Clopidogrel "Accord" 75 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
CLOPIDOGRELHYDROGENSULFAT
Tilgængelig fra:
Accord Healthcare B.V.
ATC-kode:
B01AC04
INN (International Name):
Clopidogrel
Dosering:
75 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
45662
Autorisation dato:
2011-02-07

Indlægsseddel: Information til brugeren

Clopidogrel Accord 75 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel

Læs

denne

indlægsseddel

grundigt,

inden

du

begynder

at

tage

dette

lægemiddel,

da

den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Clopidogrel Accord til dig personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel Accord

Sådan skal du tage Clopidogrel Accord

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Clopidogrel

Accord

indeholder

clopidogrel

tilhører

gruppe

medicin,

kaldes

trombocytfunktionshæmmere, som påvirker blodpladerne. Blodplader er meget små blodlegemer, som

klumper sig sammen og får blodet til at størkne. Ved at forhindre denne sammenklumpning nedsætter

dette lægemiddel risikoen for, at der dannes blodpropper (en proces, der kaldes trombose).

Clopidogrel Accord tages af voksne for at forhindre, at der opstår blodpropper (tromber) i forkalkede

blodårer, en proces, som kaldes aterotrombose, og som kan føre til slagtilfælde, hjerteanfald eller

dødsfald (aterotrombotiske hændelser).

Du har fået ordineret Clopidogrel Accord for at forhindre, at der opstår blodpropper, og for at nedsætte

risikoen for disse alvorlige følger, fordi:

du har forkalkninger i blodårerne (også kaldet aterosklerose), og

du har tidligere haft et hjertetilfælde, et slagtilfælde eller en sygdom, der kaldes perifer

arteriesygdom, eller

du har haft en type alvorlige brystsmerter, som kaldes ‘ustabil angina’ eller ‘myokardieinfarkt’

(hjerteanfald). Til behandling af denne lidelse har du måske fået anbragt en stent i den blokerede

eller indsnævrede blodåre for at genoprette blødgennemstrømningen. Du bør også få

acetylsalicylsyre (et stof, som anvendes i mange lægemidler til at lindre smerter og mod lav

feber, samt til at modvirke blodpropper) af din læge.

du har uregelmæssig hjerterytme, en tilstand, der kaldes ‘atrieflimren’, og du kan ikke tage

medicin af typen ‘orale antikoagulanter’ (vitamin K-antagonister), der forhindrer nye

blodpropper i at danne sig og eksisterende blodpropper i at vokse. Din læge bør have fortalt dig,

at ‘orale antikoagulanter’ er mere effektive end acetylsalicylsyre eller kombineret brug af

clopidogrel-tabletter og acetylsalicylsyre til behandling af denne tilstand. Din læge bør have

ordineret clopidogrel-tabletter plus acetylsalicylsyre, hvis du ikke kan tage ‘orale

antikoagulanter’, og du ikke har risiko for større blødninger.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel Accord

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

Tag ikke Clopidogrel Accord

Hvis du er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i Clopidogrel Accord

angivet i punkt 6.

Hvis du lider af en sygdom, som giver blødninger, som f.eks. mavesår eller blødninger i hjernen.

Hvis du har en alvorlig leversygdom.

I hvis du mener, at du har nogle af disse lidelser, eller hvis du er i tvivl om noget, skal du kontakte din

læge, før du begynder at tage Clopidogrel Accord.

Advarsler og forsigtighedsregler

Hvis noget af det følgende gælder for dig, skal du sige det til din læge, før du tager Clopidogrel

Accord:

hvis du har risiko for blødning på grund af

en sygdom, som øger din risiko for indre blødninger (fx. mavesår)

en blodsygdom, som giver større risiko for indre blødninger (blødninger i væv, organer eller led i

kroppen).

en nylig alvorlig skade

en nylig operation (herunder tandoperation)

en planlagt operation (herunder tandoperation) inden for de næste syv dage

hvis du har haft en blodprop i en blodåre i hjernen (iskæmisk anfald) inden for de sidste syv dage

hvis du har en nyre- eller leversygdom

hvis du har haft allergi eller reaktioner på et lægemiddel, som anvendes til at behandle din sygdom.

Mens De tager Clopidogrel Accord:

Du skal fortælle det til lægen, hvis du skal gennemgå en operation (også en tandoperation).

Du skal også omgående fortælle lægen det, hvis du får en sygdom, som kaldes trombotisk

trombocytopenisk purpura eller TTP, og som giver feber og mærker under huden, der kan vise sig

som små røde pletter med eller uden uforklarlig voldsom træthed, forvirring, gulfarvning af huden

eller øjnene (gulsot) (se pkt. 4 ”Bivirkninger”).

Hvis du kommer til at skære eller skade dig selv, kan det vare længere end normalt, før du holder op

med at bløde. Det hænger sammen med medicinens virkning, fordi den forhindrer blodpropper i at

opstå. Hvis du får mindre sår, f.eks. under barbering, er det normalt ikke alvorligt. Men hvis du

bliver

bekymret

over,

hvor

meget

bløder,

skal

straks

kontakte

lægen

pkt.

”Bivirkninger”).

Din læge kan beslutte, at du skal have taget blodprøver.

Børn og unge

Dette lægemiddel bør ikke tages af børn, da det ikke er virksomt til børn.

Brug af anden medicin sammen med Clopidogrel Accord

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Nogle typer medicin kan påvirke brugen

af Clopidogrel Accord og omvendt.

Du skal fortælle det til lægen, hvis du tager:

lægemidler, der øger risikoen for blødning, såsom

orale antikoagulanter (medicin, som nedsætter blodets evne til at størkne).

non-steroid antiinflammatorisk medicin, som normalt anvendes til behandling af smerter

og/eller betændelsestilstande i muskler eller led.

heparin eller anden medicin til indsprøjtning, som nedsætter blodets evne til at størkne.

ticlopidin, en anden trombocytfunktionshæmmer.

selektive serotoningenoptagelseshæmmere (inklusive, men ikke begrænset til fluoxetin og

fluvoxamin), som normalt anvendes til behandling af depression.

omeprazol eller esomeprazol, lægemidler, der anvendes til behandling af maveproblemer.

fluconazol eller voriconazol, lægemidler, som anvendes til behandling af svampeinfektioner.

moclobemid, et lægemiddel til behandling af depression.

efavirenz, et lægemiddel til behandling af HIV-infektion (humant immundefektvirusinfektion).

carbamazepin, et lægemiddel til behandling af nogle former for epilepsi.

repaglinid, et lægemiddel til behandling af sukkersyge.

paclitaxel, et lægemiddel til behandling af kræft.

antiretrovirale lægemidler (hiv-medicin).

Hvis du har haft alvorlige brystsmerter (ustabil angina eller hjerteanfald), kan din læge have ordineret

Clopidogrel Accord sammen med acetylsalicylsyre, et stof, der anvendes i mange lægemidler til at

lindre smerter og mod lav feber. Lejlighedsvis brug af acesylsalicylsyre (ikke mere end 1000 mg inden

for et døgn bør generelt ikke give problemer), men langvarig brug under andre betingelser bør drøftes

med lægen.

Brug af Clopidogrel Accord sammen med mad og drikke

Clopidogrel Accord kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage dette lægemiddel, hvis du er gravid.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Hvis du bliver gravid, mens du tager Clopidogrel Accord, skal du straks kontakte lægen, da det ikke

anbefales at tage clopidogrel mens man er gravid.

Du må ikke amme, mens du får dette lægemiddel.

Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du tale med din læge, inden du tager dette lægemiddel.

Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel Accord vil påvirke din evne til at køre bil eller betjene maskiner.

Clopidogrel Accord indeholder lactose

Hvis din læge har oplyst dig om, at du ikke kan tåle visse sukkerarter (f.eks. lactose), bør du kontakte

lægen, før du tager dette lægemiddel.

Clopidogrel Accord indeholder hydrogeneret ricinusolie

Clopidogrel Accord indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan forårsage maveproblemer og diarré.

3.

Sådan skal du tage Clopidogrel Accord

Tag altid Clopidogrel Accord nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl,

så spørg lægen eller på apoteket.

Den anbefalede dosis, herunder også til patienter med ”atrieflimmer” (uregelmæssig hjerterytme), er 1

Clopidogrel Accord-tablet på 75 mg dagligt på samme tidspunkt hver dag. Tabletten indtages gennem

munden med eller uden mad.

Hvis du har haft alvorlige brystsmerter (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjertetilfælde), vil

din læge måske indlede behandlingen med at give dig 300 mg clopidogrel (4 tabletter à 75 mg).

Derefter er den anbefalede dosis 1 clopidogrel-tablet på 75 mg dagligt, som beskrevet ovenfor.

Du skal fortsætte med at tage Clopidogrel Accord, så længe din læge udskriver det til dig.

Hvis du har taget for mange Clopidogrel Accord

Kontakt lægen eller den nærmeste skadestue på grund af den øgede risiko for blødning.

Hvis du har glemt at tage Clopidogrel Accord

Hvis du glemmer at tage en dosis Clopidogrel Accord, men kommer i tanke om det inden for 12 timer

efter det tidspunkt, hvor du normalt tager den, skal du tage tabletten med det samme og derefter tage

den næste tablet på det sædvanlige tidspunkt.

Hvis der er gået mere end 12 timer, skal du bare tage den næste dosis på det normale tidspunkt. Du må

ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis du holder op med at tage Clopidogrel Accord

Stop ikke behandlingen, medmindre din læge siger, du skal gøre det. Kontakt lægen eller apoteket, før

du stopper behandlingen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt straks lægen, hvis du får:

Feber, tegn på infektion eller bliver ekstremt træt. Det kan skylde en sjælden sygdom i visse

blodceller.

Tegn på leverproblemer såsom gulfarvning af huden og/eller øjnene (gulsot), som kan være eller

ikke være forbundet med blødninger, der viser sig under huden som bittesmå røde pletter og/eller

forvirring (se pkt. 2 “Advarsler og forsigtighedsregler’).

Hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blærer på huden. Det kan være tegn

på en allergisk reaktion.

Den mest almindelige bivirkning

som er rapporteret med Clopidogrel Accord, er blødning.

Blødning kan forekomme fra maven eller tarmene, som blå mærker og blødning under huden

(hæmatom), næseblod og blod i urinen. I et lille antal tilfælde er der også rapporteret blødninger i øjne,

i hovedet, lungerne eller led.

Hvis du oplever længerevarende blødning, mens du tager Clopidogrel Accord:

Hvis du kommer til at skære eller skade dig selv, kan det vare længere end normalt, før du holder op

med at bløde. Det hænger sammen med medicinens virkning, fordi den forhindrer blodpropper i at

opstå. Hvis du får mindre sår, f.eks. under barbering, er det normalt ikke alvorligt. Men hvis du bliver

bekymret over, hvor meget du bløder, skal du straks kontakte lægen (se pkt. 2 ‘Advarsler og

forsigtighedsregler’).

Andre bivirkninger omfatter:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter): Diarré, mavesmerter,

fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter): Hovedpine, mavesår,

opkastning, kvalme, forstoppelse, for meget luft i maven eller tarmene, udslæt, kløen, svimmelhed,

følelsesløshed og prikken i huden.

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 patienter): Stærk svimmelhed (vertigo),

forstørrede bryster hos mænd.

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 patient ud af 10.000): gulsot; voldsomme

mavesmerter med eller uden rygsmerter; feber, åndedrætsbesvær, i nogle tilfælde med hoste;

forskellige allergiske reaktioner (f.eks. varmefølelse over hele kroppen med pludselig generel

utilpashed og eventuelt besvimelse); hævelser i munden; blærer på huden; hudallergi; ømhed i munden

(stomatitis); faldende blodtryk; forvirring; hallucinationer; ledsmerter; muskelsmerter;

smagforstyrrelser eller mangel på smagssans.

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra eksisterende oplysninger):

Overfølsomhedsreaktioner med bryst- eller mavesmerter, vedvarende symptomer på lavt blodsukker.

Desuden kan lægen finde ændringer i blod- og urinprøver.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Brug ikke lægemidlet, hvis du bemærker synlige tegn på fordærvelse.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Clopidogrel Accord indeholder

Det aktive stof er clopidogrel. Hver tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat).

De øvrige indholdsstoffer er (se punkt 2 ”Clopidogrel Accord indeholder lactose” og ”Clopidogrel

Accord indeholder hydrogeneret ricinusolie”):

Tabletkerne:

Vandfri lactose, hydroxypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, hydrogeneret ricinusolie, vandfri

kolloid silica.

Filmovertræk:

Triacetin (E1518), rød jernoxid (E172), hypromellose (E464), titandioxid (E171), lactosemonohydrat

Udseende og pakningsstørrelser

Clopidogrel 75 mg filmovertrukne tabletter er pink, runde, bikonvekse tabletter, jævne på begge sider.

Clopidogrel 75 mg tabletter er pakket i aluminium-aluminium-blistere og desuden pakket i en karton.

Pakningsstørrelser: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 84, 90 og 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller:

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Holland

Fremstiller:

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Storbritannien

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen

Dett lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:

Medlemslandets

navn

Lægemidlets navn

Bulgarien

Clopidogrel Accord 75 mg Film-coated Tablets

Tjekkiet

Clopidogrel Accord 75mg potahované tablety

Danmark

Clopidogrel Accord 75 mg filmovertrukne tabletter,

Estland

Clopidogrel Accord

Finland

Clopidogrel Accord 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen / filmdragerade

tabletter

Letland

Clopidogrel Accord 75 mg apvalkotās tabletes

Litauen

Clopidogrel Accord 75 mg plėvele dengtos tabletės

Slovakiet

Clopidogrel Accord 75mg filmom obalené tablety

Storbritannien

Clopidogrel 75 mg Film-coated Tablets

Østrig

Clopidogrel Accord 75 mg Filmtabletten

Cypern

Clopidogrel Accord 75 mg film-coated tablets

Frankrig

Clopidogrel Accord 75 mg comprimé pelliculé sécable

Irland

Clopidogrel 75 mg Film-coated Tablets

Malta

Clopidogrel 75 mg Film-coated Tablets

Holland

Clopidogrel Accord 75 mg Filmomhulde Tabletten

Norge

Clopidogrel Accord

Sverige

Clopidogrel Accord 75 mg filmdragerade tabletter

Denne indlægsseddel blev senest ændret 02/2020.

18. februar 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Clopidogrel ”Accord”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26844

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel ”Accord”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som bisulfat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 67,6 mg laktose og 7,5 mg hydrogeneret

ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Pink, rund, bikonveks filmovertrukken tablet, jævn på begge sider.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Sekundær forebyggelse af aterotrombotiske hændelser

Clopidogrel er indiceret hos:

Voksne patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men mindre end 35 dage),

iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påvist perifer

arteriesygdom.

Voksne patienter med akut koronarsyndrom:

Akut koronarsyndrom uden ST-segmentelevation (ustabil angina eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), herunder patienter, der får indsat

stent efter perkutan koronarintervention, i kombination med acetylsalicylsyre

(ASA).

dk_hum_45662_spc.doc

Side 1 af 21

Akut myokardieinfarkt med ST-segmentelevation i kombination med ASA hos

medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

Forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimren

Hos voksne patienter med atrieflimren, som har mindst én risikofaktor for vaskulære

hændelser, og som ikke kan modtage behandling med vitamin K-antagonister (VKA), og

som har en lav blødningsrisiko, er clopidogrel i kombination med ASA indiceret til

forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser, herunder apopleksi.

Der henvises til pkt. 5.1 for yderligere oplysninger.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkel daglig dosis på 75 mg.

Patienter med akut koronarsyndrom:

Akut koronarsyndrom uden ST-segmentelevation (ustabil angina eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandlingen med clopidogrel bør

initieres med en enkelt mætningsdosis på 300 mg og fortsættes med en daglig dosis på

75 mg (sammen med 75-325 mg acetylsalicylsyre (ASA) daglig). Eftersom højere

doser ASA har været forbundet med højere risiko for blødning, anbefales det, at ASA-

dosisen ikke overstiger 100 mg. Den optimale behandlingsvarighed er ikke endeligt

fastslået. Data fra kliniske forsøg understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og den

maksimale gavnlige virkning sås efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

Akut myokardieinfarkt med ST-segmentelevation: Clopidogrel bør gives som en

enkelt daglig dosis på 75 mg, initieret med en mætningsdosis på 300 mg i kombination

med ASA og med eller uden trombolytika. For patients over 75 år bør clopidogrel

initieres uden mætningsdosis. Kombinationsbehandling bør påbegyndes så tidligt som

muligt, efter symptomerne viser sig, og fortsættes i mindst fire uger. Fordelene ved

kombination af clopidogrel og ASA ud over fire uger er ikke blevet undersøgt i denne

sammensætning (se pkt. 5.1).

Hos patienter med atrieflimren bør clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

ASA-behandling (75-100 mg daglig) bør initieres og fortsættes i kombination med

clopidogrel (se pkt. 5.1).

Hvis en dosis glemmes:

Mindre end 12 timer efter planlagt administration: Patienten skal tage den glemte

dosis straks og tage den næste dosis som planlagt.

Mere end 12 timer efter planlagt administration: Patienten skal tage næste dosis som

planlagt og ikke tage en dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed mht. virkningen (se pkt. 5.1).

dk_hum_45662_spc.doc

Side 2 af 21

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænsede terapeutiske erfaringer med patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Der er kun begrænsede terapeutiske erfaringer med patienter med moderat leversygdom

med blødende diatese (se pkt. 4.4).

Administrationsveje

Oral anvendelse.

Kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 2 eller pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske lidelser

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det straks overvejes

at bestemme boldstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der under

behandlingen forekommer kliniske symptomer, der tyder på blødninger (se pkt. 4.8).

Ligesom andre antitrombotiske lægemidler skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til

patienter, der kan have risiko for øget blødning pga. traumer, kirurgiske indgreb eller andre

patologiske tilstande, og til patienter, der behandles med ASA, heparin, glykoprotein

IIb/IIIa-hæmmere eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er) inklusive

cox-2 hæmmere, eller selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI’er) eller andre

lægemidler associeret med risiko for blødning, såsom pentoxifyllin (se pkt. 4.5).

Patienterne skal kontrolleres nøje for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger,

særligt i de første uger af behandlingen og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi.

Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulanter anbefales ikke, da det kan

øge blødningsintensiteten (se pkt. 4.5).

Hvis patienten skal have foretaget elektiv kirurgi og en midlertidig antitrombotisk effekt

ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Patienter bør informere

deres læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel, før kirurgi planlægges og før

ordination af nye lægemidler. Clopidogrel forlænger kapillær-blødningstiden og bør

anvendes med forsigtighed hos patienter, som har læsioner med øget blødningstendens

(særligt gastrointestinale og intraokulære).

Patienter bør informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger,

når de behandles med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA), og at de skal

underrette deres læge om enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

dk_hum_45662_spc.doc

Side 3 af 21

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Der er i sjældne tilfælde rapporteret om trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) efter

anvendelse af clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved

trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi associeret med enten

neurologiske fund, renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt fatal tilstand, som

kræver øjeblikkelig behandling, herunder plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Der er rapporteret erhvervet hæmofili efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet

isoleret, aktiveret, forlænget partiel tromboplastintid (aPTT) med eller uden blødning bør

erhvervet hæmofili overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili

bør behandles af specialister, og clopidogrel bør seponeres.

Nyligt iskæmisk slagtilfælde

På grund af manglende data kan anvendelse af clopidogrel ikke anbefales inden for 7 dage

efter akut iskæmisk slagtilfælde.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter, der har dårlig CYP2C19-metabolisme, omdannes en

mindre del af den anbefalede dosis af clopidogrel til clopidogrels aktive metabolit, og

effekten på trombocytfunktionen er derfor mindre. Der findes tests til at identificere en

patients CYP2C19-genotype.

Eftersom clopidogrel delvist metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19, forventes

brug af lægemidler, som hæmmer aktiviteten af dette enzym, at resultere i reducerede

koncentrationer af clopidogrels aktive metabolit. Denne interaktions kliniske relevans er

ukendt. Som en forholdsregel bør samtidig brug af stærke eller moderate CYP2C19-

hæmmere undgås (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere; se også pkt. 5.2).

CYP2C8-substrater

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der på samme tid behandles med clopidogrel

og lægemidler, der er CYP2C8-substrater (se pkt. 4.5).

Krydsallergi mellem thienopyridiner

Patienterne bør vurderes for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom

clopidogrel, ticlopidin og prasugrel), eftersom der er indberettet krydsallergi mellem

thienopyridiner (se pkt. 4.8). Thienopyridiner kan forårsage milde til svære allergiske

reaktioner såsom udslæt og angioødem, eller hæmatologiske krydsreaktioner såsom

thrombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har haft en allergisk reaktion

og/eller en hæmatologisk reaktion på et thienopyridin, kan have øget risiko for at få den

samme eller en anden reaktion på et andet thienopyridin. Monitorering for tegn på

overfølsomhed hos patienter med kendt allergi over for thienopyridiner tilrådes.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset terapeutisk erfaring med clopidogrel til patienter med nyresygdom.

Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med patienter med moderat leversygdom, som kan have

blødningsdiatese. Clopidogrel skal derfor anvendes med forsigtighed til denne

patientgruppe (se pkt. 4.2).

dk_hum_45662_spc.doc

Side 4 af 21

Hjælpestoffer

Clopidogrel tabletter indeholder laktose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galaktoseintolerans, Lapp-laktase-mangel eller glucose- og/eller galaktosemalabsorption,

bør ikke anvende dette lægemiddel.

Dette lægemiddel indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan forårsage maveproblemer

og diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning: Der er øget risiko for blødning på

grund af den potentielt additive effekt. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig

administration af lægemidler, som er forbundet med risiko for blødning (se pkt. 4.4).

Orale antikoagulanter: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulanter

kan ikke anbefales, da det kan øge blødningsintensiteten (se pkt. 4.4). Selvom

administration af 75 mg clopidogrel daglig ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller

International Normalised Ration (INR) hos patienter, der modtog langtidsbehandling med

warfarin, øgede samtidig administration af clopidogrel og warfarin blødningsrisikoen på

grund af uafhængige påvirkninger af hæmostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter,

som modtager samtidig behandling med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke den clopidogrel-medierede hæmning af ADP-

induceret trombocytaggregation, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA på den

kollagen-inducerede trombocytaggregation. Samtidig administration af 500 mg ASA to

gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke den forlængede blødningstid, som

indgift af clopidogrel bevirkede, signifikant. Der er mulighed for en farmakodynamisk

interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, hvilket kan medføre øget risiko for

blødning. Derfor tilrådes forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4). Imidlertid er

clopidogrel og ASA blevet givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin: I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner krævede clopidogrel ikke ændring

af heparindosis og forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig

administration af heparin havde ingen effekt på den hæmning af trombocytaggregationen,

som clopidogrel inducerer. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem

clopidogrel og heparin, hvilket kan medføre øget risiko for blødning. Derfor tilrådes

forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Thrombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske stoffer og hepariner blev vurderet hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den,

der ses, når trombolytiske stoffer og heparin administreres samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

NSAID’er: I et klinisk forsøg med raske frivillige forsøgspersoner øgede samtidig

administration af clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det

på grund af manglen på interaktionsforsøg med andre NSAID’er ikke på nuværende

tidspunkt klart, om der er øget risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID’er.

Derfor bør samtidig administration af NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere og clopidogrel

ske med forsigtighed (se pkt. 4.4).

dk_hum_45662_spc.doc

Side 5 af 21

SSRI’er: Eftersom SSRI’er påvirker blodpladeaktiveringen og øger risikoen for blødning,

skal samtidig administration af SSRI’er og clopidogrel foretages med forsigtighed.

Anden samtidig behandling:

Eftersom clopidogrel delvist metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19, forventes

det, at anvendelse af lægemidler, som hæmmer aktiviteten af dette enzym, vil resultere i

reducerede koncentrationer af clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af

denne interaktion er uvis. Som en forholdsregel bør samtidig brug af stærke eller moderate

CYP2C19-hæmmere undgås (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lægemidler, der er stærke eller moderate CYP2C19-hæmmere, omfatter f.eks. omeprazol

og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin,

carbamazepin og efavirenz.

Protonpumpehæmmere (PPI):

80 mg omeprazol én gang daglig administreret enten samtidig med clopidogrel eller med

12 timers mellemrum mellem de to lægemidler nedsatte eksponeringen for den aktive

metabolit med 45 % (mætningsdosis) og 40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var

forbundet med en reduktion i trombocythæmning på 39 % (mætningsdosis) og 21 %

(vedligeholdelsesdosis). Esomeprazol forventes at have en lignende interaktion med

clopidogrel.

Der er rapporteret inkonsistente data om de kliniske implikationer af denne

farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med hensyn til alvorlige

kardiovaskulære hændelser fra både observationsstudier og kliniske studier. Som en

forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit

med pantoprazol og lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 %

(mætningsdosis) og 14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg

pantoprazol én gang daglig. Dette var forbundet med en reduktion i den gennemsnitlige

trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11 %. Disse resultater indikerer, at clopidogrel

kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, som reducerer mavesyren, såsom H2-

blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med samtidig

administration af clopidogrel og andre lægemidler for at udforske muligheden for

farmakodynamiske og farmakokinetiske interaktioner. Der blev ikke observeret nogen

klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev administreret

samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Desuden blev

clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig

administration af phenobarbital eller østrogen.

Hverken digoxins eller theofyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration

af clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

dk_hum_45662_spc.doc

Side 6 af 21

Data fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer, at phenytoin og tolbotamid, der metaboliseres

af CYP2C9, uden risiko kan administreres samtidig med clopidogrel.

Lægemidler, som er CYP2C8-substrater: Det er påvist, at clopidogrel kan øge

eksponeringen for repaglinid hos raske frivillige forsøgspersoner. In vitro-studier har vist,

at den øgede eksponering for repaglinid skyldes hæmning af CYP2C8 forårsaget af

clopidogrels glukuronidmetabolit. På grund af risikoen for øgede plasmakoncentrationer

skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af clopidogrel og lægemidler,

som primært elimineres ved CYP2C8-metabolisme (f.eks. repaglinid og paclitaxel) (se pkt.

4.4).

Bortset fra de specifikke lægemiddelinteraktioner, som er beskrevet ovenfor, er der ikke

udført interaktionsforsøg med clopidogrel og andre lægemidler, som hyppigt anvendes til

patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som deltog i

kliniske forsøg med clopidogrel, samtidig en lang række lægemidler såsom diuretika, beta-

blokkere, ACE-hæmmere, calcium-antagonister, kolesterolsænkende stoffer, koronære

dilatatorer, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-antagonister,

uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede interaktioner.

En signifikant lavere eksponering for clopidogrels aktive metabolit og reduceret

trombocythæmning er påvist hos hiv-smittede patienter i behandling med ritonavir- eller

cobicistat-boostet antiretroviral terapi (ART). Den kliniske relevans af disse fund er

usikker, men der har været spontane indberetninger fra hiv-smittede patienter i behandling

med boostet antiretroviral terapi, som har oplevet re-okklusive hændelser efter de-

obstruktion eller oplevet trombotiske hændelser under støddosisbehandling med

clopidogrel. Eksponeringen for clopidogrel og den gennemsnitlige trombocythæmning kan

blive nedsat ved samtidig anvendelse af ritonavir. Samtidig anvendelse af clopidogrel og

boostet antiretroviral terapi bør derfor frarådes.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet,

foretrækkes det, at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige

årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/

fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist,

at clopidogrel udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under

behandling med clopidogrel.

Fertilitet

I dyreforsøg er det ikke blevet vist, at clopidogrel ændrer fertiliteten.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Clopidogrel påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

dk_hum_45662_spc.doc

Side 7 af 21

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Clopidogrels sikkerhed er blevet evalueret hos mere end 44.000 patienter, som har deltaget

i kliniske studier, herunder over 12.000 patienter, som blev behandlet i 1 år eller længere

tid. Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i

CAPRIE uanset alder, køn eller race. De klinisk relevante bivirkninger, som blev

observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY-, COMMIT- og ACTIVE-A-studierne,

beskrives nedenfor. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier er der spontant blevet

rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt rapporterede bivirkning både i kliniske studier og i

erfaringer efter markedsførelsen, hvor den primært forekom i løbet af behandlingens første

måned.

I CAPRIE var den samlede forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med

enten clopidogrel eller ASA. Forekomsten af alvorlige tilfælde var ensartet for clopidogrel

og ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA

inden for 7 dage efter koronar bypass-graftoperation hos patienter, som stoppede

behandlingen mere end 5 dage før operationen. Hos patienter, der fortsatte behandlingen

indtil 5 dage før bypass-graftoperationen, var forekomsten 9,6 % for clopidogrel plus ASA

og 6,3 % for placebo plus ASA.

I CLARITY var der en samlet stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-

gruppen versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i

de to grupper. Dette var konsistent i undergrupper af patienter, defineret ved baseline-

karakteristika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den samlede forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale

blødninger lav og ensartet i begge grupper.

I ACTIVE-A var antallet af større blødninger større i clopidogrel + ASA-gruppen end i

placebo + ASA-gruppen (6,7 % versus 4,3 %). I begge grupper var større blødning primært

af ekstrakranial oprindelse (5,3% i clopidogrel + ASA-gruppen, 3,5 % i placebo + ASA-

gruppen), hovedsageligt fra mave-tarmkanalen (3,5 % versus 1,8 %). Der var flere

intrakranielle blødninger i clopidogrel + ASA-gruppen sammenlignet med placebo + ASA-

gruppen (henholdsvis 1,4 % og 0,8 %). Der var ingen statistisk signifikant forskel i antallet

af letale blødninger (1,1 % i clopidogrel + ASA-gruppen og 0,7 % i placebo + ASA-

gruppen) og hæmoragisk apopleksi (henholdsvis 0,8 % og 0,6 %) mellem grupperne.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger, som enten forekom under de kliniske studier eller blev spontant indberettet, er

beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppigheden er defineret ved brug af følgende konventioner:

almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til

<1/1.000); meget sjælden (<1/10,000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende

data). Inden for hver systemorganklasse er bivirkninger anført efter alvorlighed, idet de mest

alvorlige er anført først.

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden,

ikke kendt

Blod og

Trombocytopeni,

Neutropeni,

Trombotisk

dk_hum_45662_spc.doc

Side 8 af 21

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden,

ikke kendt

lymfesystem

leukopeni, eosinofili

herunder

alvorlig

neutropeni

trombocytopenisk purpura

(TTP) (se pkt. 4.4), aplastisk

anæmi, pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni, erhvervet

hæmofili A,

granulocytopeni, anæmi

Hjerte

Kounis syndrom

(vasospastisk allergisk

angina / allergisk

myokardieinfarkt) i

forbindelse med en

allergisk reaktion på

grund af clopidogrel*

Immunsystemet

Serumsygdom, anafylaktiske

reaktioner, krydsallergiske

reaktioner mellem

thienopyridiner (såsom

ticlopidin og prasugrel) (se

pkt. 4.4)*, insulin

autoimmun syndrom, som

kan føre til alvorlig

hypoglykæmi, især hos

patienter med HLA DRA4

subtype (hyppigere i den

japanske befolkning)*

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakranial blødning

(i nogle tilfælde med

fatal udgang),

hovedpine, paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser, ageusi

Øjne

Øjenblødning

(konjunktival, okular,

retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning, blødning

i operationssår, vaskulitis,

hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

Epistaxis

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonær

blødning), bronkospasmer,

interstitiel pneumoni,

eosinofil pneumoni

Mave-

tarmkanalen

Gastrointestinal

blødning, diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og ulcus

duodeni, gastritis,

opkastning, kvalme,

forstoppelse, flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal blødning med

fatalt udfald, pancreatitis,

colitis (inklusive ulcerosa

eller lymfocytisk colitis),

stomatitis

dk_hum_45662_spc.doc

Side 9 af 21

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden,

ikke kendt

Lever og

galdeveje

Akut leversvigt, hepatitis,

unormal leverfunktionstest

Hud og

subkutane væv

Blå mærker

Udslæt,

kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis (toksisk

epidermal nekrolyse,

Stevens-Johnsons-syndrom,

erythema multiforme, akut

generaliseret eksantematøs

pustulose (AGEP)),

angioødem,

lægemiddelinduceret

overfølsomhedssyndrom,

medikamentel udslæt

med eosinofili og

systemiske symptomer

(DRESS), erytematøst eller

eksfoliativt udslæt, urticaria,

eksem, lichen planus

Det reproduktive

system og

mammae

Gynækomasti

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Musculoskeletal blødning

(blodudtrædning i led), artrit,

arthralgi, myalgi

Nyrer og urinveje

Hæmaturi

Glomerulonefrit,

øget blodkreatinin

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Blødning ved

punkturstedet

Feber

Undersøgelser

Forlænget blødningstid,

fald i neutrofiltal, fald i

trombocyttal

* Information relateret til clopidogrel med frekvens ”ikke kendt”.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og

efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende

behandling overvejes.

dk_hum_45662_spc.doc

Side 10 af 21

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig

behandling af forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke

effekten af clopidogrel.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: trombocytaggregationshæmmere eksklusive heparin.

ATC-kode: B01AC-04.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen.

Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der

hæmmer trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP)

til dets trombocytreceptor P2Y12 og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af

GBIIb-IIIa-komplekset, hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig

irreversibelt til trombocytternes ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i

resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10 dage), og normal trombocytfunktion

generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne omsættes. Den

trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved

blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller

genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende

trombocytaggregation.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som

inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3

og dag 7. Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75

mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte

gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens

ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblindede forsøg, som

omfattede mere end 88.000 patienter: CAPRIE-studiet, en sammenligning af clopidogrel

og ASA; CURE-, CLARITY-, COMMIT- og ACTIVE-A-studierne, hvor clopidogrel

sammenlignedes med placebo, og hvor begge lægemidler blev givet i kombination med

ASA og anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfælde eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved

nyligt myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6

måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret

dk_hum_45662_spc.doc

Side 11 af 21

til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen

med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte

myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret

endpoint, der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved

sammenligning med ASA. I intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i

clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 %

[95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1000 patienter, der blev behandlet i 2 år,

svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En

analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingen signifikant forskel mellem

clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og

PAD) syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos

patienter, som indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et

myokardieinfarkt) (RRR = 23,7%, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra

ASA) hos patienter med slagtilfælde (RRR = 7,3%, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de

patienter, som alene indgik i undersøgelsen på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå

clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0%, CI: -

22,5 til 11,7 [p=0,639]).

Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at fordelen ved clopidogrel

hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-undersøgelsen imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen

i de enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion

på tværs af inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronarsyndrom

CURE-undersøgelsen omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden

forhøjelse af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst

af Q-takker), som indfandt sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med

brystsmerter eller symptomer der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-

forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer

eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev

randomiseret til clopidogrel (300 mg initial stabiliseringsdosis efterfulgt af 75 mg/dag,

N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang

daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE

blev 823 (6,6%) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev

givet til over 90% af patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og

placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt eller slagtilfælde] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %)

i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %;

p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik

konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplasti

(PTCA) med eller uden stent, og 10%, når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye

kardiovaskulære hændelser (primært endpoint) blev forebygget med relative

risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 %

(CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af forsøgets intervaller på henholdsvis 0-

dk_hum_45662_spc.doc

Side 12 af 21

1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel

således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå

en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling

med trombolytika (RRR = 43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR =

18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, slagtilfælde eller refraktær iskæmi] var 1035 (16,5%) i

clopidogrelgruppen og 1187 (18,8%) i placebogruppen, hvilket giver en relativ

risikoreduktion på 14% (95% CI: 6%-21%; p=0,00005) for clopidogrelgruppen. Fordelen

må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af

myokardieinfarkt [287 (4,6%) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8%) i placebogruppen]. Der

sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil

angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller

lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den

primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse af 2172 patienter som fik indsat

stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-CURE), viste data, at

clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, med

hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR

på 23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller

refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke

anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i

overensstemmelse med de overordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig

behandling af kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere,

lipidsænkende lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev

observeret uden relation til doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev

sikkerheden ved og effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-

kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter

at et MI med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en

trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75

mg daglig, n=1752) eller placebo (n=1739) begge i kombination med ASA (150-325 mg

som loading dose, herefter 75-162 mg dagligt), et fibrinolytisk middel samt heparin, når

det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var

forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på

angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før

koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære

endepunkt død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet.

Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En

total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik:

31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 %

statiner.

dk_hum_45662_spc.doc

Side 13 af 21

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen

opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds

reduktion på 36 % til fordel for clopidogrel (95% CI: 24, 47 %; p < 0.001), der

hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne

fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor der både blev taget

hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika eller

hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45852 patienter, der

var til rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være

MI og hvor EKG anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok)

understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel (75mg/dag, n=22961) eller placebo

(n=22891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra

hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-

infarkt, slagtilfælde eller død. Populationen inkluderede 27,8% kvinder, 58,4% patienter

≥ 60 år (26% ≥ 70 år) og 54,5% patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p =

0,029) og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfælde eller død med

9 % (p=0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5% og 0,9%.

Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og

blev observeret allerede omkring 24 timer.

De-eskalering af P2Y

-hæmmere i akut koronarsyndrom

Skift fra en mere potent P2Y

receptorhæmmer til clopidogrel i association med aspirin

efter akut fase i akut koronarsyndrom (ACS) er blevet evalueret i to randomiserede

investigator-sponsoreret studier (ISS) - TOPIC og TROPICAL-ACS - med kliniske

outcome data.

Den kliniske fordel af de mere potente P2Y

-hæmmere, ticagrelor og prasugrel, er i deres

pivotale studier relateret til en signifikant reduktion af tilbagevendende iskæmiske

hændelser (inklusive akut og subakut stenttrombose (ST), myokardieinfarkt (MI) og akut

revaskularisering). Selv om den iskæmiske fordel var konsistent i løbet af det første år,

blev der observeret større reduktion i iskæmisk tilbagefald efter ACS i de første dage efter

indledelsen af behandlingen. I modsætning hertil viste post-hoc analyser statistisk

signifikante stigninger i blødningsrisikoen med de mere potente P2Y

-hæmmere,

overvejende under vedligeholdelsesfasen efter den første måned efter ACS. TOPIC og

TROPICAL-ACS blev designet til at undersøge, hvordan man kan mindske blødninger

samtidig med at effekten opretholdes.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)

Dette randomiseret, open-label studie inkluderede ACS patienter, som kræver PCI.

Patienter behandlet med aspirin og en mere potent P2Y

-hæmmer, og uden bivirkning ved

en måned blev skiftet til fast dosis aspirin plus clopidogrel (de-eskaleret dobbelt

trombocythæmmende behandling (DAPT)), eller fortsatte deres medicin regime (uændret

DAPT).

I alt blev 645 af 646 patienter med STEMI eller NSTEMI eller ustabil angina analyseret

(de-eskaleret DAPT (n = 322); uændret DAPT (n = 323)). Opfølgning ved et år blev udført

dk_hum_45662_spc.doc

Side 14 af 21

for 316 patienter (98,1%) i de-eskaleret DAPT-gruppen og 318 patienter (98,5%) i den

uændrede DAPT-gruppe. Median opfølgningen for begge grupper var 359 dage.

Karakteristika for den undersøgte kohorte var ens i de 2 grupper.

Det primære resultat sammensat af kardiovaskulær død, slagtilfælde, akut

revaskularisering og BARC (Bleeding Academic Research Consortium) blødning ≥2 ved 1

år efter ACS, forekom hos 43 patienter (13,4%) i de-eskaleret DAPT gruppen og hos 85

patienter (26,3%) i den uændrede DAPT-gruppe (p <0,01). Denne statistisk signifikante

forskel skyldtes hovedsagelig færre blødninger, uden forskel rapporteret i iskæmiske

endepunkter (p = 0,36), mens BARC ≥2 blødning forekom mindre hyppigt i den de-

eskalerede DAPT-gruppe (4,0%) versus 14,9% i den uændrede DAPT gruppe (p <0,01).

Blødninger defineret som BARC forekom hos 30 patienter (9,3%) i de-eskaleret DAPT

gruppen og hos 76 patienter (23,5%) i den uændrede DAPT gruppe (p <0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet

Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Dette randomiseret, open-label studie inkluderede 2.610 biomarker-positive ACS-patienter

efter vellykket PCI. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten prasugrel 5 eller

10 mg/d (dag 0-14) (n = 1309) eller prasugrel 5 eller 10 mg/d (dag 0-7), derefter

de-eskaleret til clopidogrel 75 mg/d (dag 8-14) (n = 1309) i kombination med ASA

(< 100 mg/dag). På dag 14 blev blodpladefunktionstestning (PFT) udført. Patienterne, som

blev behandlet med prasugrel alene, blev fortsat behandlet med prasugrel i 11,5 måneder.

De de-eskalerede patienter gennemgik høj trombocytreaktivitet (HPR) test. Hvis HPR ≥46

enheder blev patienterne eskaleret tilbage til prasugrel 5 eller 10 mg/d i 11,5 måneder; hvis

HPR <46 enheder fortsatte patienterne med clopidogrel 75 mg/d i 11,5 måneder. Derfor

havde den guidede deeskaleringsarm patienter behandlet med enten prasugrel (40 %) eller

clopidogrel (60%). Alle patienter blev fortsat behandlet med aspirin og blev fulgt i et år.

Det primære endepunkt (den kombinerede forekomst af CV-død, MI, slagtilfælde og

BARC ≥2 blødning efter 12 måneder) blev mødt, hvilket viste non-inferioritet - 95

patienter (7 %) i den guidede de-eskaleringsgruppe og 118 patienter (9 %) i

kontrolgruppen (p non-inferioritet = 0,0004) havde en hændelse. Den guidede de-

eskalering resulterede ikke i en øget kombineret risiko for iskæmiske hændelser (2,5 % i

de-eskaleringsgruppen mod 3,2 % i kontrolgruppen, p non-inferioritet = 0,0115), heller

ikke i det centrale sekundære endepunkt for BARC ≥2 blødning ((5 %) i de-

eskaleringsgruppen versus 6% i kontrolgruppen (p = 0,23)). Den kumulative forekomst af

alle blødningshændelser (BARC klasse 1 til 5) var 9 % (114 hændelser) i den guidede de-

eskaleringsgruppe versus 11% (137 hændelser) i kontrolgruppen (p = 0,14).

Atrieflimren

ACTIVE-W- og ACTIVE-A-studierne, som er separate forsøg i ACTIVE-programmet,

inkluderede patienter med atrieflimren (AF), som havde mindst én risikofaktor for

vaskulære hændelser. Baseret på indrulleringskriterier indrullerede læger patienter i

ACTIVE-W, hvis de var kandidater til behandling med vitamin K-antagonister (VKA)

(såsom warfarin). ACTIVE-A-studiet inkluderede patienter, der ikke kunne behandles med

VKA, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at få behandlingen.

ACTIVE-W-studiet viste, at antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister var

mere effektiv end med clopidogrel og ASA.

dk_hum_45662_spc.doc

Side 15 af 21

ACTIVE-A-studiet (N = 7.554) var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret

multicenterstudie, der sammenlignede clopidogrel 75 mg/dag + ASA (N = 3.772) med

placebo + ASA (N = 3.782). Den anbefalede dosis af ASA var 75 til 100 mg/dag.

Patienterne blev behandlet i op til 5 år.

De patienter, der blev randomiseret i ACTIVE-programmet, var dem, der havde

dokumenteret AF, dvs. enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende

AF inden for de seneste 6 måneder, og som havde mindst én af følgende risikofaktorer:

alder ≥ 75 år eller alder 55 til 74 år og enten behandlingskrævende diabetes mellitus eller

dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret koronararteriesygdom,

behandlingskrævende systemisk hypertension, apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi

(TCI) eller non-CNS systemisk emboli i anamnesen, venstre ventrikel dysfunktion med

venstre ventrikel uddrivningsfraktion <45 % eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom.

Den gennemsnitlige CHADS

score var 2,0 (interval: 0-6).

De primære kriterier for udelukkelse af patienter var dokumenteret peptisk ulcus inden for

de sidste 6 måneder, intracerebral blødning i anamnesen, signifikant trombocytopeni

(trombocyttal <50 x 10

/l), behov for clopidogrel eller orale antikoagulantia (OAK) eller

intolerance over for clopidogrel eller acetylsalicylsyre.

73 % af de i ACTIVE-A-studiet inkluderede patienter kunne ikke tage VKA på grund af en

lægelig vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normaliseret ratio)-

monitorering, disposition for fald eller hovedtraume eller specifik risiko for blødning. For

26 % af patienterne var lægens beslutning baseret på patientens modvilje mod at tage

VKA.

Patientpopulationen inkluderede 41,8 % kvinder. Gennemsnitligsalderen var 71 år. 41,6 %

af patienterne var ≥ 75 år. I alt fik 23,0 % af patienterne antiarytmika, 52,1 %

betablokkere, 54,6 % ACE-hæmmere og 25,4 % statiner.

Antallet af patienter, som nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af

apopleksi, MI, non-CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1 %) i gruppen

behandlet med clopidogrel + ASA og 924 (24,4 %) i placebo + ASA-gruppen (relativ

risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI 2,4 % til 19,1 %, p = 0,013). Dette skyldtes primært en

stor reduktion i forekomsten af apopleksi. Apopleksi forekom hos 296 (7,8 %) af de

patienter, som fik clopidogrel + ASA, og hos 408 (10,8 %) af de patienter, som fik placebo

+ ASA (relativ risikoreduktion 28,4 %; 95 % CI, 16,8 % til 38,3 %, p = 0,00001).

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for

trombose (PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2

mg/kg til nyfødte og spædbørn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. Den gennemsnitlige

procentvise hæmning på 49,3 % (5 μM ADP-induceret trombocytaggregation) opnåedes

ved en dosis på 0,2 mg/kg, hvilket er sammenligneligt med voksne, som tager Clopidogrel

Accord 75 mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske

patienter (nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom, der palliativt havde

fået anlagt en systemisk-til-pulmonal arterieshunt, randomiseret til at få clopidogrel 0,2

mg/kg (n=467) eller placebo (=439) med samtidig standardbehandling indtil tidspunktet

dk_hum_45662_spc.doc

Side 16 af 21

for 2. stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra anlæggelse af palliativ shunt til første

administration af forsøgslægemidlet var 20 dage. Ca. 88 % af patienterne fik samtidig ASA

(i intervallet 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne mht.

det primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention

før 120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1

%] i clopidogrelgruppen og 90 [20,5 %] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den

hyppigst rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen. Der var imidlertid

ingen signifikant forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I

langtidssikkerhedsopfølgningen på studiet fik 26 patienter, som stadig havde shunten

indopereret, da de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18 måneder gamle. Ingen nye

sikkerhedsrisici blev konstateret under langtidsopfølgningen.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I

et studie af den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af

clopidogrel i en grad svarende til den godkendte tablet, og graden af absorption af den

cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var lidt højere end ved den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet.

Den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5

ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering.

Absorptionen er mindst 50% baseret på udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til

humane plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over

et bredt koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel metaboliseres i udstrakt grad i leveren. Clopidogrel metaboliseres in vitro og

in vivo via to primære stofskifteveje: en medieret af esteraser, som fører til hydrolyse til

dets inaktive carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af

flere cytokrom CYP450. Clopidogrel metaboliseres først til en intermediær 2-oxo-

clopidogrel-metabolit. Efterfølgende metabolisering af den intermediære 2-oxo-

clopidogrel-metabolit resulterer i dannelsen af den aktive metabolit, et thiol-derivat af

clopidogrel. Den aktive metabolit dannes hovedsagelig af CYP2C19 med bidrag fra adskillige

andre CYP-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4. Den aktive thiol-metabolit,

som er blevet isoleret in vitro, binder sig hurtigt og irreversibelt til blodpladereceptorerne,

hvorved thrombocytaggregation hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så højt efter en enkelt mætningsdosis på 300 mg

clopidogrel, som den er efter fire dage med en vedligeholdelsesdosis på 75 mg. C

opnås

ca. 30-60 minutter efter administration.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen

og ca. 46 % i fæces i løbet af et interval på 120 timer efter dosering. Efter en enkelt

dosering på 75 mg har clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for

elimination af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og

efter gentagen administration.

dk_hum_45662_spc.doc

Side 17 af 21

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af både den aktive metabolit og intermediære 2-oxo-

clopidogrel-metabolit. Clopidogrels aktive metabolits farmakokinetiske og

antithrombotiske virkninger, målt ved ex vivo thrombocytaggregation-assays, afviger alt

efter CYP2C19-genotype. CYP2C19*1-allelen svarer til fuldt funktionel metabolisme,

mens CYP2C19*2- og CYP2C19*3-allelerne er ikke-funktionelle. CYP2C19*2- og

CYP2C19*3-allelerne tegner sig for størstedelen af allelerne med reduceret funktion hos

hvide (85 %) og asiatere (99 %) med nedsat metabolisme. Andre alleler forbundet med

manglende eller reduceret metabolisme er mindre hyppige og omfatter CYP2C19*4, *5,

*6, *7 og *8. En patient med status som poor metaboliser vil besidde to ikke-funktionelle

alleller som beskrevet ovenfor. Den publicerede hyppighed af poor metaboliser-genotyper

er ca. 2 % for kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for kinesiske. Der findes

tests til bestemmelse af en patients CYP2C19-genotype.

Et cross-over-studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-

metaboliser-grupper (ultrahurtig, extensive, intermediate eller poor), evaluerede

farmakokinetisk og trombocythæmmende respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75

mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt 5 dage (steady state). Det blev ikke

observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive metabolit og

gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige, extensive eller

intermediate metabolisers. Hos poor metabolisers var eksponeringen nedsat med 63-71 %

sammenlignet med personer med extensive metabolisme. Ved 300 mg/75 mg-

dosisregimenet var den trombocythæmmende respons nedsat hos personer med poor

metabolisme med en gennemsnitlig IPA (5 µM ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5),

sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for personer med extensive

metabolisme og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos personer med intermediate

metabolisme. Når personer med poor metabolisme fik 600 mg/150 mg-regimenet, var

eksponeringen for den aktive metabolit større end ved 300 mg/75 mg-regimenet. Desuden

var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos personer med poor

metabolisme, som fik 300 mg/75 mg-regimenet, og svarede til IPA ved 300 mg/75 mg-

regimenet hos de andre grupper af CYP2C19-metabolisers. Der er ikke fastslået et

passende dosisregimen for denne patientpopulation i kliniske outcome-studier.

I overensstemmelse med ovenstående resultater blev det i en metaanalyse af 6 studier med

335 clopidogrel-behandlede patienter ved steady state vist, at eksponeringen for den aktive

metabolit blev nedsat med 28 % hos personer med intermediate metabolisme og med 72 %

hos personer med poor metabolisme. Ved sammenligning med personer med extensive

metabolisme blev trombocythæmningen (5 µM ADP) nedsat med forskelle i IPA på

henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med

clopidogrel er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier.

Der er dog foretaget et antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos

patienter i behandling med clopidogrel, for hvem der foreligger resultater af genotyping:

CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI

38 (n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den

kombinerede gruppe af patienter med status som enten intermediate eller poor

metabolisers en højere hyppighed af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og

apopleksi) eller stenttrombose sammenlignet med personer med extensive metabolisme.

dk_hum_45662_spc.doc

Side 18 af 21

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) blev der kun observeret en øget hyppighed af

hændelser hos personer med poor metabolisme sammenlignet med personer med extensive.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke

observeret nogen øget forekomst af hændelser baseret på metabolismestatus.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome

hos poor metabolisers.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken for clopidogrels aktive metabolit i disse specielle populationer kendes

ikke.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagne doser af 75 mg clopidogrel dagligt hos patienter med svære nyrelidelser

(kreatininclearance fra 5 til 15 ml/min) var hæmningen af ADP-induceret

thrombocytaggregation lavere (25 %) end den, der observeredes hos raske personer. Dog

svarede forlængelsen af blødningstiden til den, der sås hos raske personer, der modtog 75

mg clopidogrel dagligt. Derudover var den kliniske tolerance god hos alle patienterne.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagne doser af 75 mg clopidogrel dagligt i 10 dage hos patienter med alvorligt

nedsat leverfunktion svarede hæmningen af ADP-induceret thrombocytaggregation til den,

der sås hos raske personer. Den gennemsnitlige forlængelse af blødningstiden var ens i de

to grupper.

Race

Prævalensen af CYP2C19-alleler, som resulterer i intermediær eller dårlig metabolisme, er

forskellig afhængig af race/etnicitet (se Farmakogenetik). I litteraturen foreligger der kun

begrænsede data for asiatiske populationer til vurdering af de kliniske konsekvenser af

genotypning af denne CYP for det kliniske resultat.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt

leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske

doser på 75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af effekten på

levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på

levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske

doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk

tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til

mus og 104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25

gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen

genotoksisk aktivitet.

dk_hum_45662_spc.doc

Side 19 af 21

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste

ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod

der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med

radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i

mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre

velsmagende) ikke udelukkes

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kerne:

Vandfri lactose

Hydroxypropylcellulose

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Hydrogeneret ricinusolie

Vandfri kolloid silica (E551)

Filmovertræk:

Triacetin (E1518)

Rød jernoxid (E172)

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Lactosemonohydrat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Clopidogrel 75 mg tabletter er pakket i aluminium-aluminium-blistere og desuden pakket i

en karton.

Pakningsstørrelser: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 84, 90 og 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Holland

dk_hum_45662_spc.doc

Side 20 af 21

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

45662

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

7. februar 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

18. februar 2020

dk_hum_45662_spc.doc

Side 21 af 21

Andre produkter

search_alerts

share_this_information