Certican 0,75 mg tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Everolimus
Tilgængelig fra:
Novartis Healthcare A/S
ATC-kode:
L04AA18
INN (International Name):
Everolimus
Dosering:
0,75 mg
Lægemiddelform:
tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
35666
Autorisation dato:
2004-02-03

Indlægsseddel: Information til brugeren

Certican® 0,25 mg tabletter

Certican® 0,5 mg tabletter

Certican® 0,75 mg tabletter

Certican® 1,0 mg tabletter

everolimus

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Certican

Sådan skal du tage Certican

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive stof i Certican er everolimus.

Everolimus tilhører en gruppe af lægemidler kaldet immundæmpende lægemidler. Det anvendes til

voksne for at forhindre kroppens immunsystem i at afstøde en transplanteret nyre, et hjerte eller en

lever. Certican skal anvendes sammen med andre lægemidler, såsom ciclosporin for nyre- og

hjertetransplantationer, tacrolimus for levertransplantation og kortikosteroider.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Certican

Tag ikke Certican

hvis du er allergisk (overfølsom) over for everolimus eller et af de øvrige indholdsstoffer

(angivet i punkt 6).

hvis du er allergisk (overfølsom) over for sirolimus.

Tal med lægen og stop med at tage Certican, hvis noget af ovenstående gælder for dig.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Certican:

Medicin, der nedsætter immunforsvaret som Certican, nedsætter din krops evne til at kæmpe

mod infektioner. Det anbefales, at du kontakter din læge eller transplantationscenter hvis du

har feber, utilpashed eller lokale symptomer som fx hoste eller en brændende følelse, når du

tisser, som er kraftig eller varer ved over flere dage. Kontakt straks din læge eller

transplantationscenter, hvis du føler dig svimmel, har talebesvær, hukommelsestab,

hovedpine, nedsat syn eller krampeanfald, da det kan være symptomer på en sjælden, men

meget alvorlig lidelse, kaldet progressiv multipel leukoencefalopati (PML).

Hvis du har fået en stor operation, eller hvis du stadig har et sår, der ikke er helet efter

operation, kan Certican øge risikoen for problemer med sårheling.

Lægemidler, der hæmmer immunsystemet som Certican, øger risikoen for at udvikle kræft,

særligt i huden og i lymfesystemet. Du bør derfor begrænse den mængde sollys og UV-lys

(ultraviolet lys), du udsættes for, ved at bære beskyttende beklædning og hyppigt anvende en

solcreme med høj beskyttelsesfaktor.

Din læge vil føre omhyggelig kontrol med din nyrefunktion, dit indhold af fedtstoffer (lipider)

og sukker i blodet, såvel som mængden af proteiner i din urin.

Fortæl det til din læge, hvis du har leverproblemer eller tidligere har haft en sygdom, der kan

have påvirket din lever, da det så kan være nødvendigt at ændre din Certican-dosis.

Fortæl det til din læge, hvis du oplever luftvejsproblemer (fx hoste, vejrtrækningsproblemer

og hiven efter vejret). Din læge kan beslutte, om du skal fortsætte med Certican og i givet fald

hvordan du skal fortsætte, og/eller om du skal have anden medicin til at forbedre tilstanden.

Certican kan nedsætte sædproduktionen hos mænd og dermed nedsætte evnen til at få børn.

Dette er normalt reversibelt. Mandlige patienter, som ønsker at få børn, bør rådføre sig om sin

behandling med sin læge.

Ældre (65 år og derover)

Der er begrænset erfaring med at give Certican til ældre patienter.

Børn og unge (under 18 år)

Certican bør ikke bruges til børn og unge med en transplanteret nyre, da der ikke er tilstrækkelig

erfaring med brug af Certican til denne aldersgruppe. Certican må ikke bruges til børn og unge med en

transplanteret lever.

Brug af anden medicin sammen med Certican

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin, for nylig har taget anden

medicin eller planlægger at tage anden medicin.

Visse former for medicin kan have indflydelse på hvordan Certican virker i kroppen. Tal derfor med

din læge, hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler:

Anden immundæmpende medicin end ciclosporin, tacrolimus eller kortikosteroider.

Antibiotika, som fx rifampicin, rifabutin, clarithromycin, erythromycin eller telithromycin.

Antiviral medicin, som fx ritonavir, efavirenz, nevirapine, nelfinavir, indinavir eller

amprenavir, der bruges til behandling af HIV- infektion.

Medicin, der bruges til behandling af svampeinfektioner, som fx voriconazole, fluconazole,

ketoconazole eller itraconazole.

Medicin, der bruges til behandling af epilepsi, som fx phenytoin, phenobarbital eller

carbamazepine.

Medicin, der bruges til behandling af forhøjet blodtryk eller hjerteproblemer, som fx

verapamil, nicardipine eller diltiazem.

Dronedaron, et lægemiddel der bruges til at regulere din hjerterytme.

Medicin, der bruges til at sænke kolesteroltallet, som fx atorvastatin, pravastatin eller fibrater.

Medicin, der bruges til behandling af akutte krampeanfald, eller bruges som beroligende

middel før eller under operation eller andre behandlingsmetoder, som fx midazolam.

Octreotid, et lægemiddel der bruges til at behandle akromegali, en sjælden hormonlidelse, der

oftest opstår hos midaldrende voksne.

Imatinib, et lægemiddel der bruges til at hæmme væksten af unormale celler.

Prikbladet perikum (

Hypericum perforatum

), et naturlægemiddel der bruges til at behandle

depression.

Hvis du skal vaccineres, skal du tale med lægen først.

Brug af Certican sammen med mad og drikke

Mad kan påvirke, hvor meget Certican der optages. For at opretholde et konstant niveau af Certican i

kroppen, skal du altid tage Certican på den samme måde. Du skal altid tage det enten sammen med

mad eller altid på tom mave.

Tag ikke Certican sammen med grapefrugt eller grapejuice, da dette kan have indflydelse på, hvordan

Certican virker i kroppen.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Du må ikke bruge Certican under graviditet, medmindre din læge mener, at det er strengt nødvendigt.

Hvis du er kvinde i den fødedygtige alder, skal du bruge sikker prævention, mens du anvender

Certican og indtil 8 uger efter behandlingens ophør.

Du må ikke amme, mens du tager Certican. Det er uvist, om Certican udskilles i modermælken.

Certican kan have en indvirkning på mandlig frugtbarhed.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det forventes ikke, at Certican påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Certican indeholder lactose

Certican tabletter indeholder lactose. Hvis du ikke kan tåle forskellige sukkerarter (glucose, galactose,

lactose), skal du tale med din læge, før du bruger Certican.

3.

Sådan skal du tage Certican

Din læge vil bestemme præcis, hvilken Certican-dosis du skal tage og hvornår du skal tage den.

Tag altid Certican nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Den sædvanlige dosis er:

Den sædvanlige startdosis er 1,5 mg/dag til nyre- og hjertetransplaterede patienter, og

2,0 mg/dag til levertransplanterede patienter.

Denne er som regel delt i to doser, én om morgenen og én om aftenen.

Sådan skal du tage Certican

Certican skal kun indtages gennem munden.

Knus ikke tabletten.

Synk tabletten hel sammen med et glas vand.

Du bør tage den første dosis af medicinen så hurtigt som muligt efter en nyre- og hjertetransplantation

og ca. fire uger efter en levertransplantation.

Du bør tage tabletterne sammen med ciclosporin mikroemulsion, hvis du er nyre- og/eller

hjertetransplanteret og med tacrolimus, hvis du er levertransplanteret.

Du må ikke skifte fra Certican tabletter til Certican dispergible tabletter uden først at have talt med din

læge.

Kontrol under behandling med Certican

Din læge kan ændre din dosis afhængig af koncentrationen af Certican i dit blod, og afhængig af hvor

godt du reagerer på behandlingen. Din læge vil tage regelmæssige blodprøver for at måle niveauet af

everolimus og ciclosporin i dit blod. Din læge vil også omhyggeligt kontrollere din nyrefunktion,

mængden af lipider i blodet, dit blodsukker, samt mængden af proteiner i din urin.

Hvis du har taget for meget Certican

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Certican, end der står i denne

information, eller mere end lægen har foreskrevet, og du føler dig utilpas. Tag pakningen med.

Hvis du har glemt at tage Certican

Hvis du har glemt at tage en dosis tabletter, så tag den så snart du kommer i tanker om det og tag

næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Spørg din læge til råds. Du må ikke tage en dobbeltdosis som

erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Certican

Stop ikke med at tage Certican, medmindre din læge fortæller dig, at du skal. Du skal tage denne

medicin, så længe du har behov for immundæmpende medicin for at forebygge afstødning af din

transplanterede nyre, dit transplanterede hjerte eller din transplanterede lever. Hvis du stopper med at

tage Certican, vil der være en større risiko for, at din krop afstøder dit transplanterede organ.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Da du tager Certican sammen med andre lægemidler, er det ikke altid klart, om bivirkningerne skyldes

Certican eller de andre lægemidler.

Følgende bivirkninger kræver øjeblikkelig lægehjælp:

infektioner,

lungebetændelse,

allergiske reaktioner,

feber og blå mærker, der kan forekomme som røde pletter, med eller uden uforklarlig træthed,

forvirring, gulfarvning af huden eller øjnene, mindre mængde urin (trombotisk

microangiopati, hæmolytisk uræmisk syndrom).

Hvis du skulle få nogle af følgende symptomer:

vedvarende eller forværring af lunge/åndedrætssymptomer, som fx hoste,

vejrtrækningsproblemer eller hvæsen,

feber, utilpashed, bryst- eller mavesmerter, kuldegysninger, brændende følelse når du tisser,

hævet ansigt, læber, tunge eller svælg,

synkebesvær,

spontane blå mærker eller blødning uden årsag,

udslæt,

smerte, usædvanlig varme, hævelse eller sivende væske fra operationssåret,

skal du stoppe med at tage Certican og

straks kontakte din læge.

Andre indberettede bivirkninger er:

Meget almindelige bivirkninger

(forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter):

infektioner (virus-, bakterie- og svampeinfektioner),

infektioner i de nedre luftveje, som fx lungebetændelse,

infektioner i de øvre luftveje, som fx betændelse i svælget og almindelig forkølelse,

betændelse i urinvejene,

anæmi (nedsat antal røde blodceller),

nedsat antal hvide blodceller, hvilket medfører højere risiko for infektion, nedsat antal

blodplader, som kan medføre blødning og/eller blå mærker,

forhøjet fedtindhold (lipider, kolesterol og triglycerider) i blodet,

start af sukkersyge (højt sukkerniveau i blodet),

nedsat kaliumniveau i blodet,

angst,

problemer med at falde i søvn (søvnløshed),

hovedpine,

væskeansamling i hjertesækken, der i alvorlige tilfælde kan nedsætte hjertets evne til at pumpe

blod rundt,

forhøjet blodtryk,

venetrombose (blokering af en større blodåre af en blodprop),

væskeansamling i lungerne og i brystkassens hulrum, der i alvorlige tilfælde kan give

vejrtrækningsproblemer,

hoste,

kortåndethed,

diarré,

kvalme,

opkastning,

mavesmerter,

generelle smerter,

feber,

hævelser i hud og slimhinder,

unormal sårheling.

Almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter):

blodforgiftning,

sårinfektion,

kræft og godartede tumorer,

hudkræft,

nyreskade med lavt antal blodplader og lavt antal røde blodceller med eller uden udslæt

(trombocytopenisk purpura/ hæmolytisk uræmisk syndrom),

nedbrydning af røde blodceller,

nedsat antal røde blodceller og blodplader,

hurtig hjerterytme,

næseblod,

nedsat antal blodceller (symptomer kan omfatte svaghed, blå mærker og hyppige infektioner),

størknet blod i nyrens blodkar, som kan føre til afstødning af transplantatet oftest inden for de

første 30 dage efter en nyretransplantation,

forstyrrelser i blodets størkningsevne,

cyste med lymfevæske,

smerter i mund og hals,

betændelse i bugspytkirtlen,

mundsår,

akne,

nældefeber og andre allergiske symptomer, som fx hævelse af ansigt eller hals (angioødem),

udslæt,

ledsmerter,

muskelsmerter,

protein i urinen,

nyreproblemer,

impotens,

brok ved operationsstedet,

unormal leverfunktionstest,

menstruationsforstyrrelser (herunder fravær af eller kraftige menstruationer).

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter):

kræft i lymfevævet (lymfom/lymfoproliferative sygdomme efter transplantation),

lavt niveau af testosteron,

lungebetændelse,

betændelse eller betændelseslignende tilstande i leveren,

gulsot,

cyster (væskefyldte blærer) på æggestokkene.

Andre bivirkninger

Andre bivirkninger, der er set hos et lille antal mennesker, men den præcise hyppighed er ikke kendt:

unormal ophobning af proteiner i lungerne (symptomerne kan omfatte vedvarende tør hoste,

træthed og vejrtrækningsbesvær),

betændelse i blodkar,

hævelse, en følelse af tunghed eller trykken for brystet, smerter, begrænset bevægelighed i

visse dele af kroppen (dette kan berøre alle dele af kroppen og er et muligt tegn på en unormal

ophobning af væske i blødt væv som følge af en blokering i lymfesystemet (såkaldt

lymfødem)),

alvorligt udslæt med hævelse af huden.

Kontakt lægen

, hvis du har nogle spørgsmål angående nogen af disse bivirkninger.

Der kan også opstå bivirkninger, som du ikke er opmærksom på, såsom unormale resultater fra

laboratorieprøver, inklusive prøver af nyrefunktionen. Dette betyder, at din læge vil tage blodprøver

for at overvåge eventuelle forandringer i dine nyrer, så længe du er i behandling med Certican.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apotekspersonalet. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar Certican utilgængeligt for børn.

Brug ikke Certican efter den udløbsdato, der står på pakningen efter ”EXP”. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevar blisterpakningerne i den originale pakning for at beskytte mod lys og fugt.

Brug ikke Certican-pakninger, hvis de er beskadiget eller viser tegn på at have været åbnet.

Spørg apotekspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Certican indeholder

Aktivt stof: everolimus. Hver tablet indeholder 0,25, 0,5, 0,75 eller 1 mg everolimus.

Øvrige indholdsstoffer:

Certican 0,25 mg tabletter: butylhydroxytoluen (E 321), magnesiumstearat, lactosemonohydrat (2

mg), hypromellose, crospovidon og vandfri lactose (51 mg).

Certican 0,5 mg tabletter: butylhydroxytoluen (E 321), magnesiumstearat, lactosemonohydrat (4

mg), hypromellose, crospovidon og vandfri lactose (74 mg).

Certican 0,75 mg tabletter: butylhydroxytoluen (E 321), magnesiumstearat, lactosemonohydrat (7

mg), hypromellose, crospovidon og vandfri lactose (112 mg).

Certican 1,0 mg tabletter: butylhydroxytoluen (E 321), magnesiumstearat, lactosemonohydrat (9

mg), hypromellose, crospovidon og vandfri lactose (149 mg).

Udseende og pakningsstørrelser

Certican 0,25 mg tabletter er hvide/gullige, marmorerede, runde, flade tabletter på 6 mm præget

med ”C” på den ene side og ”NVR” på den anden side.

Certican 0,5 mg tabletter er hvide/gullige, marmorerede, runde, flade tabletter på 7 mm præget

med ”CH” på den ene side og ”NVR” på den anden side.

Certican 0,75 mg tabletter er hvide/gullige, marmorerede, runde, flade tabletter på 8,5 mm præget

med ”CL” på den ene side og ”NVR” på den anden side.

Certican 1,0 mg tabletter er hvide/gullige, marmorerede, runde, flade tabletter på 9 mm præget

med ”CU” på den ene side og ”NVR” på den anden side.

Certican tabletter fås i pakninger, der indeholder 50, 60, 100 eller 250 tabletter.

Ikke alle styrker og pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. Certican er også tilgængelig som

dispergible tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Healthcare A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

E-mail: skriv.til@novartis.com

Fremstiller

Novartis Farmacéutica SA

Ronda de Santa Maria 158

08210 Barberà del Vallès, Barcelona

Spanien

Dette lægemiddel er godkendt i EU/EØS’s medlemslande under følgende navn:

Land:

Navn:

Østrig, Belgien, Bulgarien, Kroatien, Cypern,

Tjekkiet, Danmark, Estland, Finland, Frankrig,

Tyskland, Grækenland, Ungarn,Island, Irland,

Italien, Letland, Litauen, Luxemborg, Malta,

Holland, Norge, Polen, Portugal, Rumænien,

Slovakiet, Slovenien, Spanien, Sverige,

Storbritannien

Certican

Denne indlægsseddel blev senest ændret 02/2020

15. februar 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Certican, tabletter

0.

D.SP.NR.

22074

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Certican

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 0,25/0,5/0,75/1,0 mg everolimus.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 2/4/7/9 mg lactosemonohydrat og 51/74/112/149 mg

lactose, vandfri.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter.

Tabletterne er hvide/gullige, marmorerede, runde og flade med facetslebet kant.

0,25 mg (6 mm i diameter): præget med “C” på én side og “NVR” på den anden side.

0,5 mg (7 mm i diameter): præget med “CH” på én side og “NVR” på den anden side.

0,75 mg (8,5 mm i diameter): præget med “CL” på én side og “NVR” på den anden side.

1,0 mg (9 mm i diameter): præget med “CU” på én side og “NVR” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Nyre- og hjertetransplantation

Certican er indiceret til forebyggelse af organafstødning hos voksne patienter, med lille til

moderat immunologisk risiko, efter allogen nyre- eller hjertetransplantation. Ved nyre- og

hjertetransplantationer skal Certican anvendes i kombination med ciclosporin som

mikroemulsion og kortikosteroider.

35666_spc.doc

Side 1 af 28

Levertransplantation

Certican er indiceret til forebyggelse af organafstødning hos voksne patienter, der har fået

en levertransplantation. Ved levertransplantation skal Certican bruges i kombination med

tracrolimus og kortikosteroider.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med Certican bør kun initieres og fortsættes af læger med erfaring inden for

immunsuppressiv behandling efter organtransplantation og som har adgang til

monitorering af fuldblodskoncentrationer af everolimus.

Dosering

Voksne

Der anbefales et initialt dosisregime på 0,75 mg 2 gange daglig administreret sammen med

ciclosporin for den generelle nyre- og hjertetransplantationspopulation, administreret så

hurtigt som muligt efter transplantationen.

Efter levertransplantation anbefales dosen 1,0 mg to gange dagligt administreret sammen

med ciclosporin med den første dosis ca. 4 uger efter transplantation.

Patienter, der får Certican, kan have behov for dosisjusteringer baseret på målte

blodkoncentrationer, tolerabilitet, individuelt respons, ændring i anden samtidig medicin

samt den kliniske situation. Dosisjusteringer kan foretages med 4-5 dages mellemrum (se

Terapeutisk lægemiddelmonitorering).

Særlige populationer

Patienter af negroid afstamning

Forekomsten af biopsi-verificerede akutte afstødningsepisoder var signifikant højere hos

nyretransplantations patienter af negroid afstamning end hos patienter af anden afstamning.

Der er begrænset information, der tyder på, at patienter af negroid afstamning kan have

behov for højere doser af Certican for at opnå samme effekt som patienter af anden

afstamning (se pkt. 5.2). Effekt- og sikkerhedsdata er på nuværende tidspunkt for

begrænsede til at kunne give specifikke anbefalinger for brug af everolimus til patienter af

negroid afstamning.

Pædiatriske patienter

Der er utilstrækkelig data til at kunne anbefale anvendelse af Certican til

nyretransplantation hos børn og unge (se pkt. 5.1 og 5.2) og der kan ikke gives en

dosisanbefaling. Certican bør ikke anvendes til levertransplantationer hos pædiatriske

patienter (se pkt. 5.1).

Ældre (≥65 år)

Klinisk erfaring med patienter >65 år er begrænset. Selv om data er begrænsede, er der

ingen tydelig forskel i everolimus’ farmakokinetik hos patienter i aldersgruppen ≥65-70 år

(se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Intet behov for dosisjustering (se pkt. 5.2).

35666_spc.doc

Side 2 af 28

Nedsat leverfunktion

Fuldblods everolimus dalkoncentrationer skal monitoreres tæt hos patienter med nedsat

leverfunktion. Dosis skal reduceres til ca. to tredjedele af den normale dosis hos patienter

med mild nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A), til ca. halvdelen af den normale

dosis hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) og til ca. en

tredjedel af den normale dosis for patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh

klasse C). Yderligere dosistitrering skal baseres på terapeutisk lægemiddelmonitorering (se

pkt. 5.2). Den reducerede dosis afrundet til nærmeste tabletstyrke er anført i nedenstående

tabel:

Tabel 1

Certican dosisreduktion hos patienter med nedsat leverfunktion

Normal

leverfunktion

Mild nedsat

leverfunktion

(Child-Pugh

A)

Moderat

nedsat

leverfunktion

(Child-Pugh

B)

Svært nedsat

leverfunktion

(Child-Pugh

C)

Nyre- og

hjertetransplantation

0,75 mg to

gange dagligt

0,5 mg to gange

dagligt

0,5 mg to

gange dagligt

0,25 mg to

gange dagligt

Levertransplantation

1 mg to gange

dagligt

0,75 mg to

gange dagligt

0,5 mg to

gange dagligt

0,5 mg to

gange dagligt

Terapeutisk lægemiddelmonitorering

Det anbefales at bruge lægemiddelassays med passende performance-karakteristika, når

der stiles mod lave koncentrationer af ciclosporin eller tacrolimus.

Certican har et snævert terapeutisk indeks, hvor dosisjustering kan være nødvendig for at

opretholde det terapeutiske respons. Der anbefales rutinemæssig monitorering af fuldblods

everolimuskoncentrationen. Baseret på analyser af tilgængelighed/effekt og

tilgængelighed/sikkerhed, er patienter med fuldblods everolimus dalkoncentrationer

ng/ml fundet at have lavere forekomst af biopsi-verificeret akut afstødning, ved nyre-,

hjerte- og levertransplantation, sammenlignet med patienter, hvis dalkoncentrationer var

mindre end 3,0 ng/ml. Den anbefalede øvre grænse af det terapeutiske dosisspænd er 8

ng/ml. Eksponering over 12 ng/ml er ikke undersøgt. Dette anbefalede dosisspænd for

everolimus er baseret på kromatografiske metoder.

Det er særligt vigtigt at monitorere blodkoncentrationen af everolimus hos patienter med

nedsat leverfunktion, ved samtidig administration af stærke CYP3A4-induktorer og-

hæmmere, når der skiftes formulering og/eller hvis dosis af ciclosporin reduceres markant

(se pkt. 4.5). Everolimus koncentrationen kan være lidt mindre efter administration af

dispergible tabletter.

Ideelt skal justering af Certican baseres på dalkoncentrationer målt >4-5 dage efter den

forudgående ændring i dosis. Ciclosporin interagerer med everolimus, og

everolimuskoncentrationer kan derfor falde hvis optagelsen af ciclosporin reduceres

markant (dvs. dalkoncentration <50 ng/ml).

Patienter med nedsat leverfunktion skal helst have dalkoncentrationer i den øverste del af

eksponeringsintervallet 3-8 ng/ml.

Efter behandlingsstart eller efter en dosisjustering, skal monitorering foretages hver 4. til 5.

dag indtil to på hinanden følgende målinger af dalkoncentrationen viser stabil everolimus-

35666_spc.doc

Side 3 af 28

koncentration, da forlænget halveringstid hos patienter med nedsat leverfunktion forsinker

tiden til steady state (se pkt. 4.4 og 5.2). Dosisjustering skal baseres på stabil

dalkoncentration for everolimus.

Dosisanbefalinger for ciclosporin ved nyretransplantation

Certican bør ikke gennem længere tid anvendes sammen med fuld dosis af ciclosporin.

Reduceret eksponering af ciclosporin hos Certican-behandlede, nyretransplanterede

patienter forbedrer nyrefunktionen. Baseret på erfaringen opnået fra studie A2309, skal

reducering af ciclosporin eksponeringen påbegyndes straks efter transplantationen med de

følgende anbefalede vinduer for fuldblodskoncentrationer:

Tabel 2

Nyre transplantation: Anbefalede målområder for ciclosporin

blodkoncentrationsvinduer

Mål ciclosporin C

0

(ng/mL)

Måned 1

Måned 2-3

Måned 4-5

Måned 6-12

Certican grupper

100-200

75-150

50-100

25-50

(De målte C

og C2 koncentrationerer vist i pkt. 5.1).

Før dosisreduktion af ciclosporin skal det konstateres, at steady-state fuldblods everolimus

dalkoncentrationer er 3 ng/ml eller derover.

Der er begrænsede data vedrørende dosering af Certican ved ciclosporin

dalkoncentrationer under 50 ng/ml, eller C2 koncentrationerunder 350 ng/ml i

vedligeholdelsesperioden. Hvis patienten ikke tåler reduktion i ciclosporin, skal fortsat

brug af Certican tages op til vurdering.

Dosisanbefalinger for ciclosporin ved hjertetransplantation

Hjertetransplanterede patienter skal i vedligeholdelsesperioden så vidt det tolereres have

reduceret deres dosis af ciclosporin for at forbedre nyrefunktionen. Hvis nedsættelse af

nyrefunktion er tiltagende eller hvis den beregnede kreatinin clearance er <60 ml/min bør

behandlingsregimet tilpasses. Hos hjertetransplanterede patienter kan dosis af ciclosporin

baseres på ciclosporin dalkoncentrationer. Se pkt. 5.1 for erfaring med nedsat ciclosporin

blodkoncentrationer.

For hjertetransplantation er der imidlertid begrænsede data vedrørende dosering af Certican

ved ciclosporin dalkoncentrationer under på 50-100 ng/mL efter 12 måneder.

Før dosisreduktion af ciclosporin skal det konstateres, at steady-state fuldblods everolimus

dalkoncentrationer er 3 ng/ml eller derover.

Dosisanbefalinger for tacrolimus ved levertransplantation:

Levertransplanterede patienter skal have reduceret deres tacrolimus-eksponering for at

minimere calcineurinrelateret levertoksicitet. Tacrolimusdosis skal reduceres ca. 3 uger

efter påbegyndelse af samtidig administration med Certican, baseret på tilsigtet tacrolimus’

minimumplasmakoncentration (C

) på 3-5 ng/ml. I kontrollerede kliniske studier har fuld

seponering af tacrolimus været forbundet med en øget risiko for akut afstødning.

Certican har ikke været vurderet med fuld tacrolimusdosis i kontrollerede kliniske studier.

35666_spc.doc

Side 4 af 28

Administrationsmetode

Certican er kun til oralt brug.

Den daglige dosis af Certican skal altid gives oralt i 2 delte doser, konsekvent enten med

eller uden mad (se pkt. 5.2) og på samme tidspunkt som ciclosporin som mikroemulsion

eller tacrolimus (se Terapeutisk lægemiddelmonitorering).

Certican tabletter skal synkes hele med et glas vand og ikke knuses før brug. For patienter,

der ikke kan sluge hele tabletter, er Certican dispergible tabletter også tilgængelige (se

produktresumé for Certican dispergible tabletter).

4.3

Kontraindikationer

Certican er kontraindiceret til patienter med kendt overfølsomhed over for everolimus,

sirolimus eller et eller flere af hjælpestofferne i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Håndtering af immunsuppression

Certican er i kliniske studier administreret samtidig med ciclosporin som mikroemulsion,

basiliximab eller med tacrolimus og kortikosteroider. Certican er ikke omfattende

undersøgt i kombination med andre immunsuppressive midler end disse.

Certican er ikke tilstrækkeligt undersøgt hos patienter i immunologisk højrisiko.

Kombination med thymoglobulin induktion

Det anbefales at udvise meget forsigtighed ved brug af thymoglobulin (kanin anti-

thymocyt globulin) induktion og Certican/ciclosporin/steorid regime. I et klinisk studie hos

hjertetransplanterede patienter (studie A2310, se pkt. 5.1), blev der observeret en øget

forekomst af alvorlige infektioner, inklusiv fatale infektioner, inden for de første tre

måneder efter transplantation i undergruppen af patienter, som havde modtaget induktion

med kanin anti-thymocyt-globulin.

Alvorlige og opportunistiske infektioner

Patienter i behandling med immunsuppressive lægemidler, inklusiv Certican, har øget

risiko for opportunistiske infektioner (bakterie, svampe, virus og protozoer). Blandt disse

lidelser er BK-virus-associeret nefropati og JC-virus-associeret progressiv multipel

leukoencefalopati (PML). Disse infektioner er ofte relateret til en høj total

immunsuppressiv belastning og kan medføre alvorlige eller fatale lidelser, som læger bør

tage med i overvejelserne ved differentialdiagnostik hos immunsupprimerede patienter

med svigtende nyrefunktion eller neurologiske symptomer. Der er indberettet fatale

infektioner og sepsis hos patienter behandlet med Certican (se pkt. 4.8).

I kliniske studier med Certican blev antimikrobiel profylakse for pneumocystis jiroveci

(carinii) lungebetændelse og Cytomegalovirus (CMV) blev anbefalet efter transplantation,

særligt til patienter med øget risiko for opportunistiske infektioner.

Nedsat leverfunktion

Tæt monitorering af fuldblods everolimus dalkoncentrationer (C

) og justering af

everolimusdosis er anbefalet hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

35666_spc.doc

Side 5 af 28

På grund af længere halveringstid for everolimus hos patienter med nedsat leverfunktion

(se pkt. 5.2) skal terapeutisk monitorering efter opstart af behandling eller efter

dosisjustering foretages indtil stabile koncentrationer er nået.

Interaktion med orale CYP3A4 substrater

Der skal udvises forsigtighed når Certican tages i kombination med oralt administrerede

CYP3A4 substrater med et smalt terapeutisk indeks pga. potentialet for

lægemiddelinteraktioner. Hvis Certican tages sammen med oralt administrerede CYP3A4

substrater med et smalt terapeutisk indeks (f.esk. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid,

quinidin eller sekalealkaloidderivater) skal patienten monitoreres for bivirkninger

beskrevet i produktinformationen for det oralt administreret CYP3A4 substrat (se pkt. 4.5).

Interaktion med stærke hæmmere eller induktorer af CYP3A4

Samtidig administration af stærke CYP3A4-hæmmere (fx ketoconazol, itraconazol,

voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) og -induktorer (f.eks. rifampicin,

rifabutin, carbamazepin, phenytoin) anbefales ikke, med mindre fordelene opvejer

risikoen. Det anbefales, at fuldblods everolimus dalkoncentrationer monitoreres ved

samtidig administration af CYP3A4-induktorer og -hæmmere, samt efter seponering af

disse (se pkt. 4.5).

Lymfomer og andre maligniteter

Patienter i behandling med et regime af immunsuppressive lægemidler, inklusiv Certican,

har øget risiko for at udvikle lymfomer eller andre maligniteter, særligt i huden (se pkt.

4.8). Den absolutte risiko synes at være forbundet med varighed og intensitet af

immunsuppression, i højere grad end anvendelse af et specifikt lægemiddel. Patienterne

bør monitoreres regelmæssigt for neoplasmer i huden og bør tilrådes at minimere

udsættelse for UV-lys og sollys, og samt anvende relevant solbeskyttelse.

Hyperlipidæmi

Samtidig brug af Certican og ciclosporin som mikroemulsion eller tacrolimus til

transplantationspatienter har været forbundet med stigninger i serum kolesterol og

triglycerider, der kan være behandlingskrævende. Patienter i behandling med Certican skal

monitoreres for hyperlipidæmi og, om nødvendigt, behandles med lipidsænkende midler,

og der bør foretages relevante kostomlægninger (se pkt. 4.5). Risiko/fordele skal vurderes

hos patienter med erkendt hyperlipidæmi inden initiering af immunsuppressiv behandling,

inklusiv Certican. Tilsvarende skal risiko/fordele ved fortsat behandling med Certican

revurderes hos patienter med svær refraktorisk hyperlipidæmi. Patienter, der behandles

med en HMG-CoA reductase inhibitor og/eller fibrat, bør monitoreres for den mulige

opståen af rhabdomyolyse og andre bivirkninger som beskrevet i produktresuméet af disse

lægemidler (se pkt. 4.5).

Angioødem

Certican er blevet forbundet med udviklingen af angioødem. I flertallet af de indberettede

tilfælde fik patienterne samtidig medicinering med ACE-hæmmere.

Everolimus og calcineurin inhibitor-induceret renal dysfunktion

Hos nyre- og hjertetransplanterede patienter, øger Certican sammen med ciclosporin i fuld

dosis risikoen for renal dysfunktion. Det er nødvendigt at reducere ciclosporin-dosen til

brug i kombination med Certican for at undgå renal dysfunktion. Relevant justering af den

35666_spc.doc

Side 6 af 28

immunsuppressive behandling, særligt reduktion af ciclosporin-dosis, skal overvejes hos

patienter med forhøjede serum kreatinin-niveauer.

I et levertransplantationsstudie har Certican sammen med reduceret tacrolimuseksponering

ikke vist at forværre nyrefunktionen sammenlignet med standard tracrolimuseksponering

uden Certican. Regelmæssig monitorering af nyrefunktion anbefales hos alle patienter. Der

bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler, der vides at have en

negativ effekt på nyrefunktionen.

Proteinuri

Anvendelse af Certican med calcineurinhæmmere hos nyretransplanterede patienter er

blevet sat i forbindelse med øget proteinuri. Risikoen stiger med højere

blodkoncentrationer af everolimus. Hos nyretransplanterede patienter med mild proteinuri

på immunsuppressiv vedligeholdelsesterapi, der omfatter en calcineurinhæmmer (CNI),

har der været indberettet forværring af proteinurien, når CNI'en erstattes af Certican. Der er

observeret reversibilitet ved afbrydelse af Certican og genintroduktion af CNI'en.

Sikkerheden og effekten ved skift fra en CNI til Certican hos sådanne patienter er ikke

klarlagt. Patienter, der får Certican, skal monitoreres for proteinuri.

Nyregraft-trombose

Der er rapporteret om øget risiko for arteriel og venøs trombose i nyrerne med grafttab til

følge, for det meste inden for de første 30 dage efter transplantation.

Sårhelingskomplikationer

Ligesom andre mTOR-hæmmere kan Certican forringe helingen og øge forekomsten af

post-transplantationskomplikationer såsom sårdehiscens, væskeansamling og sårinfektion,

hvilket kan kræve yderligere kirurgisk indgriben. Lymfocele er den hyppigst rapporterede

af sådanne hændelser hos nyretransplanterede patienter og er ofte hyppigere hos patienter

med et højere kropsmasseindeks (BMI). Perikardie- og pleuraeffusion forekommer

hyppigere hos hjertetransplanterede patienter og ventralhernie forekommer hyppigere hos

levertransplanterede patienter.

Trombotisk mikroangiopati/trombotisk trombocytopenisk purpura/hæmolytisk uræmisk

syndrom

Administration af Certican samtidig med en calcineurin-hæmmer (CNI) kan øge risikoen

for CNI-induceret hæmolytisk uræmisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk

purpura/trombotisk mikroangiopati.

Vaccinationer

Immunsuppressiva kan påvirke vaccinationsresponset, og vaccinationer, der foretages

under behandling med Certican, kan derfor være mindre effektive. Anvendelse af levende

vaccine bør undgås.

Interstitiel lungesygdom/ ikke-infektiøs pneumonitis

Diagnosen interstitiel lungesygdom (ILD) bør overvejes hos patienter der har symptomer

svarende til infektiøs lungebetændelse, men som ikke reagerer på antibiotikabehandling og

for hvem infektiøs, neoplastisk og andre ikke lægemiddelrelaterede årsager, er blevet

udelukket ved relevante undersøgelser. For Certican er der rapporteret om tilfælde af ILD,

som generelt stopper ved behandlingsophør med eller uden glucocorticoid-behandling.

Men tilfælde af dødsfald er forekommet (se pkt. 4.8).

35666_spc.doc

Side 7 af 28

Nyopstået diabetes mellitus

Det er påvist, at Certican øger risikoen for nyopstået diabetes mellitus efter transplantation.

Blodglukosekoncentrationer skal monitoreres tæt hos patienter, der behandles med

Certican.

Mandlig infertilitet

Der findes rapporter i literaturen om reversibel azoospermi og oligospermi hos patienter,

der var i behandling med mTOR-hæmmere. Da prækliniske toksikologiforsøg har vist, at

everolimus kan reducere spermatogenesen, må mandlig infertilitet betragtes som en

potentiel risiko ved langvarig Certican-behandling.

Risiko for intolerance over for hjælpestofferne

Certican tabletter indeholder laktose. Patienter med sjældne arvelige problemer, som

galaktose intolerans, alvorlig laktasemangel eller glukose-galaktose malabsorption, bør

ikke tage dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Everolimus metaboliseres primært via CYP3A4 i leveren og i nogen udstrækning i

tarmvæggen. Everolimus er et substrat for multilægemiddel-effluks-transporteren, P-

glycoprotein (PgP). Absorption og efterfølgende elimination af systemisk absorberet

everolimus kan derfor påvirkes af lægemidler, der påvirker CYP3A4 og/eller P-

glycoprotein. Samtidig behandling med stærke 3A4-hæmmere og -induktorer anbefales

ikke. Hæmmere af P-glycoprotein kan nedsætte udstrømningen af everolimus fra

tarmcellerne og øge blodkoncentrationen af everolimus. In vitro var everolimus en

kompetitiv hæmmer af CYP3A4 og både en kompetitiv og non-kompetitiv hæmmer af

CYP2D6. Alle in vivo interaktions-studier blev udført uden samtidig behandling med

ciclosporin.

Tabel 3

Andre lægemidlers effekt på everolimus

Lægemiddel efter

interaktion

Interaktion – Ændring i

everolimus AUC/C

max

Geometrisk

gennemsnitsratio

(observeret interval)

Anbefalinger ved samtidig

administration

Stærke CYP3A4/PgP-hæmmere

Ketoconazol

AUC ↑15.3-gange (interval

11,2-22,5) C

↑4,1-gange

(interval 2,6-7,0)

Samtidig administration med stærke

CYP3A4/PgP-hæmmere anbefales

ikke med mindre fordelene opvejer

risikoen.

Itraconazol, posaconazol,

voriconazol

Ikke undersøgt. Stor stigning

i everolimuskoncentration

forventes.

Telithromycin,

clarithromycin

Nefazodon

Ritonavir, atazanavir,

saquinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

35666_spc.doc

Side 8 af 28

Moderate CYP3A4/PgP-hæmmere

Erythromycin

AUC ↑4,4-gange (interval

2,0-12,6) C

↑2,0-gange

(interval 0,9-3,5)

Everolimus fuldblod-

dalkoncentrationer skal monitoreres

når hæmmere af CYP3A4/PgP

administreres sideløbende og efter

deres seponering.

Udvis forsigtighed når samtidig

administration af moderate CYP3A4-

hæmmere eller PgP-induktorer ikke

kan undgås.

Imatinib

AUC ↑3,7-gange, C

↑2,2-

gange

Verapamil

AUC ↑3,5-gange (interval

2,2-6,3) C

↑2,3-gange

(interval 1,3-3,8)

Ciclosporin oral

AUC ↑2,7-gange (interval

1,5-4,7) C

↑1,8-gange

(interval 1,3-2,6)

Fluconazol

Ikke undersøgt.

Eksponeringen forventes

forhøjet.

Diltiazem, nicardipine

Dronedaron

Ikke undersøgt.

Eksponeringen forventes

forhøjet

Amprenavir,

fosamprenavir

Ikke undersøgt.

Eksponeringen forventes

forhøjet.

Grapejuice eller anden

mad, der påvirker

CYP3A4/PgP

Ikke undersøgt.

Eksponeringen forventes

forhøjet (effekten varierer

meget).

Kombination skal undgås.

Stærke og moderate CYP3A4-induktorer

Rifampicin

AUC ↓63 % (interval 0-80

%) C

↓58 % (interval 10-

70 %)

Samtidig administration med stærke

CYP3A4/PgP- induktorer anbefales

ikke med mindre fordelene opvejer

risikoen.

Rifabutin

Ikke undersøgt. Fald i

eksponeringen forventes.

Carbamazepin

Ikke undersøgt. Fald i

eksponeringen forventes.

Phenytoin

Ikke undersøgt. Fald i

eksponeringen forventes.

Phenobarbital

Ikke undersøgt. Fald i

eksponeringen forventes.

Everolimus fuldblod-

dalkoncentrationer skal monitoreres

når induktorer af CYP3A4/PgP

administreres sideløbende og efter

deres seponering.

Efavirenz, nevirapine

Ikke undersøgt. Fald i

eksponeringen forventes.

Perikum (Hypericum

perforatum)

Ikke undersøgt. Stort fald i

eksponeringen forventes.

Præparater indeholdende perikum må

ikke bruges under behandling med

everolimus.

Lægemidler, hvor plasmakoncentrationen kan blive ændret af everolimus:

Octreotid

Ved samtidig administration af everolimus (10 mg daglig) med depot octreotid, steg

octreotid C

med geometrisk gennemsnitsratio (everolimus/placebo) 1,47-gange.

35666_spc.doc

Side 9 af 28

Ciclosporin

Certican havde en ubetydelig klinisk indflydelse på ciclosporins farmakokinetik hos nyre-

og hjertetransplanterede patienter, der fik ciclosporin som mikroemulsion.

Atorvastatin (CYP3A4-substrat) og pravastatin (PgP-substrat)

Administration af enkeltdoser af Certican med enten atorvastatin eller pravastatin til raske

frivillige påvirkede ikke farmakokinetikken af atorvastatin, pravastatin og everolimus eller

total HMG-CoA reduktase bioreaktivitet i plasma i klinisk relevant grad. Disse resultater

kan dog ikke ekstrapoleres til andre HMG-CoA reduktasehæmmere. Patienter skal

monitoreres for udvikling af rhabdomyolyse og andre bivirkninger som beskrevet i

produktresuméerne for HMG-CoA reduktasehæmmere.

Orale CYP3A4 substrater

På baggrund af resultater fra in-vitro-forsøg, er det ikke sandsynligt, at systemiske

koncentrationer opnået efter daglige, orale doser på 10 mg vil hæmme PgP, CYP3A4 og

CYP2D6. Men hæmning af CYP3A4 og PgP kan ikke udelukkes. Et interaktionsstudie

med raske personer viste, at co-administration af en oral dosis midazolam, et sensitiv

CYP3A4 forsøgssubstrat, med everolimus resulterede i en 25 % stigning i midazolam

Cmax og en 30 % stigning i midazolam AUC. Effekten skyldes sandsynligvis hæmning af

intestinal CYP3A4 af everolimus. Derfor kan everolimus påvirke biotilgængeligheden af

oralt co-administrerede CYP3A4 substrater. Men en klinisk relevant effekt på systemisk

administreret CYP3A4 substrater forventes ikke. Hvis everolimus tages sammen med oralt

administrerede CYP3A4 substrater med et smalt terapeutisk indeks (f.eks. pimozid,

terfenadin, astemizol, cisaprid, quinidin eller sekalealkaloidderivater) skal patienten

monitoreres for bivirkninger beskrevet i produktinformationen for det oralt administreret

CYP3A4 substrat.

Vaccinationer

Immunsuppressiva kan påvirke vaccinationsresponset, og vaccinationer, der foretages

under behandling med Certican, kan derfor være mindre effektive. Anvendelse af levende

vacciner bør undgås.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført med voksne.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er ikke tilstrækkelig data vedrørende brug af Certican til gravide kvinder. Dyrestudier

har vist reproduktionstoksicitet, inklusiv embryo/føtotoksicitet (se pkt. 5.3). Den

potentielle risiko for mennesker er ukendt. Certican bør kun gives til gravide kvinder,

såfremt den potentielle fordel opvejer risikoen for fostret.

Fertile kvinder bør tilrådes at anvende effektiv antikonception under behandling med

everolimus samt i op til 8 uger efter seponering.

Amning

Det vides ikke om everolimus udskilles i modermælk. I dyrestudier udskiltes everolimus

og/eller dets metabolitter i stor udstrækning i rottemælk. Kvinder, som tager Certican, bør

derfor ikke amme.

35666_spc.doc

Side 10 af 28

Fertilitet

Der er litteraturrapporter med reversible azoospermia og oligospermia hos patienter

behandlet med mTOR-hæmmere (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.3). Risikoen for, at everolimus

forårsager infertilitet hos mandlige og kvindelige patienter, er ikke kendt, men der er set

tilfælde af infertilitet blandt mandlige patienter og sekundær amenorré blandt kvindelige

patienter.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ingen mærkning.

Der er ikke udført studier vedrørende påvirkningen af evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

a) Resume af bivirkningsprofilen

Hyppigheden af de bivirkninger angivet nedenfor er fra analysen af 12-måneders

forekomst af bivirkninger i multicenter, randomiseret, kontrollerede studier, der

undersøger Certican i kombination med calcineurinhæmmere (CNI) og kortikosteroider

hos transplanterede voksne patienter. Alle undtagen to studier (med nyretransplantation)

inkluderede non-Certican, CNI-baserede standard behandlingsgrupper. Certican

kombineret med ciclosporin er undersøgt i fem studier med tilsammen 2.497

nyretransplanterede patienter (inklusive to studier uden en non-certican kontrolgruppe), og

tre studier med tilsammen 1.531 hjertetransplanterede patienter (ITT populationer se pkt.

5.1).

Certican i kombination med tacrolimus er undersøgt i et studie, der inkluderede 719

levertransplanterede patienter (ITT population, se pkt. 5.1).

De mest almindelige bivirkninger er: infektioner, anæmi, hyperlipidæmi, nydiagnosticeret

diabetes mellitus, søvnløshed, hovedpine, hypertension, hoste, forstoppelse, kvalme,

perifært ødem, forringet heling (inklusive pleura- og perikardieekssudat).

Forekomsten af bivirkninger kan være afhængig af det immunsuppressive regime (dvs.

grad og varighed). Der er i studier, der kombinerede Certican med ciclosporin, set

hyppigere stigninger i serum kreatinin hos patienter, der fik Certican i kombination med

fuld dosis ciclosporin som mikroemulsion, end hos kontrolpatienter. Den overordnede

forekomst af bivirkninger var lavere med reduceret dosis ciclosporin som mikroemulsion

(se pkt. 5.1).

Certicans sikkerhedsprofil, når ciclosporin blev administreret i reduceret dosis, svarede til

det beskrevet for de 3 pivotale studier, hvor ciclosporin blev administreret i fuld dosis,

bortset fra, at stigning i serum kreatinin var mindre hyppig, og gennemsnitlige værdier og

middelværdier af serum kreatinin var lavere end i de andre fase III studier.

b) Resume af bivirkninger i tabelform

Tabel 4 indeholder bivirkninger, der muligvis eller sandsynligvis er relateret til Certican

set i fase III kliniske studier. Medmindre andet er angivet, er disse lidelser blevet

identificeret ved en forhøjet incidens i fase III-forsøg, hvor man sammenlignede Certican-

behandlede patienter med patienter på et ikke-Certican standard behandlingsregime (se pkt.

5.1). Bortset fra hvor andet er angivet, er bivirkningsprofilen relativ overensstemmende for

35666_spc.doc

Side 11 af 28

alle transplantationsindikationerne. De er angivet i overensstemmelse med MedDRA

standard organklasser:

Bivirkningerne er anført efter hyppighederne, defineret som: meget almindelig (≥1/10);

almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000

til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000).

Tabel 4

Bivirkninger, som muligvis eller sandsynligvis er relateret til Certican

Organklasse

Hyppighed

Bivirkning

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Meget almindelig

Infektioner (virale, bakterielle, mykotiske), infektion

i de øvre luftveje, infektion i de nedre luftveje og

lungeinfektioner (inklusive lungebetændelse)

urinvejsinfektioner

Almindelig

Sepsis, sårinfektion

Benigne, maligne og

uspecificerede

tumorer

Almindelig

Maligne eller uspecificerede tumorer, maligne og

uspecificerede hudneoplasmer

Ikke almindelig

Lymfomer/post-transplantation lymfoproliferative

lidelser (PTDL)

Blod og

lymfesystem

Meget almindelig

Leukopeni, anæmi/erytropeni, thrombocytopeni

Almindelig

Pancytopeni, trombotisk mikroangiopati (inklusive

trombotisk trombocytopenisk purpura/hæmolytisk

uræmisk syndrom)

Det endokrine

system

Ikke almindelig

Mandlig hypogonadisme (fald i testosteron, stigning

i FSH og LH)

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Hyperlipidæmi (kolesterol og triglycerider),

nyopstået diabetes mellitus, hypokaliæmi

Psykiske

forstyrrelser

Meget almindelig

Søvnløshed, angst

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Hjerte

Meget almindelig

Perikardiel effusion

Almindelig

Takykardi

Vaskulære

sygdomme

Meget almindelig

Hypertension, venøs tromboembolisme

Almindelig

Lymfocele

, epistaxis, renal graft-trombose

Luftveje, thorax og

mediastinum

Meget almindelig

Pleural effusion

, hoste

, dyspnø

Ikke almindelig

Interstitiel lungesygdom

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Abdominalsmerter, diarré, kvalme, opkastning

Almindelig

Pankreatitis, stomatitis/mundsår, oropharyngeal

smerte

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Ikke-infektiøs hepatitis, gulsot

Hud og subkutane

væv

Almindelig

Angioødem

, acne, udslæt

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Almindelig

Myalgi, arthralgi

Nyrer og urinveje

Almindelig

Proteinuri

, renal tubulær nekrose

Det reproduktive

system og mammae

Almindelig

Erektil dysfunktion, menstruationsforstyrrelser

(herunder amenorré og menoragi)

Ikke almindelig

Ovariecyster

Meget almindelig

Perifert ødem, smerte, forringet heling, pyreksi

35666_spc.doc

Side 12 af 28

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Ventralhernie

Undersøgelser

Almindelig

Abnorm leverenzym

Almindelig ved nyre- og levertransplantation

Almindelig ved hjerte- og levertransplantation

Ved hjertetransplantation

Ved nyre- og hjertetransplantation

Den SMQ-baserede søgning efter ILD viste hyppigheden af ILD i kliniske studier. Denne brede søgning

inkluderede også sager forårsaget af relaterede tilfælde fx infektioner. Hyppigheden stammer fra medicinsk

review af kendte tilfælde.

hovedsageligt hos patienter behandlet samtidig med ACE-hæmmere

ved nyretransplantation

γ-GT, AST, ALT forhøjet

c) Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Da prækliniske toksikologistudier har vist, at everolimus kan reducere spermatogenesen,

må mandlig infertilitet betragtes som en mulig risiko ved længerevarende Certican-

behandling. Der er litteraturrapporter med reversible azoospermia og oligospermia hos

patienter behandlet med mTOR-hæmmere.

I kontrollerede kliniske studier, hvor i alt 3.256 patienter, der fik Certican i kombination

med andre immunsuppressiva, blev monitoreret i mindst 1 år, udviklede 3,1 %

maligniteter, 1,0 % udviklede hudmaligniteter og 0,60 % udviklede lymfom eller

lymfoproliferative lidelser.

Der er set tilfælde, hvoraf nogle var dødelige, af interstitiel lungesygdom, der medfører

lunge intraparenkymal inflammation (pneumonitis) og /eller fibrose af ikke-infektiøs

ætiologi hos patienter, der modtager rapamycin og derivater heraf, inklusiv Certican.

Tilstanden stopper som regel efter behandlingsophør med Certican og/eller tilføjelse af

glucocorticoider. Men tilfælde af dødsfald er forekommet.

d) Bivirkninger fra spontane rapporter efter markedsføring

Følgende bivirkninger stammer fra

post-marketing-erfaring med Certican fra spontane

rapporter og litteraturen. Da disse bivirkninger stammer fra frivillig rapportering fra en ukendt

populationsstørrelse, er det ikke muligt pålideligt at vurdere hyppigheden, derfor kategoriseres

de som ikke kendt.

Bivirkningerne er angivet i overensstemmelse med MedDRA standard

organklasser. Inden for hver enkelt organklasse er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige

de er.

Tabel 5

Bivirkninger fra spontane rapporter og litteratur (hyppigheden er ikke

kendt)

Organklasse

Hyppighed

Bivirkning

Vaskulære

sygdomme

Ikke kendt

Leukocytoklastisk vaskulitis

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ikke kendt

Pulmonal alveolær proteinose

Hud og subkutane

væv

Ikke kendt

Erythrodermi

Indberetning af formodede bivirkninger

35666_spc.doc

Side 13 af 28

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til

Lægemiddelstyrelsen:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Everolimus har i dyrestudier vist lille akut toksisk potentiale. Der er ikke set letalitet eller

svær toksicitet efter orale enkeltdoser på 2000 mg/kg (grænsetest) hos mus og rotter.

Indberettet erfaring med overdosis hos mennesker er meget begrænset; der har været et

enkelt tilfælde med et 2-årigt barns utilsigtede indtag af 1,5 mg, hvor der ikke observeredes

bivirkninger. Enkeltdoser på op til 25 mg er administreret til transplantationspatienter med

acceptabel akut tolerabilitet.

Der bør initieres generelle, understøttende tiltag i alle tilfælde af overdosering.

4.10

Udlevering

BEGR

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 04 AA 18. Selektive immunosuppressive midler

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Everolimus, en proliferationsignal-hæmmer, forebygger allograft-afstødning hos gnavere

og non-humane primat-modeller af allotransplantation. Det udøver dets immunsuppressive

effekt ved at hæmme proliferation, og dermed klonal ekspansion, af antigen-aktiverede T-

celler, som drives af T-celle specifikke interleukiner, fx interleukin-2 og interleukin-15.

Everolimus hæmmer en intracellulær signalvej, som udløses efter binding af disse T-celle

vækstfaktorer til deres respektive receptorer, og sædvanligvis fører til celle-proliferation.

Everolimus’ blokering af dette signal medfører, at cellerne stoppes ved G

stadiet i

cellecyklus.

På molekyleniveau danner everolimus et kompleks med det cytoplasmiske protein FKBP-

12. Ved tilstedeværelse af everolimus hæmmes den vækstfaktor-stimulerede fosforylering

af p70 S6 kinase. Da p70 S6 kinasefosforylering styres af FRAP (også kaldet m-TOR),

tyder dette fund på, at everolimus-FKBP-12 komplekset bindes til, og dermed interagerer

med, FRAP-funktionen. FRAP er et vigtigt, styrende protein, der regulerer celle-

metabolisme, vækst og proliferation; hæmning af FRAP-funktionen forklarer derfor celle-

cyklus-stoppet forårsaget af everolimus.

35666_spc.doc

Side 14 af 28

Everolimus har således en anden virkningsmekanisme end ciclosporin. Kombination af

everolimus og ciclosporin har i prækliniske modeller af allotransplantation haft bedre

effekt end de respektive lægemidler alene.

Everolimus’ effekt er ikke begrænset til T-celler. Generelt hæmmer det den

vækstfaktorstimulerede proliferation af hæmatopoietiske såvel som non-hæmatopoietiske

celler, f.eks. i vaskulære glatte muskelceller. Vækstfaktor-stimuleret vaskulær proliferation

af glatte muskelceller, udløst af beskadigelse af endotelceller og medførende dannelse af

neointima, spiller en nøglerolle i patogenesen af kronisk afstødelse. Prækliniske studier

med everolimus har vist hæmning af dannelsen af neointima i transplantationsmodeller af

rotteaorta.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nyretransplantation

Certican i faste doser på 1,5 mg/dag og 3 mg/dag, i kombination med standard doser af

ciclosporin som mikroemulsion og kortikosteroider, er undersøgt i to fase III de novo

voksne nyretransplantationsstudier (B201 og B251). Mycofenolat mofetil (MMF) 1g 2

gange daglig blev brugt som sammenligning. Det co-primære sammensatte effektmål var

mangel på effekt (biopsi-verificeret akut afstødning, tab af transplantat, død eller

manglende opfølgning) ved 6 måneder, samt tab af transplantat, død eller manglende

opfølgning ved 12 måneder. Certican var overordnet ikke dårligere end MMF i disse

studier. Forekomsten af biopsi-verificeret akut afstødning efter 6 måneder i B201-studiet

var 21,6 %, 18,2 % og 23,5 % for henholdsvis Certican 1,5 mg/dag, Certican 3 mg/dag og

MMF. I B251-studiet var incidensen 17,1 %, 20,1 % og 23,5 % for henholdsvis Certican

1,5 mg/dag, Certican 3 mg/dag og MMF.

Der er hyppigere set reduceret allograft-funktion med forhøjet serum kreatinin hos

patienter, der anvendte Certican i kombination med fuld dosis ciclosporin som

mikroemulsion, end hos MMF-patienter. Denne effekt menes at skyldes øget ciclosporin

nefrotoksicitet. Lægemiddelkoncentrations/farmakodynamisk analyse har vist, at

nyrefunktionen ikke blev forringet med nedsat eksponering for ciclosporin, og at effekten

samtidig bevaredes så længe blod-dalkoncentrationen af everolimus blev holdt over 3

ng/ml. Dette koncept blev efterfølgende bekræftet i yderligere to fase III studier (A2306 og

A2307 med henholdsvis 237 og 256 patienter), der evaluerede effekten og sikkerheden af

Certican 1,5 mg og 3 mg per dag (initial dosis, efterfølgende dosis baseret på mål-

dalkoncentration

3 ng/ml) i kombination med reduceret ciclosporin-dosis. I begge forsøg

bevaredes nyrefunktionen uden at kompromittere effekten. I disse forsøg indgik der

imidlertid ingen komparativ arm uden Certican. Et fase III-, multicenter-, randomiseret,

åbent, kontrolleret forsøg, A2309, er blevet gennemført, hvori 833 de-novo

nyretransplanterede patienter blev randomiseret til et af to Certican-regimer med forskellig

dosis i kombination med ciclosporin i reduceret dosis eller et standard-regime med

natriummycofenolat (MPA) + ciclosporin og behandlet i 12 måneder. Alle patienter fil

induktionsterapi med basiliximab før transplantation og på dag 4 efter transplantation. Der

blev givet steroider efter behov efter transplantation.

Startdoserne i de to Certican-grupper var 1,5 mg pr. dag og 3 mg administreret 2 gange

daglig, efterfølgende modificeret fra dag 5 og frem for at opretholde mål-

dalkoncentrationener af everolimus i blodet på henholdsvis 3-8 ng/ml og 6-12 mg/ml.

Natriummycofenolat-dosen var 1,44 g pr. dag. Ciclosporin-doserne blev tilpasset for at

opretholde intervaller for mål-dalkoncentrationer i blodet som vist i tabel 6. De faktiske

35666_spc.doc

Side 15 af 28

målte værdier for blodkoncentrationer af everolimus og ciclosporin (C

og C2) er vist i

tabel 7.

Selvom Certican-regimet med den højeste dosis var lige så effektivt som lavdosis-regimet,

var den overordnede sikkerhed dårligere, og regimet med den højere dosis anbefales derfor

ikke.

Regimet med den laveste dosis Certican anbefales (se pkt. 4.2).

Tabel 6

Forsøg A2309: Målområder for ciclosporin blodkoncentrationsvinduer

Mål-ciclosporin C

0

(ng/mL)

Md. 1

Md. 2-3

Md. 4-5

Md. 6-12

Certican-grupper

100-200

75-150

50-100

25-50

MPA-gruppe

200-300

100-250

100-250

100-250

Tabel 7

Forsøg A2309: Målte dalkoncentrationer af everolimus og ciclosporin i blod

Dalkoncentrationer

(ng/ml)

Certican-grupper (lavdosis-ciclosporin)

MPA (standard-

ciclosporin)

Certican 1,5 mg

Certican 3,0 mg

Myfortic 1,44 g

Ciclosporin

C

o

C2

C

o

C2

C

o

C2

Dag 7

195 ± 106

847 ± 412

192 ± 104

718 ± 319

239 ± 130

934 ± 438

Måned 1

173 ± 84

770 ± 364

177 ± 99

762 ± 378

250 ± 119

992 ± 482

Måned 3

122 ± 53

580 ± 322

123 ± 75

548 ± 272

182 ± 65

821 ± 273

Måned 6

88 ± 55

408 ± 226

80 ± 40

426 ± 225

163 ± 103

751 ± 269

Måned 9

55± 24

319 ± 172

51 ± 30

296 ± 183

149 ± 69

648 ± 265

Måned 12

55 ± 38

291 ± 155

49 ± 27

281 ± 198

137 ± 55

587± 241

Everolimus

(Mål-C

3-8)

(Mål-C

3-8)

Dag 7

4,5 ± 2,3

8,3 ± 4,8

Måned 1

5,3 ± 2,2

8,6 ± 3,9

Måned 3

6,0 ± 2,7

8,8 ± 3,6

Måned 6

5,3 ± 1,9

8,0 ± 3,1

Måned 9

5,3 ± 1,9

7,7 ± 2,6

Måned 12

5,3 ± 2,3

7,9 ± 3,5

Tallene er målte middelværdier ± SD med C

= dalkoncentration, C2 = værdi 2 timer efter

dosering.

Det primære endepunkt for effekt var en sammensat variabel af manglende effekt (biopsi-

verificeret akut afstødning, graft-tab, død eller opfølgning umulig). Resultatet er vist i tabel

35666_spc.doc

Side 16 af 28

Tabel 8

Forsøg A2309: Sammensatte og individuelle endepunkter for effekt ved 6

og 12 måneder (incidens i ITT-populationen)

Certican 1,5 mg

N=277 % (n)

Certican 3,0 mg

N=279 % (n)

MPA 1,44 g

N=277 % (n)

6 mdr.

12 mdr.

6 mdr.

12 mdr.

6 mdr.

12 mdr.

Sammensat endepunkt (1

kriterium)

19,1 (53)

25,3 (70)

16,8 (47)

21,5 (60)

18,8 (52)

24,2 (67)

Forskel % (Certican - MPA)

95 % konfidensinterval

0,4 %

(-6,2;

6,9)

1,1 %

(-6,1;

8,3)

-1,9 %

(-8,3;

4,4)

-2,7 %

(-9,7;

4,3)

Individuelle endepunkter

kriterier)

Behandlet BPAR

10,8 (30)

16,2 (45)

10,0 (28)

13,3 (37)

13,7 (38)

17,0 (47)

Graft-tab

4,0 (11)

4,3 (12)

3,9 (11)

4,7 (13)

2,9 (8)

3,2 (9)

Dødsfald

2,2 (6)

2,5 (7)

1,8 (5)

3,2 (9)

1,1 (3)

2,2 (6)

Opfølgning umulig

3,6 (10)

4,3 (12)

2,5 (7)

2,5 (7)

1,8 (5)

3,2 (9)

Kombinerede endepunkter

kriterier)

Graft-tab/dødsfald

5,8 (16)

6,5 (18)

5,7 (16)

7,5 (21)

4,.0 (11)

5,4 (15)

Graft-

tab/dødsfald/opfølgning

umulig

9,4 (26)

10,8 (30)

8,2 (23)

10,0 (28)

5,8 (16)

8,7 (24)

mdr. = måneder, 1

= primært, 2

= sekundære, non-inferioritetsmargenen var 10 %

Sammensat endepunkt: behandlet biopsi-verificeret akut afstødning, graft-tab, dødsfald eller

opfølgning umulig

Ændringer i nyrefunktion vist ved beregnet glomerulær filtrationsrate (GFR) ved brug af

MDRD-formlen er vist i tabel 9.

Proteinuri blev vurderet under planlagte besøg ved spot-analyse af urinprotein/kreatinin (se

tabel 10). Der sås en koncentrationseffekt, der relaterede proteinuri-niveauer til

everolimus-dalkoncentrationer, særlig ved C

-værdier over 8 ng/ml.

Bivirkninger, der er indberettet hyppigere ved det anbefalede (lavdosis) Certican-regime

end i MPA-kontrolgruppen er medtaget i tabel 4. Der blev indberettet en lavere hyppighed

af virusinfektioner hos Certican-behandlede patienter, hvilket hovedsagelig skyldtes lavere

indberetningsfrekvens for CMV-infektion (0,7 % versus 5,95 %) og BK-virusinfektion (1,5

% versus 4,8 %).

35666_spc.doc

Side 17 af 28

Tabel 9

Forsøg A2309: Nyrefunktion (MDRD-beregnet GFR) ved 12 måneder

(ITT-population)

Certican 1,5 mg

N=277

Certican 3,0 mg

N=279

MPA 1,44 g

N=277

Middel-GFR ved 12 måneder

(m/min/1,73 m

54,6

51,3

52,2

Forskel i middelværdi

(everolimus - MPA)

95 % konfidensinterval

2,37

(-1,7; 6,4)

-0,89

(-5,0; 3,2)

Imputation for manglende værdier af GFR ved 12 måneder: graft-tab = 0; død eller opfølgning

for nyrefunktion umulig = LOCF1 (last observation carried forward-metode 1: behandlingsophør

(op til måned 12)).

MDRD: modification of diet in renal disease (kostændring ved nyresygdom)

Tabel 10

Forsøg A2309: Urinprotein/kreatinin-forhold

Proteinuri-kategori (mg/mmol)

Behandling

normal % (n)

(<3,39)

mild % (n)

(3,39-<33,9)

sub-nefrotisk

% (n)

(33,9-<339)

nefrotisk % (n)

(>339)

Måned 12

(TED)

Certican 1,5 mg

0,4 (1)

64,2 (174)

32,5 (88)

3,0 (8)

Certican 3,0 mg

0,7 (2)

59,2 (164)

33,9 (94)

5,8 (16)

MPA 1,44 g

1,8 (5)

73,1 (198)

20,7 (56)

4,1 (11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

TED: Treatment endpoint (behandlingsendepunkt; værdi ved md. 12 eller sidste udførte

observation)

Hjertetransplantation

I fase III hjertestudiet (B253) blev både Certican 1,5 mg/dag og 3 mg/dag i kombination

med standard doser af ciclosporin som mikroemulsion og kortikosteroider undersøgt versus

azathioprin (AZA) 1-3 mg/kg/dag. Det primære effektmål var en kombinationen af

forekomst af akut afstødning

ISHLT grad 3A, akut afstødning forbundet med

hæmodynamisk påvirkning, tab af transplantat, død eller manglende opfølgning ved 6, 12

og 24 måneder. Begge doser af Certican var bedre end AZA ved 6, 12 og 24 måneder.

Forekomsten af biopsi-verificeret akut afstødning

ISHLT grad 3A ved måned 6 var

henholdsvis 27,8 % for gruppen, der fik 1,5 mg/dag, 19 % for gruppen der fik 3 mg/dag og

41,6 % for AZA-gruppen (p = 0,003 for 1,5 mg vs kontrol, <0,001 for 3 mg vs kontrol).

Baseret på data fra intravaskulær koronararterie ultralyd, opnået fra en undergruppe af

studiepopulationen, var begge Certican-doser statistisk signifikant mere effektive end AZA

til forebyggelse af allograft vaskulopati (defineret som stigning i maksimal intima-tykkelse

fra baseline

0,5mm i mindst én matched skive af en automateret pullback-sekvens), en

vigtig risikofaktor for tab af transplantat over tid.

Forhøjet serum kreatinin blev observeret oftere blandt patienter i behandling med Certican

i kombination med fuld dosis ciclosporin som mikroemulsion end blandt AZA patienter.

Disse resultater antyder, at Certican øger den ciclosporin-inducerede nefrotoksicitet.

Studie A2411 var et randomiseret, 12 måneders, åbent studie, der sammenlignede Certican

i kombination med en reduceret dosis ciclosporin mikroemulsion og kortikosteroider med

mykofenolisk mofetil (MMF) og standarddosis ciclosporin mikroemulsion og

kortikosteroider i de-novo hjertetransplantations-patienter. Initialdosis for Certican var på

35666_spc.doc

Side 18 af 28

1,5 mg/dag og dosis blev justeret til at vedligeholde dalkoncentrationer af everolimus på 3-

8 ng/mL. MMF-dosis blev initieret ved 1.500 mg to gange daglig. Dosis af ciclosporin

mikroemulsion blev justeret til følgende dalkoncentrationer (ng/mL):

Tabel 11

Målområder for Ciclosporin dalkoncentrationer efter måned

Mål ciclosporin C

0

Måned 1

Måned 2

Måned 3-4

Måned 5-6

Måned 7-12

Certican gruppe

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

MMF gruppe

200-350

200-350

200-300

150-250

100-250

De aktuelle målte blodkoncentrationer er vist i tabel 12.

Tabel 12

Forsøg A2411: Opsummerende statistik for CsA blodkoncentrationer*

(gennemsnit ± SD)

Certican-gruppen

(N=91)

MMF-gruppen

(N=83)

Besøg

C

0

C

0

Dag 4

154 ± 71

n=79

155 ± 96

n=74

Måned 1

245 ± 99

n=76

308 ± 96

n=71

Måned 3

199 ± 96

n=70

256 ± 73

n=70

Måned 6

157 ± 61

n=73

219 ± 83

n=67

Måned 9

133 ± 67

n=72

187 ± 58

n=64

Måned 12

110 ± 50

n=68

180 ± 55

n=64

*:fuldstændige dalkoncentrationer (C

Ændringer i nyrefunktion er vist i tabel 13. Effekten er vist i tabel 14.

Tabel 13

Studie A2411: Ændringer i kreatininclearance i løbet af studiet (patienter

med parrede værdier)

Estimeret kreatininclearance (Cockroft-Gault)*

mL/mn

Gennemsnit af

grundværdi

(± SD)

Gennemsnit af

værdi på tid

(± SD)

Gennemsnit af

forskel mellem

grupper

(95 % CI)

Måned 1

Certican (n=87)

73,8 (± 27,8)

68,5 (± 31,5)

-7,3

(-18,1, 3,4)

MMF (n=78)

77,4 (± 32,6)

79,4 (± 36,0)

Måned 6

Certican (n=83)

74,4 (± 28,2)

65,4 (± 24,7)

-5,0

(-13,6, 2,9)

MMF (n=72)

76,0 (± 31,8)

72,4 (± 26,4)

Måned 12

Certican (n=71)

74,8 (± 28,3)

68,7 (± 27,7)

-1,8

(-11,2, 7,5)

MMF (n=71)

76,2 (± 32,1)

71,9 (± 30,0)

* inklusive patienter med værdier både for grundværdi og besøg

35666_spc.doc

Side 19 af 28

Tabel 14

Studie A2411: Effekt hændelsesrate (hyppighed af ITT befolkning)

Effekt endepunkt

Certican

n=92

MMF

n=84

Forskel i

hændelsesrate

Gennemsnit (95 % CI)

Efter 6 måneder

Biopsi-bekræftelse på akut

afstødning ≥ ISHLT grad 3A

18 (19,6 %)

23 (27,4 %)

-7,8 (-20,3, 4,7)

Samlet mangel på effekt*

26 (28,3 %)

31 (36,9 %)

-8,6 (-22,5, 5,2)

Efter 12 måneder

Biopsi-bekræftelse af akut

afstødning ≥ ISHLT grad 3A

21 (22,8 %)

25 (29,8 %)

-6,9 (-19,9, 6,1)

Samlet mangel på effekt*

30 (32,6 %)

35 (41,7 %)

-9,1 (-23,3, 5,2)

Død eller tab af transplantat/

gentransplantation

10 (10,9 %)

10 (11,9 %)

* Samlet mangel på effekt: alle de følgende former for akut afstødning ≥ grad 3A, akut afstødning med

hæmodynamisk kompromis, tab af transplantat, død eller mangel på opfølgning.

A2310 er et fase III, multicenter, randomiseret, åbent studie, der sammenlignede to

Certican/reduceret-dosis ciclosporin regimer med et standard mycophenolat mofetil

(MMF)/ciclosporin regime over 24 måneder. Brugen af induktionsterapi var center-

specifik (ingen induktion eller basiliximab eller thymoglobulin). Alle patienter modtog

kortikosteroider.

Startdoserne i Certican grupperne var 1,5 mg/dag og 3 mg/dag, og blev justeret til mål-

dalkoncentrationer af everolimus på henholdsvis 3-8 ng/ml og 6-12 ng/ml. MMF dosisen

var 3 g/dag. Ciclosporin doser opnåede samme dalkoncentrationer som i studie A2411.

Blodkoncentrationer af everolimus og ciclosporin er vist i tabel 15.

Rekruttering til den eksperimentelle, højere dosis Certican behandlingsarm blev afbrudt

tidligere på grund af øget antal dødsfald, grundet infektion og kardiovaskulære lidelser,

som forekom inden for de første 90 dage efter randomisering.

Tabel 15

Studie A2310: Målte dalkoncentrationer af ciclosporin (CsA) og

everolimus

Besøgsvindue

Certican 1,5mg/reduceret dosis CsA

N=279

MMF 3g/standard dosis CsA

N=268

everolimus (C

ng/mL)

ciclosporin (C

ng/mL)

Dag 4

5,7 (4,6)

153 (103)

151 (101)

Måned 1

5,2 (2,4)

247 (91)

269 (99)

Måned 3

5,4 (2,6)

209 (86)

245 (90)

Måned 6

5,7 (2,3)

151 (76)

202 (72)

Måned 9

5,5 (2,2)

117 (77)

176 (64)

Måned 12

5,4 (2,0)

102 (48)

167 (66)

Tallene er gennemsnittet (standard-afgivelse) af målte værdier af C

=dalkoncentrationer

Effektparameter ved 12 måneder er vist i tabel 16.

35666_spc.doc

Side 20 af 28

Tabel 16

Studie A2310: Incidensrater af endepunkter for effekt ved

behandlingsgruppe (ITT population – 12-måneders analyse)

Certican 1,5mg

N=279

MMF

N=271

Endepunkter for effekt

n (%)

n (%)

Primært: Sammensat effektsvigt

99 (3,1)

91 (33,6)

- AR associeret med HDC

11 (3,9)

7 (2,6)

- BPAR af ISHLT grad >= 3A

63 (22,3)

67 (24,7)

- Død

22 (7,8)

13 (4,8)

- Graft-tab/re-transplantation

4 (1,4)

5 (1,8)

- Umulig opfølgning

9 (3,2)

10 (3,7)

Sammensat effekt svigt: Biopsi gennemprøvet akut afstødning (BPAR) episoder af ISHLT grad >=3A, Akut

afstødning (AR) associeret med Hæmodynamisk kompromis (HDC), Graft-tab/Re-transplantation, død, eller umulig

opfølgning.

Den højere dødelighed i Certican armen i forhold til MMF armen skyldtes hovedsagelig en

øget hyppighed af dødelighed fra infektioner i løbet af de tre første måneder blandt

Certican patienter der modtog thymoglobulin induktionsbehandling. Ubalancen i

dødelighed blandt thymoglobulin undergruppen var specielt tydelig blandt patienter der var

indlagt inden transplantationen og med L-ventrikulær assistance enheder (se pkt. 4.4).

Nyrefunktionen i løbet af studiet A2310, vurderet ved beregnet glomerulær filtrationsrate

(GFR) ved anvendelse af MDRD formula, var 5,5 ml/min/1,73m2 (97,5 % CI -10,9, -0,2)

lavere for everolimus 1,5 mg gruppen ved måned 12.

Denne forskel blev hovedsagelig observeret i centre hvor de gennemsnitlige

ciclosporinkoncentrationer var ens gennem hele forsøgsperioden hos patienter der modtog

Certican og hos patienter randomiseret til kontrolarmen. Dette fund understreger

vigtigheden af at reducere ciclosporinkoncentrationer når det kombineres med everolimus

som vist i tabel 17 (se også pkt. 4.2):

Tabel 17

Målområder for Ciclosporin dalkoncentrationer pr. måned

Mål ciclosporin C

0

Mo3-4

Mo5-6

Mo7-12

Certican gruppe

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

MMF gruppe

200-350

200-350

200-300

150-250

100-250

Herudover var forskellene hovedsagelig forårsaget af en forskel der opstod i løbet af de

første måneder efter transplantation når patienterne stadig er i en ustabil hæmodynamisk

tilstand, som muligvis kan have indflydelse på analyserne af nyrefunktionen. Herefter var

faldet i gennemsnitlig GFR fra måned 1 til måned 12 signifikant mindre hos

everolimusgruppen end hos kontrolgruppen (-6,4 vs. -13,7 ml/min, p=0,002).

Proteinuri, angivet som urinprotein: Kreatin niveauer målt i små urinprøver plejede at være

højere hos Certican-behandlede patienter. Sub-nefrotiske værdier blev observeret hos 22 %

af patienterne der modtog Certican sammenlignet med MMF patienter (8,6 %). Nefrotiske

niveauer blev også rapporteret (0,8 %) og udgjorde 2 patienter i hver behandlingsgruppe

(se pkt. 4.4).

Bivirkningerne for everolimus 1,5 mg gruppen i studie A2310 er i overensstemmelse med

bivirkningerne præsenteret i tabel 4. En lavere rate af virale infektioner blev indberettet for

Certican-behandlede patienter hovedsageligt på grund af et lavere antal indberetninger for

CMV infektioner sammenlignet med MMF (7,2 % vs. 19,4 %).

35666_spc.doc

Side 21 af 28

Levertransplantation

I fase III studiet med levertransplanterede voksne (H2304), blev reduceret

tracrolimuseksponering og Certican 1,0 mg to gange dagligt administreret til patienter med

initial Certicandosis 4 uger efter transplantation og blev undersøgt versus standard

tracrolimuseksponering. Certican var dosisjusteret for at vedligeholde everolimus

bloddalkoncentrationer mellem 3-8 ng/ml for Certican + reduceret tacrolimus-arm.

Tacrolimusdosis var efterfølgende reduceret for at opnå måldalkoncentrationer mellem 3-5

ng/ml gennem 12 måneder for Certican + reduceret tacrolimus-arm.

Kun 2,6 % af studiets deltagere i H2304 var sort, så denne undersøgelse giver kun

begrænsede effekt- og sikkerhedsdata på denne population (se afsnit 4.2).

Overordnet, i 12 måneders analysen, var forekomsten af det sammensatte endepunkt

(tBPAR, grafttab eller død) lavere i Certican + reduceret tacrolimus-armen (6,7 %)

sammenlignet med tacrolimus kontrol-arm (9,7 %) og overensstemmende resultater var

observeret ved 24 måneder (se tabel 18).

Resultaterne for de individuelle komponenter i det sammensatte endepunkt er vist i tabel

Tabel 18

Studie H2304: Sammenligning mellem behandlingsgrupper for Kaplan-

Meier (KM) incidensrater af endepunkter for effekt (ITT population - 12 og 24

måneders analyse)

Statistik

EVR+Reduceret TAC

N=245

TAC Kontrol

N=243

12-

måneder

måneder

12-

måneder

måneder

Antal sammensat effektsvigt (tBPAR,

grafttab eller død) fra randomisering til

24/12 måneder

24

29

KM estimat af indicensrate for

sammensat effektsvigt (tBPAR*, grafttab

eller død) ved 24/12 måneder

6,7 %

10,3 %

9,7 %

12,5 %

Difference i KM estimater (vs. Kontrol)

-3,0 %

2,2 %

97.5 % CI for difference

(-8,7 %,

2,6 %)

(-8,8 %,

4,4 %)

P-værdi Z-test (EVR+Reduceret TAC -

Kontrol = 0) (Ingen Differencetest)

0,230

0,452

P-værdi* Z-test (EVR+Reduceret TAC -

Kontrol ≥0.12) (Ikke-inferioritetstest)

<0,001

<0,001

*tBPAR = behandlet biopsibevist akut afstødning

35666_spc.doc

Side 22 af 28

Tabel 19

Studie H2304: Sammenligning mellem behandlingsgrupper for

incidensrater af sekundære endepunkter for effekt (ITT population - 12 og 24

måneders analyse)

Endepunkter for

effekt

EVR/Reduceret

TAC

N=245

n (%)

TAC

Kontrol

N=243

n (%)

Risikodifference

(95 % CI)

P-værdi*

Grafttab

12 Måneder

6 (2,4)

3 (1,2)

1,2 (-7,8, 10,2)

0,5038

24 Måneder

9 (3,9)

7 (3,2)

0,8 % (-3,2, 4,7)

0,661

Død

12 Måneder

9 (3,7)

6 (2,5)

1,2 (-7,8, 10,1)

0,6015

24 Måneder

12 (5,2)

10 (4,4)

0,8 % (-3,7, 5,2)

0,701

BPAR

1

12 Måneder

10 (4,1)

26 (10,7)

-6,6 (-11,2, -2,0)

0,0052

24 Måneder

14 (6,1)

30 (13,3)

-7,2 % (-13,5, -0,9)

0,010

tBPAR

2

12 Måneder

7 (2,9)

17 (7,0)

-4,1 (-8,0, -0,3)

0,0345

24 Måneder

11 (4,8)

18 (7,7)

-2,9 % (-7,9, 2,2)

0,203

BPAR = biopsibevist akut afstødning

tBPAR = behandlet biopsibevist akut afstødning

*Alle P-værdier er for to-sidet test og var sammenlignet med 0,05 signifikansniveau.

Sammenligning mellem behandlingsgrupper for ændringer i eGFR (MDRD4)

[ml/min/1,73 m

] fra randomiseringstidspunktet (dag 30) til 12 og 24 måneder viste

overlegen nyrefunktion for Certican + reduceret tacrolimus-armen (se tabel 20).

Tabel 20

Studie H2304: Sammenligning mellem behandlingsgrupper for eGFR

(MDRD 4) ved 12 måneder (ITT population - 12 og 24 måneders analyse)

Difference vs Kontrol

Behandling

LS middel

(SE)

middel (SE)

97.5 % CI

P-værdi(1)

P-værdi(2)

EVR+Reduceret

12 Måneder

-2,23 (1,54)

8,50 (2,12)

(3,74, 13,27)

<0,001

<0,001

24 Måneder

-7,94 (1,53)

6,66 (2,12)

(1,9, 11,42)

<0,0001

0,0018

TAC Control

12 Måneder

-10,73 (1,54)

24 Måneder

-14,60 (1,54)

Mindste kvadratsmetode, 97.5 % konfidensintervaller og p-værdier fra en ANCOVA model indeholdende

behandling og HCV status som faktorer, og baseline eGFR som co-variat.

P-værdi (1): Ikke-inferioritetstest med NI margin = 6 ml/min/1,73m

, ved en-sidet 0,0125 niveau.

P-værdi (2): Superioritetstest ved to-sidet 0,025 niveau.

Pædiatriske patienter

Der er ikke tilstrækkelig data til at anbefale anvendelsen af Certican til nyretransplantation

hos børn og unge (se pkt. 4.2). Certican bør ikke anvendes til levertransplantationer hos

pædiatriske patienter (se pkt. 4.2).

Nyretransplantation

35666_spc.doc

Side 23 af 28

Certican blev undersøgt hos pædiatriske nyretransplantations-patienter (1-18 år; n=30) i et

12 måneders, multicenter, randomiseret, open-label forsøg med to parallelgrupper (1:1).

Forsøget vurderede anvendelsen af Certican i kombination med nedsat dosis af tacrolimus

og ophør af korticosteroid-behandling 6 måneder efter transplantation sammenlignet med

mycofenolatmofetil administreret sammen med standardbehandling af tacrolimus. Effekten

af Certican administreret sammen med nedsat tacrolimus-dosis samt ophør af

steroidbehandling, var sammenlignelig med mycofenolatmofetil administreret sammen

med standarddosis af tacrolimus 13,3% (2/15) vs. 6,7% (1/15) for studiets primære

sammensatte endepunkt, som var effekttab som følge af akut afstødning påvist ved biopsi,

grafttab og død. Der blev ikke observeret dødsfald eller grafttab. Ekstrapolering af data fra

Certican nyretransplantation voksen-studier til data fra Certican pædiatriske-studier viste,

at effekten af det primære sammensatte endepunkt var lavere end det, der blev observeret

hos voksne. Nyrefunktion beregnet ved estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) var

numerisk højere med Certican sammenlignet med mycofenolatemofetil med standard

tacrolimus. Den gennemsnitlige difference i eGFR mellem de to grupper fra randomiseret

til 12 måneder var 7,2 ml/min/1,73m

Tilsammen blev 6/15 patienter i Certican-gruppen vs. 1/15 i kontrol-gruppen taget ud af

studiet. Grunde til seponering i Certican-gruppen var: 1 aftøs stomatitis, 1 PTLD, 1

forhøjet triglycerider i blodet, 1 afstødning, 1 tilbagetrækning af samtykke, 1 administrativ

årsag. I kontrol-gruppen: 1 forhøjet kreatinin/tacrolimus toksicitet. Dette påvirker

muligheden for at evaluere virkningen på nyrefunktionen på længere sigt. To patienter i

Certican-gruppen vs. en patient i kontrol-gruppen havde en afstødning påvist ved biopsi.

Levertransplantation

Certican, administreret med nedsat tacrolimus-dosis eller ciclosporin, blev evalueret i et

12 måneders,

multicenter,

enkeltarms-forsøg hos

pædiatriske

levertransplantations-

patienter (1 måned-18 år; n=25), der har modtaget enten en komplet levertransplantation

eller en teknisk modificeret levertransplantation fra en afdød eller levende donor. Effekten

af Certican med nedsat tacrolimus-dosis eller ciclosporin er sammenlignelig med den, der

ses hos voksne med hensyn til effekten af behandlingssvigt som studiets primære

sammensatte endepunkt for akut afstødning påvist ved biopsi, grafttab og død (0% vs.

6,7%), baseret på denne undersøgelse med ekstrapolation til voksen-studie data. Den

opnåede estimerede glomerulær filtrationsrate (eGFR) fra randomisering til 12 måneder

efter var højere hos pædiatriske patienter behandlet med Certican (9,1 ml/min/1,73m

forhold til den, der blev observeret hos voksne patienter behandlet med Certican (8,50

ml/min/1,73m

vs. kontrol (se tabel 20)).

Der blev ikke observeret nogen negativ indflydelse på vækst eller seksuel modning hos

pædiatriske levertransplantations-patienter, men forekomsten af alvorlige infektioner samt

gastrointestinale lidelser (især gastroenteritis, opkastning, diarré og stomatitis) var højere

sammenlignet med voksne samt publiceret litteratur. Forekomsten af lymfoproliferativ

sygdom efter transplantation hos børn under 7 år, og især i EBV-negative børn under 2 år,

var højere sammenlignet med voksne og publiceret litteratur. Benefit-risk profilen

understøtter ikke anbefalinger for anvendelse, baseret på sikkerhedsdata.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

35666_spc.doc

Side 24 af 28

Absorption

Efter oral administration nås peak-koncentrationen af everolimus 1-2 timer efter dosering.

Blodkoncentrationen af everolimus er hos transplantationspatienter dosis-proportional i

dosisintervallet 0,25-15 mg. Den relative biotilgængelighed af den dispergible tablet

sammenlignet med tabletten er 0,90 (90 % KI 0,76-1,07) baseret på AUC-ratio.

Effekt af fødeindtag

Everolimus C

og AUC reduceres med 60 % og 16 % når tablet-formuleringen gives med

et fedt-rigt måltid. For at minimere variabilitet skal Certican vedvarende tages enten med

eller uden mad.

Fordeling

Blod/plasma ratio af everolimus er koncentrationsafhængigt, varierende fra 17-73 % over

spændet fra 5-5000 ng/ml. Plasmaproteinbindingen er ca. 74 % hos raske individer og

patienter med moderat nedsat leverfunktion. Fordelingsvolumenet forbundet med den

terminale fase (Vz/F) i vedligeholdelsesbehandling af nyretransplanterede patienter er 342

± 107 l.

Biotransformation

Everolimus er et substrat af CYP3A4 og P-glycoprotein. Efter oral administration er det

den primære cirkulerende bestanddel i humanblod. Seks af everolimus’ hovedmetabolitter

er blevet påvist i humanblod, inklusive tre monohydroxylerede metabolitter, to

hydrolytiske produkter med åbnet ring og et phosphatidylcholinkonjugat af everolimus.

Disse metabolitter blev også påvist i dyrearter brugt i toksikologistuder, og viste ca.

100 gange lavere aktivitet end everolimus. Derfor betragtes moderstoffet at bidrage til

størstedelen af everolimus’ overordnede farmakologiske aktivitet.

Elimination

Efter enkeltdosis af radiomærket everolimus til transplantationspatienter i behandling med

ciclosporin, genfandtes størstedelen (80 %) af radioaktiviteten i fæces, og kun en mindre

del (5 %) udskiltes i urinen. Moderstoffet sporedes ikke i urin eller fæces.

Steady-state farmakokinetik

Farmakokinetikken var sammenlignelig for nyre- og hjertetransplanterede patienter, der fik

everolimus 2 gange daglig samtidig med ciclosporin som mikroemulsion. Steady-state nås

ved dag 4 med en akkumulering i blodkoncentrationer 2-3 gange højere end efter første

dosis. T

nås 1-2 timer efter dosering. C

er i gennemsnit 11,1 ± 4,6 og 20,3 ± 8,0

ng/ml, og AUC i gennemsnit 75 ± 31 og 131 ± 59 ng

t/ml ved henholdsvis 0,75 og 1,5 mg

2 gange daglig. Dalblodkoncentration inden dosering (C

) er i gennemsnit 4,1 ± 2,1 og

7,1 ± 4,6 ng/ml ved henholdsvis 0,75 og 1,5 mg 2 gange daglig. Everolimus-optagelsen

forbliver stabil over tid i det første år efter transplantationen. C

er i udstrakt grad

forbundet med AUC, med en korrelationskoefficient mellem 0,86 og 0,94. Baseret på en

farmakokinetisk populationsanalyse er oral clearance (CL/F) 8,8 l/t (27 % variation

patienterne imellem) og det centrale fordelingsrum (Vc/F) er 110 l (36 % variation

patienterne imellem). Residual variabilitet i blodkoncentrationer er 31 %. Halveringstiden

er 28 ± 7 t.

Specielle populationer

35666_spc.doc

Side 25 af 28

Nedsat leverfunktion

I forhold til Everolimus AUC hos patienter med normal leverfunktion var den

gennemsnitlige AUC hos 6 patienter med mild nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A)

1,6 gange højere; i to uafhængigt undersøgte grupper på 8 og 9 patienter med moderat

nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B)var den gennemsnitlige AUC henholdsvis

2,1 gange og 3,3 gange højere; og hos 6 patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-

Pugh klasse C) var den gennemsnitlige AUC 3,6 gange højere. Middelhalveringstiden var

52, 59 og 78 timer for mild, moderat og svært nedsat leverfunktion. De forlængede

halveringstider forsinker tiden til at nå steady-state for everolimus plasmakoncentration.

Nedsat nyrefunktion

Nedsat nyrefunktion efter transplantation (C

11–107 ml/min) påvirkede ikke everolimus’

farmakokinetik.

Pædiatrisk population

Fjorten pædiatriske de novo nyretransplantationspatienter (2-16 år) fik Certican dispergible

tabletter i doser på 0,8 mg/m

(maksimum 1,5 mg) to gange daglig med ciclosporin som

mikroemulsion. Deres dosis blev efterfølgende individualiseret på baggrund af terapeutisk

lægemiddelmonitorering for at vedligeholde everolimus’ præ-dosis dalkoncentrationer

≥3 ng/ml. Ved steady state var everolimus’ dalværdier 6,2 ± 2,4 ng/ml, C

var 18,2 ± 5,5

ng/ml, og AUC var 118 ± 28 ng.time/ml, som er sammenlignelig med voksne, der modtog

Certican målrettet lignende præ-dosis dalkoncentrationer. Steady state CL/F var 7,1 ±

1,7 l/time/ m

og eliminationshalveringstiden var 30 ± 1 1 time hos pædiatriske patienter.

Ældre

Det er vurderet, at voksne (den undersøgte aldersgruppe var 16-70 år) har en begrænset

reduktion i everolimus oral clearance på 0,33 % per år. Dosisjustering skønnes ikke at være

nødvendig.

Etnisk tilhørsforhold

Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse er oral clearance (CL/F) i gennemsnit 20

% højere hos transplantationspatienter af negroid afstamning (se pkt. 4.2).

Optagelses-respons forhold

Den gennemsnitlige everolimus dal-koncentration over de første 6 måneder efter

transplantationen var relateret til forekomsten af biopsi-verificeret akut afstødning og til

trombocytopeni hos nyre- og hjertetransplanterede patienter (se tabel 21). Hos

levertransplanterede patienter er forholdet mellem gennemsnitlig everolimus dalværdier og

incidensen for biopsibevist akut afstødning er mindre defineret. Der er ikke observeret

korrelation mellem højere everolimuseksponering og bivirkninger som f.eks.

thrombocytopeni (se tabel 21).

Tabel 21

Eksponerings-respons forhold for everolimus hos transplanterede

patienter:

Nyretransplantation:

Dalkoncentration

(ng/ml)

≤3,4

3,5–4,5

4,6–5,7

5,8–7,7

7,8–15,0

Ingen afstødning

68 %

81 %

86 %

81 %

91 %

Trombocytopeni

(<100 x 10

10 %

14 %

17 %

35666_spc.doc

Side 26 af 28

Hjertetransplantation:

Dalkoncentration

(ng/ml)

≤3,5

3,6-5,3

5,4-7,3

7,4–10,2

10,3-21,8

Ingen afstødning

65 %

69 %

80 %

85 %

85 %

Trombocytopeni

(<75 x 10

Levertransplantation

Dalkoncentration

(ng/ml)

≤ 3

≥ 8

Ingen afstødning

88 %

98 %

92 %

Trombocytopeni

(<75 x 10

35 %

13 %

18 %

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Den prækliniske sikkerhedsprofil af everolimus er vurderet hos mus, rotter, minigrise, aber

og kaniner. De store målorganer var reproduktionsorganer hos begge køn (testikulær

degeneration, reduceret mængde sædvæske i bitestikel og uterin atrofi) hos flere arter og,

hos rotter, kun lunger (øget alveole makrofager) og øjne (uklarheder ved lentikulare

anterior suturlinier). Der sås mindre nyreforandringer hos rotter (forværring af

aldersrelateret lipofuscin i det tubulære epitel) og mus forværring af baggrundslæsioner).

Der var ingen tegn på nyretoksicitet hos aber og minigrise.

Spontant opstået baggrundssygdomme (kronisk myokarditis hos rotter, Coxsackie

virusinfektion i plasma og hjerte hos aber, coccidial infestation i spiserøret hos minigrise,

hudlæsioner hos mus og aber) syntes at forværres ved behandling med everolimus. Disse

resultater blev generelt observeret ved systemisk eksponeringskoncentration indenfor det

terapeutiske område eller derover, bortset fra resultaterne i rotter, som forekom under det

terapeutiske område på grund af høj vævsdistribution.

Ciclosporin i kombination med everolimus forårsagede højere systemisk optagelse af

everolimus og øget toksicitet. Der var ingen nye målorganer hos rotter. Aber viste

hæmorage og artritis i flere organer.

I et fertilitetsstudie med hanrotter påvirkedes testikelmorfologien ved 0,5 mg/kg og derover

og sædcellemotilitet, antal af sædceller og plasma testosteronniveauet faldt ved 5 mg/kg,

hvilket er indenfor det terapeutiske eksponeringsområde, medførende fald i mandlig

fertilitet. Der var tegn på reversibilitet. Fertiliteten hos hundyrene påvirkedes ikke, men

everolimus passerede placenta og var toksisk for fostret. Hos rotter forårsagede everolimus

embryo/føtotoksicitet ved systemisk eksponering under den terapeutiske eksponering,

hvilket manifesterede sig som mortalitet og reduceret føtalvægt. Forekomsten af skeletale

variationer og deformationer ved 0,3 og 0,9 mg/kg (fx ribbensspaltning) var øget. Hos

kaniner vistes embryotoksicitet ved øgning i sene resorptioner.

Genotoksicitetsstudier dækkende relevante genotoksicitets-effektmål viste ingen tegn på

klastogen eller mutagen aktivitet. Administration af everolimus i op til 2 år til mus og

rotter viste intet onkogent potentiale op til højeste dosis svarende til henholdsvis 8,6 og 0,3

gange den estimerede kliniske eksponering.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

35666_spc.doc

Side 27 af 28

6.1

Hjælpestoffer

Buthylhydroxytoluen (E321)

Magnesiumstearat (E470 B)

Lactosemonohydrat

Hypromellose Type 2910

Crospovidon Type A

Lactose, vandfri.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i original emballage for at beskytte mod lys og fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium/polyamid/aluminium/PVC-blistere.

Pakker indeholdende 50/60/100/250 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Healthcare A/S

Edward Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

0,25 mg:

35644

0,5 mg:

35665

0,75 mg:

35666

1 mg:

35667

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

3. februar 2004

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

15. februar 2017

35666_spc.doc

Side 28 af 28

Andre produkter

search_alerts

share_this_information