12-01-2017
12-01-2017
12-01-2017
B. INDLÆGSSEDDEL
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Indlægsseddel: Information til brugeren
ChondroCelect 10.000 celler/mikroliter suspension til implantation
Karakteriserede levedygtige autologe bruskceller, opformeret
ex vivo
, som udtrykker
specifikke markørproteiner
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da
den indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen, kirurgen eller fysioterapeuten, hvis der er mere, du vil vide.
Tal med lægen, kirurgen eller fysioterapeuten, hvis en bivirkning bliver værre, eller du
får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Jf. afsnit 4.
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at bruge ChondroCelect
Sådan skal du bruge ChondroCelect
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
ChondroCelect består af autologe dyrkede bruskceller. Lægemidlet fremstilles af en lille
prøve af bruskceller (en biopsi), som tages fra dit knæ.
Autolog
betyder, at dine egne celler bruges til at fremstille ChondroCelect.
Brusk
er et væv, der findes i alle led. Det beskytter knogleenderne og gør det muligt for
dine led at fungere smidigt.
ChondroCelect anvendes til reparation af enkelte symptomatiske bruskdefekter i knæets
femurkondyl hos voksne. En defekt kan forårsages af akut traume som f.eks. et fald. Den kan
også forårsages af gentagne traumer som følge af overvægt eller pga. ukorrekt vægtbelastning
af knæet som følge af knædeformitet.
Femurkondylet
er enden af lårbenet, der udgør en del af dit knæ.
2.
Det skal du vide, før du begynder at bruge ChondroCelect
Brug ikke ChondroCelect, hvis du:
Er allergisk over for nogen af indholdsstofferne i ChondroCelect (angivet i punkt 6)
eller serum fra kvæg.
Lider af fremskreden osteoartritis (degenerativ ledsygdom) i knæet.
Har en vækstplade i knæet, der ikke er fuldt lukket.
Advarsler og forsigtighedsregler
Kontakt lægen lægen, kirurgen eller fysioterapeuten, før du bruger ChondroCelect.
Hvis du har en akut knogle- og ledinfektion eller har haft en sådan infektion for nylig, bør
du vente, indtil det er dokumenteret, at du rask.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Brug af ChondroCelect frarådes generelt, hvis du er overvægtig (dvs. et BMI på over 30)
fordi det kan kompromittere resultatet af behandlingen. Kirurgen vil give dig yderligere
oplysninger.
ChondroCelect anbefales ikke til reparation af bruskdefekter andre steder end i knæets
femurkondyl.
ChondroCelect bør implanteres i et knæ, der på andre områder er rask. Dette betyder, at
andre knæproblemer som f.eks. læsioner i knæets ligament eller menisken bør korrigeres
inden eller under ChondroCelect implantationen.
Du bør genoptage din fysiske aktivitet i henhold til den genoptræningsplan, som
fysioterapeuten anbefaler. For tidlig og for hård aktivitet kan bringe implantatet og
varigheden af den kliniske fordel ved ChondroCelect i fare.
Andre tilfælde, hvor ChondroCelect ikke kan leveres
Selv om kirurgen allerede har udtaget en lille prøve af bruskcellerne (en biopsi), der er
nødvendig for at kunne fremstille medicinen, er det muligt, at du ikke vil kunne behandles
med ChondroCelect. Det vil være tilfældet, hvis biopsien er af utilstrækkelig kvalitet til at
kunne fremstille ChondroCelect. I nogle tilfælde kan cellerne ikke dyrkes i laboratoriet, eller
efter opformering opfylder alle cellerne ikke alle kvalitetskravene. Kirurgen vil blive
informeret herom og må eventuelt vælge en alternativ behandling til dig.
Børn og teenagere
ChondroCelect bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år.
Brug af anden medicin sammen med ChondroCelect
Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for
nylig.
Sikker brug af ChondroCelect sammen med anden medicin er ikke blevet undersøgt.
Bed lægen om yderligere oplysninger om, hvilke smertestillende lægemidler du kan anvende
sikkert.
Graviditet og amning
Sikker brug af ChondroCelect under graviditet og amning er ikke blevet undersøgt.
ChondroCelect anbefales ikke til gravide eller ammende kvinder.
Fortæl det til din læge, hvis er gravid eller overvejer at blive gravid.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Det kirurgiske indgreb vil have stor indflydelse på din evne til at føre bil eller betjene
maskiner. Din evne til at føre bil eller betjene maskiner kan være begrænset i
genoptræningsperioden, og du bør altid nøje følge din læges, kirurgens eller fysioterapeutens
anvisninger i denne periode.
3.
Sådan skal du bruge ChondroCelect
ChondroCelect kan kun ordineres og implanteres af en ortopædkirurg på et hospital.
Behandling med ChondroCelect foregår ad to omgange
Besøg 1: evaluering af bruskdefekten og biopsien
Ved det første besøg vurderer kirurgen din bruskdefekt under en undersøgende operation
(artroskopi). En artroskopi udføres gennem et meget lille snit i huden, og en smal kikkert
(artroskop) anvendes til at se ind i knæet. Hvis lægen beslutter, at behandling med
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
ChondroCelect er egnet til dig, vil han/hun udtage en lille prøve af bruskcellerne (en biopsi)
fra dit knæ. Denne bruskprøve vil blive brugt til fremstilling af ChondroCelect.
Det vil tage mindst fire uger at udvælge og dyrke cellerne til fremstilling af ChondroCelect.
Besøg 2: implantering af ChondroCelect
Under åben knækirurgi implanteres bruskcellerne i bruskdefekten. Dette kaldes "autolog
chondrocyt implantation" (ACI). Målet er at reparere defekten med sundt og funktionsdygtigt
brusk over tid.
For at holde bruskcellerne på plads indsys en biologisk membran over defekten.
Genoptræning
Efter operationen skal du følge et genoptræningsprogram i omkring et år, så dit knæ kan hele
ordentligt. Lægen eller fysioterapeuten giver dig flere oplysninger om din genoptræning.
Det er meget vigtigt, at du nøje følger lægens og/eller fysioterapeutens anbefalinger.
Hvis du ikke følger genoptræningsprogrammet, kan risikoen for, at behandlingen slår
fejl, blive større.
Du skal være meget forsigtig, når du bøjer og lægger vægt på dit behandlede knæ. Under
genoptræningen vil vægtbelastningen blive øget gradvist afhængigt af din vægt og størrelsen
af bruskdefekten. For at beskytte dit knæ skal du bære en støtteskinne.
Spørg lægen eller fysioterapeuten, hvis der er mere, du vil vide om behandlingen med
ChondroCelect.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
De fleste bivirkninger ved implantation af ChondroCelect er bivirkninger forbundet med åben
knækirurgi. Disse bivirkninger er generelt ret milde og forsvinder i ugerne efter operationen.
De fleste af de ledrelaterede bivirkninger giver symptomer som smerter, knækken, knasen,
fastlåsning, hævelse, bøjningsbegrænsninger og stivhed i knæet. Fortæl det straks til lægen,
hvis du mærker nogle af disse symptomer.
Meget almindelige bivirkninger
(påvirker mere end 1 ud af 10brugere) omfatter: ledsmerte
(artralgi), for kraftig vækst af bruskceller (bruskhypertrofi), knasende eller klikkende
fornemmelse, når knæet bøjes (krepitation) og hævelse af led.
Almindelige bivirkninger
(påvirker 1 til 10 ud af 100 brugere) omfatter: begrænsning af
knæets bevægelighed (artrofibrose, reduceret bevægelsesområde i leddet, nedsat mobilitet),
stor mængde ledvæske i leddet (ledeffusion), fastlåsning af led, betændelse i leddet (artritis,
bursitis, synovitis), hulrum fyldt med væske i knæet (knoglecyste, synovialiscyste),
knoglehævelse, brusklæsion (chondropati), godartet gevækst på knoglen (exostose),
blodudtrædning i leddet (hæmartrose), ustabilitet i leddet, ledstivhed, løs genstand i leddet,
svækkelse af musklen (muskelatrofi, Trendelenburgs symptom), degenerativ ledlæsion
(osteoartritis), senelæsion, senebetændelse (tendonitis), forsinket heling, fejlslagen
behandling, gangforstyrrelse, overfølsomhed på implantationsstedet, perifert ødem, feber
(pyreksi), sårkomplikation efter operation (reaktion i sårområdet), sårinfektion (inklusive
rosen), rødme, ar-tilgroning, kløe, arsmerte, løsning af sår, sårsekretion, løsning af
transplantatet eller membranen (transplantatkomplikation, transplantatløsning), læsion
(brusklæsion, ledlæsion), blodprop i benets dybe vene (dyb venøs trombose), stor
blodudtrædning (hæmatom), overfladisk årebetændelse (flebitis), kvalme, smerte eller
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
nervelidelse (smerter i ekstremiteter, perifer neuropati, komplekst regionalt smertesyndrom,
autonom neuropati), synkope, apnø, artroskopi.
Ikke almindelige bivirkninger
(påvirker 1 til 10 ud af 1.000 brugere) omfatter: angst, dermal
og visuel overfølsomhed, migræne, mindre slagtilfælde (forbigående iskæmisk anfald), fedt,
der kommer ind i kredsløbet (fedtemboli), åreblokering og -betændelse (tromboflebitis),
blokering af lungearterien (lungeemboli), kløende ar, smerte foran på knæet (chondromalaci),
nedbrydning af knævæv (gonartrose, atrofi), ubehag, kronisk betændelse (granulomatøs
læsion).
Indberetning af bivirkninger
Tal med lægen eller fysioterapeuten, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke
fremgår af denne indlægsseddel. Du kan kan også indberette bivirkninger direkte til
Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at
indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om
sikkerheden af dette lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på beholderen og hætteglasset efter
EXP.
Opbevares ved temperaturer mellem 15 °C og 25 °C.
Må ikke nedkøles eller nedfryses.
Opbevar produkthætteglasset i falconglasset i beholderen med plastikskruelåg for at beskytte
det mod lys og bakterie/svampekontaminering.
Må ikke bestråles.
Da lægemidlet vil blive anvendt under din knækirurgi, har hospitalspersonalet ansvaret for
den korrekte opbevaring af lægemidlet både før og under dets anvendelse og for en korrekt
bortskaffelse.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
ChondroCelect indeholder:
Det aktive stof ChondroCelect består af en behandlingsdosis af levedygtige autologe
humane bruskceller i hætteglas indeholdende 4 millioner celler i 0,4 ml svarende til en
koncentration på 10.000 celler/mikroliter.
Det andet indholdsstof er steril Dulbecco’s Modified Eagles Medium (DMEM)
behandlet med buffer, en væske indeholdende aminosyrer, vitaminer, salte og kulhydrater til
opbevaring af cellerne i hætteglasset.
Udseende og pakningsstørrelser
ChondroCelect er en cellesuspension (en væske) til implantation. Cellerne holdes i live i et
lille sterilt hætteglas. Lægemidlet pakkes i flere lag emballeringsmateriale, hvilket garanterer
sterilitet og stabile temperaturforhold i 48 timer, hvis det opbevares ved stuetemperatur.
Hver pakke indeholder en individuel behandlingsdosis bestående af 1 til 3 hætteglas
afhængigt af det antal celler, der er nødvendigt til behandling af den pågældende
læsionsstørrelse.
Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Indehaver af markedsføringstilladelsen
TiGenix N.V.
Romeinse straat 12/2, 3001 LEUVEN
Belgien
+32 16 39 60 60
+32 16 39 60 70
info@tigenix.com
Fremstiller:
PharmaCell Cell Manufacturing Facility B.V., Urmonderbaan 20B, 6167 RD Geleen,
Holland
Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}
Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske
Lægemiddelagenturs hjemmeside
http://www.ema.europa.eu/.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
BILAG IV
Grunde til én yderligere fornyelse
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Grunde til én yderligere fornyelse
Baseret på data, der er blevet tilgængelige siden udstedelsen af den oprindelige
markedsføringstilladelser, anser CHMP, at benefit-risk balancen for ChondroCelect stadig er
positiv, men anser, at dets sikkerhedsprofil skal overvåges tæt af følgende grunde:
Kun 907 patienter har været eksponeret op til nu, inklusive patienter behandlet med
ChondroCelect inden for de kliniske afprøvninger gennemført som understøttelse for
markedsføringstilladelsen for ChondroCelect. Erfaring efter markedsføring med hensyn til
patientantal, dvs. 444 patienter og varighed af opfølgning, er stadig ret begrænset og
berettiger ikke til udstedelse af en fornyelse med ubegrænset validitet.
CHMP besluttede, at indehaveren af markedsføringstilladelsen bør fortsætte med at indsende
1-årlige PSUR’er.
Derfor besluttede CHMP. Baseret på sikkerhedsprofilen for ChondroCelect, der kræver
indsendelse af 1-årlige PSUR’er, at indehaveren af markedsføringstilladelsen bør indsende én
yderligere ansøgning om fornyelse i løbet af 5 år.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
BILAG I
PRODUKTRESUMÉ
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
ChondroCelect 10.000 celler/mikroliter suspension til implantation
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
2.1
Generel beskrivelse
Karakteriserede, levedygtige, autologe bruskceller, opformeret
ex vivo
, som udtrykker
specifikke markørproteiner.
2.2
Kvalitativ og kvantitativ sammensætning
Hvert hætteglas med lægemidlet indeholder 4 millioner autologe humane bruskceller i en 0,4
ml cellesuspension svarende til en koncentration på 10.000 celler/mikroliter.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Suspension til implantation.
Før resuspension ligger cellerne på bunden af beholderen og danner et råhvidt lag, og
hjælpestoffet er en klar, farveløs væske.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Reparation af enkelte symptomatiske bruskdefekter i knæets femurkondyl hos voksne
International Cartilage Repair Society
[ICRS] grad III eller IV). Der kan forekomme
ledsagende asymptomatiske brusklæsioner (ICRS grad I eller II). Dokumentationen for
virkningen er baseret på en randomiseret, kontrolleret undersøgelse, der vurderede virkningen
af ChondroCelect hos patienter med læsioner på mellem 1 og 5 cm
4.2
Dosering og administration
ChondroCelect skal indgives af en velkvalificeret kirurg og er udelukkende til hospitalsbrug.
ChondroCelect er kun beregnet til autolog anvendelse og bør administreres i forbindelse med
debridement, en fysisk forsegling af læsionen (anbringelse af en biologisk membran, helst en
collagenmembran) og genoptræning.
Dosering
Mængden af celler, der skal indgives, afhænger af brusklæsionens størrelse (overfladeareal i
cm²). Hvert lægemiddel indeholder en individuel behandlingsdosis med et tilstrækkeligt antal
celler til behandling af den på forhånd fastslåede læsionsstørrelse, som er målt ved en biopsi.
Den anbefalede dosis ChondroCelect er 0,8 til 1 millioner celler/cm² svarende til 80 til 100
mikroliter af lægemidlet/cm² læsion.
Ældre population
Brug af ChondroCelect er ikke undersøgt for denne aldersgruppe.
Pædiatrisk population
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Sikkerhed og virkning hos børn og unge (under 18 år) er endnu ikke klarlagt. Derfor
anbefales ChondroCelect ikke til børn og unge under 18 år.
Administration
Til implantation
ChondroCelect er udelukkende beregnet til autolog bruskreparation og indgives ved hjælp af
en ACI (
Autolog Chondrocyt Implantation
)-teknik.
Implantation af ChondroCelect foretages ved artrotomi under sterile forhold og kræver både
forberedelse af det defekte leje og en forsegling (biologisk membran) til at sikre implantatet.
Fuldstændig hæmostase i leddet skal sikres inden fastgørelse af membranen og implantation
af celler. Under ACI-proceduren er det vigtigt at sikre, at der er etableret en god, direkte
kontakt mellem de implanterede celler og underlaget, da en sådan kontakt er absolut
nødvendig for en optimal vævsregeneration. I kliniske undersøgelser med ChondroCelect blev
der anvendt en periostflap som biologisk membran. Det fremgår af faglitteraturen, at
collagenmembraner, der fås i handelen, kan anvendes som alternativ til periost under ACI-
procedurer. ChondroCelect er dog ikke blevet evalueret i kombination med
collagenmembraner i kliniske undersøgelser, selv om en collagenmembran, der fås i
handelen, er blevet anvendt til patienter behandlet med ChondroCelect i forbindelse med
Compassionate Use
. Sikkerhedsdata fra disse patienter tyder ikke på særlige
sikkerhedsproblemer, og de bekræfter en lavere forekomst af hypertrofi som antydet i
faglitteraturen om anvendelse af collagenmembraner versus periost.
En teknisk variant af ACI-proceduren er celle-injiceringsmetoden, hvor celler injiceres i en
kollagen-membran forud for implantationen. Der kræves ved denne teknik god fiksering ved
hjælp af sting på kanten af kollagen-membranen for at sikre direkte kontakt mellem de
implanterede celler og det defekte underlag. Det frarådes kun at bruge fibrinklæber frem for
sting til at fastgøre implantatet.
Implantationen bør følges op af en passende genoptræningsplan i ca. et år som anbefalet af
lægen (se afsnit 4.4).
De fuldstændige tekniske detaljer vedrørende procedurerne i forbindelse med denne
implantationsteknik findes i brugermanualen for ChondroCelect.
I afsnit 6.6 findes der oplysninger om forberedelse og håndtering af ChondroCelect.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1, eller over for bovin
serum.
ChondroCelect må ikke anvendes i tilfælde af fremskreden osteoartrit i knæet.
Patienter med epifyseal vækstplade, der ikke er fuldt lukket.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Generelt
ChondroCelect er et autologt lægemiddel og bør under ingen omstændigheder indgives i
andre patienter.
Behandling med ChondroCelect af patienter med akutte knogle- og ledinfektioner eller
patienter, som har haft sådanne infektioner for nylig, bør udsættes midlertidigt, indtil
patienterne er dokumenteret raske.
Forsigtighedsregler vedrørende brugen
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Ledsagende knæproblemer som tidlig osteoartritis, osteochondritis dissecans (OCD),
ustabilitet i knæet, brusklæsioner andre steder end i femurkondyl, læsioner i knæets ligament
eller i menisken, varus eller valgus malalignmentsyndrom (unormal vægtfordeling i knæet) og
inflammatoriske ledsygdomme er potentielle komplicerende faktorer. I det pivotale studie af
ChondroCelect blev patienter med disse co-morbiditeter i knæet udelukket fra behandling.
Hvor det er muligt, bør ledsagende knæproblemer korrigeres inden eller senest på tidspunktet
for ChondroCelect-implantationen.
I det pivotale studie havde
Body Mass Index
(BMI) ikke nogen indflydelse på resultatet, men
bibliografiske data viser, at et BMI over 30 kan påvirke procedurens succes i negativ retning.
Genoptræning
Efter implantationen bør patienten følge en passende genoptræningsplan, og den fysiske
aktivitet bør genoptages som anbefalet af lægen. Der er udarbejdet passende
genoptræningsinstrukser afhængigt af læsionens placering og størrelse samt patientens profil.
For tidlig og for hård aktivitet kan bringe implantatet og varigheden af den kliniske fordel ved
ChondroCelect i fare. Derfor bør det behandlede knæ beskyttes i overensstemmelse med
anbefalingerne som skitseret i den relevante genoptræningsplan for at undgå tidlig
beskadigelse, der kan føre til, at transplantationen mislykkes.
Nærmere oplysninger om den tilpassede genoptræningsplan findes i brugermanualen for
ChondroCelect.
Tilfælde, hvor ChondroCelect ikke kan leveres
I nogle tilfælde er det muligt, at kilden til patientens chondrocytter ikke kan opdyrkes, eller at
frigivelseskriterierne ikke er opfyldt på grund af dårlig kvalitet af biopsien, patientens
karakteristika eller en fremstillingsfejl. Det kan derfor ske, at ChondroCelect ikke kan leveres.
Kirurgen vil så tidligt som muligt i forløbet blive informeret herom og bør herefter vælge en
alternativ behandling af den pågældende patient.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Fibrinlim anvendes rutinemæssigt ved ACI-procedurer til forsegling af de ydre grænser og til
forbedring af vandtætheden af området under den biologiske membran, som anvendes til at
dække læsionen. Anvendelse af fibrinforsegling inde i det defekte underlags brusk anbefales
ikke, da dette kan resultere i et væsentligt dårligere resultat (se pkt. 5.3). Der er stor forskel på
fibrin-vævsklæberes kvantitative og kvalitative sammensætning. Der blev udført
in vitro
interaktionsundersøgelser med fibrinlim, der er i handelen, som indeholder aprotinin (en
fibrinolyseinhibitor af bovin oprindelse). Disse undersøgelser har vist, at denne type
fibrinforsegler kan anvendes sikkert sammen med ChondroCelect. Der er ikke udført
interaktionsundersøgelser med andre typer fibrinlim. Den samtidige brug af en anden type
fibrinlim med en syntetisk fibrinolyseinhibitor (tranexamsyre) i det kliniske pivotale studie
afdækkede dog ingen sikkerhedssignaler.
Smertestillende lægemidler bør anvendes i henhold til den ansvarlige kirurgs anbefalinger.
4.6
Fertilitet, graviditet og amning
Graviditet
Der foreligger kun begrænsede kliniske data om eksponeringen for autologe bruskceller under
graviditet.
Konventionelle reproduktions- og udviklingsmæssige toksicitetsundersøgelser anses ikke for
at være relevante på grund af arten og den tilsigtede kliniske anvendelse af det autologe
lægemiddel til celleterapi.
Da ChondroCelect anvendes til reparation af brusklæsioner i knæet og implanteres ved hjælp
af ACI-teknikken under åben knækirurgi, anbefales det ikke under graviditet.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Amning
Der foreligger ingen data om brugen af ChondroCelect under amning. I betragtning af
ChondroCelects lokale karakter, forventes der ingen bivirkninger for det ammende barn. Der
skal tages stilling til, om amningen skal afbrydes under hensyntagen til behandlingens
potentielle fordele for kvinden og den potentielle risiko for barnet.
Fertilitet
Der foreligger ingen data om eventuel påvirkning af fertilitet ved ChondroCelect-behandling.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
På grund af procedurens kirurgiske karakter har ChondroCelect stor indflydelse på evnen til at
føre motorkøretøj eller betjene maskiner. I genoptræningsperioden efter behandlingen med
ChondroCelect bør patienterne rådføre sig med den behandlende læge og nøje følge lægens
råd.
Evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner kan være begrænset i
genoptræningsperioden.
4.8
Bivirkninger
Sammendrag af sikkerhedsprofilen
I en randomiseret, kontrolleret undersøgelse i målgruppen blev 51 patienter behandlet med
ChondroCelect. Hos disse patienter anvendtes en periosteal flap til at sikre implantatet.
Der opstod bivirkninger hos 78,4 % af patienterne over en 36 måneder lang
opfølgningsperiode efter operationen.
Relateret til ChondroCelect
Artralgi
Bruskhypertrofi
Krepitation i led
Ledeffusion
Behandlingssvigt
Delaminering
De anførte bivirkninger er de hyppigst forekommende, hvoraf behandlingssvigt og
delaminering er de alvorligste.
Relateret til kirurgisk indgreb i knæet
(Postoperativ) hævelse af led
Ledsmerter
Pyreksi
Artrofibrose
Nedsat bevægelighed af knæet
De fleste af de indberettede bivirkninger var forventede, da de er forbundet med åben
knækirurgi. Disse var generelt milde og forsvandt i ugerne efter operationen.
Tabel over bivirkninger
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
De er angivet efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppighederne er defineret som følger:
meget almindelig ((≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1000 til <
1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10,000). Inden for hver enkelt
frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.
Systemorganklasse
Meget almindelig
≥ 1/10
Almindelig
≥ 1/100 til < 1/10
Ikke almindelig
≥ 1/1.000 til < 1/100
Vaskulære sygdomme
Dyb venøs trombose
Hæmatom
Overfladisk flebit
Fedtemboli
Tromboflebit
Luftveje, thorax og
mediastinum
Apnø
Lungeemboli
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Ineffektivt lægemiddel
Gangforstyrrelser
Helingsvanskeligheder
Overfølsomhed på
implantationsstedet
Perifert ødem
Pyreksi
Atrofi
Ubehag
Granulomatøs læsion
Traumer,
forgiftninger og
behandlingskomplikat
ioner
Transplantatkomplikati
oner
Transplantatløsning
Bruskskade
Skade
Ledskade
Reaktion på
operationsstedet
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Artralgi
Bruskhypertrofi
Krepitation i led
Hævelse af led
Artofibrose
Begrænset
bevægelighed af led
Ledeffusion
Fastlåst led
Artritis
Artropati
Knoglecyste
Hævelse af knogle
Bursit
Chondropati
Eksostose
Hæmartrose
Ustabilitet i led
Stivhed i led
Løs genstand i led
Nedsat mobilitet
Muskelatrofi
Osteoartritis
Synovialiscyste
Synovitis
Senelidelser
Tendonitis
Chondromalaci
Gonartrose
Nervesystemet
Autonom neuropati
Komplekst regionalt
smertesyndrom
Hyperæstesi
Migræne
Fotofobi
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Systemorganklasse
Meget almindelig
≥ 1/10
Almindelig
≥ 1/100 til < 1/10
Ikke almindelig
≥ 1/1.000 til < 1/100
Smerter i ekstremiteter
Perifer neuropati
Synkope
Trendelenburgs
symptom
Forbigående iskæmisk
anfald
Undersøgelser
Artroskopi
Hud og subkutane
væv
Sårinfektion
Erysipelas
Erytem
Hypertrofiske ar
Postoperativ
sårkomplikation
Pruritus
Arsmerte
Sårruptur
Sårsekretion
Kløende ar
Psykiske forstyrrelser
Angst
Mave-tarm-kanalen
Kvalme
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Artrofibrose
Hos patienter omfattet af programmer med særlig udleveringstilladelse sås en højere
forekomst af artrofibrose og nedsat ledbevægelighed i en undergruppe af patienter med
patella-læsion (henholdsvis 8,2 % og 13,1 %) sammenlignet med læsioner, som ikke
forekommer i patella (henholdsvis 0,6 % og 2,6 %).
Bruskhypertrofi
Hos størstedelen af de 370 patienter, der indgik i programmet med særlig
udleveringstilladelse, blev der anvendt en collagenmembran i stedet for en periosteal flap til
at forsegle læsionsområdet. Det fremgår af faglitteraturen, at forekomsten af bruskhypertrofi
kan nedbringes ved at anvende en collagenmembran til dækning af læsionsområdet i stedet
for en periosteal flap (Gooding
et al
., 2006; Niemeyer
et al
., 2008). Når en collagenmembran
blev anvendt til forsegling af læsionsområdet efter anvendelse af ChondroCelect, var den
indberettede forekomst af bruskhypertrofi 1,8 % sammenlignet med 25 % i den
randomiserede, kontrollerede undersøgelse alene.
Synovitis
subchondrale knogleskader
er blevet rapporteret i dyremodeller og er mulige
risici forbundet med brug af ChondroCelect.
Indberetning af mistænkte bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør
løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale
anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem
anført i Appendiks V.
4.9
Overdosering
Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre lægemidler til sygdomme i muskuloskeletal-
systemet,
ATC kode: M09AX02
Der er ikke udført konventionelle farmakodynamiske undersøgelser af ChondroCelect.
Klinisk effekt
Effekten af ChondroCelect blev undersøgt i en randomiseret, kontrolleret, fase 3-
multicenterundersøgelse (TIG/ACT/01/2000) og i de første to år af en fireårig udvidelsesfase
af denne (TIG/ACT/01/2000EXT). ChondroCelect blev sammenlignet med proceduren
mikrofraktur i forhold til reparation af enkelte symptomatiske brusklæsioner i knæets
femurkondyl. 51 patienter blev behandlet med ChondroCelect, 61 patienter blev behandlet
med mikrofraktur. Patienter mellem 18 og 50 år, som havde en enkelt symptomatisk
brusklæsion på mellem 1 og 5 cm
af femurkondylerne, opfyldte kriterierne. Patienterne
kunne være behandlingsnaive eller kunne have undergået tidligere artroskopi eller en anden
kirurgisk procedure. Patienter med patellafemoral brusklæsion, OCD, læsionsdybde >0,5 cm,
tidligere menisk-transplantation, tidligere mosaikplastik og tidligere mikrofraktur inden for de
seneste 12 måneder blev udelukket. Patienterne skulle acceptere at deltage aktivt i en streng
genoptræningsprotokol og et opfølgningsprogram.
Mediantiden fra knælæsionens indtræden var lidt længere i ChondroCelect-gruppen end i
mikrofrakturgruppen (2,0 år mod 1,6 år). Flere patienter i ChondroCelect behandlingsgruppen
end i mikrofrakturgruppen havde tidligere undergået knækirurgi (88 % mod 77 %). I
ChondroCelect-gruppen havde 77 % af patienterne en defekt i medial kondyl og 23 % en
defekt i lateral kondyl.
En histologisk undersøgelse af reparationsbiopsien efter 12 måneder viste en bedre strukturel
forbedring i ChondroCelect-armen sammenlignet med mikrofrakturarmen. Der blev
konstateret en fortsat forbedring af de kliniske resultatmål KOOS (Knee Injury and
Osteoarthritis Outcome Score) i op til 36 måneder i begge behandlingsarme. Den forventede
fordel var større i ChondroCelect-gruppen, men resultaterne var ikke statistisk signifikante. På
dette tidspunkt blev 41 patienter evalueret i ChondroCelect-armen, og 49 blev evalueret i
mikrofrakturarmen. Patienter, hvor der var gået mindre end 3 år siden symptomernes
indtræden (n=27 i ChondroCelect-armen og n=32 i mikrofrakturarmen), havde størst effekt af
ChondroCelect. I gruppen, hvor der var gået længere tid, siden symptomernes opståen, var der
ikke nogen synlige forskelle mellem de to grupper. Et nyt indgreb i læsionen, som var
behandlet for transplantatløsning eller periostløsning, var nødvendig hos 2 ud af 51 patienter
inden for 36 måneder efter ChondroCelect-implantationen sammenlignet med 7 ud af 61
patienter behandlet med mikrofraktur, der generelt havde en utilstrækkelig eller
uhensigtsmæssig bruskreparation.
Efter en opfølgningsperiode på 5 år blev 37 patienter i ChondroCelect-armen og 40 i
mikrofraktur-armen evalueret. Generelt betragtet blev den klinisk relevante fordel i forhold til
baseline
ved ChondroCelect-implantationen, der var observeret efter 36 måneder, opretholdt i
op til 60 måneder efter behandlingen. På dette tidspunkt kunne der ikke observeres en
statistisk signifikant forskel i den kliniske
benefit
mellem ChondroCelct og mikrofraktur. I
undergruppen af patienter med nylig symptomdebut (< 3 år) var den kliniske
benefit
ChondroCelect
versus
mikrofraktur signifikant større og bekræfter hermed resultaterne fra 36
måneder efter behandling. Hos patienter med længere tidsinterval efter symptomdebut var de
2 behandlinger lige gode. Syv patienter, der var behandlet med ChondroCelect, havde behov
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
for nyt indgreb sammenlignet med 10 patienter fra mikrofrakturgruppen. Behandlingssvigt i
ChondroCelect-gruppen skyldtes hovedsagelig delaminering af transplantatet.
Patienter med læsioner på over 5 cm² blev kun behandlet under programmet med særlig
udleveringstilladelse. Sikkerhedsdataene fra disse patienter tyder ikke på særlige
sikkerhedsproblemer. Yderligere kliniske data fra patienter med større læsioner forventes
indsamlet i fremtiden.
16 patienter under 18 år er blevet behandlet med ChondroCelect under programmet med
særlig udleveringstilladelse. Der blev ikke påvist specifikke sikkerhedssignaler hos disse
patienter. Hvis behandling af patienter under 18 år overvejes på baggrund af den ansvarlige
kirurgs risikovurdering, bør man være særlig opmærksom på at sikre, at vækstpladen er helt
lukket.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Lægemidlet implanteres lokalt.
ChondroCelects karakter og dets tilsigtede kliniske anvendelse gør, at konventionelle
undersøgelser af farmakokinetik, absorption, distribution, metabolisme og elimination ikke er
relevante.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Ikke-kliniske data baseret på implantation af opformerede bruskceller i geder og mus
indikerer ingen særlig risiko for mennesker.
I undersøgelser af geder sås milde tegn på synovitis hos størstedelen af dyrene, herunder
kontroller 10 uger efter kirurgi. Inflammationen forsvandt med tiden, og parametrene vendte
tilbage til udgangsniveauerne med blot meget milde og lokale tegn på synovitis hos nogle få
dyr. Selv om det menes, at disse reaktioner hovedsageligt er kirurgirelaterede, kan en
potentiel påvirkning fra de opformerede chondrocytter ikke fuldstændigt udelukkes.
I en undersøgelse forekom der hos størstedelen af dyrene penetration af de transplanterede
celler i den subchondrale knogle. I to af disse tilfælde observeredes en fuldstændig
penetration af den underliggende knoglemarv. Dette resultat kan hænge sammen med den
manglende mulighed for at udføre en gradvis belastning under ikke-vægtbærende forhold
efter kirurgi i disse modeller og kan derfor ikke ekstrapoleres fuldstændigt til at gælde for
mennesker.En teknisk variant af ACI-proceduren er cellepodningsmetoden, hvor cellerne
podes på en kollagen-membran inden implantation. Fra et præklinisk forsøg efter den
ortotopiske gedemodel fremgik det, at denne teknik gav resultater, der var sammenlignelige
med Brittberg-teknikken, under forudsætning af, at der benyttes god fiksering ved hjælp af
sting på kanten af kollagen-membranen. Brug af fibrinklæber på det defekte underlag frem for
sting til at fastgøre implantatet, gav generelt dårlige resultater, hvilket bekræfter behovet for
direkte kontakt mellem de implanterede celler og det defekte underlag.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Dulbecco’s Modified Eagles Medium (DMEM) (indeholdende aminosyrer, vitaminer, salte og
kulhydrater).
6.2
Uforligeligheder
Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette
præparat ikke blandes med andre præparater.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
6.3
Opbevaringstid
48 timer.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevares ved temperaturer mellem 15 °C og 25 °C.
Må ikke nedkøles eller nedfryses.
Opbevar hætteglasset/(-glassene) i falconglasset i den ydre beholder med plastikskruelåg for
at beskytte det mod lys og bakterie/svampekontaminering.
Må ikke bestråles.
6.5
Emballagetype og pakningsstørrelser og specielt udstyr til anvendelse,
administration eller implantation
ChondroCelect leveres som en individuel behandlingsdosis (falconglas) opbevaret i 1-3 type
hætteglas på 1 ml. Hvert hætteglas indeholder 0,4 ml autologe humane bruskceller i en
cellesuspension og er lukket med en chlorbutylprop og en aluminiumsforsegling.
Hætteglassene anbringes i et sterilt falconglas med et plastikskruelåg.
Falconglasset anbringes i en beholder med plastikskruelåg sammen med det kirurgiske
materiale (en steril sprøjte på 1 ml, et 18G intravenøst kateter og to stykker Vicryl 6.0 sutur)
og en temperaturmåler.
6.6
Regler for bortskaffelse og anden håndtering
ChondroCelect er udelukkende beregnet til autolog brug. Forud for implantationen
kontrolleres patientens navn i forhold til patient-/donor-identifikationen på
forsendelsespapirerne og hætteglasset med ChondroCelect.
Før indgivelse bør ChondroCelect resuspenderes ved forsigtigt at banke på hætteglasset for at
bringe cellerne tilbage i suspension.
ChondroCelect bør ikke steriliseres. Hvis hætteglasset med ChondroCelect er beskadiget,
eller det ikke længere er sterilt, må lægemidlet ikke anvendes, og det skal sendes tilbage til
TiGenix.
Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
TiGenix N.V.
Romeinse straat 12/2
3001 LEUVEN
Belgien
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
EU/1/09/563/001
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF
TILLADELSEN
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Dato for første markedsføringstilladelse: 5. oktober 2009
Dato for seneste fornyelse: 22. august 2014
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
<MM/ÅÅÅÅ>
Yderligere information om ChondroCelect findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
30 Churchill Place
Canary Wharf
London E14 5EU
United Kingdom
An agency of the European Union
Telephone
+44 (0)20 3660 6000
Facsimile
+44 (0)20 3660 5555
Send a question via our website
www.ema.europa.eu/contact
© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
EMA/421074/2014
EMEA/H/C/000878
EPAR - sammendrag for offentligheden
ChondroCelect
karakteriserede levedygtige autologe bruskceller opformeret ex vivo, som
udtrykker specifikke markørproteiner
Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for
ChondroCelect. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale
udstedelse af en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en
praktisk vejledning i, hvordan ChondroCelect bør anvendes.
Hvad er ChondroCelect?
ChondroCelect er en suspension til implantation, som indeholder bruskceller.
ChondroCelect er et lægemiddel til avanceret terapi, som kaldes et »produkt fremstillet ved
vævsteknik«. Denne type lægemiddel indeholder celler eller væv, der er manipuleret, så de kan
anvendes til at reparere, regenerere eller erstatte væv.
Hvad anvendes ChondroCelect til?
ChondroCelect anvendes til reparation af bruskskader i knæet hos voksne. Det anvendes, når en enkelt
bruskdefekt i knæets femurkondyl (den nederste ende af lårbensknoglen) forårsager symptomer.
Lægemidlet udleveres kun efter recept.
Hvordan anvendes ChondroCelect?
ChondroCelect er et lægemiddel, som fremstilles specielt til den enkelte patient, og det kan kun
anvendes til behandling af den pågældende patient, det blev fremstillet til.
ChondroCelect skal indgives af en kvalificeret kirurg på et hospital. Først tages en biopsi (en lille prøve)
fra patientens brusk i knæet. Herefter dyrkes bruskcellerne i laboratoriet, så der opformeres
tilstrækkelig mange celler til at danne en cellesuspension, som kan anvendes til behandling af
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
ChondroCelect
EMA/421074/2014
Side 2/3
bruskdefekten. Under det kirurgiske indgreb i knæet anbringes suspensionen i patientens bruskdefekt.
Herefter anvendes en biologisk membran som forsegling for at holde cellerne på plads, mens brusken
repareres.
Patienter, som er blevet behandlet med ChondroCelect, skal følge et særligt genoptræningsprogram,
som bl.a. omfatter fysioterapi. Det hjælper patienten til at komme sig efter operationen, men giver
også bruskcellerne den nødvendige tid til, at de kan implantere sig og knæet kan heles. Programmet
kan vare i op til ca. et år.
Hvordan virker ChondroCelect?
Bruskdefekter kan opstå som følge af en ulykke, f.eks. et fald, eller på grund af nedslidning. Det aktive
stof i ChondroCelect er patientens egne bruskceller. Disse celler er »karakteriserede levedygtige
autologe bruskceller opformeret ex vivo, som udtrykker specifikke markørproteiner«. Det betyder, at
cellerne udtages fra patienten og dyrkes eksternt, hvorefter de kan implanteres i patientens brusk.
Disse celler reparerer defekterne i knæet ved at danne nyt brusk.
Hvordan blev ChondroCelect undersøgt?
ChondroCelect blev sammenlignet med mikrofraktur (en type kirurgi til behandling af bruskdefekter) i
en hovedundersøgelse, hvori der deltog 118 voksne patienter med symptomer forårsaget af
bruskdefekter i knæet. Defekterne befandt sig på femurkondylen, og deres størrelse var på mellem 1
og 5 cm
. Virkningen blev hovedsageligt målt på, hvor godt defekterne var helet efter et år, samt
ændringen af patienternes KOOS-score (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score) efter et og tre
års behandling. KOOS-scoren blev fastlagt på grundlag af patienternes egen vurdering af
symptomernes sværhedsgrad.
Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved ChondroCelect?
ChondroCelect var mere effektivt end mikrofraktur til at få bruskdefekterne til at hele. Da der efter et
år blev foretaget scanninger og undersøgt bruskprøver, sås der hos de patienter, som var behandlet
med ChondroCelect, en bedre strukturel reparation af brusken end hos dem, der var behandlet med
mikrofraktur. ChondroCelect var desuden lige så effektivt som mikrofraktur til at forbedre
symptomerne. Der blev ikke klart påvist nogen forskel i ændringen af KOOS-scoren hos patienter
behandlet med ChondroCelect og patienter behandlet med mikrofraktur.
Hvilken risiko er der forbundet med ChondroCelect?
De hyppigste bivirkninger ved ChondroCelect (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er
ledsmerter, bruskovervækst (hypertrofi), ledkrepitation (usædvanlige knirkelyde) og hævelse i leddet.
Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved ChondroCelect fremgår af indlægssedlen.
ChondroCelect må ikke anvendes hos patienter, som er overfølsomme (allergiske) over for andre af
indholdsstofferne eller over for bovint serum (blod fra kvæg). Det må heller ikke anvendes hos
patienter med fremskreden slidgigt i knæet (en lidelse, som forårsager hævelse og smerte i knæet)
eller patienter, hvor epifyseskiven i lårbenet (endedelen af lårbenet) ikke er fuldstændig lukket.
Hvorfor blev ChondroCelect godkendt?
Da ChondroCelect er et lægemiddel til avanceret terapi, blev det vurderet af Udvalget for Avancerede
Terapier (CAT). CHMP konkluderede på grundlag af vurderingen fra CAT-udvalget, at fordelene ved
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
ChondroCelect
EMA/421074/2014
Side 3/3
ChondroCelect opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en markedsføringstilladelse for
ChondroCelect.
CHMP vurderede, at det var påvist, at ChondroCelect var effektivt til behandling af bruskdefekter i
kræet på mellem 1 og 5 cm
, og sikkerhedsprofilen ansås for at være acceptabel. Kendskabet til
langtidseffekten af lægemidlet er imidlertid begrænset.
Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv
anvendelse af ChondroCelect?
Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at ChondroCelect anvendes så sikkert som muligt.
På baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for
ChondroCelect, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.
Virksomheden, som fremstiller ChondroCelect, skal endvidere sikre, at alle kirurger og andet
sundhedspersonale, som er inddraget i håndteringen eller anvendelsen af ChondroCelect, modtager
undervisningsmaterialer om, hvordan lægemidlet anvendes. Undervisningsmaterialerne for kirurger
omfatter information om, hvordan man tager bruskbiopsien hos patienterne, udfører operationen og
følger op på patienterne. Undervisningsmaterialerne for det resterende sundhedspersonale omfatter
information om, hvordan man håndterer den udtagne biopsi og forbereder ChondroCelect til
implantationen, følger op på patienterne og planlægger den anbefalede fysioterapi. Virksomheden
foretager desuden en observationsundersøgelse af ChondroCelect med henblik på at fremskaffe
oplysninger om dets sikkerhed og virkning.
Andre oplysninger om ChondroCelect
Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske
Union for ChondroCelect den 5. oktober 2009.
Den fuldstændige EPAR for ChondroCelect findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find
medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere
oplysninger om behandling med ChondroCelect, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne
EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.
Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2014.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret