Caspofungin "Orion" 70 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

13. januar 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Caspofungin "Orion", pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

30085

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Caspofungin "Orion"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder caspofunginacetat svarende til 50 mg eller 70 mg caspofungin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Før rekonstitution er pulveret et hvidt til råhvidt frysetørret pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af invasiv candidiasis hos voksne patienter eller børn.

Behandling af invasiv aspergillose hos voksne patienter eller børn, der er refraktære

eller intolerante over for amphotericin B, lipidformuleringer af amphotericin B

og/eller itraconazol. Refraktion defineres som progression af infektion eller manglende

bedring efter mindst 7 dages forudgående behandling med terapeutiske doser af

effektivt antimykotisk lægemiddel.

Empirisk behandling af formodede svampeinfektioner (som f.eks. Candida eller

Aspergillus) hos febrile, neutropeniske voksne patienter eller børn.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Caspofungin skal initieres af en læge, som har erfaring i at behandle invasive

svampeinfektioner.

57032_spc.docx

Side 1 af 21

Dosering

Voksne patienter

Der bør gives en enkelt bolusdosis på 70 mg på Dag 1, herefter 50 mg daglig. Efter den

initiale 70 mg bolusdosis anbefales caspofungin 70 mg daglig til patienter, som vejer mere

end 80 kg (se pkt. 5.2). Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af køn og race (se

pkt. 5.2).

Pædiatrisk population (12 måneder til 17 år)

Hos børn (i alderen 12 måneder til 17 år) bør doseringen baseres på patientens

legemsoverfladeareal (se Instructions for Use in Paediatric Patients, Mosteller

Formula).

For alle indikationer bør en enkelt bolusdosis på 70 mg/m

(som ikke må overstige en

egentlig dosis på 70 mg) administreres på Dag 1 efterfulgt af 50 mg/m

daglig (som ikke

må overstige en egentlig dosis på 70 mg daglig). Hvis den daglige dosis på 50 mg/m

tåles

godt, men ikke giver tilstrækkeligt klinisk respons, kan den daglige dosis øges til 70 mg/m

daglig (som ikke må overstige den egentlige daglige dosis på 70 mg).

Caspofungins sikkerhed og virkning hos nyfødte og spædbørn under 12 måneder er ikke

tilstrækkeligt undersøgt i kliniske studier. Forsigtighed tilrådes ved behandling af denne

aldersgruppe. Begrænsede data tyder på, at caspofungin 25 mg/m

daglig til nyfødte og

spædbørn (under 3 måneder) og 50 mg/m

daglig til små børn (3-11 måneder) kan

overvejes (se pkt. 5.2).

Varighed af behandling

Varigheden af empirisk behandling skal baseres på patientens kliniske respons.

Behandlingen bør fortsættes op til 72 timer efter resolution af neutropeni (ANC≥500).

Patienter med svampeinfektioner bør modtage behandling i mindst 14 dage, og

behandlingen bør fortsættes i mindst 7 dage efter resolution af såvel neutropeni som

kliniske symptomer.

Behandlingens varighed fastsættes individuelt og bør baseres på patientens kliniske og

mikrobiologiske respons. Når tegn og symptomer på invasiv candidiasis er forbedrede, og

dyrkninger er blevet negative, kan skift til oral antimykotisk behandling overvejes.

Generelt bør antimykotisk behandling fortsætte i mindst 14 dage efter sidste positive

dyrkning.

Behandlingens varighed for invasiv aspergillose fastsættes individuelt og bør baseres på

sværhedsgraden af patientens primærsygdom, restitution efter immunosuppression og

klinisk respons. Generelt bør behandlingen fortsætte i mindst 7 dage efter

symptomresolution.

Information vedrørende sikkerhed ved behandlingsvarighed over 4 uger er begrænset.

Tilgængelige data indikerer dog, at caspofungin fortsat er veltolereret ved længere

behandlingsforløb (op til 162 dage hos voksne patienter og 87 dage hos pædiatriske

patienter).



Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl j Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)

57032_spc.docx

Side 2 af 21

Særlige populationer

Ældre patienter

Arealet under kurven (AUC) øges med ca. 30 % hos ældre patienter (≥65 år). Systematisk

dosisjustering er dog ikke nødvendig. Erfaring med behandling af patienter ≥65 år er

begrænset (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis på baggrund af nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis til voksne patienter med let nedsat leverfunktion

(Child-Pugh score 5-6). Til voksne patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-

Pugh score 7-9) anbefales caspofungin 35 mg daglig på baggrund af farmakokinetiske data.

Initial bolusdosis på 70 mg bør administreres på Dag 1. Der er ingen klinisk erfaring hos

voksne patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh score større end 9) og hos

børn med alle grader af nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af induktorer af metaboliske enzymer

Begrænsede data tyder på, at det bør overvejes at øge den daglige dosis af caspofungin til

70 mg efter bolusdosis på 70 mg, når caspofungin hos voksne patienter administreres

samtidigt med visse induktorer af metaboliske enzymer (se pkt. 4.5). Når caspofungin hos

børn (i alderen 12 måneder til 17 år) administreres samtidigt med de samme induktorer af

metaboliske enzymer (se pkt. 4.5), bør en dosis caspofungin på 70 mg/m

daglig overvejes

(som ikke må overstige en egentlig dosis på 70 mg).

Administration

Efter rekonstitution og fortynding skal opløsningen administreres ved langsom

intravenøs infusion over ca. 1 time. For vejledning om rekonstitution se pkt. 6.6.

Der findes både 70 mg og 50 mg hætteglas. Caspofungin bør gives som infusion en gang

daglig.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der er rapporteret om anafylaksi under administration af caspofungin. Hvis dette

forekommer, skal caspofungin seponeres, og passende behandling administreres. Der er

rapporteret om mulige histaminmedierede reaktioner, herunder udslæt, ansigtshævelse,

angioødem, pruritus, varmefornemmelse eller bronkospasmer, som kan kræve seponering

og/eller administration af passende behandling.

Begrænsede data tyder på, at mindre almindelige ikke-Candida gærsvampe og ikke-

Aspergillus skimmelsvampe ikke dækkes af caspofungin. Virkningen af caspofungin over

for disse svampepatogener er ikke fastlagt.

Samtidig administration af caspofungin og ciclosporin er blevet evalueret hos raske voksne

frivillige og hos voksne patienter. Nogle raske voksne frivillige, der fik 2 doser med

3 mg/kg ciclosporin sammen med caspofungin, viste forbigående stigninger i alanin

57032_spc.docx

Side 3 af 21

transaminase (ALAT) og aspartat transaminase (ASAT) på op til 3 gange den øvre grænse i

normalområdet, som svandt ved seponering. I et retrospektivt studie af 40 patienter, som

blev behandlet med caspofungin efter markedsføringen og ciclosporin i 1-290 dage

(median 17,5 dage), blev der ikke observeret nogen alvorlige hepatiske bivirkninger. Disse

data tyder på, at caspofungin kan anvendes hos patienter, der behandles med ciclosporin,

hvis de potentielle fordele overstiger de potentielle risici. Tæt monitorering af

leverenzymerne skal overvejes, hvis caspofungin og ciclosporin administreres samtidigt.

Hos voksne patienter med let til moderat nedsat leverfunktion øgedes AUC med hhv. ca.

20 % og 75 %. Reduktion af daglig dosis til 35 mg anbefales til voksne med moderat

nedsat leverfunktion. Der er ingen klinisk erfaring med voksne med svært nedsat

leverfunktion eller med børn med alle grader af nedsat leverfunktion. En højere

eksponering end for moderat nedsat leverfunktion forventes, og caspofungin skal anvendes

med forsigtighed hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Der er set laboratoriemæssige abnormaliteter i leverfunktionsprøver hos raske frivillige

samt voksne og pædiatriske patienter, der er blevet behandlet med caspofungin. Hos nogle

voksne og pædiatriske patienter med alvorlige primærsygdomme, som havde fået adskillige

samtidige behandlingsregimer med caspofungin, er der rapporteret tilfælde af klinisk

signifikant leverdysfunktion, hepatitis og leversvigt; årsagssammenhæng med caspofungin

er ikke påvist. Patienter, som får unormale leverfunktionsprøver under behandling med

caspofungin, skal monitoreres for tegn på forværring af leverfunktionen, og risiko/fordel

ved fortsat caspofungin-behandling skal revurderes.

Efter markedsføring er der set tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk

epidermal nekrolyse (TEN) ved brug af caspofungin. Der skal udvises forsigtighed hos

patienter med allergiske hudreaktioner i anamnesen (se pkt. 4.8).

Caspofungin "Orion" indeholder saccharose. Patienter med sjælden, arvelig

fructoseintolerance eller sucrase-isomaltasemangel bør ikke anvende dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In-vitro-studier viser, at caspofungin ikke hæmmer noget enzym i cytokrom P450 (CYP)

systemet. I kliniske studier inducerede caspofungin ikke CYP3A4-metabolisme af andre

stoffer. Caspofungin er ikke et substrat for P-glycoprotein og er et dårligt substrat for

cytokrom P450- enzymer. Der er dog i farmakologiske og i kliniske studier vist interaktion

mellem caspofungin og andre lægemidler (se nedenfor).

I to kliniske studier med raske voksne frivillige øgede ciclosporin A (en dosis med 4 mg/kg

eller to doser med 3 mg/kg administreret med 12 timers mellemrum) caspofungins AUC

med ca. 35 %. Disse øgninger i AUC hænger sandsynligvis sammen med reduceret

hepatisk optagelse af caspofungin. Caspofungin øgede ikke ciclosporins plasmaniveauer.

Der sås, ved samtidig administration af caspofungin og ciclosporin, forbigående stigninger

i lever-ALAT og ASAT, på op til 3 gange i normalområdet, som svandt ved seponering. I

en retrospektiv undersøgelse af 40 patienter, som blev behandlet med caspofungin efter

markedsføringen og ciclosporin i 1-290 dage (median 17,5 dage), blev der ikke observeret

alvorlige hepatiske bivirkninger (se pkt. 4.4). Tæt monitorering af leverenzymerne skal

overvejes, hvis de to lægemidler administreres samtidigt.

Caspofungin reducerede mindste målte koncentration af tacrolimus med 26 % hos frivillige

raske voksne. Standardmonitorering af serumkoncentrationer af tacrolimus, samt

57032_spc.docx

Side 4 af 21

hensigtsmæssig justering af tacrolimusdosis, skal anvendes til patienter i behandling med

begge præparater.

Kliniske studier med raske voksne frivillige viser, at itraconazol, amphotericin B,

mycophenolat, nelfinavir eller tacrolimus ikke ændrer caspofungins farmakokinetik i

klinisk relevant grad. Caspofungin havde ingen indvirkning på farmakokinetikken for

amphotericin B, itraconazol, rifampicin eller mycophenolat mofetil. Selvom sikkerhedsdata

er begrænsede, kræves ingen særlige forholdsregler, når amphotericin B, itraconazol,

nelfinavir eller mycophenolat mofetil administreres sammen med caspofungin.

Rifampicin forårsagede en 60 % øgning i AUC og 170 % øgning i mindste målte

koncentration af caspofungin på den første dag med co-administration når lægemidlerne

blev initieret samtidigt hos raske voksne frivillige. Det mindste målte niveau for

caspofungin faldt gradvist efter gentagen administration. Efter to ugers administration

havde rifampicin begrænset effekt på AUC, mens det mindste målte niveau var 30 %

lavere end hos voksne patienter, som fik caspofungin alene.

Interaktionsmekanismen kan muligvis skyldes en initial hæmning og efterfølgende

induktion af transportproteiner. En lignende virkning kan forventes for andre lægemidler,

der inducerer metaboliske enzymer. Begrænsede data fra populations-farmakokinetiske

studier indikerer, at samtidig administration af caspofungin og induktorerne efavirenz,

nevirapin, rifampicin, dexamethason, fenytoin eller carbamazepin kan resultere i et fald i

caspofungins AUC. Det bør overvejes at øge den daglige dosis af caspofungin til 70 mg

hos voksne patienter, efter bolusdosis på 70 mg, når induktorer af metaboliske enzymer

administreres samtidigt (se pkt. 4.2).

Alle lægemiddelinteraktionsstudier hos voksne, som er beskrevet ovenfor, blev udført med

en daglig caspofungindosis på 50 eller 70 mg. Interaktion mellem højere doser af

caspofungin og andre lægemidler er ikke formelt undersøgt.

Resultaterne fra regressionsanalyser af farmakokinetiske data tyder på, at samtidig

administration af dexamethason og caspofungin kan medføre klinisk betydningsfulde fald i

mindste målte koncentration af caspofungin hos børn. Dette resultat kan indikere, at børn

vil få de samme fald med induktorer som voksne. Når caspofungin administreres til børn

(12 måneder til 17 år) sammen med induktorer af lægemiddelelimination, som rifampicin,

efavirenz, neviparin, phenytoin, dexamethason eller carbamazepin, bør en caspofungin-

dosis på 70 mg/m

daglig overvejes (må ikke overstige en egentlig daglig dosis på 70 mg).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

I studier udført med han- og hunrotter var der ingen virkning på fertiliteten med

caspofungin (se pkt. 5.3). Der er ingen kliniske data for caspofungin til vurdering af dets

indvirkning på fertiliteten.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af caspofungin hos gravide kvinder.

Caspofungin må ikke anvendes under graviditet, medmindre dette er klart nødvendigt.

Dyrestudier har påvist udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3). Caspofungin er vist at passere

placentabarrieren i dyrestudier.

57032_spc.docx

Side 5 af 21

Amning

Det er ukendt, om caspofungin udskilles i human mælk. De tilgængelige

farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyrestudier viser, at caspofungin udskilles i

mælk. Kvinder, der får caspofungin, må ikke amme.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke lavet undersøgelser af, hvorvidt Caspofungin "Orion" påvirker evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Der er rapporteret om overfølsomhedsreaktioner (anafylaksi og mulige histaminmedierede

reaktioner) (se pkt. 4.4).

Hos patienter med invasiv aspergillose er der også rapporteret om lungeødemer, ARDS

(Adult Respiratory Distress Syndrome) samt radiografiske infiltrationer.

Voksne patienter

I alt 1.865 voksne personer modtog i kliniske studier enkeltdoser eller gentagne doser

caspofungin: 564 patienter med febril neutropeni (undersøgelse med empirisk behandling),

382 patienter med invasiv candidiasis, 228 patienter med invasiv aspergillose,

297 patienter med lokaliserede Candida-infektioner og 394 personer blev inkluderet i fase

I studier. Patienterne i studiet med empirisk behandling havde modtaget kemoterapi for

malignitet eller havde fået hæmatopoietisk stamcelletransplantation (inklusive 39 allogene

transplantationer). I studierne med patienter med dokumenterede Candida-infektioner

havde de fleste patienter med invasive Candida-infektioner alvorlige primærsygdomme

(for eksempel hæmatologisk eller anden malignitet, nyligt større kirurgisk indgreb, hiv),

med behov for adskillige samtidige behandlingsregimer. Patienterne i det non-komparative

Aspergillus-studie havde ofte alvorlige prædisponerende tilstande (for eksempel

knoglemarvs- eller stamcelletransplantation, malign hæmatologisk sygdom, solide tumorer

eller organtransplantation), med behov for adskillige samtidige behandlingsregimer.

Phlebitis var, hos alle patientpopulationer, en hyppigt rapporteret bivirkning fra

infusionsstedet. Andre lokale reaktioner inkluderede erythem, smerter/ømhed, kløe, væsken

samt brændende fornemmelse.

Indberettede kliniske og laboratoriemæssige abnormaliteter blandt alle voksne, der er

behandlet med caspofungin (i alt 1.780), var sædvanligvis lette og krævede sjældent

seponering.

Følgende bivirkninger er rapporteret:

MedDRA

systemorganklasser

Almindelig

≥1/100 til

<1/10

Ikke almindelig

≥1/1.000 til <1/100

Ikke kendt (kan

ikke estimeres

ud fra

forhånden-

værende data)

Blod og lymfesystem

Nedsat

hæmoglobin,

nedsat

hæmatokrit,

Anæmi, trombocytopeni, koagulopati,

leukopeni, stigning i eosinofiltal, fald i

trombocyttal, stigning i trombocyttal, fald

i lymfocyttal, stigning i antal hvide

57032_spc.docx

Side 6 af 21

MedDRA

systemorganklasser

Almindelig

≥1/100 til

<1/10

Ikke almindelig

≥1/1.000 til <1/100

Ikke kendt (kan

ikke estimeres

ud fra

forhånden-

værende data)

fald i antal

hvide

blodlegemer

blodlegemer, fald i neutrofiltal

Metabolisme og

ernæring

Hypokaliæmi

Overhydrering, hypomagnesiæmi,

anoreksi, elektrolytforstyrrelser,

hyperglykæmi, hypokalcæmi, metabolisk

acidose

Psykiske

forstyrrelser

Angst, desorientering, søvnløshed

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed, dysgeusi, paræstesi,

døsighed, tremor, hypæstesi

Øjne

Okulær icterus, sløret syn, øjenlågsødem,

øget tåresekretion

Hjerte

Palpitationer, takykardi, arytmi,

atrieflimren, kongestiv hjertesvigt

Vaskulære

sygdomme

Flebit

Tromboflebit, rødmen, hedeture,

hypertension, hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Næsetilstopning, faryngolaryngeal

smerte, takypnø, bronkospasmer, hoste,

paroksysmal natlig dyspnø, hypoksi,

rhonchi, hvæsende vejrtrækning

Mave-tarm-kanalen

Kvalme, diarré,

opkastning

Abdominalsmerter, øvre

abdominalsmerter, tør mund, dyspepsi,

mavegener, abdominal udspiling, ascites,

obstipation, dysfagi, flatulens

Lever og galdeveje

Forhøjede

levertal

(ALAT, ASAT,

alkalisk

fosfatase,

konjugeret

bilirubin,

blodbilirubin)

Kolestase, hepatomegali,

hyperbilirubinæmi, gulsot, unormal

leverfunktion, levertoksicitet,

leversygdom, forhøjet gamma-

glutamyltransferase

Hud og subkutane

væv

Udslæt,

pruritus,

erytem,

hyperhidrose

Erythema multiforme, makuløst udslæt,

makulopapuløst udslæt, kløende udslæt,

urticaria, allergisk dermatitis, universel

pruritus, erytematøst udslæt, universelt

udslæt, mæslingelignende udslæt,

hudlæsioner

Toksisk

epidermal

nekrolyse og

Stevens-Johnsons

syndrom (se pkt.

4.4)

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Artralgi

Rygsmerter, ekstremitetssmerter,

knoglesmerter, muskelsvaghed, myalgi

Nyrer og urinveje

Nyresvigt, akut nyresvigt

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Pyreksi,

kuldegysninger,

kløe på

infusionsstedet

Smerter, smerter på kateterindstiksstedet,

træthed, kuldefølelse, varmefølelse,

erytem på infusionsstedet, induration på

infusionsstedet, smerter på

infusionsstedet, hævelse på

infusionsstedet, flebit på injektionsstedet,

perifert ødem, ømhed, gener i brystet,

brystsmerter, ansigtsødem, følelse af

57032_spc.docx

Side 7 af 21

MedDRA

systemorganklasser

Almindelig

≥1/100 til

<1/10

Ikke almindelig

≥1/1.000 til <1/100

Ikke kendt (kan

ikke estimeres

ud fra

forhånden-

værende data)

temperaturændring, induration,

ekstravasation på infusionsstedet,

irritation på infusionsstedet, flebit på

infusionsstedet, udslæt på infusionsstedet,

urticaria på infusionsstedet, erytem på

injektionsstedet, ødem på

injektionsstedet, hævelse på

injektionsstedet, utilpashed, ødemer

Undersøgelser

Nedsat kalium i

blodet, nedsat

albumin i

blodet

Øget kreatinin i blodet, positiv test for

røde blodlegemer i urinen, fald i

totalprotein, protein i urinen, forlænget

protrombintid, forkortet protrombintid,

nedsat natrium i blodet, øget natrium i

blodet, nedsat calcium i blodet, øget

calcium i blodet, nedsat chlorid i blodet,

øget blodglucose, nedsat magnesium i

blodet, nedsat fosfor i blodet, øget fosfor

i blodet, øget indhold af urinstof i blodet,

forlængelse af aktiveret partiel

tromboplastintid, nedsat

hydrogencarbonat i blodet, øget indhold

af chlorid i blodet, øget indhold af kalium

i blodet, forhøjet blodtryk, nedsat indhold

af urinsyre i blodet, blod i urinen,

unormale vejrtrækningslyde, fald i

carbondioxid, stigning i koncentrationen

af immunsuppresiva, stigning af INR,

cylindre i urinen, positiv test for hvide

blodlegemer i urinen samt øget pH i

urinen

Caspofungin er også blevet vurderet ved 150 mg daglig (i op til 51 dage) hos 100 voksne

patienter (se pkt. 5.1). Studiet sammenlignede caspofungin 50 mg daglig (efter en

bolusdosis på 70 mg på dag 1) versus 150 mg daglig i behandlingen af invasiv candidiasis.

I denne patientgruppe var sikkerheden for caspofungin ved den høje dosis generelt den

samme som hos de patienter, der fik caspofungin i en daglig dosis på 50 mg. Den del af

patienterne, der fik en alvorlig lægemiddelrelateret bivirkning eller en lægemiddelrelateret

bivirkning, som førte til seponering af caspofungin, var sammenlignelig i de to

behandlingsgrupper.

Pædiatriske patienter

Data fra 5 kliniske studier med 171 børn indikerer, at den overordnede incidens af kliniske

bivirkninger (26,3 %; 95 % CI – 19,9-33,6) ikke er værre end for voksne i behandling med

caspofungin (43,1 %; 95 % CI – 40,0-46,2). Dog har børn sandsynligvis en anden

bivirkningsprofil i forhold til voksne patienter. De mest almindelige lægemiddelrelaterede

kliniske bivirkninger, der er rapporteret hos børn behandlet med caspofungin, var pyreksi

(11,7 %), udslæt (4,7 %) og hovedpine (2,9 %).

57032_spc.docx

Side 8 af 21

Der er rapporteret følgende bivirkninger:

MedDRA systemorganklasse

Meget almindelig

≥1/10

Almindelig

≥1/100 til <1/10

Blod og lymfesystem

Øgede eosinofiltal

Nervesystemet

Hovedpine

Hjerte

Takykardi

Vaskulære sygdomme

Rødmen, hypotension

Lever og galdeveje

Forhøjede leverenzymer (ASAT,

ALAT)

Hud og subkutane væv

Udslæt, pruritus

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Feber

Kuldegysninger, smerter ved

kateterindstiksstedet

Undersøgelser

Nedsat kalium, hypomagnesiæmi, øget

glucose, fald i phosphor og stigning i

phosphor

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er rapporteret utilsigtet administration af op til 400 mg caspofungin i løbet af en dag.

Disse tilfælde har ikke resulteret i klinisk vigtige bivirkninger. Caspofungin er ikke

dialyserbart.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 02 AX 04. Antimycotica til systemisk brug.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Caspofungin er et semisyntetisk lipopeptid (echinocandin), syntetiseret fra et

fermenteringsprodukt af Glarea lozoyensis. Caspofunginacetat hæmmer syntesen af beta

(1,3)-D-glucan, en vigtig bestanddel af cellevæggen i mange trådsvampe og i gær. Beta

(1,3)-D-glucan findes ikke i pattedyrsceller.

57032_spc.docx

Side 9 af 21

Caspofungin virker fungicidt mod Candida-gær. In vitro og in vivo studier viser, at når

Aspergillus udsættes for caspofungin, resulterer det i lysering og død af svampetrådenes

apikale spidser og punkter ved cellevækst og celledeling.

Farmakodynamisk virkning

Caspofungin virker in vitro mod Aspergillus-arter (Aspergillus fumigatus [N = 75],

Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8],

Aspergillus terreus [N = 52] og Aspergillus candidus [N = 3]). Caspofungin virker in vitro

også mod Candida-arter (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100],

Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62],

Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80],

Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] og Candida tropicalis [N = 258],

inklusive isolater med multiresistente transportmutationer og dem med erhvervet eller

egenstimulerende resistens mod fluconazol, amphotericin B og 5-flucytosin. Der blev

udført følsomhedstest i overensstemmelse med en modifikation af såvel Clinical and

Laboratory Standards Institute (CLSI tidligere kendt som National Committee for Clinical

Laboratory Standards [NCCSL]) M38-A2-metoden (for Aspergillus-arter) og M27-A3-

metoden (for Candida-arter).

EUCAST har fastlagt standardiserede teknikker for følsomhedstest for gærsvampe.

EUCAST-grænseværdier er endnu ikke fastlagt for caspofungin på grund af en betydelig

variation mellem laboratorierne i grænseværdier for den mindste hæmmende koncentration

(MIC-værdier). I stedet for grænseværdier skal Candida-isolater, som er følsomme for

anidulafungin så vel som for micafungin, anses for at være følsomme for caspofungin.

Ligeledes kan C. parapsilosis-isolater, som er intermediært følsomme for anidulafungin og

micafungin, anses for at være intermediært følsomme for caspofungin.

Resistensmekanisme

Under behandling er der identificeret Candida-isolater med reduceret følsomhed over for

caspofungin hos et lille antal patienter (MIC-værdier for caspofungin > 2 mg/l (stigning på

4 til 30 gange i MIC) er rapporteret ved anvendelse af standardiserede MIC-testteknikker

godkendt af CLSI). Den resistensmekanisme, der blev identificeret, er FKS1- og/eller

FKS2-genmutationer (for C. glabrata). Disse tilfælde har været associeret med dårlige

kliniske resultater.

Udvikling af in vitro resistens over for caspofungin af Aspergillusarter er identificeret. I

begrænset klinisk erfaring er resistens over for caspofungin set hos patienter med invasiv

aspergillose.

Resistensmekanismen er ikke fastlagt. Incidensen af resistens over for caspofungin ved

forskellige kliniske isolater af Aspergillus er sjælden. Caspofungin-resistens hos Candida er

observeret, men incidensen kan variere alt efter art og region.

Klinisk virkning og sikkerhed

Invasiv Candidiasis hos voksne patienter: Der blev inkluderet 239 patienter i et initialt

studie med henblik på at sammenligne caspofungin med amphotericin B til behandling af

invasiv candidiasis. 24 patienter havde neutropeni. Den hyppigste diagnose var

blodforgiftning (candidæmi) (77 %, n=186) og Candida-peritonitis (8 %, n=19); patienter

med Candida endocarditis, osteomyelitis eller meningitis blev holdt ude af dette studie.

Der administreredes, efter en bolusdosis på 70 mg, caspofungin 50 mg, en gang daglig,

mens amphotericin B administreredes med 0,6-0,7 mg/kg/dag til patienter uden neutropeni

og 0,7-1,0 mg/kg/dag til patienter med neutropeni. Gennemsnitsvarigheden af intravenøs

57032_spc.docx

Side 10 af 21

behandling var 11,9 dage, med et variationsområde på 1-28 dage. Et gunstigt respons

krævede både resolution af symptomer og mikrobiologisk clearance af candida-

infektionen. 224 patienter blev inkluderet i den primære effektanalyse (MITT analyse) af

respons efter afslutning af i.v.-behandling; positive responsrater for behandling af invasiv

candidiasis var sammenlignelige for caspofungin (73 % [80/109]) og amphotericin B

(62 % [71/115]) [% forskel 12,7 (95,6 % CI – 0,7-26,0)]. Blandt patienter med candidæmi

var den positive responsrate efter endt i.v.-behandling sammenlignelig for caspofungin

(72 % [(66/92]) og amphotericin B (63 % [59/94]) i den primære effektanalyse (MITT

analyse) [% forskel 10,0 (95,0 % CI – 4,5-24,5)] Data fra patienter med infektionssteder

uden for blodkredsløbet var mere begrænsede. Gunstige responsrater hos patienter med

neutropeni var 7/14 (50 %) i caspofungin-gruppen og 4/10 (40 %) i amphotericin B-

gruppen. Disse begrænsede data understøttes af resultatet af studiet af empirisk

behandling.

I et andet studie fik patienter med invasiv candidiasis caspofungin 50 mg/dag (efter en

bolusdosis på 70 mg på dag 1) eller caspofungin 150 mg/dag (se pkt. 4.8). I dette studie

blev caspofungindosen administreret over 2 timer (i stedet for standardadministrationen

over 1 time). Studiet udelukkede patienter, hvor der var mistanke om Candida endocarditis,

meningitis eller osteomyelitis. Da dette var et primært studie, blev patienter, som var

refraktære over for tidligere antimykotisk behandling, også udelukket. Antallet af patienter

med neutropeni var også begrænset i dette studie (8,0 %). Virkning var et sekundært

endpoint i denne undersøgelse. De patienter, der opfyldte inklusionskriterierne og fik en

eller flere doser caspofungin, blev inkluderet i effektanalysen. Det samlede positive

respons ved afslutningen af caspofunginbehandlingen var det samme i de to

behandlingsgrupper: 72 % (73/102) og 78 % (74/95) i behandlingsgrupperne med

henholdsvis caspofungin 50 mg og 150 mg (difference 6,3 % [95 % CI – 5,9-18,4]).

Invasiv Aspergillose hos voksne patienter: 69 voksne patienter (i alderen 18-80) med

invasiv aspergillose blev inkluderet i et åbent, non-komparativt studie, med henblik på at

vurdere sikkerhed, tolerabilitet samt virkning af caspofungin. Patienterne skulle være enten

refraktære (sygdomsprogression eller manglende bedring ved andre antimykotiske

behandlinger givet i mindst 7 dage) (84 % af de inkluderede patienter), eller intolerante

(16 % af de inkluderede patienter) over for andre antimykotiske standardbehandlinger. De

fleste patienter havde primærsygdomme (malign hæmatologisk sygdom [N = 24], allogen

knoglemarvstransplantation eller stamcelletransplantation [N = 18], organtransplantation

[N = 8], solid tumor [N = 3], eller andre tilstande [N = 10]). Der anvendtes faste

definitioner, fastsat efter "Mycoses Study Group"-kriterier, til at diagnosticere invasiv

aspergillose og til behandlingsrespons (gunstigt respons krævede klinisk signifikant

radiografisk forbedring såvel som forbedring i tegn og symptomer). Den gennemsnitlige

varighed af behandlingen var 33,7 dage, inden for en ramme på 1-162 dage. Et uafhængigt

ekspertpanel fastslog, at 41 % (26/63) af patienterne, der fik mindst en dosis caspofungin,

havde gunstigt respons. Af de patienter, der fik mere end 7 dages behandling med

caspofungin, havde 50 % (26/52) gunstigt respons. Raterne af gunstigt respons for

patienter, som enten var refraktære eller intolerante over for tidligere behandlinger, var

hhv. 36 % (19/53) og 70 % (7/10). Selv om doserne af tidligere anvendt antimykotisk

behandling for 5 af patienterne, der var inkluderet som refraktære, var lavere end de doser

der ofte gives for invasiv aspergillose, var raterne af gunstigt respons under caspofungin-

behandling for disse patienter magen til dem set for resten af de refraktære patienter

(henholdsvis 2/5 og 17/48). Responsraterne hos patienter med lungesygdom eller

ekstrapulmonal sygdom var hhv. 47 % (21/45) og 28 % (5/18). Blandt patienterne med

ekstrapulmonal sygdom havde 2 ud af 8 patienter, der også havde verificeret, sandsynlig

57032_spc.docx

Side 11 af 21

eller mulig CNS-inddragning, gunstigt respons.

57032_spc.docx

Side 12 af 21

Empirisk behandling af febrile voksne patienter med neutropeni: I et studie blev der

inkluderet i alt 1.111 patienter med vedholdende feber og neutropeni. Disse blev behandlet

enten med caspofungin 50 mg en gang daglig efter bolusdosis på 70 mg caspofungin eller

liposomal amphotericin B 3,0 mg/kg/dag. Egnede patienter havde fået kemoterapi mod

malignitet eller havde fået hæmatopoietisk stamcelletransplantation, og havde neutropeni

(<500 celler/mm

i 96 timer) og havde haft feber (>38,0 °C) uden respons i mere end

96 timer på parenteral antibakteriel behandling. Patienterne skulle behandles i op til

72 timer efter resolution af neutropeni, dog i højst 28 dage.

Patienter med påvist svampeinfektion kunne imidlertid behandles i længere tid. Hvis

lægemidlet var veltolereret, men feberen var vedholdende og den kliniske tilstand

forværredes efter 5 dages behandling, kunne doseringen af studiemedicinen øges til

70 mg/dag caspofungin (13,3 % af de behandlede patienter) eller til 5,0 mg/kg/dag

liposomal amphotericin B (14,3 % af de behandlede patienter). Der inkluderedes

1.095 patienter i den primære MITT (modificeret intention til at behandle) effektanalyse af

generelt fordelagtigt respons; caspofungin (33,9 %) var lige så effektivt som liposomal

amphotericin B (33,7 %) [% forskel 0,2 (95,2 % CI – 5,6-6,0)]. Et samlet fordelagtigt

respons krævede, at alle 5 kriterier var opfyldt: (1) succesfuld behandling af enhver

baseline svampeinfektion (caspofungin 51,9 % [14/27], liposomal amphotericin B 25,9 %

[7/27]), (2) ingen ny- eller genopstået svampeinfektion under administration af

studiemedicinen og i op til 7 dage efter endt behandling (caspofungin 94,8 % [527/556],

liposomal amphotericin B 95,5 % [515/539]), (3) overlevelse i 7 dage efter afsluttet

behandling med studiemedicin (caspofungin 92,6 % [515/556], liposomal amphotericin B

89,2 % [481/539]), (4) ingen afbrydelse af behandling med studiemedicinen på grund af

lægemiddelrelateret toksicitet eller manglende effekt (caspofungin 89,7 % [499/556],

liposomal amphotericin B 85,5 % [461/539]), og (5) resolution af feber i perioden med

neutropeni (caspofungin 41,2 % [229/556], liposomal amphotericin B 41,4 % [223/539]).

Responsraterne for caspofungin og liposomal amphotericin B for baseline infektioner

grundet Aspergillus-arter var henholdsvis 41,7 % (5/12) og 8,3 % (1/12), og Candida-arter

66,7 % (8/12) og 41,7 % (5/12). Patienter i caspofungin-gruppen oplevede gennembruds-

infektioner ved følgende ikke-almindelige gær- og skimmelsvampe: Trichosporon-arter

(1), Fusarium-arter (1), Mucor-arter (1) og Rhizopus-arter (1).

Pædiatrisk population

Caspofungins sikkerhed og virkning blev vurderet hos børn i alderen 3 måneder til 17 år i

to prospektive, kliniske multicenterstudier. Designet for studiet, diagnostiske kriterier og

kriterierne for vurdering af virkningen var de samme som i de tilsvarende studier for

voksne patienter (se pkt. 5.1).

Det første studie, som inkluderede 82 patienter i alderen 2-17 år, var et randomiseret,

dobbeltblindet studie, som sammenlignede caspofungin (50 mg/m

i.v. en gang daglig efter

en 70 mg/m

bolusdosis på Dag 1 [som ikke må overstige 70 mg daglig]) med liposomal

amphotericin B (3 mg/kg i.v. daglig) på en 2:1 behandlingsmåde (56 på caspofungin, 26 på

liposomal amphotericin B) som empirisk behandling hos børn med vedvarende feber og

neutropeni. Overordnet var succesraten i MITT-analyseresultaterne, justeret i henhold til

risikostrata, følgende: 46,6 % (26/56 for caspofungin og 32,2 % (8/25) for liposomal

amphotericin B.

Det andet studie var et prospektivt, åbent, ikke-komparativt studie til vurdering af

caspofungins sikkerhed og virkning hos børn (i alderen 6 måneder til 17 år) med invasiv

57032_spc.docx

Side 13 af 21

candidiasis, candidiasis i øsofagus og invasiv aspergillosis (som livreddende behandling).

49 patienter blev inkluderet og fik caspofungin 50 mg/m

i.v. en gang daglig efter en

bolusdosis på 70 mg/m

på dag 1 (som ikke måtte overstige 70 mg daglig), hvoraf 48 blev

inkluderet i MITT-analysen. Af disse patienter havde 37 invasiv candidiasis, 10 havde

invasiv aspergillosis og 1 patient havde candidiasis i øsofagus. Den gunstige respons-

fordeling, i henhold til indikation, var ved afslutningen af caspofunginbehandlingen

følgende i MITT-analysen: 81 % (30/37) ved invasiv candidiasis, 50 % (5/10) ved invasis

aspergillosis og 100 % (1/1) ved candidiasis i øsofagus.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Caspofungin bindes i udstrakt grad til albumin. Den ubundne fraktion af caspofungin i

plasma varierer fra 3,5 % i raske frivillige til 7,6 % i patienter med invasiv candidiasis.

Fordelingen er hovedansvarlig for caspofungins plasmafarmakokinetik og er det

hastighedskontrollerende trin i både alfa- og beta-dispositionsfasen. Fordeling til væv

toppede 1,5-2 dage efter dosering, hvor 92 % af dosis var fordelt til vævet. Det er

sandsynligt, at kun en lille del af det caspofungin, der optages i vævene, senere vender

tilbage til plasma som det oprindelige stof. Derfor sker eliminationen uden en

fordelingsligevægt, og et estimat af det sande fordelingsvolumen for caspofungin er i

øjeblikket umuligt at opnå.

Biotransformation

Caspofungin nedbrydes spontant til en åben ringstruktur. Yderligere metabolisme

involverer peptidhydrolyse og N-acetylering. To mellemprodukter, dannet under

nedbrydningen af caspofungin ved ringåbning, danner kovalente adduktorer til

plasmaproteiner, resulterende i irreversibel binding til plasmaproteiner i mindre grad.

In vitro studier viser, at caspofungin ikke hæmmer cytokrom P450-enzymerne 1A2, 2A6,

2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4. I kliniske studier hverken inducerede eller hæmmede

caspofungin CYP3A4 metabolisme af andre lægemidler. Caspofungin er ikke et substrat

for P-glycoprotein, og er et dårligt substrat for cytokrom P450-enzymer.

Elimination

Eliminationen af caspofungin fra plasma er langsom med en clearance på 10-12 ml/min.

Plasmakoncentrationen af caspofungin falder i et polyfasisk mønster efter enkelt 1-times

intravenøs infusion. Der opstår en kortvarig alfa-fase umiddelbart efter infusion, efterfulgt

af en beta-fase med en halveringstid på 9-11 timer. Der opstår ligeledes yderligere en

gamma-fase med en halveringstid på 45 timer. Fordeling er, frem for udskillelse og

biotransformation, den dominerende mekanisme, der påvirker plasmaclearance.

Ca. 75 % af en radioaktivt mærket dosis blev genfundet i løbet af 27 dage: 41 % i urinen

og 34 % i fæces. Caspofungin udskilles og biotransformeres i ringe grad inden for de første

30 timer efter administration. Udskillelsen er langsom, med en terminal halveringstid af

radioaktivitet på 12-15 dage. En lille mængde af caspofungin udskilles uændret i urinen

(ca. 1,4 % af dosis).

Caspofungin udviser moderat non-lineær farmakokinetik med øget akkumulering ved

stigende doser, og dosisafhængighed i tiden indtil steady-state opnås, efter administration

af gentagne doser.

57032_spc.docx

Side 14 af 21

57032_spc.docx

Side 15 af 21

Særlige

populationer

Der er set øget eksponsering for caspofungin hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion

og let nedsat leverfunktion, kvindelige patienter samt hos ældre patienter. Generelt var

øgningen beskeden og ikke tilstrækkelig til at nødvendiggøre dosisjustering. Hos voksne

patienter med moderat nedsat leverfunktion eller høj vægt kan en dosisjustering være

nødvendig (se nedenfor).

Vægt

I populationsfarmakokinetiske studier hos voksne candidiasispatienter blev det fundet, at

vægten havde en indvirkning på caspofungins farmakokinetik. Plasmakoncentrationerne

falder med øget vægt. Den gennemsnitlige eksponering for en voksen patient med en

kropsvægt på 80 kg var forudsagt til at være ca. 23 % lavere end for en voksen patient med

en kropsvægt på 60 kg (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Hos voksne patienter med let til moderat nedsat leverfunktion øgedes AUC med hhv. ca.

20 % og 75 %. Der er ingen klinisk erfaring hos voksne patienter med svært nedsat

leverfunktion og hos børn med alle grader af nedsat leverfunktion. Det er i en undersøgelse

med gentagne doser vist, at en dosisreduktion af daglig dosis til 35 mg til voksne patienter

med moderat nedsat leverfunktion giver et AUC svarende til det, der ses hos voksne

forsøgspersoner med normal leverfunktion, der modtog standardbehandling (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

I et klinisk studie med enkeltdosis 70 mg svarede caspofungins farmakokinetik hos raske

voksne frivillige med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min) til, hvad

der sås hos kontrolgruppen. Moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 31-

49 ml/min), fremskreden nyreinsufficiens (kreatininclearance 5-30 ml/min) samt nedsat

nyrefunktion i slutstadiet (kreatininclearance <10 ml/min og dialyseafhængig) øgede i

moderat grad plasmakoncentrationer af caspofungin efter administration af enkeltdosis

(30 – 49 % for AUC). Hos voksne patienter med invasiv candidiasis, øsofageal candidiasis

eller invasiv aspergillose, som fik gentagne, daglige doser caspofungin 50 mg, havde let til

fremskreden nedsat nyrefunktion dog ingen betydelig virkning på koncentrationen af

caspofungin. Det er ikke nødvendigt at justere dosis til patienter med nedsat nyrefunktion.

Caspofungin er ikke dialyserbart, og yderligere dosering er derfor ikke nødvendig efter

hæmodialyse.

Køn

Plasmakoncentrationer af caspofungin var gennemsnitligt 17-38 % højere hos kvinder end

hos mænd.

Ældre

Der sås beskeden stigning i AUC (28 %) og C

24 t

(32 %) hos ældre, mandlige patienter

sammenlignet med unge, mandlige patienter. Der er, hos patienter som behandledes

empirisk eller som havde invasiv candidiasis, set en tilsvarende beskeden stigning hos

ældre patienter sammenlignet med yngre.

Race

Patientfarmakokinetiske data indikerer, at der ikke er set klinisk signifikante forskelle i

caspofungins farmakokinetik hos patienter af europæisk, negroid, sydamerikansk og

sydamerikansk/indiansk afstamning.

57032_spc.docx

Side 16 af 21

Pædiatriske patienter

Hos unge (12-17 år), der fik caspofungin 50 mg/m

daglig (maks. 70 mg daglig), var

caspofungins AUC

0-24t

i plasma generelt den samme som hos voksne, der fik caspofungin

50 mg daglig. Alle de unge fik doser >50 mg daglig, og faktisk fik 6 ud af 8 den maksimale

dosis på 70 mg/dag. Caspofungins plasmakoncentration hos disse unge faldt relativt i

forhold til de voksne, der fik 70 mg daglig, som var den dosis, der oftest blev givet til unge.

Hos børn (2-11 år), der fik caspofungin 50 mg/m

daglig (maks. 70 mg daglig), var

caspofungins AUC

0-24t

i plasma efter flere doser den samme som hos voksne, der fik

caspofungin 50 mg/dag.

Hos små børn (12-23 måneder), der fik caspofungin 50 mg/m

daglig (maks. 70 mg daglig),

var caspofungins AUC

0-24t

i plasma efter flere doser den samme som hos voksne, der fik

caspofungin 50 mg daglig og som hos større børn (2-11 år), der fik 50 mg/m

daglig.

Generelt er de data, der er tilgængelige vedrørende farmakokinetik, virkning og sikkerhed,

begrænsede hos patienter i alderen 3-10 måneder. Farmakokinetiske data fra ét 10-

måneders barn, der fik 50 mg/m

, viste et AUC

0-24t

, der lå inden for samme område, som det

der var set hos større børn og voksne ved henholdsvis 50 mg/m

og en dosis på 50 mg,

mens AUC

0-24t

hos ét 6-måneders barn, der fik 50 mg/m

, var noget højere.

Hos nyfødte og spædbørn (<3 måneder), der fik caspofungin 25 mg/m

daglig (svarende til

en daglig gennemsnitsdosis på 2,1 mg/kg), var caspofungins højeste koncentration (C

) og

caspofungins mindste målte koncentration (C

) efter flere doser den samme som hos

voksne, der fik caspofungin 50 mg daglig. På Dag 1 var C

den samme, og C

var let

forhøjet (36 %) hos disse nyfødte og spædbørn i forhold til voksne. Dog sås variationer

både i C

(Dag 4 geometrisk gennemsnit 11,73 mikrog/ml, spænd 2,63 til

22,05 mikrog/ml) og C

(Dag 4 geometrisk gennemsnit 3,55 mikrog/ml, spænd 0,13 til

7,17 mikrog/ml). Målinger vedrørende AUC

0-24t

blev ikke udført i dette studie på grund af

ringe mængde plasmaprøver. Bemærk at caspofungins virkning og sikkerhed ikke er blevet

undersøgt i prospektive kliniske studier med nyfødte og spædbørn under 3 måneder.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Studier vedrørende toksicitet ved gentagne doser udført med rotter og aber, hvor der

anvendtes doser på op til 7-8 mg/kg givet intravenøst, viste reaktioner fra injektionsstedet

hos rotter og aber tegn på histaminfrigørelse hos rotter, samt tegn på leverbivirkninger hos

aber.

Udviklingstoksicitetsstudier med rotter viste, at caspofungin forårsagede nedsat føtalvægt

samt øgning i forekomsten af ufuldstændig ossifikation af vertebra, sternebra og kranie ved

doser på 5 mg/kg, hvilket blev forbundet med maternelle bivirkninger såsom tegn på

histaminfrigørelse hos drægtige rotter. Der sås også en øgning i forekomsten af cervikale

ribben. Caspofungin er i in vitro studier negativ med henblik på genotoksicitet, såvel som i

in vivo studier med knoglemarvskromosom hos mus. Der er ikke udført langtidsstudier med

dyr med henblik på at vurdere caspofungins karcinogene potentiale. I studier udført med

han- og hunrotter var der ingen virkning på fertiliteten med caspofungin op til

5 mg/kg/dag.

57032_spc.docx

Side 17 af 21

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Saccharose

Mannitol

Koncentreret eddikesyre

Natriumhydroxid (til justering af pH)

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under

pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnede hætteglas:

2 år

Rekonstitueret koncentrat:

Kemisk og fysisk stabilitet efter åbning er dokumenteret i 24 timer ved stuetemperatur og

ved 2°C - 8°C ved rekonstitution med vand til injektionsvæsker. Ud fra et mikrobiologisk

synspunkt skal præparatet bruges med det samme. Anvendelse af andre opbevaringstider

og -betingelser er på brugerens eget ansvar og må ikke overstige 24 timer ved 2 til 8°C,

med mindre rekonstitutionen er udført under kontrollerede og validerede aseptiske

betingelser.

Fortyndet infusionsopløsning til patienten:

Kemisk og fysisk stabilitet efter åbning er dokumenteret i 48 timer ved opbevaring ved

25 °C eller (2 °C - 8 °C) og fortyndet med natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9 %), 4,5

mg/ml (0,45 %) eller 2,25 mg/ml (0,225 %) infusionsvæske eller Ringer-lactatopløsning.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet bruges med det samme. Anvendelse af

andre opbevaringstider og -betingelser er på brugerens eget ansvar og må ikke overstige 24

timer ved 2 til 8 °C, med mindre rekonstitutionen er udført under kontrollerede og

validerede aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Uåbnede hætteglas: Opbevares i køleskab ved 2 - 8 °C.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

10 ml hætteglas (type I glas) med grå bromobutylgummiprop og rødt (50 mg) eller orange

(70 mg) plastiklåg med rødt aluminiumbånd. Leveres i pakning med 1 hætteglas.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

57032_spc.docx

Side 18 af 21

VEJLEDNING TIL ANVENDELSE HOS VOKSNE PATIENTER

Trin 1 Rekonstitution af hætteglas

For at rekonstituere pulveret bringes hætteglasset til stuetemperatur, og der tilsættes

aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker. Koncentrationen af det rekonstituerede

hætteglas vil være: 5,2 mg/ml (50 mg hætteglas) eller 7,2 mg/ml (70 mg hætteglas).

Det hvide/råhvide kompakte frysetørrede pulver opløses helt. Bland forsigtigt, indtil der

fremkommer en klar opløsning. Rekonstituerede opløsninger skal undersøges visuelt for

partikler eller misfarvning. Denne rekonstituerede opløsning kan opbevares i op til

24 timer ved 25 °C eller derunder (ned til 2-8 °C).

Trin 2 Tilsætning af rekonstitueret Caspofungin "Orion" til patientens

infusionsopløsning

Solvens til den endelige infusionsvæske, opløsning er: Natriumchloridinjektionsvæske

(9 mg/ml, 4,5 mg/ml eller 2,25 mg/ml) eller Ringer-Lactatopløsning. Infusionsopløsningen

tilberedes ved aseptisk at tilsætte den foreskrevne mængde af rekonstitueret koncentrat

(som vist i tabellen nedenfor) til en 250 ml infusionspose eller -flaske. Der kan anvendes

mindre infusioner på 100 ml til daglige doser på 50 mg eller 35 mg, hvis dette er

nødvendigt af medicinske årsager. Denne infusionsopløsning skal anvendes inden for

48 timer, hvis den opbevares ved 25 °C eller derunder (ned til 2-8 °C). Opløsningen må

ikke anvendes, hvis den er uklar, eller hvis der er bundfald.

TILBEREDNING AF INFUSIONSOPLØSNING TIL VOKSNE

DOSIS*

Volumen af

rekonstitueret

Caspofungin "Orion"

til overførsel til

intravenøs pose eller

flaske

Standardtilberedning

(rekonstitueret

Caspofungin "Orion"

tilsat 250 ml) endelig

koncentration

Reduceret

infusionsvolumen

(rekonstitueret

Caspofungin

"Orion" tilsat 100

ml) endelig

koncentration

70 mg

10 ml

0,28 mg/ml

Frarådes

70 mg (fra to 50 mg hætteglas)** 14 ml

0,28 mg/ml

Frarådes

50 mg

10 ml

0,20 mg/ml

50 mg ved reduceret volumen

10 ml

0,47 mg/ml

35 mg ved moderat nedsat

leverfunktion

(fra et 50 mg hætteglas)

7 ml

0,14 mg/ml

35 mg ved moderat nedsat

leverfunktion

(fra et 50 mg hætteglas)

7 ml

0,34 mg/ml

35 mg ved moderat nedsat

leverfunktion (fra et 70 mg

hætteglas)

5 ml

0,14 mg/ml

0,34 mg/ml

* Der skal anvendes 10,5 ml ved rekonstitution af alle hætteglas.

** Hvis der ikke er et 70 mg hætteglas tilgængeligt, kan dosis på 70 mg tilberedes fra to 50 mg

hætteglas.

57032_spc.docx

Side 19 af 21

VEJLEDNING VED ANVENDELSE TIL BØRN

Beregning af legemsoverfladeareal mhp. dosering til børn

Før tilberedning af infusion skal patientens legemsoverfladeareal beregnes ved hjælp af

følgende formel: (Mostellerformlen)

Legemsoverfladeareal (m

Tilberedning af 70 mg/m

2

infusion til børn >3 måneder (ved brug af 50 mg eller 70 mg

hætteglas)

Bestem den bolusdosis, der skal anvendes til barnet, ved hjælp af patientens

legemsoverfladeareal (som beregnet ovenfor) og følgende ligning:

Legemsoverfladeareal (m

) × 70 mg/ m

= Bolusdosis

Den maksimale bolusdosis på Dag 1 bør ikke overstige 70 mg uanset den beregnede

dosis.

Det afkølede hætteglas med Caspofungin "Orion" bringes til stuetemperatur.

Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker.

Den rekonstituerede opløsning kan

opbevares i op til 24 timer ved 25 °C eller derunder (ned til 2-8 °C).

Dette giver en

endelig caspofunginkoncentration i hætteglasset på 5,2 mg/ml (50 mg hætteglas) eller

7,2 mg/ml (70 mg hætteglas).

Træk den mængde af lægemidlet, der svarer til den beregnede bolusdosis (Trin 1), op

fra hætteglasset. Overfør aseptisk denne mængde (ml)

rekonstitueret Caspofungin

"Orion" til en i.v.-pose (eller flaske) med 250 ml 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %)

eller 2,25 mg/ml (0,225 %) natriumchloridopløsning eller Ringer-Lactatopløsning.

Alternativt kan mængden (ml)

af rekonstitueret Caspofungin "Orion" tilsættes en

reduceret mængde 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) eller 2,25 mg/ml (0,225 %)

natriumchloridopløsning eller Ringer-Lactatopløsning, som ikke må overstige en

endelig koncentration på 0,5 mg/ml. Denne infusionsopløsning skal anvendes inden

for 48 timer, hvis den opbevares ved 25 °C eller derunder (2-8 °C).

Tilberedning af 50 mg/m

2

infusion til børn >3 måneder (ved brug af 50 mg eller 70 mg

hætteglas)

Bestem den daglige vedligeholdelsesdosis, der skal anvendes til barnet, ved hjælp af

patientens legemsoverfladeareal (som beregnet ovenfor) og følgende ligning:

Legemsoverfladeareal (m

) × 50 mg/m

= Daglig vedligeholdelsesdosis

Den daglige vedligeholdelsesdosis bør ikke overstige 70 mg uanset den beregnede

dosis.

Det afkølede hætteglas med Caspofungin "Orion" bringes til stuetemperatur.

Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker.

Den rekonstituerede opløsning kan

opbevares i op til 24 timer ved 25 °C eller derunder (2-8 °C).

Dette giver en endelig

caspofunginkoncentration i hætteglasset på 5,2 mg/ml (50 mg/ml hætteglas) eller

7,2 mg/ml (70 mg hætteglas).

Træk den mængde af lægemidlet, der svarer til den beregnede daglige

vedligeholdelsesdosis (Trin 1), op fra hætteglasset. Overfør aseptisk denne mængde

(ml)

rekonstitueret Caspofungin "Orion" til en i.v.-pose (eller flaske) med 250 ml

9 mg/ml (0,9 %), 4,45 mg/ml (0,45 %) eller 2,25 mg/ml (0,225 %) natriumchlorid-

opløsning eller Ringer-Lactatopløsning. Alternativt kan mængden (ml)

rekonstitueret Caspofungin "Orion" tilsættes en reduceret mængde 9 mg/ml (0,9 %),

4,5 mg/ml (0,45 %) eller 2,25 mg/ml (0,225 %) natriumchloridopløsning eller Ringer-

Lactatopløsning, som ikke må overstige en endelig koncentration på 0,5 mg/ml. Denne

57032_spc.docx

Side 20 af 21

Højde (cm)

vægt (kg)

3600

infusionsopløsning skal anvendes inden for 48 timer, hvis den opbevares ved 25 °C

eller derunder (ned til 2-8 °C).

Bemærkninger vedrørende tilberedning:

Det hvide/råhvide pulver opløses helt. Bland forsigtigt, indtil en klar opløsning

fremkommer.

Kontroller visuelt den rekonstituerede opløsning for partikler eller misfarvning

under rekonstitutionen og før infusion. Anvend ikke opløsningen, hvis den er

uklar, eller der er udfældning.

Caspofungin "Orion" er formuleret mhp. at kunne give den fulde dosis, der er

angivet på hætteglassets etiket (50 mg eller 70 mg), når der trækkes 10 ml op fra

hætteglasset.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Repræsentant

Orion Pharma A/S

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg: 57031

70 mg: 57032

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. januar 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57032_spc.docx

Side 21 af 21