Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
23-10-2017
17. oktober 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Cinacalcet "Accord", filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
30351
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Cinacalcet "Accord"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 30 mg cinacalcet (som hydrochlorid).
Hver filmovertrukket tablet indeholder 60 mg cinacalcet (som hydrochlorid).
Hver filmovertrukket tablet indeholder 90 mg cinacalcet (som hydrochlorid).
Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:
Hver 30 mg tablet indeholder 67,2 mg lactosemonohydrat.
Hver 60 mg tablet indeholder 134,3 mg lactosemonohydrat.
Hver 90 mg tablet indeholder 202,0 mg lactosemonohydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
Lysegrøn, oval, bikonveks, filmovertrukket tablet, 9,6-10,0 mm lang, præget med “C” på
den ene side og “30” på den anden side.
Lysegrøn, oval, bikonveks, filmovertrukket tablet, 12,3-12,7 mm lang, præget med “C” på
den ene side og “60” på den anden side.
Lysegrøn, oval, bikonveks, filmovertrukket tablet, 14,05-14,45,0 mm lang, præget med
“C” på den ene side og “90” på den anden side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandling af sekundær hyperparatyroidisme (HPT) hos patienter med slutstadium af
nyresygdom
(ESRD) i vedligeholdelsesdialyseterapi.
Cinacalcet "Accord" kan bruges som en del af en terapeutisk behandling, som omfatter
fosfatbindere og/eller
D-vitamin-steroler efter behov (se pkt. 5.1).
57963_spc.docx
Side 1 af 14
Reduktion af hypercalcæmi hos patienter med:
cancer i paratyroidea,
primær HPT hos patienter, hvor der ville være indikation for paratyroidektomi på
grundlag af
serumcalciumniveauerne (som angivet i relevante
behandlingsretningslinjer), men hos hvem
paratyroidektomi ikke er klinisk mulig eller
er kontraindiceret.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Sekundær hyperparatyroidisme
Voksne og ældre (> 65 år)
Den anbefalede startdosis er for voksne 30 mg én gang daglig. Cinacalcet "Accord" skal
titreres hver 2. til 4. uge
til en maksimal dosis på 180 mg én gang daglig for at opnå mål-
paratyroideahormon (PTH) hos
dialysepatienter på 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) i
analysen af det intakte PTH (iPTH).
PTH-niveauet bør vurderes mindst 12 timer efter dosering med Cinacalcet "Accord". De
aktuelle retningslinjer for
behandling skal følges.
PTH skal måles 1-4 uger efter påbegyndelse af Cinacalcet "Accord" eller justering af
Cinacalcet "Accord"-dosis. PTH skal
måles ca. hver 1.-3. måned under vedlige-
holdelsesterapi. Enten det intakte PTH (iPTH) eller biointakte
PTH (biPTH) kan bruges til
at måle PTH-niveauet. Behandling med Cinacalcet "Accord" ændrer ikke forholdet
mellem
iPTH og biPTH.
Under dosistitrering skal serumcalciumniveauet måles regelmæssigt og inden for 1 uge
efter påbegyndelse af Cinacalcet "Accord" eller justering af Cinacalcet "Accord"-dosis.
Når vedligeholdelsesdosen er blevet fastslået, skal serumcalciumniveauet måles ca. 1 gang
om måneden. Hvis serumcalciumniveauet falder
til under normalområdet, skal det
behandles som påkrævet, herunder justering af samtidige behandlinger (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Cinacalcet "Accord" bør ikke anvendes til børn og unge pga. manglende dokumentation for
sikkerhed og virkning
(se pkt. 4.4).
Cancer i paratyroidea og primær hyperparatyroidisme
Voksne og ældre (> 65 år)
Den anbefalede startdosis af Cinacalcet "Accord" er for voksne 30 mg to gange daglig.
Doseringen af Cinacalcet "Accord"
skal titreres hver 2.-4. uge i sekventielle doser på 30
mg to gange daglig, 60 mg to gange daglig,
90 mg to gange daglig og 90 mg tre eller fire
gange daglig efter behov for at reducere
serumcalciumkoncentrationen til eller til under
den øvre grænse for normalområdet. Den maksimale
dosis, der blev anvendt til kliniske
forsøg, var 90 mg fire gange daglig.
Serumcalcium skal måles inden for 1 uge efter påbegyndelse af Cinacalcet "Accord" eller
justering af Cinacalcet "Accord"-dosis. Når niveauerne for vedligeholdelsesdosis er blevet
fastslået, skal serumcalcium måles
hver 2.-3. måned. Efter titrering til den maksimale
57963_spc.docx
Side 2 af 14
cinacalcet-dosis skal serumcalciumniveauet
kontrolleres regelmæssigt. Hvis der ikke
opretholdes klinisk relevante reduktioner i
serumcalciumniveauet, bør det overvejes at
afbryde cinacalcet-behandlingen (se pkt. 5.1).
Pædiatrisk population
Cinacalcet "Accord" bør ikke anvendes til børn og unge pga. manglende dokumentation for
sikkerhed og virkning
(se pkt. 4.4).
Nedsat leverfunktion
Det er ikke nødvendigt at ændre startdosis. Cinacalcet "Accord" skal anvendes med
forsigtighed til patienter med
moderat til svær leverinsufficiens, og behandlingen skal
monitoreres nøje under dosistitrering og den
videre behandling (se pkt. 4.4 og 5.2).
Indgivelsesmåde
Til oral anvendelse. Det anbefales, at cinacalcet tages sammen med mad eller kort tid efter
et måltid, da
studier har vist, at biotilgængeligheden af cinacalcet forøges, når præparatet
indtages sammen med
mad (se pkt. 5.2). Tabletterne skal tages hele og må ikke deles.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Serumcalcium
Cinacalcet-behandling må ikke påbegyndes hos patienter med et serumcalcium (justeret for
albumin),
der ligger under den nedre grænse i normalområdet.
Der er indberettet livstruende hændelser og dødelige udfald i forbindelse med
hypocalcæmi hos
voksne og pædiatriske patienter, der blev behandlet med cinacalcet.
Manifestationer af hypocalcæmi kan omfatte paræstesier, myalgier, kramper, tetani og
konvulsioner. Fald i serumcalcium kan desuden
forlænge QT-intervallet og potentielt
medføre ventrikulær arytmi sekundært til hypocalcæmi. Der er
indberettet tilfælde af QT-
forlængelse og ventrikulær arytmi hos patienter, der blev behandlet med cinacalcet (se pkt.
4.8). Der tilrådes forsigtighed hos patienter, som har andre risikofaktorer for
forlængelse, for eksempel patienter med kongenit langt QT-syndrom eller patienter, der får
lægemidler, som vides at forårsage QT-forlængelse.
Da cinacalcet sænker serumcalciumniveauet, skal patienterne omhyggeligt overvåges for
forekomst af
hypocalcæmi (se pkt. 4.2). Serumcalcium skal måles inden for 1 uge efter
behandlingsstart med
Cinacalcet "Accord" og efter dosisjustering. Når vedligeholdelses-
dosis er fastlagt, bør serumcalcium måles ca.
hver måned.
Hvis serumcalcium falder til under 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l), og/eller der opstår symptomer
hypokalcæmi, anbefales følgende behandling:
Serumcalciumværdi eller kliniske
symptomer på hypokalcæmi
Anbefalinger
57963_spc.docx
Side 3 af 14
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) og > 7,5 mg/dl
(1,9 mmol/l) eller ved forekomst af
kliniske
symptomer på hypocalcæmi
Calciumholdige fosfatbindere, D-vitamin-
steroler og/eller justering af
calciumkoncentrationerne i
dialysevæsken
kan bruges til at øge serumcalcium
iht.
klinisk vurdering.
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) og > 7,5 mg/dl
(1,9 mmol/l) eller ved vedvarende
symptomer
på hypokalcæmi på trods af
forsøg på at øge
serumcalcium
Nedsæt dosis eller seponér Cinacalcet
"Accord".
≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) eller ved
vedvarende
symptomer på hypocalcæmi,
og vitamin D
kan ikke øges
Seponér Cinacalcet "Accord", indtil
serumcalciumniveauet når
8,0 mg/dl (2,0
mmol/l), og/eller symptomerne på
hypocalcæmi er forsvundet.
Behandling bør påbegyndes igen med
anvendelse af
den næstlaveste dosis af
Cinacalcet "Accord".
Hos de CKD-patienter, der var i dialyse, og som indtog Cinacalcet "Accord", havde cirka
30 % af patienterne
mindst én serumcalciumværdi på under 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).
Cinacalcet er ikke indiceret til CKD-patienter, der ikke er i dialysebehandling. Studier har
vist, at
CKD-patienter, der ikke er i dialysebehandling, og som behandles med cinacalcet,
har øget risiko for
hypokalcæmi (serumcalcium <8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) sammenlignet
med CKD-patienter i
dialysebehandling, der behandles med cinacalcet. Dette kan skyldes
lavere calciumniveauer ved baseline og/eller resterende nyrefunktion.
Krampeanfald
I kliniske studier blev der observeret krampeanfald hos 1,4 % af de patienter, der blev
behandlet med
Cinacalcet "Accord", og hos 0,7 % af patienterne i placebogruppen.
Årsagen til den rapporterede forskel i
forekomsten af krampeanfald er ikke klar, men
tærsklen for krampeanfald sænkes ved betydelig
reduktion i serumcalciumniveauet.
Hypotension og/eller forværret hjertesvigt
I sikkerhedsstudier postmarketing er der registreret isolerede, idiosynkratiske tilfælde af
hypotension
og/eller forværret hjertesvigt hos patienter med nedsat hjertefunktion. En
kausal årsagssammenhæng
med cinacalcet kunne ikke helt udelukkes, men tilfældene kan
afhjælpes ved at reducere serumcalciumniveauet. Data fra kliniske forsøg viste, at
hypotension forekom hos 7 % af de patienter,
der blev behandlet med cinacalcet, og hos 12
% af de patienter, der blev behandlet med placebo, mens
hjertesvigt forekom hos 2 % af de
patienterne i både cinacalcet-armen og placebo-armen.
Generelt
Adynamisk knoglesygdom kan opstå, hvis PTH-niveauet konstant undertrykkes til under
ca. 1,5 gange
den øvre grænse for normalområdet i analysen af iPTH. Hvis PTH-niveauet
falder til under det anbefalede målområde hos patienter, der behandles med Cinacalcet
"Accord", skal dosen af Cinacalcet "Accord" og/eller
D-vitamin-steroler reduceres, eller
behandlingen skal afbrydes.
Testosteronniveau
Testosteronniveauet ligger ofte under normalområdet hos patienter med nyresygdom i
slutstadiet. I en
klinisk studie af ESRD-patienter (end-stage renal disease) i dialyse faldt
57963_spc.docx
Side 4 af 14
det fri testosteronniveau i
gennemsnit med 31,3 % hos de patienter, der blev behandlet med
Cinacalcet "Accord", og med 16,3 % hos
patienterne i placebogruppen efter 6 måneders
behandling. En åben udvidelse af denne studie viste
ingen yderligere reduktioner af
koncentrationerne af frit og totalt testosteron i en periode på 3 år hos
patienter, der blev
behandlet med Cinacalcet "Accord". Den kliniske signifikans af disse reduktioner i
serumtestosteron kendes ikke.
Nedsat leverfunktion
På grund af risikoen for 2 til 4 gange højere plasmaniveau af cinacalcet hos patienter med
moderat til
svær leverinsufficiens (Child-Pugh-klassifikation) skal Cinacalcet "Accord"
anvendes med forsigtighed hos disse
patienter, og behandlingen skal monitoreres nøje (se
pkt. 4.2 og 5.2).
Lactose
Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af arvelig
lactasemangel (Lapp-lactasemangel) eller glucose-/galactose-malabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Andre lægemidlers virkning på cinacalcet
Cinacalcet metaboliseres delvist af enzymet CYP3A4. Co-administration af ketoconazol
(200 mg 2
gange daglig), en stærk hæmmer af CYP3A4, forårsagede en stigning i
cinacalcet-niveauerne til ca.
det dobbelte. Det kan være nødvendigt at justere dosen af
Cinacalcet "Accord", hvis en patient, der er i
behandling med Cinacalcet "Accord",
påbegynder eller afbryder behandling med en stærk hæmmer (f.eks. ketoconazol,
itraconazol, telithromycin, voriconazol eller ritonavir) eller induktor (f.eks. rifampicin) af
dette enzym (se pkt. 4.4).
In vitro-data indikerer, at cinacalcet metaboliseres delvist af CYP1A2. Rygning inducerer
CYP1A2.
Clearance af cinacalcet blev observeret som 36-38 % højere hos rygere end hos
ikke-rygere. Effekten
af CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin, ciprofloxacin) på
cinacalcets plasmaniveau kendes ikke.
Det kan være nødvendigt at justere dosis, hvis en patient begynder eller holder med at
ryge, eller hvis
samtidig behandling med stærke CYP1A2-hæmmere påbegyndes eller
afbrydes.
Calciumcarbonat: Co-administration af calciumcarbonat (enkeltdosis på 1.500 mg)
påvirkede ikke de
farmakokinetiske egenskaber af cinacalcet.
Sevelamer: Co-administration af sevelamer (2.400 mg 3 gange daglig) påvirkede ikke de
farmakokinetiske egenskaber af cinacalcet.
Pantoprazol: Co-administration af pantoprazol (80 mg 1 gang daglig) påvirkede ikke de
farmakokinetiske egenskaber af cinacalcet.
Cinacalcets virkning på andre lægemidler
Lægemidler metaboliseret af enzymet P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet er en stærk
hæmmer af
CYP2D6. Det kan være nødvendigt at justere dosen af samtidigt indtagne
lægemidler, når Cinacalcet "Accord"
administreres med individuelt titrerede stoffer med et
snævert terapeutisk indeks, der hovedsageligt
metaboliseres af CYP2D6 (f.eks. flecainid,
propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin og
clomipramin) (se pkt. 4.4).
57963_spc.docx
Side 5 af 14
Desipramin: Samtidig administration af 90 mg cinacalcet én gang daglig med 50 mg
desipramin, som
er et tricyklisk antidepressivum, der primært metaboliseres af CYP2D6,
øgede
desipramineksponeringen betydeligt med ca. 3,6 gange (90 % CI 3,0; 4,4) hos
ekstensive CYP2D6-metabolisers.
Dextromethorphan: Flere doser af 50 mg cinacalcet øgede AUC for 30 mg
dextromethorphan (der primært metaboliseres af CYP2D6) med 11 gange hos ekstensive
CYP2D6-metabolisers.
Warfarin: Flere orale doser af cinacalcet påvirkede ikke de farmakokinetiske eller
farmakodynamiske
egenskaber (målt med protrombintid og koagulationsfaktor VII) for
warfarin.
Cinacalcets manglende påvirkning af de farmakokinetiske egenskaber for R- og S-warfarin
og mangel
på automatisk induktion efter multipel dosering hos patienter indikerer, at
cinacalcet ikke er en
induktor for CYP3A4, CYP1A2 og CYP2C9 hos mennesker.
Midazolam: Co-administration af cinacalcet (90 mg) med oralt administreret midazolam (2
mg), et
CYP3A4- og CYP3A5-substrat, ændrede ikke farmakokinetikken for midazolam.
Disse data tyder på,
at cinacalcet ikke vil påvirke farmakokinetikken af de lægemidler, som
metaboliseres af CYP3A4 og
CYP3A5, såsom visse immunsupprimerende midler,
herunder ciclosporin og tacrolimus.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Der findes ingen kliniske data vedrørende cinacalcets effekt på fertiliteten. I dyrestudier
var der ingen
virkninger på fertiliteten.
Graviditet
Der er ingen erfaring med anvendelse af cinacalcet til gravide. Dyrestudier indikerer ingen
direkte
skadelige virkninger på graviditet, fødslen eller den postnatale udvikling. Der blev
ikke observeret
nogen embryonal/føtal toksicitet i studier af gravide rotter og kaniner, med
undtagelse af lavere føtal
kropsvægt hos rotter ved doser forbundet med toksicitet hos
moderen (se pkt. 5.3). Cinacalcet "Accord" må kun
bruges under graviditet, hvis den
potentielle nyttevirkning berettiger den potentielle risiko for fosteret.
Amning
Det vides ikke, hvorvidt cinacalcet udskilles i human mælk. Cinacalcet udskilles i mælken
ammende rotter med en høj mælk/plasma-ratio. Efter omhyggelig vurdering af
nyttevirkning/risiko
skal der tages en beslutning om enten at afbryde amningen eller
behandlingen med Cinacalcet "Accord".
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene
maskiner.
Visse bivirkninger kan dog påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene
maskiner (se pkt. 4.8).
4.8
Bivirkninger
57963_spc.docx
Side 6 af 14
Resumé af sikkerhedsprofilen
Sekundær hyperparatyroidisme, paratyroidt karcinom og primær hyperparatyroidisme
De hyppigst indberettede bivirkninger er nausea og opkastning baseret på de tilgængelige
data fra patienter, der har fået cinacalcet i placebokontrollerede studier og enkeltarms-
studier. Hos størstedelen
af patienterne var nausea og opkastning let til moderat i
sværhedsgrad og forbigående. Seponering af
behandlingen som følge af bivirkninger
skyldtes fortrinsvis nausea og opkastning.
Liste over bivirkninger
De bivirkninger, der på grundlag af en vurdering af kausaliteten med rimelighed kan
henføres til
cinacalcet-behandling i placebo-kontrollerede forsøg og enkeltarms-studier, er
vist i nedenstående
tabel under anvendelse af følgende konvention: meget almindelig (≥
1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥
1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden
(< 1/10.000).
Forekomsten af bivirkninger i kontrollerede kliniske forsøg og efter markedsføring:
Systemorganklasse i
henhold
til MedDRA
Hyppighed
Bivirkning
Metabolisme og ernæring
Almindelig*
Overfølsomhedsreaktioner
Almindelig
Anoreksi
Almindelig
Nedsat appetit
Nervesystemet
Almindelig
Krampeanfald
Almindelig
Svimmelhed
Almindelig
Paræstesi
Almindelig
Hovedpine
Hjerte
Ikke kendt*
Forværring af
hjerteinsufficiens
Ikke kendt*
QT-forlængelse og
ventrikulær arytmi sekundært
til hypokalcæmi
Vaskulære sygdomme
Almindelig
Hypotension
Luftveje, thorax og
mediastinum
Almindelig
Infektion i øvre luftveje
Almindelig
Dyspnø
Almindelig
Hoste
Mave-tarm-kanalen
Meget almindelig
Nausea
Meget almindelig
Opkastning
Almindelig
Dyspepsi
Almindelig
Diarré
Almindelig
Abdominalsmerter
Almindelig
Abdominalsmerter - øvre
Almindelig
Obstipation
Hud og subkutane væv
Almindelig
Udslæt
Knogler, led, muskler og
bindevæv
Almindelig
Myalgi
Almindelig
Muskelspasmer
57963_spc.docx
Side 7 af 14
Almindelig
Rygsmerter
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Almindelig
Asteni
Undersøgelser
Almindelig
Hypocalcæmi
Almindelig
Hyperkaliæmi
Almindelig
Reduceret testosteronniveau
† se pkt. 4.4
* se pkt. c.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Overfølsomhedsreaktioner
Der er påvist overfølsomhedsreaktioner, herunder angioødem og urticaria, i forbindelse
med anvendelse af cinacalcet efter markedsføring. Hyppigheden af de enkelte foretrukne
termer, der
inkluderer angioødem og urticaria, kan ikke estimeres ud fra de
forhåndenværende data.
Hypotension og/eller forværring af hjerteinsufficiens
I overvågningen af sikkerheden efter markedsføring har der været rapporteret
idiosynkratiske tilfælde
af hypotension og/eller forværring af hjerteinsufficiens hos
cinacalcet-behandlede patienter med
nedsat hjertefunktion. Hyppigheden af disse kan ikke
estimeres ud fra de forhåndenværende data.
QT-forlængelse og ventrikulær arytmi sekundært til hypocalcæmi
I forbindelse med anvendelse af cinacalcet efter markedsføring er der påvist QT-
forlængelse og
ventrikulær arytmi sekundært til hypocalcæmi, men hyppigheden kan ikke
estimeres ud fra de
forhåndenværende data (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Cinacalcet er ikke indiceret til anvendelse til pædiatriske patienter. Cinacalcets sikkerhed
og virkning hos
den pædiatriske population er ikke klarlagt. Der blev indberettet et
dødeligt tilfælde af alvorlig
hypocalcæmi hos et barn i et klinisk forsøg (se pkt. 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende
overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at
indberette alle formodede bivirkninger via
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Doser titreret op til 300 mg én gang daglig er blevet administreret til dialysepatienter på
sikker vis.
Overdosering af cinacalcet kan medføre hypocalcæmi. I tilfælde af overdosis skal
57963_spc.docx
Side 8 af 14
patienterne
overvåges for tegn og symptomer på hypocalcæmi, og behandlingen bør være
symptomatisk og
understøttende. Da cinacalcet er meget proteinbundet, er hæmodialyse
ikke en effektiv form for
behandling i forbindelse med overdosering.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: H 05 BX 01. Calciumhomeostase, anti-paratyroideamidler.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Den calciumfølende receptor på overfladen af paratyroideas hovedcelle er den primære
regulator af
PTH-udskillelsen. Cinacalcet er et calciummimetisk stof, der sænker PTH-
niveauet direkte ved at øge
den calciumfølende receptors følsomhed over for
ekstracellulært calcium. Reduktionen i PTH
forbindes med et samtidigt fald i
serumcalciumniveauet.
Reduktioner i PTH-niveauet stemmer overens med cinacalcet-koncentrationen.
Når steady state er nået, forbliver serumcalciumkoncentrationen konstant i
doseringsintervallet.
Sekundær hyperparatyroidisme
Der blev udført tre 6 måneder lange dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske studier
ESRD-patienter med ukontrolleret sekundær HPT, der gennemgik dialyse (n=1136).
Demografi- og
baselinekarakteristika var repræsentative for dialysepatientgruppen med
sekundær HPT. De gennemsnitlige baseline-iPTH-koncentrationer i de 3 studier var
henholdsvis 733 og 683 pg/ml (77,8
og 72,4 pmol/l) for grupperne med cinacalcet og
placebo. 66 % af patienterne fik administreret D-vitamin-steroler ved studiens start, og >90
% fik administreret fosfatbindere. Der blev observeret
signifikante reduktioner i iPTH,
serumcalcium-fosforprodukt (Ca x P), serumcalcium og -fosfor hos de
patienter, der blev
behandlet med cinacalcet, sammenlignet med de patienter, der gennemgik standard-
placebobehandling, og resultaterne var konsekvente i alle 3 studier. I hver undersøgelse
blev det
primære endepunkt (andel af patienter med iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l))
opnået af 41 %, 46 % og 35 % af de patienter, der blev behandlet med cinacalcet,
sammenlignet med 4 %, 7 % og 6 % af patienterne i placebogruppen. Cirka 60 % af de
patienter, der blev behandlet med cinacalcet, opnåede en reduktion på ≥ 30 % i iPTH-
niveauet, og denne virkning var konsekvent for hele spektret af baseline-iPTH-niveauer.
De gennemsnitlige reduktioner i serum-Ca x P, -calcium og -fosfor var
henholdsvis 14 %,
7 % og 8 %.
Reduktioner i iPTH og Ca x P blev opretholdt i op til 12 måneder med behandling.
Cinacalcet
sænkede niveauet af iPTH og Ca x P, calcium og fosfor uanset baseline-iPTH-
eller -Ca x P-niveau,
dialysemodalitet (PD i forhold til HD), dialysens varighed, og
hvorvidt der blev administreret D-vitamin-steroler eller ej.
57963_spc.docx
Side 9 af 14
Reduktionerne i PTH var forbundet med ubetydelige reduktioner af knoglemetabolisme-
markører
(knoglespecifik alkalisk fosfatase, N-telopeptid, omsætning i knogler og
knoglefibrose). I indsamlede
data fra kliniske studier, der løb over 6 og 12 måneder, blev
Kaplan-Meier-estimater af knoglefraktur
og paratyroidektomi sænket i cinacalcet-gruppen
sammenlignet med kontrolgruppen.
Studier af patienter med CKD og sekundær HPT, der ikke var i dialysebehandling,
indikerede, at cinacalcet reducerede PTH-niveauet i et lignende omfang som hos patienter
med ESRD og sekundær
HPT, der var i dialyse. Effekt, sikkerhed, optimale doser og
behandlingsmål er dog ikke blevet
fastslået ved behandling af patienter med prædialytisk
nyresvigt. Studierne viser, at CKD-patienter,
der ikke er i dialyse, og som behandles med
cinacalcet, har øget risiko for hypokalcæmi sammenlignet
med ESRD-patienter, der er i
dialyse og behandles med cinacalcet, hvilket kan skyldes lavere baseline-calciumniveauer
og/eller resterende nyrefunktion.
EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) var
randomiseret, dobbeltblindet klinisk studie til undersøgelse af cinacalcet HCl vs. placebo
til reduktion
af risikoen for all-cause-mortalitet og kardiovaskulære hændelser hos 3.883
patienter med sekundær HPT og CKD, der var i dialyse. Studien opfyldte ikke det primære
formål med påvisning af en
reduktion af risikoen for all-cause-mortalitet eller
kardiovaskulære hændelser, herunder
myokardieinfarkt, hospitalsindlæggelse på grund af
ustabil angina, hjerteinsufficiens eller perifer
vaskulær hændelse (HR 0,93; 95% CI: 0,85;
1,02; p = 0,112). Efter justering for baseline-
karakteristika i en sekundær analyse var HR
for det primære sammensatte endepunkt 0,88; 95% CI:
0,79-0,97.
Cancer i paratyroidea og primær hyperparatyroidisme
I et studie fik 46 patienter (29 med cancer i paratyroidea og 17 med primær HPT og svær
hyperkalcæmi hvor paratyroidektomi var mislykket eller kontraindiceret) cinacalcet i op til
3 år
(gennemsnitligt 328 dage for patienter med cancer i paratyroidea og gennemsnitligt
347 dage for
patienter med primær HPT). Cinacalcet blev administreret i doser fra 30 mg
to gange daglig til 90 mg
fire gange daglig. Det primære endepunkt for studien var en
reduktion af serumcalcium på ≥1 mg/dl
(≥0,25 mmol/l). Hos patienter med cancer i
paratyroidea faldt det gennemsnitlige serumcalciumniveau fra 14,1 mg/dl til 12,4 mg/dl
(3,5 mmol/l til 3,1 mmol/l) medens serumcalciumniveauet hos patienter med primær HPT
faldt fra 12,7 mg/dl til 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l
til 2,6 mmol/l). 18 af 29 (62 %) patienter
med cancer i paratyroidea samt 15 af 17 (88 %) patienter
med primær HPT opnåede en
reduktion i serumcalciumniveauet på ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).
I et 28 ugers placebokontrolleret studie deltog 67 patienter med primær HPT, der opfyldte
kriterierne
for paratyreoidektomi med hensyn til korrigeret total serumcalcium > 11,3
mg/dl (2,82 mmol/l), men ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), men som ikke kunne gennemgå
paratyreoidektomi. Cinacalcet blev
initieret med en dosis på 30 mg to gange daglig og
titreret til at opretholde et korrigeret serumcalcium
inden for normal området. En
betydeligt højere procentdel af patienter, der blev behandlet med cinacalcet, opnåede et
gennemsnitligt korrigeret total serumcalcium på ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) og
et fald på
≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) i forhold til baseline i gennemsnitligt korrigeret total
serumcalcium
sammenlignet med placebobehandlede patienter (henholdsvis 75,8 % vs. 0
% og 84,8 % vs. 5,9 %).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
57963_spc.docx
Side 10 af 14
Absorption
Efter oral administration af Cinacalcet "Accord" opnås den maksimale plasma-
cinacalcetkoncentration efter ca.
2-6 timer. På grundlag af sammenligninger mellem
studier er den absolutte biotilgængelighed for cinacalcet hos fastende forsøgspersoner
blevet anslået til ca. 20-25 %. Administration af Cinacalcet "Accord"
sammen med mad
giver en stigning på ca. 50-80 % i biotilgængeligheden for cinacalcet. Stigningen i
plasma-
cinacalcet-koncentrationen er den samme uanset måltidets fedtindhold.
Ved doser over 200 mg var absorptionen mættet, sandsynligvis på grund af dårlig
opløselighed.
Distribution
Distributionsvolumenet er højt (ca. 1.000 liter), hvilket indikerer omfattende distribution.
Cinacalcet er
ca. 97 % bundet til plasmaproteiner og distribueres i minimalt omfang til
røde blodlegemer.
Efter absorption falder cinacalcet-koncentrationerne tofaset med en indledende
halveringstid på ca. 6 timer og en terminal halveringstid på 30 til 40 timer. Steady state-
niveauer nås i løbet af 7 dage
med minimal akkumulation. De farmakokinetiske
egenskaber for cinacalcet ændres ikke med tiden.
Biotransformation
Cinacalcet metaboliseres af flere enzymer, hovedsageligt CYP3A4 og CYP1A2 (bidraget
fra CYP1A2
er ikke blevet karakteriseret klinisk). De cirkulerende hovedmetabolitter er
inaktive.
Baseret på in vitro-data er cinacalcet en stærk hæmmer af CYP2D6, men ved
koncentrationer, der
opnås klinisk, hverken som hæmmer af andre CYP-enzymer, herunder
CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 og CYP3A4, eller som induktor for CYP1A2,
CYP2C19 og CYP3A4.
Elimination
Efter administration af en 75 mg radioaktivt mærket dosis til raske, frivillige
forsøgspersoner blev
cinacalcet metaboliseret hurtigt og i stort omfang ved oxidation
efterfulgt af konjugation. Renal
ekskretion af metabolitterne var den primære
eliminationsvej af radioaktiviteten. Cirka 80 % af dosen
blev genvundet i urinen og 15 % i
fæces.
Linearitet/non-linearitet
AUC og C
for cinacalcet stiger omtrent lineært over dosisintervallet på 30 til 180 mg én
gang
daglig.
Farmakokinetiske /farmakodynamiske forhold
PTH begynder at falde kort tid efter dosering indtil nadir ca. 2–6 timer efter dosering, som
stemmer
overens med cinacalcet- C
. Når cinacalcet-niveauet derefter begynder at falde,
stiger PTH-niveauet
indtil 12 timer efter dosering, og derefter forbliver PTH-suppressionen
tilnærmelsesvist konstant resten af doseringsintervallet (én gang daglig). PTH-niveauet i
kliniske forsøg med Cinacalcet "Accord" blev
målt sidst i doseringsintervallet.
Ældre personer: Der er ingen klinisk relevante forskelle forårsaget af alder i de
farmakokinetiske
egenskaber for cinacalcet.
57963_spc.docx
Side 11 af 14
Nyreinsufficiens: Den farmakokinetiske profil for cinacalcet hos patienter med mild,
moderat og svær
nyreinsufficiens og hos patienter i hæmodialyse eller peritoneal dialyse er
sammenlignelig med
profilen hos raske frivillige forsøgspersoner.
Leverinsufficiens: Let nedsat leverfunktion påvirkede ikke cinacalcets farmakokinetiske
egenskaber i
nævneværdig grad. Sammenlignet med personer med normal leverfunktion
var den gennemsnitlige
AUC for cinacalcet ca. det dobbelte hos personer med moderat
svækkelse og ca. det 4-dobbelte hos
personer med svær svækkelse. Den gennemsnitlige
halveringstid for cinacalcet forlænges med
henholdsvis 33 % og 70 % hos patienter med
moderat og svær leversvækkelse. Proteinbindingen for cinacalcet påvirkes ikke af svækket
leverfunktion. Fordi doserne titreres for hver person på grundlag af
sikkerheds- og
effektparametre, kræves der ingen yderligere dosisjustering for personer med
leversvækkelse (se pkt. 4.2 og 4.4).
Køn: Clearance af cinacalcet er muligvis lavere hos kvinder end hos mænd. Da doserne
titreres for
hver forsøgsperson, er det ikke nødvendigt med yderligere justering af dosis på
grund af køn.
Pædiatrisk population: De farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet er blevet undersøgt
hos 12
pædiatriske patienter (6-17 år) med kronisk nyresygdom (CKD) i dialysebehandling
efter en enkelt
oral dosis på 15 mg. Middelværdierne for AUC og C
(hhv. 23,5 (fra 7,22
til 77,2) ng x timer/ml og
7,26 (fra 1,80 til 17,4) ng/ml) lå inden for ca. 30 % af
middelværdierne for AUC og C
observeret i
et enkelt studie med raske voksne efter en
enkeltdosis på 30 mg (hhv. 33,6 (fra 4,75 to 66,9) ng x
timer/ml og 5,42 (fra 1,41 til 12,7)
ng/ml). På grund af de begrænsede data for pædiatriske
forsøgspersoner kan muligheden
for højere eksponering hos de lettere/yngre i forhold til de
tungere/ældre pædiatriske
forsøgspersoner ved en given dosis af cinacalcet ikke udelukkes. De
farmakokinetiske
egenskaber hos pædiatriske forsøgspersoner efter flere doser er ikke blevet
undersøgt.
Rygning: Clearance af cinacalcet er større hos rygere end hos ikke-rygere, hvilket
sandsynligvis
skyldes induktion af CYP1A2-fremmet metabolisme. Hvis en patient
begynder eller holder op med at
ryge, kan cinacalcets plasmaniveau ændre sig, og det kan
være nødvendigt at justere dosis.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Cinacalcet var ikke teratogent hos kaniner ved en dosis på 0,4 gange, på AUC-basis, den
maksimale
humane dosis for sekundær HPT (180 mg daglig). Den ikke-teratogene dosis
hos rotter var 4,4 gange,
på AUC-basis, den maksimale dosis for sekundær HPT. Der var
ingen påvirkning af fertiliteten hos
hanner og hunner ved eksponeringer på op til 4 gange
en human dosis på 180 mg/dag
(sikkerhedsmarginerne i den lille patientpopulation, der fik
administreret en maksimal klinisk dosis på
360 mg daglig, ville være ca. det halve af det
ovenfor oplyste).
Hos gravide rotter var der en let sænkning i kropsvægt og fødeindtagelse ved den højeste
dosis. Lavere
fostervægt blev registreret hos rotter ved doser, hvor moderdyrene oplevede
svær hypocalcæmi. Der er
registreret tilfælde, hvor cinacalcet har gennemtrængt
placentamembranen hos kaniner.
Cinacalcet viste ikke nogen tegn på at være genotoksisk eller carcinogent.
Sikkerhedsmarginerne fra
de toksikologiske studier er lave på grund af den
dosisbegrænsende hypocalcæmi, der blev observeret
hos dyr. Grå stær og linseuklarhed
57963_spc.docx
Side 12 af 14
blev observeret ved toksicitets- og karcinogenicitetsstudier med
gentagne doser hos
gnavere, men blev ikke observeret hos hunde og aber eller i kliniske studier, hvor
dannelsen af grå stær blev overvåget. Grå stær er bekræftet hos gnavere som et resultat af
hypocalcæmi.
I in vitro-studier var IC
-værdierne for serotonin-transportør- og K
-kanaler 7 respektive
12 gange
højere end EC
for calciumreceptoren ved samme forsøgsbetingelser. Den
kliniske relevans er ukendt,
men muligheden for, at cinacalcet kan reagere med disse
sekundære mål kan ikke helt udelukkes.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne
Lactosemonohydrat
Mikrokrystallinsk cellulose
Pregelatineret stivelse (majsstivelse)
Crospovidon
Magnesiumstearat
Talcum
Tabletovertræk
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Lactosemonohydrat
Triacetin
Gul jernoxid (E172)
Indigocarmin (E132)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
PVC/PE/PVDC/aluminiumblisterpakning indeholdende 14, 28 eller 84 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
57963_spc.docx
Side 13 af 14
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Storbritannien
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
30 mg: 57962
60 mg: 57963
90 mg: 57964
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
9. november 2016
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
17. oktober 2017
57963_spc.docx
Side 14 af 14