Clopidogrel "Aristo" 75 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
CLOPIDOGRELHYDROGENSULFAT
Tilgængelig fra:
Aristo Pharma GmbH
ATC-kode:
B01AC04
INN (International Name):
Clopidogrel
Dosering:
75 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
44025
Autorisation dato:
2010-12-02

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at

tage dette lægemiddel, da den indeholder vigtige oplys-

ninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil

vide.

Lægen har ordineret Clopidogrel Aristo til dig personligt. Lad

derfor være med at give det til andre. Det kan være skadeligt for

andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger,

herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

1. Virkning og anvendelse

2. Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel Aristo

3. Sådan skal du tage Clopidogrel Aristo

4. Bivirkninger

5. Opbevaring

6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1. Virkning og anvendelse

Clopidogrel Aristo tilhører en gruppe medicin, der kaldes blodfor-

tyndende medicin. Blodplader er meget små bestanddele i blodet,

som klumper sig sammen, når blodet størkner. Ved at forhindre

denne sammenklumpning nedsætter et blodpropopløsende præ-

parat risikoen for, at der dannes blodpropper (en proces, der kaldes

trombose).

Clopidogrel Aristo tages af voksne for at forebygge dannelse af

blodpropper i blodårer (arterier), som er blevet stive, en proces

kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til f.eks. hændelser såsom

slagtilfælde, hjerteanfald eller død (aterotrombotiske hændelser).

Du har fået ordineret Clopidogrel Aristo til forebyggelse af blod-

propper og nedsættelse af risikoen for disse alvorlige hændelser,

fordi:

du lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose), og

du tidligere har haft et hjerteanfald, slagtilfælde eller forstyr-

relser i kredsløbet, eller du har haft en alvorlig form for smerter i

brystet, som kaldes hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller

et hjerteanfald (myokardieinfarkt). Til behandling af denne til-

stand kan din læge have indsat en stent i den blokerede eller

forsnævrede arterie for at genoprette en effektiv blodgennem-

strømning. Du bør også få acetylsalicylsyre (et stof, som indgår i

mange lægemidler, og som anvendes til at afhjælpe smerter og

sænke feber såvel som til at forebygge dannelse af blodpropper).

du har uregelmæssig hjerterytme (en sygdom kaldet ”atrieflim-

ren”) og ikke må tage medicin kaldet orale antikoagulantia

(vitamin K-antagonister), der kan forebygge dannelsen af nye

blodpropper og forhindre eksisterende blodpropper i at vokse. Du

bør være blevet informeret om, at ”orale antikoagulantia” er

mere effektive mod denne sygdom end acetylsalicylsyre eller

kombinationen af Clopidogrel Aristo og acetylsalicylsyre. Din

læge kan have udskrevet Clopidogrel Aristo plus acetylsalicyl-

syre, hvis du ikke må tage ”orale antikoagulantia”, og du ikke

har en risiko for alvorlig blødning.

2. Det skal du vide, før du begynder at

tage Clopidogrel Aristo

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end

angivet i denne information. Følg altid lægens anvisning og oplys-

ningerne på doseringsetiketten.

Tag ikke Clopidogrel Aristo

hvis du er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige ind-

holdsstoffer i Clopidogrel Aristo, (angivet i pkt. 6).

hvis du har en sygdom med aktiv blødning såsom et mavesår

eller blødning i hjernen.

hvis du lider af alvorlig leversygdom.

Hvis du mener, at ovenstående gælder for dig, eller hvis du er i tvivl

om noget, skal du rådføre dig med din læge, inden du tager

Clopidogrel Aristo.

Advarsler og forsigtighedsregler

Hvis nogen af følgende situationer gælder for dig, skal du oplyse

det til din læge, før du tager Clopidogrel Aristo:

hvis du har risiko for blødninger såsom:

- en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger

(såsom et mavesår).

- en blodsygdom, som giver tendens til du får indre blødning

(blødning inde i et væv, organer eller i kroppens led).

- en nylig alvorlig kvæstelse.

- et nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer).

- et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer)

inden for de næste syv dage.

hvis du har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk

slagtilfælde) inden for de seneste syv dage.

hvis du har en nyre- eller leversygdom.

hvis du har haft en allergisk reaktion overfor andre lægemidler

mod din sygdom.

Mens du tager Clopidogrel Aristo

Du bør sige til din læge, hvis en operation planlægges (også hos

tandlægen), at du tager Clopidogrel Aristo.

Du bør også straks sige det til din læge, hvis du udvikler en

medicinsk tilstand (kendt som trombotisk trombocytopenisk

purpura eller TTP), der giver feber og blå mærker under huden,

der kan fremstå som små røde prikker med eller uden uforklarlig

ekstrem træthed, forvirring eller gulning af huden eller øjnene

(gulsot) (se pkt. 4 ”Bivirkninger”).

Hvis du skærer dig eller kommer til skade, kan det tage længere

tid end normalt før blødningen standser. Det skyldes medicinens

virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår

og skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette

som regel uden betydning. Hvis du er bekymret over din blød-

ning, bør du kontakte din læge med det samme (se pkt. 4 ”Bivirk-

ninger”).

Din læge kan bede om blodprøver.

Børn og unge

Clopidogrel Aristo må ikke anvendes til børn eller unge.

Brug af anden medicin sammen med Clopidogrel Aristo

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger

anden medicin eller har brugt det for nylig. Visse andre typer

medicin kan påvirke brugen af Clopidogrel Aristo eller omvendt.

Det er særlig vigtigt, at du fortæller det til din læge, hvis du tager:

Medicin, der kan øge risikoen for blødning, såsom:

blodfortyndende medicin, der tages gennem munden for at

nedsætte dannelse af blodpropper.

en type smertestillende medicin (nonsteriode antiinflamma-

toriske lægemidler, NSAID'er), såsom ibuprofen, eller andre

antiinflammatoriske lægemidler som f.eks. cox-2 hæmmere,

som normalt gives til behandling af smertefulde og/eller be-

tændelseslignende tilstande i muskler eller led.

heparin eller anden medicin til indsprøjtning for at nedsætte

dannelse af blodpropper.

ticlopidin, der er anden medicin mod blodpropper.

selektive serotoningenoptagelseshæmmere (inklusive, men

ikke begrænset til fluoxetin og fluvoxamin), der normalt anven-

des mod depression.

omeprazol eller esomeprazol til behandling af for meget mavesyre.

- fluconazol eller voriconazol, der anvendes til behandling af

svampeinfektioner.

antiretrovirale lægemidler (hiv-medicin) til behandling af

HIV-(humant immindefektvirus) infektion.

carbamazepin, der anvendes mod bestemte former for epilepsi.

moclobemid, medicin mod depression.

repaglinid, medicin til behandling af diabetes.

paclitaxel, medicin til behandling af kræft.

Hvis du har haft alvorlige smerter i brystet (hjertekrampe (ustabil

angina pectoris) eller hjerteanfald), kan din læge ordinere Clopi-

dogrel Aristo i kombination med acetylsalicylsyre (sædvanligvis

kendt som aspirin), som er et stof, der indgår i mange typer medicin

til smertelindring og febersænkning. Lejlighedsvis brug af acetyl-

salicylsyre (højst 1000 mg i løbet af et døgn) skulle generelt ikke

give problemer. Under andre omstændigheder skal langvarig brug

overvejes i samråd med din læge.

Brug af Clopidogrel Aristo sammen med mad og drikke

Clopidogrel Aristo kan tages med eller uden mad. Mad og måltider

har ingen indflydelse.

Graviditet og amning

Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager nogen form for

medicin.

Hvis du bliver gravid, mens du tager Clopidogrel Aristo, skal du

straks kontakte din læge, da det frarådes at tage Clopidogrel Aristo

under graviditet.

Du må ikke amme, når du tager denne medicin.

Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du tale med din

læge, før du tager denne medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel Aristo vil påvirke din evne til at

køre eller betjene maskiner.

Clopidogrel Aristo indeholder lactose

Kontakt lægen før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har

fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Clopidogrel Aristo indeholder hydrogeneret ricinusolie

Dette kan give mavebesvær og diarré.

3. Sådan skal du tage Clopidogrel Aristo

Tag altid Clopidogrel Aristo nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i

tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Den anbefalede dosis, herunder også til patienter med ”atrieflim-

mer” (uregelmæssig hjerterytme), er en tablet på 75 mg daglig på

samme tidspunkt hver dag. Tabletten indtages gennem munden

med eller uden mad.

Hvis du har haft alvorlige brystsmerter (ustabil angina pectoris eller

hjertetilfælde, vil din læge måske indlede starten af behandlingen

med at give dig en dosis på 300 mg clopidogrel (4 tabletter à 75

mg). Den anbefalede dosis er derefter en tablet Clopidogrel Aristo

75 mg daglig, som indtages gennem munden alene eller i forbin-

delse med et måltid og på den samme tid hver dag som beskrevet

ovenfor.

Du skal fortsætte med at tage Clopidogrel Aristo, så længe din

læge udskriver det til dig.

Hvis du har taget for meget Clopidogrel Aristo

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af

Clopidogrel Aristo, end der står i denne information, eller mere end

lægen har foreskrevet.

Hvis du har glemt at tage Clopidogrel Aristo

Hvis du glemmer at tage en dosis af Clopidogrel Aristo til sædvan-

lig tid, men husker det i løbet af 12 timer, skal du straks tage tab-

letten og tage den næste tablet til sædvanlig tid.

Hvis du glemmer en tablet i mere end 12 timer, skal du blot tage

den næste dosis til sædvanlig tid. Du må ikke tage en dobbeltdosis

som erstatning for den glemte enkeltdosis.

Hvis du holder op med at tage Clopidogrel Aristo

Du må ikke ophøre med behandlingen, med mindre din læge

fortæller dig, at du skal gøre det. Kontakt din læge eller apo-

teket før du holder op.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl

4. Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men

ikke alle får bivirkninger.

Kontakt straks din læge, hvis du oplever:

Feber, tegn på infektion eller ekstrem træthed. Disse symptomer

kan skyldes et fald i visse typer blodlegemer.

Tegn på leverproblemer såsom gulfarvning af huden og/eller

øjnene (gulsot), uanset om det er i forbindelse med blødning,

som viser sig under huden som små røde prikker og/eller for-

virring. Se pkt. 2.

Hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe,

blister på huden. Dette kan være tegn på en allergisk reaktion.

Den mest almindelige bivirkning, der er set med

Clopidogrel Aristo, er blødning.

Blødning kan forekomme i form af blødninger fra mave eller tarm,

blå mærker, hæmatom (usædvanlig blødning under huden eller

blodudtrædning), næseblod, blod i urinen. I nogle enkelte tilfælde

er der indberettet blødning i øjne, hoved, lunger eller led.

Hvis du får langvarige blødninger, mens du tager

Clopidogrel Aristo

Hvis du skærer dig eller kommer til skade, kan det tage længere tid

end normalt, før blødningen standser. Dette skyldes medicinens

virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og

skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som

regel ikke noget problem. Hvis du er bekymret over din blødning,

bør du dog omgående kontakte din læge (se pkt. 2 “Advarsel og

forsigtighedsregler”).

Almindelige bivirkninger (påvirker 1 til 10 ud af 100

patienter)

Diarré, mavesmerter, fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger (påvirker 1 til 10 ud af 1.000

patienter)

Hovedpine, svimmelhed.

Mavesår, opkastning, kvalme, forstoppelse, luft i maven eller

tarmene.

Udslæt, kløe, prikkende fornemmelse og følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger (påvirker 1 til 10 ud af 10.000

patienter)

Rundtosset (vertigo), forstørrede bryster hos mænd.

Meget sjældne bivirkninger (påvirker færre end 1 ud af

10.000 patienter)

Forvirring, hallucinationer, mundbetændelse, hævelse i munden,

blister på huden, allergi på huden.

Smerter i led, muskelsmerter.

Gulsot, voldsomme mavesmerter med eller uden rygsmerter

(betændelse i bugspytkirtlen), generelle allergiske reaktioner

(f.eks. varmefølelse over hele kroppen med pludselig almen

utilpashed og eventuel besvimelse).

Feber, åndedrætsbesvær ind imellem ledsaget af hoste.

Smagsforstyrrelser.

Blodtryksfald.

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra eksisterende

oplysninger): Overfølsomhedsreaktioner med bryst- eller mave-

smerter.

Dertil kommer, at din læge måske ser forandringer i resultaterne fra

blod- og urinprøver.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller

apoteket. Dette gælder også mulige bivirkninger, som ikke er

medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via neden-

stående kontaktoplysninger.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger, kan du hjælpe med at fremskaffe

mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5. Opbevaring

Opbevar Clopidogrel Aristo utilgængeligt for børn.

Brug ikke Clopidogrel Aristo efter den udløbsdato, der står på

pakningen. Udløbsdatoen (EXP) er den sidste dag i den nævnte

måned.

Opbevares ved temperaturer under 30 °C.

HDPE beholderen med 1000 tabletter skal bruges inden for 12

måneder efter åbning første gang.

Anvend ikke Clopidogrel Aristo, hvis du bemærker synlige tegn på

nedbrydning.

Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hen-

syn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet

eller skraldespanden.

6. Pakningsstørrelser og yderligere

oplysninger

Clopidogrel Aristo indeholder:

Aktivt stof: clopidogrel. Hver tablet indeholder 75 mg clopidogrel

(som hydrogensulfat).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: Mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, lavsubstitueret

hydroxypropylcellulose, crospovidon, macrogol 6000 og hydro-

generet ricinusolie.

Tabletovertræk: lactosemonohydrat, hypromellose, titandioxid

(E171), triacetin (E1518) og rød jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Filmovetrukne tabletter

Lyserøde, runde, bikonvekse med skrå kant filmovertrukne tabletter

præget med ”E” på en side og ”34” på den anden.

Clopidogrel Aristo 75 mg filmovertrukne tabletter findes i PVC/

Aclar/Aluminium blisterpakninger med: 14, 28, 30, 50, 84, 90 eller

100 filmovertrukne tabletter og HDPE beholder med 30 eller 1.000

filmovertrukne tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Straße 8-10

13435 Berlin

Tyskland

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande

under følgende navne:

Danmark:

Clopidogrel Aristo

Tyskland:

Clopidogrel Aristo 75 mg Filmtabletten

Norge:

Clopidogrel Aristo

Spanien:

Clopidogrel Aristo 75 mg comprimidos

recubiertos con película EFG

Sverige:

Clopidogrel Aristo

Storbritannien:

Clopidogrel 75 mg film-coated tablets

Denne indlægsseddel blev senest ændret oktober 2019

50005026/2_190408

Indlægsseddel:

Information til brugeren

Clopidogrel Aristo 75 mg

filmovertrukne tabletter

clopidogrel

DK

13. maj 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Clopidogrel "Aristo", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26238

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel "Aristo"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som clopidogrelbisulfat).

Hjælpestoffer som behandleren skal være opmærksom på: Hver filmovertrukket tablet

indeholder 2,8 mg lactosemonohydrat og 10 mg hydrogeneret ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Lyserøde, runde, bikonvekse, med skrå kant, filmovertrukne tabletter præget "E" på den

ene side og "34" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Clopidogrel "Aristo" er indiceret hos voksne som forebyggelse af aterotrombotiske

hændelser hos:

Patienter med myokardieinfarkt (fra få dage indtil mindre end 35 dage), iskæmisk

slagtilfælde (fra 7 dage indtil mindre end 6 måneder) eller påviste perifere

kredsløbsforstyrrelser.

Patienter med akut koronarsyndrom:

Akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller uden

forekomst af Q-takker), inklusive patienter, som får indsat stent efter perkutant

koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

Akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA

hos medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

dk_hum_44025_spc.doc

Side 1 af 21

Forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimren

Hos voksne patienter med atrieflimren, som har mindst én risikofaktor for vaskulære

hændelser, og som ikke kan modtage behandling med vitamin K-antagonister (VKA), og

som har en lav blødningsrisiko, er clopidogrel i kombination med ASA indiceret til

forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser, herunder apopleksi.

For yderligere information se pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre

Clopidogrel "Aristo" bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg

Hos patienter med akut koronarsyndrom:

Akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker). Behandlingen med clopidogrel bør

indledes med en enkelt initial stabiliseringsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen

fortsætter med 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg –

325 mg daglig). Eftersom større doser af ASA har været forbundet med en øget

blødningsrisiko, bør dosering med ASA ikke overstige 100 mg. Den optimale varighed

af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter

anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt.

5.1).

Akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel

bør bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en stabiliseringsdosis på 300 mg

i kombination med ASA og med eller uden trombotytika. Patienter, der er ældre end

75 år, bør ikke indlede behandlingen med clopidogrel med en stabiliseringsdosis.

Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt og fortsættes i mindst 4 uger efter

symptomerne viser sig. Fordelen ved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og

ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Hos patienter med atrieflimren bør clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

ASA-behandling (75-100 mg daglig) bør initieres og fortsættes i kombination med

clopidogrel (se pkt. 5.1).

Hvis en dosis glemmes:

Mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten bør tage dosis straks

og tage den næste dosis som planlagt.

Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten bør tage den næste

dosis som planlagt og må ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af clopidogrel hos børn og unge under 18 år er endnu ikke fastslået.

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.4).

dk_hum_44025_spc.doc

Side 2 af 21

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens er begrænset (se pkt. 4.4).

Indgivelsesmåde:

Oral anvendelse

Kan gives med eller uden føde

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det straks overvejes

at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske

symptomer, der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre

antitrombotiske midler skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med risiko

for tiltagende blødninger fra traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til

patienter, der samtidig behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere eller

nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler inklusive cox-2 hæmmere eller selektive

serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er) eller andre lægemidler forbundet med risiko for

blødning såsom pentoxifyllin (se pkt. 4.5). Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt for

tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens første uger og/eller

efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af clopidogrel og orale

antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk

effekt ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi

og før ordination af nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de

tager clopidogrel.

Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter

med læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og

intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør

informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de

bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos

patienter i behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er

karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse

med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentiel fatal

tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter plasmaferese.

dk_hum_44025_spc.doc

Side 3 af 21

Erhvervet hæmofili

Der er blevet indberettet om erhvervet hæmofili efter anvendelse af clopidogrel. Ved

tilfælde med

bekræftet isoleret forlængelse af aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) med

eller uden blødning, skal erhvervet hæmofili overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose

med erhvervet hæmofili skal kontrolleres og behandles af specialister, og clopidogrel skal

seponeres.

Nyligt iskæmisk slagtilfælde

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde

(inden for 7 dage efter iskæmisk stroke)

Cytochrom P450 2C19(CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme, omdannes en mindre

del af den anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor mindre

effekt på trombocytfunktionen. Tests er tilgængelige til at identificere en patients

CYP2C19 genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere

i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da

clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske

relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

stærke til moderate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere,

se også pkt. 5.2).

CYP2C8-substrater

Der skal udvises forsigtighed hos patienter på samme tid behandles med clopidogrel og

lægemidler, der er CYP2C8-substrater (se pkt. 4.5).

Kryds-reaktioner blandt thienopyridiner

Patienterne skal evalueres for anamnese med overfølsomhed over for thienopyridiner

(såsom clopidogrel, ticlopidin, prasugrel), da der er blevet indberettet om krydsreaktivitet

blandt thienopyridiner (se pkt. 4.8). Thienopyridiner kan forårsage milde til alvorlige

allergiske reaktioner såsom udslæt, angioødem eller hæmatologiske krydsreaktioner, såsom

thrombocytopæni og neutropeni. Patienter, der tidligere har udviklet en allergisk reaktion

og/eller hæmatologisk reaktion over for et thienopyridin, kan have en øget risiko for at

udvikle den samme eller en anden reaktion over for et andet thienopyridin. Det tilrådes at

overvåge for tegn på overfølsomhed hos patienter med kendt allergi over for

thienopyridiner.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal

clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som

kan have blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse

patienter (se pkt. 4.2).

dk_hum_44025_spc.doc

Side 4 af 21

Hjælpestoffer

Clopidogrel indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactose malabsorption.

Dette lægemiddel indeholder hydrogeneret ricinusolie, som kan give maveproblemer og

diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler forbundet med risiko for blødning: Der er en øget risiko for blødning på grund

af mulige additive effekt. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig administration af

lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning (se pkt. 4.4).

Orale antikoagulantia: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan

ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administrationen

af clopidogrel 75 mg pr. dag ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International

Normalised Ratio (INR) hos de patienter, som fik langvarig behandling med warfarin,

øgede samtidig administration af clopidogrel med warfarin risikoen for blødning på grund

af uafhængige virkninger på hæmostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter,

som samtidig behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den

trombocytaggregation som ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af

ASA den trombocytaggregation som kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA

to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke signifikant den forlængede

kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for en

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre

øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Imidlertid er clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin: I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til

ændring af heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen.

Samtidig indgift af heparin havde ingen virkning på den hæmning af trombocyt-

aggregationen som clopidogrel inducerer. Der er mulighed for en farmakodynamisk

interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der

rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den,

der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er): I et klinisk forsøg foretaget på raske

forsøgspersoner øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult

gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på interaktionsforsøg med

andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for gastrointestinal blødning

med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af NSAID’er inklusive

cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

dk_hum_44025_spc.doc

Side 5 af 21

SSRI'er: da SSRI'er påvirker trombocytaktivering og forøger risikoen for blødning, skal

samtidig administration af SSRI'er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling: Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit

af CYP2C19 kan anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes

at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne

interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller

moderate CYP2C19 hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Potente og moderate CYP2C19-hæmmere, inkluderer for eksempel omeprazol og

esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin,

carbamazepin, og efavirenz.

Syrepumpehæmmere (PPI):

Omeprazol 80 mg en gang daglig administreret enten samtidig med clopidogrel eller med

12 timers interval mellem de to stoffer, nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit

med 45 % (mætningsdosis) og 40 % (vedligeholdelsesdosis). Nedsættelsen var forbundet

med 39 % (mætningsdosis) og 21 % (vedligeholdelsesdosis) reduceret hæmning af

trombocytaggregation. Esomeprazol forventes at give en lignende interaktion med

clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier

vedrørende de kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske

(PD) interaktion med hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel

frarådes samtidig anvendelse af omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er set mindre udtalte reduktioner af eksponering for den aktive metabolit med

pantoprazol eller lansoprazol. Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit var

reduceret med 20 % (mætningsdosis) og med 14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig

behandling med pantoprazol 80 mg en gang daglig. Dette var forbundet med en reduktion i

den gennemsnitlige hæmning af trombocytaggregationen på henholdsvis 15 % og 11 %.

Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H2-

blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med clopidogrel og

anden samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og

farmakokinetisk interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante

farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol,

nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske

aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital eller

østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig

administration af clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af

clopidogrel.

Data fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer, at phenytoin og tolbotamid, som er

metaboliseret af CYP2C9 uden risiko kan administreres samtidig med clopidogrel.

dk_hum_44025_spc.doc

Side 6 af 21

Lægemidler, der er CYP2C8-substrater: Det er vist, at clopidogrel kan øge eksponeringen

for repaglinid hos raske frivillige. In vitro studier har vist, at den øgede eksponering for

repaglinid skyldes hæmning af CYP2C8 ved glukuronidmetabolitten af clopidogrel. På

grund af risiko for øget plasmakoncentration skal der udvises forsigtighed ved samtidig

administration af clopidogrel og lægemidler, der primært elimineres ved CYP2C8-

metabolisme (f.eks. repaglinid, paclitaxel) (se pkt. 4.4).

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført

interaktions-forsøg med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til

patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i

kliniske forsøg med clopidogrel, en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika,

beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-antagonister, kolesterolsænkende midler,

dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika

samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede

interaktioner.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Det er ikke påvist i dyreforsøg, at clopidogrel ændrer fertilitet.

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet,

foretrækkes det, at clopidogrel ikke anvendes under graviditet, af sikkerhedsmæssige

årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/

fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist,

at clopidogrel udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under

behandling med Clopidogrel "Aristo".

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ikke mærkning.

Clopidogrel "Aristo" påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Clopidogrel "Aristo" er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 44.000 patienter,

der har deltaget i kliniske studier, inklusive over 12.000 patienter, der blev behandlet i

mindst 1 år. Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag

i CAPRIE, uden hensyntagen til alder, køn eller race. De klinisk relevante bivirkninger

observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY-, COMMIT og ACTVIVE-A-undersøgelserne

beskrives nedenfor. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der spontant blevet

rapporteret bivirkninger.

dk_hum_44025_spc.doc

Side 7 af 21

Blødning er den mest almindeligt rapporterede bivirkning fra både kliniske studier såvel

som fra post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev rapporteret i løbet af

behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med

enten clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og

ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA

inden for 7 dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end

5 dage før indgrebet. Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før

bypassoperationen, var forekomsten 9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for placebo

plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel+ASA-

gruppen (17,4 %) versus placebo+ASA-gruppen (12,9 %). Forekomsten af større

blødninger var ensartet i de to grupper (1.3 % versus 1.1 % for hhv. clopidogrel+ASA- og

placebo+ASA-gruppen.) Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret

ved baseline karakteristika og typen af fibrinolytisk- eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale

blødninger lav og ensartet i begge grupper.

I ACTIVE-A-studiet var antallet af større blødninger højere i clopidogrel + ASA-gruppen

end i placebo + ASA-gruppen (6,7 % versus 4,3 %). Større blødning var i begge grupper

primært af ekstrakranial oprindelse i begge grupper (5,3 % i clopidogrel + ASA-gruppen,

3,5 % i placebo + ASA-gruppen), hovedsageligt fra mave-tarmkanalen (3,5 % versus 1,8

%). Der var flere intrakranielle blødninger i clopidogrel + ASAgruppen sammenlignet med

placebo + ASA-gruppen (henholdsvis 1,4 % versus 0,8 %). Der var ingen statistisk

signifikant forskel mellem grupperne i antallet af letale blødninger (1,1 % i clopidogrel +

ASA-gruppen og 0,7 % i placebo + ASA-gruppen) og hæmoragisk apopleksi (henholdsvis

0,8 % og 0,6 %).

Bivirkninger, der opstod i de kliniske undersøgelser eller spontant blev rapporteret, anføres

i tabellen herunder. Deres forekomst defineres ved hjælp af følgende konvention:

Almindelige (≥1/100 til <1/10);

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100);

Sjældne (≥1/10.000 til <1/1.000);

Meget sjældne (<1/10.000)

Inden for hver systemorganklasse er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

mest alvorlige er anført først.

dk_hum_44025_spc.doc

Side 8 af 21

Systemorgan-

klasse

Almindelige

Ikke almindelige

Sjældne

Meget sjældne.

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni

Leukopeni

Eosinofili

Neutropeni,

inklusiv svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se

pkt. 4.4)

Aplastisk anæmi

Pancytopeni

Agranulocytose

Alvorlig

trombocytopeni

Erhvervet hæmofili A

Granulocytopeni

Anæmi

Hjerte

Kounis syndrom

(vasospastisk

allergisk angina /

allergisk

myokardieinfarkt) i

forbindelse med en

allergisk reaktion på

grund af clopidogrel*

Immunsystemet

Serumsyge,

anafylaktiske

reaktioner,

krydsreaktions

lægemiddel

overfølsomhed blandt

thienopyridiner

(såsom ticlopidin,

prasugrel) (se pkt.

4.4)

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer

Konfusion

Nervesystemet

Intrakranial

blødning (nogle

med fatal udgang)

Hovedpine

Paræstesi

Svimmelhed

Smagsforstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunktival,

okulær, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning

Blødning i

operationssår

Vaskulitis

Hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse,

pulmonær blødning)

dk_hum_44025_spc.doc

Side 9 af 21

Systemorgan-

klasse

Almindelige

Ikke almindelige

Sjældne

Meget sjældne.

Ikke kendt

Bronkospasme

Interstitiel pneumoni

Eosinifil pneumoni

Mave-tarm-

kanalen

Gastrointestinal

blødning

Diarré

Mavesmerter

Dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus

Gastritis

Opkastning

Kvalme

Forstoppelse

Flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal

blødning med fatalt

udfald

Pankreatitis

Kolitis (inklusive

ulcerosa eller

lymfocytisk kolitis)

Stomatitis

Lever og galdeveje

Akut leversvigt

Hepatitis

Unormal

leverfunktionstest

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt

Pruritus

Hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis

(toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens

Johnson-syndrom,

erytema multiforme),

akut generaliseret

eksantematøs

pustulose (AGEP),

angioødem

lægemiddelinduceret

overfølsomheds

syndrom,

lægemiddelreaktion

med eosinofili og

systemiske

symptomer

(DRESS)Erytematøst

eller eksfoliativt

udslæt

Urticaria

Eksem

Lichen planus

Det reproduktive

system og

mammae

Gynækomasti

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Musculoskeletal

blødning (blod-

udtrædning i led)

Artrit

Arthralgi

Muskelsmerter.

Nyrer og urinveje

Hæmaturi

Glomerulonefritis

Øget blodkreatinin

Almene

symptomer og

reaktioner på

Blødning på

injektionssteder

Feber

dk_hum_44025_spc.doc

Side 10 af 21

Systemorgan-

klasse

Almindelige

Ikke almindelige

Sjældne

Meget sjældne.

Ikke kendt

indgivelsesstedet

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid

Fald i neutrofiltal

Fald i

trombocyttal

* Information relateret til clopidogrel med hyppighed "ikke kendt".

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og

efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende

behandling overvejes. Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel.

Ved behov for hurtig behandling af forlænget kapillærblødningstid, kan en

trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: B 01 AC 04. Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocytaggregationen.

Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der

hæmmer trombocytaggregationen. Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt

bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets trombocytreceptor P2Y

og den

efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb/IIIa-komplekset, hvorved

trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes

ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes

levetid (ca. 7-10 dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed,

hvormed trombocytterne omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre

agonister end ADP, hæmmes også ved blokering af den forstærkning af

trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

dk_hum_44025_spc.doc

Side 11 af 21

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller

genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende

trombocytaggregation.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som

ADP inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady-state mellem

dag 3 og dag 7. Ved steady-state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på

75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte

gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens

ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 4 dobbeltblindede forsøg, der

omfattede mere end 80.000 patienter i CAPRIE undersøgelsen, hvor clopidogrel

sammenlignes med ASA, og i CURE, CLARITY, COMMIT og ACTIVE-A

undersøgelserne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor begge lægemidler

gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfælde eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved

nyligt myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6

måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret

til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen

med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de først følgende dage efter det akutte

myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret

endpoint, der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved

sammenligning med ASA. I intention-to-treat analysen blev der observeret 939 tilfælde i

clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 %

[95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1000 patienter, der blev behandlet i 2 år,

svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En

analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingen signifikant forskel mellem

clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og

PAD) syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos

patienter, som indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et

myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra

ASA) hos patienter med slagtilfælde (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de

patienter, som alene indgik i undersøgelsen på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå

clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0 %, CI: -

22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at

fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE undersøgelsen imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen

i de enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion

på tværs af inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

dk_hum_44025_spc.doc

Side 12 af 21

CURE undersøgelsen omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden

forhøjelse af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst

af Q-takker), som

indfandt sig

inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med

brystsmerter eller symptomer der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-

forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer

eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev

randomiseret til clopidogrel (300 mg initial stabiliseringsdosis efterfulgt af 75 mg/dag,

N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang

daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1

år.

CURE

blev 823 (6,6 %) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev

givet til over 90 % af patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og

placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt eller slagtilfælde] var 582 (9,3 %) i clopidogrelgruppen og 719 (11,4 %)

i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %;

p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik

konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplasti

(PTCA) med eller uden stent, og 10 %, når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye

kardiovaskulære hændelser (primært endpoint) blev forebygget med relative risiko-

reduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4), 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: -

33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af forsøgets intervaller på henholdsvis 0-1, 1-

3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel

således ikke yderligere forbedret i gruppen

clopidogrel+ASA,

hvorimod der stadig forelå

en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling

med trombolytika (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR =

18,2 %, CI: 6.5 %, 28.3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, slagtilfælde eller refraktær iskæmi] var 1.035 (16,5 %) i

clopidogrelgruppen og 1.187 (18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ

risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 %-21 %; p=0,0005) for clopidogrelgruppen. Fordelen

må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af

myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i placebogruppen].

Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina

pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (f.eks. ustabil

angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller

lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den

primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse af 2172 patienter som fik indsat

stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-CURE), viste data, at

clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, med

hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR

på 23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller

refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke

anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i

overensstemmelse med de overordnede studieresultater.

dk_hum_44025_spc.doc

Side 13 af 21

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig

behandling af kardiovaskulære sygdomme (med f.eks. heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-

hæmmere, lipidsænkende lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels

virkning blev observeret uden relation til doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev

sikkerheden ved og effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-

kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3.491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter

at et MI med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en

trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75

mg daglig, n=1.752) eller placebo (n=1.739) begge i kombination med ASA (150-325 mg

som loading dose, herefter 75-162 mg dagligt), et fibrinolytisk middel samt heparin, når

det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var

forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på

angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før

koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære

endepunkt død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet.

Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En

total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik:

31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 %

statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen

opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds

reduktion på 36 % til fordel for clopidogrel (9 5 % CI: 24, 47 %; p < 0.001), der

hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne

fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor der både blev taget

hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika eller

hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45.852 patienter, der

var til rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være

MI og hvor EKG anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok)

understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel (75mg/dag, n=22.961) eller placebo

(n=22.891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra

hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-

infarkt, slagtilfælde eller død. Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % patienter

≥60 år (26 % ≥70 år) og 54,5 % patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p =

0,029) og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfælde eller død med 9

% (p=0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %.

Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og

blev observeret allerede omkring 24 timer.

Atrieflimren

ACTIVE-W- og ACTIVE-A-studierne, der er separate forsøg i ACTIVE-programmet,

inkluderede patienter med atrieflimren (AF), der havde mindst én risikofaktor for

vaskulære hændelser. Baseret på inklusionskriterier inkluderede læger patienter i ACTIVE-

dk_hum_44025_spc.doc

Side 14 af 21

W, hvis de var kandidater til behandling med vitamin K-antagonist (VKA) (såsom

warfarin). ACTIVE-A studiet inkluderede patienter, som ikke kunne behandles med VKA,

fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at få behandlingen. ACTIVE-W-studiet viste, at

antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister var mere effektiv end med

clopidogrel og ASA. ACTIVE-A-studiet (N = 7.554) var et multicenter, randomiseret,

dobbeltblindt, placebokontrolleret studie, som sammenlignede clopidogrel 75 mg / dag +

ASA (N = 3.772) med placebo + ASA (N = 3.782). Den anbefalede ASA-dosis var 75 til

100 mg/dag. Patienterne blev behandlet i op til 5 år.

Patienter randomiseret i ACTIVE-programmet var dem, der havde dokumenteret AF, dvs.

enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende AF inden for de seneste 6

måneder, og som havde mindst én af følgende risikofaktorer: alder ≥ 75 år eller alder 55 til

74 år og enten behandlingskrævende diabetes mellitus eller dokumenteret tidligere MI eller

dokumenteret koronararteriesygdom; behandlingskrævende systemisk hypertension;

tidligere apopleksi, transitorisk iskæmisk attak (TIA), eller non-CNS systemisk emboli i

anamnesen; venstre ventrikel dysfunktion med venstre ventrikel uddrivningsfraktion <45

% eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom. Den gennemsnitlige CHADS2 score var

2,0 (interval 0-6).

Udelukkelseskriteriet var hovedsageligt patienter med følgende sygdomme; dokumenteret

peptisk ulcus inden for de sidste 6 måneder, intracerebral blødning i anamnesen,

signifikant trombocytopeni (trombocyttal <50 x 10

/l), behov for clopidogrel eller orale

antikoagulantia (OAK), eller intolerance over for clopidogrel eller acetylsalicylsyre.

73 % af de inkluderede patienter i ACTIVE-A-studiet kunne ikke tage VKA på grund af en

lægelig vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normaliseret ratio)-

monitorering, disposition for fald eller hovedtraume eller en specifik risiko for blødning.

For 26 % af patienterne var lægens beslutning baseret på patientens modvilje mod at tage

VKA. Patientpopulationen inkluderede 41,8 % kvinder. Gennemsnitsalderen var 71 år,

41,6 % af patienterne var ≥ 75 år. I alt fik 23,0 % af patienterne antiarytmika, 52,1 %

betablokkere, 54,6 % ACE hæmmere og 25,4 % statiner.

Antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af

apopleksi, MI, non-CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1 %) i gruppen

behandlet med clopidogrel + ASA og 924 (24,4 %) i placebo + ASA-gruppen (relativ

risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI 2,4 % til 19,1 %, p = 0,013). Dette var primært på grund

af en stor reduktion i forekomsten af apopleksi.

Apopleksi optrådte hos 296 (7,8 %) af de patienter, der fik clopidogrel + ASA, og hos 408

(10,8 %) af de patienter, der fik placebo + ASA (relativ risikoreduktion 28,4 %; 95 % CI,

16,8 % til 38,3 %, p = 0,00001).

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for

trombose (PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2

mg/kg til nyfødte og spædbørn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg

opnåede en gennemsnitlig procentvis hæmning på 49,3 % (5 μM ADP-induceret

trombocytaggregation), hvilket er sammenligneligt med voksne, der tager clopidogrel 75

mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske

patienter (nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret

med en systemisk-til-pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg

(n=467) eller placebo (=439) med samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2.

stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra anlæggelse af palliativ shunt til første

administration af forsøgslægemidlet var 20 dage. Ca. 88 % af patienterne fik samtidig ASA

(interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i det

dk_hum_44025_spc.doc

Side 15 af 21

primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention før

120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1 %]

i clopidogrelgruppen og 90 [20,5 %] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den

hyppigst rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen. Der var imidlertid

ingen signifikant forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede

sikkerhedsopfølgning af studiet fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da

de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18 måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsrisici

blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I

et studie af den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af

clopidogrel i et lignende omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende

(inaktive) hovedmetabolit sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet.

Den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5

ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering.

Absorptionen er mindst 50 % baseret på udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til

humane plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over

et bredt koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren. In vitro og in vivo bliver

clopidogrel metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det

hydrolyseres til dets inaktive carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter),

og en medieret af flere cytochrom P450-isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en

2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter metaboliseres til den aktive metabolit, et

tiolderivat af clopidogrel. Den aktive metabolit dannes hovedsageligt af CYP2C19 med

bidrag fra flere andre CYP-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4.Den aktive

tiolmetabolit, som er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og irreversibelt til

blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt mætningsdosis på 300 mg af

clopidogrel, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås ca. 30

til 60 minutter efter dosering.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen

og ca. 46 % i fæces i løbet af et interval på 120 timer efter dosering. Efter en enkelt

dosering på 75 mg har clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for

elimination af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og

efter gentagen administration.

Farmakogenetiske/farmakodynamiske forhold

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadie-

metabolitten 2-oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt, målt

ved ex vivo trombocytaggregationsundersøgelse, adskiller sig alt efter CYP2C19 genotype.

dk_hum_44025_spc.doc

Side 16 af 21

CYP2C19*1 allelen svarer til fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og

CYP2C19*3 allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner

sig for størstedelen af alleler med nedsat funktion hos kaukasere (85 %) og 99 % hos

asiater med nedsat metabolisme. Andre alleler, der associeres med manglende eller nedsat

metabolisme er mindre hyppige og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8. En patient

med status som poor metaboliser vil besidde to ikke-funktionelle alleler, som beskrevet

ovenfor. De publiserede frekvenser af poor CYP2C19-metaboliser genotyper er ca. 2 % for

kaukasere, 4 % for negroide og 14 % for asiatere. Der er tests tilgængelige, som kan

bestemme en patients CYP2C19 genotype.

Et crossover forsøg med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19

metaboliser grupper (ultrarapid, extensive, intermediate og poor), evaluerede

farmakokinetik og trombocythæmmende respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75

mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt 5 dage (steady-state). Der blev ikke

observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive metabolit og den

gennemsnitlige hæmning af trombocytaggregation (IPA) mellem ultrarapide, extensive og

intermediate metabolisers. Hos poor metabolisers var den aktive metabolit eksponering

nedsat med 63-71 % sammenlignet med extensive metabolisers. Ved dosisregimet med 300

mg/75 mg var det trombocythæmmende respons nedsat hos poor metabolisers med

gennemsnitlig IPA (5µM ADP) ved 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5) sammenlignet med

IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) hos extensive metabolisers og 37 % (24 timer) og

60 % (dag 5) hos intermediate metabolisers. Når poor metabolisers fik 600 mg/150 mg

regimet var eksponering for den aktive metabolit større end med 300 mg/75 mg regimet.

Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos poor

metabolisers, der fik 300 mg/75 mg regimet, og svarende til IPA ved 300 mg/75 mg

regimet hos andre grupper af CYP2C19 metabolisers. Der er ikke etableret et relevant

dosisregime for denne patientpopulation i kliniske outcome-forsøg.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier

med 335 clopidogrelbehandlede ved steady-state, at eksponeringen for den aktive

metabolit blev nedsat med 28 % hos personer med intermediate metabolisme og med 72 %

hos personer med poor metabolisme. Ved sammenligning med personer med extensive

metabolisme blev trombocythæmningen (5µM ADP) nedsat med forskelle i IPA på

henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med

clopidogrel er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede forsøg.

Der er dog foretaget et antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos

patienter i behandling med clopidogrel, for hvem der foreligger resultater af genotyping:

CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI

38 (n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den

kombinerede gruppe af patienter med status som enten intermediate eller poor metabolisers

en højere hyppighed af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi)

eller stenttrombose sammenlignet med personer med extensive metabolisme.

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos

personer med poor metabolisme til sammenligning med personer med extensive

metabolisme.

dk_hum_44025_spc.doc

Side 17 af 21

I CURE, CLARITY; ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke

observeret nogen øget forekomst af hændelser, baseret på metabolismestatus.

dk_hum_44025_spc.doc

Side 18 af 21

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25 %) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom

(kreatininclearance 5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner.

Forlængelsen i blødningstid var imidlertid sammenlignelig med den, der blev set hos raske

forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig. Den kliniske tolerance var endvidere

god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-

inducerede trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den,

der blev set hos raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens

i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-

metabolisme, varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I

litteraturen er der kun få tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte

af CYP2C19-genotypning i asiatiske befolkningsgrupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata studier

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt

leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske

doser på 75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af effekten på

levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på

levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske

doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk

tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til

mus og 104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25

gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen

genotoksisk aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste

ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod

der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med

radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i

mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre

velsmagende) ikke udelukkes.

dk_hum_44025_spc.doc

Side 19 af 21

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Mannitol

Hydroxypropylcellulose, lavsubstitueret

Crospovidon

Macrogol 6000

Hydrogeneret ricinusolie

Overtræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Jernoxid, rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blister: 2 år

HDPE beholder: 3 år

Opbevaringstid for anbrudt HDPE beholder med 1000 tabletter: 1 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30 °C

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/Aclar/Aluminium blisterpakninger

Pakningsstørrelser: 14, 28, 30, 50, 84, 90 eller 100 filmovertrukne tabletter.

HDPE beholder med hvidt uigennemsigtigt polypropylenlukke og et brev med silicagel.

Pakningsstørrelser: 30, 100 eller 1000 filmovertrukne tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinier.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Strasse 8-10

13435 Berlin

Tyskland

dk_hum_44025_spc.doc

Side 20 af 21

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

44025

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

2. december 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

13. maj 2019

dk_hum_44025_spc.doc

Side 21 af 21

Andre produkter

search_alerts

share_this_information