Cliovelle 0,5 + 1 mg tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
ESTRADIOLVALERAT, NORETHISTERONACETAT
Tilgængelig fra:
Paranova Danmark A/S
ATC-kode:
G03FA01
INN (International Name):
ESTRADIOLVALERAT, NORETHISTERONACETATE
Dosering:
0,5 + 1 mg
Lægemiddelform:
tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
58564
Autorisation dato:
2016-10-25

Indlægsseddel: Information til brugeren

Cliovelle

1 mg/0,5 mg tabletter

estradiol/norethisteronacetat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du

begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

– Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den

igen.

– Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er

mere, du vil vide.

– Lægen har ordineret Cliovelle til dig personligt. Lad

derfor være med at give medicinen til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de

samme symptomer, som du har.

– Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får

bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er

nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på

www.indlægsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen:

1. Virkning og anvendelse

2. Det skal du vide, før du begynder at tage Cliovelle

3. Sådan skal du tage Cliovelle

4. Bivirkninger

5. Opbevaring

6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1. VIRKNING OG ANVENDELSE

Cliovelle er en hormonsubstitutionsbehandling (HRT).

Det indeholder en kombination af to forskellige

hormoner, et østrogen og et gestagen (estradiol og

noerthisteronacetat). Cliovelle anvendes til kvinder

efter overgangsalderen, når der gået mindst 1 år efter

sidste naturlige menstruation.

Cliovelle anvendes til:

Lindring af symptomer i overgangsalderen

I overgangsalderen falder mængden af det østrogen,

der produceres i kvindens krop. Dette kan medføre

symptomer som varme i ansigtet, på halsen og brystet

(hedeture). Cliovelle mildner disse symptomer efter

overgangs alderen. Lægen vil ordinere Cliovelle til dig,

hvis dine symptomer alvorligt hæmmer dig i din

hverdag.

Forebyggelse af knogleskørhed

Efter overgangsalderen kan nogle kvinder udvikle

skøre knogler (knogleskørhed). Du bør diskutere alle

behandlingsmuligheder med din læge.

Hvis du har øget risiko for knoglebrud på grund af

knogleskørhed, eller ikke kan bruge anden medicin,

kan du anvende Cliovelle til at forebygge knogle­

skørhed efter overgangsalderen.

2. DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE

CLIOVELLE

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller

dosering end angivet i denne information. Følg altid

lægens anvisning og oplysningerne på doserings­

etiketten.

Sygehistorie og regelmæssige kontroller

Brug af HRT indebærer nogle risici, der skal overvejes,

inden det besluttes, om behandling skal påbegyndes,

eller om den skal fortsættes.

Erfaringen med behandling af kvinder, som for tidligt

går i overgangsalderen (pga. æggestokkesvigt eller

operation) er begrænset. Hvis du går i overgangs­

alderen for tidligt, kan risikoen ved brug af HRT være

anderledes. Tal med din læge.

Før du begynder eller genoptager HRT, vil din læge

gennemgå din og din families sygehistorie. Lægen vil

måske beslutte at foretage en fysisk undersøgelse.

Dette kan om nødvendigt omfatte en undersøgelse af

dine bryster og/eller en gynækologisk undersøgelse.

Når du er startet med Cliovelle, skal du til regelmæssig

kontrol hos lægen (mindst én gang om året). Her kan

du tale med lægen om fordele og risici ved at fortsætte

med Cliovelle.

Gå regelmæssigt til brystscreening som anbefalet af

din læge.

Tag ikke Cliovelle:

Hvis noget af følgende gælder for dig. Hvis du er

usikker på nogle af punkterne nedenfor, skal du tale

med din læge, før du tager Cliovelle.

Tag ikke Cliovelle:

hvis du har eller har haft brystkræft, eller har

mistanke om, at du har brystkræft.

hvis du har kræft, der er følsom over for østrogener

som f.eks. kræft i livmoderslimhinden, eller har

mistanke om, at du har det.

hvis du har blødninger fra skeden og ikke kender

årsagen.

hvis du har overdreven vækst af livmoder­

slimhinden (endometriehyperplasi).

hvis du har eller har haft en blodprop i en blodåre

(dyb vene trombose) f.eks. i benet eller i lungerne

(lungeemboli).

hvis du har en forstyrrelse i blodets størknings evne

(som f.eks. protein C­, protein S­ eller antitrombin­

mangel).

hvis du har eller for nylig har haft sygdom pga.

blodpropper i blodårerne, som f.eks. et hjerteslag,

et slagtilfælde eller hjertekrampe (angina pectoris).

hvis du har eller har haft en leversygdom og dine

leverprøver ikke er blevet normale igen.

hvis du har en sjælden blodsygdom, der kaldes

”porfyri”, som er arvelig.

hvis du er allergisk over for østrogener, gestagener

eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i

pkt 6 "Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger").

Hvis du oplever en af ovennævnte tilstande for første

gang under behandling med Cliovelle, skal du

omgående holde op med at tage tabletterne og

kontakte din læge.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager

Cliovelle. Fortæl din læge, hvis du har eller har haft

nogle af følgende sygdomme, da disse kan vende

tilbage eller forværres under behandlingen med

Cliovelle. Hvis det er tilfældet, bør du gå oftere til

lægekontrol:

Godartede muskelknuder i livmoderen.

Vækst af livmoderslimhinden uden for livmoderen

(endometriose) eller tidligere har haft overdreven

vækst af livmoderslimhinden (endometriehyperplasi).

Øget risiko for at udvikle blodpropper

(se ”Blodpropper i en blodåre (trombose)”).

Øget risiko for at få østrogenfølsom brystkræft

(hvis du f.eks. har en moder, en søster eller mormor,

der har haft brystkræft).

Forhøjet blodtryk.

En leversygdom som f.eks. en godartet leversvulst.

Sukkersyge.

Galdesten.

Migræne eller kraftig hovedpine.

En sygdom i immunsystemet, der påvirker mange af

kroppens organer (systemisk lupus erythematosus,

SLE).

Epilepsi.

Astma.

En sygdom, der påvirker trommehinden og hørelsen

(otosklerose).

Et meget højt fedtindhold i blodet (triglycerider).

Væskeophobning pga. hjerte­ eller nyreproblemer.

Hold op med at tage Cliovelle og kontakt

øjeblikkeligt lægen, hvis du oplever noget af

følgende ved brug af HRT:

En af de tilstande, der er nævnt i punktet “Tag ikke

Cliovelle”.

En gulfarvning af din hud eller af det hvide i dine

øjne (gulsot). Det kan være tegn på en leversygdom.

En stor stigning i dit blodtryk (symptomer kan være

hovedpine, træthed, svimmelhed).

Migræneagtig hovedpine for første gang.

Hvis du bliver gravid.

Hvis du har tegn på en blodprop, som f.eks.

○ smertefulde hævelser og rødme på benene.

○ pludselig smerte i brystet.

○ vejrtrækningsbesvær.

Se yderligere under “Blodpropper i en blodåre

(trombose)”.

Bemærk: Cliovelle er ikke en p­pille. Hvis det er

mindre end 12 måneder siden, du havde din sidste

menstruation, eller du er under 50 år, kan du stadig

være nødt til at anvende yderligere prævention for at

undgå graviditet. Bed din læge om råd.

HRT og kræft

Øget fortykkelse af livmoderslimhinden

(endometriehyperplasi) og kræft i livmoder­

slimhinden (endometriecancer)

Hvis du er i behandling med HRT, som kun indeholder

østrogener, vil det øge risikoen for overdreven vækst

af livmoderslimhinden (endometriehyperplasi) og

kræft i livmoderslimhinden (endometriecancer).

Gestagenet i Cliovelle beskytter dig mod denne ekstra

risiko.

Uregelmæssig blødning

Du kan få uregelmæssig blødning eller pletblødning i

de første 3­6 måneder, hvor du tager Cliovelle. Men

hvis den uregelmæssige blødning:

fortsætter i mere end de første 6 måneder

begynder efter at du har taget Cliovelle i mere end

6 måneder

fortsætter efter at du er stoppet med at tage

Cliovelle

skal du kontakte din læge hurtigst muligt.

Brystkræft

Data fra kliniske studier tyder på, at behandling med

kombineret østrogen­gestagen og muligvis også HRT

med østrogen alene øger risikoen for brystkræft.

Denne ekstra risiko afhænger af, hvor længe du tager

HRT, og vil vise sig inden for få år. Risikoen vender dog

tilbage til det normale niveau inden for få år (højst

5 år) efter ophør med behandlingen.

Sammenligning

Hos kvinder mellem 50 og 79 år, der ikke får HRT, vil

gennemsnitligt 9­17 kvinder få diagnosen brystkræft

over en 5­årig periode. Hos kvinder mellem 50 og 79 år,

der får HRT med østrogen­gestagen i en 5­årig

periode, vil der være 13­23 tilfælde hos 1000 brugere

(dvs. yderligere 4­6 tilfælde).

Tjek dine bryster regelmæssigt. Kontakt lægen,

hvis du mærker forandringer som f.eks.:

indtrækning af huden.

ændringer af brystvorterne.

knuder, som kan ses eller føles.

Du anbefales desuden at deltage i mammografi-

screeningsprogrammer, hvis du får det tilbudt.

I forbindelse med mammografiscreening er det vigtigt,

at du oplyser sygeplejersken eller sundheds personalet,

som foretager undersøgelsen, at du tager HRT, da

denne medicin kan påvirke resultatet af mammo­

grafien ved at øge vævstætheden i dine bryster.

Der, hvor tætheden af vævet i brystet er forøget, kan

mammografien måske ikke påvise alle knuder.

Kræft i æggestokkene

Kræft i æggestokkene (ovariecancer) er meget

sjælden. Der er set en let øget risiko for kræft i

æggestokkene hos kvinder, der har fået HRT­

behandling i mindst 5­10 år.

Hos kvinder mellem 50­69 år, der ikke får HRT­

behandling, vil gennemsnitligt 2 kvinder ud af

1.000 få diagnosen kræft i æggestokkene over en

5­årig periode. Hos kvinder, der har fået HRT­behandling

i 5 år, vil der være mellem 2­3 tilfælde pr. 1.000

kvinder (dvs. op til ét ekstra tilfælde).

Virkning af HRT på hjerte og kredsløb

Blodpropper i en blodåre (trombose)

Risikoen for en blodprop i en blodåre er omkring

1,3 til 3 gange højere hos kvinder, der får HRT, end

hos kvinder, der ikke får det, især i det første år.

Blodpropper kan være alvorlige, og hvis en blodprop

når lungerne, kan den forårsage brystsmerter,

åndenød, besvimelse eller i værste fald død.

Du har større risiko for at få en blodprop, efterhånden

som du bliver ældre, samt hvis noget af følgende

gælder for dig. Kontakt lægen, hvis noget af følgende

gælder for dig:

Du ikke kan gå i længere tid på grund af en større

operation, tilskadekomst eller sygdom (se også

pkt. 3. ”Hvis du skal opereres”).

Du er svært overvægtig (BMI > 30 kg/m

Du har problemer med blodets størkning, som

kræver langtidsbehandling med medicin, der

anvendes til at forebygge blodpropper.

Hvis en af dine nære slægtninge har haft en

blodprop i ben, lunger eller i et andet organ.

Du har systemisk lupus erythematosus.

Du har kræft.

Vedrørende tegn på en blodprop se ”Hold op med at

tage Cliovelle og kontakt øjeblikkeligt lægen”.

Sammenligning

Hos kvinder i 50´erne, der ikke får HRT, kan i

gennemsnit 4­7 ud af 1000 kvinder forventes at få en

blodprop i en blodåre i løbet af en 5­årig periode.

Hos kvinder i 50´erne, der har fået HRT med østrogen­

gestagen i mere end 5 år, vil der være 9­12 tilfælde

hos 1000 brugere (dvs. 5 ekstra tilfælde).

Hjertesygdom (hjerteanfald)

Der er ingen beviser for, at HRT vil forebygge

hjerteanfald. Kvinder over 60 år, der får HRT med

østrogen­gestagen, har en lidt større sandsynlighed

for at få en hjertesygdom end kvinder, der ikke får HRT.

Slagtilfælde

Risikoen for at få et slagtilfælde er omkring 1,5 gange

større hos kvinder, der får HRT, end hos kvinder, der

ikke gør. Antallet af ekstra tilfælde med slagtilfælde

på grund af HRT stiger med alderen.

Sammenligning

Hos kvinder i 50´erne, der ikke får HRT, kan i

gennemsnit 8 ud af 1000 kvinder forvente at få et

slagtilfælde i løbet af en 5­årig periode.

Hos kvinder i 50´erne, der får HRT, vil der være

11 tilfælde ud af 1000 kvinder i løbet af 5 år

(dvs. 3 ekstra tilfælde).

Andre tilstande

HRT forebygger ikke hukommelsestab. Der er

nogen tegn på, at der er et større hukommelsestab

hos kvinder, der begynder med at få HRT efter de

65 år. Spørg din læge til råds.

Hos kvinder med arveligt angioødem kan HRT øge

eller forværre symptomerne.

Brug af anden medicin sammen med Cliovelle

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du

bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også for medicin, som ikke er købt på

recept, naturlægemidler, stærke vitaminer og

mineraler samt kosttilskud.

Noget medicin kan påvirke virkningen af Cliovelle.

Dette kan medføre uregelmæssig blødning. Det

gælder følgende medicin:

Medicin til behandling af epilepsi

(f.eks. phenobarbital, phenytoin og carbamazepin).

Medicin til behandling af tuberkulose

(f.eks. rifamipicin og rifabuting).

Medicin til behandling af HIV­infektioner

(f.eks. nevirapin, efavirenz, nelfinavir, telaprevir og

ritonavir).

Naturlægemidler, som indeholder prikbladet

perikon (Hypericum perforatum).

Cliovelle kan øge eller nedsætte virkningen af anden

medicin, og anden medicin kan ændre virkningen af

Cliovelle:

Virkningen af cyclosporin (anvendes f.eks. til

forebyggelse af afstødning af transplantater,

behandling af symptomer på gigt eller psoriasis)

kan øges.

Virkningen af lamotrigin (et antiepileptisk

lægemiddel) kan nedsættes, og doserings­

justeringen af lamotrigin kan blive nødvendig for

kontrol af kramper.

Lægemidler, der indeholder ketoconazol (et

svampemiddel) kan øge effekten af Cliovelle.

Laboratorieprøver

Hvis du skal have taget en blodprøve, skal du fortælle

lægen eller laboratoriepersonalet, at du tager Cliovelle,

da Cliovelle kan påvirke resultaterne fra visse prøver.

Graviditet og amning

Cliovelle er kun til behandling af kvinder i overgangs­

alderen. Hvis du bliver gravid, skal du straks stoppe

med at tage Cliovelle og kontakte din læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Cliovelle påvirker ikke arbejdssikkerheden eller evnen

til at færdes sikkert i trafikken.

Cliovelle indeholder lactosemonohydrat

Kontakt lægen, før du tager Cliovelle, hvis lægen har

fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3. SÅDAN SKAL DU TAGE CLIOVELLE

Tag altid Cliovelle nøjagtigt efter lægens eller apoteks­

personalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Din læge vil ordinere så lav en dosis som muligt i den

kortest mulige periode, som giver dig symptomlindring.

Tal med din læge, hvis du synes denne dosis er for

stærk eller ikke stærk nok.

Den sædvanlige dosis er en tablet dagligt uden

pause mellem blisterkortene.

Tag den første tablet ud af blisterpakningen

svarende til den ugedag, hvor du begynder at tage

Cliovelle (f.eks. ”MA” for mandag). Tag derefter én

tablet hver dag i pilens retning, indtil der ikke er

flere tabletter tilbage i blisterpakningen. Start på en

ny blisterpakning den næste dag.

Tabletterne skal sluges med tilstrækkelig mængde

vand, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag.

Hvis du har taget for mange Cliovelle

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har

taget flere Cliovelle tabletter, end der står her, eller

flere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).

Tag pakningen med.

Symptomer på en overdosis kan være ømhed i

brystet, kvalme eller opkastning, uregelmæssig

menstruation, at føle dig ked af det, træthed, akne

eller hårtab på kroppen, hovedet og i ansigtet.

Hvis du ved en fejltagelse tager en ekstra dosis, skal

du alligevel tage den almindelige dosis næste dag.

Hvis du har glemt at tage Cliovelle

Hvis du har glemt en dosis, så tag den så snart du

kommer i tanke om det (inden for 12 timer fra det

sædvanlige tidspunkt). Hvis du snart skal tage den

næste dosis, så spring den glemte dosis over. Tag

aldrig dobbelt dosis.

Hvis du holder op med at tage Cliovelle

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er

noget, du er i tvivl om.

Hvis du skal opereres

Hvis du skal opereres, skal du fortælle kirurgen, at du

tager Cliovelle. Måske skal du stoppe med at tage

Cliovelle 4 til 6 uger før operationen for at nedsætte

risikoen for en blodprop (se afsnit 2: "Blodpropper i en

blodåre (trombose)"). Spørg lægen om, hvornår du kan

begynde at tage Cliovelle igen.

086473P001

12/2016

Cliovelle

er et registreret varemærke, der tilhører Dr. Kade Pharmazeutische Fabrik GmbH.

4. BIVIRKNINGER

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give

bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De fleste

bivirkninger plejer at være milde til moderate, hvilket

betyder, at det ikke er nødvendigt at stoppe

behandlingen.

Følgende sygdomme ses hyppigere hos kvinder, der

får HRT sammenlignet med kvinder, der ikke får det:

Brystkræft.

Overdreven vækst af livmoderslimhinden eller kræft

i livmoderslimhinden (endometriehyperplasi eller

cancer).

Kræft i æggestokkene (ovariecancer).

Blodpropper i en blodåre i benene eller lungerne

(venøs tromboemboli).

Hjertesygdom.

Slagtilfælde.

Muligt hukommelsestab hvis HRT påbegyndes efter

65­årsalderen.

Se pkt. 2 "Det skal du vide, før du begynder at tage

Cliovelle" for yderligere oplysninger om disse

bivirkninger.

Følgende bivirkninger kan indtræffe under behandling

med Cliovelle:

Meget almindelige bivirkninger (forekommer hos

flere end 1 ud af 10 patienter):

Vaginalblødning.

Smerter i brysterne og brystspænding.

Almindelige bivirkninger (forekommer hos mellem

1 og 10 ud af 100 patienter):

Svampeinfektion i skeden eller betændelse i

skeden.

Væskeophobning i kroppen.

Depression eller forværring af igangværende

depression.

Migræne eller forværret migræne, hovedpine.

Kvalme.

Rygsmerter.

Brystødemer eller brystforstørrelse.

Godartede knuder (tumorer) i livmoderslimhinden

(myom) eller forværring eller tilbagekomst af

godartede knuder (tumorer) i livmoderslimhinden.

Hævelse af arme og ben (perifere ødemer).

Vægtstigning.

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos

mellem 1 og 10 ud af 1000 patienter):

Overfølsomhed (allergiske reaktioner).

Nervøsitet.

Overfladisk venebetændelse (trombose)

kombineret med blodprop.

Mavesmerter, oppustethed, ubehag eller luft i

maven.

Unormal (sygeligt kraftig) hårvækst, akne, hårtab.

Kløe.

Nældefeber.

Krampe i benene.

Sjældne bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og

10 ud af 10.000 patienter):

Blodpropper i lungerne (se også pkt. 2 "Det skal du

vide, før du begynder at tage Cliovelle"). Dyb

venebetændelse kombineret med blodprop.

Meget sjældne bivirkninger (forekommer hos færre

end 1 ud af 10.000 patienter):

Anafylaktiske reaktioner (pludselige, alvorlige,

muligt livstruende allergiske reaktioner).

Følgende bivirkninger er set med andre HRT­

præparater:

Galdeblæresygdom.

Forskellige hudsygdomme:

○ Misfarvning af huden, især i ansigtet eller på

halsen, kendt som ”graviditetspletter” (chloasma).

○ Smertefulde rødlige hudknuder (erytema

nodosum).

○ Udslæt med velafgrænset rødmen eller sår

(erytema multiforme).

○ Øjentørhed.

○ Ændringer i tårefilmens sammensætning.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge

eller apoteket. Dette gælder også mulige bivirkninger,

som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller

dine pårørende kan også indberette bivirkninger

direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger,

der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK­2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E­mail: dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med

at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5. OPBEVARING

Opbevar Cliovelle utilgængeligt for børn.

Tag ikke Cliovelle efter den udløbsdato, der står på

pakningen (efter EXP). Udløbsdatoen er den sidste

dag i den nævnte måned.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe

medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller

skraldespanden.

6. PAKNINGSSTØRRELSER OG YDERLIGERE

OPLYSNINGER

Cliovelle 1 mg/0,5 mg tabletter indeholder:

Aktive stoffer: Estradiol 1 mg (som estradiolvalerat)

og norethisteronacetat 0,5 mg.

Øvrige indholdsstoffer: Lactosemonohydrat,

copovidon, magnesiumstearat og majsstivelse.

Udseende og pakningsstørrelser

Cliovelle er hvide, runde, flade tabletter med en

diameter på 6 mm.

Cliovelle findes i pakninger med 84 (3x28) tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Paranova Danmark A/S

Marielundvej 46D, 2730 Herlev

Frigivet af:

Paranova Pack B.V.

Vijzelweg 32, 8243 PM Lelystad

Holland

Denne indlægsseddel blev sidst revideret

oktober 2016.

12/2016

31. januar 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Cliovelle, tabletter (Paranova Danmark A/S)

0.

D.SP.NR.

26378

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Cliovelle

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder estradiol 1 mg (som estradiolvalerat) og norethisteronacetat 0,5 mg.

Hjælpestof

, som behandleren skal være opmærksom på

: lactose 65,78 mg.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter (Paranova Danmark A/S).

Hvide, runde, flade tabletter, 6 mm i diameter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hormonsubstitutionsbehandling (HRT) mod symptomer på østrogenmangel hos kvinder mere end 1

år efter menopausen.

Forebyggelse af osteoporose hos postmenopausale kvinder, som har en forøget risiko for

knoglebrud, og hvor forebyggende behandling med andre lægemidler ikke tåles eller er

kontraindiceret (se også pkt. 4.4).

Erfaring med behandling af kvinder over 65 år er begrænset.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Cliovelle er et produkt til kontinuerligt kombineret hormonsubstitutionsbehandling af

kvinder med intakt uterus. Der indtages 1 tablet daglig uden afbrydelse fortrinsvis på

samme tidspunkt af dagen.

Ved opstart og fortsæt behandling af postmenopausale symptomer bør den laveste

effektive dosis og den korteste varighed vælges (se også pkt. 4.4).

dk_hum_58564_spc.doc

Side 1 af 16

Skift til kombinationsprodukt med højere dosis kan foretages, såfremt der efter 3 måneders

behandling ikke er opnået tilfredsstillende symptomlindring.

Administration

Oral anvendelse.

Kvinder med amenorrhea, som ikke tager HRT, eller kvinder, som skifter fra et andet

kontinuerligt, kombineret HRT produkt, kan starte behandlingen med Cliovelle når som

helst. Kvinder, der skifter fra sekventiel HRT, bør starte behandlingen lige efter ophør af

den cykliske blødning.

Glemt dosis

Hvis patienten glemmer at tage en tablet, skal tabletten tages inden 12 timer efter det

normale indtagelsestidspunkt. Ellers skal den glemte tablet kasseres. Det at glemme en

dosis øger sandsynligheden for gennembrudsblødning eller pletblødning.

4.3

Kontraindikationer

Kendt, tidligere eller mistanke om brystcancer;

Kendt eller mistanke om østrogenafhængige tumorer (f.eks. endometriecancer);

Udiagnosticeret genitalblødning;

Ubehandlet endometriehyperplasi;

Tidligere eller aktuel venøs tromboembolisme (dyb vene thrombose, lunge-emboli);

Kendte, trombofile lidelser (f.eks. C-protein-, S-protein- eller antitrombinmangel, se pkt.

4.4);

Aktuel eller nylig arteriel trombolisk sygdom (f.eks. angina, myokardieinfarkt);

Akut eller tidligere leversygdom, hvor levertal endnu ikke er normaliserede;

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1;

Porfyri.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Til behandling af postmenopausale symptomer bør HRT kun initieres for at lindre

symptomer, som påvirker livskvaliteten negativt. I alle tilfælde bør der foretages en nøje

vurdering af fordele og risici mindst en gang om året, og HRT bør kun fortsættes, så længe

fordelen opvejer risikoen.

Dokumentationen for risiciene forbundet med HRT i behandlingen af præmatur menopause

er begrænset. Pga. den absolutte risikos lave niveau hos yngre kvinder, er balancen mellem

fordele og risici for disse kvinder måske mere fordelagtig end hos ældre kvinder.

Undersøgelse/opfølgning

Før behandling med HRT startes eller genoptages, bør der optages en komplet anamnese

og indhentes oplysninger om familiær disposition. Undersøgelse (inkl. bækken og bryst)

bør sammenholdes med dette og med kontraindikationer og advarsler for brug.

Rutinemæssig kontrol anbefales under behandlingen; hvor ofte og hvordan afhænger af

den enkelte kvinde. Kvinder bør lære, hvilken slags forandringer i brysterne, som skal

rapporteres til lægen eller sygeplejersken (se afsnittet om ”Brystcancer” nedenfor).

Kontroller, inklusiv relevant billeddiagnostisk udstyr, f.eks. mammografi, bør foretages

i henhold til gældende screening-praksis, men tilpasset den enkeltes kliniske behov.

dk_hum_58564_spc.doc

Side 2 af 16

Forhold som kræver overvågning

Hvis nogen af følgende tilstande er til stede, er forekommet for nylig og/eller er blevet

forværret under graviditet eller tidligere hormonbehandling, skal patienten overvåges nøje.

Der skal tages specielt hensyn til, at især følgende tilstande kan vende tilbage eller

forværres under behandling med Cliovelle:

Leiomyom (uterusfibromer) eller endometriose

Risikofaktorer for tromboembolisk sygdom (se nedenfor)

Risikofaktorer for østrogenafhængige tumorer, f.eks. forekomst af brystcancer i nær

familie

Hypertension

Leversygdomme (f.eks. leveradenom)

Sukkersyge med eller uden vaskulære komplikationer

Galdestenslidelser

Migræne eller (stærk) hovedpine

Systemisk lupus erythematose (SLE)

Anamnestisk endometriehyperplasi (se nedenfor)

Epilepsi

Astma

Otosclerose

Årsager til øjeblikkeligt ophør af behandlingen

Behandlingen bør ophøre, såfremt en kontraindikation (se også pkt. 4.3) opdages samt i

følgende tilfælde:

Icterus eller påvirket leverfunktion

Signifikant blodtryksforhøjelse

Nye anfald af migrænelignende hovedpine

Graviditet

Endometriehyperplasi og carcinoma

Hos kvinder med en intakt uterus, er risikoen for endometriehyperplasi og carcinoma

forøget, når østrogener alene administreres i længere perioder. Afhængig af

behandlingsvarigheden og østrogendosis varierer den rapporterede stigning i risikoen for

endometriecancer mellem 2 og 12 gange for kvinder, der bruger østrogen alene,

sammenlignet med kvinder, som ikke bruger østrogen (se pkt. 4.8). Efter behandlingens

ophør kan risikoen forblive forhøjet i mindst 10 år.

Tilføjelse af gestagen cyklisk i mindst 12 dage pr. måned/28 dage cyklus eller fortsat

kombineret østrogen-gestagenterapi hos ikke-hysterektomerede kvinder forhindrer den

øgede risiko forbundet med HRT med østrogen alene.

Gennembrudsblødning og pletblødning kan forekomme i løbet af de første måneder af

behandlingen. Hvis gennembrudsblødning eller pletblødning optræder efter nogen

behandlingstid eller vedvarer efter ophør af behandlingen, bør årsagen hertil undersøges.

Dette kan inkludere endometriebiopsi for at udelukke malign endometriose.

Brystcancer

Afhængig af varigheden af brugen af HRT tyder alt på en øget risiko for brystcancer hos

kvinder, der tager kombineret HRT med østrogen-gestagen og muligvis også østrogen

alene.

dk_hum_58564_spc.doc

Side 3 af 16

Kombineret østrogen-gestagenterapi

Det randomiserede, placebokontrollerede forsøg, "Women's Health Initiative Study"

(WHI) og epidemiologiske studier har overensstemmende vist, at kvinder, der tager

kombineret østrogen-gestagen som HRT, har en øget risiko for brystcancer, som bliver

tydelig efter omkring 3 år (se pkt. 4.8).

Østrogenterapi alene

WHI-forsøget fandt ingen stigning i risikoen for brystcancer hos hysterektomerede

kvinder, der brugte HRT med østrogen alene. Observationsundersøgelser har mest

rapporteret om en lille stigning i risikoen for en brystcancerdiagnose, der er væsentligt

lavere end den, der blev fundet hos brugere af østrogen-gestagenkombinationer (se pkt.

4.8).

Den forhøjede risiko bliver tydelig inden for nogle få års brug, men vender tilbage til

baseline inden for nogle få (højst fem) år efter behandlingsophør.

HRT, specielt kombineret østrogen-gestagen behandling, øger densiteten af brystvævet på

mammografibilleder, hvilket vanskeliggør den radiologiske diagnostik af brystcancer.

Ovariecancer

Ovariecancer forekommer langt sjældnere end brystcancer. Epidemiologisk evidens fra en

omfattende meta-analyse tyder på, at risikoen er let forhøjet hos kvinder, der tager HRT

med østrogen alene eller med kombineret østrogen og gestagen. Den let forhøjede risiko

ses inden for 5 års behandling og aftager gradvist efter seponering.

Visse andre studier, herunder WHI-studiet, tyder på, at brug af kombinerede HRT-

præparater kan være forbundet med en lignende eller lidt mindre risiko (se pkt. 4.8).

Venøs tromboembolisme

HRT forbindes med en 1,3-3 gange større risiko for at udvikle venøs tromboembolisme

(VTE) dvs. dyb venetrombose eller lungeemboli. Forekomsten af sådanne tilfælde er mere

sandsynlig i det første år af HRT end senere (se pkt. 4.8).

Patienter med kendte trombofile tilstande har en øget risiko for VTE, og HRT kan bidrage

til denne risiko. HRT er derfor kontraindiceret for disse patienter (se pkt. 4.3).

Almindeligt anerkendte risikofaktorer for VTE omfatter brugen af østrogener, ældre alder,

større kirurgiske indgreb, langvarig immobilisering, svær overvægt (BMI > 30 kg/m

graviditet/post partum-perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) og cancer. Der er

ingen consensus omkring sammenhængen mellem åreknuder og VTE.

Som det gælder for alle postoperative patienter skal profylaktiske foranstaltninger

overvejes for at forhindre VTE efter operationer. Det anbefales at standse HRT

midlertidigt 4 til 6 uger tidligere end anbefalet, hvis længerevarig immobilisering følger

efter elektive indgreb. Behandling skal ikke påbegyndes igen, før kvinden er helt

mobiliseret.

dk_hum_58564_spc.doc

Side 4 af 16

Der kan tilbydes screening for kvinder uden tidligere tilfælde af VTE, men med en nær

slægtning, der har haft trombose i en ung alder, efter grundig rådgivning vedrørende dens

begrænsninger (kun en del af trombofile defekter identificeres ved screening).

Hvis der identificeres en trombofil defekt som segregerer med trombose hos

familiemedlemmer eller hvis defekten er "alvorlig" (f.eks. antitrombin-, S-protein- eller C-

proteinmangler eller en kombination af defekter) er HRT kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Kvinder, der allerede er under kronisk antikoagulerende behandling, kræver nøje

overvejelser om fordele/risici ved brugen af HRT.

Hvis der opstår VTE efter start af behandlingen, bør lægemidlet seponeres. Patienter skal

opfordres til straks at søge læge ved mulige symptomer på tromboembolisme (f.eks.

smertefuld hævelse af et ben, pludselige brystsmerter, dyspnø)

dk_hum_58564_spc.doc

Side 5 af 16

Lidelser i koronararterierne (CAD)

Der er i randomiserede, kontrollerede forsøg ikke vist tegn på beskyttelse mod

myokardieinfarkt hos kvinder med eller uden eksisterende CAD, der modtog HRT med

østrogen-gestagen eller østrogen alene.

Kombineret østrogen-gestagenterapi

Den relative risiko for CAD under brugen af kombineret østrogen+gestagen HRT er lidt

øget. Da den absolutte risiko ved CAD ved baseline afhænger meget af alder, er antallet af

ekstra tilfælde af CAD pga. brug af østrogen+gestagen meget lille hos raske kvinder tæt på

menopause, men vil stige ved en mere fremskreden alder.

Østrogenterapi alene

Randomiserede, kontrollerede data fandt ingen øget risiko for CAD hos hysterektomerede

kvinder, der brugte terapi med østrogen alene.

Iskæmisk slagtilfælde

Kombineret østrogen-gestagenterapi og terapi med østrogen alene er forbundet med op til

1,5 gange øgning i risiko for iskæmisk slagtilfælde. Den relative risiko ændrer sig ikke

med alderen eller tid siden menopause. Da baselinerisikoen for slagtilfælde imidlertid er

stærkt aldersafhængig, vil den generelle risiko for slagtilfælde hos kvinder, der anvender

HRT, stige med alderen (se pkt. 4.8).

Andre forhold

Østrogen kan forårsage væskeophobning, og patienter med kardial eller renal dysfunktion

bør derfor overvåges nøje. Patienter med terminal nyresygdom bør nøje overvåges, idet det

må forventes, at plasmakoncentrationen af de aktive stoffer i Cliovelle øges.

Kvinder med tidligere hypertriglyceridæmi bør følges nøje under østrogensubstitutions-

eller hormonsubstitutionsterapi, da der er set sjældne tilfælde af massiv forhøjelse af

plasmatriglycerider, som har medført pankreatitis i forbindelse med østrogenbehandling.

Østrogener øger thyroxinbindende globulin (TBG), hvilket medfører en øget totalmængde

thyreoideahormon målt ved protein-bundet jodid (PBI), T4 niveauer (ved kolonne- eller

radio-immunanalyse, RIA) eller T3 niveauer (målt med RIA). T3-resinoptagelsen er

nedsat, hvilket ses i det forhøjede TBG. Frie T4- og T3-koncentrationer er uforandrede.

Andre bundne proteiner kan være forhøjede i serum, f.eks. kortikoidbindende globulin

(CBG), sexshormonbindende globulin (SHBG), hvilket medfører en forøgelse af

henholdsvis cirkulerende kortikosteroider og af sexshormoner. Frie eller biologisk aktive

hormonkoncentrationer er uforandrede. Andre plasma proteiner kan være forhøjede

(angiotensinogen/renin substrat, alpha-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Patienter, der kræver thyroidea hormonsubstitutionsterapi skal have deres

thyroideafunktion monitoreret regelmæssigt, mens de er på HRT for at sikre, at

thyroideahormonniveauet forbliver inden for et acceptabelt område.

dk_hum_58564_spc.doc

Side 6 af 16

Østrogener kan påvirke eller forværre symptomerne for angioødem, særligt hos

kvinder med hereditært angioødem.

Brug af HRT forbedrer ikke den kognitive funktion. Der er nogen

dokumentation for, at der er en øget risiko for mulig demens hos kvinder, der

starter brug af kontinuerlig, kombineret HRT eller HRT med østrogen alene

efter, at de er fyldt 65 år.

Cliovelle tabletter indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter

med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller

glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Østrogen- og gestagenmetabolismen kan blive forøget ved samtidig indtagelse af stoffer,

som er kendt for at påvirke lægemiddelmetaboliserende enzymer, specielt cytochrom P450

enzymer såsom antiepileptika (f.eks. barbiturater, phenytoin, carbamazepin), eller

bredspektret antibiotika (rifampicin, rifabutin, nevirapin og efavirenz).

Ritonavir, telaprevir og nelfinavir kan, selvom de er kendt som stærke inhibitorer,

tværtimod udøve forstærkende egenskaber, når de anvendes sideløbende med

steroidhormoner. Naturmedicin, der indeholder perikum (Hypericum Perforatum), kan øge

østrogen- og gestagenmetabolismen.

Forøget østrogen- og gestagenmetabolisme kan klinisk medføre en nedsat virkning og

ændringer i blødningsprofilen.

Lægemidler, som inhiberer aktiviteten af hepatiske, microsomale lægemiddel-

metaboliserende enzymer f.eks. ketoconazol, kan øge plasmakoncentrationen af de aktive

substanser i Cliovelle.

Samtidig indgivelse af cyclosporin og Cliovelle kan forårsage øgede blodniveauer af

cyclosporin, creatinin og transaminaser pga. cyclosporins metabolisme i leveren.

Det er blevet påvist, at orale contraceptiva med ethinylestradiol signifikant reducerer

lamotrigins plasmakoncentrationer, når de indgives samtidigt. Lignende interaktion kan være

tilfældet mellem hormonsubstitutionsterapi med estradiol og lamotrigin. Derfor kan en

doseringsjustering af lamotrigin være nødvendig af hensyn til krampekontrol.

Visse laboratorietests kan være påvirket af østrogenterapi, såsom tests for glukosetolerance

eller thyroideafunktion.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

Cliovelle er ikke indiceret ved graviditet.

Hvis graviditet konstateres under igangværende behandling med Cliovelle, skal

hormonbehandlingen straks seponeres.

Data på et begrænset antal graviditeter indicerer ingen bivirkninger af norethisteronacetat

på fostret. Ved doseringer, der er højere end normalt for orale contraceptiva og HRT

produkter, er der observeret en maskulinisering af kvindelige fostre. Til dato har de fleste

epidemiologiske studier ikke indiceret en teratogen eller foetotoksisk effekt ved uforvaren

påvirkning af fostre med østrogen-gestagen kombinationer.

dk_hum_58564_spc.doc

Side

7 af 16

Amning:

Cliovelle er ikke indiceret ved amning

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Cliovelle

påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger i kliniske studier med estradiolvalerat og

norethisteronacetat var vaginalblødning og smerter i brysterne/brystspænding, hvilket blev

rapporteret af 10 – 20 % af patienterne. Vaginalblødning forekom oftest i de første

behandlingsmåneder. Smerterne i brysterne forsvandt oftest efter få måneder. Alle de

bivirkninger, der er observeret i randomiserede kliniske studier med en højere frekvens for

estradiolvalerat og norethisteronacetat end for placebo, og som ved overordnet vurdering

menes at være relateret til behandlingen, er vist i tabellen herunder.

De observerede bivirkninger er opstillet efter faldende frekvens inden for

systemorganklassen.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne af lægemidlet opstillet efter faldende

alvorlighed.

Organklas-

ser

Meget almindelig

(≥ 1/10)

Almindelig

(≥ 1/100 til

< 1/10)

Ikke

almindelig

(≥ 1/1.000 til

< 1/100)

Sjælden

(≥ 1/10.000

til

< 1/1.000)

Meget

sjælden

(< 1/10.000)

Infektioner

og parasitære

sygdomme

Genital

candidi-asis

eller vagini-tis.

Se også

”Forstyrrelser i

reproduktion

og lidelser i

mammae”

Immun-

systemet

Hypersensitivi-

tet. Se også

”Hud og

subkutane

væv”

Anafylatisk

reaktion

Metabolis-

me og

ernæring

Væskeophob-

ning. Se også

”Almene symp-

tomer og

reakti-oner på

admini-

strationsstedet”

Psykiske

forstyrrel-

ser

Depression

eller

forværret

Nervøsitet

dk_hum_58564_spc.doc

Side

8 af 16

depression.

Nerve-

systemet

Migræne

eller

forværret

migræne,

hovedpine

Vaskulære

sygdomme

Overfladisk

thrombophlebiti

Lungeembo

-li, venøs

trombo-

embolisme

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme

Mavesmerter,

udspilet mave

eller

maveubehag,

flatulens eller

oppustethed

Hud og

subkutane

væv

Hirsutisme eller

acne, alopecia,

urticaria eller

pruritus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Rygsmerter

Kramper i

benene

Det repro-

duktive

system og

mammae

Vaginal

hæmorrhagi,

smerter i brysterne

eller brystspænding

Brystødemer eller

øget

brystomfang,

uterusfibromer

eller

forstørret

eller recidiv

uterusfibromer

Almene

symptomer

og reaktio-

ner på

administra-

tionsstedet

Perifere ødemer

Under-

søgelser

Vægtstigning

Brystcancer

Det rapporteres, at der er op til 2 gange større risiko for at få en brystcancerdiagnose hos

kvinder, der tager kombineret østrogen-gestagenterapi i mere end 5 år.

Enhver øget risiko hos brugere af terapi med østrogen alene er væsentligt lavere end den, der

ses hos brugere af østrogen-gestagen-kombinationer.

dk_hum_58564_spc.doc

Side

9 af 16

Risikoniveauet er afhængigt af anvendelsesvarigheden (se pkt. 4.4).

Resultaterne af det største, randomiserede placebokontrollerede forsøg (WHI-

undersøgelsen) og den største epidemiologiske undersøgelse (MWS) er præsenteret.

Undersøgelse af en million kvinder – Skønnet øget risiko for brystcancer efter 5 års brug

Alder (år)

Yderlige re

tilfælde pr.

1000 aldrig-

brugere af HRT

i en 5-års

periode*

Risikoforhold

Yderligere tilfælde pr. 1000 HRT-

brugere over 5 år (95 % CI)

HRT med østrogen alene

50-65

9-12

1,2 (0-3)

Kombineret østrogen-gestagen

50-65

9-12

6 (5-7)

# Generel risikoratio. Risikoratioen er ikke konstant, men vil stige med stigende

brugsvarighed.

Bemærk: Eftersom baggrundsincidensen for brystcancer afviger i EU-landene, vil

antallet af yderligere tilfælde af brystcancer også ændre sig proportionalt.

* Taget fra baselineincidensrater i udviklede lande

Amerikanske WHI-undersøgelser – Øget risiko for brystcancer efter 5 års brug

Alder

(år)

Incidens pr.

1000 kvinder i

placebo-gruppe

over 5 år

Risikoforhold &

95% CI

Yderligere

tilfælde pr. 1000

HRT-brugere over

5 år (95 % CI)

CEE østrogen alene

50-79

(0,7 - 1,0)

-4 (-6 - 0)*

CEE + MPA østrogen & gestagen‡

50-79

(1,0 - 1,5)

+4 (0 - 9)

WHI-undersøgelse af kvinder uden uterus, som ikke viste en øgning i risikoen for

brystcancer

Når analysen var begrænset til kvinder, der ikke havde brugt HRT før undersøgelsen, var der ikke nogen

tydelig øget risiko i de første 5 års behandling: efter 5 år var risikoen højere end hos ikke-brugere.

dk_hum_58564_spc.doc

Side

10 af 16

Endometriecancer

Postmenopausale kvinder med en uterus

Risikoen for endometriecancer er omkring 5 ud af hver 1000 kvinder med en uterus, der ikke

bruger HRT.

Hos kvinder med en uterus anbefales anvendelsen af HRT med østrogen alene ikke, fordi det

øger risikoen for endometriecancer (se pkt. 4.4).

Afhængig af varigheden af brug af østrogen alene og østrogendosis, varierede risikoen for

endometriecancer i epidemiologiske undersøgelser fra mellem 5 og 55 ekstra tilfælde

diagnosticeret i hver 1000. kvinde i alderen 50 og 65.

Tilføjelsen af gestagen til terapien med østrogen alene i mindst 12 dage pr. cyklus kan

forhindre denne øgede risiko. I undersøgelsen af en million kvinder øgede brugen af fem år

med kombineret (sekventiel eller kontinuerlig) HRT ikke risikoen for endometriecancer (RR

af 1,0 (0,8-1,2)).

Ovariecancer

HRT-behandling med østrogen alene eller kombineret østrogen og gestagen har været

associeret med en let forhøjet risiko for at få ovariecancer (se pkt. 4.4).

En meta-analyse fra 52 epidemiologiske studier viste en forhøjet risiko for ovariecancer hos

kvinder, der er i hormonsubstitutionsbehandling, sammenlignet med kvinder, der aldrig har

brugt HRT (RR 1,43, 95 %-KI 1,31-1,56). For kvinder i alderen 50-54 år, der har taget HRT i

5 år, svarer det til ca. 1 yderligere tilfælde pr. 2.000 brugere. Blandt kvinder i alderen 50-54

år, som ikke tager HRT, diagnosticeres ovariecancer hos ca. 2 ud af 2.000 kvinder i løbet af

en periode på 5 år.

Risiko for venøs tromboembolisme

HRT er forbundet med en 1,3-3 gange øget, relativ risiko for at udvikle venøs

tromboembolisme (VTE) dvs. dyb venetrombose eller lungeemboli. Forekomsten af sådanne

tilfælde er mere sandsynlig i det første år af HRT (se pkt. 4.4). Resultaterne af WHI-

undersøgelserne ses nedenfor:

Amerikanske WHI-undersøgelser – Øget risiko for VTE over 5 års brug

Alder (år)

Incidens pr.

1000 kvinder i

placebo-gruppe

over 5 år

Risikoforhold &

95% CI

Yderligere

tilfælde pr. 1000

HRT-brugere over

5 år

Oral østrogen alene***

50 - 59

(0,6 - 2,4)

1 (-3 - 10)

Oral kombineret østrogen-gestagen

50 - 59

(1,2 - 4,3)

5 (1 - 13)

***

Undersøgelse af kvinder uden uterus

Risiko for lidelser i koronararterierne

Risikoen for lidelser i koronararterierne er lidt øget hos brugere af HRT med kombineret

østrogen-gestagen i alderen over 60 år (se pkt. 4.4).

dk_hum_58564_spc.doc

Side

11 af 16

Risiko for iskæmisk slagtilfælde

Brugen af terapi med østrogen alene og østrogen + gestagen er forbundet med en op til 1,5

gange øget relativ risiko for iskæmisk slagtilfælde. Risikoen for hæmoragisk slagtilfælde er

ikke øget under brug af HRT.

Denne relative risiko afhænger af alder og brugsvarighed, men da baselinerisikoen er stærkt

aldersafhængig, vil den generelle risiko for slagtilfælde hos kvinder, der bruger HRT, stige

med alderen, se pkt. 4.4.

Amerikanske WHI-undersøgelser kombineret – Øget risiko for iskæmisk slagtilfælde**** over 5

års brug

Alder (år)

Incidens pr.

1000 kvinder i

placebo-gruppe

over 5 år

Risikoforhold &

95% CI

Yderligere

tilfælde pr. 1000

HRT-brugere over

5 år

50-59

(1,1-

1,6)

3 (1-5)

****

Ingen differentiering blev foretaget mellem iskæmisk og hæmoragisk

slagtilfælde.

Der er blevet rapporteret andre bivirkninger i forbindelse med behandling med

østrogen/gestagen:

Sygdom i galdeblære

Hud- og subkutane lidelser: kloasme, erythema multiforme, erythema nodosum og

vaskulær purpura.

Mulig demens i alderen over 65 år (se pkt. 4.4)

Øjentørhed

Ændringer i tårefilmens sammensætning.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer på overdosering med orale østrogener er brystømhed, kvalme, opkastning

og/eller metroragi. Overdosering af progestogener kan føre til nedtrykt sindstilstand,

træthed, akne og hirsutisme. Behandlingen bør være symptomatisk.

4.10

Udlevering

dk_hum_58564_spc.doc

Side

12 af 16

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: progestogener og estrogener, kombinationer.

ATC kode: G 03 FA 01

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Østrogen og gestagen til kontinuerligt kombineret hormonsubstitutionsbehandling (HRT).

Estradiol: Det aktive indholdsstof i Cliovelle, syntetisk 17

-estradiol, som er kemisk og

biologisk identisk med det endogene humane estradiol. Det substituerer den manglende

østrogenproduktion hos menopausale kvinder og lindrer de menopausale symptomer.

Østrogener forebygger det knogletab, som er resultatet af menopause eller ovariektomi.

Norethisteronacetat: Eftersom østrogener fremmer væksten af endometriet, vil ukonjugeret

østrogen øge risikoen for endometriehyperplasi og cancer. Tilsætningen af et gestagen

reducerer væsentligt den østrogeninducerede risiko for endometriehyperplasi hos ikke-

hysterektomerede kvinder.

Cliovelle er et kombineret HRT produkt til kontinuerlig behandling, som gives til kvinder,

der ønsker at undgå de regelmæssige blødninger, der forekommer ved cyklisk eller

sekventiel HRT.

Østrogenmangel i menopausen er forbundet med en øget knogleturnover og reduktion af

knoglemassen. Østrogeneffekten på knoglemineraltætheden er dosisafhængig.

Forebyggelsen synes at være effektiv, så længe behandlingen fortsættes. Efter

behandlingsophør vil knoglemassen reduceres med samme hastighed som hos ubehandlede

kvinder.

Information fra kliniske forsøg

Cliovelle er bioækvivalent med 1 mg estradiol/0.5 mg norethisteronacetat indeholdende

reference tabletter, til hvilke data fra kliniske forsøg er tilgængelige.

Lindring af østrogen-mangel symptomer og blødningsmønstre

Lindring af menopausale symptomer blev opnået i løbet af de første par uger af

behandlingen.

Cliovelle er et kombineret HRT produkt til kontinuerlig behandling, som gives til kvinder,

der ønsker at undgå de regelmæssige blødninger, der forekommer ved cyklisk eller

sekventiel HRT. Amenorré forekom hos 90% af kvinderne i løbet af 9-12 måneders

behandling. Uregelmæssig blødning og/eller pletblødning forekom hos 27% af kvinderne i

de første tre måneder af behandlingen og hos 10% i løbet af 10-12 måneders behandling.

Forebyggelse af osteoporose

Østrogenmangel i menopausen er forbundet med en øget knogleturnover og reduktion af

knoglemassen. Østrogeneffekten på knoglemineraltætheden er dosisafhængig.

Forebyggelsen synes at være effektiv, så længe behandlingen fortsættes. Efter

behandlingsophør vil knoglemassen reduceres med samme hastighed som hos ubehandlede

kvinder.

Evidens fra WHI-studiet og metaanalyser viser, at aktuel brug af HRT, østrogen alene eller

i kombination med gestagen, hos fortrinsvis raske kvinder, reducerer risikoen for

dk_hum_58564_spc.doc

Side

13 af 16

hoftefraktur, hvirvelsammenfald og andre osteoporotiske frakturer. HRT kan også

forebygge frakturer hos kvinder med lav knogledensitet og/eller manifest osteoporose, men

der er begrænset evidens herfor.

Efter 2 års behandling med 1 mg estradiol/0,5 mg norethisteronacetat, var den

gennemsnitlige stigning i lændehvirvlens knoglemineraltætheden (BMD) fra baseline 3,8%

(95% konfidensinterval 2,8% til 4,9%) i en offentliggjort undersøgelse og 6,4% (3,8% til

6,9%) i et andet offentliggjort undersøgelse. Den procentvise andel af kvinder, der

opretholdt eller øgede BMD i lændehvirvelområdet under behandling var 87% i en

undersøgelse.

Tabletter med 1 mg estradiol/0,5 mg norethisteronacetat havde også en effekt på hofte

BMD. Stigningen fra baseline ved lårbenshalsen efter 2 år var 1,8% ± 4,1% (middel ± SD,

p <0,05 sammenlignet med baseline) i en undersøgelse, men kun 0,7% (95%

konfidensinterval -1,3% til 2,8%, p <0,18 sammenlignet med placebo) i et andet, hvor der

dog var vist en gennemsnitlig BMD stigning på hofte efter 2 år på 3,3% (1,7% til 5,0%, p

<0,001 sammenlignet med placebo).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Estradiolvalerat

Da estradiolvalerat er hurtigt nedbrudt i tyndtarmen, i de intestinale slimhinder og i leveren

modsvarer dets farmakokinetiske egenskaber dem hos estradiol til oral administration.

Estradiol til oral administration absorberes hurtigt fra mavetarm kanalen. Den maksimale

plasmakoncentration opnås almindeligvis indenfor 5-8 timer efter indtagelse.

Halveringstiden er ca. 12-14 timer. Estradiol cirkulerer i blodet bundet til SHBG (37 %) og

til albumin (61 %). Kun ca. 1-2 % er ubundet. Omdannelsen af estradiol sker hovedsageligt

i lever og tarmsystem, men også i effektorganer. Estradiol omdannes hovedsagelig til

estron og estriol. Disse udskilles med galden, og gennemgår derefter en enterohepatisk

cirkulation og yderligere nedbrydning inden udskillelse i urinen (90-95 %) som biologisk

inaktiv glukuronid- og sulfatkonjugat eller med fæces (5-10 %) i hovedsagelig ukonjugeret

form.

Norethisteronacetat

Norethisteronacetat (NETA) absorberes fra mavetarm kanalen og dets effekt varer i mindst

24 timer. Den maksimale plasmakoncentration opnås almindeligvis indenfor 1 - 4 timer

efter oral administration. Norethisteronacetat gennemgår ”first-pass” effekt og omdannes

til norethisteron som siden metaboliseres og udskilles, hovedsagelig i urinen, som

glukuronid- og sulfatkonjugat. Omtrent 97 % ikke-metaboliseret norethisteron i serum er

proteinbundet. Deraf er 61 % bundet til albumin og 36 % til SHGB. Halveringstiden for

ikke-metaboliseret norethisteron er i gennemsnit 10,15 timer (SD ± 5,46).

Bioækvivalens blev vist i et studie som blev gennemført med Cliovelle og reference-

tabletter indeholdende 1mg estradiol/0,5mg norethisteronacetat.

Efter administration af en enkelt dosis Cliovelle var den aritmetiske gennemsnitsværdi på

5,23 (SD ± 2,26) ng/ml for norethisteron og 21,6 (SD ± 8,9) pg/ml for estradiol.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

dk_hum_58564_spc.doc

Side

14 af 16

Østrogeners akutte toksicitet er lav. På grund af udtalte forskelle dyrearter imellem og

mellem dyr og mennesker udgør prækliniske resultater en begrænset værdi for

forudsigeligheden af virkningen af østrogen i mennesker.

Hos forsøgsdyr viser estradiol og estradiolvalerat en embryo letal effekt allerede ved

relativt lave doser, det drejer sig om misdannelser i de urogenitale veje og feminisering af

mandlige fostre.

Norethisteron forårsager, ligesom andre gestagener, en virilisering af kvindelige fostre hos

rotter og aber. Efter højere doser af norethisteron observeredes embryo letal effekt.

Længerevarende, kontinuerlig administration af naturlige og syntetiske øestrogener til

visse dyrearter øger frekvensen af karcinomer i bryst, uterus, cervix, skede, testikler og

lever. Længerevarende, kontinuerlig administration af norethisteron til visse dyrearter øger

frekvensen af tumorer i hypofyse og ovarier hos kvinder og i lever og bryst hos mænd.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Copovidon

Laktosemonohydrat

Magnesiumstearat

Majsstivelse

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige opbevaringsforhold.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning af polypropen eller PVC/PVDC/Aluminium.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Paranova Danmark A/S

Marielundvej 46D

2730 Herlev

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

58564

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

25. oktober 2016

dk_hum_58564_spc.doc

Side

15 af 16

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

31. januar 2019

dk_hum_58564_spc.doc

Side

16 af 16

Andre produkter

search_alerts

share_this_information