Caspofungin "Xellia" 70 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
CASPOFUNGINACETAT
Tilgængelig fra:
Xellia Pharmaceuticals ApS
ATC-kode:
J02AX04
INN (International Name):
caspofungin acetate
Dosering:
70 mg
Lægemiddelform:
pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
55048

29. juni 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Caspofungin "Xellia", pulver til koncentrat til infusionsvæske opløsning

0.

D.SP.NR.

29520

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Caspofungin "Xellia"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

50 mg

Hvert hætteglas indeholder 50 mg caspofungin (som acetat).

Koncentrationen i det rekonstituerede hætteglas er 5,2 mg/ml.

70 mg

Hvert hætteglas indeholder 70 mg caspofungin (som acetat).

Koncentrationen i det rekonstituerede hætteglas er 7,2 mg/ml.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Hvidt til offwhite pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af invasiv candidiasis hos voksne eller pædiatriske patienter.

Behandling af invasiv aspergillose hos voksne eller pædiatriske patienter, der er

refraktære eller intolerante over for amphotericin B, lipidformuleringer af amphotericin

B og/eller itraconazol. Refraktion defineres som progression af infektion eller

manglende bedring efter mindst 7 dages forudgående terapeutiske doser af et effektivt

antimykotisk lægemiddel.

Empirisk behandling af formodede svampeinfektioner (såsom Candida eller

Aspergillus) hos febrile voksne eller pædiatriske patienter med neutropeni.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

55048_spc.docx

Side 1 af 20

Caspofungin bør initieres af en læge med erfaring i at håndtere invasive

svampeinfektioner.

Dosering

Voksne patienter

Der bør gives en enkelt støddosis på 70 mg på dag 1, efterfulgt af 50 mg daglig. Hos

patienter, som vejer over 80 kg, anbefales det at give caspofungin 70 mg daglig efter den

initiale 70 mg støddosis (se pkt. 5.2). Dosisjustering på baggrund af køn eller race er ikke

nødvendig (se pkt. 5.2).

Pædiatriske patienter (12 måneder til 17 år)

Hos pædiatriske patienter (i alderen 12 måneder til 17 år) bør doseringen baseres på

patientens legemsoverfladeareal (se "Instruktioner for anvendelse hos pædiatriske

patienter", Mosteller

-formlen). For alle indikationer bør en enkelt 70 mg/m

støddosis

(som ikke må overstige en aktuel dosis på 70 mg) administreres på dag 1, efterfulgt af

50 mg/m

daglig (som ikke må overstige en aktuel dosis på 70 mg daglig). Hvis den

daglige dosis på 50 mg/m

er veltolereret, men ikke giver en tilstrækkelig klinisk respons,

kan den daglige dosis øges til 70 mg/m

daglig (som ikke må overstige en aktuel daglig

dosis på 70 mg).

Caspofungins sikkerhed og virkning er endnu ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt i kliniske

forsøg med nyfødte og spædbørn, som er under 12 måneder gamle. Forsigtighed tilrådes

ved behandling af denne aldersgruppe. Begrænsede data tyder på, at caspofungin 25 mg/m

daglig til nyfødte og spædbørn (under 3 måneder gamle) og 50 mg/m

daglig til små børn

(3-11 måneder gamle) kan overvejes (se pkt. 5.2).

Behandlingsvarighed

Den empiriske behandlings varighed skal være baseret på patientens kliniske respons.

Behandlingen bør fortsættes op til 72 timer efter resolution af neutropeni (ANC≥ 500).

Patienter, som har en svampeinfektion, bør modtage behandling i mindst 14 dage, og

behandlingen bør fortsættes i mindst 7 dage efter resolution af både neutropeni og kliniske

symptomer.

Varigheden af behandling af invasiv candidiasis skal være baseret på patientens kliniske og

mikrobiologiske respons. Når der er sket en bedring af tegn og symptomer på invasiv

candidiasis, og dyrkningerne er blevet negative, kan et skift til oral antimykotisk

behandling overvejes. Antimykotisk behandling bør generelt fortsættes i mindst 14 dage

efter sidste positive dyrkning.

Varigheden af behandling af invasiv aspergillose fastlægges individuelt og bør være

baseret på sværhedsgraden af patientens underliggende sygdom, bedring efter

immunosuppression og klinisk respons. Behandlingen bør generelt fortsættes i mindst 7

dage efter symptomernes forsvinden.

Sikkerhedsinformation om behandlingsvarigheder på over 4 uger er begrænset.

Foreliggende data tyder dog på, at caspofungin fortsat er veltolereret ved længere

behandlingsforløb (op til 162 dage hos voksne patienter og op til 87 dage hos pædiatriske

patienter).

Særlige populationer

55048_spc.docx

Side 2 af 20

Ældre patienter

Hos ældre patienter (65 år eller derover) øges arealet under kurven (AUC) med ca. 30 %.

En systematisk dosisjustering er dog ikke påkrævet. Der er begrænset erfaring med

behandling af patienter på 65 år og derover (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering på baggrund af nedsat nyrefunktion er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Hos voksne patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6) er dosisjustering

ikke nødvendig. Hos voksne patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh

score 7-9) anbefales caspofungin 35 mg daglig på baggrund af farmakokinetiske data. En

indledende støddosis på 70 mg bør administreres på dag 1. Der er ingen klinisk erfaring

hos voksne patienter med svær nedsat leverfunktion (Child-Pugh score over 9) og hos

pædiatriske patienter med alle grader af nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af induktorer af metaboliske enzymer

Begrænsede data tyder på, at det bør overvejes at øge den daglige dosis caspofungin til

70 mg efter støddosen på 70 mg, når caspofungin administreres samtidig med visse

induktorer af metaboliske enzymer hos voksne patienter (se pkt. 4.5). Når caspofungin

administreres til pædiatriske patienter (i alderen 12 måneder til 17 år) samtidig med de

samme induktorer af metaboliske enzymer (se pkt. 4.5), bør en caspofungindosis på

70 mg/m

daglig (som ikke må overstige en aktuel daglig dosis på 70 mg) overvejes.

Administration

Efter rekonstitution og fortynding skal opløsningen administreres ved langsom intravenøs

infusion over ca. 1 time. For instruktioner om rekonstitution, se pkt. 6.6.

Både 70 mg og 50 mg hætteglas er tilgængelige.

Caspofungin skal gives som en infusion én gang daglig.

Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098

(letter).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der er rapporteret om anafylakse under administration af caspofungin. Hvis dette sker, skal

caspofungin seponeres, og passende behandling administreres. Der er rapporteret om

mulige histaminmedierede reaktioner, herunder udslæt, ansigtshævelse, angioødem,

pruritus, varmefornemmelse eller bronkospasme, som kan kræve seponering og/eller

administration af passende behandling.

Begrænsede data tyder på, at mindre almindelige ikke-Candida gærsvampe og ikke-

Aspergillus skimmelsvampe ikke er dækket af caspofungin. Caspofungins virkning mod

disse svampepatogener er ikke klarlagt.

Samtidig brug af caspofungin og ciclosporin er blevet evalueret hos raske voksne frivillige

og hos voksne patienter. Nogle raske voksne frivillige, der fik to 3 mg/kg doser af

55048_spc.docx

Side 3 af 20

ciclosporin sammen med caspofungin, viste forbigående stigninger i alanintransaminase

(ALT) og aspartattransaminase (AST) på 3 gange den øvre normalgrænse (ULN) eller

derunder, som forsvandt ved seponering. I et retrospektivt studie med 40 patienter, som

efter markedsføringen blev behandlet med caspofungin og ciclosporin i 1-290 dage

(median 17,5 dage), blev der ikke observeret nogen alvorlige hepatiske bivirkninger. Disse

data tyder på, at caspofungin kan anvendes hos patienter, der får ciclosporin, hvis den

potentielle fordel opvejer den potentielle risiko. Nøje monitorering af leverenzymerne skal

overvejes, hvis caspofungin og ciclosporin anvendes samtidig.

Hos voksne patienter med let og moderat nedsat leverfunktion øgedes AUC med

henholdsvis ca. 20 % og 75 %. Det anbefales at reducere den daglige dosis til 35 mg hos

voksne med moderat nedsat leverfunktion. Der er ingen klinisk erfaring hos voksne med

svær nedsat leverfunktion eller hos pædiatriske patienter med alle grader af nedsat

leverfunktion. Der forventes en større eksponering end ved moderat nedsat leverfunktion,

og caspofungin skal anvendes med forsigtighed hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Der er set laboratoriemæssige abnormaliteter i leverfunktionstest hos raske frivillige og hos

voksne og pædiatriske patienter, der blev behandlet med caspofungin. Hos nogle voksne og

pædiatriske patienter med alvorlige underliggende tilstande, som fik flere lægemidler

samtidig med caspofungin, er der rapporteret tilfælde af klinisk signifikant

leverdysfunktion, hepatitis og leversvigt, men en årsagssammenhæng med caspofungin er

ikke påvist. Patienter, som får unormale leverfunktionstest under behandling med

caspofungin, skal monitoreres for tegn på forværring af leverfunktionen, og risiko/fordel

ved fortsat caspofungin-behandling skal revurderes.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro-studier viser, at caspofungin ikke hæmmer noget enzym i cytokrom P450-systemet

(CYP-systemet). I kliniske studier inducerede caspofungin ikke andre stoffers CYP3A4-

metabolisme. Caspofungin er ikke et substrat for P-glycoprotein og er et dårligt substrat for

cytokrom P450-enzymer. I farmakologiske og kliniske studier er der dog påvist interaktion

mellem caspofungin og andre lægemidler (se nedenfor).

I to kliniske studier med raske voksne frivillige øgede ciclosporin A (en dosis på 4 mg/kg

eller to doser på 3 mg/kg med 12 timers mellemrum) caspofungins AUC med ca. 35 %.

Disse øgninger af AUC skyldes sandsynligvis et reduceret optag af caspofungin i leveren.

Caspofungin øgede ikke plasmaniveauerne af ciclosporin. Ved samtidig administration af

caspofungin og ciclosporin blev der observeret forbigående stigninger i leverens ALT- og

AST-værdier på op til 3 gange normalområdet (ULN), som forsvandt ved seponering. I et

retrospektivt studie med 40 patienter, som efter markedsføringen blev behandlet med

caspofungin og ciclosporin i 1-290 dage (median 17,5 dage), blev der ikke observeret

nogen alvorlige hepatiske bivirkninger (se pkt. 4.4). Nøje monitorering af leverenzymerne

skal overvejes, hvis de to lægemidler anvendes samtidig.

Caspofungin reducerede dalkoncentrationen af tacrolimus med 26 % hos frivillige raske

voksne. Standardmonitorering af serumkoncentrationer af tacrolimus og passende

justeringer af tacrolimusdosis er obligatoriske for patienter, der modtager begge

behandlinger.

Kliniske studier med raske voksne frivillige viser, at itraconazol, amphotericin B,

mycophenolat, nelfinavir eller tacrolimus ikke ændrer caspofungins farmakokinetik i

klinisk relevant grad. Caspofungin havde ingen indvirkning på farmakokinetikken for

55048_spc.docx

Side 4 af 20

amphotericin B, itraconazol, rifampicin eller mycophenolat mofetil. Selv om

sikkerhedsdataene er begrænsede, kræves der tilsyneladende ingen særlige forholdsregler,

når amphotericin B, itraconazol, nelfinavir eller mycophenolat mofetil administreres

samtidig med caspofungin.

Rifampicin forårsagede en øgning på 60 % af AUC og en stigning på 170 % i

dalkoncentrationen af caspofungin på den første dag med samtidig administration, når

begge lægemidler blev initieret samtidig hos raske voksne frivillige. Dalniveauerne for

caspofungin faldt gradvist efter gentagen administration. Efter to ugers administration

havde rifampicin en begrænset effekt på AUC, men dalniveauerne var 30 % lavere end hos

voksne patienter, som fik caspofungin alene. Interaktionsmekanismen kan muligvis

skyldes en indledende hæmning og efterfølgende induktion af transportproteiner. En

lignende effekt kan måske forventes for andre lægemidler, der inducerer metaboliske

enzymer. Begrænsede data fra farmakokinetiske populationsstudier indikerer, at samtidig

administration af caspofungin og induktorerne efavirenz, nevirapin, rifampicin,

dexamethason, phenytoin eller carbamazepin kan resultere i et fald i caspofungins AUC.

Ved samtidig administration af induktorer af metaboliske enzymer bør det overvejes at øge

den daglige dosis caspofungin til 70 mg efter støddosen på 70 mg hos voksne patienter (se

pkt. 4.2).

Alle lægemiddelinteraktionsstudier hos voksne, der er beskrevet ovenfor, blev udført med

en daglig caspofungindosis på 50 eller 70 mg. Interaktion mellem højere doser af

caspofungin og andre lægemidler er ikke formelt undersøgt.

Hos pædiatriske patienter tyder resultaterne fra regressionsanalyser af farmakokinetiske

data på, at samtidig administration af dexamethason og caspofungin kan medføre klinisk

betydningsfulde fald i dalkoncentrationer af caspofungin. Dette fund kan indikere, at

pædiatriske patienter vil få de samme fald med induktorer som voksne. Når caspofungin

administreres til pædiatriske patienter (i alderen 12 måneder til 17 år) sammen med

induktorer af lægemiddelclearance, såsom rifampicin, efavirenz, nevirapin, phenytoin,

dexamethason eller carbamazepin, bør en caspofungindosis på 70 mg/m

daglig (som ikke

må overstige en aktuel daglig dosis på 70 mg) overvejes.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

I forsøg udført med han- og hunrotter havde caspofungin ingen virkning på fertiliteten (se

pkt. 5.3). Der er ingen kliniske data for caspofungin til vurdering af dets indvirkning på

fertiliteten.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af caspofungin til gravide kvinder.

Caspofungin bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre det er klart nødvendigt.

Dyreforsøg har påvist udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3). Caspofungin har vist sig at passere

placentabarrieren i dyreforsøg.

Amning

Det er ukendt, om caspofungin udskilles i human mælk. De tilgængelige

farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at caspofungin udskilles i

mælk. Kvinder, der får caspofungin, må ikke amme.

55048_spc.docx

Side 5 af 20

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke udført studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Der er rapporteret om overfølsomhedsreaktioner (anafylakse og mulige histaminmedierede

reaktioner) (se pkt. 4.4).

Hos patienter med invasiv aspergillose er der også rapporteret om lungeødem, ARDS

(Adult Respiratory Distress Syndrome) og radiografiske infiltrationer.

Voksne patienter

I kliniske studier fik 1.865 voksne enkeltdoser eller multiple doser af caspofungin: 564

patienter med febril neutropeni (empirisk behandlingsstudie), 382 patienter med invasiv

candidiasis, 228 patienter med invasiv aspergillose, 297 patienter med lokaliserede

Candida-infektioner og 394 personer, som var indrulleret i fase I-studier. I det empiriske

behandlingsstudie havde patienterne fået kemoterapi for malignitet eller hæmatopoietisk

stamcelletransplantation (herunder 39 allogene transplantationer). I de studier, som

omfattede patienter med dokumenterede Candida-infektioner, havde størstedelen af

patienterne med invasive Candida-infektioner alvorlige underliggende medicinske

tilstande (f.eks. hæmatologisk malignitet eller anden malignitet, nyligt større kirurgisk

indgreb eller hiv), som krævede behandling med flere lægemidler samtidig. Patienterne i

det non-komparative Aspergillus-studie havde ofte alvorlige prædisponerende medicinske

tilstande (f.eks. knoglemarvs- eller perifere stamcelletransplantationer, hæmatologisk

malignitet, solide tumorer eller organtransplantationer), som krævede behandling med flere

lægemidler samtidig.

Flebitis var en almindeligt rapporteret lokal bivirkning på injektionsstedet hos alle

patientpopulationer. Andre lokale reaktioner inkluderede erytem, smerter/ømhed, kløe,

væsken og en brændende fornemmelse.

De rapporterede kliniske og laboratoriemæssige abnormaliteter blandt alle voksne, der blev

behandlet med caspofungin (i alt 1.780), var sædvanligvis milde og førte sjældent til

seponering.

Følgende bivirkninger blev rapporteret

Meget almindelig (≥1/10), Almindelig (≥1/100 til <1/10), Ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100).

Blod og lymfesystem

Almindelig: Nedsat hæmoglobin, nedsat hæmatokrit, nedsat antal hvide blodlegemer

Ikke almindelig: Anæmi, trombocytopeni, koagulopati, leukopeni, stigning i eosinofiltal,

fald i trombocyttal, stigning i trombocyttal, fald i lymfocyttal, stigning i antal hvide

blodlegemer, fald i neutrofiltal

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Hypokaliæmi

55048_spc.docx

Side 6 af 20

Ikke almindelig: Overhydrering, hypomagnesiæmi, anoreksi, elektrolytforstyrrelser,

hyperglykæmi, hypokalcæmi, metabolisk acidose

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: Angst, desorientering, søvnløshed

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine

Ikke almindelig: Svimmelhed, dysgeusi, paræstesi, somnolens, tremor, hypæstesi

Øjne

Ikke almindelig: Okulær icterus, sløret syn, øjenlågsødem, øget tåresekretion

Hjerte

Ikke almindelig: Palpitationer, takykardi, arytmi, atrieflimren, kongestiv hjerteinsufficiens

Vaskulære sygdomme

Almindelig: Flebitis

Ikke almindelig: Tromboflebitis, rødme, hedeture, hypertension, hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: Dyspnø

Ikke almindelig: Tilstoppet næse, faryngolaryngeale smerter, takypnø, bronkospasme,

hoste, paroksysmal natlig dyspnø, hypoksi, rallen, hvæsende vejrtrækning

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Kvalme, diarré, opkastning

Ikke almindelig: Abdominalsmerter, smerter i øvre abdomen, mundtørhed, dyspepsi,

mavegener, abdominal udspiling, ascites, obstipation, dysfagi, flatulens

Lever og galdeveje

Almindelig: Forhøjede levertal (alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, alkalisk

fosfatase i blodet, konjugeret bilirubin, blodbilirubin)

Ikke almindelig: Kolestase, hepatomegali, hyperbilirubinæmi, gulsot, unormal

leverfunktion, hepatotoksicitet, leversygdom, forhøjet gamma-glutamyltransferase

Hud og subkutane væv

Almindelig: Udslæt, pruritus, erytem, hyperhidrose

Ikke almindelig: Erythema multiforme, makuløst udslæt, makulopapuløst udslæt, kløende

udslæt, urticaria, allergisk dermatitis, generaliseret pruritus, erytematøst udslæt,

generaliseret udslæt, mæslingelignende udslæt, hudlæsioner

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: Artralgi

55048_spc.docx

Side 7 af 20

Ikke almindelig: Rygsmerter, ekstremitetssmerter, knoglesmerter, muskelsvaghed, myalgi

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig: Nyresvigt, akut nyresvigt

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Almindelig: Pyreksi, kuldegysninger, pruritus på infusionsstedet

Ikke almindelig: Smerter, smerter på kateterstedet, træthed, kuldefølelse, varmefølelse,

erytem på infusionsstedet, induration på infusionsstedet, smerter på infusionsstedet,

hævelse på infusionsstedet, flebitis på injektionsstedet, perifert ødem, ømhed, gener i

brystet, brystsmerter, ansigtsødem, følelse af temperaturændring, induration, ekstravasation

på infusionsstedet, irritation på infusionsstedet, flebitis på infusionsstedet, udslæt på

infusionsstedet, urticaria på infusionsstedet, erytem på injektionsstedet, ødem på

injektionsstedet, smerter på injektionsstedet, hævelse på injektionsstedet, utilpashed, ødem

Undersøgelser

Almindelig: Nedsat kalium i blodet, nedsat albumin i blodet

Ikke almindelig: Øget kreatinin i blodet, positiv test for røde blodlegemer i urinen, fald i

totalprotein, protein i urinen, forlænget protrombintid, forkortet protrombintid, nedsat

natrium i blodet, øget natrium i blodet, nedsat calcium i blodet, øget calcium i blodet,

nedsat chlorid i blodet, forhøjet blodglucose, nedsat magnesium i blodet, nedsat fosfor i

blodet, øget fosfor i blodet, øget indhold af urinstof i blodet, forlængelse af aktiveret partiel

tromboplastintid, nedsat bicarbonat i blodet, øget chlorid i blodet, øget kalium i blodet,

forhøjet blodtryk, nedsat urinsyre i blodet, blod i urinen, unormale vejrtrækningslyde, fald i

kuldioxid, stigning i koncentrationen af immunosuppresiva, stigning af INR, urincylindre,

positiv test for hvide blodlegemer i urinen og forhøjet pH i urinen.

Caspofungin blev også vurderet ved 150 mg daglig (i op til 51 dage) hos 100 voksne

patienter (se pkt. 5.1). Studiet sammenlignede caspofungin 50 mg daglig (efter en

støddosis på 70 mg på dag 1) med 150 mg daglig til behandling af invasiv candidiasis. Hos

denne patientgruppe var caspofungins sikkerhed ved den højere dosis generelt den samme

som hos de patienter, der fik caspofungin i en daglig dosis på 50 mg. Andelen af patienter,

der fik en alvorlig lægemiddelrelateret bivirkning eller en lægemiddelrelateret bivirkning,

som førte til seponering af caspofungin, var sammenlignelig i de 2 behandlingsgrupper.

Pædiatriske patienter

Data fra 5 kliniske studier med 171 pædiatriske patienter tyder på, at den samlede

forekomst af kliniske bivirkninger (26,3 %; 95 % CI -19,9, 33,6) ikke er værre end for

voksne behandlet med caspofungin (43,1 %; 95 % CI -40,0, 46,2). Pædiatriske patienter

har dog sandsynligvis en anden bivirkningsprofil sammenlignet med voksne patienter. De

mest almindelige lægemiddelrelaterede kliniske bivirkninger, der blev rapporteret hos

pædiatriske patienter behandlet med caspofungin, var pyreksi (11,7 %), udslæt (4,7 %) og

hovedpine (2,9 %).

Følgende bivirkninger blev rapporteret

Meget almindelig (≥1/10), Almindelig (≥1/100 til <1/10).

Blod og lymfesystem

Almindelig: Øgede eosinofiltal

55048_spc.docx

Side 8 af 20

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine

Hjerte

Almindelig: Takykardi

Vaskulære sygdomme

Almindelig: Rødme, hypotension

Lever og galdeveje

Almindelig: Forhøjede leverenzymniveauer (AST, ALT)

Hud og subkutane væv

Almindelig: Udslæt, pruritus

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig: Feber

Almindelig: Kuldegysninger, smerter på kateterstedet

Undersøgelser

Almindelig: Nedsat kalium, hypomagnesiæmi, forhøjet glucose, nedsat fosfor og øget

fosfor

Erfaringer efter markedsføring

Følgende bivirkninger blev rapporteret efter markedsføringen:

Lever og galdeveje

Leverdysfunktion, forhøjet gamma-glutamyltransferase

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Hævelser og perifert ødem

Undersøgelser

Hyperkalcæmi

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

55048_spc.docx

Side 9 af 20

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er rapporteret om utilsigtet administration af op til 400 mg caspofungin på én dag.

Disse tilfælde resulterede ikke i klinisk vigtige bivirkninger. Caspofungin er ikke

dialyserbart.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 02 AX 04. Antimykotika til systemisk anvendelse.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Caspofunginacetat er et semisyntetisk lipopeptid (echinocandin), der er syntetiseret fra et

fermenteringsprodukt af Glarea lozoyensis. Caspofunginacetat hæmmer syntesen af beta

(1,3)-D-glucan, en vigtig bestanddel af cellevæggen i mange trådsvampe og gærsvampe.

Beta (1,3)-D-glucan findes ikke i pattedyrsceller.

Der er påvist svampedræbende virkning af caspofungin på Candida-gærsvampe. Studier in

vitro og in vivo viser, at eksponering af Aspergillus for caspofungin resulterer i lysering og

død af svampetrådenes apikale spidser og de forgreningspunkter, hvor cellevækst og

celledeling finder sted.

Farmakodynamisk virkning

Caspofungin har in vitro-virkning mod Aspergillus-arter (Aspergillus fumigatus [N= 75],

Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8],

Aspergillus terreus [N = 52] og Aspergillus candidus [N = 3]). Caspofungin har ligeledes

in vitro-virkning mod Candida -arter (Candida albicans [N = 1.032], Candida dubliniensis

[N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr

[N= 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N

=80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] og Candida tropicalis [N =

258]), herunder isolater med multiresistente transportmutationer og isolater med erhvervet

eller egenstimulerende resistens mod fluconazol, amphotericin B og 5-flucytosin. Der blev

udført følsomhedstest i overensstemmelse med en modifikation af både Clinical and

Laboratory Standards Institutes (CLSI, tidligere kendt som National Committee for

Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) metode M38-A2 (for Aspergillus-arter) og

metode M27-A3 (for Candida-arter). EUCAST har fastlagt standardiserede teknikker for

følsomhedstest af gærsvampe. EUCAST har dog ikke godkendt fortolkningsbreakpoints

for caspofungin. Isolater af Candida med reduceret følsomhed over for caspofungin blev

identificeret hos et lille antal patienter under behandlingen (MIC-værdier for caspofungin

55048_spc.docx

Side 10 af 20

>2 mg/l (stigninger på 4 til 30 gange i MIC) er rapporteret ved anvendelse af

standardiserede MIC-testteknikker godkendt af CLSI). Den identificerede

resistensmekanisme var FKS1/FKS2-genmutation. Disse tilfælde blev associeret med

dårlige kliniske resultater. Udvikling af in vitro-resistens over for caspofungin er

identificeret hos Aspergillus-arter. I begrænsede kliniske erfaringer er der observeret

resistens over for caspofungin hos patienter med invasiv aspergillose.

Resistensmekanismen er ikke klarlagt. Incidensen af resistens over for caspofungin hos

forskellige kliniske isolater af Candida og Aspergillus er sjælden.

Klinisk virkning og sikkerhed

Invasiv candidiasis hos voksne patienter: 239 patienter blev indrulleret i et indledende

studie med henblik på at sammenligne caspofungin og amphotericin B til behandling af

invasiv candidiasis. 24 patienter havde neutropeni. De hyppigste diagnoser var

blodinfektioner (candidæmi) (77 %, n=186) og Candida peritonitis (8 %, n=19); patienter

med Candida endocarditis, osteomyelitis eller meningitis blev udelukket fra dette studie.

Caspofungin 50 mg én gang daglig blev administreret efter en støddosis på 70 mg, mens

amphotericin B blev administreret med 0,6 til 0,7 mg/kg/dag til patienter uden neutropeni

og 0,7 til 1,0 mg/kg/dag til patienter med neutropeni. Den intravenøse behandlings

gennemsnitlige varighed var 11,9 dage med et variationsområde på 1-28 dage. En positiv

respons krævede både resolution af symptomer og mikrobiologisk clearance af Candida-

infektionen. 224 patienter blev inkluderet i den primære effektanalyse (MITT-analyse) af

respons efter endt IV-studiebehandling; positive responsrater for behandlingen af invasiv

candidiasis var sammenlignelige for caspofungin (73 % [80/109]) og amphotericin B

(62 % [71/115]) [%-forskel 12,7 (95,6 % CI -0,7, 26,0)]. Blandt patienter med candidæmi

var de positive responsrater efter endt IV-studiebehandling sammenlignelige for

caspofungin (72 % [66/92]) og amphotericin B (63 % [59/94]) i den primære effektanalyse

(MITT-analyse) [%-forskel 10,0 (95,0 % CI -4,5, 24,5)]. Data fra patienter med ikke-

blodinfektionssteder var mere begrænsede. Positive responsrater hos patienter med

neutropeni var 7/14 (50 %) i caspofungingruppen og 4/10 (40 %) i amphotericin B-

gruppen. Disse begrænsede data støttes af resultatet af det empiriske behandlingsstudie.

I et andet studie fik patienter med invasiv candidiasis daglige doser caspofungin på

50 mg/dag (efter en støddosis på 70 mg på dag 1) eller 150 mg/dag (se pkt. 4.8). I dette

studie blev caspofungindosen administreret over 2 timer (i stedet for

standardadministrationen på 1 time). Studiet udelukkede patienter, hvor der var mistanke

om Candida endocarditis, meningitis eller osteomyelitis. Da der var tale om et primært

behandlingsstudie, blev patienter, som var refraktære over for tidligere antimykotisk

behandling, også udelukket. Antallet af patienter med neutropeni, som blev indrulleret i

dette studie, var også begrænset (8,0 %). Virkning var et sekundært endpoint i dette studie.

Patienter, der opfyldte inklusionskriterierne og fik en eller flere doser caspofungin som

studiebehandling, blev inkluderet i virkningsanalysen. Den samlede positive respons ved

caspofunginbehandlingens afslutning var den samme i de 2 behandlingsgrupper: 72 %

(73/102) og 78 % (74/95) for behandlingsgrupperne med henholdsvis caspofungin 50 mg

og caspofungin 150 mg (forskel 6,3 % [95 % CI -5,9, 18,4]).

Invasiv aspergillose hos voksne patienter: 69 voksne patienter (i alderen 18-80) med

invasiv aspergillose blev inkluderet i et åbent, non-komparativt studie med henblik på at

vurdere caspofungins sikkerhed, tolerabilitet og virkning. Patienterne skulle være enten

refraktære (sygdomsprogression eller manglende bedring ved andre antimykotiske

behandlinger givet i mindst 7 dage) (84 % af de indrullerede patienter) eller intolerante

(16 % af de indrullerede patienter) over for andre antimykotiske standardbehandlinger. De

55048_spc.docx

Side 11 af 20

fleste patienter havde underliggende tilstande (hæmatologisk malignitet [N = 24], allogen

knoglemarvstransplantation eller stamcelletransplantation [N = 18], organtransplantation

[N = 8], solid tumor [N = 3] eller andre tilstande [N = 10]). Der blev anvendt stringente

definitioner, som var fastsat efter Mycoses Study Groups kriterier, for diagnosticering af

invasiv aspergillose og for behandlingsrespons (positiv respons krævede en klinisk

signifikant radiografisk forbedring såvel som forbedring i tegn og symptomer). Den

gennemsnitlige behandlingsvarighed var 33,7 dage med et variationsområde på 1-162

dage. Et uafhængigt ekspertpanel fastslog, at 41 % (26/63) af de patienter, der fik mindst

én dosis caspofungin, havde en positiv respons. Ud af de patienter, der fik mere end 7

dages behandling med caspofungin, havde 50 % (26/52) en positiv respons. De positive

responsrater for patienter, som enten var refraktære eller intolerante over for tidligere

behandlinger, var henholdsvis 36 % (19/53) og 70 % (7/10). Selv om doserne af tidligere

antimykotiske behandlinger for 5 patienter, der var indrulleret som refraktære, var lavere

end de doser, der ofte administreres for invasiv aspergillose, var den positive responsrate

under caspofunginbehandling for disse patienter magen til den, der blev set for resten af de

refraktære patienter (henholdsvis 2/5 versus 17/48). Responsraterne hos patienter med

lungesygdom eller ekstrapulmonal sygdom var henholdsvis 47 % (21/45) og 28 % (5/18).

Blandt patienterne med ekstrapulmonal sygdom havde 2 ud af 8 patienter, der også havde

verificeret, sandsynlig eller mulig påvirkning af centralnervesystemet, en positiv respons.

Empirisk behandling af febrile voksne patienter med neutropeni: I alt 1.111 patienter med

persistent feber og neutropeni blev indrulleret i et klinisk studie og behandlet med enten

caspofungin 50 mg én gang daglig efter en støddosis på 70 mg eller liposomalt

amphotericin B 3,0 mg/kg/dag. Egnede patienter havde fået kemoterapi mod malignitet

eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation og havde neutropeni (<500 celler/mm3 i 96

timer) samt havde haft feber (>38,0 °C) uden respons i ≥96 timer på parenteral

antibakteriel behandling. Patienterne skulle behandles i op til 72 timer efter resolution af

neutropeni, med en maksimal varighed på 28 dage. Patienter med en dokumenteret

svampeinfektion kunne dog behandles i længere tid. Hvis lægemidlet var veltolereret, men

patientens feber varede ved, og den kliniske tilstand forværredes efter 5 dages behandling,

kunne doseringen af studiemedicinen øges til caspofungin 70 mg/dag (13,3 % af de

behandlede patienter) eller til liposomalt amphotericin B 5,0 mg/kg/dag (14,3 % af de

behandlede patienter). 1.095 patienter blev inkluderet i den primære Modified Intention-

To-Treat (MITT)-effektanalyse af den samlede respons; caspofungin (33,9 %) var lige så

effektivt som liposomalt amphotericin B (33,7 %) [%-forskel 0,2 (95,2 % CI -5,6; 6,0)]. En

samlet positiv respons krævede, at alle 5 kriterier var opfyldt: (1) succesfuld behandling af

alle baseline-svampeinfektioner (caspofungin 51,9 % [14/27], liposomalt amphotericin B

25,9 % [7/27]), (2) ingen gennembrudssvampeinfektioner under administration af

studiemedicinen eller inden for 7 dage efter endt behandling (caspofungin 94,8 %

[527/556], liposomalt amphotericin B 95,5 % [515/539]), (3) overlevelse i 7 dage efter

endt behandling med studiemedicin (caspofungin 92,6 % [515/556], liposomalt

amphotericin B 89,2 % [481/539]), (4) ingen seponering af studiemedicinen på grund af

lægemiddelrelateret toksicitet eller manglende virkning (caspofungin 89,7 % [499/556],

liposomalt amphotericin B 85,5 % [461/539]) og (5) resolution af feber i perioden med

neutropeni (caspofungin 41,2 % [229/556], liposomalt amphotericin B 41,4 % [223/539]).

Responsraterne for caspofungin og liposomalt amphotericin B for baseline-infektioner

forårsaget af Aspergillus-arter var henholdsvis 41,7 % (5/12) og 8,3 % (1/12), og for

baseline-infektioner forårsaget af Candida-arter var de 66,7 % (8/12) og 41,7 % (5/12).

Patienter i caspofungin-gruppen oplevede gennembrudsinfektioner forårsaget af følgende

ikke-almindelige gær- og skimmelsvampe: Trichosporon-arter (1), Fusarium-arter (1),

Mucor-arter (1) og Rhizopus-arter (1).

55048_spc.docx

Side 12 af 20

Pædiatrisk population

Caspofungins sikkerhed og virkning blev vurderet hos pædiatriske patienter i alderen 3

måneder til 17 år i to prospektive, kliniske multicenterforsøg. Studiedesign, diagnostiske

kriterier og kriterier for vurdering af virkningen var de samme som i de tilsvarende studier

for voksne patienter (se pkt. 5.1).

Det første studie, der inkluderede 82 patienter på mellem 2 og 17 år, var et randomiseret,

dobbeltblindt studie, som sammenlignede caspofungin (50 mg/m

IV én gang daglig efter

en støddosis på 70 mg/m

på dag 1 [som ikke måtte overstige 70 mg daglig]) med

liposomalt amphotericin B (3 mg/kg IV daglig) i et behandlingsforhold på 2:1 (56 på

caspofungin, 26 på liposomalt amphotericin B) som empirisk behandling hos pædiatriske

patienter med persistent feber og neutropeni. De samlede succesrater i MITT-

analyseresultaterne, justeret efter risikostrata, var som følger: 46,6 % (26/56) for

caspofungin og 32,2 % (8/25) for liposomalt amphotericin B.

Det andet studie var et prospektivt, åbent, non-komparativt studie til vurdering af

caspofungins sikkerhed og virkning hos pædiatriske patienter (i alderen 6 måneder til 17

år) med invasiv candidiasis, øsofageal candidiasis og invasiv aspergillose (som

redningsbehandling). 49 patienter blev indrulleret og fik caspofungin 50 mg/m

IV én gang

daglig efter en støddosis på 70 mg/m

på dag 1 (som ikke måtte overstige 70 mg daglig),

og heraf blev 48 inkluderet i MITT-analysen. Ud af disse havde 37 invasiv candidiasis, 10

havde invasiv aspergillose, og 1 patient havde øsofageal candidiasis. Den positive

responsrate efter indikation var ved caspofunginbehandlingens afslutning følgende i

MITT-analysen: 81 % (30/37) ved invasiv candidiasis, 50 % (5/10) ved invasiv

aspergillose og 100 % (1/1) ved øsofageal candidiasis.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Caspofungin bindes i udstrakt grad til albumin. Den ubundne fraktion af caspofungin i

plasma varierer fra 3,5 % hos raske frivillige til 7,6 % hos patienter med invasiv

candidiasis. Distribution spiller en fremtrædende rolle i caspofungins

plasmafarmakokinetik og er det hastighedskontrollerende trin i både alfa- og beta-

dispositionsfasen. Distribution til vævet toppede 1,5 til 2 dage efter dosering, hvor 92 % af

dosis var distribueret til vævet. Det er sandsynligt, at kun en lille del af det caspofungin,

der optages i vævet, senere vender tilbage til plasma som moderstoffet. Derfor sker

eliminationen uden en distributionsligevægt, og det er i øjeblikket umuligt at opnå et reelt

estimat af den sande fordelingsvolumen for caspofungin.

Biotransformation

Caspofungin nedbrydes spontant til en åben ringforbindelse. Yderligere metabolisme

involverer peptidhydrolyse og N-acetylering. To mellemprodukter, der dannes under

caspofungins nedbrydning til denne åbne ringforbindelse, danner kovalente adduktorer til

plasmaproteiner, hvilket resulterer i en irreversibel binding til plasmaproteiner i mindre

grad.

In vitro-studier viser, at caspofungin ikke hæmmer cytokrom P450-enzymerne 1A2, 2A6,

2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4. I kliniske studier inducerede eller hæmmede caspofungin ikke

andre lægemidlers CYP3A4-metabolisme. Caspofungin er ikke et substrat for P-

glycoprotein og er et dårligt substrat for cytokrom P450-enzymer.

55048_spc.docx

Side 13 af 20

Elimination

Elimination af caspofungin fra plasma er langsom, med en clearance på 10-12 ml/min.

Plasmakoncentrationen af caspofungin falder i et polyfasisk mønster efter enkelte

intravenøse infusioner på 1 time. Der opstår en kortvarig alfa-fase umiddelbart efter

infusionen, efterfulgt af en beta-fase med en halveringstid på 9-11 timer. Der opstår

ligeledes en yderligere gamma-fase med en halveringstid på 45 timer. Distribution er i

højere grad end udskillelse eller biotransformation den dominerende mekanisme, der

påvirker plasmaclearance.

Ca. 75 % af en radioaktiv dosis blev genfundet i løbet af 27 dage: 41 % i urinen og 34 % i

fæces. Caspofungin udskilles eller biotransformeres i ringe grad i løbet af de første 30

timer efter administration. Udskillelsen er langsom, og radioaktivitetens terminale

halveringstid var 12-15 dage. En lille mængde caspofungin udskilles uændret i urinen (ca.

1,4 % af dosis).

Caspofungin udviser moderat non-lineær farmakokinetik med øget akkumulering ved

stigende doser, og dosisafhængighed i tiden indtil steady state opnås efter administration af

multiple doser.

Særlige populationer

Der er set øget eksponering for caspofungin hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion

og let nedsat leverfunktion, hos kvindelige forsøgspersoner og hos ældre. Øgningen var

generelt beskeden og ikke tilstrækkelig til at berettige en dosisjustering. Hos voksne

patienter med moderat nedsat leverfunktion eller hos patienter med høj vægt kan en

dosisjustering være nødvendig (se nedenfor).

Vægt

I den farmakokinetiske populationsanalyse af voksne candidiasispatienter blev det

konstateret, at vægten havde en indvirkning på caspofungins farmakokinetik.

Plasmakoncentrationerne falder med øget vægt. Den gennemsnitlige eksponering hos en

voksen patient, der vejer 80 kg, blev forudsagt til at være ca. 23 % lavere end hos en

voksen patient, der vejer 60 kg (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Hos voksne patienter med let og moderat nedsat leverfunktion øgedes AUC med

henholdsvis ca. 20 % og 75 %. Der er ingen klinisk erfaring hos voksne patienter med svær

nedsat leverfunktion og hos pædiatriske patienter med alle grader af nedsat leverfunktion. I

et studie med multiple doser blev det påvist, at en dosisreduktion af den daglige dosis til

35 mg hos voksne patienter med moderat nedsat leverfunktion gav et AUC svarende til det,

der blev set hos voksne forsøgspersoner med normal leverfunktion, som fik

standardregimet (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

I et klinisk studie med enkeltdoser på 70 mg var caspofungins farmakokinetik hos voksne

frivillige med let nedsat nyrefunktion (creatininclearance 50-80 ml/min) den samme som

hos kontrolpersonerne. Moderat nedsat nyrefunktion (creatininclearance 31-49 ml/min),

fremskreden nedsat nyrefunktion (creatininclearance 5-30 ml/min) og nedsat nyrefunktion

i slutstadiet (creatininclearance <10 ml/min og dialyseafhængig) øgede i moderat grad

plasmakoncentrationerne af caspofungin efter administration af enkeltdosis (område: 30-

49 % for AUC). Hos voksne patienter med invasiv candidiasis, øsofageal candidiasis eller

55048_spc.docx

Side 14 af 20

invasiv aspergillose, som fik multiple daglige doser af caspofungin 50 mg, havde let til

fremskreden nedsat nyrefunktion dog ingen signifikant effekt på koncentrationerne af

caspofungin. Dosisjustering for patienter med nedsat nyrefunktion er ikke nødvendig.

Caspofungin er ikke dialyserbart, og yderligere dosering er derfor ikke nødvendig efter

hæmodialyse.

Køn

Plasmakoncentrationer af caspofungin var gennemsnitligt 17-38 % højere hos kvinder end

hos mænd.

Ældre

Der blev observeret en beskeden stigning i AUC (28 %) og C24t (32 %) hos ældre,

mandlige forsøgspersoner sammenlignet med unge, mandlige forsøgspersoner. Hos

patienter, som fik empirisk behandling, eller som havde invasiv candidiasis, blev der

observeret en tilsvarende beskeden alderseffekt hos ældre patienter i forhold til yngre

patienter.

Race

Farmakokinetiske patientdata indikerer, at der ikke er observeret klinisk signifikante

forskelle i caspofungins farmakokinetik hos kaukasere, sorte, sydamerikanere og mestizer.

Pædiatriske patienter

Hos unge (i alderen 12-17 år), der fik caspofungin 50 mg/m

daglig (højst 70 mg daglig),

var caspofungins AUC

0-24t

i plasma generelt den samme som hos voksne, der fik

caspofungin 50 mg daglig. Alle unge fik doser på >50 mg daglig, og faktisk fik 6 ud af 8

den maksimale dosis på 70 mg/dag. Caspofungins plasmakoncentration hos disse unge

faldt i forhold til plasmakoncentrationen hos voksne, der fik 70 mg daglig, som var den

dosis, der oftest blev givet til unge.

Hos børn (i alderen 2-11 år), der fik caspofungin 50 mg/m

daglig (højst 70 mg daglig), var

caspofungins AUC

0-24t

i plasma efter multiple doser den samme som hos voksne, der fik

caspofungin 50 mg/dag.

Hos små børn (i alderen 12-23 måneder), der fik caspofungin 50 mg/m

daglig (højst

70 mg daglig), var caspofungins AUC

0-24t

i plasma efter multiple doser den samme som hos

voksne, der fik caspofungin 50 mg daglig, og hos større børn (i alderen 2-11 år), der fik en

daglig dosis på 50 mg/m

Overordnet set er de tilgængelige data vedrørende farmakokinetik, virkning og sikkerhed

begrænsede hos patienter i alderen 3-10 måneder. Farmakokinetiske data fra et barn på 10

måneder, som fik en daglig dosis på 50 mg/m

, viste et AUC

0-24t

, der lå inden for samme

område som observeret hos større børn og voksne med en dosis på henholdsvis 50 mg/m

og 50 mg, mens der hos et barn på 6 måneder, som fik en dosis på 50 mg/m

, var et noget

højere AUC

0-24t

Hos nyfødte og spædbørn (<3 måneder), der fik caspofungin 25 mg/m

daglig (svarende til

en gennemsnitlig daglig dosis på 2,1 mg/kg), var caspofungins spidskoncentration (C

) og

caspofungins dalkoncentration (C

) efter multiple doser de samme som hos voksne, der

fik caspofungin 50 mg daglig. På dag 1 var C

den samme, og C

var let forhøjet (36 %)

hos disse nyfødte og spædbørn i forhold til voksne. Der sås dog variationer i både C

(dag

4 geometrisk gennemsnit 11,73 µg/ml, variationsområde 2,63 til 22,05 µg/ml) og C

(dag

55048_spc.docx

Side 15 af 20

4 geometrisk gennemsnit 3,55 µg/ml, variationsområde 0,13 til 7,17 µg/ml). Som følge af

den sparsomme mængde plasmaprøver blev der ikke foretaget AUC

0-24t

-målinger i dette

studie. Det skal bemærkes, at caspofungins virkning og sikkerhed ikke er blevet undersøgt

tilstrækkeligt i prospektive kliniske forsøg med nyfødte og spædbørn, som er under 3

måneder gamle.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Studier af toksicitet efter gentagne doser hos rotter og aber, hvor der blev anvendt doser på

op på 7-8 mg/kg givet intravenøst, viste reaktioner på injektionsstedet hos rotter og aber,

tegn på histaminfrigørelse hos rotter og evidens for leverbivirkninger hos aber.

Udviklingstoksicitetsstudier hos rotter viste, at caspofungin forårsagede nedsat føtalvægt

samt øgning i forekomsten af ufuldstændig ossifikation af vertebra, sternebra og kranie ved

doser på 5 mg/kg, hvilket blev forbundet med maternelle bivirkninger såsom tegn på

histaminfrigørelse hos drægtige rotter. Der sås også en øget forekomst af cervikale ribben.

Caspofungin var i in vitro-undersøgelser negativt for potentiel genotoksicitet, og det

samme var tilfældet i in vivo-test af knoglemarvskromosom hos mus. Der er ikke udført

længerevarende dyreforsøg med henblik på at vurdere caspofungins karcinogenicitet. I

forsøg udført med han- og hunrotter, som fik op til 5 mg/kg/dag, havde caspofungin ingen

virkning på fertiliteten.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Saccharose

Mannitol

Succinsyre

Natriumhydroxid (til pH-justering)

6.2

Uforligeligheder

Må ikke blandes med fortyndingsmidler, der indeholder glucose, da caspofungin ikke er

stabilt i fortyndingsmidler, der indeholder glucose. Da der ikke foreligger studier af

eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Rekonstitueret koncentrat

Skal anvendes med det samme. Stabilitetsdata har vist, at koncentrat til infusionsvæske,

opløsning kan opbevares i op til 24 timer, når hætteglasset opbevares ved højst 25 °C og

rekonstitueres med vand til injektionsvæsker.

Fortyndet infusionsvæske, opløsning til patienten: Skal anvendes med det samme.

Stabilitetsdata har vist, at produktet kan anvendes inden for 24 timer, når det opbevares ved

højst 25 °C, eller inden for 48 timer, når posen (flasken) til intravenøs infusion opbevares i

køleskab (2 °C-8 °C) og fortyndes med natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9 %),

4,5 mg/ml (0,45 %) eller 2,25 mg/ml (0,225 %) til infusion eller Ringer-lactat opløsning.

Set fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet anvendes med det samme. Hvis det ikke

anvendes med det samme, er opbevaringstiderne og -betingelserne indtil anvendelse

brugerens ansvar og bør normalt ikke overskride 24 timer ved 2 °C-8 °C, medmindre

rekonstitution og fortynding har fundet sted under kontrollerede og godkendte aseptiske

forhold.

55048_spc.docx

Side 16 af 20

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C-8 °C).

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet: Se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

50 mg

10 ml type I-hætteglas af glas med en bromobutyl-prop og rød aluminiumforsegling med

en gennemsigtig "flip-off"-lukning.

70 mg

10 ml type I-hætteglas af glas med en bromobutyl-prop og orange aluminiumforsegling

med en gennemsigtig "flip-off"-lukning.

Pakningsstørrelser: 1 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Rekonstitution af Caspofungin "Xellia"

BRUG IKKE FORTYNDINGSMIDLER, DER INDEHOLDER GLUCOSE, da

Caspofungin "Xellia" ikke er stabilt i fortyndingsmidler, der indeholder glucose.

CASPOFUNGIN "XELLIA" MÅ IKKE BLANDES ELLER INFUNDERES SAMMEN

MED ANDRE LÆGEMIDLER, da der ikke findes data vedrørende kompatibiliteten

mellem Caspofungin "Xellia" og andre intravenøse stoffer, tilsætningsstoffer eller

lægemidler.

Inspicer visuelt infusionsvæske, opløsningen for partikler eller misfarvning.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

INSTRUKTIONER FOR ANVENDELSE HOS VOKSNE PATIENTER

Trin 1 Rekonstitution af almindelige hætteglas

Lad hætteglasset få stuetemperatur, og tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker for

at rekonstituere pulveret. Koncentrationerne i de rekonstituerede hætteglas vil være:

5,2 mg/ml (50 mg hætteglas) eller 7,2 mg/ml (70 mg hætteglas).

Det hvide til offwhite kompakte frysetørrede pulver vil opløses fuldstændigt. Bland

forsigtigt, indtil der opnås en klar og farveløs opløsning. Rekonstituerede opløsninger skal

inspiceres visuelt for partikler eller misfarvning. Den rekonstituerede opløsning kan

opbevares i op til 24 timer ved højst 25 °C.

55048_spc.docx

Side 17 af 20

Trin 2 Tilsætning af rekonstitueret Caspofungin "Xellia" til infusionsvæske, opløsning til

patienten

Fortyndingsmidler til den endelige infusionsvæske, opløsning er: natriumchlorid

injektionsvæske, opløsning eller Ringer-lactat opløsning. Infusionsvæske, opløsningen

klargøres ved aseptisk at tilsætte den korrekte mængde rekonstitueret koncentrat (som vist i

tabellen nedenfor) til en 250 ml infusionspose eller -flaske. Infusioner med en reduceret

volumen på 100 ml kan anvendes til daglige doser på 50 mg eller 35 mg, hvis dette er

nødvendigt af medicinske årsager. Brug ikke opløsningen, hvis den er uklar, eller hvis der

er bundfald.

KLARGØRING AF INFUSIONSVÆSKE, OPLØSNING TIL VOKSNE

DOSIS*

Volumen af

rekonstitueret

Caspofungin "Xellia"

til overførsel til

intravenøs pose eller

flaske

Standardklargøring

(rekonstitueret

Caspofungin "Xellia"

tilsat til 250 ml) endelig

koncentration

Infusion med reduceret

volumen

(rekonstitueret

Caspofungin "Xellia"

tilsat til 100 ml) endelig

koncentration

50 mg

10 ml

0,20 mg/ml

50 mg ved reduceret

volumen

10 ml

0,47 mg/ml

35 mg ved moderat

nedsat leverfunktion

(fra et 50 mg hætteglas)

7 ml

0,14 mg/ml

35 mg ved moderat

nedsat leverfunktion

(fra et 50 mg hætteglas)

ved reduceret volumen

7 ml

0,34 mg/ml

70 mg

10 ml

0,28 mg/ml

Anbefales ikke

70 mg

(fra to 50 mg

hætteglas)**

14 ml

0,28 mg/ml

Anbefales ikke

35 mg ved moderat

nedsat leverfunktion

(fra et 70 mg hætteglas)

5 ml

0,14 mg/ml

0,34 mg/ml

Der skal anvendes 10,5 ml til rekonstitution af alle hætteglas

Hvis et 70 mg hætteglas ikke er tilgængeligt, kan dosen på 70 mg klargøres ud fra to 50 mg hætteglas

55048_spc.docx

Side 18 af 20

INSTRUKTIONER FOR ANVENDELSE HOS PÆDIATRISKE PATIENTER

Beregning af legemsoverfladeareal (BSA) ved pædiatrisk dosering

Før klargøring af infusionen skal patientens legemsoverfladeareal (BSA) beregnes ved

hjælp af følgende formel: (Mosteller-formlen)

BSA

m

Højde

cm

×Vægt

kg

3600

Klargøring af 70 mg/m

2

infusion til pædiatriske patienter, der er >3 måneder gamle

(ved brug af et 50 mg hætteglas eller et 70 mg hætteglas)

Bestem den aktuelle støddosis, der skal anvendes hos den pædiatriske patient, ved hjælp

af patientens BSA (som beregnet ovenfor) og følgende ligning:

BSA (m

) X 70 mg/m

= Støddosis

Den maksimale støddosis på dag 1 må ikke overstige 70 mg uanset den beregnede dosis

for patienten.

Lad det afkølede hætteglas med Caspofungin "Xellia" få stuetemperatur.

Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker.

Den rekonstituerede opløsning kan

opbevares i op til 24 timer ved højst 25 °C.

Dette giver en endelig

caspofunginkoncentration i hætteglasset på 5,2 mg/ml (hvis der anvendes et 50 mg

hætteglas) eller 7,2 mg/ml (hvis der anvendes et 70 mg hætteglas).

Udtag den mængde af lægemidlet, der svarer til den beregnede støddosis (trin 1), fra

hætteglasset. Overfør aseptisk denne mængde (ml)

rekonstitueret Caspofungin "Xellia"

til en IV-pose (eller -flaske), som indeholder 250 ml 0,9 %, 0,45 % eller 0,225 %

natriumchlorid injektionsvæske eller Ringer-lactat injektionsvæske. Alternativt kan

mængden (ml)

af rekonstitueret Caspofungin "Xellia" tilsættes til en reduceret mængde

0,9 %, 0,45 % eller 0,225 % natriumchlorid injektionsvæske eller Ringer-lactat

injektionsvæske, således at en endelig koncentration på 0,5 mg/ml ikke overskrides.

Denne infusionsvæske, opløsning skal anvendes inden for 24 timer, hvis den opbevares

ved højst 25 °C, eller inden for 48 timer, hvis den opbevares i køleskab ved 2 °C-8 °C.

Klargøring af 50 mg/m

2

infusion til pædiatriske patienter, der er >3 måneder gamle

(ved brug af et 50 mg hætteglas eller et 70 mg hætteglas)

Bestem den aktuelle daglige vedligeholdelsesdosis, der skal anvendes hos den

pædiatriske patient, ved hjælp af patientens BSA (som beregnet ovenfor) og følgende

ligning:

BSA (m

) X 50 mg/m

= Daglig vedligeholdelsesdosis

Den daglige vedligeholdelsesdosis må ikke overstige 70 mg uanset den beregnede dosis

for patienten.

55048_spc.docx

Side 19 af 20

Lad det afkølede hætteglas med Caspofungin "Xellia" få stuetemperatur.

Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker.

Den rekonstituerede opløsning kan

opbevares i op til 24 timer ved højst 25 °C.

Dette giver en endelig

caspofunginkoncentration i hætteglasset på 5,2 mg/ml (hvis der anvendes et 50 mg

hætteglas) eller 7,2 mg/ml (hvis der anvendes et 70 mg hætteglas).

Udtag den mængde af lægemidlet, der svarer til den daglige vedligeholdelsesdosis (trin

1), fra hætteglasset. Overfør aseptisk denne mængde (ml)

rekonstitueret Caspofungin

"Xellia" til en IV-pose (eller -flaske), som indeholder 250 ml 0,9 %, 0,45 % eller

0,225 % natriumchlorid injektionsvæske eller Ringer-lactat injektionsvæske. Alternativt

kan mængden (ml)

af rekonstitueret Caspofungin "Xellia" tilsættes til en reduceret

mængde 0,9 %, 0,45 % eller 0,225 % natriumchlorid injektionsvæske eller Ringer-lactat

injektionsvæske, således at en endelig koncentration på 0,5 mg/ml ikke overskrides.

Denne infusionsvæske, opløsning skal anvendes inden for 24 timer, hvis den opbevares

ved højst 25 °C, eller inden for 48 timer, hvis den opbevares i køleskab ved 2 °C – 8 °C.

Bemærkninger vedrørende klargøring

a.

Den hvide til offwhite masse vil opløses fuldstændigt. Bland forsigtigt, indtil der opnås en

klar og farveløs opløsning.

b.

Inspicer visuelt den rekonstituerede opløsning for partikler eller misfarvning under

rekonstitution og før infusion. Brug ikke opløsningen, hvis den er uklar, eller hvis der er

bundfald.

c.

Caspofungin "Xellia" er formuleret til at give den fulde dosis, der er angivet på hætteglassets

etiket (50 mg eller 70 mg), når der udtages 10 ml fra hætteglasset.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Xellia Pharmaceuticals ApS

Dalslandsgade 11

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg: 55047

70 mg: 55048

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

29. juni 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

55048_spc.docx

Side 20 af 20

Andre produkter

search_alerts

share_this_information