Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
clopidogrel, acetylsalicylsyre
Tilgængelig fra:
Teva Pharma B.V.
ATC-kode:
B01AC30
INN (International Name):
clopidogrel / acetylsalicylic acid
Terapeutisk gruppe:
kombinationer
Terapeutisk område:
Akut Koronar Syndrom, Myokardieinfarkt
Terapeutiske indikationer:
Clopidogrel / Acetylsalicylsyre Teva er indiceret til forebyggelse af atherotrombotiske hændelser hos voksne patienter, der allerede tager både clopidogrel og acetylsalicylsyre (ASA). Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva er en fast dosis kombination lægemiddel til fortsættelse af terapi i:Non‑ST-segment elevation akut koronar syndrom (ustabil angina pectoris eller non‑Q‑tak myokardieinfarkt), herunder patienter, der gennemgår en stent placering efter perkutan koronar interventionST segment elevation akut myokardieinfarkt i medicinsk behandlede patienter, der er berettiget til trombolytisk terapi.
Produkt oversigt:
Revision: 1
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002272
Autorisation dato:
2014-09-01
EMEA kode:
EMEA/H/C/002272

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva 75 mg/75 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel/acetylsalicylsyre

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Sådan skal du tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva indeholder clopidogrel og acetylsalicylsyre (ASA) og tilhører en

gruppe medicin, der kaldes blodfortyndende medicin. Blodplader er meget små bestanddele i blodet,

som klumper sig sammen, når blodet størkner. Ved at forhindre denne sammenklumpning i visse typer

blodkar (kaldet arterier) nedsætter et blodfortyndende præparat risikoen for, at der dannes blodpropper

(en proces, der kaldes aterotrombose).

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva tages af voksne for at forebygge dannelse af blodpropper i

blodårer, som er blevet stive. Blodpropper kan føre til f.eks. slagtilfælde, hjerteanfald og død

(aterotrombotiske hændelser).

Du har fået ordineret Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva i stedet for de to indholdsstoffer clopidogrel

og acetylsalicylsyre enkeltvist for at forebygge blodpropper, fordi du har haft en alvorlig form for

smerter i brystet (ustabil angina pectoris) eller et hjerteanfald (myokardieinfarkt). For at behandle

denne tilstand kan lægen have indopereret en stent (rør) i den blokerede eller forsnævrede blodåre

(arterie) for at genoprette en effektiv blodgennemstrømning.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Tag ikke Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

hvis du er allergisk over for clopidogrel, acetylsalicylsyre eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva (angivet i afsnit 6)

hvis du er allergisk over for medicin, der kaldes non-steroide antiinflammatoriske stoffer

(NSAID), der sædvanligvis anvendes til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende

tilstande i muskler eller led (gigt).

hvis du har en sygdom, der omfatter kombinationen af astma, løbenæse og polypper (en

udvækst i næsen).

hvis du har aktiv blødning såsom et mavesår eller blødning i hjernen.

hvis du lider af en alvorlig leversygdom.

hvis du lider af en alvorlig nyresygdom.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

hvis du er gravid i tredje trimester.

Advarsler og forsigtighedsregler

Hvis nogle af følgende situationer gælder for dig, skal du oplyse det til lægen, før du tager

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva:

hvis du har en risiko for blødninger f.eks. på grund af:

en sygdom, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår).

en blødningsforstyrrelse, der giver tendens til indre blødninger (blødning inde i et af

kroppens væv, organer eller led).

en nylig alvorlig kvæstelse.

et nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer).

et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer) inden for de næste 7 dage.

hvis du har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk slagtilfælde) inden for de

seneste 7 dage.

hvis du lider af en nyre- eller leversygdom

hvis du har haft tidligere tilfælde af astma eller allergiske reaktioner inklusive allergi mod et

lægemiddel, der anvendes til at behandle din sygdom.

hvis du lider af urinsur gigt.

Mens du er i behandling med Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva:

skal du fortælle lægen, at du er i behandling med Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva:

hvis du skal have foretaget en planlagt operation (også hos tandlægen).

hvis du får smerter i maveregionen eller blødning i mave eller tarme (rød eller sort

afføring).

skal du også

straks kontakte din læge,

hvis du udvikler en tilstand (også kendt som trombotisk

trombocytopenisk purpura eller TTP), der giver feber og små blødninger under huden (det kan

vise sig som små, røde prikker) med eller uden uforklarlig ekstrem træthed, forvirring,

gulfarvning af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit 4

Bivirkninger

kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis du skærer dig eller kommer

til skade. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved

mindre sår og skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke

noget problem. Hvis du er bekymret over blødningen, skal du

omgående kontakte din læge

afsnit 4

Bivirkninger

kan din læge bede om at få taget blodprøver.

Børn og unge

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva er ikke tiltænkt anvendelse hos børn og unge under 18 år. Der er

en mulig sammenhæng mellem acetylsalicylsyre og Reyes syndrom, når lægemidler, der indeholder

acetylsalicylsyre, gives til børn og unge med en virusinfektion. Reyes syndrom er en meget sjælden

sygdom, der kan være livstruende.

Brug af anden medicin sammen med Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Nogle andre lægemidler kan påvirke brugen af Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva eller omvendt.

Du skal fortælle lægen, hvis du tager

medicin, som modvirker blodets størkning (blodfortyndende medicin, orale antikoagulantia)

gennem munden.

acetylsalicylsyre eller andre non-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID), der

sædvanligvis anvendes til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende tilstande i

muskler eller led (gigt).

heparin eller anden medicin til indsprøjtning til at nedsætte dannelse af blodpropper.

omeprazol, esomeprazol eller cimetidin til behandling af for meget mavesyre.

methotrexat, et lægemiddel der anvendes til at behandle alvorlige ledsygdomme (reumatoid

artrit) eller hudsygdomme (psoriasis).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

probenecid, benzbromaron eller sulfipyrazon, lægemidler til behandling af urinsur gigt.

fluconazol, voriconazol, ciprofloxacin eller chloramphenicol, lægemidler der anvendes til

behandling af svampeinfektioner.

fluoxetin, fluvoxamin eller moclobemid, medicin mod depression.

carbamazepin eller oxcarbazepin, medicin til behandling af bestemte typer epilepsi.

ticlopidin, der er et andet lægemiddel mod dannelse af blodpropper.

skal holde op

med at tage andre lægemidler, der indeholder clopidogrel, mens du tager

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva.

Lejlighedsvis anvendelse af acetylsalicylsyre (ikke over 1.000 mg over en periode på 24 timer) burde

generelt ikke give problemer, men hvis du tager acetylsalicylsyre gennem længere tid under andre

omstændigheder, skal du diskutere det med lægen eller apoteketspersonalet.

Graviditet og amning

Du må

IKKE

tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva under graviditetens tredje trimester.

Det er bedst ikke at tage dette produkt under graviditetens første og andet trimester.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva.

Hvis du bliver gravid, mens du tager Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva,

skal du omgående

kontakte din læge

, da det frarådes at tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva under graviditet.

må ikke

amme, mens du bruger dette lægemiddel.

Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du tale med lægen, før du tager dette lægemiddel.

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva vil påvirke din evne til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner.

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva indeholder lactose.

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter

(f.eks. lactose).

3.

Sådan skal du tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller på apoteket.

Den anbefalede dosis er 1 tablet Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva daglig, som indtages gennem

munden med et glas vand, sammen med eller uden mad.

Du skal tage medicinen på samme tid hver dag.

Ud fra din sygdom vil lægen bestemme, hvor lang tid du skal tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva.

Hvis du har haft et hjerteanfald, skal medicinen udskrives til mindst fire uger. Under alle

omstændigheder skal du fortsætte med at tage det, så længe din læge udskriver det til dig.

Hvis du har taget for mange Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Kontakt straks din læge eller tag på den nærmeste skadestue

på grund af den øgede

blødningsrisiko.

Hvis du har glemt at tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis du har glemt at tage en dosis Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva til sædvanlig tid, men kommer i

tanke om det i løbet af 12 timer, skal du omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til

sædvanlig tid.

Hvis du glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal du blot tage den næste enkeltdosis til sædvanlig

tid. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis du holder op med at tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva:

Du må ikke stoppe behandlingen, medmindre din læge har bedt dig om det.

Kontakt din læge

eller apoteket, før du holder op.

Hvis din læge har bedt dig om at stoppe behandlingen midlertidigt, skal du spørge lægen, hvornår

behandlingen skal genoptages.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever:

feber, tegn på infektion eller ekstrem træthed. Dette kan ske på grund af et sjældent fald i

visseblodlegemer.

tegn på leverproblemer såsom gulfarvning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det sker i

forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker, og/eller forvirring

(se afsnit 2

Advarsler og forsigtighedsregler

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blister på huden. Dette kan være

tegn på en allergisk reaktion.

De almindeligste bivirkninger, der er set med Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva, er blødning.

Blødning kan forekomme i form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, hæmatom (usædvanlig

blødning eller blodudtrædning under huden), næseblod eller blod i urinen. I nogle enkelte tilfælde er

der indberettet blødning i øjne, i hjerne, lunger eller led.

Hvis du får langvarige blødninger, mens du tager Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva:

Hvis du skærer dig eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen

stopper. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og

skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis du

er bekymret over blødningen,

skal du

omgående kontakte din læge

(se afsnit 2

Advarsler og

forsigtighedsregler

Øvrige bivirkninger omfatter:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter):

diaré

mavesmerter

fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter):

hovedpine

mavesår

opkastninger

kvalme

forstoppelse

luft i maven eller tarmene

udslæt

kløe

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

svimmelhed

prikkende fornemmelse og følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1000 patienter):

svimmelhed (fornemmelse af at snurre rundt).

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 patienter):

gulsot

brændende fornemmelse i maven og/eller spiserøret

alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter

feber

åndedrætsbesvær ind imellem ledsaget af hoste

generelle allergiske reaktioner (f.eks. varmefølelse over hele kroppen med pludselig almen

utilpashed og eventuelt besvimelse)

hævelse i munden

blister på huden

allergiske hudreaktioner

ømhed i munden (stomatitis)

blodtryksfald

forvirring

hallucinationer

ledsmerter

muskelsmerter

smagsforstyrrelser

betændelse i små kar.

Bivirkninger med ikke kendt hyppighed (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data)

perforeret mavesår

ringen for ørerne

nedsat hørelse

pludselige, livstruende, allergiske reaktioner

nyresygdom

lavt blodsukker

urinsur gigt (en tilstand med smertefuld hævelse af led forårsaget af krystaller af urinsyre)

forværring af madallergi.

Derudover kan din læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af dine blod- eller urinprøver.

Indberetnin

g

af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C. Opbevares i den originale yderpakning for at

beskytte mod lys og fugt.

Efter første anbrud af tabletbeholderen: Anvendes inden for 30 dage.

Brug ikke lægemidlet, hvis du bemærker synlige tegn på nedbrydning

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva indeholder:

Aktive stoffer: clopidogrel og acetylsalicylsyre.

Hver tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat) og 75 mg acetylsalicylsyre.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkernen: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, hydroxypropylcellulose

100 cP, crospovidon (type A), stearinsyre, croscarmellosenatrium, hydrogeneret

vegetabilsk olie og natriumlaurilsulfat.

Tabletovertræk: hypromellose, polydextrose, titandioxid (E171), quinolin yellow

aluminium lake (E104), talcum, maltodextrin, triglycerider, middelkædelængde og gul

jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva 75 mg/75 mg filmovertrukne tabletter er gule, filmovertrukne,

kapselformede tabletter. Tabletterne har en længde på 14,0 mm og en bredde på 6,8 mm.

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva udleveres i blisters i pakningsstørrelser på 14, 28 og

30 film-overtrukne tabletter, eller i tabletneholdere i en pakningsstørrelse på 30 filmovertrukne

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Fremstillere:

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

4042 Debrecen

Ungarn

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne

East Sussex, BN22 9AG

Storbritannien

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

2031 GA Haarlem

Holland

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305

74770 Opava-Komarov

Tjekkiet

Teva Operations Poland Sp. z.o.o.

ul. Mogilska 80

31-546 Krakow

Polen

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Tyskland

Pliva Croatia Ltd

Prilaz baruna Filipovica 25

10 000 Zagreb

Kroatien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva, skal du henvende dig

til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

Sicor Biotech

Tel: +370 5 266 02 03

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321740

Deutschland

Teva GmbH

Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti

filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 6677 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs GmbH

Tel: +43 1 97007 0

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

España

Teva Pharma S.L.U.

Tél: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o

Tel: + 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 6524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028 917 981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628 500

Denne indlægsseddel blev senest ændret <MM/ÅÅÅÅ

>

Du kan finde yderligere oplysninger om Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside:

http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva 75 mg/100 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel/acetylsalicylsyre

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Sådan skal du tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva indeholder clopidogrel og acetylsalicylsyre (ASA) og tilhører en

gruppe medicin, der kaldes blodfortyndende medicin. Blodplader er meget små bestanddele i blodet,

som klumper sig sammen, når blodet størkner. Ved at forhindre denne sammenklumpning i visse typer

blodkar (kaldet arterier) nedsætter et blodfortyndende præparat risikoen for, at der dannes blodpropper

(en proces, der kaldes aterotrombose).

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva tages af voksne for at forebygge dannelse af blodpropper i

blodårer, som er blevet stive. Blodpropper kan føre til f.eks. slagtilfælde, hjerteanfald og død

(aterotrombotiske hændelser).

Du har fået ordineret Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva i stedet for de to indholdsstoffer clopidogrel

og acetylsalicylsyre enkeltvist for at forebygge blodpropper, fordi du har haft en alvorlig form for

smerter i brystet (ustabil angina pectoris) eller et hjerteanfald (myokardieinfarkt). For at behandle

denne tilstand kan lægen have indopereret en stent (rør) i den blokerede eller forsnævrede blodåre

(arterie) for at genoprette en effektiv blodgennemstrømning.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Tag ikke Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

hvis du er allergisk over for clopidogrel, acetylsalicylsyre eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva (angivet i afsnit 6)

hvis du er allergisk over for medicin, der kaldes non-steroide antiinflammatoriske stoffer

(NSAID), der sædvanligvis anvendes til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende

tilstande i muskler eller led (gigt).

hvis du har en sygdom, der omfatter kombinationen af astma, løbenæse og polypper (en

udvækst i næsen).

hvis du har aktiv blødning såsom et mavesår eller blødning i hjernen.

hvis du lider af en alvorlig leversygdom.

hvis du lider af en alvorlig nyresygdom.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

hvis du er gravid i tredje trimester.

Advarsler og forsigtighedsregler

Hvis nogle af følgende situationer gælder for dig, skal du oplyse det til lægen, før du tager

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva:

hvis du har en risiko for blødninger f.eks. på grund af:

en sygdom, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår).

en blødningsforstyrrelse, der giver tendens til indre blødninger (blødning inde i et af

kroppens væv, organer eller led).

en nylig alvorlig kvæstelse.

et nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer).

et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer) inden for de næste 7 dage.

hvis du har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk slagtilfælde) inden for de

seneste 7 dage.

hvis du lider af en nyre- eller leversygdom

hvis du har haft tidligere tilfælde af astma eller allergiske reaktioner inklusive allergi mod et

lægemiddel, der anvendes til at behandle din sygdom.

hvis du lider af urinsur gigt.

Mens du er i behandling med Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva:

skal du fortælle lægen, at du er i behandling med Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva:

hvis du skal have foretaget en planlagt operation (også hos tandlægen).

hvis du får smerter i maveregionen eller blødning i mave eller tarme (rød eller sort

afføring).

skal du også

straks kontakte din læge,

hvis du udvikler en tilstand (også kendt som trombotisk

trombocytopenisk purpura eller TTP), der giver feber og små blødninger under huden (det kan

vise sig som små, røde prikker) med eller uden uforklarlig ekstrem træthed, forvirring,

gulfarvning af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit 4

Bivirkninger

kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis du skærer dig eller kommer

til skade. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved

mindre sår og skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke

noget problem. Hvis du er bekymret over blødningen, skal du

omgående kontakte din læge

afsnit 4

Bivirkninger

kan din læge bede om at få taget blodprøver.

Børn og unge

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva er ikke tiltænkt anvendelse hos børn og unge under 18 år. Der er

en mulig sammenhæng mellem acetylsalicylsyre og Reyes syndrom, når lægemidler, der indeholder

acetylsalicylsyre, gives til børn og unge med en virusinfektion. Reyes syndrom er en meget sjælden

sygdom, der kan være livstruende.

Brug af anden medicin sammen med Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Nogle andre lægemidler kan påvirke brugen af Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva eller omvendt.

Du skal fortælle lægen, hvis du tager

medicin, som modvirker blodets størkning (blodfortyndende medicin, orale antikoagulantia)

gennem munden.

acetylsalicylsyre eller andre non-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID), der

sædvanligvis anvendes til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende tilstande i

muskler eller led (gigt).

heparin eller anden medicin til indsprøjtning til at nedsætte dannelse af blodpropper.

omeprazol, esomeprazol eller cimetidin til behandling af for meget mavesyre.

methotrexat, et lægemiddel der anvendes til at behandle alvorlige ledsygdomme (reumatoid

artrit) eller hudsygdomme (psoriasis).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

probenecid, benzbromaron eller sulfipyrazon, lægemidler til behandling af urinsur gigt.

fluconazol, voriconazol, ciprofloxacin eller chloramphenicol, lægemidler der anvendes til

behandling af svampeinfektioner.

fluoxetin, fluvoxamin eller moclobemid, medicin mod depression.

carbamazepin eller oxcarbazepin, medicin til behandling af bestemte typer epilepsi.

ticlopidin, der er et andet lægemiddel mod dannelse af blodpropper.

skal holde op

med at tage andre lægemidler, der indeholder clopidogrel, mens du tager

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva.

Lejlighedsvis anvendelse af acetylsalicylsyre (ikke over 1.000 mg over en periode på 24 timer) burde

generelt ikke give problemer, men hvis du tager acetylsalicylsyre gennem længere tid under andre

omstændigheder, skal du diskutere det med lægen eller apoteketspersonalet.

Graviditet og amning

Du må

IKKE

tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva under graviditetens tredje trimester.

Det er bedst ikke at tage dette produkt under graviditetens første og andet trimester.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva.

Hvis du bliver gravid, mens du tager Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva,

skal du omgående

kontakte din læge

, da det frarådes at tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva under graviditet.

må ikke

amme, mens du bruger dette lægemiddel.

Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du tale med lægen, før du tager dette lægemiddel.

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva vil påvirke din evne til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner.

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva indeholder lactose.

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter

(f.eks. lactose).

3.

Sådan skal du tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller på apoteket.

Den anbefalede dosis er 1 tablet Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva daglig, som indtages gennem

munden med et glas vand, sammen med eller uden mad.

Du skal tage medicinen på samme tid hver dag.

Ud fra din sygdom vil lægen bestemme, hvor lang tid du skal tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva.

Hvis du har haft et hjerteanfald, skal medicinen udskrives til mindst fire uger. Under alle

omstændigheder skal du fortsætte med at tage det, så længe din læge udskriver det til dig.

Hvis du har taget for mange Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Kontakt straks din læge eller tag på den nærmeste skadestue

på grund af den øgede

blødningsrisiko.

Hvis du har glemt at tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis du har glemt at tage en dosis Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva til sædvanlig tid, men kommer i

tanke om det i løbet af 12 timer, skal du omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til

sædvanlig tid.

Hvis du glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal du blot tage den næste enkeltdosis til sædvanlig

tid. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis du holder op med at tage Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva:

Du må ikke stoppe behandlingen, medmindre din læge har bedt dig om det.

Kontakt din læge

eller apoteket, før du holder op.

Hvis din læge har bedt dig om at stoppe behandlingen midlertidigt, skal du spørge lægen, hvornår

behandlingen skal genoptages.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever:

feber, tegn på infektion eller ekstrem træthed. Dette kan ske på grund af et sjældent fald i

visseblodlegemer.

tegn på leverproblemer såsom gulfarvning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det sker i

forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker, og/eller forvirring

(se afsnit 2

Advarsler og forsigtighedsregler

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blister på huden. Dette kan være

tegn på en allergisk reaktion.

De almindeligste bivirkninger, der er set med Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva, er blødning.

Blødning kan forekomme i form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, hæmatom (usædvanlig

blødning eller blodudtrædning under huden), næseblod eller blod i urinen. I nogle enkelte tilfælde er

der indberettet blødning i øjne, i hjerne, lunger eller led.

Hvis du får langvarige blødninger, mens du tager Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva:

Hvis du skærer dig eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen

stopper. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og

skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis du

er bekymret over blødningen,

skal du

omgående kontakte din læge

(se afsnit 2

Advarsler og

forsigtighedsregler

Øvrige bivirkninger omfatter:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter):

diaré

mavesmerter

fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter):

hovedpine

mavesår

opkastninger

kvalme

forstoppelse

luft i maven eller tarmene

udslæt

kløe

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

svimmelhed

prikkende fornemmelse og følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1000 patienter):

svimmelhed (fornemmelse af at snurre rundt).

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 patienter):

gulsot

brændende fornemmelse i maven og/eller spiserøret

alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter

feber

åndedrætsbesvær ind imellem ledsaget af hoste

generelle allergiske reaktioner (f.eks. varmefølelse over hele kroppen med pludselig almen

utilpashed og eventuelt besvimelse)

hævelse i munden

blister på huden

allergiske hudreaktioner

ømhed i munden (stomatitis)

blodtryksfald

forvirring

hallucinationer

ledsmerter

muskelsmerter

smagsforstyrrelser

betændelse i små kar.

Bivirkninger med ikke kendt hyppighed (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data)

perforeret mavesår

ringen for ørerne

nedsat hørelse

pludselige, livstruende, allergiske reaktioner

nyresygdom

lavt blodsukker

urinsur gigt (en tilstand med smertefuld hævelse af led forårsaget af krystaller af urinsyre)

forværring af madallergi.

Derudover kan din læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af dine blod- eller urinprøver.

Indberetnin

g

af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C. Opbevares i den originale yderpakning for at

beskytte mod lys og fugt.

Efter første anbrud af tabletbeholderen: Anvendes inden for 30 dage.

Brug ikke lægemidlet, hvis du bemærker synlige tegn på nedbrydning

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva indeholder:

Aktive stoffer: clopidogrel og acetylsalicylsyre.

Hver tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat) og 100 mg acetylsalicylsyre.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkernen: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, hydroxypropylcellulose

100 cP, crospovidon (type A), stearinsyre, croscarmellosenatrium, hydrogeneret

vegetabilsk olie og natriumlaurilsulfat.

Tabletovertræk: hypromellose, polydextrose, titandioxide (E171), talcum, maltodextrin,

triglycerider, middelkædelængde, gul jernoxid (E172), carmin (E120), rød jernoxid

(E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva 75 mg/100 mg filmovertrukne tabletter er svagt lyserøde til

lyserøde, filmovertrukne, kapselformede tabletter. Tabletterne har en længde på 14,0 mm og en bredde

på 6,8 mm.

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva udleveres i blisters i pakningsstørrelser på 10, 14, 28, 30, 50, 90

og 100 filmovertrukne tabletter, eller i tabletbeholdere i en pakningsstørrelse på 30 filmovertrukne

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Fremstillere:

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

4042 Debrecen

Ungarn

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne

East Sussex, BN22 9AG

Storbritannien

Teva Pharma B.V.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305

74770 Opava-Komarov

Tjekkiet

Teva Operations Poland Sp. z.o.o.

ul. Mogilska 80

31-546 Krakow

Polen

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Tyskland

Pliva Croatia Ltd

Prilaz baruna Filipovica 25

10 000 Zagreb

Kroatien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva, skal du henvende dig

til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

Sicor Biotech

Tel: +370 5 266 02 03

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321740

Deutschland

Teva GmbH

Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti

filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 6677 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs GmbH

Tel: +43 1 97007 0

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

España

Teva Pharma S.L.U.

Tél: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o

Tel: + 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 6524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028 917 981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628 500

Denne indlægsseddel blev senest ændret <MM/ÅÅÅÅ

>

Du kan finde yderligere oplysninger om Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside:

http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva 75 mg/75 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat) og 75 mg

acetylsalicylsyre (ASA).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 102,06 mg lactose (som lactosemonohydrat)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet)

Gule, filmovertrukne, kapselformede tabletter. Tabletterne har en længde på 14,0 mm og en bredde på

6,8 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva er indiceret til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos

voksne patienter, der allerede tager både clopidogrel og acetylsalicylsyre (ASA).

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva er et fast-dosis kombinationspræparat til fortsat behandling ved:

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt

uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat stent efter perkutan koronar

intervention

akut myokardieinfarkt (MI) med elevation af ST-segmentet hos medicinsk behandlede patienter,

der er egnede til trombolytisk behandling.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne og ældre personer

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg/75 mg.

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva anvendes efter indledning af behandling med clopidogrel og ASA

givet separat.

Hos patienter med akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet

(ustabil anginapectoris

eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Den optimale varighed af behandlingen er

ikke endeligt fastslået. Kliniske studiedata understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det

største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1). Hvis kombinationen

clopidogrel/acetylsalicylsyre seponeres, kan patienterne have gavn af fortsat behandling med et

trombocytfunktionshæmmende lægemiddel.

Hos patienter med akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet:

Behandling bør startes

så tidligt som muligt, efter symptomerne viser sig, og fortsættes i mindst 4 uger. Fordelene ved

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

kombinationsbehandling med clopidogrel og ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i

denne sammensætning (se pkt. 5.1). Hvis kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre

seponeres, kan patienterne have gavn af fortsat behandling med et

trombocytfunktionshæmmende lægemiddel.

Hvis en dosis springes over:

Inden for mindre end 12 timer efter planlagt dosering: Patienten bør straks tage den planlagte

dosis og derefter tage den næste dosis ved næste planlagte dosering.

Efter mere end 12 timer: Patienten bør tage den næste dosis som planlagt og bør ikke tage

dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrels/acetylsalicylsyres sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke

klarlagt. Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre anbefales ikke til denne population.

Nedsat nyrefunktion

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre må ikke anvendes til patienter med stærkt nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.3). Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med let til

moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4). Derfor bør kombinationen

clopidogrel/acetylsalicylsyre anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Nedsat leverfunktion

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre må ikke anvendes til patienter med stærkt nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.3). Erfaring med behandling af patienter med moderat alvorlige

leversygdomme, hvor der kan være disposition for blødning, er begrænset (se pkt. 4.4). Derfor

bør kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Administration

Til oral anvendelse.

Kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

På grund af tilstedeværelsen af begge komponenter i lægemidlet er Clopidogrel/Acetylsalicylsyre

Teva kontraindiceret i tilfælde af:

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 2 eller pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom ulcus pepticum eller intrakraniel blødning.

På grund af tilstedeværelsen af ASA er brugen desuden kontraindiceret i tilfælde af:

Overfølsomhed over for non-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) samt syndromet

astma/rhinitis/nasale polypper. Patienter med mastocytose, hos hvem brug af acetylsalicylsyre

kan fremkalde alvorlige overfølsomhedsreaktioner (inklusive kredsløbsshock med

ansigtsrødme, hypotension, takykardi og opkastning).

Svært nedsat nyrefunktion.

Tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes

at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der i løbet af behandlingen

opstår kliniske symptomer, der tyder på blødning (se pkt. 4.8). Som dobbelt antitrombotisk middel

skal kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre anvendes med forsigtighed til patienter med øget

risiko for blødning pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til patienter, der

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

samtidigt behandles med andre NSAID'er, inklusive Cox-2-hæmmere, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-

hæmmere, selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI

er) eller trombolytika. Patienterne skal

kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning, herunder okkult blødning, især i behandlingens første

uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af kombinationen

clopidogrel/acetylsalicylsyre og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge

blødningsintensiteten (se pkt. 4.5).

Før kirurgi planlægges, og før ordination af nye lægemidler bør patienterne informere læge og

tandlæge om, at de tager kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre. Ved overvejelse omkring

elektiv kirurgi bør behovet for dobbelt trombocythæmmende behandling revurderes, og behandling

med et enkelt trombocythæmmende middel bør overvejes. Ved midlertidig seponering af

trombocythæmmende behandling bør kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre seponeres 7 dage

før kirurgisk indgreb.

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre forlænger blødningstiden og bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt

gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter bør også informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, når de

tager kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver

usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i

behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved

trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund,

renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt letal tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling

inklusive plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret forlængelse

af aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) med eller uden blødning bør erhvervet hæmofiliovervejes.

Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili skal varetages og behandles af specialister,

og clopidogrel/acetylsalicylsyre skal seponeres.

Nyligt transitorisk cerebral iskæmi eller apopleksi

Hos patienter med nyligt transitorisk cerebral iskæmi eller apopleksi, og med høj risiko for

tilbagevendende iskæmiske tilfælde har kombinationen af clopidogrel og ASA vist at kunne øge

risikoen for alvorlig blødning. Derfor bør en sådan tilføjelse udføres med forsigtighed uden for

kliniske situationer, hvor kombinationen har vist sig at være gavnlig.

CYP2C19 (cytochrom P450 2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre del af den

anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre effekt på

trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Tests er tilgængelige til at identificere en patients CYP2C19-

genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat

niveau af clopidogrels aktive metabolit og nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels metaboliseres

til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som

forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller moderate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.5

for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2).

Krydsreaktioner blandt thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom clopidogrel,

ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem thienopyridiner (se pkt. 4.8).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Thienopyridiner kan forårsage lette til svære allergiske reaktioner, såsom udslæt, angioødem eller

hæmatologiske krydsreaktioner, såsom trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har

udviklet en allergisk reaktion og/eller en hæmatologisk reaktion over for thienopyridin, kan have en

øget risiko for at udvikle den sammen eller en anden reaktion over for andre thienopyridiner. Der

rådes til at monitorere for tegn på overfølsomhed hos patienter med en kendt allergi over for

thienopyridin.

Forsigtighed er påkrævet på grund af ASA

Hos patienter med astma eller allergiske sygdomme i anamnesen, da disse har forhøjet risiko for

overfølsomhedsreaktioner.

Hos patienter med urinsur gigt, da lave doser ASA øger koncentrationen af urinsyre.

Hos børn under 18 år er der en mulig sammenhæng mellem ASA og Reyes syndrom. Reyes

syndrom er en meget sjælden sygdom, der kan være letal.

Mave-tarm-kanalen

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre bør anvendes med forsigtighed hos patienter med peptisk

ulcus, gastroduodenal blødning eller mindre øvre gastrointestinale symptomer i anamnesen, da disse

kan være tegn på gastrisk ulceration, der kan føre til gastrisk blødning. Gastrointestinale (GI)

bivirkninger, der omfatter mavesmerter, halsbrand, kvalme, opkastning og gastrointestinal blødning,

kan forekomme. Selvom mindre GI-symptomer såsom dyspepsi er almindelige og kan forekomme på

alle tidspunkter i behandlingen. Lægen bør fortsat være opmærksom på tegn på ulceration

og -blødning, også hvis patienten ikke tidligere har haft gastrointestinale symptomer. Patienterne bør

informeres om tegn og symptomer på gastrointestinale bivirkninger og hvilke forholdsregler, de skal

tage, hvis de opstår (se pkt. 4.8).

Hjælpestoffer

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Orale antikoagulantia

Samtidig administration af kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre og orale antikoagulantia kan

ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg

clopidogrel dagligt ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ratio

(INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af clopidogrel

og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængige virkninger på hæmostasen.

Glykoprotein (GP)IIb/IIIa-hæmmere

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre skal anvendes med forsigtighed til patienter i samtidig

behandling med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Heparin

I et klinisk studie med raske studiepersoner nødvendiggjorde clopidogrel ikke ændring af

heparindosis, og det ændrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin

havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen, som clopidogrel inducerer. En

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel/acetylsalicylsyre og heparin er mulig, hvilket kan

medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika

Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller ikke-fibrinspecifikke

trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut myokardieinfarkt.

Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når trombolytiske

midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8). Sikkerheden ved samtidig administration

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

af kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre og andre trombolytika er ikke fastlagt, og der skal

derfor udvises forsigtighed (se pkt. 4.4).

Non-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID

er)

I et klinisk studie foretaget med raske studiepersoner øgede samtidige administration af clopidogrel og

naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Derfor anbefales samtidig anvendelse af NSAID

inklusive Cox-2 hæmmere ikke (se pkt. 4.4).

Eksperimentelle data antyder, at ibuprofen kan hæmme effekten af lavdosis ASA på

trombocytaggregationen, når de administreres samtidigt. Imidlertid indebærer begrænsningen af disse

data og usikkerheden ved ekstrapolation af

ex vivo

data til en klinisk situation, at der ikke kan drages

en klar konklusion vedrørende regelmæssig brug af ibuprofen. Lejlighedsvis brug af ibuprofen anses

ikke for at have en klinisk relevant effekt (se pkt. 5.1).

SSRI'er

Da SSRI

er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal samtidig

administration af SSRI

er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling med clopidogrel

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19 kan anvendelse af medicin,

der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive

metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig

anvendelse af stærke eller moderate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin,

oxcarbazepin og chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere (PPI)

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidigt med clopidogrel eller med 12 timers

mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (støddosis) og 40 %

(vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med en 39 % (støddosis) og 21 %

(vedligeholdelsesdosis) reduktion i hæmning af trombocytaggregation. Esomeprazol forventes at give

en lignende interaktion med clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier vedrørende de

kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med

hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret en mindre udtalt reduktion af eksponeringen for den aktive metabolit med

pantoprazol eller lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (støddosis) og 14 %

(vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg pantoprazol en gang daglig. Dette var

associeret med en reduktion i den gennemsnitlige trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11 %.

Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H2-blokkere

(med undtagelse af cimetidin, der er en CYP2C19-hæmmer) eller antacida, påvirker clopidogrels

antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske studier med clopidogrel og anden

samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk

interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når

clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af

phenobarbital eller østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af

clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra CAPRIE-studiet indikerer at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres af CYP2C9, kan

administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Anden samtidig behandling med ASA

Der er rapporteret interaktioner med følgende lægemidler og ASA:

Urikosurika (benzbromaron, probenecid, sulfinpyrazon)

Der bør udvises forsigtighed, da ASA kan hæmme effekten af urikosurika via kompetitiv elimination

af urinsyre.

Methotrexat

Methotrexatdoser over 20 mg ugentligt bør anvendes med forsigtighed sammen med kombinationen

clopidogrel/acetylsalicylsyre, da ASA kan hæmme den renale clearance af methotrexat, hvilket kan

føre til knoglemarvstoksicitet.

Andre interaktioner med ASA

Interaktioner mellem følgende lægemidler og højere (antiinflammatoriske) doser af ASA er også

blevet rapporteret: Angiotensin converting enzyme (ACE) hæmmere, acetazolamid, antikonvulsiva

(phenytoin og valproatsyre), betablokkere, diuretika og orale antidiabetika.

Andre interaktioner med clopidogrel og ASA

Flere end 30.000 patienter, som indgik i kliniske studier med clopidogrel plus ASA ved

vedligeholdelsesdoser på 325 mg eller lavere, fik en lang række ledsagende lægemidler såsom

diuretika, betablokkere, ACE-hæmmere, calciumantagonister, kolesterolsænkende midler,

vasodilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika samt

GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede interaktioner.

Bortset fra de specifikke lægemiddelinteraktioner, der er beskrevet ovenfor, er der ikke udført

interaktionsstudier med kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre og lægemidler, som

almindeligvis gives til patienter med aterotrombotisk sygdom.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre til gravide kvinder.

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre bør ikke anvendes i graviditetens første to trimestre,

medmindre den kliniske situation for kvinden kræver behandling med clopidogrel/ASA.

Da kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre indeholder ASA, er det kontraindiceret i graviditetens

tredje trimester.

Clopidogrel:

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, bør clopidogrel

for en sikkerheds skyld ikke anvendes under graviditet.

Dyrestudier indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår graviditet,

embryonal/føtal udvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

ASA:

Lave doser (op til 100 mg/dag):

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Kliniske studier tyder på, at anvendelse af doser op til 100 mg om dagen til begrænset obstetrisk

anvendelse i forbindelse med specialiseret monitorering er sikker.

Doser på 100-500 mg/dag:

Der findes ikke tilstrækkelig klinisk erfaring vedrørende anvendelsen af doser over 100 mg/dag og op

til 500 mg/dag. Derfor gælder anbefalingerne nedenfor for doser over 500 mg/dag også for dette

dosisinterval.

Doser på 500 mg/dag og derover:

Hæmning af prostaglandinsyntesen kan have negativ indvirkning på graviditeten og/eller udviklingen

af embryo/foster. Data fra epidemiologiske studier tyder på en øget risiko for abort, hjertemisdannelser

og gastroskise efter brug af prostaglandinsyntesehæmmere tidligt i graviditeten. Den absolutte risiko

for kardiovaskulære misdannelser blev øget fra mindre end 1 % til ca. 1,5 %. Denne risiko menes at

stige i takt med dosis og behandlingsvarighed. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet efter

administration af en prostaglandinsyntesehæmmer (se pkt. 5.3). Acetylsalicylsyre må ikke gives indtil

den 24. uge med amenorré (graviditetens 5. måned), medmindre det er absolut nødvendigt. Hvis

acetylsalicylsyre anvendes af en kvinde der forsøger at blive gravid, eller indtil den 24. uge med

amenorré (graviditetens 5. måned), bør dosis holdes så lav som muligt, og behandlingsvarigheden så

kort som muligt.

Fra begyndelsen af sjette måned af graviditeten kan alle prostaglandinsyntesehæmmere:

udsætte fostret for:

Kardiopulmonal toksicitet (med præmatur lukning af ductus arteriosus og

pulmonalhypertension);

Renal dysfunktion, der kan udvikle sig til nyresvigt med oligo-hydroamniose.

hen imod slutningen af graviditeten udsætte moderen og den nyfødte for:

Mulig forlænget blødningstid, en trombocythæmmende effekt, der kan forekomme selv

ved meget lave doser;

Hæmning af uteruskontraktioner resulterende i forsinket eller forlænget fødsel.

Amning

Det er ukendt, om clopidogrel udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at clopidogrel udskilles i

mælk. Det er kendt, at ASA udskilles i begrænsede mængder i human mælk. Som forholdsregel bør

amning ophøre under behandling med kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre.

Fertilitet

Der findes ingen fertilitetsdata for kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre. Dyrestudier har ikke

vist, at clopidogrel påvirker fertiliteten. Det er ukendt, hvorvidt ASA påvirker fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 42.000 patienter, der har deltaget i

kliniske studier, inklusive over 30.000 patienter behandlet med clo

pidogrel

plus ASA og over

9.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. De klinisk relevante bivirkninger observeret i fire

store studier, CAPRIE-studiet (et studie, der sammenligner clopidogrel alene med ASA) og, CURE-,

CLARITY- og COMMIT-studierne (studier, der sammenligner clopidogrel plus ASA med ASA alene)

beskrives nedenfor. Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i

CAPRIE uden hensyn til alder, køn eller race. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier er der

spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Blødning er den hyppigst indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier såvel som fra

postmarketing-erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første

måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødning 9,3 % hos patienter behandlet med enten

clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA inden for

7 dage efter koronar bypass hos patienter, der seponerede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet.

Hos patienter, som fortsatte med behandlingen inden for 5 dage før bypassoperationen, var

forekomsten 9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for placebo plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-gruppen

versus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ens i de to grupper. Dette var konsistent

blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline-karakteristika og typen af fibrinolytika-

eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger

lav og ens i begge grupper.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger, der enten opstod under monoterapi med henholdsvis clopidogrel eller ASA* eller under

kombinationsbehandling med clopidogrel og ASA i de kliniske studier eller blev spontant indberettet,

er beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppigheden defineres i henhold til følgende konvention: almindelig

1/100 til < 1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til < 1/100), sjælden (

1/10.000 til < 1/1.000), meget

sjælden < 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni,

leukopeni,

eosinofili.

Neutropeni,

inklusive svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se

pkt. 4.4), aplastisk

anæmi, pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni,

granulocytopeni,

anæmi, erhvervet

hæmofili A.

Immunsystemet

Anafylaktisk shock*,

serumsygdom,

anafylaktoide

reaktioner, forværring

af symptomer på

fødeallergi*,

krydsallergiske

lægemiddelreaktioner

mellem thienopyridiner

(såsom ticlopidin,

prasugrel), (se

pkt. 4.4)*

Metabolisme og

Hypoglykæmi*, urinsur

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt

ernæring

gigt* (se pkt. 4.4)

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med letal

udgang),

hovedpine,

paræstesier,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunktival,

okulær, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Nedsat hørelse* eller

tinnitus*

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i

operationssår,

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonal

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel pneumoni,

ikke-kardiogent

lungeødem ved kronisk

brug eller i forbindelse

med en

overfølsomhedsreaktion

på grund af

acetylsalicylsyre*,

eosinofil pneumoni.

Mave-tarm-kanalen

Gastrointestinal

blødning,

diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus,

gastritis,

opkastning,

kvalme,

obstipation,

flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal

blødning med letalt

udfald, pankreatitis,

gastroduodenalt

ulcus/perforationer)*,

colitis (inklusive colitis

ulcerosa og lymfocytisk

colitis), øvre

gastrointestinale

symptomer* såsom

gastralgi (se pkt. 4.4),

stomatitis. Øvre

gastrointestinale

lidelser (øsofagitis,

øsofageal ulceration,

perforation, erosiv

gastritis, erosiv

duodenitis,

gastroduodenal

ulcus/perforationer)*,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt

nedre gastrointestinale

lidelser (små [jejunum

og ileum] og store

[tyktarm og endetarm]

tarmsår, colitis og

tarmperforation)*, øvre

gastrointestinale

lidelser* såsom

gastralgi (se pkt. 4.4).

Disse ASA-relaterede

GI-reaktioner kan

eventuelt være

forbundet med blødning

og kan forekomme ved

enhver dosis

acetylsalicylsyre og hos

patienter med eller

uden

advarselssymptomer

eller tidligere tilfælde

af alvorlige GI-

hændelser*. Colitis

(inklusive colitis

ulcerosa og lymfocytisk

colitis)

Lever og galdeveje

Akut leversvigt,

leverskader, primært

hepatocellulær*,

hepatitis, forhøjede

leverenzymer*,

unormal

leverfunktionstest

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis

(toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens-

Johnsons syndrom,

erythema multiforme),

angioødem,

lægemiddelinduceret

overfølsomhed,

medikamentel udslæt

med eosinofili og

systemiske symptomer

(DRESS), erytematøst

eller eksfoliativt udslæt,

urticaria, eksem, lichen

planus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletal

blødning (hæmartrose),

artrit, artralgi, myalgi

Nyrer og urinveje

Hæmaturi

Akut nyreinsufficiens

(særligt hos patienter

med eksisterende

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt

nedsat nyrefunktion,

kardial

dekompensation,

nefrotisk syndrom eller

samtidig behandling

med diuretika)*

glomerulonefrit,

forhøjet blodkreatinin

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Blødning ved

injektionsstedet

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid,

fald i

neutrofiltal, fald

i trombocyttal.

* Rapporteret i publiceret information for ASA (frekvens

ikke kendt

”(

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen information vedrørende overdosering af kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre.

Clopidogrel: Overdosering efter administration af clopidogrel kan medføre forlænget blødningstid og

efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling

overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget blødningstid kan trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

ASA: Følgende symptomer er forbundet med moderat forgiftning: Svimmelhed, hovedpine, tinnitus,

konfusion og gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning og mavesmerter).

Ved alvorlig forgiftning forekommer der alvorlige forstyrrelser i syre-base-balancen. Initial

hyperventilation fører til respiratorisk alkalose. Efterfølgende forekommer respiratorisk acidose som

resultat af den supprimerende effekt på respirationscentret. Metabolisk alkalose opstår også som følge

af salicylater. Da børn, nyfødte og småbørn ofte ses på et sent tidspunkt i forgiftningsprocessen, har de

sædvanligvis allerede nået acidose-stadiet.

Følgende symptomer kan også opstå: Hypertermi og perspiration førende til dehydrering, rastløshed,

kramper, hallucinationer og hypoglykæmi. Depression af nervesystemet kan føre til koma,

kardiovaskulært kollaps og respirationsstop. Den dødelige dosis ASA er 25-30 g.

Plasmasalicylatkoncentrationer over 300 mg/l (1,67 mmol/l) tyder på forgiftning.

Non-kardiogent lungeødem kan forekomme ved akut og kronisk overdosering med acetylsalicylsyre

(se pkt. 4.8).

Hospitalsindlæggelse er nødvendig ved indtagelse af toksisk dosis. Ved moderat forgiftning kan det

forsøges at fremprovokere opkastning; ventrikeltømning er indiceret, hvis dette mislykkes. Aktivt kul

(adsorbant) og natriumsulfat (laksativ) skal derefter administreres. Alkalinisering af urinen (250 mmol

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

natriumhydrogencarbonat over tre timer) under monitorering af urinens pH er indiceret. Hæmodialyse

er den foretrukne behandling ved alvorlig forgiftning. Andre tegn på forgiftning behandles

symptomatisk.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytaggregationshæmmere ekskl. heparin, ATC-kode:

B01AC30.

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocytaggregationen. Clopidogrel

skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer

trombocytaggregationen. Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af

adenosindiphosphat (ADP) til dets trombocyt P2Y12-receptor og den efterfølgende ADP-medierede

aktivering af glykoprotein (GP)IIb-IIIa-komplekset, hvorved trombocytaggregationen hæmmes. På

grund af den irreversible binding hæmmes trombocytaggregationen i resten af trombocytternes levetid

(ca. 7-10 dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed

trombocytterne omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP,

hæmmes også ved blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet

ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for

hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå tilstrækkelig trombocythæmning.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser af 75 mg clopidogrel/dag hæmmede i væsentlig grad den ADP-inducerede

trombocytaggregation fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede

steady-state

mellem dag 3

og dag 7. Ved

steady-state

var den gennemsnitlige hæmningsgrad, der blev iagttaget ved en dosis på

75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og blødningstid vendte gradvist tilbage til

baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingsophør.

Acetylsalicylsyre hæmmer trombocytaggregation ved irreversibel hæmning af

prostaglandincyklooxygenase og hæmmer derved dannelsen af tromboxan A2, en inducer af

trombocytaggregation og vasokonstriktion. Denne effekt varer hele trombocyttens levetid.

Eksperimentelle data tyder på, at ibuprofen kan hæmme effekten af lave doser aspirin på

trombocytaggregationen, når de administreres samtidigt. I et studie, hvor en enkelt dosis ibuprofen

400 mg blev indtaget inden for 8 timer før eller 30 minutter efter dosering af hurtigtopløsende aspirin

(81 mg), forekom en nedsat virkning af ASA på dannelsen af tromboxan eller trombocythæmningen.

Disse datas begrænsninger og usikkerheder vedrørende ekstrapolering af

ex vivo

data på den kliniske

situation antyder, at der ikke kan drages endelige konklusioner vedrørende regulær anvendelse af

ibuprofen, og en klinisk relevant effekt anses ikke for at være sandsynlig ved lejlighedsvis anvendelse

af ibuprofen.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og virkningen af clopidrogrel plus ASA er blevet evalueret i 3 dobbeltblindede studier,

der omfattede mere end 61.900 patienter i CURE-, CLARITY- og COMMIT-studierne, hvor

clopidogrel

lus ASA sammenlignes med ASA alene. Begge behandlinger gives i kombination med

anden standardterapi.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

CURE-studiet omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet

(ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt sig inden

for 24 timer efter starten på den seneste episode med brystsmerter eller symptomer, der svarede til

iskæmi. Patienterne skulle have enten ekg-forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller

forhøjede værdier af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for

normalområdet. Patienterne blev randomiseret til clopidogrel (300 mg initial støddosis efterfulgt af

75 mg/dag, N = 6.259) plus ASA (75-325 mg en gang daglig) eller ASA alene (N = 6.303),

(75-325 mg en gang daglig) i kombination anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op

til 1 år. I CURE blev 823 (6,6 %) patienter samtidigt behandlet med GPIIb/IIIa-receptorantagonist.

Heparin blev givet til over 90 % af patienterne, og den relative blødningsforekomst i grupperne

clopidogrel plus ASA og ASA alene blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende

heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulær død (CV),

myokardieinfarkt (MI) eller apopleksi] var 582 (9,3 %) i clopidogrel plus ASA-gruppen og 719

(11,4 %) i ASA-gruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %;

p = 0,00009) for clopidogrel plus ASA-gruppen (en relativ risikoreduktion (RRR) på 17 %, når

patienterne fik konservativ behandling, 29 %, når de fik ballonudvidelse (

perkutan transluminal

koronar angioplastik

(PTCA)) med eller uden stent, og 10 %, når de fik koronar bypassoperation

(CABG). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev forebygget med relative

risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6; 33,4), 32 % (CI: 12,8; 46,4), 4 % (CI: -26,9; 26,7), 6 % (CI: -33,5;

34,3) og 14 % (95 % CI: -31,6; 44,2) i løbet af studiets intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og

9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel således ikke yderligere

forbedret i clopidogrel plus ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med

trombolytika (RR = 43,3 %, CI: 24,3 %; 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2 %, CI: 6,5 %;

28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære sammensatte endepunkt [kardiovaskulær død,

myokardieinfarkt, apopleksi eller refraktær iskæmi] var 1.035 (16,5 %) i clopidogrel plus ASA-

gruppen og 1.187 (18,8 %) i ASA-gruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95 % CI:

6 %-21 %; p = 0,00005) for clopidogrel plus ASA-gruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den

statistisk signifikante reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrel plus

ASA-gruppen og 363 (5,8 %) i ASA-gruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse

som følge af ustabil angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris

eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for

revaskularisering, alder, køn osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc

analyse af 2.172 patienter, som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-

CURE), viste data, at clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %,

med hensyn til det primære sammensatte endepunkt (CV død, MI, apopleksi) og desuden en

signifikant RRR på 23,9 % med hensyn til det andet co-primære endepunkt (CV død, MI, apopleksi

eller refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for clopidogrel hos denne

patientundergruppe ikke anledning til særlig betænkelighed. Dermed er resultaterne fra denne

delmængde i overensstemmelse med de overordnede

tudieresultater.

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev sikkerheden ved og

virkningen af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede studier

kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3.491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter et MI med

elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give trombolytisk behandling.

Patienterne fik clopidogrel (300 mg støddosis efterfulgt af 75 mg daglig, n = 1.752) plus ASA eller

ASA alene (n = 1.739) (150-325 mg som støddosis, herefter 75-162 mg daglig), et fibrinolytisk middel

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

samt - når det var hensigtsmæssigt - heparin. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt

var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på

angiogrammet, før patienten blev udskrevet, død eller tilbagevendende MI før koronarangiografi. For

de patienter, der ikke fik foretaget angiografi, var det primære endepunkt død, tilbagevendende

myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen bestod af 19,7 %

kvinder, og 29,2 % af patienterne var over 65 år. I alt 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika

(fibrinspecifik: 68,7 %, ikke-fibrinspecifik: 31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 %

ACE-hæmmere og 63 % statiner.

15,0 % af patienterne i clopidogrel plus ASA-gruppen og 21,7 % i gruppen behandlet med ASA alene

opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds-reduktion på

36 % til fordel for clopidogrel (95 % CI: 24; 47 %; p < 0,001), der hovedsagligt var relateret til en

reduktion af infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsistent i alle præspecificerede

undergrupper, hvor der blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet var lokaliseret, og den

type fibrinolytikum eller heparin, der blev anvendt til behandling.

COMMIT-studiet, som var designet med 2x2 faktorer, inkluderede 45.852 patienter, der var til

rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI, og hvor ekg-

anomalier (dvs. ST-elevation, ST-depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette.

Patienterne fik clopidogrel (75 mg/dag, n = 22.961) plus ASA (162 mg/dag) eller ASA alene

(162 mg/dag) (n = 22.891) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra hospitalet. De primære sammensatte

endepunkter var død uanset årsag og den første forekomst af re-infarkt, slagtilfælde eller død.

Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % af patienterne var

60 år (26 %

70 år), og 54,5 %

af patienterne fik fibrinolytika.

Clopidogrel plus ASA reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p = 0,029)

og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfælde eller død med 9 % (p = 0,002),

hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordel var konsistent

på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika og blev observeret allerede efter omkring

24 timer.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre i alle undergrupper af den pædiatriske population

ved behandling af koronar aterosklerose (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Clopidogrel:

Absorption

Efter enkelte og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den

gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt

oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50 %, baseret på

udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt

in vitro

til humane

plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet

in vitro

over et

bredtkoncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren.

In vitro

in vivo

bliver clopidogrel

metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive

carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-

isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter

metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af clopidogrel.

In vitro

bliver denne

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

metaboliseringsvej medieret af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit,

som er blevet isoleret

in vitro

, binder hurtigt og irreversibelt til trombocytreceptorerne, hvorved

trombocytaggregationen hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt 300 mg clopidogrel initial støddosis,

som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås ca. 30-60 minutter efter

administration.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46 %

i fæces i løbet af 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en

halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive)

hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-

oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt, målt ved

ex vivo

trombocytaggregationsstudie, adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2- og CYP2C19*3-

allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for størstedelen af

alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og 99 % hos asiater med nedsat

metabolisme. Andre alleler, der associeres med fraværende eller nedsat metabolisme er mindre

hyppige og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8. En patient med status som

poor metabolisers

besidde to ikke-funktionelle alleler, som beskrevet ovenfor. Den publicerede forekomst af

poor

metaboliser

-genotyper er ca. 2 % for kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for kinesiske.

Der er tests tilgængelige til at bestemme en patients CYP2C19-genotype.

cross-over

studie hos 40 raske studiepersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-metaboliske grupper

(ultrahurtig, udtalt, moderat eller ringe), evaluerede farmakokinetisk og trombocythæmmende respons

ved anvendelse af 300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt

5 dage (

steady-state

). Det blev ikke observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive

metabolit og gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige, udtalte eller

moderate metabolisers. Hos personer med ringe metabolisme (poor metabolisers) var eksponeringen

nedsat med 63-71 %, sammenlignet med personer med udtalt metabolisme. Efter 300 mg/75 mg

dosisregimet, blev det trombocythæmmende respons nedsat hos personer med ringe metabolisme med

en gennemsnitlig IPA (5 μM ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på

39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for personer med udtalt metabolisme, og 37 % (24 timer) og 60 %

(dag 5) hos personer med moderat metabolisme. Når personer med ringe metabolisme modtog

600 mg/150 mg regimet, var eksponeringen for den aktive metabolit større end for 300 mg/75 mg

regimet. Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos personer

med ringe metabolisme der modtog 300 mg/75 mg-regimet, og var omtrent ens med de andre grupper

af CYP2C19-metabolisers der modtog 300 mg/75 mg-regimet. Der er ikke etableret et passende

dosisregime for denne patientpopulation i kliniske

outcome

-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor, blev det vist i en metaanalyse af 6 studier med

335 clo

pidogrelbehandlede ved

steady-state

, at eksponeringen for den aktive metabolit nedsattes med

28 % for personer med moderat metabolisme, og 72 % for personer med ringe metabolisme. Ved

sammenligning med personer med udtalt metabolisme, blev trombocythæmningen (5 μM ADP) nedsat

med forskelle i IPA på henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med clopidogrel,

er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier. Der er dog foretaget et

antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos patienter i behandling med clopidogrel,

for hvem der foreligger resultater af genotyping: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428),

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) og ACTIVE-A (n = 601) såvel som et

antal publicerede kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti), havde den kombinerede gruppe

af patienter med status som enten moderat eller ringe metaboliser en højere hyppighed af

kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og slagtilfælde) eller stenttrombose sammenlignet

med personer med udtalt metabolisme.

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon), sås kun en øget hyppighed af hændelser hos personer med

ringe metabolisme, i sammenligning med personer med udtalt metabolisme.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke observeret nogen

øget forekomst af hændelser, baseret på metabolisk status.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome hos personer

med ringe metabolisme.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25 %) hos studiepersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance

5-15 ml/min) end den, der blev set hos raske studiepersoner. Forlængelsen i blødningtid var imidlertid

sammenlignelig med den, der blev set hos raske studiepersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig.

Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede

trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske

studiepersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleller, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme,

varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se Farmakogenetik). I litteraturen er der kun få

tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske

befolkningsgrupper.

Acetylsalicylsyre (ASA):

Absorption

Efter absorption bliver ASA i kombination clopidogrel/acetylsalicylsyre hydrolyseret til salicylsyre

med peak-plasmakoncentration af salicylsyre inden for 1 time efter dosering, sådan at plasmaniveauet

af ASA er så godt som udetekterbart 1,5-3 timer efter dosering.

Fordeling

ASA bindes dårligt til plasmaproteiner, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er lavt (10 l). Dets

metabolit, salicylsyre, bindes i høj grad til plasmaproteiner, men dets binding er

koncentrationsafhængig (nonlineær). Ved lave koncentrationer (< 100 mikrogram/ml) er ca. 90 % af

salicylsyren bundet til albumin. Salicylsyre distribueres i udstrakt grad til alle væv og alle væsker i

kroppen, inklusive centralnervesystemet, modermælk og fostervæv.

Biotransformation og elimination

ASA i kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre hydrolyseres hurtigt i plasma til salicylsyre med en

halveringstid på 0,3-0,4 timer for ASA-doser op til 75-100 mg. Salicylsyre bliver primært konjugeret i

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

leveren og danner salicylurinsyre, et phenolisk glukuronid, et acylglukuronid og et antal mindre

metabolitter. Salicylsyren i kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre har en plasmahalveringstid på

ca. 2 timer. Salicylatmetabolismen kan mættes, og den totale kropsclearance falder ved højere

serumkoncentrationer grundet leverens begrænsede evne til at danne både salicylurinsyre og phenolisk

glukuronid. Efter toksiske doser (10-20 g) kan plasmahalveringstiden øges til over 20 timer. Ved høje

doser ASA følger eliminationen af salicylsyre 0. ordens kinetik (dvs. at eliminationshastigheden er

konstant uden relation til plasmakoncentrationen) med en observeret halveringstid på 6 timer eller

mere. Renal udskillelse af uomdannet aktivt stofafhænger af urinens pH. Hvis urinens pH stiger til

over 6,5, stiger renal clearance af frit salicylat fra < 5 % til > 80 %. Efter terapeutiske doser findes ca.

10 % af det udskilte i urinen som salicylsyre, 75 %som salicylurinsyre, 10 % som phenol- og 5 % som

acylglukuronid af salicylsyre.

Baseret på de farmakokinetiske og metaboliske karakteristika af begge stoffer er klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner ikke sandsynlige.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Clopidogrel: I prækliniske studier på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt

leverforandringer. De optrådte ved doser, der repræsenterede mindst 25 gange eksponeringen hos

mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag, og var en konsekvens af effekten på

levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på

levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der fik clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

(gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og

104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket repræsenterer mindst 25 gange

eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet

in vitro

in vivo

i en række genotoksicitetsstudier og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen

teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre

forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske studier med radioaktivt mærket

clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte

effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

Acetylsalicylsyre: Enkeltdosisstudier har vist, at den orale toksicitet af ASA er lav. Studier af

toksicitet ved gentagne doser har vist, at niveauer op til 200 mg/kg/dag er veltolererede i rotter; hunde

er tilsyneladende mere sensitive, sandsynligvis grundet hundes høje følsomhed for ulcerogene effekter

af NSAID

er. Der er ikke fundet problemer med genotoksicitet eller klastogenicitet med ASA. Selvom

der ikke er udført formelle karcinogenicitetsstudier med ASA, er det blevet vist, at det ikke er en

tumor-promoter.

Studier af reproduktionstoksicitet viser, at ASA er teratogent i adskillige forsøgsdyr.

Administration af en prostaglandinssyntesehæmmer i dyr har vist sig at resultere i øget forekomst af

præ- og postimplantationstab, og embryo-føtal dødelighed. Desuden er der beskrevet øgede

forekomster af forskellige misdannelser, inklusive kardiovaskulære misdannelser, ved indgift af

prostaglandinsyntesehæmmere i dyr under den organogenetiske periode.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose 100 cP

Crospovidon (type A)

Stearinsyre

Croscarmellosenatrium

Hydrogeneret vegetabilsk olie.

Natriumlaurilsulfat

Tabletovertræk:

Hypromellose 15 cP

Polydextrose

Titandioxid (E171)

Quinolin yellow aluminium lake (E104)

Talcum

Maltodextrin

Triglycerider, middelkædelængde

Jernoxid, gul (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

18 måneder.

Efter første anbrud af tabletbeholderen: 30 dage

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium + tørremiddel

aluminiumblisters. Pakningsstørrelse på 14, 28 og 30 filmovertrukne

tabletter.

Hvide HDPE-tabletbeholdere og børnesikrede lukker af grøn polypropylen (PP) med tørremiddel.

Pakningsstørrelse på 30 filmovertrukne tabletter.

Hvide HDPE-tabletbeholdere i flere lag og børnesikrede lukker af grøn polypropylen (PP) med

tørremiddel. Pakningsstørrelse på 30 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva Pharma B.V.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/942/001-005

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva findes på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva 75 mg/100 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat) og 100 mg

acetylsalicylsyre (ASA).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 117,8 mg lactose (som lactosemonohydrat)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet)

Svagt lyserøde til lyserøde, filmovertrukne tabletter. Tabletterne har en længde på 14,0 mm og en

bredde på 6,8 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva er indiceret til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos

voksne patienter, der allerede tager både clopidogrel og acetylsalicylsyre (ASA).

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva er et fast-dosis kombinationspræparat til fortsat behandling ved:

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt

uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat stent efter perkutan koronar

intervention

akut myokardieinfarkt (MI) med elevation af ST-segmentet hos medicinsk behandlede patienter,

der er egnede til trombolytisk behandling.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne og ældre personer

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg/100 mg.

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva anvendes efter indledning af behandling med clopidogrel og ASA

givet separat.

Hos patienter med akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet

(ustabil anginapectoris

eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Den optimale varighed af behandlingen er

ikke endeligt fastslået. Kliniske studiedata understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det

største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1). Hvis kombinationen

clopidogrel/acetylsalicylsyre seponeres, kan patienterne have gavn af fortsat behandling med et

trombocytfunktionshæmmende lægemiddel.

Hos patienter med akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet:

Behandling bør startes

så tidligt som muligt, efter symptomerne viser sig, og fortsættes i mindst 4 uger. Fordelene ved

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

kombinationsbehandling med clopidogrel og ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i

denne sammensætning (se pkt. 5.1). Hvis kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre

seponeres, kan patienterne have gavn af fortsat behandling med et

trombocytfunktionshæmmende lægemiddel.

Hvis en dosis springes over:

Inden for mindre end 12 timer efter planlagt dosering: Patienten bør straks tage den planlagte

dosis og derefter tage den næste dosis ved næste planlagte dosering.

Efter mere end 12 timer: Patienten bør tage den næste dosis som planlagt og bør ikke tage

dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrels/acetylsalicylsyres sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke

klarlagt. Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre anbefales ikke til denne population.

Nedsat nyrefunktion

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre må ikke anvendes til patienter med stærkt nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.3). Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med let til

moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4). Derfor bør kombinationen

clopidogrel/acetylsalicylsyre anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Nedsat leverfunktion

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre må ikke anvendes til patienter med stærkt nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.3). Erfaring med behandling af patienter med moderat alvorlige

leversygdomme, hvor der kan være disposition for blødning, er begrænset (se pkt. 4.4). Derfor

bør kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Administration

Til oral anvendelse.

Kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

På grund af tilstedeværelsen af begge komponenter i lægemidlet er Clopidogrel/Acetylsalicylsyre

Teva kontraindiceret i tilfælde af:

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 2 eller pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom ulcus pepticum eller intrakraniel blødning.

På grund af tilstedeværelsen af ASA er brugen desuden kontraindiceret i tilfælde af:

Overfølsomhed over for non-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) samt syndromet

astma/rhinitis/nasale polypper. Patienter med mastocytose, hos hvem brug af acetylsalicylsyre

kan fremkalde alvorlige overfølsomhedsreaktioner (inklusive kredsløbsshock med

ansigtsrødme, hypotension, takykardi og opkastning).

Svært nedsat nyrefunktion.

Tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes

at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der i løbet af behandlingen

opstår kliniske symptomer, der tyder på blødning (se pkt. 4.8). Som dobbelt antitrombotisk middel

skal kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre anvendes med forsigtighed til patienter med øget

risiko for blødning pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til patienter, der

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

samtidigt behandles med andre NSAID'er, inklusive Cox-2-hæmmere, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-

hæmmere, selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI

er) eller trombolytika. Patienterne skal

kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning, herunder okkult blødning, især i behandlingens første

uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af kombinationen

clopidogrel/acetylsalicylsyre og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge

blødningsintensiteten (se pkt. 4.5).

Før kirurgi planlægges, og før ordination af nye lægemidler bør patienterne informere læge og

tandlæge om, at de tager kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre. Ved overvejelse omkring

elektiv kirurgi bør behovet for dobbelt trombocythæmmende behandling revurderes, og behandling

med et enkelt trombocythæmmende middel bør overvejes. Ved midlertidig seponering af

trombocythæmmende behandling bør kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre seponeres 7 dage

før kirurgisk indgreb.

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre forlænger blødningstiden og bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt

gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter bør også informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, når de

tager kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver

usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i

behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved

trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund,

renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt letal tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling

inklusive plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret forlængelse

af aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) med eller uden blødning bør erhvervet hæmofiliovervejes.

Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili skal varetages og behandles af specialister,

og clopidogrel/acetylsalicylsyre skal seponeres.

Nyligt transitorisk cerebral iskæmi eller apopleksi

Hos patienter med nyligt transitorisk cerebral iskæmi eller apopleksi, og med høj risiko for

tilbagevendende iskæmiske tilfælde har kombinationen af clopidogrel og ASA vist at kunne øge

risikoen for alvorlig blødning. Derfor bør en sådan tilføjelse udføres med forsigtighed uden for

kliniske situationer, hvor kombinationen har vist sig at være gavnlig.

CYP2C19 (cytochrom P450 2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre del af den

anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre effekt på

trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Tests er tilgængelige til at identificere en patients CYP2C19-

genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat

niveau af clopidogrels aktive metabolit og nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels metaboliseres

til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som

forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller moderate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.5

for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2).

Krydsreaktioner blandt thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom clopidogrel,

ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem thienopyridiner (se pkt. 4.8).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Thienopyridiner kan forårsage lette til svære allergiske reaktioner, såsom udslæt, angioødem eller

hæmatologiske krydsreaktioner, såsom trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har

udviklet en allergisk reaktion og/eller en hæmatologisk reaktion over for thienopyridin, kan have en

øget risiko for at udvikle den sammen eller en anden reaktion over for andre thienopyridiner. Der

rådes til at monitorere for tegn på overfølsomhed hos patienter med en kendt allergi over for

thienopyridin.

Forsigtighed er påkrævet på grund af ASA

Hos patienter med astma eller allergiske sygdomme i anamnesen, da disse har forhøjet risiko for

overfølsomhedsreaktioner.

Hos patienter med urinsur gigt, da lave doser ASA øger koncentrationen af urinsyre.

Hos børn under 18 år er der en mulig sammenhæng mellem ASA og Reyes syndrom. Reyes

syndrom er en meget sjælden sygdom, der kan være letal.

Mave-tarm-kanalen

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre bør anvendes med forsigtighed hos patienter med peptisk

ulcus, gastroduodenal blødning eller mindre øvre gastrointestinale symptomer i anamnesen, da disse

kan være tegn på gastrisk ulceration, der kan føre til gastrisk blødning. Gastrointestinale (GI)

bivirkninger, der omfatter mavesmerter, halsbrand, kvalme, opkastning og gastrointestinal blødning,

kan forekomme. Selvom mindre GI-symptomer såsom dyspepsi er almindelige og kan forekomme på

alle tidspunkter i behandlingen. Lægen bør fortsat være opmærksom på tegn på ulceration

og -blødning, også hvis patienten ikke tidligere har haft gastrointestinale symptomer. Patienterne bør

informeres om tegn og symptomer på gastrointestinale bivirkninger og hvilke forholdsregler, de skal

tage, hvis de opstår (se pkt. 4.8).

Hjælpestoffer

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Orale antikoagulantia

Samtidig administration af kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre og orale antikoagulantia kan

ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg

clopidogrel dagligt ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ratio

(INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af clopidogrel

og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængige virkninger på hæmostasen.

Glykoprotein (GP)IIb/IIIa-hæmmere

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre skal anvendes med forsigtighed til patienter i samtidig

behandling med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Heparin

I et klinisk studie med raske studiepersoner nødvendiggjorde clopidogrel ikke ændring af

heparindosis, og det ændrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin

havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen, som clopidogrel inducerer. En

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel/acetylsalicylsyre og heparin er mulig, hvilket kan

medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika

Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller ikke-fibrinspecifikke

trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut myokardieinfarkt.

Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når trombolytiske

midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8). Sikkerheden ved samtidig administration

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

af kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre og andre trombolytika er ikke fastlagt, og der skal

derfor udvises forsigtighed (se pkt. 4.4).

Non-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID

er)

I et klinisk studie foretaget med raske studiepersoner øgede samtidige administration af clopidogrel og

naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Derfor anbefales samtidig anvendelse af NSAID

inklusive Cox-2 hæmmere ikke (se pkt. 4.4).

Eksperimentelle data antyder, at ibuprofen kan hæmme effekten af lavdosis ASA på

trombocytaggregationen, når de administreres samtidigt. Imidlertid indebærer begrænsningen af disse

data og usikkerheden ved ekstrapolation af

ex vivo

data til en klinisk situation, at der ikke kan drages

en klar konklusion vedrørende regelmæssig brug af ibuprofen. Lejlighedsvis brug af ibuprofen anses

ikke for at have en klinisk relevant effekt (se pkt. 5.1).

SSRI'er

Da SSRI

er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal samtidig

administration af SSRI

er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling med clopidogrel

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19 kan anvendelse af medicin,

der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive

metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig

anvendelse af stærke eller moderate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin,

oxcarbazepin og chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere (PPI)

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidigt med clopidogrel eller med 12 timers

mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (støddosis) og 40 %

(vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med en 39 % (støddosis) og 21 %

(vedligeholdelsesdosis) reduktion i hæmning af trombocytaggregation. Esomeprazol forventes at give

en lignende interaktion med clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier vedrørende de

kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med

hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret en mindre udtalt reduktion af eksponeringen for den aktive metabolit med

pantoprazol eller lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (støddosis) og 14 %

(vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg pantoprazol en gang daglig. Dette var

associeret med en reduktion i den gennemsnitlige trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11 %.

Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H2-blokkere

(med undtagelse af cimetidin, der er en CYP2C19-hæmmer) eller antacida, påvirker clopidogrels

antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske studier med clopidogrel og anden

samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk

interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når

clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af

phenobarbital eller østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af

clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra CAPRIE-studiet indikerer at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres af CYP2C9, kan

administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Anden samtidig behandling med ASA

Der er rapporteret interaktioner med følgende lægemidler og ASA:

Urikosurika (benzbromaron, probenecid, sulfinpyrazon)

Der bør udvises forsigtighed, da ASA kan hæmme effekten af urikosurika via kompetitiv elimination

af urinsyre.

Methotrexat

Methotrexatdoser over 20 mg ugentligt bør anvendes med forsigtighed sammen med kombinationen

clopidogrel/acetylsalicylsyre, da ASA kan hæmme den renale clearance af methotrexat, hvilket kan

føre til knoglemarvstoksicitet.

Andre interaktioner med ASA

Interaktioner mellem følgende lægemidler og højere (antiinflammatoriske) doser af ASA er også

blevet rapporteret: Angiotensin converting enzyme (ACE) hæmmere, acetazolamid, antikonvulsiva

(phenytoin og valproatsyre), betablokkere, diuretika og orale antidiabetika.

Andre interaktioner med clopidogrel og ASA

Flere end 30.000 patienter, som indgik i kliniske studier med clopidogrel plus ASA ved

vedligeholdelsesdoser på 325 mg eller lavere, fik en lang række ledsagende lægemidler såsom

diuretika, betablokkere, ACE-hæmmere, calciumantagonister, kolesterolsænkende midler,

vasodilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika samt

GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede interaktioner.

Bortset fra de specifikke lægemiddelinteraktioner, der er beskrevet ovenfor, er der ikke udført

interaktionsstudier med kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre og lægemidler, som

almindeligvis gives til patienter med aterotrombotisk sygdom.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre til gravide kvinder.

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre bør ikke anvendes i graviditetens første to trimestre,

medmindre den kliniske situation for kvinden kræver behandling med clopidogrel/ASA.

Da kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre indeholder ASA, er det kontraindiceret i graviditetens

tredje trimester.

Clopidogrel:

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, bør clopidogrel

for en sikkerheds skyld ikke anvendes under graviditet.

Dyrestudier indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår graviditet,

embryonal/føtal udvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

ASA:

Lave doser (op til 100 mg/dag):

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Kliniske studier tyder på, at anvendelse af doser op til 100 mg om dagen til begrænset obstetrisk

anvendelse i forbindelse med specialiseret monitorering er sikker.

Doser på 100-500 mg/dag:

Der findes ikke tilstrækkelig klinisk erfaring vedrørende anvendelsen af doser over 100 mg/dag og op

til 500 mg/dag. Derfor gælder anbefalingerne nedenfor for doser over 500 mg/dag også for dette

dosisinterval.

Doser på 500 mg/dag og derover:

Hæmning af prostaglandinsyntesen kan have negativ indvirkning på graviditeten og/eller udviklingen

af embryo/foster. Data fra epidemiologiske studier tyder på en øget risiko for abort, hjertemisdannelser

og gastroskise efter brug af prostaglandinsyntesehæmmere tidligt i graviditeten. Den absolutte risiko

for kardiovaskulære misdannelser blev øget fra mindre end 1 % til ca. 1,5 %. Denne risiko menes at

stige i takt med dosis og behandlingsvarighed. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet efter

administration af en prostaglandinsyntesehæmmer (se pkt. 5.3). Acetylsalicylsyre må ikke gives indtil

den 24. uge med amenorré (graviditetens 5. måned), medmindre det er absolut nødvendigt. Hvis

acetylsalicylsyre anvendes af en kvinde der forsøger at blive gravid, eller indtil den 24. uge med

amenorré (graviditetens 5. måned), bør dosis holdes så lav som muligt, og behandlingsvarigheden så

kort som muligt.

Fra begyndelsen af sjette måned af graviditeten kan alle prostaglandinsyntesehæmmere:

udsætte fostret for:

Kardiopulmonal toksicitet (med præmatur lukning af ductus arteriosus og

pulmonalhypertension);

Renal dysfunktion, der kan udvikle sig til nyresvigt med oligo-hydroamniose.

hen imod slutningen af graviditeten udsætte moderen og den nyfødte for:

Mulig forlænget blødningstid, en trombocythæmmende effekt, der kan forekomme selv

ved meget lave doser;

Hæmning af uteruskontraktioner resulterende i forsinket eller forlænget fødsel.

Amning

Det er ukendt, om clopidogrel udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at clopidogrel udskilles i

mælk. Det er kendt, at ASA udskilles i begrænsede mængder i human mælk. Som forholdsregel bør

amning ophøre under behandling med kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre.

Fertilitet

Der findes ingen fertilitetsdata for kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre. Dyrestudier har ikke

vist, at clopidogrel påvirker fertiliteten. Det er ukendt, hvorvidt ASA påvirker fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 42.000 patienter, der har deltaget i

kliniske studier, inklusive over 30.000 patienter behandlet med clo

pidogrel

plus ASA og over

9.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. De klinisk relevante bivirkninger observeret i fire

store studier, CAPRIE-studiet (et studie, der sammenligner clopidogrel alene med ASA) og, CURE-,

CLARITY- og COMMIT-studierne (studier, der sammenligner clopidogrel plus ASA med ASA alene)

beskrives nedenfor. Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i

CAPRIE uden hensyn til alder, køn eller race. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier er der

spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Blødning er den hyppigst indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier såvel som fra

postmarketing-erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første

måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødning 9,3 % hos patienter behandlet med enten

clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA inden for

7 dage efter koronar bypass hos patienter, der seponerede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet.

Hos patienter, som fortsatte med behandlingen inden for 5 dage før bypassoperationen, var

forekomsten 9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for placebo plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-gruppen

versus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ens i de to grupper. Dette var konsistent

blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline-karakteristika og typen af fibrinolytika-

eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger

lav og ens i begge grupper.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger, der enten opstod under monoterapi med henholdsvis clopidogrel eller ASA* eller under

kombinationsbehandling med clopidogrel og ASA i de kliniske studier eller blev spontant indberettet,

er beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppigheden defineres i henhold til følgende konvention: almindelig

1/100 til < 1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til < 1/100), sjælden (

1/10.000 til < 1/1.000), meget

sjælden < 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni,

leukopeni,

eosinofili.

Neutropeni,

inklusive svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se

pkt. 4.4), aplastisk

anæmi, pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni,

granulocytopeni,

anæmi, erhvervet

hæmofili A.

Immunsystemet

Anafylaktisk shock*,

serumsygdom,

anafylaktoide

reaktioner, forværring

af symptomer på

fødeallergi*,

krydsallergiske

lægemiddelreaktioner

mellem thienopyridiner

(såsom ticlopidin,

prasugrel), (se

pkt. 4.4)*

Metabolisme og

Hypoglykæmi*, urinsur

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt

ernæring

gigt* (se pkt. 4.4)

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med letal

udgang),

hovedpine,

paræstesier,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunktival,

okulær, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Nedsat hørelse* eller

tinnitus*

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i

operationssår,

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonal

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel pneumoni,

ikke-kardiogent

lungeødem ved kronisk

brug eller i forbindelse

med en

overfølsomhedsreaktion

på grund af

acetylsalicylsyre*,

eosinofil pneumoni.

Mave-tarm-kanalen

Gastrointestinal

blødning,

diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus,

gastritis,

opkastning,

kvalme,

obstipation,

flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal

blødning med letalt

udfald, pankreatitis,

gastroduodenalt

ulcus/perforationer)*,

colitis (inklusive colitis

ulcerosa og lymfocytisk

colitis), øvre

gastrointestinale

symptomer* såsom

gastralgi (se pkt. 4.4),

stomatitis. Øvre

gastrointestinale

lidelser (øsofagitis,

øsofageal ulceration,

perforation, erosiv

gastritis, erosiv

duodenitis,

gastroduodenal

ulcus/perforationer)*,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt

nedre gastrointestinale

lidelser (små [jejunum

og ileum] og store

[tyktarm og endetarm]

tarmsår, colitis og

tarmperforation)*, øvre

gastrointestinale

lidelser* såsom

gastralgi (se pkt. 4.4).

Disse ASA-relaterede

GI-reaktioner kan

eventuelt være

forbundet med blødning

og kan forekomme ved

enhver dosis

acetylsalicylsyre og hos

patienter med eller

uden

advarselssymptomer

eller tidligere tilfælde

af alvorlige GI-

hændelser*. Colitis

(inklusive colitis

ulcerosa og lymfocytisk

colitis)

Lever og galdeveje

Akut leversvigt,

leverskader, primært

hepatocellulær*,

hepatitis, forhøjede

leverenzymer*,

unormal

leverfunktionstest

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis

(toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens-

Johnsons syndrom,

erythema multiforme),

angioødem,

lægemiddelinduceret

overfølsomhed,

medikamentel udslæt

med eosinofili og

systemiske symptomer

(DRESS), erytematøst

eller eksfoliativt udslæt,

urticaria, eksem, lichen

planus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletal

blødning (hæmartrose),

artrit, artralgi, myalgi

Nyrer og urinveje

Hæmaturi

Akut nyreinsufficiens

(særligt hos patienter

med eksisterende

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt

nedsat nyrefunktion,

kardial

dekompensation,

nefrotisk syndrom eller

samtidig behandling

med diuretika)*

glomerulonefrit,

forhøjet blodkreatinin

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Blødning ved

injektionsstedet

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid,

fald i

neutrofiltal, fald

i trombocyttal.

* Rapporteret i publiceret information for ASA (frekvens

ikke kendt

”(

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen information vedrørende overdosering af kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre.

Clopidogrel: Overdosering efter administration af clopidogrel kan medføre forlænget blødningstid og

efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling

overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget blødningstid kan trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

ASA: Følgende symptomer er forbundet med moderat forgiftning: Svimmelhed, hovedpine, tinnitus,

konfusion og gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning og mavesmerter).

Ved alvorlig forgiftning forekommer der alvorlige forstyrrelser i syre-base-balancen. Initial

hyperventilation fører til respiratorisk alkalose. Efterfølgende forekommer respiratorisk acidose som

resultat af den supprimerende effekt på respirationscentret. Metabolisk alkalose opstår også som følge

af salicylater. Da børn, nyfødte og småbørn ofte ses på et sent tidspunkt i forgiftningsprocessen, har de

sædvanligvis allerede nået acidose-stadiet.

Følgende symptomer kan også opstå: Hypertermi og perspiration førende til dehydrering, rastløshed,

kramper, hallucinationer og hypoglykæmi. Depression af nervesystemet kan føre til koma,

kardiovaskulært kollaps og respirationsstop. Den dødelige dosis ASA er 25-30 g.

Plasmasalicylatkoncentrationer over 300 mg/l (1,67 mmol/l) tyder på forgiftning.

Non-kardiogent lungeødem kan forekomme ved akut og kronisk overdosering med acetylsalicylsyre

(se pkt. 4.8).

Hospitalsindlæggelse er nødvendig ved indtagelse af toksisk dosis. Ved moderat forgiftning kan det

forsøges at fremprovokere opkastning; ventrikeltømning er indiceret, hvis dette mislykkes. Aktivt kul

(adsorbant) og natriumsulfat (laksativ) skal derefter administreres. Alkalinisering af urinen (250 mmol

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

natriumhydrogencarbonat over tre timer) under monitorering af urinens pH er indiceret. Hæmodialyse

er den foretrukne behandling ved alvorlig forgiftning. Andre tegn på forgiftning behandles

symptomatisk.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytaggregationshæmmere ekskl. heparin, ATC-kode:

B01AC30.

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocytaggregationen. Clopidogrel

skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer

trombocytaggregationen. Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af

adenosindiphosphat (ADP) til dets trombocyt P2Y12-receptor og den efterfølgende ADP-medierede

aktivering af glykoprotein (GP)IIb-IIIa-komplekset, hvorved trombocytaggregationen hæmmes. På

grund af den irreversible binding hæmmes trombocytaggregationen i resten af trombocytternes levetid

(ca. 7-10 dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed

trombocytterne omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP,

hæmmes også ved blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet

ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for

hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå tilstrækkelig trombocythæmning.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser af 75 mg clopidogrel/dag hæmmede i væsentlig grad den ADP-inducerede

trombocytaggregation fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede

steady-state

mellem dag 3

og dag 7. Ved

steady-state

var den gennemsnitlige hæmningsgrad, der blev iagttaget ved en dosis på

75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og blødningstid vendte gradvist tilbage til

baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingsophør.

Acetylsalicylsyre hæmmer trombocytaggregation ved irreversibel hæmning af

prostaglandincyklooxygenase og hæmmer derved dannelsen af tromboxan A2, en inducer af

trombocytaggregation og vasokonstriktion. Denne effekt varer hele trombocyttens levetid.

Eksperimentelle data tyder på, at ibuprofen kan hæmme effekten af lave doser aspirin på

trombocytaggregationen, når de administreres samtidigt. I et studie, hvor en enkelt dosis ibuprofen

400 mg blev indtaget inden for 8 timer før eller 30 minutter efter dosering af hurtigtopløsende aspirin

(81 mg), forekom en nedsat virkning af ASA på dannelsen af tromboxan eller trombocythæmningen.

Disse datas begrænsninger og usikkerheder vedrørende ekstrapolering af

ex vivo

data på den kliniske

situation antyder, at der ikke kan drages endelige konklusioner vedrørende regulær anvendelse af

ibuprofen, og en klinisk relevant effekt anses ikke for at være sandsynlig ved lejlighedsvis anvendelse

af ibuprofen.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og virkningen af clopidrogrel plus ASA er blevet evalueret i 3 dobbeltblindede studier,

der omfattede mere end 61.900 patienter i CURE-, CLARITY- og COMMIT-studierne, hvor

clopidogrel

lus ASA sammenlignes med ASA alene. Begge behandlinger gives i kombination med

anden standardterapi.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

CURE-studiet omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet

(ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt sig inden

for 24 timer efter starten på den seneste episode med brystsmerter eller symptomer, der svarede til

iskæmi. Patienterne skulle have enten ekg-forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller

forhøjede værdier af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for

normalområdet. Patienterne blev randomiseret til clopidogrel (300 mg initial støddosis efterfulgt af

75 mg/dag, N = 6.259) plus ASA (75-325 mg en gang daglig) eller ASA alene (N = 6.303),

(75-325 mg en gang daglig) i kombination anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op

til 1 år. I CURE blev 823 (6,6 %) patienter samtidigt behandlet med GPIIb/IIIa-receptorantagonist.

Heparin blev givet til over 90 % af patienterne, og den relative blødningsforekomst i grupperne

clopidogrel plus ASA og ASA alene blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende

heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulær død (CV),

myokardieinfarkt (MI) eller apopleksi] var 582 (9,3 %) i clopidogrel plus ASA-gruppen og 719

(11,4 %) i ASA-gruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %;

p = 0,00009) for clopidogrel plus ASA-gruppen (en relativ risikoreduktion (RRR) på 17 %, når

patienterne fik konservativ behandling, 29 %, når de fik ballonudvidelse (

perkutan transluminal

koronar angioplastik

(PTCA)) med eller uden stent, og 10 %, når de fik koronar bypassoperation

(CABG). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev forebygget med relative

risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6; 33,4), 32 % (CI: 12,8; 46,4), 4 % (CI: -26,9; 26,7), 6 % (CI: -33,5;

34,3) og 14 % (95 % CI: -31,6; 44,2) i løbet af studiets intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og

9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel således ikke yderligere

forbedret i clopidogrel plus ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med

trombolytika (RR = 43,3 %, CI: 24,3 %; 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2 %, CI: 6,5 %;

28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære sammensatte endepunkt [kardiovaskulær død,

myokardieinfarkt, apopleksi eller refraktær iskæmi] var 1.035 (16,5 %) i clopidogrel plus ASA-

gruppen og 1.187 (18,8 %) i ASA-gruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95 % CI:

6 %-21 %; p = 0,00005) for clopidogrel plus ASA-gruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den

statistisk signifikante reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrel plus

ASA-gruppen og 363 (5,8 %) i ASA-gruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse

som følge af ustabil angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris

eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for

revaskularisering, alder, køn osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc

analyse af 2.172 patienter, som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-

CURE), viste data, at clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %,

med hensyn til det primære sammensatte endepunkt (CV død, MI, apopleksi) og desuden en

signifikant RRR på 23,9 % med hensyn til det andet co-primære endepunkt (CV død, MI, apopleksi

eller refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for clopidogrel hos denne

patientundergruppe ikke anledning til særlig betænkelighed. Dermed er resultaterne fra denne

delmængde i overensstemmelse med de overordnede

tudieresultater.

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev sikkerheden ved og

virkningen af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede studier

kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3.491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter et MI med

elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give trombolytisk behandling.

Patienterne fik clopidogrel (300 mg støddosis efterfulgt af 75 mg daglig, n = 1.752) plus ASA eller

ASA alene (n = 1.739) (150-325 mg som støddosis, herefter 75-162 mg daglig), et fibrinolytisk middel

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

samt - når det var hensigtsmæssigt - heparin. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt

var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på

angiogrammet, før patienten blev udskrevet, død eller tilbagevendende MI før koronarangiografi. For

de patienter, der ikke fik foretaget angiografi, var det primære endepunkt død, tilbagevendende

myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen bestod af 19,7 %

kvinder, og 29,2 % af patienterne var over 65 år. I alt 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika

(fibrinspecifik: 68,7 %, ikke-fibrinspecifik: 31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 %

ACE-hæmmere og 63 % statiner.

15,0 % af patienterne i clopidogrel plus ASA-gruppen og 21,7 % i gruppen behandlet med ASA alene

opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds-reduktion på

36 % til fordel for clopidogrel (95 % CI: 24; 47 %; p < 0,001), der hovedsagligt var relateret til en

reduktion af infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsistent i alle præspecificerede

undergrupper, hvor der blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet var lokaliseret, og den

type fibrinolytikum eller heparin, der blev anvendt til behandling.

COMMIT-studiet, som var designet med 2x2 faktorer, inkluderede 45.852 patienter, der var til

rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI, og hvor ekg-

anomalier (dvs. ST-elevation, ST-depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette.

Patienterne fik clopidogrel (75 mg/dag, n = 22.961) plus ASA (162 mg/dag) eller ASA alene

(162 mg/dag) (n = 22.891) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra hospitalet. De primære sammensatte

endepunkter var død uanset årsag og den første forekomst af re-infarkt, slagtilfælde eller død.

Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % af patienterne var

60 år (26 %

70 år), og 54,5 %

af patienterne fik fibrinolytika.

Clopidogrel plus ASA reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p = 0,029)

og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfælde eller død med 9 % (p = 0,002),

hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordel var konsistent

på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika og blev observeret allerede efter omkring

24 timer.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre i alle undergrupper af den pædiatriske population

ved behandling af koronar aterosklerose (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Clopidogrel:

Absorption

Efter enkelte og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den

gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt

oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50 %, baseret på

udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt

in vitro

til humane

plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet

in vitro

over et

bredtkoncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren.

In vitro

in vivo

bliver clopidogrel

metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive

carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-

isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter

metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af clopidogrel.

In vitro

bliver denne

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

metaboliseringsvej medieret af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit,

som er blevet isoleret

in vitro

, binder hurtigt og irreversibelt til trombocytreceptorerne, hvorved

trombocytaggregationen hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt 300 mg clopidogrel initial støddosis,

som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås ca. 30-60 minutter efter

administration.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46 %

i fæces i løbet af 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en

halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive)

hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-

oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt, målt ved

ex vivo

trombocytaggregationsstudie, adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2- og CYP2C19*3-

allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for størstedelen af

alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og 99 % hos asiater med nedsat

metabolisme. Andre alleler, der associeres med fraværende eller nedsat metabolisme er mindre

hyppige og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8. En patient med status som

poor metabolisers

besidde to ikke-funktionelle alleler, som beskrevet ovenfor. Den publicerede forekomst af

poor

metaboliser

-genotyper er ca. 2 % for kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for kinesiske.

Der er tests tilgængelige til at bestemme en patients CYP2C19-genotype.

cross-over

studie hos 40 raske studiepersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-metaboliske grupper

(ultrahurtig, udtalt, moderat eller ringe), evaluerede farmakokinetisk og trombocythæmmende respons

ved anvendelse af 300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt

5 dage (

steady-state

). Det blev ikke observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive

metabolit og gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige, udtalte eller

moderate metabolisers. Hos personer med ringe metabolisme (poor metabolisers) var eksponeringen

nedsat med 63-71 %, sammenlignet med personer med udtalt metabolisme. Efter 300 mg/75 mg

dosisregimet, blev det trombocythæmmende respons nedsat hos personer med ringe metabolisme med

en gennemsnitlig IPA (5 μM ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på

39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for personer med udtalt metabolisme, og 37 % (24 timer) og 60 %

(dag 5) hos personer med moderat metabolisme. Når personer med ringe metabolisme modtog

600 mg/150 mg regimet, var eksponeringen for den aktive metabolit større end for 300 mg/75 mg

regimet. Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos personer

med ringe metabolisme der modtog 300 mg/75 mg-regimet, og var omtrent ens med de andre grupper

af CYP2C19-metabolisers der modtog 300 mg/75 mg-regimet. Der er ikke etableret et passende

dosisregime for denne patientpopulation i kliniske

outcome

-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor, blev det vist i en metaanalyse af 6 studier med

335 clo

pidogrelbehandlede ved

steady-state

, at eksponeringen for den aktive metabolit nedsattes med

28 % for personer med moderat metabolisme, og 72 % for personer med ringe metabolisme. Ved

sammenligning med personer med udtalt metabolisme, blev trombocythæmningen (5 μM ADP) nedsat

med forskelle i IPA på henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med clopidogrel,

er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier. Der er dog foretaget et

antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos patienter i behandling med clopidogrel,

for hvem der foreligger resultater af genotyping: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428),

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) og ACTIVE-A (n = 601) såvel som et

antal publicerede kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti), havde den kombinerede gruppe

af patienter med status som enten moderat eller ringe metaboliser en højere hyppighed af

kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og slagtilfælde) eller stenttrombose sammenlignet

med personer med udtalt metabolisme.

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon), sås kun en øget hyppighed af hændelser hos personer med

ringe metabolisme, i sammenligning med personer med udtalt metabolisme.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke observeret nogen

øget forekomst af hændelser, baseret på metabolisk status.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome hos personer

med ringe metabolisme.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25 %) hos studiepersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance

5-15 ml/min) end den, der blev set hos raske studiepersoner. Forlængelsen i blødningtid var imidlertid

sammenlignelig med den, der blev set hos raske studiepersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig.

Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede

trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske

studiepersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleller, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme,

varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se Farmakogenetik). I litteraturen er der kun få

tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske

befolkningsgrupper.

Acetylsalicylsyre (ASA):

Absorption

Efter absorption bliver ASA i kombination clopidogrel/acetylsalicylsyre hydrolyseret til salicylsyre

med peak-plasmakoncentration af salicylsyre inden for 1 time efter dosering, sådan at plasmaniveauet

af ASA er så godt som udetekterbart 1,5-3 timer efter dosering.

Fordeling

ASA bindes dårligt til plasmaproteiner, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er lavt (10 l). Dets

metabolit, salicylsyre, bindes i høj grad til plasmaproteiner, men dets binding er

koncentrationsafhængig (nonlineær). Ved lave koncentrationer (< 100 mikrogram/ml) er ca. 90 % af

salicylsyren bundet til albumin. Salicylsyre distribueres i udstrakt grad til alle væv og alle væsker i

kroppen, inklusive centralnervesystemet, modermælk og fostervæv.

Biotransformation og elimination

ASA i kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre hydrolyseres hurtigt i plasma til salicylsyre med en

halveringstid på 0,3-0,4 timer for ASA-doser op til 75-100 mg. Salicylsyre bliver primært konjugeret i

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

leveren og danner salicylurinsyre, et phenolisk glukuronid, et acylglukuronid og et antal mindre

metabolitter. Salicylsyren i kombinationen clopidogrel/acetylsalicylsyre har en plasmahalveringstid på

ca. 2 timer. Salicylatmetabolismen kan mættes, og den totale kropsclearance falder ved højere

serumkoncentrationer grundet leverens begrænsede evne til at danne både salicylurinsyre og phenolisk

glukuronid. Efter toksiske doser (10-20 g) kan plasmahalveringstiden øges til over 20 timer. Ved høje

doser ASA følger eliminationen af salicylsyre 0. ordens kinetik (dvs. at eliminationshastigheden er

konstant uden relation til plasmakoncentrationen) med en observeret halveringstid på 6 timer eller

mere. Renal udskillelse af uomdannet aktivt stofafhænger af urinens pH. Hvis urinens pH stiger til

over 6,5, stiger renal clearance af frit salicylat fra < 5 % til > 80 %. Efter terapeutiske doser findes ca.

10 % af det udskilte i urinen som salicylsyre, 75 %som salicylurinsyre, 10 % som phenol- og 5 % som

acylglukuronid af salicylsyre.

Baseret på de farmakokinetiske og metaboliske karakteristika af begge stoffer er klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner ikke sandsynlige.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Clopidogrel: I prækliniske studier på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt

leverforandringer. De optrådte ved doser, der repræsenterede mindst 25 gange eksponeringen hos

mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag, og var en konsekvens af effekten på

levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på

levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der fik clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

(gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og

104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket repræsenterer mindst 25 gange

eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet

in vitro

in vivo

i en række genotoksicitetsstudier og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen

teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre

forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske studier med radioaktivt mærket

clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte

effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

Acetylsalicylsyre: Enkeltdosisstudier har vist, at den orale toksicitet af ASA er lav. Studier af

toksicitet ved gentagne doser har vist, at niveauer op til 200 mg/kg/dag er veltolererede i rotter; hunde

er tilsyneladende mere sensitive, sandsynligvis grundet hundes høje følsomhed for ulcerogene effekter

af NSAID

er. Der er ikke fundet problemer med genotoksicitet eller klastogenicitet med ASA. Selvom

der ikke er udført formelle karcinogenicitetsstudier med ASA, er det blevet vist, at det ikke er en

tumor-promoter.

Studier af reproduktionstoksicitet viser, at ASA er teratogent i adskillige forsøgsdyr.

Administration af en prostaglandinssyntesehæmmer i dyr har vist sig at resultere i øget forekomst af

præ- og postimplantationstab, og embryo-føtal dødelighed. Desuden er der beskrevet øgede

forekomster af forskellige misdannelser, inklusive kardiovaskulære misdannelser, ved indgift af

prostaglandinsyntesehæmmere i dyr under den organogenetiske periode.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose 100 cP

Crospovidon (type A)

Stearinsyre

Croscarmellosenatrium

Hydrogeneret vegetabilsk olie.

Natriumlaurilsulfat

Tabletovertræk:

Hypromellose 15 cP

Polydextrose

Titandioxid (E171)

Talcum

Maltodextrin

Triglycerider, middelkædelængde

Jernoxid, gul (E 172)

Carmin (E120)

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

18 måneder.

Efter første anbrud af tabletbeholderen: 30 dage

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium + tørremiddel

aluminiumblisters. Pakningsstørrelser på 10, 14, 28, 30, 50, 90 og

100 filmovertrukne tabletter.

Hvide HDPE-tabletbeholdere og børnesikrede lukker af grøn polypropylen (PP) med tørremiddel.

Pakningsstørrelse på 30 filmovertrukne tabletter.

Hvide HDPE-tabletbeholdere i flere lag og børnesikrede lukker af grøn polypropylen (PP) med

tørremiddel. Pakningsstørrelse på 30 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/942/006-014

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva findes på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/558763/2014

EMEA/H/C/002272

EPAR - sammendrag for offentligheden

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

clopidogrel/acetylsalicylsyre

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne

anbefale udstedelse af en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er

ikke en praktisk vejledning i, hvordan Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva, kan du læse

indlægssedlen eller kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva, og hvad anvendes det til?

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva er et blodfortyndende lægemiddel, der indeholder to aktive stoffer,

clopidogrel og acetylsalicylsyre. Det anvendes til at forebygge problemer forårsaget af blodpropper,

såsom hjerteanfald, hos voksne, der i forvejen får både clopidogrel og acetylsalicylsyre (der også

kaldes aspirin) som separate tabletter. Det kan anvendes hos følgende grupper af patienter, der lider

af »akut koronart syndrom«:

patienter, der har svære, ustabile brystsmerter (angina) eller har haft et hjerteanfald uden den

unormale forandring i elektrokardiogrammet (»ST-segmentøgning«), herunder patienter, der har

fået indsat en kort slange (en stent) i en arterie for at undgå, at den blokeres

patienter, der er i behandling for hjerteanfald med ST-segmentøgning, når lægen mener, at de kan

have fordel af behandling, der opløser blodpropper.

Hvordan anvendes Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva?

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva leveres som tabletter med 75 mg clopidogrel og enten 75 eller

100 mg acetylsalicylsyre. Lægemidlet tages som en enkelt tablet dagligt i stedet for de tabletter med

Clopidogrel og acetylsalicylsyre, som patienten i forvejen har taget hver for sig.

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva udleveres kun efter recept.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

EMA/558763/2014

Side 2/3

Hvordan virker Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva?

Begge aktive stoffer i Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva, nemlig clopidogrel og acetylsalicylsyre, er

antitrombocytmidler. Det betyder, at de forhindrer blodpladerne i at hænge sammen og danne

blodpropper, og at de derved forebygger flere hjerteanfald.

Clopidogrel forhindrer blodpladerne i at hænge sammen ved at forhindre stoffet ADP i at bindes til en

særlig receptor på blodpladernes overflade. Dette forhindrer blodpladerne i at blive »klæbrige« og

nedsætter risikoen for blodpropper. Acetylsalicylsyre forhindrer blodpladerne i at hænge sammen ved

at blokere enzymet prostaglandin cyclooxygenase. Dette nedsætter produktionen af stoffet

thromboxan, der fremmer dannelse af blodpropper ved at få blodpladerne til at klumpe sammen.

Virkningen af de to aktive stoffer supplerer hinanden, dvs. risikoen for blodpropper nedsættes mere

end med hvert lægemiddel for sig.

Begge aktive stoffer har været på markedet i Den Europæiske Union (EU) i en række år. Clopidogrel

har været godkendt siden 1998 til nedsættelse af blodpladers sammenklumpning og anvendes ofte

sammen med acetylsalicylsyre. Acetylsalicylsyre har været markedsført i over 100 år.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva?

De to aktive stoffer har været anvendt sammen i en årrække. Virksomheden fremlagde derfor

undersøgelser, der viser, at de aktive stoffer i Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva optages på samme

måde i kroppen, når de tages som en enkelt tablet, som når de to lægemidler tages hvert for sig.

Virksomheden fremlagde desuden resultater af tre tidligere undersøgelser med i alt over 61 000

patienter, der havde ustabil angina eller havde haft et hjerteanfald. Undersøgelserne viste, at

kombinationen clopidogrel og acetylsalicylsyre, taget som separate tabletter, var bedre til at forebygge

hjerteanfald end acetylsalicylsyre alene.

Hvilke risici er der forbundet med Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva?

De hyppigste bivirkninger ved Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva (som kan forekomme hos op til 1 ud

af 10 personer) er blodansamling under huden (hæmatom), næseblødning (epistaxis), mave-

tarmblødning (gastrointestinal blødning), mavesmerter (abdominalsmerter), halsbrand (dyspepsi), blå

mærker og blødning, når der prikkes hul i huden. Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger

ved Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva fremgår af indlægssedlen.

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva må ikke anvendes hos personer, der er overfølsomme (allergiske)

over for clopidogrel og acetylsalicylsyre, nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, der lindrer

smerter og inflammation (NSAID), såsom acetylsalicylsyre, eller andre af indholdsstofferne i

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva. Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva må heller ikke anvendes ved

sygdomme, der medfører blødning, såsom mavesår eller hjerneblødning, eller ved højt indhold af hvide

blodlegemer af typen mastceller (mastocytose). Det må ikke anvendes ved svært nedsat lever- eller

nyrefunktion, eller hos patienter med en kombination af astma, tilstoppet og løbende næse (rhinitis)

og udposninger af næseslimhinden (polypper). Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva må ikke bruges i de

sidste tre måneder af graviditeten.

Hvorfor er Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva blevet godkendt?

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

EMA/558763/2014

Side 3/3

CHMP bemærkede, at de to aktive stoffer i Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva havde været anvendt i en

årrække til at mindske risikoen for hjerteanfald, og at de i kombination mindsker risikoen mere end

hver bestanddel alene. Udvalget fandt desuden, at kombinationen af de to aktive stoffer i én tablet

forenkler behandlingen for patienterne, da de ikke behøver tage så mange tabletter.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva anvendes så

sikkert som muligt. På baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og

indlægssedlen for Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva, herunder passende forholdsregler, som patienter

og sundhedspersonale skal følge.

Yderligere oplysninger fremgår af resuméet af risikostyringsplanen

Andre oplysninger om Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva den 1. september 2014.

Den fuldstændige EPAR og resuméet af risikostyringsplanen for Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva

findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public

assessment reports. Hvis du ønsker yderligere oplysninger om behandling med

Clopidogrel/Acetylsalicylsyre Teva, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 09-2014.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information