ChondroCelect

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

ChondroCelect 10.000 celler/mikroliter suspension til implantation

Karakteriserede levedygtige autologe bruskceller, opformeret

ex vivo

, som udtrykker

specifikke markørproteiner

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da

den indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, kirurgen eller fysioterapeuten, hvis der er mere, du vil vide.

Tal med lægen, kirurgen eller fysioterapeuten, hvis en bivirkning bliver værre, eller du

får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Jf. afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge ChondroCelect

Sådan skal du bruge ChondroCelect

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

ChondroCelect består af autologe dyrkede bruskceller. Lægemidlet fremstilles af en lille

prøve af bruskceller (en biopsi), som tages fra dit knæ.

Autolog

betyder, at dine egne celler bruges til at fremstille ChondroCelect.

Brusk

er et væv, der findes i alle led. Det beskytter knogleenderne og gør det muligt for

dine led at fungere smidigt.

ChondroCelect anvendes til reparation af enkelte symptomatiske bruskdefekter i knæets

femurkondyl hos voksne. En defekt kan forårsages af akut traume som f.eks. et fald. Den kan

også forårsages af gentagne traumer som følge af overvægt eller pga. ukorrekt vægtbelastning

af knæet som følge af knædeformitet.

Femurkondylet

er enden af lårbenet, der udgør en del af dit knæ.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge ChondroCelect

Brug ikke ChondroCelect, hvis du:

Er allergisk over for nogen af indholdsstofferne i ChondroCelect (angivet i punkt 6)

eller serum fra kvæg.

Lider af fremskreden osteoartritis (degenerativ ledsygdom) i knæet.

Har en vækstplade i knæet, der ikke er fuldt lukket.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen lægen, kirurgen eller fysioterapeuten, før du bruger ChondroCelect.

Hvis du har en akut knogle- og ledinfektion eller har haft en sådan infektion for nylig, bør

du vente, indtil det er dokumenteret, at du rask.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Brug af ChondroCelect frarådes generelt, hvis du er overvægtig (dvs. et BMI på over 30)

fordi det kan kompromittere resultatet af behandlingen. Kirurgen vil give dig yderligere

oplysninger.

ChondroCelect anbefales ikke til reparation af bruskdefekter andre steder end i knæets

femurkondyl.

ChondroCelect bør implanteres i et knæ, der på andre områder er rask. Dette betyder, at

andre knæproblemer som f.eks. læsioner i knæets ligament eller menisken bør korrigeres

inden eller under ChondroCelect implantationen.

Du bør genoptage din fysiske aktivitet i henhold til den genoptræningsplan, som

fysioterapeuten anbefaler. For tidlig og for hård aktivitet kan bringe implantatet og

varigheden af den kliniske fordel ved ChondroCelect i fare.

Andre tilfælde, hvor ChondroCelect ikke kan leveres

Selv om kirurgen allerede har udtaget en lille prøve af bruskcellerne (en biopsi), der er

nødvendig for at kunne fremstille medicinen, er det muligt, at du ikke vil kunne behandles

med ChondroCelect. Det vil være tilfældet, hvis biopsien er af utilstrækkelig kvalitet til at

kunne fremstille ChondroCelect. I nogle tilfælde kan cellerne ikke dyrkes i laboratoriet, eller

efter opformering opfylder alle cellerne ikke alle kvalitetskravene. Kirurgen vil blive

informeret herom og må eventuelt vælge en alternativ behandling til dig.

Børn og teenagere

ChondroCelect bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med ChondroCelect

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Sikker brug af ChondroCelect sammen med anden medicin er ikke blevet undersøgt.

Bed lægen om yderligere oplysninger om, hvilke smertestillende lægemidler du kan anvende

sikkert.

Graviditet og amning

Sikker brug af ChondroCelect under graviditet og amning er ikke blevet undersøgt.

ChondroCelect anbefales ikke til gravide eller ammende kvinder.

Fortæl det til din læge, hvis er gravid eller overvejer at blive gravid.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det kirurgiske indgreb vil have stor indflydelse på din evne til at føre bil eller betjene

maskiner. Din evne til at føre bil eller betjene maskiner kan være begrænset i

genoptræningsperioden, og du bør altid nøje følge din læges, kirurgens eller fysioterapeutens

anvisninger i denne periode.

3.

Sådan skal du bruge ChondroCelect

ChondroCelect kan kun ordineres og implanteres af en ortopædkirurg på et hospital.

Behandling med ChondroCelect foregår ad to omgange

Besøg 1: evaluering af bruskdefekten og biopsien

Ved det første besøg vurderer kirurgen din bruskdefekt under en undersøgende operation

(artroskopi). En artroskopi udføres gennem et meget lille snit i huden, og en smal kikkert

(artroskop) anvendes til at se ind i knæet. Hvis lægen beslutter, at behandling med

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

ChondroCelect er egnet til dig, vil han/hun udtage en lille prøve af bruskcellerne (en biopsi)

fra dit knæ. Denne bruskprøve vil blive brugt til fremstilling af ChondroCelect.

Det vil tage mindst fire uger at udvælge og dyrke cellerne til fremstilling af ChondroCelect.

Besøg 2: implantering af ChondroCelect

Under åben knækirurgi implanteres bruskcellerne i bruskdefekten. Dette kaldes "autolog

chondrocyt implantation" (ACI). Målet er at reparere defekten med sundt og funktionsdygtigt

brusk over tid.

For at holde bruskcellerne på plads indsys en biologisk membran over defekten.

Genoptræning

Efter operationen skal du følge et genoptræningsprogram i omkring et år, så dit knæ kan hele

ordentligt. Lægen eller fysioterapeuten giver dig flere oplysninger om din genoptræning.

Det er meget vigtigt, at du nøje følger lægens og/eller fysioterapeutens anbefalinger.

Hvis du ikke følger genoptræningsprogrammet, kan risikoen for, at behandlingen slår

fejl, blive større.

Du skal være meget forsigtig, når du bøjer og lægger vægt på dit behandlede knæ. Under

genoptræningen vil vægtbelastningen blive øget gradvist afhængigt af din vægt og størrelsen

af bruskdefekten. For at beskytte dit knæ skal du bære en støtteskinne.

Spørg lægen eller fysioterapeuten, hvis der er mere, du vil vide om behandlingen med

ChondroCelect.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De fleste bivirkninger ved implantation af ChondroCelect er bivirkninger forbundet med åben

knækirurgi. Disse bivirkninger er generelt ret milde og forsvinder i ugerne efter operationen.

De fleste af de ledrelaterede bivirkninger giver symptomer som smerter, knækken, knasen,

fastlåsning, hævelse, bøjningsbegrænsninger og stivhed i knæet. Fortæl det straks til lægen,

hvis du mærker nogle af disse symptomer.

Meget almindelige bivirkninger

(påvirker mere end 1 ud af 10brugere) omfatter: ledsmerte

(artralgi), for kraftig vækst af bruskceller (bruskhypertrofi), knasende eller klikkende

fornemmelse, når knæet bøjes (krepitation) og hævelse af led.

Almindelige bivirkninger

(påvirker 1 til 10 ud af 100 brugere) omfatter: begrænsning af

knæets bevægelighed (artrofibrose, reduceret bevægelsesområde i leddet, nedsat mobilitet),

stor mængde ledvæske i leddet (ledeffusion), fastlåsning af led, betændelse i leddet (artritis,

bursitis, synovitis), hulrum fyldt med væske i knæet (knoglecyste, synovialiscyste),

knoglehævelse, brusklæsion (chondropati), godartet gevækst på knoglen (exostose),

blodudtrædning i leddet (hæmartrose), ustabilitet i leddet, ledstivhed, løs genstand i leddet,

svækkelse af musklen (muskelatrofi, Trendelenburgs symptom), degenerativ ledlæsion

(osteoartritis), senelæsion, senebetændelse (tendonitis), forsinket heling, fejlslagen

behandling, gangforstyrrelse, overfølsomhed på implantationsstedet, perifert ødem, feber

(pyreksi), sårkomplikation efter operation (reaktion i sårområdet), sårinfektion (inklusive

rosen), rødme, ar-tilgroning, kløe, arsmerte, løsning af sår, sårsekretion, løsning af

transplantatet eller membranen (transplantatkomplikation, transplantatløsning), læsion

(brusklæsion, ledlæsion), blodprop i benets dybe vene (dyb venøs trombose), stor

blodudtrædning (hæmatom), overfladisk årebetændelse (flebitis), kvalme, smerte eller

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

nervelidelse (smerter i ekstremiteter, perifer neuropati, komplekst regionalt smertesyndrom,

autonom neuropati), synkope, apnø, artroskopi.

Ikke almindelige bivirkninger

(påvirker 1 til 10 ud af 1.000 brugere) omfatter: angst, dermal

og visuel overfølsomhed, migræne, mindre slagtilfælde (forbigående iskæmisk anfald), fedt,

der kommer ind i kredsløbet (fedtemboli), åreblokering og -betændelse (tromboflebitis),

blokering af lungearterien (lungeemboli), kløende ar, smerte foran på knæet (chondromalaci),

nedbrydning af knævæv (gonartrose, atrofi), ubehag, kronisk betændelse (granulomatøs

læsion).

Indberetning af bivirkninger

Tal med lægen eller fysioterapeuten, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

fremgår af denne indlægsseddel. Du kan kan også indberette bivirkninger direkte til

Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på beholderen og hætteglasset efter

EXP.

Opbevares ved temperaturer mellem 15 °C og 25 °C.

Må ikke nedkøles eller nedfryses.

Opbevar produkthætteglasset i falconglasset i beholderen med plastikskruelåg for at beskytte

det mod lys og bakterie/svampekontaminering.

Må ikke bestråles.

Da lægemidlet vil blive anvendt under din knækirurgi, har hospitalspersonalet ansvaret for

den korrekte opbevaring af lægemidlet både før og under dets anvendelse og for en korrekt

bortskaffelse.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

ChondroCelect indeholder:

Det aktive stof ChondroCelect består af en behandlingsdosis af levedygtige autologe

humane bruskceller i hætteglas indeholdende 4 millioner celler i 0,4 ml svarende til en

koncentration på 10.000 celler/mikroliter.

Det andet indholdsstof er steril Dulbecco’s Modified Eagles Medium (DMEM)

behandlet med buffer, en væske indeholdende aminosyrer, vitaminer, salte og kulhydrater til

opbevaring af cellerne i hætteglasset.

Udseende og pakningsstørrelser

ChondroCelect er en cellesuspension (en væske) til implantation. Cellerne holdes i live i et

lille sterilt hætteglas. Lægemidlet pakkes i flere lag emballeringsmateriale, hvilket garanterer

sterilitet og stabile temperaturforhold i 48 timer, hvis det opbevares ved stuetemperatur.

Hver pakke indeholder en individuel behandlingsdosis bestående af 1 til 3 hætteglas

afhængigt af det antal celler, der er nødvendigt til behandling af den pågældende

læsionsstørrelse.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indehaver af markedsføringstilladelsen

TiGenix N.V.

Romeinse straat 12/2, 3001 LEUVEN

Belgien

+32 16 39 60 60

+32 16 39 60 70

info@tigenix.com

Fremstiller:

PharmaCell Cell Manufacturing Facility B.V., Urmonderbaan 20B, 6167 RD Geleen,

Holland

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG IV

Grunde til én yderligere fornyelse

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Grunde til én yderligere fornyelse

Baseret på data, der er blevet tilgængelige siden udstedelsen af den oprindelige

markedsføringstilladelser, anser CHMP, at benefit-risk balancen for ChondroCelect stadig er

positiv, men anser, at dets sikkerhedsprofil skal overvåges tæt af følgende grunde:

Kun 907 patienter har været eksponeret op til nu, inklusive patienter behandlet med

ChondroCelect inden for de kliniske afprøvninger gennemført som understøttelse for

markedsføringstilladelsen for ChondroCelect. Erfaring efter markedsføring med hensyn til

patientantal, dvs. 444 patienter og varighed af opfølgning, er stadig ret begrænset og

berettiger ikke til udstedelse af en fornyelse med ubegrænset validitet.

CHMP besluttede, at indehaveren af markedsføringstilladelsen bør fortsætte med at indsende

1-årlige PSUR’er.

Derfor besluttede CHMP. Baseret på sikkerhedsprofilen for ChondroCelect, der kræver

indsendelse af 1-årlige PSUR’er, at indehaveren af markedsføringstilladelsen bør indsende én

yderligere ansøgning om fornyelse i løbet af 5 år.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

ChondroCelect 10.000 celler/mikroliter suspension til implantation

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

2.1

Generel beskrivelse

Karakteriserede, levedygtige, autologe bruskceller, opformeret

ex vivo

, som udtrykker

specifikke markørproteiner.

2.2

Kvalitativ og kvantitativ sammensætning

Hvert hætteglas med lægemidlet indeholder 4 millioner autologe humane bruskceller i en 0,4

ml cellesuspension svarende til en koncentration på 10.000 celler/mikroliter.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Suspension til implantation.

Før resuspension ligger cellerne på bunden af beholderen og danner et råhvidt lag, og

hjælpestoffet er en klar, farveløs væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Reparation af enkelte symptomatiske bruskdefekter i knæets femurkondyl hos voksne

International Cartilage Repair Society

[ICRS] grad III eller IV). Der kan forekomme

ledsagende asymptomatiske brusklæsioner (ICRS grad I eller II). Dokumentationen for

virkningen er baseret på en randomiseret, kontrolleret undersøgelse, der vurderede virkningen

af ChondroCelect hos patienter med læsioner på mellem 1 og 5 cm

4.2

Dosering og administration

ChondroCelect skal indgives af en velkvalificeret kirurg og er udelukkende til hospitalsbrug.

ChondroCelect er kun beregnet til autolog anvendelse og bør administreres i forbindelse med

debridement, en fysisk forsegling af læsionen (anbringelse af en biologisk membran, helst en

collagenmembran) og genoptræning.

Dosering

Mængden af celler, der skal indgives, afhænger af brusklæsionens størrelse (overfladeareal i

cm²). Hvert lægemiddel indeholder en individuel behandlingsdosis med et tilstrækkeligt antal

celler til behandling af den på forhånd fastslåede læsionsstørrelse, som er målt ved en biopsi.

Den anbefalede dosis ChondroCelect er 0,8 til 1 millioner celler/cm² svarende til 80 til 100

mikroliter af lægemidlet/cm² læsion.

Ældre population

Brug af ChondroCelect er ikke undersøgt for denne aldersgruppe.

Pædiatrisk population

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Sikkerhed og virkning hos børn og unge (under 18 år) er endnu ikke klarlagt. Derfor

anbefales ChondroCelect ikke til børn og unge under 18 år.

Administration

Til implantation

ChondroCelect er udelukkende beregnet til autolog bruskreparation og indgives ved hjælp af

en ACI (

Autolog Chondrocyt Implantation

)-teknik.

Implantation af ChondroCelect foretages ved artrotomi under sterile forhold og kræver både

forberedelse af det defekte leje og en forsegling (biologisk membran) til at sikre implantatet.

Fuldstændig hæmostase i leddet skal sikres inden fastgørelse af membranen og implantation

af celler. Under ACI-proceduren er det vigtigt at sikre, at der er etableret en god, direkte

kontakt mellem de implanterede celler og underlaget, da en sådan kontakt er absolut

nødvendig for en optimal vævsregeneration. I kliniske undersøgelser med ChondroCelect blev

der anvendt en periostflap som biologisk membran. Det fremgår af faglitteraturen, at

collagenmembraner, der fås i handelen, kan anvendes som alternativ til periost under ACI-

procedurer. ChondroCelect er dog ikke blevet evalueret i kombination med

collagenmembraner i kliniske undersøgelser, selv om en collagenmembran, der fås i

handelen, er blevet anvendt til patienter behandlet med ChondroCelect i forbindelse med

Compassionate Use

. Sikkerhedsdata fra disse patienter tyder ikke på særlige

sikkerhedsproblemer, og de bekræfter en lavere forekomst af hypertrofi som antydet i

faglitteraturen om anvendelse af collagenmembraner versus periost.

En teknisk variant af ACI-proceduren er celle-injiceringsmetoden, hvor celler injiceres i en

kollagen-membran forud for implantationen. Der kræves ved denne teknik god fiksering ved

hjælp af sting på kanten af kollagen-membranen for at sikre direkte kontakt mellem de

implanterede celler og det defekte underlag. Det frarådes kun at bruge fibrinklæber frem for

sting til at fastgøre implantatet.

Implantationen bør følges op af en passende genoptræningsplan i ca. et år som anbefalet af

lægen (se afsnit 4.4).

De fuldstændige tekniske detaljer vedrørende procedurerne i forbindelse med denne

implantationsteknik findes i brugermanualen for ChondroCelect.

I afsnit 6.6 findes der oplysninger om forberedelse og håndtering af ChondroCelect.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1, eller over for bovin

serum.

ChondroCelect må ikke anvendes i tilfælde af fremskreden osteoartrit i knæet.

Patienter med epifyseal vækstplade, der ikke er fuldt lukket.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

ChondroCelect er et autologt lægemiddel og bør under ingen omstændigheder indgives i

andre patienter.

Behandling med ChondroCelect af patienter med akutte knogle- og ledinfektioner eller

patienter, som har haft sådanne infektioner for nylig, bør udsættes midlertidigt, indtil

patienterne er dokumenteret raske.

Forsigtighedsregler vedrørende brugen

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ledsagende knæproblemer som tidlig osteoartritis, osteochondritis dissecans (OCD),

ustabilitet i knæet, brusklæsioner andre steder end i femurkondyl, læsioner i knæets ligament

eller i menisken, varus eller valgus malalignmentsyndrom (unormal vægtfordeling i knæet) og

inflammatoriske ledsygdomme er potentielle komplicerende faktorer. I det pivotale studie af

ChondroCelect blev patienter med disse co-morbiditeter i knæet udelukket fra behandling.

Hvor det er muligt, bør ledsagende knæproblemer korrigeres inden eller senest på tidspunktet

for ChondroCelect-implantationen.

I det pivotale studie havde

Body Mass Index

(BMI) ikke nogen indflydelse på resultatet, men

bibliografiske data viser, at et BMI over 30 kan påvirke procedurens succes i negativ retning.

Genoptræning

Efter implantationen bør patienten følge en passende genoptræningsplan, og den fysiske

aktivitet bør genoptages som anbefalet af lægen. Der er udarbejdet passende

genoptræningsinstrukser afhængigt af læsionens placering og størrelse samt patientens profil.

For tidlig og for hård aktivitet kan bringe implantatet og varigheden af den kliniske fordel ved

ChondroCelect i fare. Derfor bør det behandlede knæ beskyttes i overensstemmelse med

anbefalingerne som skitseret i den relevante genoptræningsplan for at undgå tidlig

beskadigelse, der kan føre til, at transplantationen mislykkes.

Nærmere oplysninger om den tilpassede genoptræningsplan findes i brugermanualen for

ChondroCelect.

Tilfælde, hvor ChondroCelect ikke kan leveres

I nogle tilfælde er det muligt, at kilden til patientens chondrocytter ikke kan opdyrkes, eller at

frigivelseskriterierne ikke er opfyldt på grund af dårlig kvalitet af biopsien, patientens

karakteristika eller en fremstillingsfejl. Det kan derfor ske, at ChondroCelect ikke kan leveres.

Kirurgen vil så tidligt som muligt i forløbet blive informeret herom og bør herefter vælge en

alternativ behandling af den pågældende patient.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Fibrinlim anvendes rutinemæssigt ved ACI-procedurer til forsegling af de ydre grænser og til

forbedring af vandtætheden af området under den biologiske membran, som anvendes til at

dække læsionen. Anvendelse af fibrinforsegling inde i det defekte underlags brusk anbefales

ikke, da dette kan resultere i et væsentligt dårligere resultat (se pkt. 5.3). Der er stor forskel på

fibrin-vævsklæberes kvantitative og kvalitative sammensætning. Der blev udført

in vitro

interaktionsundersøgelser med fibrinlim, der er i handelen, som indeholder aprotinin (en

fibrinolyseinhibitor af bovin oprindelse). Disse undersøgelser har vist, at denne type

fibrinforsegler kan anvendes sikkert sammen med ChondroCelect. Der er ikke udført

interaktionsundersøgelser med andre typer fibrinlim. Den samtidige brug af en anden type

fibrinlim med en syntetisk fibrinolyseinhibitor (tranexamsyre) i det kliniske pivotale studie

afdækkede dog ingen sikkerhedssignaler.

Smertestillende lægemidler bør anvendes i henhold til den ansvarlige kirurgs anbefalinger.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger kun begrænsede kliniske data om eksponeringen for autologe bruskceller under

graviditet.

Konventionelle reproduktions- og udviklingsmæssige toksicitetsundersøgelser anses ikke for

at være relevante på grund af arten og den tilsigtede kliniske anvendelse af det autologe

lægemiddel til celleterapi.

Da ChondroCelect anvendes til reparation af brusklæsioner i knæet og implanteres ved hjælp

af ACI-teknikken under åben knækirurgi, anbefales det ikke under graviditet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Amning

Der foreligger ingen data om brugen af ChondroCelect under amning. I betragtning af

ChondroCelects lokale karakter, forventes der ingen bivirkninger for det ammende barn. Der

skal tages stilling til, om amningen skal afbrydes under hensyntagen til behandlingens

potentielle fordele for kvinden og den potentielle risiko for barnet.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om eventuel påvirkning af fertilitet ved ChondroCelect-behandling.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

På grund af procedurens kirurgiske karakter har ChondroCelect stor indflydelse på evnen til at

føre motorkøretøj eller betjene maskiner. I genoptræningsperioden efter behandlingen med

ChondroCelect bør patienterne rådføre sig med den behandlende læge og nøje følge lægens

råd.

Evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner kan være begrænset i

genoptræningsperioden.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I en randomiseret, kontrolleret undersøgelse i målgruppen blev 51 patienter behandlet med

ChondroCelect. Hos disse patienter anvendtes en periosteal flap til at sikre implantatet.

Der opstod bivirkninger hos 78,4 % af patienterne over en 36 måneder lang

opfølgningsperiode efter operationen.

Relateret til ChondroCelect

Artralgi

Bruskhypertrofi

Krepitation i led

Ledeffusion

Behandlingssvigt

Delaminering

De anførte bivirkninger er de hyppigst forekommende, hvoraf behandlingssvigt og

delaminering er de alvorligste.

Relateret til kirurgisk indgreb i knæet

(Postoperativ) hævelse af led

Ledsmerter

Pyreksi

Artrofibrose

Nedsat bevægelighed af knæet

De fleste af de indberettede bivirkninger var forventede, da de er forbundet med åben

knækirurgi. Disse var generelt milde og forsvandt i ugerne efter operationen.

Tabel over bivirkninger

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

De er angivet efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppighederne er defineret som følger:

meget almindelig ((≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1000 til <

1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10,000). Inden for hver enkelt

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

Systemorganklasse

Meget almindelig

≥ 1/10

Almindelig

≥ 1/100 til < 1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1.000 til < 1/100

Vaskulære sygdomme

Dyb venøs trombose

Hæmatom

Overfladisk flebit

Fedtemboli

Tromboflebit

Luftveje, thorax og

mediastinum

Apnø

Lungeemboli

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Ineffektivt lægemiddel

Gangforstyrrelser

Helingsvanskeligheder

Overfølsomhed på

implantationsstedet

Perifert ødem

Pyreksi

Atrofi

Ubehag

Granulomatøs læsion

Traumer,

forgiftninger og

behandlingskomplikat

ioner

Transplantatkomplikati

oner

Transplantatløsning

Bruskskade

Skade

Ledskade

Reaktion på

operationsstedet

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Artralgi

Bruskhypertrofi

Krepitation i led

Hævelse af led

Artofibrose

Begrænset

bevægelighed af led

Ledeffusion

Fastlåst led

Artritis

Artropati

Knoglecyste

Hævelse af knogle

Bursit

Chondropati

Eksostose

Hæmartrose

Ustabilitet i led

Stivhed i led

Løs genstand i led

Nedsat mobilitet

Muskelatrofi

Osteoartritis

Synovialiscyste

Synovitis

Senelidelser

Tendonitis

Chondromalaci

Gonartrose

Nervesystemet

Autonom neuropati

Komplekst regionalt

smertesyndrom

Hyperæstesi

Migræne

Fotofobi

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Meget almindelig

≥ 1/10

Almindelig

≥ 1/100 til < 1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1.000 til < 1/100

Smerter i ekstremiteter

Perifer neuropati

Synkope

Trendelenburgs

symptom

Forbigående iskæmisk

anfald

Undersøgelser

Artroskopi

Hud og subkutane

væv

Sårinfektion

Erysipelas

Erytem

Hypertrofiske ar

Postoperativ

sårkomplikation

Pruritus

Arsmerte

Sårruptur

Sårsekretion

Kløende ar

Psykiske forstyrrelser

Angst

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Artrofibrose

Hos patienter omfattet af programmer med særlig udleveringstilladelse sås en højere

forekomst af artrofibrose og nedsat ledbevægelighed i en undergruppe af patienter med

patella-læsion (henholdsvis 8,2 % og 13,1 %) sammenlignet med læsioner, som ikke

forekommer i patella (henholdsvis 0,6 % og 2,6 %).

Bruskhypertrofi

Hos størstedelen af de 370 patienter, der indgik i programmet med særlig

udleveringstilladelse, blev der anvendt en collagenmembran i stedet for en periosteal flap til

at forsegle læsionsområdet. Det fremgår af faglitteraturen, at forekomsten af bruskhypertrofi

kan nedbringes ved at anvende en collagenmembran til dækning af læsionsområdet i stedet

for en periosteal flap (Gooding

et al

., 2006; Niemeyer

et al

., 2008). Når en collagenmembran

blev anvendt til forsegling af læsionsområdet efter anvendelse af ChondroCelect, var den

indberettede forekomst af bruskhypertrofi 1,8 % sammenlignet med 25 % i den

randomiserede, kontrollerede undersøgelse alene.

Synovitis

subchondrale knogleskader

er blevet rapporteret i dyremodeller og er mulige

risici forbundet med brug af ChondroCelect.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre lægemidler til sygdomme i muskuloskeletal-

systemet,

ATC kode: M09AX02

Der er ikke udført konventionelle farmakodynamiske undersøgelser af ChondroCelect.

Klinisk effekt

Effekten af ChondroCelect blev undersøgt i en randomiseret, kontrolleret, fase 3-

multicenterundersøgelse (TIG/ACT/01/2000) og i de første to år af en fireårig udvidelsesfase

af denne (TIG/ACT/01/2000EXT). ChondroCelect blev sammenlignet med proceduren

mikrofraktur i forhold til reparation af enkelte symptomatiske brusklæsioner i knæets

femurkondyl. 51 patienter blev behandlet med ChondroCelect, 61 patienter blev behandlet

med mikrofraktur. Patienter mellem 18 og 50 år, som havde en enkelt symptomatisk

brusklæsion på mellem 1 og 5 cm

af femurkondylerne, opfyldte kriterierne. Patienterne

kunne være behandlingsnaive eller kunne have undergået tidligere artroskopi eller en anden

kirurgisk procedure. Patienter med patellafemoral brusklæsion, OCD, læsionsdybde >0,5 cm,

tidligere menisk-transplantation, tidligere mosaikplastik og tidligere mikrofraktur inden for de

seneste 12 måneder blev udelukket. Patienterne skulle acceptere at deltage aktivt i en streng

genoptræningsprotokol og et opfølgningsprogram.

Mediantiden fra knælæsionens indtræden var lidt længere i ChondroCelect-gruppen end i

mikrofrakturgruppen (2,0 år mod 1,6 år). Flere patienter i ChondroCelect behandlingsgruppen

end i mikrofrakturgruppen havde tidligere undergået knækirurgi (88 % mod 77 %). I

ChondroCelect-gruppen havde 77 % af patienterne en defekt i medial kondyl og 23 % en

defekt i lateral kondyl.

En histologisk undersøgelse af reparationsbiopsien efter 12 måneder viste en bedre strukturel

forbedring i ChondroCelect-armen sammenlignet med mikrofrakturarmen. Der blev

konstateret en fortsat forbedring af de kliniske resultatmål KOOS (Knee Injury and

Osteoarthritis Outcome Score) i op til 36 måneder i begge behandlingsarme. Den forventede

fordel var større i ChondroCelect-gruppen, men resultaterne var ikke statistisk signifikante. På

dette tidspunkt blev 41 patienter evalueret i ChondroCelect-armen, og 49 blev evalueret i

mikrofrakturarmen. Patienter, hvor der var gået mindre end 3 år siden symptomernes

indtræden (n=27 i ChondroCelect-armen og n=32 i mikrofrakturarmen), havde størst effekt af

ChondroCelect. I gruppen, hvor der var gået længere tid, siden symptomernes opståen, var der

ikke nogen synlige forskelle mellem de to grupper. Et nyt indgreb i læsionen, som var

behandlet for transplantatløsning eller periostløsning, var nødvendig hos 2 ud af 51 patienter

inden for 36 måneder efter ChondroCelect-implantationen sammenlignet med 7 ud af 61

patienter behandlet med mikrofraktur, der generelt havde en utilstrækkelig eller

uhensigtsmæssig bruskreparation.

Efter en opfølgningsperiode på 5 år blev 37 patienter i ChondroCelect-armen og 40 i

mikrofraktur-armen evalueret. Generelt betragtet blev den klinisk relevante fordel i forhold til

baseline

ved ChondroCelect-implantationen, der var observeret efter 36 måneder, opretholdt i

op til 60 måneder efter behandlingen. På dette tidspunkt kunne der ikke observeres en

statistisk signifikant forskel i den kliniske

benefit

mellem ChondroCelct og mikrofraktur. I

undergruppen af patienter med nylig symptomdebut (< 3 år) var den kliniske

benefit

ChondroCelect

versus

mikrofraktur signifikant større og bekræfter hermed resultaterne fra 36

måneder efter behandling. Hos patienter med længere tidsinterval efter symptomdebut var de

2 behandlinger lige gode. Syv patienter, der var behandlet med ChondroCelect, havde behov

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

for nyt indgreb sammenlignet med 10 patienter fra mikrofrakturgruppen. Behandlingssvigt i

ChondroCelect-gruppen skyldtes hovedsagelig delaminering af transplantatet.

Patienter med læsioner på over 5 cm² blev kun behandlet under programmet med særlig

udleveringstilladelse. Sikkerhedsdataene fra disse patienter tyder ikke på særlige

sikkerhedsproblemer. Yderligere kliniske data fra patienter med større læsioner forventes

indsamlet i fremtiden.

16 patienter under 18 år er blevet behandlet med ChondroCelect under programmet med

særlig udleveringstilladelse. Der blev ikke påvist specifikke sikkerhedssignaler hos disse

patienter. Hvis behandling af patienter under 18 år overvejes på baggrund af den ansvarlige

kirurgs risikovurdering, bør man være særlig opmærksom på at sikre, at vækstpladen er helt

lukket.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Lægemidlet implanteres lokalt.

ChondroCelects karakter og dets tilsigtede kliniske anvendelse gør, at konventionelle

undersøgelser af farmakokinetik, absorption, distribution, metabolisme og elimination ikke er

relevante.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Ikke-kliniske data baseret på implantation af opformerede bruskceller i geder og mus

indikerer ingen særlig risiko for mennesker.

I undersøgelser af geder sås milde tegn på synovitis hos størstedelen af dyrene, herunder

kontroller 10 uger efter kirurgi. Inflammationen forsvandt med tiden, og parametrene vendte

tilbage til udgangsniveauerne med blot meget milde og lokale tegn på synovitis hos nogle få

dyr. Selv om det menes, at disse reaktioner hovedsageligt er kirurgirelaterede, kan en

potentiel påvirkning fra de opformerede chondrocytter ikke fuldstændigt udelukkes.

I en undersøgelse forekom der hos størstedelen af dyrene penetration af de transplanterede

celler i den subchondrale knogle. I to af disse tilfælde observeredes en fuldstændig

penetration af den underliggende knoglemarv. Dette resultat kan hænge sammen med den

manglende mulighed for at udføre en gradvis belastning under ikke-vægtbærende forhold

efter kirurgi i disse modeller og kan derfor ikke ekstrapoleres fuldstændigt til at gælde for

mennesker.En teknisk variant af ACI-proceduren er cellepodningsmetoden, hvor cellerne

podes på en kollagen-membran inden implantation. Fra et præklinisk forsøg efter den

ortotopiske gedemodel fremgik det, at denne teknik gav resultater, der var sammenlignelige

med Brittberg-teknikken, under forudsætning af, at der benyttes god fiksering ved hjælp af

sting på kanten af kollagen-membranen. Brug af fibrinklæber på det defekte underlag frem for

sting til at fastgøre implantatet, gav generelt dårlige resultater, hvilket bekræfter behovet for

direkte kontakt mellem de implanterede celler og det defekte underlag.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Dulbecco’s Modified Eagles Medium (DMEM) (indeholdende aminosyrer, vitaminer, salte og

kulhydrater).

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette

præparat ikke blandes med andre præparater.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.3

Opbevaringstid

48 timer.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer mellem 15 °C og 25 °C.

Må ikke nedkøles eller nedfryses.

Opbevar hætteglasset/(-glassene) i falconglasset i den ydre beholder med plastikskruelåg for

at beskytte det mod lys og bakterie/svampekontaminering.

Må ikke bestråles.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser og specielt udstyr til anvendelse,

administration eller implantation

ChondroCelect leveres som en individuel behandlingsdosis (falconglas) opbevaret i 1-3 type

hætteglas på 1 ml. Hvert hætteglas indeholder 0,4 ml autologe humane bruskceller i en

cellesuspension og er lukket med en chlorbutylprop og en aluminiumsforsegling.

Hætteglassene anbringes i et sterilt falconglas med et plastikskruelåg.

Falconglasset anbringes i en beholder med plastikskruelåg sammen med det kirurgiske

materiale (en steril sprøjte på 1 ml, et 18G intravenøst kateter og to stykker Vicryl 6.0 sutur)

og en temperaturmåler.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

ChondroCelect er udelukkende beregnet til autolog brug. Forud for implantationen

kontrolleres patientens navn i forhold til patient-/donor-identifikationen på

forsendelsespapirerne og hætteglasset med ChondroCelect.

Før indgivelse bør ChondroCelect resuspenderes ved forsigtigt at banke på hætteglasset for at

bringe cellerne tilbage i suspension.

ChondroCelect bør ikke steriliseres. Hvis hætteglasset med ChondroCelect er beskadiget,

eller det ikke længere er sterilt, må lægemidlet ikke anvendes, og det skal sendes tilbage til

TiGenix.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

TiGenix N.V.

Romeinse straat 12/2

3001 LEUVEN

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/563/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dato for første markedsføringstilladelse: 5. oktober 2009

Dato for seneste fornyelse: 22. august 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<MM/ÅÅÅÅ>

Yderligere information om ChondroCelect findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret