Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
16-01-2017
13. januar 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Caspofungin "Orion", pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
0.
D.SP.NR.
30085
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Caspofungin "Orion"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hvert hætteglas indeholder caspofunginacetat svarende til 50 mg eller 70 mg caspofungin.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Før rekonstitution er pulveret et hvidt til råhvidt frysetørret pulver.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandling af invasiv candidiasis hos voksne patienter eller børn.
Behandling af invasiv aspergillose hos voksne patienter eller børn, der er refraktære
eller intolerante over for amphotericin B, lipidformuleringer af amphotericin B
og/eller itraconazol. Refraktion defineres som progression af infektion eller manglende
bedring efter mindst 7 dages forudgående behandling med terapeutiske doser af
effektivt antimykotisk lægemiddel.
Empirisk behandling af formodede svampeinfektioner (som f.eks. Candida eller
Aspergillus) hos febrile, neutropeniske voksne patienter eller børn.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Caspofungin skal initieres af en læge, som har erfaring i at behandle invasive
svampeinfektioner.
57032_spc.docx
Side 1 af 21
Dosering
Voksne patienter
Der bør gives en enkelt bolusdosis på 70 mg på Dag 1, herefter 50 mg daglig. Efter den
initiale 70 mg bolusdosis anbefales caspofungin 70 mg daglig til patienter, som vejer mere
end 80 kg (se pkt. 5.2). Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af køn og race (se
pkt. 5.2).
Pædiatrisk population (12 måneder til 17 år)
Hos børn (i alderen 12 måneder til 17 år) bør doseringen baseres på patientens
legemsoverfladeareal (se Instructions for Use in Paediatric Patients, Mosteller
Formula).
For alle indikationer bør en enkelt bolusdosis på 70 mg/m
(som ikke må overstige en
egentlig dosis på 70 mg) administreres på Dag 1 efterfulgt af 50 mg/m
daglig (som ikke
må overstige en egentlig dosis på 70 mg daglig). Hvis den daglige dosis på 50 mg/m
tåles
godt, men ikke giver tilstrækkeligt klinisk respons, kan den daglige dosis øges til 70 mg/m
daglig (som ikke må overstige den egentlige daglige dosis på 70 mg).
Caspofungins sikkerhed og virkning hos nyfødte og spædbørn under 12 måneder er ikke
tilstrækkeligt undersøgt i kliniske studier. Forsigtighed tilrådes ved behandling af denne
aldersgruppe. Begrænsede data tyder på, at caspofungin 25 mg/m
daglig til nyfødte og
spædbørn (under 3 måneder) og 50 mg/m
daglig til små børn (3-11 måneder) kan
overvejes (se pkt. 5.2).
Varighed af behandling
Varigheden af empirisk behandling skal baseres på patientens kliniske respons.
Behandlingen bør fortsættes op til 72 timer efter resolution af neutropeni (ANC≥500).
Patienter med svampeinfektioner bør modtage behandling i mindst 14 dage, og
behandlingen bør fortsættes i mindst 7 dage efter resolution af såvel neutropeni som
kliniske symptomer.
Behandlingens varighed fastsættes individuelt og bør baseres på patientens kliniske og
mikrobiologiske respons. Når tegn og symptomer på invasiv candidiasis er forbedrede, og
dyrkninger er blevet negative, kan skift til oral antimykotisk behandling overvejes.
Generelt bør antimykotisk behandling fortsætte i mindst 14 dage efter sidste positive
dyrkning.
Behandlingens varighed for invasiv aspergillose fastsættes individuelt og bør baseres på
sværhedsgraden af patientens primærsygdom, restitution efter immunosuppression og
klinisk respons. Generelt bør behandlingen fortsætte i mindst 7 dage efter
symptomresolution.
Information vedrørende sikkerhed ved behandlingsvarighed over 4 uger er begrænset.
Tilgængelige data indikerer dog, at caspofungin fortsat er veltolereret ved længere
behandlingsforløb (op til 162 dage hos voksne patienter og 87 dage hos pædiatriske
patienter).
Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl j Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)
57032_spc.docx
Side 2 af 21
Særlige populationer
Ældre patienter
Arealet under kurven (AUC) øges med ca. 30 % hos ældre patienter (≥65 år). Systematisk
dosisjustering er dog ikke nødvendig. Erfaring med behandling af patienter ≥65 år er
begrænset (se pkt. 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Det er ikke nødvendigt at justere dosis på baggrund af nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).
Nedsat leverfunktion
Det er ikke nødvendigt at justere dosis til voksne patienter med let nedsat leverfunktion
(Child-Pugh score 5-6). Til voksne patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-
Pugh score 7-9) anbefales caspofungin 35 mg daglig på baggrund af farmakokinetiske data.
Initial bolusdosis på 70 mg bør administreres på Dag 1. Der er ingen klinisk erfaring hos
voksne patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh score større end 9) og hos
børn med alle grader af nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).
Samtidig administration af induktorer af metaboliske enzymer
Begrænsede data tyder på, at det bør overvejes at øge den daglige dosis af caspofungin til
70 mg efter bolusdosis på 70 mg, når caspofungin hos voksne patienter administreres
samtidigt med visse induktorer af metaboliske enzymer (se pkt. 4.5). Når caspofungin hos
børn (i alderen 12 måneder til 17 år) administreres samtidigt med de samme induktorer af
metaboliske enzymer (se pkt. 4.5), bør en dosis caspofungin på 70 mg/m
daglig overvejes
(som ikke må overstige en egentlig dosis på 70 mg).
Administration
Efter rekonstitution og fortynding skal opløsningen administreres ved langsom
intravenøs infusion over ca. 1 time. For vejledning om rekonstitution se pkt. 6.6.
Der findes både 70 mg og 50 mg hætteglas. Caspofungin bør gives som infusion en gang
daglig.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Der er rapporteret om anafylaksi under administration af caspofungin. Hvis dette
forekommer, skal caspofungin seponeres, og passende behandling administreres. Der er
rapporteret om mulige histaminmedierede reaktioner, herunder udslæt, ansigtshævelse,
angioødem, pruritus, varmefornemmelse eller bronkospasmer, som kan kræve seponering
og/eller administration af passende behandling.
Begrænsede data tyder på, at mindre almindelige ikke-Candida gærsvampe og ikke-
Aspergillus skimmelsvampe ikke dækkes af caspofungin. Virkningen af caspofungin over
for disse svampepatogener er ikke fastlagt.
Samtidig administration af caspofungin og ciclosporin er blevet evalueret hos raske voksne
frivillige og hos voksne patienter. Nogle raske voksne frivillige, der fik 2 doser med
3 mg/kg ciclosporin sammen med caspofungin, viste forbigående stigninger i alanin
57032_spc.docx
Side 3 af 21
transaminase (ALAT) og aspartat transaminase (ASAT) på op til 3 gange den øvre grænse i
normalområdet, som svandt ved seponering. I et retrospektivt studie af 40 patienter, som
blev behandlet med caspofungin efter markedsføringen og ciclosporin i 1-290 dage
(median 17,5 dage), blev der ikke observeret nogen alvorlige hepatiske bivirkninger. Disse
data tyder på, at caspofungin kan anvendes hos patienter, der behandles med ciclosporin,
hvis de potentielle fordele overstiger de potentielle risici. Tæt monitorering af
leverenzymerne skal overvejes, hvis caspofungin og ciclosporin administreres samtidigt.
Hos voksne patienter med let til moderat nedsat leverfunktion øgedes AUC med hhv. ca.
20 % og 75 %. Reduktion af daglig dosis til 35 mg anbefales til voksne med moderat
nedsat leverfunktion. Der er ingen klinisk erfaring med voksne med svært nedsat
leverfunktion eller med børn med alle grader af nedsat leverfunktion. En højere
eksponering end for moderat nedsat leverfunktion forventes, og caspofungin skal anvendes
med forsigtighed hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).
Der er set laboratoriemæssige abnormaliteter i leverfunktionsprøver hos raske frivillige
samt voksne og pædiatriske patienter, der er blevet behandlet med caspofungin. Hos nogle
voksne og pædiatriske patienter med alvorlige primærsygdomme, som havde fået adskillige
samtidige behandlingsregimer med caspofungin, er der rapporteret tilfælde af klinisk
signifikant leverdysfunktion, hepatitis og leversvigt; årsagssammenhæng med caspofungin
er ikke påvist. Patienter, som får unormale leverfunktionsprøver under behandling med
caspofungin, skal monitoreres for tegn på forværring af leverfunktionen, og risiko/fordel
ved fortsat caspofungin-behandling skal revurderes.
Efter markedsføring er der set tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk
epidermal nekrolyse (TEN) ved brug af caspofungin. Der skal udvises forsigtighed hos
patienter med allergiske hudreaktioner i anamnesen (se pkt. 4.8).
Caspofungin "Orion" indeholder saccharose. Patienter med sjælden, arvelig
fructoseintolerance eller sucrase-isomaltasemangel bør ikke anvende dette lægemiddel.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
In-vitro-studier viser, at caspofungin ikke hæmmer noget enzym i cytokrom P450 (CYP)
systemet. I kliniske studier inducerede caspofungin ikke CYP3A4-metabolisme af andre
stoffer. Caspofungin er ikke et substrat for P-glycoprotein og er et dårligt substrat for
cytokrom P450- enzymer. Der er dog i farmakologiske og i kliniske studier vist interaktion
mellem caspofungin og andre lægemidler (se nedenfor).
I to kliniske studier med raske voksne frivillige øgede ciclosporin A (en dosis med 4 mg/kg
eller to doser med 3 mg/kg administreret med 12 timers mellemrum) caspofungins AUC
med ca. 35 %. Disse øgninger i AUC hænger sandsynligvis sammen med reduceret
hepatisk optagelse af caspofungin. Caspofungin øgede ikke ciclosporins plasmaniveauer.
Der sås, ved samtidig administration af caspofungin og ciclosporin, forbigående stigninger
i lever-ALAT og ASAT, på op til 3 gange i normalområdet, som svandt ved seponering. I
en retrospektiv undersøgelse af 40 patienter, som blev behandlet med caspofungin efter
markedsføringen og ciclosporin i 1-290 dage (median 17,5 dage), blev der ikke observeret
alvorlige hepatiske bivirkninger (se pkt. 4.4). Tæt monitorering af leverenzymerne skal
overvejes, hvis de to lægemidler administreres samtidigt.
Caspofungin reducerede mindste målte koncentration af tacrolimus med 26 % hos frivillige
raske voksne. Standardmonitorering af serumkoncentrationer af tacrolimus, samt
57032_spc.docx
Side 4 af 21
hensigtsmæssig justering af tacrolimusdosis, skal anvendes til patienter i behandling med
begge præparater.
Kliniske studier med raske voksne frivillige viser, at itraconazol, amphotericin B,
mycophenolat, nelfinavir eller tacrolimus ikke ændrer caspofungins farmakokinetik i
klinisk relevant grad. Caspofungin havde ingen indvirkning på farmakokinetikken for
amphotericin B, itraconazol, rifampicin eller mycophenolat mofetil. Selvom sikkerhedsdata
er begrænsede, kræves ingen særlige forholdsregler, når amphotericin B, itraconazol,
nelfinavir eller mycophenolat mofetil administreres sammen med caspofungin.
Rifampicin forårsagede en 60 % øgning i AUC og 170 % øgning i mindste målte
koncentration af caspofungin på den første dag med co-administration når lægemidlerne
blev initieret samtidigt hos raske voksne frivillige. Det mindste målte niveau for
caspofungin faldt gradvist efter gentagen administration. Efter to ugers administration
havde rifampicin begrænset effekt på AUC, mens det mindste målte niveau var 30 %
lavere end hos voksne patienter, som fik caspofungin alene.
Interaktionsmekanismen kan muligvis skyldes en initial hæmning og efterfølgende
induktion af transportproteiner. En lignende virkning kan forventes for andre lægemidler,
der inducerer metaboliske enzymer. Begrænsede data fra populations-farmakokinetiske
studier indikerer, at samtidig administration af caspofungin og induktorerne efavirenz,
nevirapin, rifampicin, dexamethason, fenytoin eller carbamazepin kan resultere i et fald i
caspofungins AUC. Det bør overvejes at øge den daglige dosis af caspofungin til 70 mg
hos voksne patienter, efter bolusdosis på 70 mg, når induktorer af metaboliske enzymer
administreres samtidigt (se pkt. 4.2).
Alle lægemiddelinteraktionsstudier hos voksne, som er beskrevet ovenfor, blev udført med
en daglig caspofungindosis på 50 eller 70 mg. Interaktion mellem højere doser af
caspofungin og andre lægemidler er ikke formelt undersøgt.
Resultaterne fra regressionsanalyser af farmakokinetiske data tyder på, at samtidig
administration af dexamethason og caspofungin kan medføre klinisk betydningsfulde fald i
mindste målte koncentration af caspofungin hos børn. Dette resultat kan indikere, at børn
vil få de samme fald med induktorer som voksne. Når caspofungin administreres til børn
(12 måneder til 17 år) sammen med induktorer af lægemiddelelimination, som rifampicin,
efavirenz, neviparin, phenytoin, dexamethason eller carbamazepin, bør en caspofungin-
dosis på 70 mg/m
daglig overvejes (må ikke overstige en egentlig daglig dosis på 70 mg).
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
I studier udført med han- og hunrotter var der ingen virkning på fertiliteten med
caspofungin (se pkt. 5.3). Der er ingen kliniske data for caspofungin til vurdering af dets
indvirkning på fertiliteten.
Graviditet
Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af caspofungin hos gravide kvinder.
Caspofungin må ikke anvendes under graviditet, medmindre dette er klart nødvendigt.
Dyrestudier har påvist udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3). Caspofungin er vist at passere
placentabarrieren i dyrestudier.
57032_spc.docx
Side 5 af 21
Amning
Det er ukendt, om caspofungin udskilles i human mælk. De tilgængelige
farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyrestudier viser, at caspofungin udskilles i
mælk. Kvinder, der får caspofungin, må ikke amme.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke lavet undersøgelser af, hvorvidt Caspofungin "Orion" påvirker evnen til at føre
motorkøretøj og betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
Der er rapporteret om overfølsomhedsreaktioner (anafylaksi og mulige histaminmedierede
reaktioner) (se pkt. 4.4).
Hos patienter med invasiv aspergillose er der også rapporteret om lungeødemer, ARDS
(Adult Respiratory Distress Syndrome) samt radiografiske infiltrationer.
Voksne patienter
I alt 1.865 voksne personer modtog i kliniske studier enkeltdoser eller gentagne doser
caspofungin: 564 patienter med febril neutropeni (undersøgelse med empirisk behandling),
382 patienter med invasiv candidiasis, 228 patienter med invasiv aspergillose,
297 patienter med lokaliserede Candida-infektioner og 394 personer blev inkluderet i fase
I studier. Patienterne i studiet med empirisk behandling havde modtaget kemoterapi for
malignitet eller havde fået hæmatopoietisk stamcelletransplantation (inklusive 39 allogene
transplantationer). I studierne med patienter med dokumenterede Candida-infektioner
havde de fleste patienter med invasive Candida-infektioner alvorlige primærsygdomme
(for eksempel hæmatologisk eller anden malignitet, nyligt større kirurgisk indgreb, hiv),
med behov for adskillige samtidige behandlingsregimer. Patienterne i det non-komparative
Aspergillus-studie havde ofte alvorlige prædisponerende tilstande (for eksempel
knoglemarvs- eller stamcelletransplantation, malign hæmatologisk sygdom, solide tumorer
eller organtransplantation), med behov for adskillige samtidige behandlingsregimer.
Phlebitis var, hos alle patientpopulationer, en hyppigt rapporteret bivirkning fra
infusionsstedet. Andre lokale reaktioner inkluderede erythem, smerter/ømhed, kløe, væsken
samt brændende fornemmelse.
Indberettede kliniske og laboratoriemæssige abnormaliteter blandt alle voksne, der er
behandlet med caspofungin (i alt 1.780), var sædvanligvis lette og krævede sjældent
seponering.
Følgende bivirkninger er rapporteret:
MedDRA
systemorganklasser
Almindelig
≥1/100 til
<1/10
Ikke almindelig
≥1/1.000 til <1/100
Ikke kendt (kan
ikke estimeres
ud fra
forhånden-
værende data)
Blod og lymfesystem
Nedsat
hæmoglobin,
nedsat
hæmatokrit,
Anæmi, trombocytopeni, koagulopati,
leukopeni, stigning i eosinofiltal, fald i
trombocyttal, stigning i trombocyttal, fald
i lymfocyttal, stigning i antal hvide
57032_spc.docx
Side 6 af 21
MedDRA
systemorganklasser
Almindelig
≥1/100 til
<1/10
Ikke almindelig
≥1/1.000 til <1/100
Ikke kendt (kan
ikke estimeres
ud fra
forhånden-
værende data)
fald i antal
hvide
blodlegemer
blodlegemer, fald i neutrofiltal
Metabolisme og
ernæring
Hypokaliæmi
Overhydrering, hypomagnesiæmi,
anoreksi, elektrolytforstyrrelser,
hyperglykæmi, hypokalcæmi, metabolisk
acidose
Psykiske
forstyrrelser
Angst, desorientering, søvnløshed
Nervesystemet
Hovedpine
Svimmelhed, dysgeusi, paræstesi,
døsighed, tremor, hypæstesi
Øjne
Okulær icterus, sløret syn, øjenlågsødem,
øget tåresekretion
Hjerte
Palpitationer, takykardi, arytmi,
atrieflimren, kongestiv hjertesvigt
Vaskulære
sygdomme
Flebit
Tromboflebit, rødmen, hedeture,
hypertension, hypotension
Luftveje, thorax og
mediastinum
Dyspnø
Næsetilstopning, faryngolaryngeal
smerte, takypnø, bronkospasmer, hoste,
paroksysmal natlig dyspnø, hypoksi,
rhonchi, hvæsende vejrtrækning
Mave-tarm-kanalen
Kvalme, diarré,
opkastning
Abdominalsmerter, øvre
abdominalsmerter, tør mund, dyspepsi,
mavegener, abdominal udspiling, ascites,
obstipation, dysfagi, flatulens
Lever og galdeveje
Forhøjede
levertal
(ALAT, ASAT,
alkalisk
fosfatase,
konjugeret
bilirubin,
blodbilirubin)
Kolestase, hepatomegali,
hyperbilirubinæmi, gulsot, unormal
leverfunktion, levertoksicitet,
leversygdom, forhøjet gamma-
glutamyltransferase
Hud og subkutane
væv
Udslæt,
pruritus,
erytem,
hyperhidrose
Erythema multiforme, makuløst udslæt,
makulopapuløst udslæt, kløende udslæt,
urticaria, allergisk dermatitis, universel
pruritus, erytematøst udslæt, universelt
udslæt, mæslingelignende udslæt,
hudlæsioner
Toksisk
epidermal
nekrolyse og
Stevens-Johnsons
syndrom (se pkt.
4.4)
Knogler, led,
muskler og bindevæv
Artralgi
Rygsmerter, ekstremitetssmerter,
knoglesmerter, muskelsvaghed, myalgi
Nyrer og urinveje
Nyresvigt, akut nyresvigt
Almene symptomer
og reaktioner på
administrationsstede
t
Pyreksi,
kuldegysninger,
kløe på
infusionsstedet
Smerter, smerter på kateterindstiksstedet,
træthed, kuldefølelse, varmefølelse,
erytem på infusionsstedet, induration på
infusionsstedet, smerter på
infusionsstedet, hævelse på
infusionsstedet, flebit på injektionsstedet,
perifert ødem, ømhed, gener i brystet,
brystsmerter, ansigtsødem, følelse af
57032_spc.docx
Side 7 af 21
MedDRA
systemorganklasser
Almindelig
≥1/100 til
<1/10
Ikke almindelig
≥1/1.000 til <1/100
Ikke kendt (kan
ikke estimeres
ud fra
forhånden-
værende data)
temperaturændring, induration,
ekstravasation på infusionsstedet,
irritation på infusionsstedet, flebit på
infusionsstedet, udslæt på infusionsstedet,
urticaria på infusionsstedet, erytem på
injektionsstedet, ødem på
injektionsstedet, hævelse på
injektionsstedet, utilpashed, ødemer
Undersøgelser
Nedsat kalium i
blodet, nedsat
albumin i
blodet
Øget kreatinin i blodet, positiv test for
røde blodlegemer i urinen, fald i
totalprotein, protein i urinen, forlænget
protrombintid, forkortet protrombintid,
nedsat natrium i blodet, øget natrium i
blodet, nedsat calcium i blodet, øget
calcium i blodet, nedsat chlorid i blodet,
øget blodglucose, nedsat magnesium i
blodet, nedsat fosfor i blodet, øget fosfor
i blodet, øget indhold af urinstof i blodet,
forlængelse af aktiveret partiel
tromboplastintid, nedsat
hydrogencarbonat i blodet, øget indhold
af chlorid i blodet, øget indhold af kalium
i blodet, forhøjet blodtryk, nedsat indhold
af urinsyre i blodet, blod i urinen,
unormale vejrtrækningslyde, fald i
carbondioxid, stigning i koncentrationen
af immunsuppresiva, stigning af INR,
cylindre i urinen, positiv test for hvide
blodlegemer i urinen samt øget pH i
urinen
Caspofungin er også blevet vurderet ved 150 mg daglig (i op til 51 dage) hos 100 voksne
patienter (se pkt. 5.1). Studiet sammenlignede caspofungin 50 mg daglig (efter en
bolusdosis på 70 mg på dag 1) versus 150 mg daglig i behandlingen af invasiv candidiasis.
I denne patientgruppe var sikkerheden for caspofungin ved den høje dosis generelt den
samme som hos de patienter, der fik caspofungin i en daglig dosis på 50 mg. Den del af
patienterne, der fik en alvorlig lægemiddelrelateret bivirkning eller en lægemiddelrelateret
bivirkning, som førte til seponering af caspofungin, var sammenlignelig i de to
behandlingsgrupper.
Pædiatriske patienter
Data fra 5 kliniske studier med 171 børn indikerer, at den overordnede incidens af kliniske
bivirkninger (26,3 %; 95 % CI – 19,9-33,6) ikke er værre end for voksne i behandling med
caspofungin (43,1 %; 95 % CI – 40,0-46,2). Dog har børn sandsynligvis en anden
bivirkningsprofil i forhold til voksne patienter. De mest almindelige lægemiddelrelaterede
kliniske bivirkninger, der er rapporteret hos børn behandlet med caspofungin, var pyreksi
(11,7 %), udslæt (4,7 %) og hovedpine (2,9 %).
57032_spc.docx
Side 8 af 21
Der er rapporteret følgende bivirkninger:
MedDRA systemorganklasse
Meget almindelig
≥1/10
Almindelig
≥1/100 til <1/10
Blod og lymfesystem
Øgede eosinofiltal
Nervesystemet
Hovedpine
Hjerte
Takykardi
Vaskulære sygdomme
Rødmen, hypotension
Lever og galdeveje
Forhøjede leverenzymer (ASAT,
ALAT)
Hud og subkutane væv
Udslæt, pruritus
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Feber
Kuldegysninger, smerter ved
kateterindstiksstedet
Undersøgelser
Nedsat kalium, hypomagnesiæmi, øget
glucose, fald i phosphor og stigning i
phosphor
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Der er rapporteret utilsigtet administration af op til 400 mg caspofungin i løbet af en dag.
Disse tilfælde har ikke resulteret i klinisk vigtige bivirkninger. Caspofungin er ikke
dialyserbart.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: J 02 AX 04. Antimycotica til systemisk brug.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Caspofungin er et semisyntetisk lipopeptid (echinocandin), syntetiseret fra et
fermenteringsprodukt af Glarea lozoyensis. Caspofunginacetat hæmmer syntesen af beta
(1,3)-D-glucan, en vigtig bestanddel af cellevæggen i mange trådsvampe og i gær. Beta
(1,3)-D-glucan findes ikke i pattedyrsceller.
57032_spc.docx
Side 9 af 21
Caspofungin virker fungicidt mod Candida-gær. In vitro og in vivo studier viser, at når
Aspergillus udsættes for caspofungin, resulterer det i lysering og død af svampetrådenes
apikale spidser og punkter ved cellevækst og celledeling.
Farmakodynamisk virkning
Caspofungin virker in vitro mod Aspergillus-arter (Aspergillus fumigatus [N = 75],
Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8],
Aspergillus terreus [N = 52] og Aspergillus candidus [N = 3]). Caspofungin virker in vitro
også mod Candida-arter (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100],
Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62],
Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80],
Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] og Candida tropicalis [N = 258],
inklusive isolater med multiresistente transportmutationer og dem med erhvervet eller
egenstimulerende resistens mod fluconazol, amphotericin B og 5-flucytosin. Der blev
udført følsomhedstest i overensstemmelse med en modifikation af såvel Clinical and
Laboratory Standards Institute (CLSI tidligere kendt som National Committee for Clinical
Laboratory Standards [NCCSL]) M38-A2-metoden (for Aspergillus-arter) og M27-A3-
metoden (for Candida-arter).
EUCAST har fastlagt standardiserede teknikker for følsomhedstest for gærsvampe.
EUCAST-grænseværdier er endnu ikke fastlagt for caspofungin på grund af en betydelig
variation mellem laboratorierne i grænseværdier for den mindste hæmmende koncentration
(MIC-værdier). I stedet for grænseværdier skal Candida-isolater, som er følsomme for
anidulafungin så vel som for micafungin, anses for at være følsomme for caspofungin.
Ligeledes kan C. parapsilosis-isolater, som er intermediært følsomme for anidulafungin og
micafungin, anses for at være intermediært følsomme for caspofungin.
Resistensmekanisme
Under behandling er der identificeret Candida-isolater med reduceret følsomhed over for
caspofungin hos et lille antal patienter (MIC-værdier for caspofungin > 2 mg/l (stigning på
4 til 30 gange i MIC) er rapporteret ved anvendelse af standardiserede MIC-testteknikker
godkendt af CLSI). Den resistensmekanisme, der blev identificeret, er FKS1- og/eller
FKS2-genmutationer (for C. glabrata). Disse tilfælde har været associeret med dårlige
kliniske resultater.
Udvikling af in vitro resistens over for caspofungin af Aspergillusarter er identificeret. I
begrænset klinisk erfaring er resistens over for caspofungin set hos patienter med invasiv
aspergillose.
Resistensmekanismen er ikke fastlagt. Incidensen af resistens over for caspofungin ved
forskellige kliniske isolater af Aspergillus er sjælden. Caspofungin-resistens hos Candida er
observeret, men incidensen kan variere alt efter art og region.
Klinisk virkning og sikkerhed
Invasiv Candidiasis hos voksne patienter: Der blev inkluderet 239 patienter i et initialt
studie med henblik på at sammenligne caspofungin med amphotericin B til behandling af
invasiv candidiasis. 24 patienter havde neutropeni. Den hyppigste diagnose var
blodforgiftning (candidæmi) (77 %, n=186) og Candida-peritonitis (8 %, n=19); patienter
med Candida endocarditis, osteomyelitis eller meningitis blev holdt ude af dette studie.
Der administreredes, efter en bolusdosis på 70 mg, caspofungin 50 mg, en gang daglig,
mens amphotericin B administreredes med 0,6-0,7 mg/kg/dag til patienter uden neutropeni
og 0,7-1,0 mg/kg/dag til patienter med neutropeni. Gennemsnitsvarigheden af intravenøs
57032_spc.docx
Side 10 af 21
behandling var 11,9 dage, med et variationsområde på 1-28 dage. Et gunstigt respons
krævede både resolution af symptomer og mikrobiologisk clearance af candida-
infektionen. 224 patienter blev inkluderet i den primære effektanalyse (MITT analyse) af
respons efter afslutning af i.v.-behandling; positive responsrater for behandling af invasiv
candidiasis var sammenlignelige for caspofungin (73 % [80/109]) og amphotericin B
(62 % [71/115]) [% forskel 12,7 (95,6 % CI – 0,7-26,0)]. Blandt patienter med candidæmi
var den positive responsrate efter endt i.v.-behandling sammenlignelig for caspofungin
(72 % [(66/92]) og amphotericin B (63 % [59/94]) i den primære effektanalyse (MITT
analyse) [% forskel 10,0 (95,0 % CI – 4,5-24,5)] Data fra patienter med infektionssteder
uden for blodkredsløbet var mere begrænsede. Gunstige responsrater hos patienter med
neutropeni var 7/14 (50 %) i caspofungin-gruppen og 4/10 (40 %) i amphotericin B-
gruppen. Disse begrænsede data understøttes af resultatet af studiet af empirisk
behandling.
I et andet studie fik patienter med invasiv candidiasis caspofungin 50 mg/dag (efter en
bolusdosis på 70 mg på dag 1) eller caspofungin 150 mg/dag (se pkt. 4.8). I dette studie
blev caspofungindosen administreret over 2 timer (i stedet for standardadministrationen
over 1 time). Studiet udelukkede patienter, hvor der var mistanke om Candida endocarditis,
meningitis eller osteomyelitis. Da dette var et primært studie, blev patienter, som var
refraktære over for tidligere antimykotisk behandling, også udelukket. Antallet af patienter
med neutropeni var også begrænset i dette studie (8,0 %). Virkning var et sekundært
endpoint i denne undersøgelse. De patienter, der opfyldte inklusionskriterierne og fik en
eller flere doser caspofungin, blev inkluderet i effektanalysen. Det samlede positive
respons ved afslutningen af caspofunginbehandlingen var det samme i de to
behandlingsgrupper: 72 % (73/102) og 78 % (74/95) i behandlingsgrupperne med
henholdsvis caspofungin 50 mg og 150 mg (difference 6,3 % [95 % CI – 5,9-18,4]).
Invasiv Aspergillose hos voksne patienter: 69 voksne patienter (i alderen 18-80) med
invasiv aspergillose blev inkluderet i et åbent, non-komparativt studie, med henblik på at
vurdere sikkerhed, tolerabilitet samt virkning af caspofungin. Patienterne skulle være enten
refraktære (sygdomsprogression eller manglende bedring ved andre antimykotiske
behandlinger givet i mindst 7 dage) (84 % af de inkluderede patienter), eller intolerante
(16 % af de inkluderede patienter) over for andre antimykotiske standardbehandlinger. De
fleste patienter havde primærsygdomme (malign hæmatologisk sygdom [N = 24], allogen
knoglemarvstransplantation eller stamcelletransplantation [N = 18], organtransplantation
[N = 8], solid tumor [N = 3], eller andre tilstande [N = 10]). Der anvendtes faste
definitioner, fastsat efter "Mycoses Study Group"-kriterier, til at diagnosticere invasiv
aspergillose og til behandlingsrespons (gunstigt respons krævede klinisk signifikant
radiografisk forbedring såvel som forbedring i tegn og symptomer). Den gennemsnitlige
varighed af behandlingen var 33,7 dage, inden for en ramme på 1-162 dage. Et uafhængigt
ekspertpanel fastslog, at 41 % (26/63) af patienterne, der fik mindst en dosis caspofungin,
havde gunstigt respons. Af de patienter, der fik mere end 7 dages behandling med
caspofungin, havde 50 % (26/52) gunstigt respons. Raterne af gunstigt respons for
patienter, som enten var refraktære eller intolerante over for tidligere behandlinger, var
hhv. 36 % (19/53) og 70 % (7/10). Selv om doserne af tidligere anvendt antimykotisk
behandling for 5 af patienterne, der var inkluderet som refraktære, var lavere end de doser
der ofte gives for invasiv aspergillose, var raterne af gunstigt respons under caspofungin-
behandling for disse patienter magen til dem set for resten af de refraktære patienter
(henholdsvis 2/5 og 17/48). Responsraterne hos patienter med lungesygdom eller
ekstrapulmonal sygdom var hhv. 47 % (21/45) og 28 % (5/18). Blandt patienterne med
ekstrapulmonal sygdom havde 2 ud af 8 patienter, der også havde verificeret, sandsynlig
57032_spc.docx
Side 11 af 21
eller mulig CNS-inddragning, gunstigt respons.
57032_spc.docx
Side 12 af 21
Empirisk behandling af febrile voksne patienter med neutropeni: I et studie blev der
inkluderet i alt 1.111 patienter med vedholdende feber og neutropeni. Disse blev behandlet
enten med caspofungin 50 mg en gang daglig efter bolusdosis på 70 mg caspofungin eller
liposomal amphotericin B 3,0 mg/kg/dag. Egnede patienter havde fået kemoterapi mod
malignitet eller havde fået hæmatopoietisk stamcelletransplantation, og havde neutropeni
(<500 celler/mm
i 96 timer) og havde haft feber (>38,0 °C) uden respons i mere end
96 timer på parenteral antibakteriel behandling. Patienterne skulle behandles i op til
72 timer efter resolution af neutropeni, dog i højst 28 dage.
Patienter med påvist svampeinfektion kunne imidlertid behandles i længere tid. Hvis
lægemidlet var veltolereret, men feberen var vedholdende og den kliniske tilstand
forværredes efter 5 dages behandling, kunne doseringen af studiemedicinen øges til
70 mg/dag caspofungin (13,3 % af de behandlede patienter) eller til 5,0 mg/kg/dag
liposomal amphotericin B (14,3 % af de behandlede patienter). Der inkluderedes
1.095 patienter i den primære MITT (modificeret intention til at behandle) effektanalyse af
generelt fordelagtigt respons; caspofungin (33,9 %) var lige så effektivt som liposomal
amphotericin B (33,7 %) [% forskel 0,2 (95,2 % CI – 5,6-6,0)]. Et samlet fordelagtigt
respons krævede, at alle 5 kriterier var opfyldt: (1) succesfuld behandling af enhver
baseline svampeinfektion (caspofungin 51,9 % [14/27], liposomal amphotericin B 25,9 %
[7/27]), (2) ingen ny- eller genopstået svampeinfektion under administration af
studiemedicinen og i op til 7 dage efter endt behandling (caspofungin 94,8 % [527/556],
liposomal amphotericin B 95,5 % [515/539]), (3) overlevelse i 7 dage efter afsluttet
behandling med studiemedicin (caspofungin 92,6 % [515/556], liposomal amphotericin B
89,2 % [481/539]), (4) ingen afbrydelse af behandling med studiemedicinen på grund af
lægemiddelrelateret toksicitet eller manglende effekt (caspofungin 89,7 % [499/556],
liposomal amphotericin B 85,5 % [461/539]), og (5) resolution af feber i perioden med
neutropeni (caspofungin 41,2 % [229/556], liposomal amphotericin B 41,4 % [223/539]).
Responsraterne for caspofungin og liposomal amphotericin B for baseline infektioner
grundet Aspergillus-arter var henholdsvis 41,7 % (5/12) og 8,3 % (1/12), og Candida-arter
66,7 % (8/12) og 41,7 % (5/12). Patienter i caspofungin-gruppen oplevede gennembruds-
infektioner ved følgende ikke-almindelige gær- og skimmelsvampe: Trichosporon-arter
(1), Fusarium-arter (1), Mucor-arter (1) og Rhizopus-arter (1).
Pædiatrisk population
Caspofungins sikkerhed og virkning blev vurderet hos børn i alderen 3 måneder til 17 år i
to prospektive, kliniske multicenterstudier. Designet for studiet, diagnostiske kriterier og
kriterierne for vurdering af virkningen var de samme som i de tilsvarende studier for
voksne patienter (se pkt. 5.1).
Det første studie, som inkluderede 82 patienter i alderen 2-17 år, var et randomiseret,
dobbeltblindet studie, som sammenlignede caspofungin (50 mg/m
i.v. en gang daglig efter
en 70 mg/m
bolusdosis på Dag 1 [som ikke må overstige 70 mg daglig]) med liposomal
amphotericin B (3 mg/kg i.v. daglig) på en 2:1 behandlingsmåde (56 på caspofungin, 26 på
liposomal amphotericin B) som empirisk behandling hos børn med vedvarende feber og
neutropeni. Overordnet var succesraten i MITT-analyseresultaterne, justeret i henhold til
risikostrata, følgende: 46,6 % (26/56 for caspofungin og 32,2 % (8/25) for liposomal
amphotericin B.
Det andet studie var et prospektivt, åbent, ikke-komparativt studie til vurdering af
caspofungins sikkerhed og virkning hos børn (i alderen 6 måneder til 17 år) med invasiv
57032_spc.docx
Side 13 af 21
candidiasis, candidiasis i øsofagus og invasiv aspergillosis (som livreddende behandling).
49 patienter blev inkluderet og fik caspofungin 50 mg/m
i.v. en gang daglig efter en
bolusdosis på 70 mg/m
på dag 1 (som ikke måtte overstige 70 mg daglig), hvoraf 48 blev
inkluderet i MITT-analysen. Af disse patienter havde 37 invasiv candidiasis, 10 havde
invasiv aspergillosis og 1 patient havde candidiasis i øsofagus. Den gunstige respons-
fordeling, i henhold til indikation, var ved afslutningen af caspofunginbehandlingen
følgende i MITT-analysen: 81 % (30/37) ved invasiv candidiasis, 50 % (5/10) ved invasis
aspergillosis og 100 % (1/1) ved candidiasis i øsofagus.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Fordeling
Caspofungin bindes i udstrakt grad til albumin. Den ubundne fraktion af caspofungin i
plasma varierer fra 3,5 % i raske frivillige til 7,6 % i patienter med invasiv candidiasis.
Fordelingen er hovedansvarlig for caspofungins plasmafarmakokinetik og er det
hastighedskontrollerende trin i både alfa- og beta-dispositionsfasen. Fordeling til væv
toppede 1,5-2 dage efter dosering, hvor 92 % af dosis var fordelt til vævet. Det er
sandsynligt, at kun en lille del af det caspofungin, der optages i vævene, senere vender
tilbage til plasma som det oprindelige stof. Derfor sker eliminationen uden en
fordelingsligevægt, og et estimat af det sande fordelingsvolumen for caspofungin er i
øjeblikket umuligt at opnå.
Biotransformation
Caspofungin nedbrydes spontant til en åben ringstruktur. Yderligere metabolisme
involverer peptidhydrolyse og N-acetylering. To mellemprodukter, dannet under
nedbrydningen af caspofungin ved ringåbning, danner kovalente adduktorer til
plasmaproteiner, resulterende i irreversibel binding til plasmaproteiner i mindre grad.
In vitro studier viser, at caspofungin ikke hæmmer cytokrom P450-enzymerne 1A2, 2A6,
2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4. I kliniske studier hverken inducerede eller hæmmede
caspofungin CYP3A4 metabolisme af andre lægemidler. Caspofungin er ikke et substrat
for P-glycoprotein, og er et dårligt substrat for cytokrom P450-enzymer.
Elimination
Eliminationen af caspofungin fra plasma er langsom med en clearance på 10-12 ml/min.
Plasmakoncentrationen af caspofungin falder i et polyfasisk mønster efter enkelt 1-times
intravenøs infusion. Der opstår en kortvarig alfa-fase umiddelbart efter infusion, efterfulgt
af en beta-fase med en halveringstid på 9-11 timer. Der opstår ligeledes yderligere en
gamma-fase med en halveringstid på 45 timer. Fordeling er, frem for udskillelse og
biotransformation, den dominerende mekanisme, der påvirker plasmaclearance.
Ca. 75 % af en radioaktivt mærket dosis blev genfundet i løbet af 27 dage: 41 % i urinen
og 34 % i fæces. Caspofungin udskilles og biotransformeres i ringe grad inden for de første
30 timer efter administration. Udskillelsen er langsom, med en terminal halveringstid af
radioaktivitet på 12-15 dage. En lille mængde af caspofungin udskilles uændret i urinen
(ca. 1,4 % af dosis).
Caspofungin udviser moderat non-lineær farmakokinetik med øget akkumulering ved
stigende doser, og dosisafhængighed i tiden indtil steady-state opnås, efter administration
af gentagne doser.
57032_spc.docx
Side 14 af 21
57032_spc.docx
Side 15 af 21
Særlige
populationer
Der er set øget eksponsering for caspofungin hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion
og let nedsat leverfunktion, kvindelige patienter samt hos ældre patienter. Generelt var
øgningen beskeden og ikke tilstrækkelig til at nødvendiggøre dosisjustering. Hos voksne
patienter med moderat nedsat leverfunktion eller høj vægt kan en dosisjustering være
nødvendig (se nedenfor).
Vægt
I populationsfarmakokinetiske studier hos voksne candidiasispatienter blev det fundet, at
vægten havde en indvirkning på caspofungins farmakokinetik. Plasmakoncentrationerne
falder med øget vægt. Den gennemsnitlige eksponering for en voksen patient med en
kropsvægt på 80 kg var forudsagt til at være ca. 23 % lavere end for en voksen patient med
en kropsvægt på 60 kg (se pkt. 4.2).
Nedsat leverfunktion
Hos voksne patienter med let til moderat nedsat leverfunktion øgedes AUC med hhv. ca.
20 % og 75 %. Der er ingen klinisk erfaring hos voksne patienter med svært nedsat
leverfunktion og hos børn med alle grader af nedsat leverfunktion. Det er i en undersøgelse
med gentagne doser vist, at en dosisreduktion af daglig dosis til 35 mg til voksne patienter
med moderat nedsat leverfunktion giver et AUC svarende til det, der ses hos voksne
forsøgspersoner med normal leverfunktion, der modtog standardbehandling (se pkt. 4.2).
Nedsat nyrefunktion
I et klinisk studie med enkeltdosis 70 mg svarede caspofungins farmakokinetik hos raske
voksne frivillige med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min) til, hvad
der sås hos kontrolgruppen. Moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 31-
49 ml/min), fremskreden nyreinsufficiens (kreatininclearance 5-30 ml/min) samt nedsat
nyrefunktion i slutstadiet (kreatininclearance <10 ml/min og dialyseafhængig) øgede i
moderat grad plasmakoncentrationer af caspofungin efter administration af enkeltdosis
(30 – 49 % for AUC). Hos voksne patienter med invasiv candidiasis, øsofageal candidiasis
eller invasiv aspergillose, som fik gentagne, daglige doser caspofungin 50 mg, havde let til
fremskreden nedsat nyrefunktion dog ingen betydelig virkning på koncentrationen af
caspofungin. Det er ikke nødvendigt at justere dosis til patienter med nedsat nyrefunktion.
Caspofungin er ikke dialyserbart, og yderligere dosering er derfor ikke nødvendig efter
hæmodialyse.
Køn
Plasmakoncentrationer af caspofungin var gennemsnitligt 17-38 % højere hos kvinder end
hos mænd.
Ældre
Der sås beskeden stigning i AUC (28 %) og C
24 t
(32 %) hos ældre, mandlige patienter
sammenlignet med unge, mandlige patienter. Der er, hos patienter som behandledes
empirisk eller som havde invasiv candidiasis, set en tilsvarende beskeden stigning hos
ældre patienter sammenlignet med yngre.
Race
Patientfarmakokinetiske data indikerer, at der ikke er set klinisk signifikante forskelle i
caspofungins farmakokinetik hos patienter af europæisk, negroid, sydamerikansk og
sydamerikansk/indiansk afstamning.
57032_spc.docx
Side 16 af 21
Pædiatriske patienter
Hos unge (12-17 år), der fik caspofungin 50 mg/m
daglig (maks. 70 mg daglig), var
caspofungins AUC
0-24t
i plasma generelt den samme som hos voksne, der fik caspofungin
50 mg daglig. Alle de unge fik doser >50 mg daglig, og faktisk fik 6 ud af 8 den maksimale
dosis på 70 mg/dag. Caspofungins plasmakoncentration hos disse unge faldt relativt i
forhold til de voksne, der fik 70 mg daglig, som var den dosis, der oftest blev givet til unge.
Hos børn (2-11 år), der fik caspofungin 50 mg/m
daglig (maks. 70 mg daglig), var
caspofungins AUC
0-24t
i plasma efter flere doser den samme som hos voksne, der fik
caspofungin 50 mg/dag.
Hos små børn (12-23 måneder), der fik caspofungin 50 mg/m
daglig (maks. 70 mg daglig),
var caspofungins AUC
0-24t
i plasma efter flere doser den samme som hos voksne, der fik
caspofungin 50 mg daglig og som hos større børn (2-11 år), der fik 50 mg/m
daglig.
Generelt er de data, der er tilgængelige vedrørende farmakokinetik, virkning og sikkerhed,
begrænsede hos patienter i alderen 3-10 måneder. Farmakokinetiske data fra ét 10-
måneders barn, der fik 50 mg/m
, viste et AUC
0-24t
, der lå inden for samme område, som det
der var set hos større børn og voksne ved henholdsvis 50 mg/m
og en dosis på 50 mg,
mens AUC
0-24t
hos ét 6-måneders barn, der fik 50 mg/m
, var noget højere.
Hos nyfødte og spædbørn (<3 måneder), der fik caspofungin 25 mg/m
daglig (svarende til
en daglig gennemsnitsdosis på 2,1 mg/kg), var caspofungins højeste koncentration (C
) og
caspofungins mindste målte koncentration (C
) efter flere doser den samme som hos
voksne, der fik caspofungin 50 mg daglig. På Dag 1 var C
den samme, og C
var let
forhøjet (36 %) hos disse nyfødte og spædbørn i forhold til voksne. Dog sås variationer
både i C
(Dag 4 geometrisk gennemsnit 11,73 mikrog/ml, spænd 2,63 til
22,05 mikrog/ml) og C
(Dag 4 geometrisk gennemsnit 3,55 mikrog/ml, spænd 0,13 til
7,17 mikrog/ml). Målinger vedrørende AUC
0-24t
blev ikke udført i dette studie på grund af
ringe mængde plasmaprøver. Bemærk at caspofungins virkning og sikkerhed ikke er blevet
undersøgt i prospektive kliniske studier med nyfødte og spædbørn under 3 måneder.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Studier vedrørende toksicitet ved gentagne doser udført med rotter og aber, hvor der
anvendtes doser på op til 7-8 mg/kg givet intravenøst, viste reaktioner fra injektionsstedet
hos rotter og aber tegn på histaminfrigørelse hos rotter, samt tegn på leverbivirkninger hos
aber.
Udviklingstoksicitetsstudier med rotter viste, at caspofungin forårsagede nedsat føtalvægt
samt øgning i forekomsten af ufuldstændig ossifikation af vertebra, sternebra og kranie ved
doser på 5 mg/kg, hvilket blev forbundet med maternelle bivirkninger såsom tegn på
histaminfrigørelse hos drægtige rotter. Der sås også en øgning i forekomsten af cervikale
ribben. Caspofungin er i in vitro studier negativ med henblik på genotoksicitet, såvel som i
in vivo studier med knoglemarvskromosom hos mus. Der er ikke udført langtidsstudier med
dyr med henblik på at vurdere caspofungins karcinogene potentiale. I studier udført med
han- og hunrotter var der ingen virkning på fertiliteten med caspofungin op til
5 mg/kg/dag.
57032_spc.docx
Side 17 af 21
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Saccharose
Mannitol
Koncentreret eddikesyre
Natriumhydroxid (til justering af pH)
6.2
Uforligeligheder
Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under
pkt. 6.6.
6.3
Opbevaringstid
Uåbnede hætteglas:
2 år
Rekonstitueret koncentrat:
Kemisk og fysisk stabilitet efter åbning er dokumenteret i 24 timer ved stuetemperatur og
ved 2°C - 8°C ved rekonstitution med vand til injektionsvæsker. Ud fra et mikrobiologisk
synspunkt skal præparatet bruges med det samme. Anvendelse af andre opbevaringstider
og -betingelser er på brugerens eget ansvar og må ikke overstige 24 timer ved 2 til 8°C,
med mindre rekonstitutionen er udført under kontrollerede og validerede aseptiske
betingelser.
Fortyndet infusionsopløsning til patienten:
Kemisk og fysisk stabilitet efter åbning er dokumenteret i 48 timer ved opbevaring ved
25 °C eller (2 °C - 8 °C) og fortyndet med natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9 %), 4,5
mg/ml (0,45 %) eller 2,25 mg/ml (0,225 %) infusionsvæske eller Ringer-lactatopløsning.
Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet bruges med det samme. Anvendelse af
andre opbevaringstider og -betingelser er på brugerens eget ansvar og må ikke overstige 24
timer ved 2 til 8 °C, med mindre rekonstitutionen er udført under kontrollerede og
validerede aseptiske betingelser.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Uåbnede hætteglas: Opbevares i køleskab ved 2 - 8 °C.
Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
10 ml hætteglas (type I glas) med grå bromobutylgummiprop og rødt (50 mg) eller orange
(70 mg) plastiklåg med rødt aluminiumbånd. Leveres i pakning med 1 hætteglas.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
57032_spc.docx
Side 18 af 21
VEJLEDNING TIL ANVENDELSE HOS VOKSNE PATIENTER
Trin 1 Rekonstitution af hætteglas
For at rekonstituere pulveret bringes hætteglasset til stuetemperatur, og der tilsættes
aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker. Koncentrationen af det rekonstituerede
hætteglas vil være: 5,2 mg/ml (50 mg hætteglas) eller 7,2 mg/ml (70 mg hætteglas).
Det hvide/råhvide kompakte frysetørrede pulver opløses helt. Bland forsigtigt, indtil der
fremkommer en klar opløsning. Rekonstituerede opløsninger skal undersøges visuelt for
partikler eller misfarvning. Denne rekonstituerede opløsning kan opbevares i op til
24 timer ved 25 °C eller derunder (ned til 2-8 °C).
Trin 2 Tilsætning af rekonstitueret Caspofungin "Orion" til patientens
infusionsopløsning
Solvens til den endelige infusionsvæske, opløsning er: Natriumchloridinjektionsvæske
(9 mg/ml, 4,5 mg/ml eller 2,25 mg/ml) eller Ringer-Lactatopløsning. Infusionsopløsningen
tilberedes ved aseptisk at tilsætte den foreskrevne mængde af rekonstitueret koncentrat
(som vist i tabellen nedenfor) til en 250 ml infusionspose eller -flaske. Der kan anvendes
mindre infusioner på 100 ml til daglige doser på 50 mg eller 35 mg, hvis dette er
nødvendigt af medicinske årsager. Denne infusionsopløsning skal anvendes inden for
48 timer, hvis den opbevares ved 25 °C eller derunder (ned til 2-8 °C). Opløsningen må
ikke anvendes, hvis den er uklar, eller hvis der er bundfald.
TILBEREDNING AF INFUSIONSOPLØSNING TIL VOKSNE
DOSIS*
Volumen af
rekonstitueret
Caspofungin "Orion"
til overførsel til
intravenøs pose eller
flaske
Standardtilberedning
(rekonstitueret
Caspofungin "Orion"
tilsat 250 ml) endelig
koncentration
Reduceret
infusionsvolumen
(rekonstitueret
Caspofungin
"Orion" tilsat 100
ml) endelig
koncentration
70 mg
10 ml
0,28 mg/ml
Frarådes
70 mg (fra to 50 mg hætteglas)** 14 ml
0,28 mg/ml
Frarådes
50 mg
10 ml
0,20 mg/ml
50 mg ved reduceret volumen
10 ml
0,47 mg/ml
35 mg ved moderat nedsat
leverfunktion
(fra et 50 mg hætteglas)
7 ml
0,14 mg/ml
35 mg ved moderat nedsat
leverfunktion
(fra et 50 mg hætteglas)
7 ml
0,34 mg/ml
35 mg ved moderat nedsat
leverfunktion (fra et 70 mg
hætteglas)
5 ml
0,14 mg/ml
0,34 mg/ml
* Der skal anvendes 10,5 ml ved rekonstitution af alle hætteglas.
** Hvis der ikke er et 70 mg hætteglas tilgængeligt, kan dosis på 70 mg tilberedes fra to 50 mg
hætteglas.
57032_spc.docx
Side 19 af 21
VEJLEDNING VED ANVENDELSE TIL BØRN
Beregning af legemsoverfladeareal mhp. dosering til børn
Før tilberedning af infusion skal patientens legemsoverfladeareal beregnes ved hjælp af
følgende formel: (Mostellerformlen)
Legemsoverfladeareal (m
Tilberedning af 70 mg/m
2
infusion til børn >3 måneder (ved brug af 50 mg eller 70 mg
hætteglas)
Bestem den bolusdosis, der skal anvendes til barnet, ved hjælp af patientens
legemsoverfladeareal (som beregnet ovenfor) og følgende ligning:
Legemsoverfladeareal (m
) × 70 mg/ m
= Bolusdosis
Den maksimale bolusdosis på Dag 1 bør ikke overstige 70 mg uanset den beregnede
dosis.
Det afkølede hætteglas med Caspofungin "Orion" bringes til stuetemperatur.
Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker.
Den rekonstituerede opløsning kan
opbevares i op til 24 timer ved 25 °C eller derunder (ned til 2-8 °C).
Dette giver en
endelig caspofunginkoncentration i hætteglasset på 5,2 mg/ml (50 mg hætteglas) eller
7,2 mg/ml (70 mg hætteglas).
Træk den mængde af lægemidlet, der svarer til den beregnede bolusdosis (Trin 1), op
fra hætteglasset. Overfør aseptisk denne mængde (ml)
rekonstitueret Caspofungin
"Orion" til en i.v.-pose (eller flaske) med 250 ml 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %)
eller 2,25 mg/ml (0,225 %) natriumchloridopløsning eller Ringer-Lactatopløsning.
Alternativt kan mængden (ml)
af rekonstitueret Caspofungin "Orion" tilsættes en
reduceret mængde 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) eller 2,25 mg/ml (0,225 %)
natriumchloridopløsning eller Ringer-Lactatopløsning, som ikke må overstige en
endelig koncentration på 0,5 mg/ml. Denne infusionsopløsning skal anvendes inden
for 48 timer, hvis den opbevares ved 25 °C eller derunder (2-8 °C).
Tilberedning af 50 mg/m
2
infusion til børn >3 måneder (ved brug af 50 mg eller 70 mg
hætteglas)
Bestem den daglige vedligeholdelsesdosis, der skal anvendes til barnet, ved hjælp af
patientens legemsoverfladeareal (som beregnet ovenfor) og følgende ligning:
Legemsoverfladeareal (m
) × 50 mg/m
= Daglig vedligeholdelsesdosis
Den daglige vedligeholdelsesdosis bør ikke overstige 70 mg uanset den beregnede
dosis.
Det afkølede hætteglas med Caspofungin "Orion" bringes til stuetemperatur.
Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker.
Den rekonstituerede opløsning kan
opbevares i op til 24 timer ved 25 °C eller derunder (2-8 °C).
Dette giver en endelig
caspofunginkoncentration i hætteglasset på 5,2 mg/ml (50 mg/ml hætteglas) eller
7,2 mg/ml (70 mg hætteglas).
Træk den mængde af lægemidlet, der svarer til den beregnede daglige
vedligeholdelsesdosis (Trin 1), op fra hætteglasset. Overfør aseptisk denne mængde
(ml)
rekonstitueret Caspofungin "Orion" til en i.v.-pose (eller flaske) med 250 ml
9 mg/ml (0,9 %), 4,45 mg/ml (0,45 %) eller 2,25 mg/ml (0,225 %) natriumchlorid-
opløsning eller Ringer-Lactatopløsning. Alternativt kan mængden (ml)
rekonstitueret Caspofungin "Orion" tilsættes en reduceret mængde 9 mg/ml (0,9 %),
4,5 mg/ml (0,45 %) eller 2,25 mg/ml (0,225 %) natriumchloridopløsning eller Ringer-
Lactatopløsning, som ikke må overstige en endelig koncentration på 0,5 mg/ml. Denne
57032_spc.docx
Side 20 af 21
Højde (cm)
vægt (kg)
3600
infusionsopløsning skal anvendes inden for 48 timer, hvis den opbevares ved 25 °C
eller derunder (ned til 2-8 °C).
Bemærkninger vedrørende tilberedning:
Det hvide/råhvide pulver opløses helt. Bland forsigtigt, indtil en klar opløsning
fremkommer.
Kontroller visuelt den rekonstituerede opløsning for partikler eller misfarvning
under rekonstitutionen og før infusion. Anvend ikke opløsningen, hvis den er
uklar, eller der er udfældning.
Caspofungin "Orion" er formuleret mhp. at kunne give den fulde dosis, der er
angivet på hætteglassets etiket (50 mg eller 70 mg), når der trækkes 10 ml op fra
hætteglasset.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finland
Repræsentant
Orion Pharma A/S
Ørestads Boulevard 73
2300 København S
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
50 mg: 57031
70 mg: 57032
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
13. januar 2017
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
57032_spc.docx
Side 21 af 21