Caspofungin "Stada" 70 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

29. juni 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Caspofungin "Stada", pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29840

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Caspofungin

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

50 mg

Hvert hætteglas indeholder 50 mg caspofungin (som acetat).

Koncentrationen af det rekonstituerede hætteglas er 5,2 mg/ml.

70 mg

Hvert hætteglas indeholder 70 mg caspofungin (som acetat).

Koncentrationen af det rekonstituerede hætteglas er 7,2 mg/ml.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvidt til råhvidt kompakt pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af invasiv candidiasis hos voksne patienter eller børn.

Behandling af invasiv aspergillose hos voksne patienter eller børn, der er refraktære

eller intolerante over for amphotericin B, lipidformuleringer af amphotericin B og/eller

itraconazol.

Refraktion defineres som progression af infektion eller manglende bedring efter mindst 7

dages forudgående behandling med terapeutiske doser af effektivt antimykotisk

lægemiddel.

Empirisk behandling af formodede svampeinfektioner (som f.eks. Candida eller

Aspergillus) hos febrile voksne patienter eller børn med neutropeni.

56188_spc.docx

Side 1 af 23

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Caspofungin "Stada" skal initieres af en læge, som har erfaring i at behandle invasive

svampeinfektioner.

Dosering

Voksne patienter

Der bør gives enkelt bolusdosis på 70 mg på Dag 1, herefter 50 mg daglig. Efter den

initiale 70 mg bolusdosis, anbefales caspofungin 70 mg daglig til patienter som vejer mere

end 80 kg (se

pkt. 5.2). Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af køn og race (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population (12 måneder til 17 år)

Hos børn (i alderen 12 måneder til 17 år) skal dosis baseres på patientens

legemsoverfladeareal (se Instructions for Use in Paediatric Patients, Mosteller

Formula).

For alle indikationer bør en enkelt bolusdosis på 70 mg/m

(som ikke må overstige en

faktisk dosis på 70 mg) administreres på Dag 1 efterfulgt af 50 mg/m

daglig (som ikke må

overstige en faktisk dosis på 70 mg daglig). Hvis den daglige dosis på 50 mg/m

tåles godt,

men ikke giver tilstrækkeligt klinisk respons, kan den daglige dosis øges til 70 mg/m

daglig (som ikke må overstige den faktiske daglige dosis på 70 mg).

Caspofungins sikkerhed og virkning hos nyfødte og spædbørn under 12 måneder er ikke

tilstrækkeligt undersøgt i kliniske undersøgelser. Forsigtighed tilrådes ved behandling af

denne aldersgruppe.

Begrænsede data tyder på, at caspofungin 25 mg/m

daglig til nyfødte og spædbørn (under

3 måneder) og 50 mg/m

daglig til små børn (3-11 måneder) kan overvejes (se pkt. 5.2).

Varighed af behandling

Varigheden af empirisk behandling skal baseres på patientens kliniske respons.

Behandlingen bør fortsættes op til 72 timer efter resolution af neutropeni (ANC≥500).

Patienter med svampeinfektioner bør modtage behandling i mindst 14 dage, og

behandlingen bør fortsættes i mindst 7 dage efter resolution af såvel neutropeni som

kliniske symptomer.

Behandlingens varighed fastsættes individuelt og bør baseres på patientens kliniske og

mikrobiologiske respons. Når tegn og symptomer på invasiv candidiasis er forbedrede, og

kulturer er blevet negative, kan skift til oral antimykotisk behandling overvejes. Generelt

bør antimykotisk behandling fortsætte i mindst 14 dage efter sidste positive dyrkning.

Behandlingens varighed for invasiv aspergillose fastsættes individuelt og bør baseres på

sværhedsgraden af patientens primærsygdom, restitution efter immunosuppression og

klinisk respons.

Generelt bør behandlingen fortsætte i mindst 7 dage efter symptomresolution.

Information vedrørende sikkerhed ved behandlingsvarighed over 4 uger er begrænset.

Tilgængelige data indikerer dog, at caspofungin fortsat er veltolereret ved længere

behandlingsforløb (op til 162 dage hos voksne patienter og 87 dage hos pædiatriske

patienter).

Særlige populationer

Ældre patienter

56188_spc.docx

Side 2 af 23

Arealet under kurven (AUC) øges med ca. 30 % hos ældre patienter (≥65 år). Systematisk

dosisjustering er dog ikke nødvendig. Erfaring med behandling af patienter ≥65 år er

begrænset (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis på baggrund af nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis til voksne patienter med let nedsat leverfunktion

(Child-Pugh score 5-6). Til voksne patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-

Pugh score 7-9) anbefales caspofungin 35 mg daglig på baggrund af farmakokinetiske

data. Initial bolusdosis på 70 mg bør administreres på Dag 1. Der er ingen klinisk erfaring

hos voksne patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh score større end 9) og

hos børn med alle grader af nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af induktorer af metaboliske enzymer

Begrænsede data tyder på, at det bør overvejes at øge den daglige dosis af caspofungin til

70 mg efter bolusdosis på 70 mg, når caspofungin hos voksne patienter administreres

samtidigt med visse induktorer af metaboliske enzymer (se pkt. 4.5). Når caspofungin hos

børn (i alderen 12 måneder til 17 år) administreres samtidigt med de samme induktorer af

metaboliske enzymer (se pkt. 4.5), bør en dosis caspofungin på 70 mg/m

daglig overvejes

(som ikke må overstige en faktisk dosis på 70 mg).

Administration

Efter rekonstitution og fortynding skal opløsningen administreres ved langsom intravenøs

infusion over ca. 1 time. For vejledning om rekonstitution se pkt. 6.6.

Der findes både 70 mg og 50 mg hætteglas.

Caspofungin bør gives som infusion en gang daglig.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der er rapporteret om anafylaksi under administration af caspofungin. Hvis dette

forekommer, skal caspofungin seponeres, og passende behandling administreres. Der er

rapporteret om mulige histaminmedierede reaktioner, herunder udslæt, ansigtshævelse,

angioødem, pruritus, varmefornemmelse eller bronkospasmer, som kan kræve seponering

og/eller administration af passende behandling.

Begrænsede data tyder på at mindre almindelige ikke-Candida gærsvampe og ikke-

Aspergillus skimmelsvampe ikke dækkes af caspofungin. Effekten af caspofungin over for

disse svampepatogener er ikke fastlagt.

Samtidig administration af caspofungin og ciclosporin er blevet evalueret hos raske voksne

frivillige og hos patienter. Nogle raske voksne frivillige, der fik ciclosporin 2 doser a 3

mg/kg sammen med caspofungin, viste forbigående stigninger i alanin transaminase

(ALAT) og aspartat transaminase (ASAT) på op til 3 gange den øvre grænse i

normalområdet, som svandt ved seponering. I en retrospektiv undersøgelse af 40 patienter,

som blev behandlet med caspofungin efter markedsføringen og ciclosporin i 1-290 dage

56188_spc.docx

Side 3 af 23

(median 17,5 dage), blev der ikke observeret nogen alvorlige hepatiske bivirkninger. Disse

data tyder på, at caspofungin kan anvendes hos patienter, der behandles med ciclosporin,

hvis de potentielle fordele overstiger de potentielle risici. Tæt monitorering af

leverenzymerne skal overvejes, hvis caspofungin og ciclosporin administreres samtidigt.

Hos voksne patienter med let til moderat nedsat leverfunktion øgedes AUC med

henholdsvis ca. 20 % og 75 %. Reduktion af daglig dosis til 35 mg anbefales til voksne

med moderat nedsat leverfunktion. Der er ingen klinisk erfaring med voksne med svært

nedsat leverfunktion eller med børn med alle grader af nedsat leverfunktion. En højere

eksponering end for moderat nedsat leverfunktion forventes, og caspofungin skal anvendes

med forsigtighed hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Der er set laboratoriemæssige abnormaliteter i leverfunktionsprøver hos raske frivillige

samt voksne og pædiatriske patienter, der er blevet behandlet med caspofungin. Hos nogle

voksne og pædiatriske patienter med alvorlige primærsygdomme, som havde fået

adskillige samtidige behandlingsregimer med caspofungin, er der rapporteret tilfælde af

klinisk signifikant leverdysfunktion, hepatitis og leversvigt; årsagssammenhæng med

caspofungin er ikke påvist. Patienter, som får unormale leverfunktionsprøver under

behandling med caspofungin, skal monitoreres for tegn på forværring af leverfunktionen,

og risiko/fordel ved fortsat caspofungin-behandling skal revurderes.

Efter markedsføring er der set tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk

epidermal nekrolyse (TEN) ved brug af caspofungin. Der skal udvises forsigtighed hos

patienter med allergiske hudreaktioner i anamnesen (se pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In-vitro undersøgelser viser, at caspofungin ikke hæmmer noget enzym i cytokrom P450

(CYP) systemet. I kliniske undersøgelser, inducerede caspofungin ikke CYP3A4

metabolisme af andre stoffer. Caspofungin er ikke et substrat for P-glykoprotein og er et

dårligt substrat for CYP-enzymer. Der er dog i farmakologiske, og i kliniske,

undersøgelser vist interaktion mellem caspofungin og andre lægemidler (se nedenfor).

I to kliniske undersøgelser med raske voksne frivillige, øgede ciclosporin A (en dosis a 4

mg/kg eller to doser a 3 mg/kg administreret med 12 timers mellemrum) caspofungins

AUC med ca. 35 %. Disse øgninger i AUC hænger sandsynligvis sammen med reduceret

hepatisk optagelse af caspofungin.

Caspofungin øgede ikke ciclosporins plasmaniveauer. Der sås, ved samtidig administration

af caspofungin og ciclosporin, forbigående stigninger i lever ALAT og ASAT, på op til 3

gange i normalområdet, som svandt ved seponering. I en retrospektiv undersøgelse af 40

patienter, som blev behandlet med caspofungin efter markedsføringen og ciclosporin i 1-

290 dage (median 17,5 dage), blev der ikke observeret alvorlige hepatiske bivirkninger (se

pkt. 4.4). Tæt monitorering af leverenzymerne skal overvejes, hvis de to produkter

administreres samtidigt.

Caspofungin reducerede mindste målte koncentration af tacrolimus med 26% hos frivillige

raske voksne. Standardmonitorering af serumkoncentrationer af tacrolimus, samt

hensigtsmæssig justering af tacrolimusdosis, skal anvendes til patienter i behandling med

begge præparater.

Kliniske undersøgelser med raske voksne frivillige viser, at itraconazol, amphotericin B,

56188_spc.docx

Side 4 af 23

mycophenolat, nelfinavir eller tacrolimus ikke ændrer caspofungins farmakokinetik i

klinisk relevant grad. Caspofungin havde ingen indvirkning på farmakokinetikken for

amphotericin B, itraconazol, rifampicin eller mycophenolat mofetil. Selvom

sikkerhedsdata er begrænsede, kræves ingen særlige forholdsregler, når amphotericin B,

itraconazol, nelfinavir eller mycophenolat mofetil administreres sammen med caspofungin.

Rifampicin forårsagede en 60 % øgning i AUC og 170 % øgning i mindste målte

koncentration af caspofungin på den første dag med co-administration når lægemidlerne

blev initieret samtidigt hos raske voksne frivillige. Det mindste målte niveau for

caspofungin faldt gradvist efter gentagen administration. Efter to ugers administration

havde rifampicin begrænset effekt på AUC, mens det mindste målte niveau var 30 %

lavere end hos voksne patienter, som fik caspofungin alene.

Interaktionsmekanismen kan muligvis skyldes en initial hæmning og efterfølgende

induktion af transportproteiner. En lignende effekt kan forventes for andre lægemidler, der

inducerer metaboliske enzymer. Begrænsede data fra populations-farmakokinetiske

undersøgelser indikerer, at samtidig administration af caspofungin og induktorerne

efavirenz, nevirapin, rifampicin, dexamethason, fenytoin eller carbamazepin kan resultere i

et fald i caspofungins AUC. Det bør overvejes at øge den daglige dosis af caspofungin til

70 mg hos voksne patienter, efter bolusdosis på 70 mg, når induktorer af metaboliske

enzymer administreres samtidigt (se pkt. 4.2).

Alle lægemiddelinteraktionsundersøgelser hos voksne, som er beskrevet ovenfor, blev

udført med en daglig caspofungindosis på 50 eller 70 mg. Interaktion mellem højere doser

af caspofungin og andre lægemidler er ikke formelt undersøgt.

Resultaterne fra regressionsanalyser af farmakokinetiske data tyder på, at samtidig

administration af dexamethason og caspofungin kan medføre klinisk betydningsfulde fald i

dalkoncentrationer af caspofungin hos børn. Dette fund kan indikere, at børn vil få de

samme fald med induktorer som voksne. Når caspofungin administreres til børn (12

måneder til 17 år) sammen med induktorer af lægemiddelelimination, som rifampicin,

efavirenz, neviparin, phenytoin, dexamethason eller carbamazepin, bør en

caspofungindosis på 70 mg/m

daglig overvejes (må ikke overstige en faktisk

daglig dosis på 70 mg).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

I studier udført med han- og hunrotter var der ingen virkning på fertiliteten med

caspofungin (se pkt. 5.3). Der er ingen kliniske data for caspofungin til vurdering af dets

indvirkning på fertiliteten.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af caspofungin hos gravide kvinder.

Caspofungin må ikke anvendes under graviditet, med mindre dette er klart nødvendigt.

Dyreforsøg har påvist udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3). Caspofungin er vist at passere

placentabarrieren i dyreforsøg.

Amning

Det er ukendt, om caspofungin udskilles i human mælk. De tilgængelige

farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at caspofungin udskilles i

mælk. Kvinder, der får caspofungin, bør ikke amme.

56188_spc.docx

Side 5 af 23

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Der er rapporteret om overfølsomhedsreaktioner (anafylaksi og mulige histaminmedierede

reaktioner) (se pkt. 4.4).

Hos patienter med invasiv aspergillose er der også rapporteret om lungeødemer, ARDS

(Adult Respiratory Distress Syndrome) samt radiografiske infiltrationer.

Voksne patienter

I alt 1.865 voksne personer modtog i kliniske undersøgelser enkeltdoser eller gentagne

doser caspofungi: 564 patienter med febril neutropeni (undersøgelse med empirisk

behandling), 382 patienter med invasiv candidiasis, 228 patienter med invasiv aspergillose,

297 patienter med lokaliserede Candida infektioner og 394 personer blev inkluderet i fase I

undersøgelser. Patienterne i undersøgelsen med empirisk behandling havde modtaget

kemoterapi for malignitet eller havde fået hæmatopoietisk stamcelle transplantation

(inklusive 39 allogene transplantationer). I undersøgelserne med patienter med

dokumenterede Candida infektioner havde de fleste patienter med invasive Candida-

infektioner alvorlige primærsygdomme (for eksempel hæmatologisk eller anden malignitet,

nyligt større kirurgisk indgreb, HIV), med behov for adskillige samtidige

behandlingsregimer.

Patienterne i den non-komparative Aspergillus-undersøgelse havde ofte alvorlige

prædisponerende tilstande (for eksempel knoglemarvs- eller stamcelletransplantation,

malign hæmatologisk sygdom, solide tumorer eller organtransplantation), med behov for

adskillige samtidige behandlingsregimer.

Phlebitis var, hos alle patientpopulationer, en hyppigt rapporteret bivirkning fra

infusionsstedet.

Andre lokale reaktioner inkluderede erythem, smerter/ømhed, kløe, væsken samt

brændende fornemmelse.

Indberettede kliniske og laboratoriemæssige abnormaliteter blandt alle voksne, der er

behandlet med caspofungin (i alt 1.780), var sædvanligvis milde og krævede sjældent

seponering.

Bivirkningstabel

Følgende bivirkninger er rapporteret under kliniske studier og/eller efter markedsføring:

56188_spc.docx

Side 6 af 23

Systemorgan-

klasse

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100)

Ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra

forhåndenværende

data)

Blod og

lymfesystem

Nedsat

hæmoglobin,

nedsat

hæmatokrit,

nedsat antal

hvide

blodlegemer

Anæmi, trombocytopeni,

koagulopati, leukopeni, forhøjet

eosinofiltal, fald i trombocyttal,

forhøjet trombocyttal, fald i

lymfocyttal, forhøjet antal hvide

blodlegemer, fald i neutrofiltal

Metabolisme og

ernæring

hypokalaemia

Overhydrering,

hypomagnesiæmi, anoreksi,

elektrolytforstyrrelser,

hyperglykæmi, hypokalcæmi,

metabolisk acidose

Psykiske

forstyrrelser

Angst, desorientering,

søvnløshed

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed, dysgeusi,

paræstesi, døsighed, tremor,

hypæstesi

Øjne

Okulær icterus, sløret syn,

øjenlågsødem, øget tåresekretion

Hjerte

Palpitationer, takykardi, arytmi,

atrieflimren, kongestiv

hjerteinsufficiens

Vaskulære

sygdomme

Flebit

Tromboflebit, ansigtsrødme,

hedeture, hypertension,

hypotension

Luftveje, thorax

og

mediastinum

Dyspnø

Næsetilstopning,

faryngolaryngeal smerte,

takypnø, bronkospasmer, hoste,

paroksysmatisk natlig dyspnø,

hypoksi, rhonchi, hvæsende

vejrtrækning

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme, diarré,

opkastning

Abdominalsmerter, øvre

abdominalsmerter, mundtørhed,

dyspepsi, abdominalgener,

abdominal udspiling, ascites,

obstipation, dysfagi, flatulens

Lever og

galdeveje

Forhøjede

levertal (ALAT,

ASAT, alkalisk

fosfatase,

Kolestase, hepatomegali,

hyperbilirubinæmi, gulsot,

unormal leverfunktion,

levertoksicitet, leversygdom,

56188_spc.docx

Side 7 af 23

Systemorgan-

klasse

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100)

Ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra

forhåndenværende

data)

konjugeret

bilirubin,

blodbilirubin)

forhøjet

gammaglutamyltransferase

Hud og subkutane

væv

Udslæt, pruritus,

erytem,

hyperhidrose

Erythema multiforme, makuløst

udslæt, makulopapuløst udslæt,

kløende udslæt, urticaria,

allergisk dermatitis, universel

pruritus, erytematøst udslæt,

universelt udslæt, morbilliformt

udslæt, hudlæsioner

Toksisk epidermal

nekrolyse og

Stevens-Johnsons

syndrom (se pkt.

4.4)

Knogler, led,

muskler

og bindevæv

Artralgi

Rygsmerter, ekstremitetssmerter,

knoglesmerter, muskelsvaghed,

myalgi

Nyrer og urinveje

Nedsat nyrefunktion, akut

nyresvigt

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationsste

det

Pyreksi,

kuldegysninger,

kløe på

infusionsstedet

Smerter, smerter på

kateterstedet, træthed,

kuldefølelse, varmefølelse,

erytem på infusionsstedet,

induration på infusionsstedet,

smerte på infusionsstedet,

hævelse på infusionsstedet,

flebit på infusionsstedet, perifert

ødem, ømhed, gener i brystet,

brystsmerter, ansigtsødem,

følelse af temperaturændring,

induration,

ekstravasation på infusionsstedet,

irritation på infusionsstedet,

flebit på infusionsstedet,

udslæt på infusionsstedet,

urticaria på infusionsstedet,

erytem på infusionsstedet,

ødem på infusionsstedet,

smerter på infusionsstedet,

hævelse på infusionsstedet,

utilpashed, ødemer.

Undersøgelser

Nedsat kalium i

blodet, nedsat

albumin i blodet

Forhøjet blodkreatinin, positiv

test for røde blodlegemer i

urinen, nedsat totalprotein,

protein i urinen, forlænget

56188_spc.docx

Side 8 af 23

Systemorgan-

klasse

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100)

Ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra

forhåndenværende

data)

protrombintid, forkortet

protrombintid, nedsat natrium i

blodet, forhøjet natrium i blodet,

nedsat calcium i blodet, forhøjet

calcium i blodet, nedsat chlorid i

blodet, forhøjet blodglucose,

nedsat magnesium i blodet,

nedsat phosphor i blodet,

forhøjet phosphor i blodet,

forhøjet urinstof i blodet,

forlænget aktiveret partiel

tromboplastintid, nedsat

hydrogencarbonat i blodet,

forhøjet indhold af chlorid i

blodet, forhøjet kalium i blodet,

forhøjet blodtryk, nedsat

urinsyre i blodet, blod i urinen,

unormale vejrtrækningslyde, fald

i carbondioxid, stigning i

koncentrationen af

immunsuppresiva, stigning i

INR, cylindre i urinen, positiv

test for hvide blodlegemer i

urinen, øget pH i urinen.

Caspofungin er også blevet vurderet ved 150 mg dagligt (i op til 51 dage) hos 100 voksne

patienter (se pkt. 5.1). Undersøgelsen sammenlignede caspofungin 50 mg dagligt (efter en

startdosis på 70 mg på dag 1) versus 150 mg dagligt i behandlingen af invasiv candidiasis.

I denne patientgruppe var sikkerheden for caspofungin ved den høje dosis generelt den

samme som hos de patienter, der fik caspofungin i en daglig dosis på 50 mg. Den del af

patienterne, der fik en alvorlig lægemiddelrelateret bivirkning eller en lægemiddelrelateret

bivirkning, som førte til seponering af caspofungin, var sammenlignelig i de to

behandlingsgrupper.

Pædiatriske patienter

Data fra 5 kliniske studier hos 171 børn indikerer, at den overordnede incidens af kliniske

bivirkninger (26,3%; 95%CI-19,9, 33,6) ikke er værre end for voksne i behandling med

caspofungin (43,1%; 95% CI-40,0, 46,2). Dog har børn sandsynligvis en anden

bivirkningsprofil i forhold til voksne patienter. De mest almindelige lægemiddelrelaterede

kliniske bivirkninger, der er rapporteret hos børn behandlet med caspofungin var pyreksi

(11,7%), udslæt (4,7%) og hovedpine (2,9%).

56188_spc.docx

Side 9 af 23

Bivirkningstabel:

Der er rapporteret følgende bivirkninger:

Systemorganklasse

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100)

Blod og lymfesystem

Forhøjet eosinofiltal

Nervesystemet

Hovedpine

Hjerte

Takykardi

Vaskulære sygdomme

Ansigtsrøme, hypotension

Lever og galdeveje

Forhøjede leverenzymer (ASAT, ALAT)

Hud og subkutane væv

Udslæt, pruritus

Almene symptomer og

rekationer på

administrationsstedet

Feber

Kuldegysninger, smerter ved kateterstedet

Undersøgelser

Nedsat kalium i blodet, hypomagnesiæmi,

forhøjet glucose, fald i phosphor og stigning i

phosphor.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er rapporteret utilsigtet administration af op til 400 mg caspofungin i løbet af en dag.

Disse tilfælde har ikke resulteret i klinisk vigtige bivirkninger. Caspofungin er ikke

dialyserbart.

56188_spc.docx

Side 10 af 23

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 02 AX 04. Antimykotikum til systemisk anvendelse.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Caspofungin er et semisyntetisk lipopeptid (echinocandin), syntetiseret fra et

fermenteringsprodukt af Glarea lozoyensis. Caspofunginacetat hæmmer syntesen af beta

(1,3)-D-glucan, en vigtig bestanddel af cellevæggen i mange trådsvampe og i gær. Beta

(1,3)-D-glucan findes ikke i pattedyrsceller.

Caspofungin virker fungicidt mod candidagær. In vitro og in vivo undersøgelser viser, at

når Aspergillus udsættes for caspofungin, resulterer det i lysering og død af

svampetrådenes apikale spidser og punkter ved cellevækst og celledeling.

Farmakodynamisk virkning

Caspofungin virker in vitro mod Aspergillusarter (Aspergillus fumigatus [N = 75],

Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8],

Aspergillus terreus [N = 52] og Aspergillus candidus [N = 3]). Caspofungin virker in vitro

også mod Candidaarter (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliensis [N = 100],

Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62],

Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80],

Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] og Candida tropicalis

[N = 258]), inklusive isolater med multiresistente transportmutationer og dem med

erhvervet eller egenstimulerende resistens mod fluconazol, amphotericin B og 5-flucytosin.

Der blev udført følsomhedstest i overensstemmelse med en modifikation af såvel Clinical

and Laboratory Standards Institute (CLSI tidligere kendt som National Committee for

Clinical Laboratory Standards [NCCSL]) M38-A2-metoden (for Aspergillusarter) og M27-

A3-metoden (for Candidaarter).

EUCAST har fastlagt standardiserede teknikker for følsomhedstest for gærsvampe.

EUCAST grænseværdier er endnu ikke fastlagt for caspofungin på grund af en betydelig

variation mellem laboratorierne i grænseværdier for den mindste hæmmende koncentration

(MIC-værdier). I stedet for grænseværdier skal Candida-isolater, som er følsomme for

anidulafungin så vel som for micafungin, anses for at være følsomme for caspofungin.

Ligeledes kan C. parapsilosis-isolater, som er intermediært følsomme for anidulafungin og

micafungin, anses for at være intermediært følsomme for caspofungin.

Resistensmekanismer

Under behandling er der identificeret Candida-isolater med reduceret følsomhed over for

caspofungin hos et lille antal patienter (MIC-værdier for caspofungin > 2 mg/l (stigning på

4 til 30 gange i MIC) er rapporteret ved anvendelse af standardiserede MIC-testteknikker

godkendt af CLSI). Den resistensmekanisme, der blev identificeret, er FKS1- og/eller

FKS2-genmutationer (for C. glabrata).

Disse tilfælde har været associeret med dårlige kliniske resultater. Udvikling af in vitro

resistens over for caspofungin af Aspergillusarter er identificeret. I begrænset klinisk

56188_spc.docx

Side 11 af 23

erfaring er resistens over for caspofungin set hos patienter med invasiv aspergillose.

Resistensmekanismen er ikke fastlagt. Incidensen af resistens over for caspofungin ved

forskellige kliniske isolater af Aspergillus er sjælden. Caspofungin-resistens hos Candida

er observeret, men incidensen kan variere alt efter art og region.

Klinisk virkning og sikkerhed

Invasiv Candidiasis hos voksne patienter

Der blev inkluderet 239 patienter i en initial undersøgelse med henblik på at sammenligne

caspofungin med amphotericin B til behandling af invasiv candidiasis. 24 patienter havde

neutropeni. Den hyppigste diagnose var blodforgiftning (candidaæmi) (77 %, n=186) og

Candida-peritonitis (8 %, n=19); patienter med Candida endocarditis, osteomyelitis eller

meningitis blev holdt ude af denne undersøgelse. Der administreredes, efter en bolusdosis

på 70 mg, caspofungin 50 mg, en gang daglig, mens amphotericin B administreredes med

0,6-0,7 mg/kg/dag til patienter uden neutropeni og 0,7-1,0 mg/kg/dag til patienter med

neutropeni.

Gennemsnitsvarigheden af intravenøs behandling var 11,9 dage, med et variationsområde

på 1-28 dage. Et gunstigt respons krævede både resolution af symptomer og

mikrobiologisk clearance af candida-infektionen. 224 patienter blev inkluderet i den

primære effektanalyse (MITT analyse) af respons efter afslutning af IV-behandling;

positive responsrater for behandling af invasiv candidiasis var sammenlignelige for

caspofungin (73 % [80/109]) og amphotericin B (62 % [71/115]) [% forskel 12,7 (95,6 %

CI -0,7; 26,0)]. Blandt patienter med candidaæmi var den positive respons rate efter endt

IV-behandling sammenlignelig for caspofungin (72 % (66/92)) og amphotericin B (63 %

(59/94)) i den primære effektanalyse (MITT analyse) [% forskel 10,0 (95,0 % CI -4,5;

24,5)]. Data fra patienter med ikke-blod infektionssteder var mere begrænsede. Gunstige

responsrater hos patienter med neutropeni var 7/14 (50 %) i caspofungin-gruppen og 4/10

(40 %) i amphotericin B-gruppen. Disse begrænsede data støttes af resultatet af

undersøgelsen af empirisk behandling.

I en anden undersøgelse fik patienter med invasiv candidiasis caspofungin 50 mg/dag (efter

en startdosis på 70 mg på dag 1) eller caspofungin 150 mg/dag (se pkt. 4.8). I denne

undersøgelse blev caspofungindosen administreret over 2 timer (i stedet for

standardadministrationen over 1 time).

Undersøgelsen udelukkede patienter, hvor der var mistanke om Candida endocarditis,

meningitis eller osteomyelitis. Da denne var en primær undersøgelse, blev patienter, som

var refraktære over for tidligere antimykotisk behandling, også udelukket. Antallet af

patienter med neutropeni var også begrænset i denne undersøgelse (8,0 %). Effekt var et

andet sekundært endpoint i denne undersøgelse.

De patienter, der opfyldte inklusionskriterierne og fik en eller flere doser caspofungin, blev

inkluderet i effektanalysen. Den samlede positive respons ved afslutningen af

caspofunginbehandlingen var den samme i de to behandlingsgrupper: 72 % (73/102) og 78

% (74/95) i behandlingsgrupperne med henholdsvis caspofungin 50 mg og 150 mg

(difference 6,3 % [95 % konfidensinterval -5,9; 18,4]).

Invasiv Aspergillose hos voksne patienter

69 voksne patienter (i alderen 18-80) med invasiv aspergillose blev inkluderet i en åben,

non-komparativ undersøgelse, med henblik på at vurdere sikkerhed, tolerabilitet samt

effekt af caspofungin. Patienterne skulle være enten refraktære (sygdomsprogression eller

manglende bedring ved andre antimykotiske behandlinger givet i mindst 7 dage) (84% af

de inkluderede patienter), eller intolerante (16 % af de inkluderede patienter) over for

56188_spc.docx

Side 12 af 23

andre antimykotiske standardbehandlinger. De fleste patienter havde primærsygdomme

(malign hæmatologisk sygdom [N = 24], allogen knoglemarvstransplantation eller

stamcelletransplantation [N = 18], organtransplantation [N = 8], solid tumor [N = 3], eller

andre tilstande [N = 10]). Der anvendtes faste definitioner, fastsat efter ”Mycoses Study

Group” kriterier, til at diagnosticere invasiv

aspergillose og til behandlingsrespons (gunstigt respons krævede klinisk signifikant

radiografisk forbedring såvel som forbedring i tegn og symptomer). Den gennemsnitlige

varighed af behandlingen var 33,7 dage, inden for en ramme af 1-162 dage. Et uafhængigt

ekspertpanel fastslog, at 41 % (26/63) af patienterne, der fik mindst en dosis caspofungin,

havde gunstigt respons. Af de patienter der fik mere end 7 dages behandling med

caspofungin, havde 50 % (26/52) gunstigt respons. Raterne af gunstigt respons for

patienter som enten var refraktære eller intolerante overfor tidligere behandlinger var

henholdsvis 36 % (19/53) og 70 % (7/10). Selvom doserne af tidligere anvendt

antimykotisk behandling for 5 af patienterne, der var inkluderet som refraktære, var lavere

end de doser, der ofte gives for invasiv aspergillose, var raterne af gunstigt respons under

caspofunginbehandling for disse patienter magen til dem set for resten af de refraktære

patienter (henholdsvis 2/5 og 17/48). Responsraterne hos patienter med lungesygdom eller

ekstrapulmonal sygdom var henholdsvis 47 % (21/45) og 28 % (5/18). Blandt patienterne

med ekstrapulmonal sygdom havde 2 ud af 8 patienter, der også havde verificeret,

sandsynlig eller mulig CNS-inddragning, gunstigt respons.

Empirisk behandling af febrile voksne patienter med neutropeni

I en undersøgelse blev der inkluderet i alt 1.111 patienter med vedholdende feber og

neutropeni. Disse blev behandlet enten med caspofungin 50 mg en gang daglig efter

bolusdosis på 70 mg caspofungin eller liposomal amphotericin B 3,0 mg/kg/dag. Egnede

patienter havde fået kemoterapi mod malignitet eller havde fået hæmatopoietisk stamcelle

transplantation, og havde neutropeni (<500 celler/mm3 i 96 timer) og havde haft feber

(>38,0 °C) uden respons i mere end 96 timer til parenteral antibakteriel behandling.

Patienterne skulle behandles i op til 72 timer efter resolution af neutropeni, dog i højst 28

dage.

Patienter med påvist svampeinfektion kunne imidlertid behandles i længere tid. Hvis

lægemidlet var veltolereret, men feberen var vedholdende og den kliniske tilstand

forværredes efter 5 dages behandling, kunne doseringen af studiemedicinen øges til 70

mg/dag caspofungin (13,3 % af de behandlede patienter) eller til 5,0 mg/kg/dag liposomal

amphotericin B (14,3 % af de behandlede patienter). Der inkluderedes 1.095 patienter i den

primære MITT (modificeret intention til at behandle) effekt analyse af generelt fordelagtigt

respons; caspofungin (33,9 %) var lige så effektivt som liposomal amphotericin B (33,7 %)

[% forskel 0,2 (95,2 % CI -5,6; 6,0)]. Et samlet fordelagtigt respons krævede at alle 5

kriterier var opfyldt: (1) succesfuld behandling af enhver baseline svampeinfektion

(caspofungin 51,9 % [14/27], liposomal amphotericin B 25,9 % [7/27]), (2) ingen nyeller

genopstået svampeinfektion under administration af studiemedicinen og i op til 7 dage

efter endt behandling (caspofungin 94,8 % [527/556], liposomal amphotericin B 95,5 %

[515/539]), (3) overlevelse i 7 dage efter afsluttet behandling med studiemedicin

(caspofungin 92,6 % [515/556], liposomal amphotericin B 89,2 % [481/539]), (4) ingen

afbrydelse af behandling med studiemedicinen på grund af lægemiddelrelateret toksicitet

eller manglende effekt caspofungin 89,7 % [499/556], liposomal amphotericin B 85,5 %

[461/539]), og (5) resolution af feber i perioden med neutropeni (caspofungin 41,2 %

[229/556], liposomal amphotericin B 41,4 % [223/539]). Responsraterne for caspofungin

og liposomal amphotericin B for baseline infektioner grundet Aspergillus arter var

henholdsvis 41,7 % (5/12) og 8,3 % (1/12), og Candida arter 66,7 % (8/12) og 41,7 %

(5/12). Patienter i caspofungin-gruppen oplevede gennembrudsinfektioner ved følgende

56188_spc.docx

Side 13 af 23

ikke-almindelige gær- og skimmelsvampe: Trichosporon arter (1), Fusarium arter (1),

Mucor arter (1) og Rhizopus arter (1).

Pædiatrisk population

Caspofungins sikkerhed og effekt blev vurderet hos børn i alderen 3 måneder til 17 år i to

prospektive, kliniske multicenterundersøgelser. Designet for undersøgelsen, diagnostiske

kriterier og kriterierne for vurdering af effekten var de samme som i de tilsvarende

undersøgelser for voksne patienter (se pkt. 5.1).

Den første undersøgelse, som inkluderede 82 patienter i alderen 2-17 år, var en

randomiseret, dobbeltblind undersøgelse, som sammenlignede caspofungin (50 mg/m

en gang daglig efter en 70 mg/m

bolusdosis på Dag 1 [som ikke må overstige 70 mg

daglig] med liposomal amphotericin B (3 mg/kg iv daglig) på en 2:1 behandlingsmåde (56

på caspofungin, 26 på liposomal amphotericin B) som empirisk behandling hos børn med

vedvarende feber og neutropeni. Overordnet var succesraten i MITT-analyseresultaterne,

justeret i henhold til risikostrata, følgende: 46,6 % (26/56 for caspofungin og 32,2 % (8/25)

for liposomal amphotericin B.

Den anden undersøgelse var en prospektiv, åben, ikke-komparativ undersøgelse til

vurdering af caspofungins sikkerhed og effekt hos børn (i alderen 6 måneder til 17 år) med

invasiv candidiasis, candidiasis i øsofagus og invasiv aspergillosis (som livsreddende

behandling). 49 patienter blev inkluderet og fik caspofungin 50 mg/m

iv en gang daglig

efter en bolusdosis på 70 mg/m

på dag 1 (som ikke måtte overstige 70 mg daglig), hvoraf

48 blev inkluderet i MITT-analysen. Af disse patienter havde 37 invasiv candidiasis, 10

havde invasiv aspergillose og 1 patient havde candidiasis i øsofagus. Den gunstige

responsfordeling, i henhold til indikation, var ved afslutningen af caspofunginbehandlingen

følgende i MITT-analysen: 81 % (30/37) ved invasiv candidiasis, 50 % (5/10) ved invasiv

aspergillosis og 100 % (1/1) ved candidiasis i øsofagus.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Caspofungin bindes i udstrakt grad til albumin. Den ubundne fraktion af caspofungin i

plasma varierer fra 3,5 % i raske frivillige til 7,6 % i patienter med invasiv candidiasis.

Distributionen er hovedansvarlig for caspofungins plasmafarmakokinetik og er det

hastighedskontrollerende trin i både alfa- og beta-dispositionsfasen. Distribution til væv

toppede 1,5-2 dage efter dosering, hvor 92 % af dosis var distribueret til vævet. Det er

sandsynligt, at kun en lille del af det caspofungin, der optages i vævene, senere vender

tilbage til plasma som det oprindelige stof. Derfor sker eliminationen uden en

distributionsligevægt, og et estimat af det sande fordelingsvolumen for caspofungin er i

øjeblikket umuligt at opnå.

Biotransformation

Caspofungin nedbrydes spontant til en åben ringstruktur. Yderligere metabolisme

involverer peptidhydrolyse og N-acetylering. To mellemprodukter, dannet under

nedbrydningen af caspofungin ved ringåbning, danner kovalente adduktorer til

plasmaproteiner, resulterende i irreversibel binding til plasmaproteiner i mindre grad.

In vitro undersøgelser viser, at caspofungin ikke hæmmer CYP-enzymer 1A2, 2A6, 2C9,

2C19, 2D6 eller 3A4. I kliniske undersøgelser hverken inducerede eller hæmmede

caspofungin CYP3A4 metabolisme af andre lægemidler. Caspofungin er ikke substrat for

P-glykoprotein, og er et dårligt substrat for P450-enzymer.

56188_spc.docx

Side 14 af 23

Elimination

Eliminationen af caspofungin fra plasma er langsom med en clearance på 10-12 ml/min.

Plasmakoncentrationen af caspofungin falder i et polyfasisk mønster efter enkelt 1-times

intravenøs infusion. Der opstår en kortvarig alfa-fase umiddelbart efter infusion, efterfulgt

af en beta-fase med en halveringstid på 9-11 timer. Der opstår ligeledes yderligere en

gamma-fase med en halveringstid på 45 timer. Distribution er, frem for ekskretion og

biotransformation, den dominerende mekanisme der påvirker plasmaclearance.

Ca. 75 % af en radioaktivt mærket dosis blev genfundet i løbet af 27 dage: 41 % i urinen

og 34 % i fæces. Caspofungin udskilles og biotransformeres i ringe grad inden for de første

30 timer efter administration. Udskillelsen er langsom, med en terminal halveringstid af

radioaktivitet på 12-15 dage. En lille mængde af caspofungin udskilles uændret i urinen

(ca. 1,4 % af dosis).

Caspofungin udviser moderat non-lineær farmakokinetik med øget akkumulering ved

stigende doser, og tiden indtil steady-state opnås, efter administration af gentagne doser.

Særlige populationer

Der er set øget optagelse af caspofungin hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion

eller let nedsat leverfunktion, hos kvindelige patienter samt hos ældre patienter. Generelt

var øgningen beskeden og ikke tilstrækkelig til at nødvendiggøre dosisjustering. Hos

voksne patienter med moderat nedsat leverfunktion eller høj vægt kan en dosisjustering

være nødvendig (se nedenfor).

Vægt

I populationsfarmakokinetiske undersøgelser hos voksne candidiasispatienter blev det

fundet, at vægten havde en indvirkning på caspofungins farmakokinetik.

Plasmakoncentrationerne falder med øget vægt. Den gennemsnitlige eksponering for en

voksen patient med en kropsvægt på 80 kg var forudsagt til at være ca. 23 % lavere end for

en voksen patient med en kropsvægt på 60 kg (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Hos voksne patienter med let til moderat nedsat leverfunktion øgedes AUC med hhv. ca.

20 og 75 %. Der er ingen klinisk erfaring hos voksne patienter med svært nedsat

leverfunktion og hos børn med alle grader af nedsat leverfunktion. Det er i en undersøgelse

med gentagne doser vist, at en dosisreduktion af daglig dosis til 35 mg til voksne patienter

med moderat nedsat leverfunktion giver et AUC svarende til det, der ses hos voksne

forsøgspersoner med normal leverfunktion, der modtog standardbehandling (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

I en klinisk undersøgelse med enkeltdosis 70 mg, svarede caspofungins farmakokinetik hos

raske voksne frivillige med let nedsat nyrefunktion (creatininclearance 50-80 ml/min) til,

hvad der sås hos kontrolgruppen. Moderat nedsat nyrefunktion (creatininclearance 31-49

ml/min), fremskreden nyreinsufficiens (creatininclearance 5-30 ml/min) samt nedsat

nyrefunktion i slutstadiet (creatininclearance <10 ml/min og dialyseafhængig) øgede i

moderat grad plasmakoncentrationer af caspofungin efter administration af enkeltdosis

(30-49 % for AUC). Hos voksne patienter med invasiv candidiasis, esophageal candidiasis

eller invasiv aspergillose, som fik gentagne, daglige doser caspofungin 50 mg, havde let til

fremskreden nedsat nyrefunktion dog ingen betydelig effekt på koncentrationen af

caspofungin. Det er ikke nødvendigt at justere dosis til patienter med nedsat nyrefunktion.

56188_spc.docx

Side 15 af 23

Caspofungin er ikke dialyserbart, og yderligere dosering er derfor ikke nødvendig efter

hæmodialyse.

Køn

Plasmakoncentrationer af caspofungin var gennemsnitligt 17-38 % højere hos kvinder end

hos mænd.

Ældre patienter

Der sås beskeden stigning i AUC (28 %) og C

(32 %) hos ældre, mandlige patienter

sammenlignet med unge, mandlige patienter. Der er, hos patienter som behandledes

empirisk eller som havde invasiv candidiasis, set en tilsvarende beskeden stigning hos

ældre patienter sammenlignet med yngre.

Race

Patientfarmakokinetiske data indikerer at der ikke er set klinisk signifikante forskelle i

caspofungins farmakokinetik hos patienter af europæisk, negroid, sydamerikansk og

sydamerikansk/indiansk afstamning.

Pædiatriske patienter

Hos unge (12-17 år), der fik caspofungin 50 mg/m

(max. 70 mg daglig), var

caspofungins AUC

0-24t

i plasma generelt den samme som hos voksne, der fik caspofungin

50 mg daglig. Alle de unge fik doser >50 mg daglig, og faktisk fik 6 ud af 8 den

maksimale dosis på 70 mg/dag. Caspofungins plasmakoncentration hos disse unge faldt

relativt i forhold til de voksne, der fik 70 mg daglig, som var den dosis, der oftest blev

givet til unge.

Hos børn (2-11 år), der fik caspofungin 50 mg/m

(max. 70 mg daglig), var caspofungins

0-24t

i plasma efter flere doser den samme som hos voksne, der fik caspofungin 50

mg/dag.

Hos små børn (12-23 måneder), der fik caspofungin 50 mg/m

daglig (max. 70 mg daglig),

var caspofungins AUC

0-24t

i plasma efter flere doser den samme som hos voksne, der fik

caspofungin 50 mg daglig og som hos større børn (2-11 år), der fik 50 mg/m

daglig.

Generelt er de data, der er tilgængelige vedrørende farmakokinetik, effekt og sikkerhed

begrænsede hos patienter i alderen 3-10 måneder. Farmakokinetiske data fra et 10-

måneders barn, der fik 50 mg/m

, viste et AUC

0-24t

, der lå inden for samme område, som

det der var set hos større børn og voksne ved henholdsvis 50 mg/m

og en dosis på 50 mg,

mens AUC

0-24t

hos et 6-måneders barn, der fik 50 mg/m

, var noget højere.

Hos nyfødte og spædbørn (<3 måneder), der fik caspofungin 25 mg/m

daglig (svarende til

en daglig gennemsnitsdosis på 2,1 mg/kg), var caspofungins højeste koncentration (C

) og

caspofungins laveste koncentration (C

) efter flere doser den samme som hos voksne, der

fik caspofungin 50 mg daglig.

På Dag 1 var C

den samme, og C

var let forhøjet (36 %) hos disse nyfødte og spædbørn

i forhold til voksne. Dog sås variationer både i C

(Dag 4 geometrisk gennemsnit 11,73

μg/ml, spænd 2,63 til 22,05 μg/ml) og C

(Dag 4 geometrisk gennemsnit 3,55 μg/ml,

spænd 0,13 til 7,17 μg/ml). Målinger vedrørende AUC

0-24t

blev ikke udført i denne

undersøgelse på grund af ringe mængde plasmaprøver.

Bemærk at caspofungins effekt og sikkerhed ikke er blevet undersøgt i prospektive kliniske

undersøgelser med nyfødte og spædbørn under 3 måneder.

56188_spc.docx

Side 16 af 23

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Undersøgelser vedrørende toksicitet ved gentagne doser udført med rotter og aber, hvor

der anvendtes doser på op til 7-8 mg/kg givet intravenøst, viste reaktioner fra

injektionsstedet hos rotter og aber, tegn på histaminfrigørelse hos rotter, samt tegn på

leverbivirkninger hos aber.

Udviklingstoksicitetsundersøgelser med rotter viste, at caspofungin forårsagede nedsat

føtalvægt samt øgning i forekomsten af ufuldstændig ossifikation af vertebra, sternebra og

kranie ved doser på 5 mg/kg, hvilket blev forbundet med maternelle bivirkninger så som

tegn på histaminfrigørelse hos gravide rotter. Der sås også en øgning i forekomsten af

cervikale ribben. Caspofungin er i in vitro undersøgelser negativ med henblik på

genotoksicitet, såvel som i in vivo undersøgelser med knoglemarvskromosom hos mus.

Der er ikke udført langtidsundersøgelser med dyr med henblik på at vurdere caspofungins

carcinogene potentiale. I studier udført med han- og hunrotter var der ingen virkning på

fertiliteten med caspofungin op til 5 mg/kg/dag.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Saccharose

Mannitol

Iseddikesyre

Natriumhydroxid (til justering af pH)

6.2

Uforligeligheder

Må ikke blandes med solvens indeholdende glucose, da Caspofungin "Stada" ikke er stabilt

i solvens indeholdende glucose. På grund af manglende kompatibilitetsstudier må dette

lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

24 måneder.

Rekonstitueret koncentrat

Skal anvendes straks.

Holdbarhedsundersøgelser har vist, at koncentratet til infusionsvæske kan opbevares i op

til 24 timer, hvis det opbevares ved 25 °C eller mindre og rekonstitueres med vand til

injektion.

Kemisk og fysisk stabilitet er blevet vist op til 24 timer, hvis det opbevares ved 25 °C eller

mindre og rekonstitueres med vand.

Fortyndet infusionsvæske til patienten

Skal anvendes straks.

Holdbarhedsundersøgelser har vist, at produktet kan anvendes inden for 24 timer, hvis det

opbevares ved 25 °C eller mindre, eller inden for 48 timer, hvis den intravenøse

infusionspose (flaske) opbevares i køleskab (2-8 °C) og fortyndet med natriumchlorid 9

mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) eller 2,25 mg/ml (0,225 %) infusionsvæske eller

Ringer-lactatinfusionsvæske.

Caspofungin "Stada" indeholder ingen konserveringsmidler.

Kemisk og fysisk stabilitet før ibrugtagning er blevet påvist til 24 timer ved 25 °C.

56188_spc.docx

Side 17 af 23

Af mikrobiologiske grunde bør produktet anvendes straks.

Hvis opløsningen ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -forhold før anvendelse

brugerens ansvar og bør normalt ikke være længere end 24 timer ved 2-8 °C, med mindre

rekonstitution og fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske

forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Uåbnede hætteglas: Opbevares i køleskab (2-8 °C).

Opbevaringsforhold efter rekonstitution samt fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

50 mg

10 ml hætteglas (type-1 glas) med grå bromobutylgummiprop og aluminiumsbånd med rød

plastikhætte.

Pakningsstørrelser: 1 hætteglas.

70 mg

10 ml hætteglas (type-1 glas) med bromobutylgummiprop og aluminiumsbånd med gul

plastikhætte.

Pakningsstørrelser: 1 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Rekonstitution

BRUG IKKE SOLVENS INDEHOLDENDE GLUCOSE, da Caspofungin "Stada" ikke er

stabilt i solvens indeholdende glucose.

Caspofungin "Stada" MÅ IKKE BLANDES ELLER INFUNDERES SAMMEN MED

ANDEN MEDICIN, da der ikke findes data vedrørende forligelighed mellem Caspofungin

"Stada" og andre intravenøse substanser, tilsætningsstoffer eller lægemidler. Efterse

infusionsvæsken for partikler eller

misfarvning.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

VEJLEDNING TIL ANVENDELSE HOS VOKSNE PATIENTER

Caspofungin "Stada", pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning 50 mg

Trin 1: Rekonstitution af almindelige hætteglas

For at rekonstituere pulveret skal hætteglasset opnå stuetemperatur, og 10,5 ml vand til

injektionsvæsker tilsættes aseptisk. Koncentrationen i det rekonstituerede hætteglas vil

være 5,2 mg/ml.

Det hvide/brækket hvide, kompakte, frysetørrede pulver vil opløses fuldstændig. Bland

forsigtigt, indtil der fremkommer en klar opløsning. Det rekonstituerede koncentrat skal

56188_spc.docx

Side 18 af 23

undersøges visuelt for partikler eller misfarvning. Det rekonstituerede koncentrat kan

opbevares i op til 24 timer ved 25 °C eller derunder.

Trin 2: Tilsætning af rekonstitueret Caspofungin "Stada" til infusionsvæske til

patienten

Solvens til den endelige infusionsvæske er: Natriumchlorid-infusionsvæske eller Ringer-

lactatinfusionsvæske. Infusionsvæsken tilberedes ved aseptisk at tilsætte et passende

volumen rekonstitueret koncentrat (som vist i tabellen nedenfor) til en 250 ml

infusionspose eller -flaske.

Infusion af et reduceret volumen på 100 ml kan anvendes ved daglige doser på 50 mg eller

35 mg, hvis dette er nødvendigt af medicinske årsager.

Infusionsvæsken må ikke anvendes, hvis den er uklar eller hvis der er bundfald.

Caspofungin "Stada" pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning 70 mg

Trin 1: Rekonstitution af almindelige hætteglas

For at rekonstituere pulveret skal hætteglasset opnå stuetemperatur, og 10,5 ml vand til

injektionsvæsker tilsættes aseptisk. Koncentrationen i det rekonstituerede hætteglas vil

være 7,2 mg/ml.

Det hvide/brækket hvide, kompakte, frysetørrede pulver vil opløses fuldstændig. Bland

forsigtigt, indtil der fremkommer en klar opløsning. Det rekonstituerede koncentrat skal

undersøges visuelt for partikler eller misfarvning. Det rekonstituerede koncentrat kan

opbevares i op til 24 timer ved 25 °C eller derunder.

Trin 2: Tilsætning af rekonstitueret Caspofungin "Stada" til infusionsvæske til

patienten

Solvens til den endelige infusionsvæske er: Natriumchlorid-infusionsvæske eller Ringer-

lactatinfusionsvæske. Infusionsvæsken tilberedes ved aseptisk at tilsætte et passende

volumen rekonstitueret koncentrat (som vist i tabellen nedenfor) til en 250 ml

infusionspose eller -flaske.

Infusion af et reduceret volumen på 100 ml kan anvendes ved daglige doser på 50 mg eller

35 mg, hvis dette er nødvendigt af medicinske årsager.

Infusionsvæsken må ikke anvendes, hvis den er uklar eller hvis der er bundfald.

FREMSTILLING AF INFUSIONSVÆSKE TIL VOKSNE

Caspofungin "Stada", pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning 50 mg

Dosis*

Volumen af

rekonstitueret

Caspofungin "Stada" til

overførsel til

intravenøs pose

eller flaske

Standard-fremstilling

(rekonstitueret

Caspofungin "Stada"

overført til 250 ml)

endelig koncentration

Reduceret

infusionsvolumen

(rekonstitueret

Caspofungin "Stada"

overført til 100 ml)

endelig koncentration

50 mg

10 ml

0,20 mg/ml

50 mg ved reduceret

volumen

10 ml

0,47 mg/ml

35 mg ved moderat

nedsat leverfunktion

(fra et 50 mg hætteglas)

7 ml

0,14 mg/ml

56188_spc.docx

Side 19 af 23

35 mg ved moderat

nedsat leverfunktion

(fra et 50 mg hætteglas)

ved reduceret volumen

7 ml

-

0,34 mg/ml

* der skal anvendes 10,5 ml ved rekonstitution af alle hætteglas.

Caspofungin "Stada", pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning 70 mg

Dosis*

Volumen af

rekonstitueret

Caspofungin "Stada" til

overførsel til

intravenøs pose

eller flaske

Standard-fremstilling

(rekonstitueret

Caspofungin "Stada"

overført til 250 ml)

endelig koncentration

Reduceret

infusionsvolumen

(rekonstitueret

Caspofungin "Stada"

overført til 100 ml)

endelig koncentration

70 mg

10 ml

0,28 mg/ml

Anbefales ikke

70 mg (fra to 50 mg

hætteglas**)

14 ml

0,28 mg/ml

Anbefales ikke

35 mg ved moderat

nedsat leverfunktion

(fra et 70 mg hætteglas)

5 ml

0,14 mg/ml

0,34 mg/ml

der skal anvendes 10,5 ml ved rekonstitution af alle hætteglas

hvis 70 mg hætteglas ikke er tilgængeligt, kan 70 mg dosis tilberedes ud fra to 50 mg

hætteglas

VEJLEDNING TIL ANVENDELSE HOS BØRN

Beregning af legemsoverfladeareal mhp. dosering til børn

Før fremstilling af infusionsvæske skal patientens legemsoverfladeareal beregnes ved

hjælp af følgende formel: (Mostellerformlen)

Legemsoverfladeareal

m

Højde

cm

x vægt

kg

3600

Caspofungin "Stada", pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning 50 mg

Fremstilling af 70 mg/m

infusionsvæske til børn >3 måneder (ved brug af 50-mg

hætteglas)

Bestem den bolusdosis, der skal anvendes til barnet, ved hjælp af patientens

legemsoverfladeareal (som beregnet ovenfor) og følgende ligning:

Legemsoverfladeareal (m

) x 70 mg/m

= Bolusdosis

Den maksimale bolusdosis på Dag 1 må ikke overstige 70 mg uanset den beregnede

dosis.

Det køleskabskolde hætteglas med Caspofungin "Stada" bringes til stuetemperatur.

Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker

. Dette giver en endelig

caspofunginkoncentration i hætteglasset på 5,2 mg/ml. Det rekonstituerede koncentrat

kan opbevares i op til 24 timer ved 25 °C eller derunder

Udtag det volumen af lægemidlet, der svarer til den beregnede bolusdosis (Trin 1), fra

hætteglasset. Overfør aseptisk dette volumen (ml)

rekonstitueret Caspofungin "Stada"

til en i.v.-pose (eller flaske) med 250 ml 0,9 %, 0,45 % eller 0,225 %

natriumchloridinfusionsvæske eller Ringer-lactatinfusionsvæske. Alternativt kan

voluminet (ml)

af rekonstitueret Caspofungin "Stada" overføres til en reduceret

mængde 0,9 %, 0,45 % eller 0,225 % natriumchloridinfusionsvæske eller Ringer-

56188_spc.docx

Side 20 af 23

lactatinfusionsvæske, men den endelige koncentration af infusionsvæsken må ikke

overstige 0,5 mg/ml. Infusionsvæsken skal anvendes inden for 24 timer, hvis den

opbevares ved 25 °C eller derunder, og inden for 48 timer, hvis den opbevares i

køleskab ved 2-8 °C.

Fremstilling af 50 mg/m

infusionsvæske til børn >3 måneder (ved brug af 50-mg

hætteglas)

Bestem den daglige vedligeholdelsesdosis, der skal anvendes til barnet, ved hjælp af

patientens legemsoverfladeareal (som beregnet ovenfor) og følgende ligning:

Legemsoverfladeareal (m

) x 50 mg/m

= Daglig vedligeholdelsesdosis

Den daglige vedligeholdelsesdosis må ikke overstige 70 mg uanset den beregnede dosis.

Det køleskabskolde hætteglas med Caspofungin "Stada" bringes til stuetemperatur.

Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker

. Dette giver en endelig

caspofunginkoncentration i hætteglasset på 5,2 mg/ml. Det rekonstituerede koncentrat

kan opbevares i op til 24 timer ved 25 °C eller derunder

Udtag det volumen af lægemidlet, der svarer til den beregnede daglige

vedligeholdelsesdosis (Trin 1), fra hætteglasset. Overfør aseptisk dette volumen (ml)

rekonstitueret Caspofungin "Stada" til en i.v.-pose (eller flaske) med 250 ml 0,9 %, 0,45

% eller 0,225 % natriumchloridinfusionsvæske eller Ringer-lactatinfusionsvæske.

Alternativt kan voluminet (ml)

af rekonstitueret Caspofungin "Stada" overføres til en

reduceret mængde 0,9 %, 0,45 % eller 0,225 % natriumchloridinfusionsvæske eller

Ringer-lactatinfusionsvæske, men den endelige koncentration af infusionsvæsken må

ikke overstige 0,5 mg/ml. Infusionsvæsken skal anvendes inden for 24 timer, hvis den

opbevares ved 25 °C eller derunder, og inden for 48 timer, hvis den opbevares i

køleskab ved 2-8 °C.

Caspofungin "Stada", pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning 70 mg

Fremstilling af 70 mg/m

infusionsvæske til børn >3 måneder (ved brug af 70-mg

hætteglas)

Bestem den bolusdosis, der skal anvendes til barnet, ved hjælp af patientens

legemsoverfladeareal (som beregnet ovenfor) og følgende ligning:

Legemsoverfladeareal (m

) x 70 mg/m

= Bolusdosis

Den maksimale bolusdosis på Dag 1 må ikke overstige 70 mg uanset den beregnede

dosis.

Det køleskabskolde hætteglas med Caspofungin "Stada" bringes til stuetemperatur.

Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker

. Dette giver en endelig

caspofunginkoncentration i hætteglasset på 7,2 mg/ml. Det rekonstituerede koncentrat

kan opbevares i op til 24 timer ved 25 °C eller derunder

Udtag det volumen af lægemidlet, der svarer til den beregnede bolusdosis (Trin 1), fra

hætteglasset. Overfør aseptisk dette volumen (ml)

rekonstitueret Caspofungin "Stada"

56188_spc.docx

Side 21 af 23

Bemærkninger vedrørende fremstilling

a.

Det hvide/brækket hvide pulver vil opløses fuldstændigt. Bland forsigtigt, indtil en klar

opløsning fremkommer.

b.

Kontroller visuelt den rekonstituerede opløsning for partikler og misfarvning under

rekonstitutionen og før infusion. Anvend ikke koncentratet/infusionsvæsken, hvis det/den er

uklar eller der er bundfald.

c.

Caspofungin "Stada" er formuleret mhp. at kunne give den fulde dosis, der er angivet på

hætteglassets etiket (50 mg), når 10 ml trækkes op af hætteglasset.

til en i.v.-pose (eller flaske) med 250 ml 0,9 %, 0,45 % eller 0,225 %

natriumchloridinfusionsvæske eller Ringer-lactatinfusionsvæske. Alternativt kan

voluminet (ml)

af rekonstitueret Caspofungin "Stada" overføres til en reduceret

mængde 0,9 %, 0,45 % eller 0,225 % natriumchloridinfusionsvæske eller Ringer-

lactatinfusionsvæske, men den endelige koncentration af infusionsvæsken må ikke

overstige 0,5 mg/ml. Infusionsvæsken skal anvendes inden for 24 timer, hvis den

opbevares ved 25 °C eller derunder, og inden for 48 timer, hvis den opbevares i

køleskab ved 2-8 °C.

Fremstilling af 50 mg/m

infusionsvæske til børn >3 måneder (ved brug af 70-mg

hætteglas)

Bestem den daglige vedligeholdelsesdosis, der skal anvendes til barnet, ved hjælp af

patientens legemsoverfladeareal (som beregnet ovenfor) og følgende ligning:

Legemsoverfladeareal (m

) x 50 mg/m

= Daglig vedligeholdelsesdosis

Den daglige vedligeholdelsesdosis må ikke overstige 70 mg uanset den beregnede dosis.

Det køleskabskolde hætteglas med Caspofungin "Stada" bringes til stuetemperatur.

Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker

. Dette giver en endelig

caspofunginkoncentration i hætteglasset på 7,2 mg/ml. Det rekonstituerede koncentrat

kan opbevares i op til 24 timer ved 25 °C eller derunder

Udtag det volumen af lægemidlet, der svarer til den beregnede daglige

vedligeholdelsesdosis (Trin 1), fra hætteglasset. Overfør aseptisk dette volumen (ml)

rekonstitueret Caspofungin "Stada" til en i.v.-pose (eller flaske) med 250 ml 0,9 %, 0,45

% eller 0,225 % natriumchloridinfusionsvæske eller Ringer-lactatinfusionsvæske.

Alternativt kan voluminet (ml)

af rekonstitueret Caspofungin "Stada" overføres til en

reduceret mængde 0,9 %, 0,45 % eller 0,225 % natriumchloridinfusionsvæske eller

Ringer-lactatinfusionsvæske, men den endelige koncentration af infusionsvæsken må

ikke overstige 0,5 mg/ml. Infusionsvæsken skal anvendes inden for 24 timer, hvis den

opbevares ved 25 °C eller derunder, og inden for 48 timer, hvis den opbevares i

køleskab ved 2-8 °C.

56188_spc.docx

Side 22 af 23

Bemærkninger vedrørende fremstilling

a.

Det hvide/brækket hvide pulver vil opløses fuldstændigt. Bland forsigtigt, indtil en klar

opløsning fremkommer.

b.

Kontroller visuelt den rekonstituerede opløsning for partikler og misfarvning under

rekonstitutionen og før infusion. Anvend ikke koncentratet/infusionsvæsken, hvis det/den er

uklar eller der er bundfald.

c.

Caspofungin "Stada" er formuleret mhp. at kunne give den fulde dosis, der er angivet på

hætteglassets etiket (70 mg), når 10 ml trækkes op af hætteglasset.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Repræsentant

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg:

56187

70 mg:

56188

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

10. april 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

29. juni 2017

56188_spc.docx

Side 23 af 23