Cinacalcet "Accord" 60 mg filmovertrukne tabletter

17. oktober 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Cinacalcet "Accord", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30351

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Cinacalcet "Accord"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 30 mg cinacalcet (som hydrochlorid).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 60 mg cinacalcet (som hydrochlorid).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 90 mg cinacalcet (som hydrochlorid).

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Hver 30 mg tablet indeholder 67,2 mg lactosemonohydrat.

Hver 60 mg tablet indeholder 134,3 mg lactosemonohydrat.

Hver 90 mg tablet indeholder 202,0 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Lysegrøn, oval, bikonveks, filmovertrukket tablet, 9,6-10,0 mm lang, præget med “C” på

den ene side og “30” på den anden side.

Lysegrøn, oval, bikonveks, filmovertrukket tablet, 12,3-12,7 mm lang, præget med “C” på

den ene side og “60” på den anden side.

Lysegrøn, oval, bikonveks, filmovertrukket tablet, 14,05-14,45,0 mm lang, præget med

“C” på den ene side og “90” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af sekundær hyperparatyroidisme (HPT) hos patienter med slutstadium af

nyresygdom

(ESRD) i vedligeholdelsesdialyseterapi.

Cinacalcet "Accord" kan bruges som en del af en terapeutisk behandling, som omfatter

fosfatbindere og/eller

D-vitamin-steroler efter behov (se pkt. 5.1).

57963_spc.docx

Side 1 af 14

Reduktion af hypercalcæmi hos patienter med:

cancer i paratyroidea,

primær HPT hos patienter, hvor der ville være indikation for paratyroidektomi på

grundlag af

serumcalciumniveauerne (som angivet i relevante

behandlingsretningslinjer), men hos hvem

paratyroidektomi ikke er klinisk mulig eller

er kontraindiceret.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Sekundær hyperparatyroidisme

Voksne og ældre (> 65 år)

Den anbefalede startdosis er for voksne 30 mg én gang daglig. Cinacalcet "Accord" skal

titreres hver 2. til 4. uge

til en maksimal dosis på 180 mg én gang daglig for at opnå mål-

paratyroideahormon (PTH) hos

dialysepatienter på 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) i

analysen af det intakte PTH (iPTH).

PTH-niveauet bør vurderes mindst 12 timer efter dosering med Cinacalcet "Accord". De

aktuelle retningslinjer for

behandling skal følges.

PTH skal måles 1-4 uger efter påbegyndelse af Cinacalcet "Accord" eller justering af

Cinacalcet "Accord"-dosis. PTH skal

måles ca. hver 1.-3. måned under vedlige-

holdelsesterapi. Enten det intakte PTH (iPTH) eller biointakte

PTH (biPTH) kan bruges til

at måle PTH-niveauet. Behandling med Cinacalcet "Accord" ændrer ikke forholdet

mellem

iPTH og biPTH.

Under dosistitrering skal serumcalciumniveauet måles regelmæssigt og inden for 1 uge

efter påbegyndelse af Cinacalcet "Accord" eller justering af Cinacalcet "Accord"-dosis.

Når vedligeholdelsesdosen er blevet fastslået, skal serumcalciumniveauet måles ca. 1 gang

om måneden. Hvis serumcalciumniveauet falder

til under normalområdet, skal det

behandles som påkrævet, herunder justering af samtidige behandlinger (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Cinacalcet "Accord" bør ikke anvendes til børn og unge pga. manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning

(se pkt. 4.4).

Cancer i paratyroidea og primær hyperparatyroidisme

Voksne og ældre (> 65 år)

Den anbefalede startdosis af Cinacalcet "Accord" er for voksne 30 mg to gange daglig.

Doseringen af Cinacalcet "Accord"

skal titreres hver 2.-4. uge i sekventielle doser på 30

mg to gange daglig, 60 mg to gange daglig,

90 mg to gange daglig og 90 mg tre eller fire

gange daglig efter behov for at reducere

serumcalciumkoncentrationen til eller til under

den øvre grænse for normalområdet. Den maksimale

dosis, der blev anvendt til kliniske

forsøg, var 90 mg fire gange daglig.

Serumcalcium skal måles inden for 1 uge efter påbegyndelse af Cinacalcet "Accord" eller

justering af Cinacalcet "Accord"-dosis. Når niveauerne for vedligeholdelsesdosis er blevet

fastslået, skal serumcalcium måles

hver 2.-3. måned. Efter titrering til den maksimale

57963_spc.docx

Side 2 af 14

cinacalcet-dosis skal serumcalciumniveauet

kontrolleres regelmæssigt. Hvis der ikke

opretholdes klinisk relevante reduktioner i

serumcalciumniveauet, bør det overvejes at

afbryde cinacalcet-behandlingen (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk population

Cinacalcet "Accord" bør ikke anvendes til børn og unge pga. manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning

(se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt at ændre startdosis. Cinacalcet "Accord" skal anvendes med

forsigtighed til patienter med

moderat til svær leverinsufficiens, og behandlingen skal

monitoreres nøje under dosistitrering og den

videre behandling (se pkt. 4.4 og 5.2).

Indgivelsesmåde

Til oral anvendelse. Det anbefales, at cinacalcet tages sammen med mad eller kort tid efter

et måltid, da

studier har vist, at biotilgængeligheden af cinacalcet forøges, når præparatet

indtages sammen med

mad (se pkt. 5.2). Tabletterne skal tages hele og må ikke deles.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Serumcalcium

Cinacalcet-behandling må ikke påbegyndes hos patienter med et serumcalcium (justeret for

albumin),

der ligger under den nedre grænse i normalområdet.

Der er indberettet livstruende hændelser og dødelige udfald i forbindelse med

hypocalcæmi hos

voksne og pædiatriske patienter, der blev behandlet med cinacalcet.

Manifestationer af hypocalcæmi kan omfatte paræstesier, myalgier, kramper, tetani og

konvulsioner. Fald i serumcalcium kan desuden

forlænge QT-intervallet og potentielt

medføre ventrikulær arytmi sekundært til hypocalcæmi. Der er

indberettet tilfælde af QT-

forlængelse og ventrikulær arytmi hos patienter, der blev behandlet med cinacalcet (se pkt.

4.8). Der tilrådes forsigtighed hos patienter, som har andre risikofaktorer for

forlængelse, for eksempel patienter med kongenit langt QT-syndrom eller patienter, der får

lægemidler, som vides at forårsage QT-forlængelse.

Da cinacalcet sænker serumcalciumniveauet, skal patienterne omhyggeligt overvåges for

forekomst af

hypocalcæmi (se pkt. 4.2). Serumcalcium skal måles inden for 1 uge efter

behandlingsstart med

Cinacalcet "Accord" og efter dosisjustering. Når vedligeholdelses-

dosis er fastlagt, bør serumcalcium måles ca.

hver måned.

Hvis serumcalcium falder til under 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l), og/eller der opstår symptomer

hypokalcæmi, anbefales følgende behandling:

Serumcalciumværdi eller kliniske

symptomer på hypokalcæmi

Anbefalinger

57963_spc.docx

Side 3 af 14

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) og > 7,5 mg/dl

(1,9 mmol/l) eller ved forekomst af

kliniske

symptomer på hypocalcæmi

Calciumholdige fosfatbindere, D-vitamin-

steroler og/eller justering af

calciumkoncentrationerne i

dialysevæsken

kan bruges til at øge serumcalcium

iht.

klinisk vurdering.

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) og > 7,5 mg/dl

(1,9 mmol/l) eller ved vedvarende

symptomer

på hypokalcæmi på trods af

forsøg på at øge

serumcalcium

Nedsæt dosis eller seponér Cinacalcet

"Accord".

≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) eller ved

vedvarende

symptomer på hypocalcæmi,

og vitamin D

kan ikke øges

Seponér Cinacalcet "Accord", indtil

serumcalciumniveauet når

8,0 mg/dl (2,0

mmol/l), og/eller symptomerne på

hypocalcæmi er forsvundet.

Behandling bør påbegyndes igen med

anvendelse af

den næstlaveste dosis af

Cinacalcet "Accord".

Hos de CKD-patienter, der var i dialyse, og som indtog Cinacalcet "Accord", havde cirka

30 % af patienterne

mindst én serumcalciumværdi på under 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Cinacalcet er ikke indiceret til CKD-patienter, der ikke er i dialysebehandling. Studier har

vist, at

CKD-patienter, der ikke er i dialysebehandling, og som behandles med cinacalcet,

har øget risiko for

hypokalcæmi (serumcalcium <8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) sammenlignet

med CKD-patienter i

dialysebehandling, der behandles med cinacalcet. Dette kan skyldes

lavere calciumniveauer ved baseline og/eller resterende nyrefunktion.

Krampeanfald

I kliniske studier blev der observeret krampeanfald hos 1,4 % af de patienter, der blev

behandlet med

Cinacalcet "Accord", og hos 0,7 % af patienterne i placebogruppen.

Årsagen til den rapporterede forskel i

forekomsten af krampeanfald er ikke klar, men

tærsklen for krampeanfald sænkes ved betydelig

reduktion i serumcalciumniveauet.

Hypotension og/eller forværret hjertesvigt

I sikkerhedsstudier postmarketing er der registreret isolerede, idiosynkratiske tilfælde af

hypotension

og/eller forværret hjertesvigt hos patienter med nedsat hjertefunktion. En

kausal årsagssammenhæng

med cinacalcet kunne ikke helt udelukkes, men tilfældene kan

afhjælpes ved at reducere serumcalciumniveauet. Data fra kliniske forsøg viste, at

hypotension forekom hos 7 % af de patienter,

der blev behandlet med cinacalcet, og hos 12

% af de patienter, der blev behandlet med placebo, mens

hjertesvigt forekom hos 2 % af de

patienterne i både cinacalcet-armen og placebo-armen.

Generelt

Adynamisk knoglesygdom kan opstå, hvis PTH-niveauet konstant undertrykkes til under

ca. 1,5 gange

den øvre grænse for normalområdet i analysen af iPTH. Hvis PTH-niveauet

falder til under det anbefalede målområde hos patienter, der behandles med Cinacalcet

"Accord", skal dosen af Cinacalcet "Accord" og/eller

D-vitamin-steroler reduceres, eller

behandlingen skal afbrydes.

Testosteronniveau

Testosteronniveauet ligger ofte under normalområdet hos patienter med nyresygdom i

slutstadiet. I en

klinisk studie af ESRD-patienter (end-stage renal disease) i dialyse faldt

57963_spc.docx

Side 4 af 14

det fri testosteronniveau i

gennemsnit med 31,3 % hos de patienter, der blev behandlet med

Cinacalcet "Accord", og med 16,3 % hos

patienterne i placebogruppen efter 6 måneders

behandling. En åben udvidelse af denne studie viste

ingen yderligere reduktioner af

koncentrationerne af frit og totalt testosteron i en periode på 3 år hos

patienter, der blev

behandlet med Cinacalcet "Accord". Den kliniske signifikans af disse reduktioner i

serumtestosteron kendes ikke.

Nedsat leverfunktion

På grund af risikoen for 2 til 4 gange højere plasmaniveau af cinacalcet hos patienter med

moderat til

svær leverinsufficiens (Child-Pugh-klassifikation) skal Cinacalcet "Accord"

anvendes med forsigtighed hos disse

patienter, og behandlingen skal monitoreres nøje (se

pkt. 4.2 og 5.2).

Lactose

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af arvelig

lactasemangel (Lapp-lactasemangel) eller glucose-/galactose-malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers virkning på cinacalcet

Cinacalcet metaboliseres delvist af enzymet CYP3A4. Co-administration af ketoconazol

(200 mg 2

gange daglig), en stærk hæmmer af CYP3A4, forårsagede en stigning i

cinacalcet-niveauerne til ca.

det dobbelte. Det kan være nødvendigt at justere dosen af

Cinacalcet "Accord", hvis en patient, der er i

behandling med Cinacalcet "Accord",

påbegynder eller afbryder behandling med en stærk hæmmer (f.eks. ketoconazol,

itraconazol, telithromycin, voriconazol eller ritonavir) eller induktor (f.eks. rifampicin) af

dette enzym (se pkt. 4.4).

In vitro-data indikerer, at cinacalcet metaboliseres delvist af CYP1A2. Rygning inducerer

CYP1A2.

Clearance af cinacalcet blev observeret som 36-38 % højere hos rygere end hos

ikke-rygere. Effekten

af CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin, ciprofloxacin) på

cinacalcets plasmaniveau kendes ikke.

Det kan være nødvendigt at justere dosis, hvis en patient begynder eller holder med at

ryge, eller hvis

samtidig behandling med stærke CYP1A2-hæmmere påbegyndes eller

afbrydes.

Calciumcarbonat: Co-administration af calciumcarbonat (enkeltdosis på 1.500 mg)

påvirkede ikke de

farmakokinetiske egenskaber af cinacalcet.

Sevelamer: Co-administration af sevelamer (2.400 mg 3 gange daglig) påvirkede ikke de

farmakokinetiske egenskaber af cinacalcet.

Pantoprazol: Co-administration af pantoprazol (80 mg 1 gang daglig) påvirkede ikke de

farmakokinetiske egenskaber af cinacalcet.

Cinacalcets virkning på andre lægemidler

Lægemidler metaboliseret af enzymet P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet er en stærk

hæmmer af

CYP2D6. Det kan være nødvendigt at justere dosen af samtidigt indtagne

lægemidler, når Cinacalcet "Accord"

administreres med individuelt titrerede stoffer med et

snævert terapeutisk indeks, der hovedsageligt

metaboliseres af CYP2D6 (f.eks. flecainid,

propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin og

clomipramin) (se pkt. 4.4).

57963_spc.docx

Side 5 af 14

Desipramin: Samtidig administration af 90 mg cinacalcet én gang daglig med 50 mg

desipramin, som

er et tricyklisk antidepressivum, der primært metaboliseres af CYP2D6,

øgede

desipramineksponeringen betydeligt med ca. 3,6 gange (90 % CI 3,0; 4,4) hos

ekstensive CYP2D6-metabolisers.

Dextromethorphan: Flere doser af 50 mg cinacalcet øgede AUC for 30 mg

dextromethorphan (der primært metaboliseres af CYP2D6) med 11 gange hos ekstensive

CYP2D6-metabolisers.

Warfarin: Flere orale doser af cinacalcet påvirkede ikke de farmakokinetiske eller

farmakodynamiske

egenskaber (målt med protrombintid og koagulationsfaktor VII) for

warfarin.

Cinacalcets manglende påvirkning af de farmakokinetiske egenskaber for R- og S-warfarin

og mangel

på automatisk induktion efter multipel dosering hos patienter indikerer, at

cinacalcet ikke er en

induktor for CYP3A4, CYP1A2 og CYP2C9 hos mennesker.

Midazolam: Co-administration af cinacalcet (90 mg) med oralt administreret midazolam (2

mg), et

CYP3A4- og CYP3A5-substrat, ændrede ikke farmakokinetikken for midazolam.

Disse data tyder på,

at cinacalcet ikke vil påvirke farmakokinetikken af de lægemidler, som

metaboliseres af CYP3A4 og

CYP3A5, såsom visse immunsupprimerende midler,

herunder ciclosporin og tacrolimus.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der findes ingen kliniske data vedrørende cinacalcets effekt på fertiliteten. I dyrestudier

var der ingen

virkninger på fertiliteten.

Graviditet

Der er ingen erfaring med anvendelse af cinacalcet til gravide. Dyrestudier indikerer ingen

direkte

skadelige virkninger på graviditet, fødslen eller den postnatale udvikling. Der blev

ikke observeret

nogen embryonal/føtal toksicitet i studier af gravide rotter og kaniner, med

undtagelse af lavere føtal

kropsvægt hos rotter ved doser forbundet med toksicitet hos

moderen (se pkt. 5.3). Cinacalcet "Accord" må kun

bruges under graviditet, hvis den

potentielle nyttevirkning berettiger den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Det vides ikke, hvorvidt cinacalcet udskilles i human mælk. Cinacalcet udskilles i mælken

ammende rotter med en høj mælk/plasma-ratio. Efter omhyggelig vurdering af

nyttevirkning/risiko

skal der tages en beslutning om enten at afbryde amningen eller

behandlingen med Cinacalcet "Accord".

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

Visse bivirkninger kan dog påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

57963_spc.docx

Side 6 af 14

Resumé af sikkerhedsprofilen

Sekundær hyperparatyroidisme, paratyroidt karcinom og primær hyperparatyroidisme

De hyppigst indberettede bivirkninger er nausea og opkastning baseret på de tilgængelige

data fra patienter, der har fået cinacalcet i placebokontrollerede studier og enkeltarms-

studier. Hos størstedelen

af patienterne var nausea og opkastning let til moderat i

sværhedsgrad og forbigående. Seponering af

behandlingen som følge af bivirkninger

skyldtes fortrinsvis nausea og opkastning.

Liste over bivirkninger

De bivirkninger, der på grundlag af en vurdering af kausaliteten med rimelighed kan

henføres til

cinacalcet-behandling i placebo-kontrollerede forsøg og enkeltarms-studier, er

vist i nedenstående

tabel under anvendelse af følgende konvention: meget almindelig (≥

1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥

1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden

(< 1/10.000).

Forekomsten af bivirkninger i kontrollerede kliniske forsøg og efter markedsføring:

Systemorganklasse i

henhold

til MedDRA

Hyppighed

Bivirkning

Metabolisme og ernæring

Almindelig*

Overfølsomhedsreaktioner

Almindelig

Anoreksi

Almindelig

Nedsat appetit

Nervesystemet

Almindelig

Krampeanfald

Almindelig

Svimmelhed

Almindelig

Paræstesi

Almindelig

Hovedpine

Hjerte

Ikke kendt*

Forværring af

hjerteinsufficiens

Ikke kendt*

QT-forlængelse og

ventrikulær arytmi sekundært

til hypokalcæmi

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Infektion i øvre luftveje

Almindelig

Dyspnø

Almindelig

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Nausea

Meget almindelig

Opkastning

Almindelig

Dyspepsi

Almindelig

Diarré

Almindelig

Abdominalsmerter

Almindelig

Abdominalsmerter - øvre

Almindelig

Obstipation

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Almindelig

Myalgi

Almindelig

Muskelspasmer

57963_spc.docx

Side 7 af 14

Almindelig

Rygsmerter

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Asteni

Undersøgelser

Almindelig

Hypocalcæmi

Almindelig

Hyperkaliæmi

Almindelig

Reduceret testosteronniveau

† se pkt. 4.4

* se pkt. c.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Overfølsomhedsreaktioner

Der er påvist overfølsomhedsreaktioner, herunder angioødem og urticaria, i forbindelse

med anvendelse af cinacalcet efter markedsføring. Hyppigheden af de enkelte foretrukne

termer, der

inkluderer angioødem og urticaria, kan ikke estimeres ud fra de

forhåndenværende data.

Hypotension og/eller forværring af hjerteinsufficiens

I overvågningen af sikkerheden efter markedsføring har der været rapporteret

idiosynkratiske tilfælde

af hypotension og/eller forværring af hjerteinsufficiens hos

cinacalcet-behandlede patienter med

nedsat hjertefunktion. Hyppigheden af disse kan ikke

estimeres ud fra de forhåndenværende data.

QT-forlængelse og ventrikulær arytmi sekundært til hypocalcæmi

I forbindelse med anvendelse af cinacalcet efter markedsføring er der påvist QT-

forlængelse og

ventrikulær arytmi sekundært til hypocalcæmi, men hyppigheden kan ikke

estimeres ud fra de

forhåndenværende data (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Cinacalcet er ikke indiceret til anvendelse til pædiatriske patienter. Cinacalcets sikkerhed

og virkning hos

den pædiatriske population er ikke klarlagt. Der blev indberettet et

dødeligt tilfælde af alvorlig

hypocalcæmi hos et barn i et klinisk forsøg (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Doser titreret op til 300 mg én gang daglig er blevet administreret til dialysepatienter på

sikker vis.

Overdosering af cinacalcet kan medføre hypocalcæmi. I tilfælde af overdosis skal

57963_spc.docx

Side 8 af 14

patienterne

overvåges for tegn og symptomer på hypocalcæmi, og behandlingen bør være

symptomatisk og

understøttende. Da cinacalcet er meget proteinbundet, er hæmodialyse

ikke en effektiv form for

behandling i forbindelse med overdosering.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: H 05 BX 01. Calciumhomeostase, anti-paratyroideamidler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Den calciumfølende receptor på overfladen af paratyroideas hovedcelle er den primære

regulator af

PTH-udskillelsen. Cinacalcet er et calciummimetisk stof, der sænker PTH-

niveauet direkte ved at øge

den calciumfølende receptors følsomhed over for

ekstracellulært calcium. Reduktionen i PTH

forbindes med et samtidigt fald i

serumcalciumniveauet.

Reduktioner i PTH-niveauet stemmer overens med cinacalcet-koncentrationen.

Når steady state er nået, forbliver serumcalciumkoncentrationen konstant i

doseringsintervallet.

Sekundær hyperparatyroidisme

Der blev udført tre 6 måneder lange dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske studier

ESRD-patienter med ukontrolleret sekundær HPT, der gennemgik dialyse (n=1136).

Demografi- og

baselinekarakteristika var repræsentative for dialysepatientgruppen med

sekundær HPT. De gennemsnitlige baseline-iPTH-koncentrationer i de 3 studier var

henholdsvis 733 og 683 pg/ml (77,8

og 72,4 pmol/l) for grupperne med cinacalcet og

placebo. 66 % af patienterne fik administreret D-vitamin-steroler ved studiens start, og >90

% fik administreret fosfatbindere. Der blev observeret

signifikante reduktioner i iPTH,

serumcalcium-fosforprodukt (Ca x P), serumcalcium og -fosfor hos de

patienter, der blev

behandlet med cinacalcet, sammenlignet med de patienter, der gennemgik standard-

placebobehandling, og resultaterne var konsekvente i alle 3 studier. I hver undersøgelse

blev det

primære endepunkt (andel af patienter med iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l))

opnået af 41 %, 46 % og 35 % af de patienter, der blev behandlet med cinacalcet,

sammenlignet med 4 %, 7 % og 6 % af patienterne i placebogruppen. Cirka 60 % af de

patienter, der blev behandlet med cinacalcet, opnåede en reduktion på ≥ 30 % i iPTH-

niveauet, og denne virkning var konsekvent for hele spektret af baseline-iPTH-niveauer.

De gennemsnitlige reduktioner i serum-Ca x P, -calcium og -fosfor var

henholdsvis 14 %,

7 % og 8 %.

Reduktioner i iPTH og Ca x P blev opretholdt i op til 12 måneder med behandling.

Cinacalcet

sænkede niveauet af iPTH og Ca x P, calcium og fosfor uanset baseline-iPTH-

eller -Ca x P-niveau,

dialysemodalitet (PD i forhold til HD), dialysens varighed, og

hvorvidt der blev administreret D-vitamin-steroler eller ej.

57963_spc.docx

Side 9 af 14

Reduktionerne i PTH var forbundet med ubetydelige reduktioner af knoglemetabolisme-

markører

(knoglespecifik alkalisk fosfatase, N-telopeptid, omsætning i knogler og

knoglefibrose). I indsamlede

data fra kliniske studier, der løb over 6 og 12 måneder, blev

Kaplan-Meier-estimater af knoglefraktur

og paratyroidektomi sænket i cinacalcet-gruppen

sammenlignet med kontrolgruppen.

Studier af patienter med CKD og sekundær HPT, der ikke var i dialysebehandling,

indikerede, at cinacalcet reducerede PTH-niveauet i et lignende omfang som hos patienter

med ESRD og sekundær

HPT, der var i dialyse. Effekt, sikkerhed, optimale doser og

behandlingsmål er dog ikke blevet

fastslået ved behandling af patienter med prædialytisk

nyresvigt. Studierne viser, at CKD-patienter,

der ikke er i dialyse, og som behandles med

cinacalcet, har øget risiko for hypokalcæmi sammenlignet

med ESRD-patienter, der er i

dialyse og behandles med cinacalcet, hvilket kan skyldes lavere baseline-calciumniveauer

og/eller resterende nyrefunktion.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) var

randomiseret, dobbeltblindet klinisk studie til undersøgelse af cinacalcet HCl vs. placebo

til reduktion

af risikoen for all-cause-mortalitet og kardiovaskulære hændelser hos 3.883

patienter med sekundær HPT og CKD, der var i dialyse. Studien opfyldte ikke det primære

formål med påvisning af en

reduktion af risikoen for all-cause-mortalitet eller

kardiovaskulære hændelser, herunder

myokardieinfarkt, hospitalsindlæggelse på grund af

ustabil angina, hjerteinsufficiens eller perifer

vaskulær hændelse (HR 0,93; 95% CI: 0,85;

1,02; p = 0,112). Efter justering for baseline-

karakteristika i en sekundær analyse var HR

for det primære sammensatte endepunkt 0,88; 95% CI:

0,79-0,97.

Cancer i paratyroidea og primær hyperparatyroidisme

I et studie fik 46 patienter (29 med cancer i paratyroidea og 17 med primær HPT og svær

hyperkalcæmi hvor paratyroidektomi var mislykket eller kontraindiceret) cinacalcet i op til

3 år

(gennemsnitligt 328 dage for patienter med cancer i paratyroidea og gennemsnitligt

347 dage for

patienter med primær HPT). Cinacalcet blev administreret i doser fra 30 mg

to gange daglig til 90 mg

fire gange daglig. Det primære endepunkt for studien var en

reduktion af serumcalcium på ≥1 mg/dl

(≥0,25 mmol/l). Hos patienter med cancer i

paratyroidea faldt det gennemsnitlige serumcalciumniveau fra 14,1 mg/dl til 12,4 mg/dl

(3,5 mmol/l til 3,1 mmol/l) medens serumcalciumniveauet hos patienter med primær HPT

faldt fra 12,7 mg/dl til 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l

til 2,6 mmol/l). 18 af 29 (62 %) patienter

med cancer i paratyroidea samt 15 af 17 (88 %) patienter

med primær HPT opnåede en

reduktion i serumcalciumniveauet på ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).

I et 28 ugers placebokontrolleret studie deltog 67 patienter med primær HPT, der opfyldte

kriterierne

for paratyreoidektomi med hensyn til korrigeret total serumcalcium > 11,3

mg/dl (2,82 mmol/l), men ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), men som ikke kunne gennemgå

paratyreoidektomi. Cinacalcet blev

initieret med en dosis på 30 mg to gange daglig og

titreret til at opretholde et korrigeret serumcalcium

inden for normal området. En

betydeligt højere procentdel af patienter, der blev behandlet med cinacalcet, opnåede et

gennemsnitligt korrigeret total serumcalcium på ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) og

et fald på

≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) i forhold til baseline i gennemsnitligt korrigeret total

serumcalcium

sammenlignet med placebobehandlede patienter (henholdsvis 75,8 % vs. 0

% og 84,8 % vs. 5,9 %).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

57963_spc.docx

Side 10 af 14

Absorption

Efter oral administration af Cinacalcet "Accord" opnås den maksimale plasma-

cinacalcetkoncentration efter ca.

2-6 timer. På grundlag af sammenligninger mellem

studier er den absolutte biotilgængelighed for cinacalcet hos fastende forsøgspersoner

blevet anslået til ca. 20-25 %. Administration af Cinacalcet "Accord"

sammen med mad

giver en stigning på ca. 50-80 % i biotilgængeligheden for cinacalcet. Stigningen i

plasma-

cinacalcet-koncentrationen er den samme uanset måltidets fedtindhold.

Ved doser over 200 mg var absorptionen mættet, sandsynligvis på grund af dårlig

opløselighed.

Distribution

Distributionsvolumenet er højt (ca. 1.000 liter), hvilket indikerer omfattende distribution.

Cinacalcet er

ca. 97 % bundet til plasmaproteiner og distribueres i minimalt omfang til

røde blodlegemer.

Efter absorption falder cinacalcet-koncentrationerne tofaset med en indledende

halveringstid på ca. 6 timer og en terminal halveringstid på 30 til 40 timer. Steady state-

niveauer nås i løbet af 7 dage

med minimal akkumulation. De farmakokinetiske

egenskaber for cinacalcet ændres ikke med tiden.

Biotransformation

Cinacalcet metaboliseres af flere enzymer, hovedsageligt CYP3A4 og CYP1A2 (bidraget

fra CYP1A2

er ikke blevet karakteriseret klinisk). De cirkulerende hovedmetabolitter er

inaktive.

Baseret på in vitro-data er cinacalcet en stærk hæmmer af CYP2D6, men ved

koncentrationer, der

opnås klinisk, hverken som hæmmer af andre CYP-enzymer, herunder

CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 og CYP3A4, eller som induktor for CYP1A2,

CYP2C19 og CYP3A4.

Elimination

Efter administration af en 75 mg radioaktivt mærket dosis til raske, frivillige

forsøgspersoner blev

cinacalcet metaboliseret hurtigt og i stort omfang ved oxidation

efterfulgt af konjugation. Renal

ekskretion af metabolitterne var den primære

eliminationsvej af radioaktiviteten. Cirka 80 % af dosen

blev genvundet i urinen og 15 % i

fæces.

Linearitet/non-linearitet

AUC og C

for cinacalcet stiger omtrent lineært over dosisintervallet på 30 til 180 mg én

gang

daglig.

Farmakokinetiske /farmakodynamiske forhold

PTH begynder at falde kort tid efter dosering indtil nadir ca. 2–6 timer efter dosering, som

stemmer

overens med cinacalcet- C

. Når cinacalcet-niveauet derefter begynder at falde,

stiger PTH-niveauet

indtil 12 timer efter dosering, og derefter forbliver PTH-suppressionen

tilnærmelsesvist konstant resten af doseringsintervallet (én gang daglig). PTH-niveauet i

kliniske forsøg med Cinacalcet "Accord" blev

målt sidst i doseringsintervallet.

Ældre personer: Der er ingen klinisk relevante forskelle forårsaget af alder i de

farmakokinetiske

egenskaber for cinacalcet.

57963_spc.docx

Side 11 af 14

Nyreinsufficiens: Den farmakokinetiske profil for cinacalcet hos patienter med mild,

moderat og svær

nyreinsufficiens og hos patienter i hæmodialyse eller peritoneal dialyse er

sammenlignelig med

profilen hos raske frivillige forsøgspersoner.

Leverinsufficiens: Let nedsat leverfunktion påvirkede ikke cinacalcets farmakokinetiske

egenskaber i

nævneværdig grad. Sammenlignet med personer med normal leverfunktion

var den gennemsnitlige

AUC for cinacalcet ca. det dobbelte hos personer med moderat

svækkelse og ca. det 4-dobbelte hos

personer med svær svækkelse. Den gennemsnitlige

halveringstid for cinacalcet forlænges med

henholdsvis 33 % og 70 % hos patienter med

moderat og svær leversvækkelse. Proteinbindingen for cinacalcet påvirkes ikke af svækket

leverfunktion. Fordi doserne titreres for hver person på grundlag af

sikkerheds- og

effektparametre, kræves der ingen yderligere dosisjustering for personer med

leversvækkelse (se pkt. 4.2 og 4.4).

Køn: Clearance af cinacalcet er muligvis lavere hos kvinder end hos mænd. Da doserne

titreres for

hver forsøgsperson, er det ikke nødvendigt med yderligere justering af dosis på

grund af køn.

Pædiatrisk population: De farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet er blevet undersøgt

hos 12

pædiatriske patienter (6-17 år) med kronisk nyresygdom (CKD) i dialysebehandling

efter en enkelt

oral dosis på 15 mg. Middelværdierne for AUC og C

(hhv. 23,5 (fra 7,22

til 77,2) ng x timer/ml og

7,26 (fra 1,80 til 17,4) ng/ml) lå inden for ca. 30 % af

middelværdierne for AUC og C

observeret i

et enkelt studie med raske voksne efter en

enkeltdosis på 30 mg (hhv. 33,6 (fra 4,75 to 66,9) ng x

timer/ml og 5,42 (fra 1,41 til 12,7)

ng/ml). På grund af de begrænsede data for pædiatriske

forsøgspersoner kan muligheden

for højere eksponering hos de lettere/yngre i forhold til de

tungere/ældre pædiatriske

forsøgspersoner ved en given dosis af cinacalcet ikke udelukkes. De

farmakokinetiske

egenskaber hos pædiatriske forsøgspersoner efter flere doser er ikke blevet

undersøgt.

Rygning: Clearance af cinacalcet er større hos rygere end hos ikke-rygere, hvilket

sandsynligvis

skyldes induktion af CYP1A2-fremmet metabolisme. Hvis en patient

begynder eller holder op med at

ryge, kan cinacalcets plasmaniveau ændre sig, og det kan

være nødvendigt at justere dosis.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Cinacalcet var ikke teratogent hos kaniner ved en dosis på 0,4 gange, på AUC-basis, den

maksimale

humane dosis for sekundær HPT (180 mg daglig). Den ikke-teratogene dosis

hos rotter var 4,4 gange,

på AUC-basis, den maksimale dosis for sekundær HPT. Der var

ingen påvirkning af fertiliteten hos

hanner og hunner ved eksponeringer på op til 4 gange

en human dosis på 180 mg/dag

(sikkerhedsmarginerne i den lille patientpopulation, der fik

administreret en maksimal klinisk dosis på

360 mg daglig, ville være ca. det halve af det

ovenfor oplyste).

Hos gravide rotter var der en let sænkning i kropsvægt og fødeindtagelse ved den højeste

dosis. Lavere

fostervægt blev registreret hos rotter ved doser, hvor moderdyrene oplevede

svær hypocalcæmi. Der er

registreret tilfælde, hvor cinacalcet har gennemtrængt

placentamembranen hos kaniner.

Cinacalcet viste ikke nogen tegn på at være genotoksisk eller carcinogent.

Sikkerhedsmarginerne fra

de toksikologiske studier er lave på grund af den

dosisbegrænsende hypocalcæmi, der blev observeret

hos dyr. Grå stær og linseuklarhed

57963_spc.docx

Side 12 af 14

blev observeret ved toksicitets- og karcinogenicitetsstudier med

gentagne doser hos

gnavere, men blev ikke observeret hos hunde og aber eller i kliniske studier, hvor

dannelsen af grå stær blev overvåget. Grå stær er bekræftet hos gnavere som et resultat af

hypocalcæmi.

I in vitro-studier var IC

-værdierne for serotonin-transportør- og K

-kanaler 7 respektive

12 gange

højere end EC

for calciumreceptoren ved samme forsøgsbetingelser. Den

kliniske relevans er ukendt,

men muligheden for, at cinacalcet kan reagere med disse

sekundære mål kan ikke helt udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Pregelatineret stivelse (majsstivelse)

Crospovidon

Magnesiumstearat

Talcum

Tabletovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Lactosemonohydrat

Triacetin

Gul jernoxid (E172)

Indigocarmin (E132)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PE/PVDC/aluminiumblisterpakning indeholdende 14, 28 eller 84 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

57963_spc.docx

Side 13 af 14

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

30 mg: 57962

60 mg: 57963

90 mg: 57964

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

9. november 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

17. oktober 2017

57963_spc.docx

Side 14 af 14