SSRI’er: Da SSRI’er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal samtidig

administration af SSRI’er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling: Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit

af CYP2C19 kan anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes

at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne

interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller

intermediate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Kraftige eller moderate CYP2C19-hæmmere inkluderer for eksempel omeprazol og

esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin,

carbamazepin, og efavirenz.

Syrepumpehæmmere (PPI):

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidig med clopidogrel eller med

12 timers mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved

initial mætningsdosis) og 40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med

en 39 % (initial mætningsdosis) og 21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i

trombocythæmning. Esomeprazol forventes at give en lignende interaktion med

clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier

vedrørende de kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske

(PD) interaktion med hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel

frarådes samtidig anvendelse af omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit

med pantoprazol og lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial

mætningsdosis) og 14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg

pantoprazol en gang daglig. Dette var associeret med en reduktion i den gennemsnitlige

trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11 %. Disse resultater indikerer, at clopidogrel

kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H2-

blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med clopidogrel og

anden samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og

farmakokinetisk interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante

farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol,

nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske

aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital eller

østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig

administration af clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af

clopidogrel.

dk_hum_51482_spc.doc

Side 6 af 22

Data fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres

af CYP2C9, kan administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Lægemidler, der er CYP2C8-substrater: Det er vist, at clopidogrel kan øge eksponeringen

for repaglinid hos raske frivillige. In vitro studier har vist, at den øgede eksponering for

repaglinid skyldes hæmning af CYP2C8 ved glukuronidmetabolitten af clopidogrel. På

grund af risiko for øget plasmakoncentration skal der udvises forsigtighed ved samtidig

administration af clopidogrel og lægemidler, der primært elimineres ved CYP2C8-

metabolisme (f.eks. repaglinid, paclitaxel) (se pkt. 4.4).

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført

interaktions

-forsøg

med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til

patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i

kliniske forsøg med clopidogrel, en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika,

beta-blokkere, ACE-hæmmere, calciumantagonister, kolesterolsænkende midler,

dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika

samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede

interaktioner.

En signifikant lavere eksponering for clopidogrels aktive metabolit og reduceret

trombocythæmning er påvist hos hiv-smittede patienter i behandling med ritonavir- eller

cobicistat-boostet antiretroviral terapi (ART). Den kliniske relevans af disse fund er

usikker, men der har været spontane indberetninger fra hiv-smittede patienter i behandling

med boostet antiretroviral terapi, som har oplevet re-okklusive hændelser efter de-

obstruktion eller oplevet trombotiske hændelser under støddosisbehandling med

clopidogrel. Eksponeringen for clopidogrel og den gennemsnitlige trombocythæmning kan

blive nedsat ved samtidig anvendelse af ritonavir. Samtidig anvendelse af clopidogrel og

boostet antiretroviral terapi bør derfor frarådes.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet,

foretrækkes det, at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige

årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/

fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist,

at clopidogrel udskilles i mælk. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling

med Clopidogrel ”Aurobindo”.

Fertilitet

I dyreforsøg blev det ikke vist, at clopidogrel ændrer fertiliteten.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Clopidogrel påvirker ikke, eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

dk_hum_51482_spc.doc

Side 7 af 22

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 44.000 patienter, der har

deltaget i kliniske studier, inklusive over 12.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år.

Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE-

studiet uafhængigt af alder, køn og race. De klinisk relevante bivirkninger observeret i

CAPRIE-, CURE-, CLARITY, COMMIT og ACTIVE-A-studierne beskrives nedenfor. Ud

over erfaringerne fra de kliniske studier er der spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier,

såvel som fra post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af

behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med

enten clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og

ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA

inden for 7 dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end

5 dage før indgrebet. Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før

bypassoperationen, var forekomsten 9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for placebo

plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-

gruppen versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i

de to grupper. Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline

karakterisktika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale

blødninger lav og ensartet i begge grupper.

I ACTIVE-A-studiet var antallet af større blødninger større i clopidogrel + ASA-gruppen

end i placebo + ASA-gruppen (6,7% versus 4,3%). Større blødning var i begge grupper

primært af ekstrakranial oprindelse (5,3% i clopidogrel + ASA-gruppen, 3,5% i placebo +

ASA-gruppen), hovedsageligt fra mave-tarmkanalen (3,5% versus 1,8%). Der var flere

intrakranielle blødninger i clopidogrel + ASAgruppen sammenlignet med placebo + ASA-

gruppen (1,4% versus 0,8%, henholdsvis). Der var ingen statistisk signifikant forskel i

antallet af letale blødninger (1,1% i clopidogrel + ASA-gruppen og 0,7% i placebo + ASA-

gruppen) og hæmoragisk apopleksi (henholdsvis 0,8% og 0,6%) mellem grupperne.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet

er beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention:

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1000 til <1/100), sjælden (≥1/10000 til

<1/10000), meget sjælden <1/10000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er

dk_hum_51482_spc.doc

Side 8 af 22

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført

først.

Systemorganklass

e

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Trombocytopen

i, leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusiv

svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se

pkt. 4.4), aplastisk

anæmi,

pancytopeni,

agranulocytose,

alvorlig

trombocytopeni,

erhvervet

hæmofili A,

granulocytopeni,

anæmi

Hjerte

Kounis

syndrom

(vasospastisk

allergisk

angina/allergisk

myokardieinfar

kt) i forbindelse

med en

hypersensitivite

ts reaktion på

grund af

clopidogrel

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske

reaktioner

Krydsallergiske

reaktioner

mellem

thienopyridiner

(såsom

ticlopidin,

prasugrel) (se

pkt. 4.4),

insulin

autoimmun

syndrom, som

kan føre til

alvorlig

hypoglykæmi,

især hos

patienter med

HLA DRA4

subtype

(hyppigere i

japanske

befolkning)

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

Smagsforstyrrelse

dk_hum_51482_spc.doc

Side 9 af 22

blødning

(nogle med

letal udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

ageusi

Øjne

Øjenblødning

(konjunctival,

okular, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i

perationssår,

vaskulitis,

hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Næseblod

Blødning i

luftvejene

(hæmoptyse,

pulmonær

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel

pneumoni,

eosinofil

pneumoni

Mave-tarmkanalen

Gastrointes

tinal

blødning,

diarré,

mave-

smerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt

ulcus gastritis,

opkastning,

kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retroperiton

eal blødning

Gastrointestinal

og retroperitoneal

blødning med

letalt udfald,

bugspytkirtel-

betændelse, colitis

(inclusive

ulcerosa eller

lymfocytisk

colitis), stomatitis

Lever og galdeveje

Akut leversvigt,

hepatitis, unormal

leverfunktionstest

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis

(toksisk epidermal

nekrolyse,

Stevens Johnson

Syndrom,

erythema

multiforme), akut

generaliseret

eksantematøs

pustulose

(AGEP),

angioødem,

lægemiddelinduce

-ret

overfølsomhedssy

ndrom,

medikamentelt

udslæt med

dk_hum_51482_spc.doc

Side 10 af 22

eosinofili og

systemiske

symptomer

(DRESS),

erytematøst

udslæt, eller

eksfoliativt

udslæt,urticaria,

eksem, lichen

planus

Det reproduktive

system og

mammae

Gynaeco-

mastia

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletal

blødning

(blødudtrædning i

led), artrit,

arthralgi,

muskelsmerter.

Nyrer og urinveje

Blod i urinen

Glomerulonefrit,

øget blodkreatinin

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Blødning

injektions-

steder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid,

fald i

neutrofiltal,

fald i

trombocyttal.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og

efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende

behandling overvejes. Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel.

Ved behov for hurtig behandling af forlænget kapillærblødningstid kan en

trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

4.10

Udlevering

dk_hum_51482_spc.doc

Side 11 af 22

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATCkode: B01AC-04. Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen.

Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der

hæmmer trombocytaggregationen.Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt

bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets trombocytreceptor P2Y12 og den

efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset, hvorved

trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes

ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes

levetid (ca. 7-10 dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed,

hvormed trombocytterne omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre

agonister end ADP, hæmmes også ved blokering af den forstærkning af

trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller

genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende

trombocytaggregation.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som

ADP inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem

dag 3 og dag 7. Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på

75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte

gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens

ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblindede forsøg, der

omfattede mere end 88.000 patienter i CAPRIE-undersøgelsen, hvor clopidogrel

sammenlignes med ASA, og CURE-, CLARITY-, COMMIT- og ACTIVE-A-studierne,

hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor begge lægemidler gives i

kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nylig apopleksi eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved

nyligt myokardieinfarkt (<35 dage), nylig iskæmisk apopleksi (mellem 7 dage og 6

måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret

til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen

med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte

myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret

endepunkt, der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og vaskulær død) ved

sammenligning med ASA. I intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i

clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde I ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 %

dk_hum_51482_spc.doc

Side 12 af 22

[95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1000 patienter, der blev behandlet i 2 år,

svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En

analyse med total mortalitet som sekundært endepunkt viste ingen signifikant forskel

mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og

PAD) syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos

patienter, som indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et

myokardieinfarkt) (RRR = 23,7%, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra

ASA) hos patienter med apopleksi (RRR = 7,3%, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de

patienter, som alene indgik i undersøgelsen på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå

clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0%, CI: -

22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at

fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-undersøgelsen imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen

i de enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion

på tværs af inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-undersøgelsen omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden

forhøjelse af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst

af Q-takker), som indfandt sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med

brystsmerter eller symptomer der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-

forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer

eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev

randomiseret til clopidogrel (300 mg initial mætningsdosis efterfulgt af 75 mg/dag,

N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang

daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE

blev 823 (6,6%) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev

givet til over 90% af patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og

placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt eller apopleksi] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i

placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %;

p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik

konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplasti

(PTCA) med eller uden stent, og 10%, når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye

kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev forebygget med relative

risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: - 26,9, 26,7), 6 %

(CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af forsøgets intervaller på henholdsvis 0-

1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel

således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå

en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling

med trombolytika (RRR = 43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR =

18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).

dk_hum_51482_spc.doc

Side 13 af 22

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, apopleksi eller refraktær iskæmi] var 1035 (16,5%) i clopidogrelgruppen

og 1187 (18,8%) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14% (95%

CI: 6%-21%; p=0,00005) for clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives

den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6%) i

clopidogrelgruppen og 363 (5,8%) I placebogruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten

af genindlæggelse som følge af ustabil angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil

angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller

lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den

primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse af 2172 patienter som fik indsat

stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent- CURE), viste data, at

clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2, med hensyn

til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR på

23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller refraktær

iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning

til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i overensstemmelse

med de overordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig

behandling af kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere,

lipidsænkende lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev

observeret uden relation til doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev

sikkerheden ved og effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-

kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter

at et MI med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en

trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75

mg daglig, n=1752) eller placebo (n=1739) begge i kombination med ASA (150-325 mg

som loading dose, herefter 75-162 mg daglig), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det

var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var

forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på

angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før

koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære

endepunkt død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet.

Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En

total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik:

31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 %

statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen

opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds

reduktion på 36 % til fordel for clopidogrel (9 5% CI: 24, 47 %; p < 0.001), der

hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne

fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor der både blev taget

dk_hum_51482_spc.doc

Side 14 af 22

hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika eller

hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45852 patienter, der

var til rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være

MI og hvor EKG anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok)

understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel (75mg/dag, n=22961) eller placebo

(n=22891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra

hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-

infarkt, apopleksi eller død. Populationen inkluderede 27,8% kvinder, 58,4% patienter ≥ 60

år (26% ≥ 70 år) og 54,5% patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p =

0,029) og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9%

(p=0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5% og 0,9%. Denne

fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og blev

observeret allerede omkring 24 timer.

Deeskalering af P2Y

-hæmmere i ACS

Skift fra en mere potent P2Y

receptorhæmmer til clopidogrel i association med aspirin

efter akut fase i ACS er blevet evalueret i to randomiserede investigator-sponsorerede

studier (ISS) - TOPIC og TROPICAL-ACS - med kliniske resultater af data.

Den kliniske fordel af de mere potente P2Y

-hæmmere, ticagrelor og prasugrel, er i deres

pivotale studier relateret til en signifikant reduktion af tilbagevendende iskæmiske

hændelser (inklusive akut og subakut stenttrombose (ST), myokardieinfarkt (MI) og akut

revaskularisering). Selv om den iskæmiske fordel var konsistent i løbet af det første år,

blev der observeret større reduktion i iskæmisk tilbagefald efter ACS i de første dage efter

indledningen af behandlingen. I modsætning hertil viste post-hoc analyser statistisk

signifikante stigninger i blødningsrisikoen med de mere potente P2Y

-hæmmere,

overvejende under vedligeholdelsesfasen efter den første måned efter ACS. TOPIC og

TROPICAL- ACS blev designet til at undersøge, hvordan man kan mindske blødninger

samtidig med at effekten opretholdes.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)

Dette randomiserede, open-label studie inkluderede ACS patienter, som kræver PCI.

Patienter behandlet med aspirin og en mere potent P2Y

-hæmmer, og uden bivirkning ved

en måned blev skiftet til fast dosis aspirin plus clopidogrel (deeskaleret dobbelt

trombocythæmmende behandling (DAPT)), eller fortsatte deres medicinregime (uændret

DAPT).

I alt blev 645 af 646 patienter med STEMI eller NSTEMI eller ustabil angina analyseret

(deeskaleret DAPT (n = 322); uændret DAPT (n = 323)). Opfølgning ved et år blev udført

for 316 patienter (98,1%) i den deeskalerede DAPT-gruppe og 318 patienter (98,5%) i den

uændrede DAPT-gruppe. Median opfølgningen for begge grupper var 359 dage.

Karakteristika for den undersøgte kohorte var ens i de 2 grupper.

Det primære resultat sammensat af kardiovaskulær død, slagtilfælde, akut

revaskularisering og BARC (Bleeding Academic Research Consortium) blødning ≥2 ved

1 år efter ACS, forekom hos 43 patienter (13,4%) i den deeskalerede DAPT gruppe og hos

85 patienter (26,3%) i den uændrede DAPT-gruppe (p<0,01). Denne statistisk signifikante

dk_hum_51482_spc.doc

Side 15 af 22

forskel skyldtes hovedsagelig færre blødninger, uden forskel rapporteret i iskæmiske

endepunkter (p = 0,36), mens BARC ≥2 blødning forekom mindre hyppigt i den

deeskalerede DAPT-gruppe (4,0%) versus 14,9% i den uændrede DAPT gruppe (p <0,01).

Blødninger defineret som BARC forekom hos 30 patienter (9,3%) i den deeskalerede

DAPT gruppen og hos 76 patienter (23,5%) i den uændrede DAPT gruppe (p <0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet

Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Dette randomiserede, open-label studie inkluderede 2.610 biomarker-positive ACS-

patienter efter vellykket PCI. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten prasugrel

5 eller 10 mg/d (dag 0-14) (n = 1309) eller prasugrel 5 eller 10 mg/d (dag 0-7), derefter de-

eskaleret til clopidogrel 75 mg/d (dag 8-14) (n = 1309) i kombination med ASA (<100 mg/

dag). På dag 14 blev blodpladefunktionstestning (PFT) udført. Patienterne, som blev

behandlet med prasugrel alene, blev fortsat behandlet med prasugrel i 11,5 måneder.

De deeskalerede patienter gennemgik høj trombocytreaktivitet (HPR) test. Hvis

HPR≥46 enheder blev patienterne eskaleret tilbage til prasugrel 5 eller 10 mg/d i

11,5 måneder; hvis HPR <46 enheder fortsatte patienterne med clopidogrel 75 mg/d i

11,5 måneder. Derfor havde den guidede deeskaleringsarm patienter behandlet med enten

prasugrel (40%) eller clopidogrel (60%). Alle patienter blev fortsat behandlet med aspirin

og blev fulgt i et år.

Det primære endepunkt (den kombinerede forekomst af CV-død, MI, slagtilfælde og

BARC ≥2 blødning efter 12 måneder) blev mødt, hvilket viste non-inferioritet –

95 patienter (7%) i den guidede deeskaleringsgruppe og 118 patienter (9%) i

kontrolgruppen (p non-inferioritet = 0,0004) havde en hændelse. Den guidede deeskalering

resulterede ikke i en øget kombineret risiko for iskæmiske hændelser (2,5% i

deeskaleringsgruppen mod 3,2% i kontrolgruppen, p non-inferioritet = 0,0115), heller ikke

i det centrale sekundære endepunkt for BARC ≥2 blødning ((5%) i deeskaleringsgruppen

versus 6% i kontrolgruppen (p = 0,23)). Den kumulative forekomst af alle

blødningshændelser (BARC klasse 1 til 5) var 9% (114 hændelser) i den guidede

deeskaleringsgruppe versus 11% (137 hændelser) i kontrolgruppen (p = 0,14).

Atrieflimren

ACTIVE-W- og ACTIVE-A-studierne, der er separate forsøg i ACTIVE-programmet,

inkluderede patienter med atrieflimren (AF), der havde mindst én risikofaktor for

vaskulære hændelser. Baseret på indrulleringskriterier indrullerede læger patienter i

ACTIVE-W, hvis de var kandidater til behandling med vitamin K-antagonist (VKA)

(såsom warfarin). ACTIVE-A studiet inkluderede patienter, som ikke kunne behandles

med VKA, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at få behandlingen.

ACTIVE-W-undersøgelsen viste, antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister

var mere effektiv end med clopidogrel og ASA.

ACTIVE-A-studiet (N = 7.554) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt,

placebokontrolleret studie, som sammenlignede clopidogrel 75 mg / dag + ASA (N =

3.772) med placebo + ASA (N = 3.782). Den anbefalede ASA-dosis var 75 til 100 mg /

dag. Patienterne blev behandlet i op til 5 år.

Patienter randomiseret i ACTIVE-programmet var dem, der blev præsenteret med

dokumenteret AF, dvs. enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende

dk_hum_51482_spc.doc

Side 16 af 22

AF inden for de seneste 6 måneder, og som havde mindst én af følgende risikofaktorer:

alder ≥ 75 år eller alder 55 til 74 år og enten behandlingskrævende diabetes mellitus eller

dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret koronararteriesygdom;

behandlingskrævende systemisk hypertension; apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi

(TCI), eller non-CNS systemisk emboli i anamnesen; venstre ventrikel dysfunktion med

venstre ventrikel uddrivningsfraktion <45% eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom.

Den gennemsnitlige CHADS2 score var 2,0 (interval 0-6).

Udelukkelseskriteriet var hovedsageligt patienter med følgende sygdomme; dokumenteret

peptisk ulcus inden for de sidste 6 måneder, intracerebral blødning i anamnesen,

signifikant trombocytopeni (trombocyttal <50 x 109 / l), behov for clopidogrel eller orale

antikoagulantia (OAK), eller intolerance over for clopidogrel eller acetylsalicylsyre.

73% af de inkluderede patienter i ACTIVE-A-studiet kunne ikke tage VKA på grund af en

lægelig vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normaliseret ratio)-

monitorering, disposition for fald eller hovedtraume eller en specifik risiko for blødning.

For 26% af patienterne var lægens beslutning baseret på patientens modvilje mod at tage

VKA.

Patientpopulationen inkluderede 41,8% kvinder. Gennemsnitligsalderen var 71 år, 41,6%

af patienterne var ≥ 75 år. I alt fik 23,0% af patienterne antiarytmika, 52,1% betablokkere,

54,6% ACEhæmmere og 25,4% statiner.

Antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af

apopleksi, MI, non- CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1%) i gruppen

behandlet med clopidogrel + ASA og 924 (24,4%) i placebo + ASA-gruppen (relativ

risikoreduktion 11,1%; 95% CI 2,4% til 19,1%, p = 0,013). Dette var primært på grund af

en stor reduktion i forekomsten af apopleksi. Apopleksi optrådte hos 296 (7,8%) af de

patienter, der fik clopidogrel + ASA, og hos 408 (10,8%) af de patienter, der fik placebo +

ASA (relativ risikoreduktion 28,4%; 95% CI, 16,8% til 38,3%, p = 0,00001).

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for

trombose (PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2

mg/kg til nyfødte og spædbærn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg

opnåede en gennemsnitlig procentvis hæmning på 49,3% (5 μM ADP-induceret

trombocytaggregation), hvilket er sammenligneligt med voksne, der tager clopidogrel 75

mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske

patienter (nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret

med en systemisk- tilpulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg

(n=467) eller placebo (=439) med samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2.

stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra anlæggelse af palliativ shunt til første

administration af forsøgslægemidlet var 20 dage. Ca. 88% af patienterne fik samtidig ASA

(interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i det

primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention før

120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1%] i

clopidogrelgruppen og 90 [20,5%] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den

hyppigst rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidletid

ingen signifikant forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede

dk_hum_51482_spc.doc

Side 17 af 22

sikkerhedsopfølgning af studiet fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da

de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18 måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsricisi

blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I

et studie af den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af

clopidogrel i et lignende omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende

(inaktive) hovedmetabolit sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet.

Den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5

ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering.

Absorptionen er mindst 50% baseret på udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til

humane plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over

et bredt koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren. In vitro og in vivo bliver

clopidogrel metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det

hydrolyseres til dets inaktive carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter),

og en medieret af flere cytochrom P450- isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en

2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter metaboliseres til den aktive metabolit, et

tiolderivat af clopidogrel. Den aktive metabolit dannes hovedsageligt af CYP2C19 med

bidrag fra flere andre CYP-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4. Den

aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og irreversibelt til

blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt initial mætningsdosis på 300

mg clopidogrel, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås

ca. 30-60 minutter efter administration.

Elimination

Efter en oral dosis af 14C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen

og ca. 46% i fæces i løbet af 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg

har clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den

cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen

administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som

mellemstadiemetabolitten 2- oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske

effekt af den aktive metabolit, målt ved ex vivo trombocytaggregationsundersøgelser,

adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

dk_hum_51482_spc.doc

Side 18 af 22

CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og

CYP2C19*3 allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner

sig for størstedelen af alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og

asiater (99 %) med nedsat metabolisme. Andre alleler, der associeres med manglende eller

nedsat metabolisme er mindre hyppige og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8. En

patient med status som poor metaboliser vil besidde to ikke-funktionelle alleller, som

beskrevet ovenfor. Den publicerede forekomst af poor metabolisergenotyper er ca. 2 % for

kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for kinesiske. Der er test tilgængelige til at

bestemme en patients CYP2C19-genotype.

Et cross-over studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-

metaboliser-grupper (ultrahurtig, extensive, intermediate eller poor), evaluerede

farmakokinetisk og trombocythæmmende respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75

mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt 5 dage (steady state). Det blev ikke

observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive metabolit og

gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige, extensive eller

intermediate metabolisers. Hos poor metabolisers var eksponeringen nedsat med 63-71 %

sammenlignet med extensive metaboliser

. Ved 300 mg/75 mg dosisregimet var det

trombocythæmmende respons nedsat hos poor metabolisers med en gennemsnitlig IPA (5

μM ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer)

og 58 % (dag 5) for extensive metabolisers og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos

intermediate metabolisers. Når poor metabolisers fik 600 mg/150 mg regimet var

eksponeringen for den aktive metabolit større end ved 300 mg/75 regimet. Desuden var

IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos poor metabolisers, der

fik 300 mg/75 mg-regimet, og svarede til IPA ved 300 mg/75 mg regimet hos de andre

grupper af CYP2C19- metabolisers. Der er ikke etableret et relevant dosisregime for denne

patientpopulation i kliniske outcome-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier

med 335 clopidogrelbehandlede ved steady state, at eksponeringen for den aktive metabolit

blev nedsat med 28 % hos intermediate metabolisers og med 72 % hos poor metabolisers.

Ved sammenligning med extensive metabolisers blev trombocythæmningen (5 μM ADP)

nedsat med forskelle i IPA på henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med

clopidogrel er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier.

Der der dog foretaget et antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos

patienter i behandling med clopidogrel, for hvem der foreligger resultater af genotyping:

CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITYTIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38

(n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den

kombinerede gruppe af patienter med status som enten intermediate eller poor metaboliser

en højere hyppighed af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi)

eller stenttrombose sammenlignet med extensive metabolisers.

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos

poor metabolisers i sammenligning med extensive metabolisers.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke

observeret nogen øget forekomst af hændelser, baseret på metabolismestatus.

dk_hum_51482_spc.doc

Side 19 af 22

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome

hos poor metabolisers.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25%) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom

(kreatininclearance 5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske

forsøgspersoner.,Forlængelsen i blødningtid var imidlertid sammenlignelig med den, der

blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig. Den kliniske

tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-

inducerede trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den,

der blev set hos raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens

i de to grupper

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-

metabolisme, varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I

litteraturen er der kun få tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte

af CYP2C19-genotypning i asiatiske befolkningsgrupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt

leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske

doser på 75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af effekten på

levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på

levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske

doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk

tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til

mus og 104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25

gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen

genotoksisk aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste

ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod

der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med

radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i

dk_hum_51482_spc.doc

Side 20 af 22

mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre

velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk (klasse 113)

Mannitol

Hydroxypropylcellulose, lavsubstitueret

Crospovidon (type A)

Macrogol 6000

Hydrogeneret ricinusolie

Overtræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose (15 cp)

Titandioxid (E171)

Triacetin

Jernoxid, rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

Blisterkort:

2 år.

HDPE-flaske:

Uåbnet: 2 år.

Anvendes inden for 6 måneder efter første anbrud på HDPE-beholderen

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30 °C

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Clopidogrel ”Aurobindo” 75 mg filmovertrukne tabletter er tilgængelige i blisterkort af

klar PVC/ PE/ PVdC/ aluminium kartonæsker der indeholder 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100 og

500 filmovertrukne tabletter og HDPE-flaske med polypropylen låg med tørremiddel

(siliciumdioxid gel) indeholder 30, 100 & 500 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

dk_hum_51482_spc.doc

Side 21 af 22

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

Repræsentant

Orion Pharma A/S

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

51482

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

3. april 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

25. november 2019

dk_hum_51482_spc.doc

Side 22 af 22

Andre produkter

search_alerts

share_this_information