Capecitabine SUN

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
capecitabin
Tilgængelig fra:
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
ATC-kode:
L01BC06
INN (International Name):
capecitabine
Terapeutisk gruppe:
capecitabin
Terapeutisk område:
Mave Neoplasmer, Bryst Neoplasmer, Colon Neoplasmer, Tyk-Og Endetarmskræft Neoplasmer
Terapeutiske indikationer:
Capecitabin er indiceret til adjuverende behandling af patienter efter operation i fase III-coloncancer (Dukes 'stadium-C). Capecitabin er indiceret til behandling af metastatisk kolorektal cancer. Capecitabin er angivet for first-line behandling af fremskreden gastrisk cancer i kombination med en platin-baseret regime. Capecitabin i kombination med docetaxel er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling skulle have inkluderet en antracyklin. Capecitabin er også indiceret som monoterapi til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af taxaner og en antracyklin-holdig kemoterapi, eller for hvem yderligere antracyklin terapi er ikke oplyst.
Produkt oversigt:
Revision: 3
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002050
Autorisation dato:
2013-06-21
EMEA kode:
EMEA/H/C/002050

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Capecitabin SUN 150 mg filmovertrukne tabletter

capecitabin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Capecitabin SUN

Sådan skal du tage Capecitabin SUN

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Capecitabin SUN tilhører en gruppe lægemidler som kaldes “cytostatika”, som standser væksten af

kræftceller. Capecitabin SUN indeholder capecitabin, som i sig selv ikke virker cytostatisk. Kun når

det er optaget i kroppen, ændres det til et aktivt anti-cancer stof (fortrinsvis i svulstvæv).

Capecitabin SUN anvendes til behandling af kræft i tyktarm, endetarm, mave eller bryst.

Desuden anvendes Capecitabin SUN til forebyggelse af ny optræden af tyktarmskræft efter

fuldstændig fjernelse af svulsten ved operation.

Capecitabin SUN kan anvendes enten alene eller i kombination med andre lægemidler.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Capecitabin SUN

Tag ikke Capecitabin SUN

hvis du er allergisk over for capecitabin eller et af de øvrige indholdsstoffer i capecitabin

(angivet i pkt. 6). Du skal fortælle din læge, hvis du er overfølsom eller reagerer kraftigt på

capecitabin

hvis du tidligere har oplevet svære reaktioner på ‘fluoropyrimidin’-behandling (en gruppe af

lægemidler mod kræft, som f.eks. fluorouracil)

hvis du er gravid eller ammer

hvis du har meget lave tal for hvide blodlegemer eller blodplader (leukopeni, neutropeni eller

trombocytopeni)

hvis du har alvorlige leversygdomme eller problemer med nyrerne

hvis du ved, du mangler enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), eller

hvis du bliver behandlet på nuværende tidspunkt eller inden for de sidste 4 uger har været

behandlet med brivudin, sorivudin eller lignende typer af stoffer som en del af herpes

zosterbehandling (skoldkopper eller helvedesild).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apoteketspersonalet, før du tager Capecitabin SUN, hvis du:

har lever- eller nyrelidelser

har eller har haft problemer med hjertet (f.eks. uregelmæssig hjerterytme eller smerter i brystet,

kæben og ryggen som følge af fysisk anstrengelse og problemer med blodgennemstrømning til

hjertet)

har sygdomme i hjernen (f.eks. kræft, som har bredt sig til hjernen eller beskadigede nerver)

(neuropati)

har kalk-ubalance (ses i blodprøver)

har diabetes

ikke kan holde mad eller vand i kroppen pga. svær kvalme og opkastning

har diarré

er eller bliver dehydreret

har ionforstyrrelser i blodet (elektrolytubalance ses i blodprøver)

tidligere har haft problemer med øjnene, da du herved kan have brug for ekstra kontrol af dine

øjne

har en alvorlig hudreaktion.

DPD-mangel: DPD-mangel er en sjælden, medfødt tilstand, der almindeligvis ikke er forbundet med

helbredsproblemer, medmindre man får bestemte lægemidler. Hvis du har DPD-mangel uden at vide

det og tager Capecitabin SUN, kan du få bivirkningerne, anført i punkt 4 Bivirkninger, i svær form.

Kontakt din læge med det samme, hvis du er bekymret for en eller flere af bivirkningerne, eller hvis du

får bivirkninger, som ikke fremgår af denne indlægsseddel (se punkt 4 Bivirkninger).

Børn og unge

Capecitabin SUN er ikke beregnet til børn eller unge. Giv ikke Capecitabin SUN til børn eller unge.

Brug af anden medicin sammen med Capecitabin SUN

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det er meget vigtigt, da indtagelse af mere end et lægemiddel på samme tid kan forstærke eller

forringe virkningen af lægemidlerne. Du skal være særlig forsigtig, hvis du tager:

medicin mod urinsyregigt (allopurinol)

blodfortyndende medicin (coumarin, warfarin)

visse anti-virusmidler (sorivudin og brivudin) eller

medicin mod kramper eller rystelser (phenytoin)

medicin til behandling af kræft (interferon alfa)

strålebehandling og visse lægemidler til behandling af kræft (folinsyre, oxaliplatin, bevacizumab,

cisplatin, irinotecan)

lægemidler til behandling af folsyremangel.

Brug af Capecitabin SUN med mad, drikke og alkohol

Du skal tage Capecitabin SUN senest 30 minutter efter et måltid.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apoteketspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Du må ikke tage Capecitabin SUN, hvis du er gravid, eller tror du kan være gravid.

Patienter skal anvende sikre præventionsmidler, mens de tager Capecitabin SUN.

Du må ikke amme, hvis du tager Capecitabin SUN.

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, inden du tager nogen form for medicin.

Trafik og arbejdssikkerhed

Det er muligt, at Capecitabin SUN kan medføre svimmelhed, kvalme eller træthed. Det er derfor

muligt, at Capecitabin SUN kan påvirke din evne til at køre bil og betjene maskiner. Du må ikke føre

motorkøretøj, hvis du efter indtagelsen føler dig

svimmel, har kvalme eller er træt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Capecitabin SUN indeholder lactose, hvor advarsel er påkrævet

Dette lægemiddel indeholder lactose. Kontakt lægen, før du tager Capecitabin SUN, hvis lægen har

fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Capecitabin SUN

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller apotekspersonalet.

Capecitabin bør kun ordineres af en læge med erfaring i anvendelsen af lægemidler mod kræft.

Capecitabin SUN-tabletter skal sluges hele med vand, og senest 30 minutter efter et måltid.

Din læge vil ordinere en dosis og en behandling som er rigtig for dig. Capecitabin SUN-dosis er

baseret på arealet af din legemsoverflade. Det beregnes ud fra din højde og vægt. Den normale dosis

voksne er 1250 mg/m

legemsoverflade to gange dagligt (morgen og aften) i 14 dage efterfulgt af en

pause på 7 dage. Her følger to eksempler: En person, som vejer 64 kg, og som er 1,64 m høj, har et

legemsoverfladeareal på 1,7 m

og skal tage 4 tabletter á 500 mg og 1 tablet á 150 mg to gange

dagligt. En person, som vejer 80 kg, og som er 1,80 m høj, har et legemsoverfladeareal på 2,00 m

skal tage

5 tabletter á 500 mg to gange dagligt.

Capecitabin SUN- tabletter tages normalt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause (hvor der ikke tages

tabletter). Denne 21 dages periode er en behandlingsserie.

I kombination med andre lægemidler kan den almindelige dosis for en voksen være mindre end

1250 mg/m

legemsoverfladeareal, og det kan være nødvendigt, at du tager tabletterne i et andet

tidsinterval (for eksempel hver dag uden pause).

Din læge vil fortælle dig, hvilken dosis du skal tage, hvornår du skal tage den, og hvor længe du

skal

tage den.

Det kan være, at din læge vil have, at du for hver dosis skal tage en kombination af 150 mg og

500 mg

tabletter.

Tag tabletterne morgen og aften i den kombination som din læge har ordineret til dig.

Tag tabletterne senest 30 min efter et måltid (morgenmad og aftensmad).

Det er vigtigt, at du tager al din medicin som foreskrevet af din læge.

Hvis du har taget for mange Capecitabin SUN

Kontakt din læge så hurtigt som muligt, før du tager næste dosis.

Du kan få følgende bivirkninger, hvis du tager meget mere capecitabin, end du skulle: kvalme eller

opkastning, diarré, betændelse eller sår i maven eller munden, smerter eller blødning fra

tarmene eller

knoglemarvsundertrykkelse. Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af

Capecitabin SUN, end der står i denne information, eller mere end lægen har foreskrevet, og du føler

dig utilpas.

Hvis du har glemt at tage Capecitabin SUN

Du må ikke tage den glemte dosis, og du må ikke tage en dobbeldosis som erstatning for den glemte

dosis. I stedet skal du fortsætte med din regelmæssige dosisplan og tale med din læge.

Hvis du holder op med at tage Capecitabin SUN

Der er ingen bivirkninger forbundet med at stoppe behandlingen med Capecitabin SUN. Hvis du

bruger blodfortyndende medicin af coumarintypen (indeholdende f.eks. phenprocoumon), kan det

blive nødvendigt, at din læge ændrer dosis af denne medicin, hvis behandlingen med Capecitabin

stopper.

Spørg din læge eller apoteketspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP øjeblikkeligt med at tage Capecitabin SUN og kontakt lægen, hvis du får nogle af følgende

symptomer:

Diarré: hvis du har en øgning på 4 eller flere afføringer om dagen sammenlignet med dit

normale antal daglige afføringer, eller hvis du får diarré om natten.

Opkastning: hvis du kaster op mere end én gang i løbet af 24 timer.

Kvalme: hvis du mister appetitten, og hvis du spiser meget mindre hver dag, end du plejer.

Mundbetændelse: hvis du har smerter, rødme, hævelse eller sår i din mund og/eller hals.

Hudsymptomer på hænder og fødder: hvis du har smerter, hævelse, rødme eller prikken i

hænder og/eller fødder.

Feber: hvis din temperatur stiger til 38 °C eller derover.

Infektion: hvis du oplever tegn på infektion forårsaget af bakterier eller virus eller andre

organismer.

Brystsmerter: hvis du får smerter i midten af brystet, specielt hvis det sker under anstrengelse.

Stevens-Johnsons syndrom: hvis du oplever smertefuldt rødt eller lilla udslæt, der spreder sig

og danner blistre og/eller andre læsioner, der opstår i slimhinderne (fx mund eller læber), især

hvis du tidligere har været følsom over for lys, haft infektioner i luftvejene (fx bronkitis)

og/eller feber.

Hvis disse bivirkninger opdages hurtigt, vil de normalt bedres i løbet af 2 til 3 dage efter, at

behandlingen er stoppet. Hvis bivirkningerne alligevel fortsætter, skal du straks kontakte lægen.

Lægen vil måske bede dig om at begynde behandlingen igen med en lavere dosis.

Udover dette kan Capecitabin SUN, når det anvendes alene, have følgende meget almindelige

bivirkninger, som kan påvirke flere end 1 person ud af 10:

mavesmerter

udslæt, tør eller kløende hud

træthed

appetitløshed.

Bivirkningerne kan blive alvorlige. Derfor skal du altid kontakte lægen, så snart du får en

bivirkning. Lægen vil måske bede dig om at sætte dosis ned og/eller midlertidigt afbryde behandlingen

med Capecitabin SUN. Dermed nedsættes sandsynligheden for, at bivirkningen fortsætter eller

forværres.

Andre bivirkninger kan være:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

nedsat antal hvide og røde blodlegemer (kan ses i blodprøver),

væskemangel, vægttab,

søvnløshed, depression,

hovedpine, søvnighed, svimmelhed, abnorm følelse i huden (følelsesløshed eller prikken og

stikken), ændret smagssans,

irriterede øjne, tåreflåd, røde øjne (øjenbetændelse),

betændelse i venerne (tromboflebitis),

stakåndethed, næseblødning, hoste, løbende næse,

forkølelsessår eller andet herpesudbrud,

betændelse i lunger eller luftveje (fx lungebetændelse eller bronkitis),

blødning fra tarmen, forstoppelse, smerter i den øverste del af maven, fordøjelsesproblemer, luft

i maven, tør mund,

udslæt, hårtab (alopeci), hudrødme, tør hud, kløe, misfarvet hud, hudafskalning, betændelse i

huden, negleproblemer,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

ledsmerter, smerter i arme, ben, bryst eller ryg,

feber, hævede arme og ben, sygdomsfølelse,

leverproblemer (kan ses i blodprøver) og stigning af bilirubin i blodet (udskilles gennem

leveren).

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer):

betændelse i blodet, urinvejsinfektion, betændelse i huden, næse- og halsinfektioner, svamp

(også i munden), influenza, maveinfluenza, tandbylder,

knuder under huden (lipom),

fald i blodtal, inklusive blodplader, ”fortyndet” blod (kan ses i blodprøve),

allergi,

sukkersyge, nedsat indhold af kalium i blodet, underernæring, øget niveau af triglycerider i

blodet,

forvirring, panikanfald, depression, nedsat sexlyst,

talebesvær, dårlig hukommelse, koordinationsforstyrrelser, balanceforstyrrelser, besvimelse,

nerveskader (neuropati) og føleforstyrrelser,

sløret syn eller dobbeltsyn,

svimmelhed, øresmerter,

uregelmæssige hjerteslag (arytmi) og hjertebanken, brystsmerter og hjertetilfælde (blodprop),

blodprop i de dybe vener, højt eller lavt blodtryk, hedeture, kolde hænder og fødder, lilla

mærker på huden,

blodprop i lungerne, sammenklappede lunger, ophostning af blod, astma, stakåndethed ved

anstrengelse,

forstoppelse, væskeansamling i maven, betændelse i tynd- og tyktarm, maven eller spiserøret,

smerter i den nederste del af maven, ubehag i maven, halsbrand (tilbageløb af mad fra maven),

blod i afføringen,

gulsot (gulfarvning af hud og øje),

sår og vabler på huden, solfølsom hud, rødme i håndfladerne, hævelse eller smerter i ansigtet

hævede og/eller stive led, knoglesmerter, muskelsvaghed eller -stivhed,

væskeansamling i nyrerne, øget vandladning om natten, inkontinens, blod i urinen, stigning i

kreatinin i blodet (tegn på nedsat nyrefunktion),

unormal blødning fra skeden,

hævelse, kulderystelser og stivhed.

Nogle af disse bivirkninger er mere almindelige, når capecitabin bruges sammen med anden

kræftmedicin. Andre bivirkninger, der kan ses i den sammenhæng, er:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

nedsat indhold af natrium, magnesium og kalk i blodet, stigning i blodsukker,

nervesmerter,

ringen eller summen i ørerne (tinnitus), høretab,

betændelse i venerne,

hikke, ændret stemme,

smerter eller ændret/unormal følelse i munden, smerter i kæben,

sveden, nattesved,

muskelkramper,

problemer ved vandladning, blod i urinen, skummende urin (protein i urinen),

blå mærker eller reaktioner, hvor du får en indsprøjtning (skyldes anden medicin, der gives

samtidig via indsprøjtning).

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 personer):

forsnævring eller blokering af tårekanalen,

leversvigt,

betændelse der medfører, at kroppens udskillelse af galde nedsættes eller ophører (kolestatisk

hepatitis),

bestemte ændringer i EKG’et (QT-forlængelse),

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

bestemte former for forstyrrelser i hjerterytmen (ventrikelflimren, torsades de pointes og

bradykardi),

inflammation i øjet, der medfører smerter i øjet og muligvis problemer med synet,

inflammation i huden, der medfører røde skællende pletter på grund af en sygdom i

immunsystemet.

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 personer):

svære hudreaktioner såsom hududslæt, sårdannelse og blæredannelse, som kan give sår i

munden, næsen, kønsorganer, hænder, fødder og øjne (røde og opsvulmede øjne).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke

er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen

via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V*. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen (efter EXP). Udløbsdatoen er

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares over 25°C.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Capecitabin SUN indeholder:

Det aktive stof er capecitabin. Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg capecitabin.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: talcum (E553b), lactose, vandfri, croscarmellosenatrium (E468),

hypromellose (E464), mikrokrystallinsk cellulose (E460),

magnesiumstearat (E572).

Tabletovertræk: hypromellose (E464), titandioxid (E171), lactosemonohydrat, macrogol,

gul jernoxid (E172), rød

jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Capecitabin SUN 150 mg er en lys ferskenfarvet filmovertrukket, bikonveks, oval tablet med

mærkningen ”150” på den ene side og uden mærking på den anden side.

Tabletterne fås i blisterpakninger med 10 filmovertrukne tabletter. Hver pakning indeholder

60 tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederlandene

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/

Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/Κύπρος/

Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/

Malta/Nederland/Norge/Österreich/Polska/Portugal/

România/Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/

Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/Ολλανδία/

Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/

L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/Holandia/Países Baixos/

Olanda/Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna

Tel./тел./tlf./τηλ./ Sími/τηλ./Tlf./Puh./

+31 (0)23 568 5501

Deutschland

Sun Pharmaceuticals Germany GmbH

Kandelstrasse 7

79199 Kirchzarten

Deutschland

tel. +49 (0) 7661 90 91 58-0

España

Sun Pharmaceuticals Spain S.L.U.

C/Bobinadora 1-5 Planta 1a Local 13

Mataro, 08302

Barcelona

España

tel. +34 93 798 02 85

France

Sun Pharmaceuticals France

34, Rue Jean Mermoz

78600 Maisons Laffitte

France

tel. +33 1 39 62 10 24

Italia

Sun Pharmaceuticals Italia S.R.L.

Via Luigi Rizzo, 8

I-20151 – Milano

Italia

tel. +39 02 33 49 07 93

United Kingdom

Sun Pharmaceuticals UK Limited

4100 Park Approach

Thorpe Park

Leeds

LS15 8GB

United Kingdom

tel. +44 (0) 113 397 08 70

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Capecitabin SUN 500 mg filmovertrukne tabletter

capecitabin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Capecitabin SUN

Sådan skal du tage Capecitabin SUN

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Capecitabin SUN tilhører en gruppe lægemidler som kaldes “cytostatika”, som standser væksten af

kræftceller. Capecitabin SUN indeholder capecitabin, som i sig selv ikke virker cytostatisk. Kun når

det er optaget i kroppen, ændres det til et aktivt anti-cancer stof (fortrinsvis i svulstvæv).

Capecitabin SUN anvendes til behandling af kræft i tyktarm, endetarm, mave eller bryst.

Desuden anvendes Capecitabin SUN til forebyggelse af ny optræden af tyktarmskræft efter

fuldstændig fjernelse af svulsten ved operation.

Capecitabin SUN kan anvendes enten alene eller i kombination med andre lægemidler.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Capecitabin SUN

Tag ikke Capecitabin SUN

hvis du er allergisk over for capecitabin eller et af de øvrige indholdsstoffer i capecitabin

(angivet i pkt. 6). Du skal fortælle din læge, hvis du er overfølsom eller reagerer kraftigt på

capecitabin

hvis du tidligere har oplevet svære reaktioner på ‘fluoropyrimidin’-behandling (en gruppe af

lægemidler mod kræft, som f.eks. fluorouracil)

hvis du er gravid eller ammer

hvis du har meget lave tal for hvide blodlegemer eller blodplader (leukopeni, neutropeni eller

trombocytopeni)

hvis du har alvorlige leversygdomme eller problemer med nyrerne

hvis du ved, du mangler enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), eller

hvis du bliver behandlet på nuværende tidspunkt eller inden for de sidste 4 uger har været

behandlet med brivudin, sorivudin eller lignende typer af stoffer som en del af herpes

zosterbehandling (skoldkopper eller helvedesild).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apoteketspersonalet, før du tager Capecitabin SUN, hvis du:

har lever- eller nyrelidelser

har eller har haft problemer med hjertet (f.eks. uregelmæssig hjerterytme eller smerter i brystet,

kæben og ryggen som følge af fysisk anstrengelse og problemer med blodgennemstrømning til

hjertet)

har sygdomme i hjernen (f.eks. kræft, som har bredt sig til hjernen eller beskadigede nerver)

(neuropati)

har kalk-ubalance (ses i blodprøver)

har diabetes

ikke kan holde mad eller vand i kroppen pga. svær kvalme og opkastning

har diarré

er eller bliver dehydreret

har ionforstyrrelser i blodet (elektrolytubalance ses i blodprøver)

tidligere har haft problemer med øjnene, da du herved kan have brug for ekstra kontrol af dine

øjne

har en alvorlig hudreaktion.

DPD-mangel: DPD-mangel er en sjælden, medfødt tilstand, der almindeligvis ikke er forbundet med

helbredsproblemer, medmindre man får bestemte lægemidler. Hvis du har DPD-mangel uden at vide

det og tager Capecitabin SUN, kan du få bivirkningerne, anført i punkt 4 Bivirkninger, i svær form.

Kontakt din læge med det samme, hvis du er bekymret for en eller flere af bivirkningerne, eller hvis du

får bivirkninger, som ikke fremgår af denne indlægsseddel (se punkt 4 Bivirkninger).

Børn og unge

Capecitabin SUN er ikke beregnet til børn eller unge. Giv ikke Capecitabin SUN til børn eller unge.

Brug af anden medicin sammen med Capecitabin SUN

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det er meget vigtigt, da indtagelse af mere end et lægemiddel på samme tid kan forstærke eller

forringe virkningen af lægemidlerne. Du skal være særlig forsigtig, hvis du tager:

medicin mod urinsyregigt (allopurinol)

blodfortyndende medicin (coumarin, warfarin)

visse anti-virusmidler (sorivudin og brivudin) eller

medicin mod kramper eller rystelser (phenytoin)

medicin til behandling af kræft (interferon alfa)

strålebehandling og visse lægemidler til behandling af kræft (folinsyre, oxaliplatin, bevacizumab,

cisplatin, irinotecan)

lægemidler til behandling af folsyremangel.

Brug af Capecitabin SUN med mad, drikke og alkohol

Du skal tage Capecitabin SUN senest 30 minutter efter et måltid.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apoteketspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Du må ikke tage Capecitabin SUN, hvis du er gravid, eller tror du kan være gravid.

Patienter skal anvende sikre præventionsmidler, mens de tager Capecitabin SUN.

Du må ikke amme, hvis du tager Capecitabin SUN.

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, inden du tager nogen form for medicin.

Trafik og arbejdssikkerhed

Det er muligt, at Capecitabin SUN kan medføre svimmelhed, kvalme eller træthed. Det er derfor

muligt, at Capecitabin SUN kan påvirke din evne til at køre bil og betjene maskiner. Du må ikke føre

motorkøretøj, hvis du efter indtagelsen føler dig svimmel, har kvalme eller er træt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Capecitabin SUN indeholder lactose, hvor advarsel er påkrævet

Dette lægemiddel indeholder lactose. Kontakt lægen, før du tager Capecitabin SUN, hvis lægen har

fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Capecitabin SUN

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Capecitabin bør kun ordineres af en læge med erfaring i anvendelsen af lægemidler mod kræft.

Capecitabin SUN-tabletter skal sluges hele med vand, og senest 30 minutter efter et måltid.

Din læge vil ordinere en dosis og en behandling som er rigtig for dig. Capecitabin SUN-dosis er

baseret

på arealet af din legemsoverflade. Det beregnes ud fra din højde og vægt. Den normale dosis til

voksne

er 1250 mg/m

legemsoverflade to gange dagligt (morgen og aften) i 14 dage efterfulgt af en

pause på

7 dage. Her følger to eksempler: En person, som vejer 64 kg, og som er 1,64 m høj, har et

legemsoverfladeareal på 1,7 m

og skal tage 4 tabletter á 500 mg og 1 tablet á 150 mg to gange dagligt.

En person, som vejer 80 kg, og som er 1,80 m høj, har et legemsoverfladeareal på 2,00 m

og skal tage

5 tabletter á 500 mg to gange dagligt.

Capecitabin SUN- tabletter tages normalt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause (hvor der ikke tages

tabletter). Denne 21 dages periode er en behandlingsserie.

I kombination med andre lægemidler kan den almindelige dosis for en voksen være mindre end

1250 mg/m

legemsoverfladeareal, og det kan være nødvendigt, at du tager tabletterne i et andet

tidsinterval (for eksempel hver dag uden pause).

Din læge vil fortælle dig, hvilken dosis du skal tage, hvornår du skal tage den, og hvor længe du

skal

tage den.

Det kan være, at din læge vil have, at du for hver dosis skal tage en kombination af 150 mg og

500 mg

tabletter.

Tag tabletterne morgen og aften i den kombination som din læge har ordineret til dig.

Tag tabletterne senest 30 min efter et måltid (morgenmad og aftensmad).

Det er vigtigt, at du tager al din medicin som foreskrevet af din læge.

Hvis du har taget for mange Capecitabin SUN

Kontakt din læge så hurtigt som muligt, før du tager næste dosis.

Du kan få følgende bivirkninger, hvis du tager meget mere capecitabin, end du skulle: kvalme eller

opkastning, diarré, betændelse eller sår i maven eller munden, smerter eller blødning fra

tarmene eller

knoglemarvsundertrykkelse. Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af

Capecitabin SUN, end der står i denne information, eller mere end lægen har foreskrevet, og du føler

dig utilpas.

Hvis du har glemt at tage Capecitabin SUN

Du må ikke tage den glemte dosis, og du må ikke tage en dobbeldosis som erstatning for den glemte

dosis. I stedet skal du fortsætte med din regelmæssige dosisplan og tale med din læge.

Hvis du holder op med at tage Capecitabin SUN

Der er ingen bivirkninger forbundet med at stoppe behandlingen med Capecitabin SUN. Hvis du

bruger blodfortyndende medicin af coumarintypen (indeholdende f.eks. phenprocoumon), kan det

blive

nødvendigt, at din læge ændrer dosis af denne medicin, hvis behandlingen med Capecitabin SUN

stopper.

Spørg din læge eller apoteketspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP øjeblikkeligt med at tage Capecitabin SUN og kontakt lægen, hvis du får nogle af følgende

symptomer:

Diarré: hvis du har en øgning på 4 eller flere afføringer om dagen sammenlignet med dit

normale antal daglige afføringer, eller hvis du får diarré om natten.

Opkastning: hvis du kaster op mere end én gang i løbet af 24 timer.

Kvalme: hvis du mister appetitten, og hvis du spiser meget mindre hver dag, end du plejer.

Mundbetændelse: hvis du har smerter, rødme, hævelse eller sår i din mund og/eller hals.

Hudsymptomer på hænder og fødder: hvis du har smerter, hævelse, rødme eller prikken i

hænder og/eller fødder.

Feber: hvis din temperatur stiger til 38 °C eller derover.

Infektion: hvis du oplever tegn på infektion forårsaget af bakterier eller virus eller andre

organismer.

Brystsmerter: hvis du får smerter i midten af brystet, specielt hvis det sker under anstrengelse.

Stevens-Johnsons syndrom: hvis du oplever smertefuldt rødt eller lilla udslæt, der spreder sig

og danner blistre og/eller andre læsioner, der opstår i slimhinderne (fx mund eller læber), især

hvis du tidligere har været følsom over for lys, haft infektioner i luftvejene (fx bronkitis)

og/eller feber.

Hvis disse bivirkninger opdages hurtigt, vil de normalt bedres i løbet af 2 til 3 dage efter, at

behandlingen er stoppet. Hvis bivirkningerne alligevel fortsætter, skal du straks kontakte lægen.

Lægen vil måske bede dig om at begynde behandlingen igen med en lavere dosis.

Udover dette kan Capecitabin SUN, når det anvendes alene, have følgende meget almindelige

bivirkninger, som kan påvirke flere end 1 person ud af 10:

mavesmerter

udslæt, tør eller kløende hud

træthed

appetitløshed.

Bivirkningerne kan blive alvorlige. Derfor skal du altid kontakte lægen, så snart du får en

bivirkning. Lægen vil måske bede dig om at sætte dosis ned og/eller midlertidigt afbryde behandlingen

med Capecitabin SUN. Dermed nedsættes sandsynligheden for, at bivirkningen fortsætter eller

forværres.

Andre bivirkninger kan være:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

nedsat antal hvide og røde blodlegemer (kan ses i blodprøver),

væskemangel, vægttab,

søvnløshed, depression,

hovedpine, søvnighed, svimmelhed, abnorm følelse i huden (følelsesløshed eller prikken og

stikken), ændret smagssans,

irriterede øjne, tåreflåd, røde øjne (øjenbetændelse),

betændelse i venerne (tromboflebitis),

stakåndethed, næseblødning, hoste, løbende næse,

forkølelsessår eller andet herpesudbrud,

betændelse i lunger eller luftveje (fx lungebetændelse eller bronkitis),

blødning fra tarmen, forstoppelse, smerter i den øverste del af maven, fordøjelsesproblemer, luft

i maven, tør mund,

udslæt, hårtab (alopeci), hudrødme, tør hud, kløe, misfarvet hud, hudafskalning, betændelse i

huden, negleproblemer,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

ledsmerter, smerter i arme, ben, bryst eller ryg,

feber, hævede arme og ben, sygdomsfølelse,

leverproblemer (kan ses i blodprøver) og stigning af bilirubin i blodet (udskilles gennem

leveren).

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer):

betændelse i blodet, urinvejsinfektion, betændelse i huden, næse- og halsinfektioner, svamp

(også i munden), influenza, maveinfluenza, tandbylder,

knuder under huden (lipom),

fald i blodtal, inklusive blodplader, ”fortyndet” blod (kan ses i blodprøve),

allergi,

sukkersyge, nedsat indhold af kalium i blodet, underernæring, øget niveau af triglycerider i

blodet,

forvirring, panikanfald, depression, nedsat sexlyst,

talebesvær, dårlig hukommelse, koordinationsforstyrrelser, balanceforstyrrelser, besvimelse,

nerveskader (neuropati) og føleforstyrrelser,

sløret syn eller dobbeltsyn,

svimmelhed, øresmerter,

uregelmæssige hjerteslag (arytmi) og hjertebanken, brystsmerter og hjertetilfælde (blodprop),

blodprop i de dybe vener, højt eller lavt blodtryk, hedeture, kolde hænder og fødder, lilla

mærker på huden,

blodprop i lungerne, sammenklappede lunger, ophostning af blod, astma, stakåndethed ved

anstrengelse,

forstoppelse, væskeansamling i maven, betændelse i tynd- og tyktarm, maven eller spiserøret,

smerter i den nederste del af maven, ubehag i maven, halsbrand (tilbageløb af mad fra maven),

blod i afføringen,

gulsot (gulfarvning af hud og øje),

sår og vabler på huden, solfølsom hud, rødme i håndfladerne, hævelse eller smerter i ansigtet

hævede og/eller stive led, knoglesmerter, muskelsvaghed eller -stivhed,

væskeansamling i nyrerne, øget vandladning om natten, inkontinens, blod i urinen, stigning i

kreatinin i blodet (tegn på nedsat nyrefunktion),

unormal blødning fra skeden,

hævelse, kulderystelser og stivhed.

Nogle af disse bivirkninger er mere almindelige, når capecitabin bruges sammen med anden

kræftmedicin. Andre bivirkninger, der kan ses i den sammenhæng, er:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

nedsat indhold af natrium, magnesium og kalk i blodet, stigning i blodsukker,

nervesmerter,

ringen eller summen i ørerne (tinnitus), høretab,

betændelse i venerne,

hikke, ændret stemme,

smerter eller ændret/unormal følelse i munden, smerter i kæben,

sveden, nattesved,

muskelkramper,

problemer ved vandladning, blod i urinen, skummende urin (protein i urinen),

blå mærker eller reaktioner, hvor du får en indsprøjtning (skyldes anden medicin, der gives

samtidig via indsprøjtning).

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 personer):

forsnævring eller blokering af tårekanalen,

leversvigt,

betændelse der medfører, at kroppens udskillelse af galde nedsættes eller ophører (kolestatisk

hepatitis),

bestemte ændringer i EKG’et (QT-forlængelse),

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

bestemte former for forstyrrelser i hjerterytmen (ventrikelflimren, torsades de pointes og

bradykardi),

inflammation i øjet, der medfører smerter i øjet og muligvis problemer med synet,

inflammation i huden, der medfører røde skællende pletter på grund af en sygdom i

immunsystemet,

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 personer):

svære hudreaktioner såsom hududslæt, sårdannelse og blæredannelse, som kan give sår i

munden, næsen, kønsorganer, hænder, fødder og øjne (røde og opsvulmede øjne).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke

er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen

via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V*. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen (efter EXP). Udløbsdatoen er

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares over 25°C.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Capecitabin SUN indeholder:

Det aktive stof er capecitabin. Hver filmovertrukket tablet indeholder 500 mg capecitabin.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: talcum (E553b), lactose, vandfri, croscarmellosenatrium (E468),

hypromellose (E464), mikrokrystallinsk cellulose (E460), magnesiumstearat (E572).

Tabletovertræk: hypromellose (E464), titandioxid (E171), lactosemonohydrat,

macrogol, gul jernoxid (E172), rød jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Capecitabin SUN 500 mg er en lys ferskenfarvet filmovertrukket, bikonveks, oval tablet med

mærkningen ”500” på den ene side og uden mærkning på den anden side.

Tabletterne fås i blisterpakninger med 10 filmovertrukne tabletter. Hver pakning indeholder

120 tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederlandene

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/

Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/Κύπρος/

Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/

Malta/Nederland/Norge/Österreich/Polska/Portugal/

România/Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/

Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/Ολλανδία/

Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/

L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/Holandia/Países Baixos/

Olanda/Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna

Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./

+31 (0)23 568 5501

Deutschland

Sun Pharmaceuticals Germany GmbH

Kandelstrasse 7

79199 Kirchzarten

Deutschland

tel. +49 (0) 7661 90 91 58-0

España

Sun Pharmaceuticals Spain S.L.U.

C/Bobinadora 1-5 Planta 1a Local 13

Mataro, 08302

Barcelona

España

tel. +34 93 798 02 85

France

Sun Pharmaceuticals France

34, Rue Jean Mermoz

78600 Maisons Laffitte

France

tel. +33 1 39 62 10 24

Italia

Sun Pharmaceuticals Italia S.R.L.

Via Luigi Rizzo, 8

I-20151 – Milano

Italia

tel. +39 02 33 49 07 93

United Kingdom

Sun Pharmaceuticals UK Limited

4100 Park Approach

Thorpe Park

Leeds

LS15 8GB

United Kingdom

tel. +44 (0) 113 397 08 70

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Capecitabin SUN 150 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg capecitabin.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 20,69 mg lactose, vandfri.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Capecitabin SUN 150 mg filmvertrukne tabletter er lys ferskenfarvede 11.5 mm x 5.7 mm,

bikonvekse, ovale tabletter med mærkningen ”150” på den ene side og plain på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Capecitabin er indiceret som adjuverende behandling af patienter, som er opereret for stadium III

(Dukes stadium C) kolonkræft (se pkt. 5.1).

Capecitabin er indiceret til behandling af metastatisk kolorektalkræft (se pkt. 5.1).

Capecitabin er indiceret til 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft i kombination med et

platinbaseret regime (se pkt. 5.1).

Capecitabin i kombination med docetaxel (se pkt. 5.1) er indiceret til behandling af patienter med

lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere

behandling skal have omfattet et anthracyklin. Capecitabin er også indiceret som monoterapi til

behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af taxoider og et

kemoterapiregime indeholdende et anthracyklin eller hos hvem anthracyklin-behandling ikke er

indiceret.

4.2

Dosering og administration

Capecitabin må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af antineoplastiske

lægemidler. Det anbefales at monitorere alle patienter omhyggeligt under den første

behandlingscyklus.

Behandlingen skal seponeres, hvis sygdommen progredierer, eller der ses intolerabel toksicitet.

Standard og reducerede initialdosisberegninger af capecitabin på 1.250 mg/kg og 1.000 mg/kg ud fra

legemsoverfladeareal er anført i henholdsvis tabel 1 og 2.

Dosering

Anbefalet dosering (se pkt. 5.1):

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Monoterapi

Kolonkræft, kolorektalkræft og brystkræft

Den anbefalede initialdosis ved capecitabin-monoterapi, til adjuverende behandling af kolonkræft, til

behandling af metastatisk kolorektalkræft eller af lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er

1.250 mg/m

administreret to gange dagligt (morgen og aften, svarende til en daglig dosis på

2.500 mg/m

) i 14 dage, efterfulgt af 7 dages pause. Den anbefalede totale behandlingsvarighed for

adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft er 6 måneder.

Kombinationsbehandling

Kolonkræft, kolorektalkræft og ventrikelkræft

Ved kombinationsbehandling skal den anbefalede initialdosis af capecitabin reduceres til

800-1.000 mg/m

, når det administreres to gange daglig i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage eller

til 625 mg/m

to gange daglig, når det gives kontinuerligt (se pkt. 5.1). Ved kombination med

irinotecan er den anbefalede initialdosis 800 mg/m

, når det administreres to gange dagligt i 14 dage

efterfulgt af en pause på 7 dage kombineret med irinotecan 200 mg/m

på dag 1. Inklusionen af

bevacizumab i et kombinationsregime har ingen indflydelse på initialdosis af capecitabin.

Præmedicinering til opretholdelse af adækvat hydrering og antiemetisk behandling påbegyndes, i

henhold til produktresumeet for cisplatin, før administration af cisplatin, hos de patienter, som får

kombinationsbehandling med capecitabin og cisplatin. Præmedicinering med antiemetika i

overensstemmelse med produktresumeet for oxaliplatin anbefales til patienter, som får kombinationen

af capecitabin og oxaliplatin. Adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft

anbefales i en periode på 6 måneder.

Brystkræft

I kombination med docetaxel er den anbefalede initialdosis af capecitabin til behandling af metastatisk

brystkræft 1.250 mg/m

to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause, kombineret med

docetaxel 75 mg/m

givet som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge. Præmedicinering med et oralt

kortikosteroid, som f.eks. dexamethason, af patienter, som får en kombination af capecitabin og

docetaxel, bør ifølge produktresumeet for docetaxel påbegyndes, før der gives docetaxel.

Capecitabin-dosisberegninger

Tabel 1

Beregning af standard og reducerede doser ud fra legemsoverfladeareal for en initialdosis af

capecitabin på 1.250 mg/m

Dosisniveau på 1.250 mg/m

(to gange dagligt)

Fuld dosis

1.250 mg/m

Antal 150 mg tabletter

og/eller 500 mg

tabletter pr. dosering

(hver dosering skal

gives morgen og aften)

Reduceret dosis

(75 %)

950 mg/m

Reduceret dosis

(50 %)

625 mg/m

Legemsover-

fladeareal (m

Dosis pr.

dosering (mg)

150 mg

500 mg

Dosis pr. dosering

(mg)

Dosis pr. dosering

(mg)

≤1,26

1.500

1.150

1,27 – 1,38

1.650

1.300

1,39 – 1,52

1.800

1.450

1,53 – 1,66

2.000

1.500

1.000

1,67 – 1,78

2.150

1.650

1.000

1,79 – 1,92

2.300

1.800

1.150

1,93 – 2,06

2.500

1.950

1.300

2,07 – 2,18

2.650

2.000

1.300

≥2,19

2.800

2.150

1.450

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 2

Beregning af standard - og reducerede doser ud fra legemsoverfladeareal for en initialdosis

af capecitabin på 1.000 mg/m

Dosisniveau på 1.000 mg/m

(to gange dagligt)

Fuld dosis

1.000 mg/m

Antal 150 mg tabletter

og/eller 500 mg

tabletter pr. dosering

(hver dosering skal

gives morgen og aften)

Reduceret dosis

(75 %)

750 mg/m

Reduceret dosis

(50 %)

500 mg/m

Legemsover-

fladeareal

Dosis pr. dosering

(mg)

150 mg

500 mg

Dosis pr. dosering

(mg)

Dosis pr. dosering

(mg)

≤1,26

1.150

1,27 – 1,38

1.300

1.000

1,39 – 1,52

1.450

1.100

1,53 – 1,66

1.600

1.200

1,67 – 1,78

1.750

1.300

1,79 – 1,92

1.800

1.400

1,93 – 2,06

2.000

1.500

1.000

2,07 – 2,18

2.150

1.600

1.050

≥2,19

2.300

1.750

1.100

Dosisjustering under behandlingen:

Generelt

Toksicitet som skyldes administration af capecitabin, kan behandles symptomatisk og/eller med

modifikation af capecitabin-dosis (afbrydelse af behandlingen eller reduktion af dosis). Når dosis først

er sat ned, bør den ikke sættes op igen på et senere tidspunkt. For de toksiciteter, for hvilke den

behandlende læge anser det for usandsynligt, at disse kan udvikle sig til at blive alvorlige eller

livstruende, som f.eks. alopeci, smagsændringer og negleforandringer, kan behandlingen fortsættes

med uændret dosis uden dosisreduktion eller behandlingsafbrydelse. Patienter, som tager capecitabin,

skal informeres om nødvendigheden af straks at stoppe behandlingen, hvis der kommer moderat eller

svær toksicitet. Capecitabin-doser, som ikke tages på grund af toksicitet, erstattes ikke. De anbefalede

dosismodifikationer for toksicitet er følgende:

Tabel 3

Dosisreduktion af capecitabin (3-ugers serier eller kontinuerlig behandling)

Toksicitet

graduering*

Dosisændringer under en

behandlingsserie

Dosisjustering for

næste serie/dosis

(% af begyndelsesdosis)

Grad 1

Fortsæt med samme dosis

Fortsæt med samme dosis

Grad 2

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil toksiciteten

er reduceret til grad 0-1

100 %

ved 2. forekomst

75 %

ved 3. forekomst

50 %

ved 4. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Grad 3

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil toksiciteten

er reduceret til grad 0-1

75 %

ved 2. forekomst

50 %

ved 3. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Grad 4

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Toksicitet

graduering*

Dosisændringer under en

behandlingsserie

Dosisjustering for

næste serie/dosis

(% af begyndelsesdosis)

ved 1. forekomst

Seponer behandlingen permanent

eller

hvis lægen skønner at det bedste for

patienten er at fortsætte så afbryd

behandlingen indtil toksiciteten er

reduceret til grad 0-1

50 %

ved 2. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

*I følge National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) eller

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fra Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer

Institute, version 4.0. Vedrørende hånd- og fodsyndrom og hyperbilirubinæmi se pkt. 4.4).

Hæmatologi

Patienter, som ved baseline har et neutrofiltal < 1,5 x 10

/l og/eller et trombocyttal < 100 x 10

/l, bør

ikke behandles med capecitabin. Hvis uplanlagte laboratorieresultater under en behandlingscyklus

viser, at neutrofiltallet falder til under 1,0 x 10

/l, eller antallet af blodplader falder til under 75 x 10

bør behandling med capecitabin seponeres.

Dosisændringer på grund af toksicitet når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med

andre lægemidler

Når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med andre lægemidler, skal dosisændring

foretages i henhold til tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende produktresumé for det

andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Hvis det ved starten af en behandlingsserie er indiceret at udsætte enten behandlingen med capecitabin

eller det andet lægemiddel/de andre lægemidler, skal behandlingen med alle lægemidler udsættes,

indtil betingelserne for genoptagelse af behandling med alle lægemidler er opfyldt.

For de toksiske virkninger, der af den behandlende læge under en behandlingsserie ikke anses for at

være relateret til capecitabin, bør behandlingen med capecitabin fortsætte, og dosis af det andet

lægemiddel bør justeres i henhold til det pågældende produktresumé.

Hvis behandling med det andet lægemiddel/de andre lægemidler skal afbrydes permanent, kan

behandlingen med capecitabin genoptages, når betingelserne for genoptagelse af behandlingen med

capecitabin er opfyldt.

Dette gælder for alle indikationer og for alle særlige populationer.

Dosisændring på grund af toksicitet når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre

lægemidler

Dosisændring på grund af toksicitet, når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre

lægemidler, skal foretages efter tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende produktresumé

for det andet lægemiddel / de andre lægemidler.

Dosisjusteringer for særlige populationer:

Nedsat leverfunktion

På grund af utilstrækkelige tilgængelige sikkerheds- og effektdata hos patienter med nedsat

leverfunktion er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen tilgængelig data vedrørende

leverinsufficiens på grund af cirrhose eller hepatitis.

Nedsat nyrefunktion

Capecitabin er kontraindiceret til patienter med svær nedsat nyrefunktion (creatininclearance under

30 ml/min ved baseline) [Cockcroft og Gault]. Incidensen af bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 er

højere hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (creatininclearance 30 - 50 ml/min ved

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

baseline), sammenlignet med den samlede population. Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion

ved baseline anbefales det at reducere dosis til 75 % af en initialdosis på 1.250 mg/m

. Til patienter

med moderat nedsat nyrefunktion ved baseline er det for en initialdosis på 1.000 mg/m

ikke

nødvendigt med dosisjustering.Til patienter med let nedsat nyrefunktion (creatininclearance 51 -

80 ml/min ved baseline) er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen får

uønskede hændelser af grad 2, 3 eller 4 tilrådes omhyggelig overvågning og øjeblikkelig afbrydelse af

behandlingen med efterfølgende dosisjustering som beskrevet i tabel 3 ovenover. Capecitabin bør

seponeres, hvis den beregnede creatininclearance under behandling falder til et niveau under

30 ml/min.

Rekommendationer for dosisjustering ved nedsat nyrefunktion gælder både for monoterapi og for

kombinationsbehandling (se også afsnittet om ældre nedenfor).

Ældre

Under monoterapi med capecitabin er justering af initialdosis ikke nødvendig. Behandlingsrelaterede

bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 var dog hyppigere hos patienter ≥ 60 år sammenlignet med

yngre patienter.

Ældre patienter ((≥ 65 år) havde, sammenlignet med yngre patienter, flere bivirkninger af grad 3 og 4,

inklusiv dem, som førte til seponering, når capecitabin blev anvendt i kombination med andre

lægemidler. Omhyggelig monitorering af patienter ≥ 60 år tilrådes.

I kombination med docetaxel: Der blev observeret en øget incidens af grad 3 eller 4

behandlingsrelaterede bivirkninger og behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger hos patienter

på 60 år og derover (se pkt. 5.1). Til patienter på 60 år og derover anbefales det at reducere

initialdosis af capecitabin til 75 % af vanlig initialdosis (950 mg/m

to gange dagligt). Hvis der

ikke ses toksicitet hos patienter ≥ 60 år, som behandles med en nedsat initialdosis af capecitabin

i kombination med docetaxel, kan capecitabin-dosis med forsigtighed øges til 1.250 mg/m

gange dagligt.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende capecitabin til indikationerne kolonkræft, kolorektalkræft,

ventrikelkræft og brystkræft hos den pædiatriske population.

Administration

Capecitabin SUN tabletter skal synkes hele med vand senest 30 minutter efter et måltid.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed overfor for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller fluoruracil.

Tidligere alvorlige og uventede reaktioner på behandling med fluoropyrimidin.

Patienter med kendt dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel (se pkt. 4.4),

Graviditet og amning.

Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.

Patienter med svær leverinsufficiens.

Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under 30 ml/min).

Behandling med sorivudin eller kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin (se pkt. 4.5).

Hvis der forekommer kontraindikationer til et af lægemidlerne i kombinationsregimet, bør det

pågældende lægemiddel ikke anvendes.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hånd- og

fodsyndrom (hånd- og fodhudreaktioner, palmo-plantar erytrodysæstesi). De fleste bivirkninger er

reversible og kræver ikke seponering af behandlingen selvom nogle doser måske skal springes over

eller reduceres.

Diarré. Patienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og elektrolyttilskud,

hvis de dehydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré (f.eks. loperamid). NCIC CTC

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

grad 2 diarré defineres som en øgning til 4 til 6 afføringer/dag eller natlige afføringer, grad 3 diarré

som som en øgning til 7 til 9 afføringer/dag eller inkontinens og malabsorption, og grad 4 diarré som

en øgning til flere end 10 afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral

støttebehandling. Dosis skal reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.2).

Dehydrering. Dehydrering bør forebygges eller korrigeres så snart, den forekommer. Patienter med

anoreksi, asteni, kvalme, opkastning eller diarré kan hurtigt blive dehydrerede. Dehydrering kan

forårsage akut nyreinsufficiens særligt hos patienter med eksisterende kompromitteret nyrefunktion,

eller når capecitabin gives samtidigt med lægemidler med kendt nefrotoksisk effekt. Akut

nyreinsufficiens sekundært til dehydrering kan potentielt være dødeligt. Ved dehydrering af grad 2

(eller højere), bør behandlingen med capecitabin straks seponeres, og dehydreringen korrigeres.

Behandlingen bør ikke genoptages, før patienten er rehydreret, og udløsende årsager er korrigerede

eller kontrollerede. Dosis ændres i henhold til de ovenfor anførte retningslinjer for den udløsende

bivirkning (se pkt. 4.2).

Hånd- og fodsyndrom (også kendt som hånd- og fodhudreaktion, palmoplantar erytrodysæstesi eller

kemoterapiinduceret akralt erytem). Grad 1 hånd- og fodsyndrom defineres som følelsesløshed,

dysæstesi/paræstesi, prikken, hævelse eller erytem uden smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller

ubehag der ikke påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 2 hånd- og fodsyndrom defineres som smertefuld erytem og hævelse af hænderne og/eller

fødderne og/eller ubehag der påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 3 hånd- og fodsyndrom defineres som fugtig afskalning, ulceration, blisterdannelse og svær

smerte af hænderne og/eller fødderne og/eller svært ubehag der forårsager at patienten ikke kan passe

sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige aktiviteter. Hvis der optræder grad 2 eller 3 af hånd-

og fodsyndrom skal behandlingen med capecitabin afbrydes indtil symptomerne forsvinder eller er

aftaget i intensitet til grad 1. Efter grad 3 hånd- og fodsyndrom skal dosis sættes ned. Hvis capecitabin

og cisplatin anvendes i kombination, frarådes anvendelse af vitamin B

(pyridoxin) til behandling af

symptomatisk eller sekundær profylaktisk behandling af hånd- og fodsyndrom, da der er offentliggjort

meddelelser om, at det kan nedsætte virkningen af cisplatin. Der er nogen evidens for, at dexpanthenol

er virksomt som profylakse mod hånd- og fodsyndrom hos patienter, der behandles med capecitabin.

Kardiotoksicitet. Fluoropyrimidinterapi har været ledsaget af kardiotoksicitet, inklusive

myokardieinfarkt, angina pectoris, dysrytmier, kardiogent shock, pludselig død og ekg-ændringer

(herunder meget sjældne tilfælde af QT-forlængelse). Disse bivirkninger kan optræde hyppigere hos

patienter med tidligere koronarinsufficiens. Der er rapporteret om kardiale arytmier (herunder

ventrikelflimren, torsades de pointes og bradykardi), angina pectoris, myokardieinfarkt,

hjerteinsufficiens og kardiomyopati hos patienter, som får capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed

hos patienter, som har signifikant hjertesygdom, arytmier og angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalcæmi. Der er rapporteret om hypo- og hyperkalcæmi under behandling med

capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med tidligere hypo- eller hyperkalcæmi (se

pkt. 4.8).

Centrale eller perifere nervesystem. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med sygdomme i

centralnervesystemet eller i det perifere nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller neuropati (se

pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med

diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser, da disse kan forværres under behandling med

capecitabin.

Antikoagulantia af coumarintypen. I et lægemiddel-interaktionsstudie med enkeltdosis administration

af warfarin, var der en signifikant stigning i middel-AUC (+ 57 %) af S-warfarin. Disse resultater

tyder på en interaktion, sandsynligvis på grund af capecitabins hæmning af cytokrom P450 2C9

isoenzymsystemet. Hos patienter, som samtidig får behandling med capecitabin og orale

antikoagulantia af coumarintypen, skal antikoagulansresponset (INR eller protrombintiden)

monitoreres tæt, og antikoagulansdosis justeres, om nødvendigt (se pkt. 4.5).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Leverinsufficiens. Da der ikke findes sikkerheds- og effektdata hos patienter med leverinsufficiens skal

anvendelsen af capecitabin kontrolleres omhyggeligt hos patienter med let til moderat

leverdysfunktion, uanset om der er levermetastaser eller ej. Hvis der forekommer

behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin > 3,0 x UNL eller af hepatiske aminotransferaser (ALAT

og ASAT) > 2,5 x UNL skal behandlingen med capecitabin straks afbrydes. Behandlingen med

capecitabin-monoterapi kan genoptages, når bilirubin er faldet til ≤ 3,0 x UNL eller

levertransaminaserne er faldet til ≤ 2,5 x UNL.

Nyreinsufficiens. Sammenlignet med hele populationen er hyppigheden af bivirkninger af grad 3 eller

4 forøget hos patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30-50 ml/min) (se pkt. 4.2 og

pkt. 4.3).

Dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel. Sjælden, uventet, svær toksicitet (fx stomatitis,

diarré, neutropeni og neurotoksicitet) i forbindelse med 5-FU er tilskrevet manglende DPD-aktivitet.

En forbindelse mellem lave DPD-niveauer og øget, potentiel dødelig, toksisk virkning af 5-FU kan

derfor ikke udelukkes.

Patienter med kendt DPD-mangel bør ikke behandles med capecitabin (se pkt. 4.3). Livstruende

toksicitet, der manifesterer sig som akut overdosis, kan forekomme hos patienter med uopdaget

DPDmangel ved behandling med capecitabin (se pkt. 4.9). I tilfælde af akut toksicitet af grad 2-4 bør

behandlingen straks afbrydes, indtil den observerede toksicitet er forsvundet. Permanent seponering

bør overvejes på baggrund af en klinisk vurdering af debut, varighed og sværhedsgrad af de

observerede toksiciteter.

Oftalmologiske komplikationer: Patienter bør monitoreres omhyggeligt for oftalmologiske

komplikationer såsom keratitis og sygdomme på cornea. Dette gælder særligt, hvis de tidligere har haft

øjensygdomme. Klinisk relevant behandling af øjensygdomme bør initieres.

Alvorlige hudreaktioner: Capecitabin kan inducere alvorlige hudreaktioner såsom Stevens-

Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Capecitabin skal seponeres permanent hos

patienter, der oplever en alvorlig hudreaktion under behandlingen.

Hjælpestoffer. Da dette lægemiddel indeholder vandfri lactose som hjælpestof, bør patienter med

arvelig galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption ikke anvende denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Interaktion med andre lægemidler

CYP2C9-substrater: Der er ikke gennemført formelle lægemiddelinteraktionsstudier med capecitabin

og andre CYP2C9-substrater bortset fra warfarin. Der bør udvises forsigtighed, når capecitabin

administreres samtidig med 2C9-substrater (fx phenytoin). Se også interaktion med antikoagulerende

lægemidler af coumarintypen nedenfor samt under pkt. 4.4.

Antikoagulantia af coumarintypen: der er rapporteret om ændrede koagulationsparametre og/eller

ændret blødning hos patienter som tog capecitabin sammen med antikoagulantia af coumarintypen

såsom warfarin og phenprocoumon. Disse bivirkninger indtraf fra flere dage og op til flere måneder

efter påbegyndelsen af behandlingen med capecitabin og, i nogle få tilfælde, i op til en måned efter

ophør med capecitabin. I et klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie øgede behandling med

capecitabin, efter en enkelt dosis på 20 mg warfarin, S-warfarin-AUC med 57 %, og INR-værdien steg

med 91 %. Da R-warfarins metabolisme ikke var påvirket, tyder disse resultater på, at capecitabin

nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har effekt på isoenzymerne 1A2 og 3A4. Patienter som tager

antikoagulantia af coumarintypen sammen med capecitabin skal kontrolleres regelmæssigt mht.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

ændringer i deres koagulationsparametre (PT eller INR), og antikoagulansdosis skal om nødvendigt

justeres.

Phenytoin: i enkelte tilfælde er der, under samtidig behandling med capecitabin og phenytoin,

rapporteret om stigninger i plasmakoncentrationerne af phenytoin, som har medført symptomer på

fenytoinintoksikation. Patienter, som tager phenytoin og capecitabin samtidigt, skal kontrolleres

regelmæssigt mht. stigninger i phenytoin-plasmakoncentrationerne.

Folinsyre/folsyre: et studie om kombination af capecitabin og folinsyre tyder på, at folinsyre ikke har

væsentlig effekt på farmakokinetikken af capecitabin og dets metabolitter. Folinsyre har imidlertid en

effekt på capecitabins farmakodynamik og dets toksicitet kan blive forstærket af folinsyre: maksimum

tolererbar dosis (MTD) af capecitabin efter behandling med capecitabin alene er ved intermitterende

behandling 3.000 mg/m

pr. dag, hvorimod den kun er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin

kombineres med folinsyre (30 mg oralt to gange dagligt). Den forstærkede toksicitet kan være

relevant, når 5-FU/LV skiftes til et capecitabin-regime. Dette kan også være relevant ved supplement

med folsyre mod folatmangel på grund af ligheden mellem folinsyre og folsyre.

Sorivudin og analoger: der er beskrevet en klinisk signifikant interaktion mellem de to lægemidler,

sorivudin og 5-FU, som et resultat af sorivudins hæmning af dihydropyrimidindehydrogenase.

Interaktionen, som medfører øget fluoropyrimidintoksicitet, er potentiel dødelig. Capecitabin må

derfor ikke administreres sammen med sorivudin eller kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin (se

pkt. 4.3). Der skal være en periode på mindst 4 uger mellem endt behandling med sorivudin eller dets

kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin og initieringen af capecitabinbehandling.

Antacida: man har undersøgt virkningen af et antacidum indeholdende aluminiumhydroxid og

magnesiumhydroxid på capecitabins farmakokinetik. Der var en mindre stigning i

plasmakoncentrationerne af capecitabin og en af metabolitterne (5’DFCR), men ingen virkning på de

3 hovedmetabolitter (5’DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol: der er set interaktion mellem allopurinol og 5-FU, med mulig nedsat effekt af 5-FU.

Samtidig anvendelse af allopurinol og capecitabin bør undgås.

Interferon-alfa: Capecitabins MTD var 2.000 mg/m

/dag, når det kombineredes med interferon alfa-2a

(3 MIE/m

/dag) sammenlignet med 3.000 mg/m

/dag, når capecitabin blev givet alene.

Stråleterapi: MTD for capecitabin alene ved anvendelse af det intermitterende regime er 3.000 mg/m

pr. dag, hvorimod MTD er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin kombineres med stråleterapi ved

kolorektalkræft, enten ved anvendelse af en kontinuerlig behandling eller anvendt dagligt fra mandag

til fredag under en seks ugers serie med stråleterapi.

Oxaliplatin: Der optrådte ingen klinisk betydende forskelle i eksponeringen for capecitabin eller dets

metabolitter, frit platin eller total platin, når capecitabin blev administreret i kombination med

oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab: Bevacizumab havde ingen klinisk signifikant virkning på capecitabins farmakokinetiske

parametre eller dets metabolitter under tilstedeværelse af oxaliplatin.

Interaktion med føde

I alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage capecitabin senest 30 min efter et

måltid. Da sikkerheds- og effektdata er baseret på administration sammen med maden anbefales det at

tage capecitabin sammen med et måltid. Administration sammen med mad nedsætter

absorptionshastigheden af capecitabin (se pkt. 5.2).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til ikke at blive gravide, så længe de behandles med capecitabin.

Hvis en patient bliver gravid under behandling med capecitabin, skal hun informeres om den mulige

risiko for fostret. En effektiv præventionsmetode skal bruges under behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af capecitabin til gravide kvinder, men det antages imidlertid, at

capecitabin kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide. I

reproduktionstoksicitetsundersøgelser på dyr forårsagede administration af capecitabin embryoletalitet

og teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af fluoropyrimidinderivater. Capecitabin er

kontraindiceret under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om capecitabin udskilles i human mælk. Der er fundet betragtelige koncentrationer af

capecitabin og dets metabolitter i mælken hos diegivende mus. Amning skal afbrydes under

behandling med capecitabin.

Fertilitet

Der er ingen data om capecitabin og dets virkning på fertiliteten. De pivotale capecitabin -studier

inkluderede kun kvinder i den fertile alder og mænd, hvis de indgik aftale om at anvende en egnet

præventionsmetode for at undgå graviditet under studiet og i en passende periode efter studiet.

Påvirkning af fertilitet blev observeret i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Capecitabin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Capecitabin kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Den overordnede sikkerhedsprofil for capecitabin er baseret på data fra flere end 3.000 patienter, der

fik capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer. Sikkerhedsprofilen for capecitabin-monoterapi i populationerne med

metastatisk brystkræft, metastatisk kolorektalkræft og adjuverende kolonkræft er sammenlignelige.

Detaljeret beskrivelse af de største forsøg inklusive forsøgsdesign og overordnede effektresultater

findes i pkt. 5.1.

De mest almindelige rapporterede og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterede bivirkninger var

gastrointestinale symptomer (specielt diarré, kvalme, opkastning, mavesmerter og stomatitis), hånd-

og fodsyndrom (palmoplantar erytrodysæstesi), træthed, asteni, anoreksi, kardiotoksicitet, øget renal

dysfunktion hos dem med præeksisterende kompromitteret nyrefunktion samt trombose/embolisme.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, der af den behandlende investigator blev vurderet som muligvis, sandsynligvis eller

tvivlsomt relateret til administrationen af capecitabin er angivet i tabel 4 for capecitabin-monoterapi

og i tabel 5 for capecitabin givet i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere

indikationer. De efterfølgende overskrifter rangerer bivirkningerne efter frekvens: meget almindelig

(≥ 1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

<1/1.000), meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Capecitabin-monoterapi

Tabel 4 anfører de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi baseret

på en samlet analyse af sikkerhedsdata fra 3 store studier med flere end 1.900 patienter (studierne

M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningerne er anført i passende frekvensgruppering ud fra den

overordnede hyppighed i den samlede analyse.

Tabel 4

Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter behandlet

med capecitabin-monoterapi

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-4)

eller vurderet som

klinisk relevant

Sjælden/meget

sjælden (erfaringer

efter

markedsføring)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Herpes viral

infektion,

Nasofaryngitis,

Infektion i de nedre

luftveje

Sepsis,

Urinvejsinfektion,

Cellulitis, Tonsillitis,

Faryngitis, Oral

candidiasis, Influenza,

Gastroenteritis,

Svampeinfektion,

Infektion, Tandbyld

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer

(inkl.cyster og

polypper)

Lipom

Blod- og

lymfesystem

Neutropeni, Anæmi

Febril neutropeni,

Pancytopeni,

Granulocytopeni,

Thrombocytopeni,

Leukopeni, Hæmolytisk

anæmi, Øget

international

normaliseret ratio

(INR)/forlænget

protrombintid

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Dehydrering,

Vægttab

Diabetes, Hypokaliæmi,

Appetitforstyrrelser,

Underernæring,

Hypertriglyceridæmi

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed,

Depression

Konfusion, Panikanfald,

Nedtrykthed, Nedsat

libido

Nervesystemet

Hovedpine, Sløvhed,

Svimmelhed,

Paræstesi,

Smagsforstyrrelser

Afasi,

Hukommelsessvækkelse

Ataksi, Synkope,

Balanceforstyrrelser,

Føleforstyrrelser, Perifer

neuropati

Toksisk

leukoencefalopati

(meget sjælden)

Øjne

Øget tåresekretion,

Conjunctivitis,

Øjenirritation

Nedsat visual skarphed,

Diplopi

Stenosis canaliculus

lacrimalis (sjælden),

Hornhinde-sygdom

(sjælden), Keratitis

(sjælden), Punktat

keratitis (sjælden)

Øre og labyrint

Vertigo, Øresmerter

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-4)

eller vurderet som

klinisk relevant

Sjælden/meget

sjælden (erfaringer

efter

markedsføring)

Hjerte

Ustabil angina, Angina

pectoris, Myokardiel

iskæmi, Atrieflimmer,

Arytmi, Takykardi, Sinus

takykardi, Palpitationer

Ventrikelflimmer

(sjælden),

QT-forlængelse

(sjælden), Torsades

de pointes (sjælden),

Bradykardi (sjælden),

Karspasme (sjælden)

Vaskulære

sygdomme

Thromboflebitis

Dyb venethrombose,

Hypertension, Petekkier,

Hypotension, Hedeture,

Perifer kuldefølelse

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø, Epistaxis,

Hoste, Rindende

næse

Pulmonær emboli,

Pneumothorax,

Hæmoptyse, Asthma,

Funktionsdyspnø

Mave-

tarmkanalen

Diarré,

Opkastning,

Kvalme,

Stomatitis,

Abdominals

merter

Gastrointestinal

blødning,

Konstipation, Øvre

abdominale smerter,

Dyspepsi, Flatulens,

Mundtørhed

Intestinal obstruktion,

Ascites, Enteritis,

Gastritis, Dysfagi, Nedre

abdominale smerter,

Esophagitis, Abdominalt

ubehag, Gastroøsofageal

reflux, Colitis, Blod i

afføringen

Lever og

galdeveje

Hyperbilirubinæmi,

Unormal

leverfunktionstest

Gulsot

Leversvigt (sjælden),

Kolestatisk hepatitis

(sjælden)

Hud og

subkutane væv

Palmar-

plantar

erytrodysæst

esi syndrom

Udslæt, Alopeci,

Erythem, Tør hud,

Pruritus,

Hyperpigmentering

af huden, Makuløst

udslæt, Afskalning af

huden, Dermatitis,

Pigmentændringer,

Neglesygdom

Blister, Sår i huden,

Udslæt, Urticaria,

Fotosensitivitets-

reaktioner, Palmart

erythem, Hævelse i

ansigtet, Purpura,

Radiation recall syndrom

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Ekstremitetssmerter,

Rygsmerter,

Ledsmerter

Hævelse af led,

Knoglesmerter,

Ansigtssmerter,

Muskuloskeletal stivhed,

Muskelsvaghed

Nyrer og

urinveje

Hydronefrose,

Urininkontinens,

Hæmaturi, Nokturi,

Forøget blodkreatinin

Det reproduktive

system og

mammae

Vaginal blødning

Almene-

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Træthed,

Asteni

Feber, Perifere

ødemer, Utilpashed,

Brystsmerter

Ødem, Kuldegysninger,

Influenzalignende

symptomer,

Kulderystelser, Øget

kropstemperatur

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Capecitabin i kombinationsbehandling

Tabel 5 viser de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin administreret i

kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. De er baseret på

sikkerhedsdata fra flere end 3.000 patienter. Bivirkningerne er anført i en passende frekvensgruppering

(Meget almindelig eller Almindelig) i henhold til den højeste hyppighed, der er set i et af de store

kliniske studier. Bivirkningerne er kun anført, hvis de er set ud over dem, set med capecitabin-

monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe sammenlignet med capecitabin-monoterapi (se tabel

4). Ikke almindelige bivirkninger, der er rapporteret ved behandling med capecitabin i kombination

med andre lægemidler, er i overensstemmelse med de bivirkningsrapporteringer, der er rapporteret for

capecitabin-monoterapi eller for monoterapi med kombinationslægemidlet (i litteratur og/eller

respektive produktresuméer).

Nogle af bivirkningerne er reaktioner, som er almindeligt observeret med kombinationslægemidlet

(f.eks. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertension set med bevacizumab);

en forværring ved capecitabin-behandlingen kan dog ikke udelukkes.

Tabel 5

Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter, der blev

behandlet med capecitabin i kombinationsbehandling set ud over bivirkninger efter

behandling med capecitabin-monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe

sammenlignet med capecitabin-monoterapi

Systemorganklasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Infektioner og

parasitære sygdomme

Herpes zoster,

urinvejsinfektion, oral

candidiasis, øvre

luftvejsinfektion, rhinitis,

influenza,

infektion, oral

herpes

Blod og lymfesystem

Neutropeni,

leukopeni,

anæmi,

neutropenisk

feber, trombocytopeni

Knoglemarvsdepression,

febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Hypokaliæmi,

hyponatriæmi,

hypomagnesiæmi,

hypokalcæmi,

hyperglycæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnforstyrrelser, angst

Nervesystemet

Paræstesi, dysæstesi,

perifer neuropati, perifer

sensorisk neuropati,

dysgeusi, hovedpine

Neurotoksicitet, tremor,

neuralgi,

overfølsomhedsreaktioner,

hypoæstesi

Øjne

Øget tåresekretion

Synsforstyrrelser, tørre

øjne, øjensmerter,

synsnedsættelse, sløret syn

Øre og labyrint

Tinnitus, hypoakusis

Hjerte

Atrieflimren, iskæmisk

hjertesygdom/infarkt

Vaskulære sygdomme

Ødem i

underekstremiteter,

hypertension,

embolisme og

tromboser

Ansigtsrødme,

hypotension, hypertensiv

krise, hedetur, flebitis

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ondt i halsen,

farynxdysæstesi

Hikke, faryngolaryngeal

smerte, dysfoni

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Mave-tarmkanalen

Obstipation, dyspepsi

Øvre gastrointestinal

blødning, sår i munden,

gastritis, abdominal

distension, gastroøsofageal

refluxsygdom, smerter i

munden, dysfagi, rektal

blødning, nedre

abdominalsmerter, oral

dysæstesi, oral paræstesi,

oral hypoæstesi,

abdominal ubehag

Lever og galdeveje

Unormal leverfunktion

Hud og subkutane væv

Alopeci, neglesygdomme

Hyperhidrose, erytematøst

udslæt, urticaria, nattesved

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi, artralgi, smerter

i ekstremiteterne

Kæbesmerter,

muskelspasmer, trismus,

muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hæmaturi, proteinuri,

nedsat renal

kreatininclearance, dysuri

Akut nyresvigt som følge

af dehydrering (sjælden)

Almenesymptomer og

reaktioner på

administationsstedet

Pyreksi, svaghed,

letargi,

temperaturintolerance

Mukosal inflammation,

smerter i ekstremiteterne,

smerter, kuldegysninger,

brystsmerter,

influenzalignende

symptomer,

feber,

infusionsrelateret reaktion,

reaktion på

injektionsstedet, smerter

på infusionsstedet, smerter

på injektionsstedet

Traumer, forgiftninger

og

behandlingskomplikati

oner

Kontusion

For hver term er hyppigheden baseret på bivirkninger af alle grader. For termer markeret med ”+” er

hyppigheden baseret på bivirkninger af grad 3-4. Bivirkningerne er anført i frekvensgruppering ud fra

den højeste hyppighed set i en af de store kliniske studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hånd- og fodsyndrom (se pkt. 4.4)

For capecitabindosis på 1.250 mg/m

to gange dagligt på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der

observeret hånd- og fodsyndrom i alle grader med en hyppighed på 53 % til 60 % i cabecitabin-

monoterapistudierne (bestående af studier i adjuverende behandling af kolonkræft, behandling af

metastatisk kolorektalkræft og behandling af brystkræft). Den observerede hyppighed var på 63 % i

capecitabin/docetaxel-armen i behandlingen af metastatisk brystkræft. For en capecitabindosis på

1.000 mg/m

to gange daglig på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hånd- og fodsyndrom i

alle grader med en hyppighed på 22 % til 30 % i capecitabin-kombinationsbehandling.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at hånd-

og fodsyndrom (alle grader) forekom hos 2.066 (43 %) patienter gennemsnitligt 239 [95 %

konfidensinterval 201, 288] dage efter behandlingsstart med capecitabin. I alle studierne kombineret

var følgende kovarianter statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og

fodsyndrom: stigende capecitabin-startdosis (gram), faldende kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg),

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger, længere behandlingsvarighed (uger), stigende

alder (ved 10-års forøgelse), kvindeligt køn og med en god ECOG performancestatus ved baseline (0

versus ≥1).

Diarré (se pkt. 4.4)

Capecitabin kan inducere forekomsten af diarré, hvilket er observeret i op til 50 % af patienterne.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin, viste i alle studier kombineret at følgende kovarianter var statistisk signifikant

associeret med en øget risiko for udviklingen af diarré: stigende capecitabin-startdosis (gram), længere

behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse) samt kvindeligt køn. Følgende

kovarianter var statistisk signifikant associeret med en faldende risiko for udviklingen af diarré: øget

kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg) og med stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger.

Kardiotoksicitet (se pkt. 4.4)

Ud over de bivirkninger, der er anført i tabel 4 og 5, blev der i forbindelse med capecitabin-

monoterapi observet bivirkninger med en hyppighed på mindre end 0,1 %. Bivirkningerne er baseret

på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier med 949 patienter (2 fase III- og

5 fase II-kliniske studier i metastatisk kolorektalkræft og metastatisk brystkræft) og omfatter:

kardiomyopati, hjerteinsufficiens, dødsfald og ventrikulære ekstrasystoler.

Encephalopati

Baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier, blev der ud over de

bivirkninger, som er anført i tabel 4 og 5, observeret encephalopati som værende forbundet med

anvendelsen af capecitabin-monoterapi med en hyppighed på mindre end 0,1 %.

Særlige populationer

Ældre patienter (se pkt. 4.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin-monoterapi og en

analyse af patienter, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, viste en stigning i incidensen af

behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4 og af behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger,

sammenlignet med patienter < 60 år. Der var flere patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin

plus docetaxel, som måtte stoppe behandlingen tidligt på grund af bivirkninger, sammenlignet med

patienter < 60 år.

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er

blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var stigende alder (ved 10-års

forøgelse) statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom

og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Køn

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er

blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var kvindeligt køn statistisk

signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom og diarré og med en

faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter, som fik capecitabin-monoterapi (kolorektalkræft) og som

havde nyreinsufficiens ved baseline, viste, at der var en stigning i hyppigheden af

behandlingsrelaterede bivirkninger, grad 3 og 4, sammenlignet med patienter med normal

nyrefunktion (36 % hos patienter uden nyreinsufficiens n=268 vs. henholdsvis 41 % hos patienter med

let nyreinsufficiens n=257 og 54 % hos patienter med moderat nyreinsufficiens n=59) (se pkt. 5.2).

Patienter med moderat nyreinsufficiens fik hyppigere dosis reduceret (44 %) vs. 33 % og 32 % hos

patienter med ingen eller let nyreinsufficiens og havde flere tidlige behandlingsophør (21 %

behandlingsophør i de første to serier) vs. 5 % og 8 % hos patienter med ingen eller let

nyreinsufficiens.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9

Overdosering

Symptomerne på akut overdosering omfatter kvalme, opkastning, diarré, mucositis, gastrointestinal

irritation og blødning samt knoglemarvssuppression. Den medicinske behandling af overdosering

omfatter de sædvanlige terapeutiske og støttende medicinske interventioner, som sigter på at afhjælpe

de kliniske symptomer og forebygge evt. komplikationer.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske stoffer, antimetabolits, pyrimidin-analoger, ATC

kode: L01BC06

Capecitabin er et non-cytotoksisk fluoropyrimidincarbamat, som virker som en oral administreret

prækursor for det cytotoksiske 5- fluoruracil (5-FU). Capecitabin aktiveres via flere enzymatiske trin

(se pkt. 5.2). Enzymet thymidinfosforylase (ThyPase), som er involveret i den endelige omdannelse til

5-FU, findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer. I humane

cancerxenotransplantationsmodeller har capecitabin vist en synergistisk effekt i kombination med

docetaxel, som kan være relateret til docetaxels opregulering af thymidinfosforylase.

Der er holdepunkter for at metabolismen af 5-FU i den anabolske pathway blokerer metyleringen af

desoxyuridylsyre til thymidylssyre og derved interfererer med desoxyribonukleinsyresyntesen (DNA).

Inkorporeringen af 5-FU medfører hæmning af RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er

nødvendige for celledelingen og cellevæksten, virker 5-FU muligvis ved at skabe et thymidindeficit,

som provokerer ubalanceret vækst og død af en celle. Virkningen af DNA og RNA deprivation er

tydeligst på de celler, som prolifererer hurtigst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Kolon- og kolorektalkræft:

Adjuverende monoterapi med capecitabin ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i

stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin som adjuverende behandling af

patienter med kolonkræft (XACT-Studie; M66001). I dette studie blev 1.987 patienter randomiseret til

behandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, givet

som 3-ugers serier i 24 uger) eller til behandling med 5-FU og leucovorin (Mayo Clinic-regime:

20 mg/m

leucovorin i.v., efterfulgt af 425 mg/m

5-FU i.v. som bolus på dag 1 til 5, hver 28. dag i

24 uger). Capecitabin var mindst ækvivalent med 5-FU/LV i.v. mht. sygdomsfri overlevelse i

protokolpopulationen (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,06). I testene hos den samlede

randomiseringspopulation for forskel mellem capecitabin og 5-FU/LV mht. sygdomsfri og samlet

overlevelse var hazard ratios hhv. 0,88 (95 % konfidensinterval 0,77 - 1,01; p = 0,068) og 0,86 (95 %

konfidensinterval 0,74 - 1,01; p = 0,060). Den mediane tid for follow/up på analysetidspunktet var

6,9 år. I en forudplanlagt multivariat Cox-analyse blev det vist, at capecitabin er bedre sammenlignet

med bolus 5-FU/LV. Følgende faktorer var præspecificerede i den statistiske analyseplan for inklusion

i modellen: Alder, tid fra operation til randomisering, køn, CEA-værdier ved baseline, lymfeknuder

ved baseline samt land. I den samlede randomiseringspopulation blev capecitabin vist at være bedre

end 5-FU/LV mht. sygdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95 % konfidensinterval 0,739 - 0,976;

p = 0,0212) og mht. samlet overlevelse (hazard ratio 0,828; 95 % konfidensinterval 0,705 - 0,971;

p = 0,0203).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Adjuverende kombinationsterapi ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i

stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin

(XELOX) til adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (studie NO16968). I dette studie

blev 944 patienter randomiseret til 3-ugers-cykler i 24 uger med capecitabin (1.000 mg/m

to gange

dagligt i 2 uger, efterfulgt af én uges pause) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m

intravenøs

infusion over 2 timer på dag 1 hver 3. uge). 942 patienter blev randomiseret til bolus 5-FU og

leucovorin. I den primære analyse af sygdomsfri overlevelse hos ITT-populationen, viste XELOX sig

at være signifikant superior i forhold til 5-FU/LV (hazard ratio = 0,80, 95 % konfidensinterval = [0,69;

0,93], p = 0,0045). Raten for 3 års sygdomsfri overlevelse var 71 % for XELOX versus 67 % for

5-FU/LV. Analysen for det sekundære endepunkt, relapsfri overlevelse, støtter dissse resultater med

en hazard ratio på 0,78 (95 % konfidensinterval = [0,67; 0,92], p = 0,0024) for XELOX versus

5-FU/LV. XELOX viste en tendens til en bedre samlet overlevelse med en hazard ratio på 0,87 (95 %

konfidensinterval = [0,72; 1,05], p = 0,1486), hvilket svarer til en reduktion i risikoen for dødsfald på

13 %. Raten for 5 års samlet overlevelse var 78 % for XELOX versus 74 % for 5-FU/LV. Effektdata

er baseret på en gennemsnitlig observationstid på 59 måneder for samlet overlevelse og 57 måneder

for sygdomsfri overlevelse. Hos ITT-populationen var raten for behandlingsophør på grund af

bivirkninger højere i XELOX kombinationsterapi-armen (21 %) sammenlignet med den i 5-FU/LV

monoterapi-armen (9 %).

Monoterapi med capecitabin ved metastatisk kolorektalkræft

Data fra to identisk designede, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i fase III

(SO14695; SO14796) støtter anvendelsen af capecitabin til 1. linjebehandling af metastatisk

kolorektalkræft. I studierne blev 603 patienter randomiserede til behandling med capecitabin

(1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og givet som 3-ugers serier).

604 patienter randomiseredes til behandling med 5-FU og leucovirin (Mayo regime: 20 mg/m

leucovirin i.v. efterfulgt af en 5-FU bolus på 425 mg/m

i.v. på dag 1 til 5, hver 28. dag). De totale

objektive responsrater i den totale randomiserede population var (investigators vurdering) 25,7 %

(capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo regime), p< 0,0002. Den mediane tid til progression var 140 dage

(capecitabin) vs. 144 dage (Mayo regime). Den mediane overlevelse var 392 dage (capecitabin) vs.

391 dage (Mayo regime). Der er for tiden ingen data om capecitabin-monoterapi af kolorektalkræft

sammenlignet med 1. linjekombinationsbehandlinger.

Kombinationsterapi i 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16966) understøtter

anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og

bevacizumab til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. Studiet indeholdte to dele: En initial

2-arms del, i hvilken 634 patienter blev randomiseret i to forskellige behandlingsgrupper, inkluderende

XELOX eller FOLFOX-4, og efterfølgende 2x2 design, i hvilken 1.401 patienter blev randomiseret til

4 forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo,

XELOX plus bevacizumab og FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabel 6 vedrørende

behandlingsregimer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 6

Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

Behandling

Startdosis

Plan

FOLFOX-4

eller

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Oxaliplatin

Leucovorin

5-Fluoruracil

85 mg/m

i.v. 2 timer

200 mg/m

i.v. 2 timer

400 mg/m

i.v. bolus,

efterfulgt af 600 mg/m

i.v. 22 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 2. uge

Leucovorin på dag 1 og 2, hver

2. uge

5-fluoruracil i.v. bolus/infusion, hver

på dag 1 og 2, hver 2. uge

Placebo eller

Bevacizumab

5 mg/kg i.v. 30-90 min.

Dag 1, før FOLFOX-4, hver 2. uge

XELOX

eller

XELOX+

Bevacizumab

Oxaliplatin

Capecitabin

130 mg/m

i.v. 2 timer

1.000 mg/m

oral 2

gange daglig

Oxaliplatin på dag 1, hver 3. uge

Capecitabin oral to gange daglig i

2 uger (efterfulgt af 1 uge uden

behandling)

Placebo eller

Bevacizumab

7,5 mg/kg i.v. 30-90 min

Dag 1, før XELOX, hver 3. uge

5-Fluoruracil: i.v. bolus injektion umiddelbart efter leucovorin

I den egnede patientpopulation og intent-to-treat-populationen blev der demonstreret non-inferioritet

af XELOX-armen, sammenlignet med FOLFOX-4-armen, med hensyn til progressionsfri overlevelse

(se tabel 7). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til den

samlede overlevelse (se tabel 7). En sammenligning af XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4

plus bevacizumab var en præspecificeret eksplorativ analyse. Sammenligningen viste, at XELOX plus

bevacizumab svarede til FOLFOX-4 plus bevacizumab med hensyn til progressionsfri overlevelse

(hazard ratio 1,01; 97,5 % konfidensinterval 0,84 - 1,22). Den mediane follow-up-tid på tidspunktet

for de primære analyser i intent-to-treat-populationen var 1,5 år; data fra analyser efter yderligere et

års follow-up fremgår også af tabel 7. Analysen af progressionsfri overlevelse on-treatment

bekræftede dog ikke resultaterne fra den generelle progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse:

Hazard ratioen for XELOX versus FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5 % konfidensinterval 1,07 - 1,44.

Selvom sensitivitetsanalyser viser, at forskelle i behandlingsskemaer og tidspunkt for tumorvurdering

påvirker analysen for progressionsfri overlevelse on-treatment, er der ikke fundet en fyldestgørende

forklaring på dette fund.

Tabel 7

Nøgleresultaterne for effekt af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,05 (094; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Samlet overlevelse

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

ET ÅRS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Samlet overlevelse

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=egnet patientpopulation; **ITT=intent-to-treat population

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I et randomiseret, kontrolleret fase III-studie (CAIRO) blev effekten af capecitabin ved anvendelse af

en initialdosis på 1.000 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan som 1.

linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft undersøgt. 820 patienter blev

randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n = 410) eller kombinationsbehandling (n = 410).

Den sekventielle behandling bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange

daglig i 14 dage), 2. linjebehandling med irinotecan (350 mg/m

på dag 1) og 3. linjebehandling en

kombination af capecitabin (1.000 mg/m

2 gange dagligt i 14 dage) med oxaliplatin (130 mg/m

dag 1). Kombinationsbehandlingen bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m

gange daglig i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/m

på dag 1) (XELIRI) og 2.

linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m

to gange dagligt i 14 dage) plus oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Alle behandlingsserier blev administreret med 3 ugers interval. I 1. linjebehandlingen var

den mediane progressionsfri overlevelse i intent-to-treat-populationen 5,8 måneder (95 %

konfidensinterval 5,1 - 6,2 måneder) for capecitabin-monoterapi og 7,8 måneder (95 %

konfidensinterval 7,0 -8,3 måneder; p = 0,0002) for XELIRI. 1. linjebehandling med XELIRI var dog

forbundet med en øget incidens af gastrointestinal toksicitet og neutropeni (26 % og 11 % for

henholdsvis XELIRI og 1. linjebehandling med capecitabin).

XELIRI er blevet sammenlignet med 5-fluoruracil + irinotecan (FOLFIRI) hos patienter med

metastatisk kolorektalkræft i tre randomiserede studier. XELIRI-regimerne inkluderede capecitabin

1.000 mg/m

2 gange dagligt på dag 1-14 i en serie på 3 uger kombineret med irinotecan 250 mg/m

på dag 1. I det største studie (studie BICC-C) blev patienterne randomiseret til ublindet enten at få

FOLFIRI (n=144), bolus-5-fluoruracil (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141). Patienterne blev

yderligere randomiseret til dobbeltblindet enten at få behandling med celecoxib eller placebo. Den

mediane progressionsfri overlevelse var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for mIFL (p = 0,004

ved sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Den mediane samlede

overlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p = 0,09) og 18,9 måneder for

XELIRI (p = 0,27). Patienter behandlet med XELIRI oplevede i langt højere grad gastrointestinal

toksicitet sammenlignet med FOLFIRI (48 % og 14 % fik diarré ved henholdsvis XELIRI og

FOLFIRI).

I EORTC-studiet blev patienterne randomiseret til ublindet at få enten FOLFIRI (n=41) eller XELIRI

(n=44). Patienterne blev yderligere randomiseret til dobbeltblindet at få behandling med enten

celecoxib eller placebo. Den mediane progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse var kortere

for XELIRI versus FOLFIRI (progressionsfri overlevelse 5,9 måneder versus 9,6 måneder og samlet

overlevelse 14,8 versus 19,9 måneder). Herudover blev der hos patienter, der fik XELIRI-regimet,

rapporteret en langt højere frekvens af diarré (41 % ved XELIRI og 5,1 % ved FOLFIRI).

I studiet publiceret af Skof et al blev patienterne randomiseret til enten at få FOLFIRI eller XELIRI.

Samlet responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen (p = 0,76). Ved afslutningen

af behandlingen havde 37 % af patienterne i XELIRI-armen og 26 % af patienterne i FOLFIRI-armen

ingen tegn på sygdommen (p = 0,56). Toksiciteten ved behandlingerne var sammenlignelig på nær

neutropeni, som blev rapporteret oftere hos patienter i FOLFIRI-armen.

Montagnani et al brugte resultaterne fra de tre ovenstående studier til at fremlægge en samlet analyse

af randomiserede studier, der sammenligner FOLFIRI- og XELIRI-behandlingsregimer ved

behandling af metastatisk kolorektalkræft. FOLFIRI blev associeret med en signifikant reduktion i

risikoen for progression (hazard ratio = 0,76; 95 % konfidensinterval 0,62-0,95; p < 0,01). Dette

resultat skyldes til dels den dårlige tolerance af de anvendte XELIRI-regimer.

Data fra et randomiseret klinisk studie (Souglakos et al, 2012), som sammenlignede FOLFIRI +

bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikant forskel i progressionsfri overlevelse

og samlet overlevelse mellem de to behandlinger. Patienterne blev randomiseret til enten at få

FOLFIRI plus bevacizumab (arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (arm-B, n=166). I arm-B

bestod det anvendte XELIRI-regime af 1.000 mg/m

capecitabin 2 gange dagligt i 14 dage plus 250

mg/m

irinotecan på dag 1. For henholdsvis FOLFIRI plus bevacizumab og XELIRI plus bevacizumab

var den mediane progressionfri overlevelse 10,0 og 8,9 måneder; p = 0,64, samlet overlevelse var 25,7

og 27,5 måneder; p = 0,55, og responsrater 45,5 % og 39,8 %; p = 0,32. Patienter behandlet med

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

XELIRI plus bevacizumab rapporterede signifikant højere incidenser af diarré, febril neutropeni og

hånd-fod-hudreaktioner end patienter behandlet med FOLFIRI plus bevacizumab med signifikant

højere frekevens af forsinkelse i behandling, dosisreduktioner og seponering af behandling.

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase II-multicenterstudie (AIO KRK 0604) støtter anvendelsen af

en initial capecitabin-dosis på 800 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan og

bevacizumab som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft. 120 patienter blev

randomiseret til at få et modficeret XELIRI-regime med capecitabin (800 mg/m

2 gange dagligt i to

uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan (200 mg/m

som infusion over 30 minutter på dag 1 hver

tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge).

127 patienter blev randomiseret til behandling med capecitabin (1.000 mg/m

2 gange dagligt i to uger

efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m

som infusion over 2 timer på dag 1 hver tredje

uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge).

Behandlingsresponset efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode for studie-populationen på 26,2

måneder er som vist nedenfor:

Tabel 8: Nøgleresultater for effekt fra AIO KRK-studiet

XELOX + bevacizumab

(ITT: N = 127)

Modificeret XELIRI

+ bevacizumab

(ITT: N = 120)

Hazard ratio

95% konfidensinterval

p-værdi

Progressionsfri overlevelse efter 6 måneder

ITT

95 %

konfidensinterval

76 %

69 – 84 %

84 %

77 – 90 %

-

Median progressionsfri overlevelse

ITT

95 %

konfidensinterval

10,4 måneder

9,0 – 12,0

12,1 måneder

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

p = 0,30

Median samlet overlevelse

ITT

95 %

konfidensinterval

24,4 måneder

19,3 – 30,7

25,5 måneder

21,0 – 31,0

0,90

0,68 – 1,19

p = 0,45

Kombinationsterapi i 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16967) understøtter

anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin til 2. linjebehandling af metastatisk

kolorektalkræft. I denne undersøgelse blev 627 patienter med metastatisk kolorektalkræft, som

tidligere havde fået behandling med irinotecan i kombination med fluoropyrimidin som 1. linje-

behandling, randomiseret til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringen af XELOX og

FOLFOX-4 (uden tillæg af placebo eller bevacizumab) se tabel 6. Det blev vist, at XELOX var non-

inferior i forhold til FOLFOX-4 med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokolpopulationen

og intent-to-treat-populationen (se tabel 9). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med

FOLFOX-4 med hensyn til samlet overlevelse (se tabel 9). Den mediane follow-up tid på tidspunktet

for den primære analyse i intent-to-treat-populationen var 2,1 år. Data fra analyser efter yderligere

6 måneders follow-up fremgår også af tabel 9.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 9

Nøgleresultater fra non-inferioritetsanalyserne af studie NO16967

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

6 MÅNEDERS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(95% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per protokol population; **ITT=intent-to-treat population

Fremskreden ventrikelkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med fremskreden

ventrikelkræft støtter anvendelsen af capecitabin som 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft

(ML17032). I dette studie blev 160 patienter randomiseret til behandling med capecitabin

(1.000 mg/m

to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af 7 dages pause) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-

timers infusion hver 3. uge). I alt blev 156 patienter randomiseret til behandling med 5-FU (800 mg/m

dagligt som kontinuerlig infusion på dag 1 til 5 hver 3. uge) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-timers

infusion på dag 1 hver 3. uge). Capecitabin var i kombination med cisplatin non-inferiørt i forhold til

5-FU i kombination med cisplatin med hensyn til progressionsfri overlevelse i per protokolanalysen

(hazard ratio 0,81; 95 % konfidensinterval 0,63 - 1,04). Den mediane progressionsfrie overlevelse var

5,6 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder (5-FU + cisplatin). Resultatet for hazard

ratio for varighed af overlevelse (samlet overlevelse) svarede til resultatet for hazard ratio for

progressionsfri overlevelse (hazard ratio 0,85, 95 % konfidensinterval 0,64 - 1,13). Den mediane

varighed for overlevelse var 10,5 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU +

cisplatin).

Data fra et randomiseret fase III-multicenterstudie, der sammenlignede capecitabin med 5-FU og i

kombination med enten oxaliplatin eller cisplatin til patienter med fremskreden ventrikelkræft, støtter

anvendelse af capecitabin til 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft (REAL-2). I dette studie

blev 1002 patienter randomiseret i et 2x2 faktor design til en af følgende fire arme:

ECF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

dagligt givet som kontinuerlig

infusion via et centralt venekateter).

ECX: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange dagligt givet

kontinuerligt).

EOF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

dagligt givet som kontinuerlig

infusion via en central linje).

EOX: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange dagligt givet

kontinuerligt).

Den primære effektanalyse i per protokolpopulationen demonstrerede non-inferioritet i samlet

overlevelse for capecitabin versus 5-FU regimerne (hazard ratio 0,86; 95 % konfidensinterval

0,8 - 0,99) og for oxaliplatin mod cisplatinbaserede regimer (hazard ratio 0,92; 95 %

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

konfidensinterval 0,80 - 1,1). Den mediane samlede overlevelse var 10,9 måneder for de

capecitabinbaserede regimer og 9,6 måneder for de 5-FU-baserede regimer. Den mediane samlede

overlevelse var 10,0 måneder for de cisplatinbaserede regimer og 10,4 måneder for de oxaliplatin-

baserede regimer.

Capecitabin har også været anvendt i kombination med oxaliplatin til behandling af fremskreden

ventrikelkræft. Studier med capecitabin-monoterapi indikerer, at capecitabin har effekt i fremskreden

ventrikelkræft.

Kolonkræft, kolorektalkræft og fremskreden ventrikelkræft, metaanalyse

En metaanalyse af seks kliniske forsøg (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967 og

M17032) støtter, at capecitabin kan erstatte 5-FU i mono- og kombinationsbehandling af

gastrointestinal kræft. Den poolede analyse omfatter 3097 patienter, som blev behandlet med regimer,

som indeholdt capecitabin, og 3074 patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt 5-FU.

Den mediane samlede overlevelse var 703 dage (95 % konfidensinterval: 671, 745) hos patienter, som

blev behandlet med regimer, der indeholdt capecitabin og 683 dage (95 % konfidensinterval: 646, 715)

hos patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt 5-FU. Hazard ratio for samlet

overlevelse var 0,94 (95 % konfidensinterval: 0,89; 1,00: p = 0,0489). Det indikerer, at regimer, som

indeholder capecitabin, er non-inferiøre i forhold til regimer, som indeholder 5-FU.

Brystkræft

Kombinationsbehandling med capecitabin og docetaxel ved lokal advanceret eller metastatisk

brystkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie støtter anvendelsen af

capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal fremskreden eller

metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et anthracyklin, har svigtet. I dette

studie randomiseredes 255 patienter til behandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i

2 uger efterfulgt af en uges pause og behandling med docetaxel 75 mg/m

som 1 times intravøs

infusion hver 3. uge). 256 patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m

som 1 times intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med

capecitabin + docetaxel (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel + capecitabin)

vs. 352 dage (docetaxel alene). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population

(investigators vurdering) var 41,6 % (capecitabin + docetaxel) vs. 29,7 % (docetaxel alene);

p = 0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med capecitabin +

docetaxel (p < 0,0001). Den mediane tid indtil progression var 186 dage (capecitabin + docetaxel) vs.

128 dage (docetaxel alene).

Monoterapi med capecitabin efter svigt af taxaner og kemoterapi, som indeholder antracykliner, og af

patienter til hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret

Data fra to kliniske multicenterstudier i fase II støtter anvendelsen af capecitabin-monoterapi hos

patienter, hos hvem taxoider og et anthracyklinindeholdende kemoterapiregime har svigtet, eller hos

hvem yderligere anthracyklinbehandling ikke er indiceret. I disse studier blev 236 patienter behandlet

med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af en uges pause). De totale

objektive responsrater (investigators vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andet studie). Den

mediane tid indtil progression var 93 og 98 dage. Den mediane overlevelse var 384 og 373 dage.

Alle indikationer

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at

patienter behandlet med capecitabin, som udviklede hånd- og fodsyndrom, havde en længere samlet

overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke udviklede hånd- og fodsyndrom: gennemsnitlige

samlede overlevelse var 1.100 dage (95 % konfidensinterval 1.007; 1.200) versus 691 dage (95 %

konfidensinterval 638; 754). Hazard ratio var 0,61 (95 % konfidensinterval 0,56; 0,66).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med referencelægemidlet, som indeholder capecitabin, i alle undergrupper af den pædiatriske

population med adenokarcinom i colon og rektum, ventrikeladenokarcinom og brystkarcinom (se pkt.

4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Capecitabins farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet 502 - 3.514 mg/m

/dag. Parametrene for

capecitabin, 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR) og 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) var ens på

dag 1 og 14. AUC for 5-FU var 30-35 % højere på dag 14. Dosisreduktion af capecitabin nedsætter

den systemiske eksponering for 5-FU mere end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den

aktive metabolits non-lineære farmakokinetik.

Absorption

Efter oral administration absorberes capecitabin hurtigt og fuldstændigt efterfulgt af en omfattende

omdannelse til metabolitterne 5’-DFCR og 5‘-DFUR. Administration sammen med føde nedsætter

hastigheden af capecitabinabsorptionen, men medfører kun mindre virkning på 5‘-DFURs AUC og på

AUC af den efterfølgende metabolit 5-FU. Efter en dosis på 1250 mg/m

efter indtagelse af føde var

peak-plasmakoncentrationerne på dag 14 (C

, μg/ml) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og

FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 og 5,46. Tiden indtil peak-plasmakoncentrationen (T

, timer) var 1,50;

2,00; 2,00; 2,00 og 3,34. AUC

0-∞

værdierne (μgtime/ml var 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 og 36,3.

Fordeling

Humane plasmaundersøgelser in vitro har vist at capecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR og 5-FU er hhv.

54 %, 10 %, 62 % og 10 % bundet til protein, hovedsageligt til albumin.

Biotransformation

Capecitabin metaboliseres først af hepatisk carboxylesterase til 5’-DFCR, som derefter omdannes til

5’-DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i tumorvæv. Den videre katalytiske

aktivering af 5’-DFUR sker derefter ved hjælp af thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er

involverede i den katalytiske aktivering findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere

koncentrationer. Den sekventielle enzymatiske biotransformation af capecitabin til 5-FU fører til

højere koncentrationer inden i tumorcellerne. For så vidt angår kolorektale tumorer synes dannelsen af

5-FU hovedsageligt at være lokaliseret til stromale tumorceller. Efter oral administration af

capecitabin til patienter med kolorektalkræft var forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i de

kolorektale tumorer og i de tilstødende væv 3,2 (spændvidde: 0,9 - 8,0). Forholdet mellem

koncentrationen af 5-FU i tumor og plasma var 21,4 (spændvidde: 3,9 - 59,9, n=8), mens forholdet

mellem normalt væv og plasma var 8,9 (spændvidde: 3,0 - 25,8, n=8). Thymidinfosforylaseaktiviteten

var 4 gange større i primært kolorektalt tumorvæv end i det tilstødende normale væv. I henhold til

immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase hovedsageligt lokaliseret i stromale

tumorceller.

5-FU nedbrydes yderligere af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det meget mindre

toksiske dihydro-5-fluoruracil (FUH

). Dihydropyrimidinase spalter pyrimidinringen til 5-fluoro-

ureidopropionsyre (FUPA). Endeligt spalter β-ureido-propionase FUPA til α-fluoro-β-alanin (FBAL),

som udskilles i urinen. Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktiviteten er det

hastighedsbestemmende trin. DPD deficit kan medføre øget toksicitet af capecitabin (se pkt. 4.3 og

4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t

timer) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL var 0,85,

1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Capecitabin og dets metabolitter udskilles primært i urinen. 95,5 % af den

indgivne capecitabindosis genfandtes i urinen. Udskillelse i fæces er minimal (2,6 %).

Hovedmetabolitten som udskilles i urinen er FBAL, der repræsenterer 57 % af den indgivne dosis. Ca.

3 % af den indgivne dosis udskilles uændret i urinen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Kombinationsbehandling

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på enten docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik

og vice versa, viste ingen effekt af capecitabin på hverken docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik

og AUC) og inden effekt af docetaxel eller paclitaxel på 5’-DFUR’s farmakokinetik.

Farmakokinetik i specielle populationer

Efter capecitabin-behandling af 505 patienter med kolorektalkræft, som fik 1250 mg/m

to gange

dagligt, blev der foretaget en populationsfarmakokinetisk analyse. Køn, tilstedeværelse eller fravær af

levermetastaser ved baseline, Karnofsky Performance Status, total bilirubin, serum-albumin, ASAT og

ALAT havde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken af 5’-DFUR, 5-FU og FBAL.

Patienter med leverinsufficiens pga. levermetastaser: I henhold til et farmakokinetisk studie på

kræftpatienter med let til moderat leverinsufficiens pga. levermetastaser kan capecitabins

biotilgængelighed og eksponeringen for 5-FU øges sammenlignet med patienter uden

leverinsufficiens. Der findes ingen farmakokinetiske data om patienter med svær leverinsufficiens.

Patienter med nyreinsufficiens: Baseret på et farmakokinetisk studie hos kræftpatienter med let til

svær nyreinsufficiens er der ingen tegn på effekt af creatininclearance på farmakokinetikken af det

intakte lægemiddel og 5-FU. Creatininclearance påvirkede den systemiske eksponering af 5’-DFUR

(35 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %) og FBAL (114 % stigning i AUC, når

creatininclearance aftog med 50 %). FBAL er en metabolit uden antiproliferativ aktivitet.

Ældre patienter: Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som omfattede patienter i mange

aldre (27 - 86 år), og som omfattede 234 (46 %) patienter, som var mindst 65 år, spillede alderen ingen

rolle for farmakokinetikken af 5’-DFUR og 5-FU. FBAL’s AUC steg med alderen (20 % stigning i

alder medførte 15 % stigning i FBAL’s AUC). Denne stigning skyldes formentlig en ændring i

nyrefunktionen.

Etniske faktorer: Efter oral administration af 825 mg/m

capecitabin to gange dagligt i 14 dage, havde

patienter af japansk oprindelse (n=18) omkring 36 % lavere C

og 24 % lavere AUC for capecitabin

end patienter af kaukasisk oprindelse (n=22). Patienter af japansk oprindelse havde også omkring

25 % lavere C

og 34 % lavere AUC for FBAL end patienter af kaukasisk oprindelse. Den kliniske

betydning af disse forskelle er ukendt. Der forekom ingen signifikant forskel i eksponeringen af andre

metabolitter (5´-DFCR, 5´-DFUR og 5-FU).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsforsøg med gentagne doser førte dagligt oral administration af capecitabin til

cynomolgusabe og mus til toksiske virkninger, typiske for fluoropyrimidiner, på det gastrointestinale,

det lymfoide og det hæmatopoietiske system. De toksiske virkninger var reversible. Efter behandling

med capecitabin er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved degenerative/regressive forandringer.

Capecitabin var fri for hepatisk og CNS toksicitet. Der blev set kardiovaskulær toksicitet (f.eks.

forlængelse af PR- og QT-intervallet) hos cynomolgusabe efter intravenøs administration (100 mg/kg),

men ikke efter gentagen oral dosering (1.379 mg/m

/dag)

Et to-års carcinogenicitetsstudie på mus gav ikke holdepunkter for at capecitabin var carcinogent.

I standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret påvirkning af fertiliteten på hunmus, som fik

capecitabin, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden indtraf der i en 13-ugers

undersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i reproduktionsorganerne hos hanmus;

forandringerne var dog reversible efter en stoffri periode (se pkt. 4.6).

I embryotoksiske forsøg og i teratogenicitetsforsøg hos mus blev der set dosisrelaterede stigninger i

føtal resorption og teratogenicitet. Hos aber blev der set abort og embryoletalitet efter høje doser, men

der var ikke tegn på teratogenicitet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Capecitabin var ikke mutagent in vitro overfor bakterier (Ames test) eller overfor celler fra pattedyr

(kinesisk hamster V79/HPRT gene mutation assay). Capecitabin var dog ligesom andre

nukleosidanaloger (dvs. 5-FU) klastogent på humane lymfocytter (in vitro), og der var et positivt trend

i in vivo mikronukleustesten på mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkernen:

talcum (E553b)

vandfri lactose

croscarmellosenatrium (E468)

hypromellose (E464)

mikrokrystallinsk cellulose (E460)

magnesiumstearat (E572)

Tabletovertrækket:

hypromellose (E464)

titandioxid (E171)

lactosemonohydrat

makrogol

Gul jernoxid (E172) og rød jernoxid (E172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 25°C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium blistere indeholdende 10 filmovertrukne tabletter. Hver pakning indeholder

60 filmovertrukne tabletter (6 blistre a 10 tabletter).

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederlandene

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

EU/1/13/831/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21 juni 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Capecitabin SUN 500 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 500 mg af capecitabin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 68,95 mg lactose, vandfri.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Capecitabin SUN 500 mg filmovertrukne tabletter er en ferskenfarvede 17.5 mm x 8.7 mm,

bikonvekse, ovale tabletter med mærkningen ”500” på den ene side og plain på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Capecitabin er indiceret som adjuverende behandling af patienter, som er opereret for stadium III

(Dukes stadium C) kolonkræft (se pkt. 5.1).

Capecitabin er indiceret til behandling af metastatisk kolorektalkræft (se pkt. 5.1).

Capecitabin er indiceret til 1. linjebehandling af patienter med fremskreden ventrikelkræft i

kombination med et platinbaseret regime (se pkt. 5.1).

Capecitabin i kombination med docetaxel (se pkt. 5.1) er indiceret til behandling af patienter med

lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere

behandling skal have omfattet et anthracyklin. Capecitabin er også indiceret som monoterapi til

behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af taxoider og et

kemoterapiregime indeholdende et anthracyklin eller hos hvem anthracyklin-behandling ikke er

indiceret.

4.2

Dosering og administration

Capecitabin må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af antineoplastiske

lægemidler. Det anbefales at monitorere alle patienter omhyggeligt under den første

behandlingscyklus.

Behandlingen skal seponeres, hvis sygdommen progredierer, eller der ses intolerabel toksicitet.

Standard og reducerede initialdosisberegninger af capecitabin på 1.250 mg/kg og 1.000 mg/kg ud fra

legemsoverfladeareal er anført i henholdsvis tabel 1 og 2.

Dosering

Anbefalet dosering (se pkt. 5.1):

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Monoterapi

Kolonkræft, kolorektalkræft og brystkræft

Den anbefalede initialdosis ved capecitabin-monoterapi, til adjuverende behandling af kolonkræft, til

behandling af metastatisk kolorektalkræft eller af lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er

1.250 mg/m

administreret to gange dagligt (morgen og aften, svarende til en dagligt dosis på

2.500 mg/m

) i 14 dage, efterfulgt af 7 dages pause. Den anbefalede totale behandlingsvarighed for

adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft er 6 måneder.

Kombinationsbehandling

Kolonkræft, kolorektalkræft og ventrikelkræft

Ved kombinationsbehandling skal den anbefalede initialdosis af capecitabin reduceres til

800-1.000 mg/m

, når det administreres to gange daglig i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage eller

til 625 mg/m

to gange daglig, når det gives kontinuerligt (se pkt. 5.1). Ved kombination med

irinotecan er den anbefalede initialdosis 800 mg/m

, når det administreres to gange dagligt i 14 dage

efterfulgt af en pause på 7 dage kombineret med irinotecan 200 mg/m

på dag 1. Inklusion af

bevacizumab i et kombinationsregime har ingen indflydelse på initialdosis af capecitabin.

Præmedicinering til opretholdelse af adækvat hydrering og antiemetisk behandling påbegyndes, i

henhold til produktresumeet for cisplatin, før administration af cisplatin, hos de patienter, som får

kombinationsbehandling med capecitabin og cisplatin. Præmedicinering med antiemetika i

overensstemmelse med produktresumeet for oxaliplatin anbefales til patienter, som får kombinationen

af capecitabin og oxaliplatin. Adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft

anbefales i en periode på 6 måneder.

Brystkræft

I kombination med docetaxel er den anbefalede capecitabin-dosis til behandling af metastatisk

brystkræft 1.250 mg/m

to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause, kombineret med

docetaxel 75 mg/m

givet som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge. Præmedicinering med et oralt

kortikosteroid, som f.eks. dexamethason, af patienter, som får en kombination af capecitabin og

docetaxel, bør ifølge produktresumeet for docetaxel påbegyndes, før der gives docetaxel.

Capecitabin-dosisberegninger

Tabel 1

Beregning af standard og reducerede doser ud fra legemsoverfladeareal for en initialdosis af

capecitabin på 1.250 mg/m

Dosisniveau på 1.250 mg/m

(to gange dagligt)

Fuld dosis

1.250 mg/m

Antal 150 mg tabletter

og/eller 500 mg

tabletter pr. dosering

(hver dosering skal

gives morgen og aften)

Reduceret dosis

(75 %)

950 mg/m

Reduceret dosis

(50 %)

625 mg/m

Legemsover-

fladeareal (m

Dosis pr.

dosering (mg)

150 mg

500 mg

Dosis pr. dosering

(mg)

Dosis pr. dosering

(mg)

≤1,26

1.500

1.150

1,27 – 1,38

1.650

1.300

1,39 – 1,52

1.800

1.450

1,53 – 1,66

2.000

1.500

1.000

1,67 – 1,78

2.150

1.650

1.000

1,79 – 1,92

2.300

1.800

1.150

1,93 – 2,06

2.500

1.950

1.300

2,07 – 2,18

2.650

2.000

1.300

≥2,19

2.800

2.150

1.450

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 2

Beregning af standard- og reducerede doser ud fra legemsoverfladeareal for en initialdosis af

capecitabin på 1.000 mg/m

Dosisniveau på 1.000 mg/m

(to gange dagligt)

Fuld dosis

1.000 mg/m

Antal 150 mg tabletter

og/eller 500 mg

tabletter pr. dosering

(hver dosering skal

gives morgen og aften)

Reduceret dosis

(75 %)

750 mg/m

Reduceret dosis

(50 %)

500 mg/m

Legemsover-

fladeareal

Dosis pr. dosering

(mg)

150 mg

500 mg

Dosis pr. dosering

(mg)

Dosis pr. dosering

(mg)

≤1,26

1.150

1,27 – 1,38

1.300

1.000

1,39 – 1,52

1.450

1.100

1,53 – 1,66

1.600

1.200

1,67 – 1,78

1.750

1.300

1,79 – 1,92

1.800

1.400

1,93 – 2,06

2.000

1.500

1.000

2,07 – 2,18

2.150

1.600

1.050

≥2,19

2.300

1.750

1.100

Dosisjustering under behandlingen

Generelt

Toksicitet, som skyldes administration af capecitabin, kan behandles symptomatisk og/eller med

modifikation af Capecitabin-dosis (afbrydelse af behandlingen eller reduktion af dosis). Når dosis først

er sat ned, bør den ikke sættes op igen på et senere tidspunkt. For de toksiciteter, for hvilke den

behandlende læge anser det for usandsynligt, at disse kan udvikle sig til at blive alvorlige eller

livstruende, som f.eks. alopeci, smagsændringer og negleforandringer, kan behandlingen fortsættes

med uændret dosis uden dosisreduktion eller behandlingsafbrydelse. Patienter, som tager capecitabin,

skal informeres om nødvendigheden af straks at stoppe behandlingen, hvis der kommer moderat eller

svær toksicitet. Capecitabin-doser som ikke tages på grund af toksicitet erstattes ikke. De anbefalede

dosismodifikationer for toksicitet er følgende:

Tabel 3

Dosisreduktion af capecitabin (3-ugers serier eller kontinuerlig behandling)

Toksicitet

graduering*

Dosisændringer under en

behandlingsserie

Dosisjustering for

næste serie/dosis

(% af begyndelsesdosis)

Grad 1

Fortsæt med samme dosis

Fortsæt med samme dosis

Grad 2

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil toksiciteten

er reduceret til grad 0-1

100 %

ved 2. forekomst

75 %

ved 3. forekomst

50 %

ved 4. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Grad 3

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil toksiciteten

er reduceret til grad 0-1

75 %

ved 2. forekomst

50 %

ved 3. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Grad 4

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Toksicitet

graduering*

Dosisændringer under en

behandlingsserie

Dosisjustering for

næste serie/dosis

(% af begyndelsesdosis)

ved 1. forekomst

Seponer behandlingen permanent

eller

hvis lægen skønner at det bedste for

patienten er at fortsætte så afbryd

behandlingen indtil toksiciteten er

reduceret til grad 0-1

50 %

ved 2. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

*I følge National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) eller

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fra Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer

Institute, version 4.0. Vedrørende hånd- og fodsyndrom og hyperbilirubinæmi se pkt. 4.4).

Hæmatologi

Patienter, som ved baseline har et neutrofiltal < 1,5 x 10

/l og/eller et trombocyttal < 100 x 10

/l, bør

ikke behandles med capecitabin. Hvis uplanlagte laboratorieresultater under en behandlingscyklus

viser, at neutrofiltallet falder til under 1,0 x 10

/l, eller antallet af blodplader falder til under 75 x 10

bør behandling med capecitabin seponeres.

Dosisændringer på grund af toksicitet når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med

andre lægemidler

Når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med andre lægemidler, skal dosisændring

foretages i henhold til tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende produktresumé for det

andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Hvis det ved starten af en behandlingsserie er indiceret at udsætte enten behandlingen med capecitabin

eller det andet lægemiddel/de andre lægemidler, skal behandlingen med alle lægemidler udsættes, og

behandlingen kan kun genoptages, når betingelserne for genoptagelse af behandling med alle

lægemidler er opfyldt.

For de toksiske virkninger, der af den behandlende læge under en behandlingsserie ikke anses for at

være relateret til capecitabin, bør behandlingen med capecitabin fortsætte, og dosis af det andet

lægemiddel bør justeres i henhold til det pågældende produktresumé.

Hvis behandling med det andet lægemiddel/de andre lægemidler skal afbrydes permanent, kan

behandlingen med capecitabin genoptages, når betingelserne for genoptagelse af behandlingen med

capecitabin er opfyldt.

Dette gælder for alle indikationer og for alle særlige populationer.

Dosisændring på grund af toksicitet når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre

lægemidler

Dosisændring på grund af toksicitet, når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre

lægemidler, skal foretages efter tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende produktresumé

for det andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Dosisjusteringer for særlige populationer

Nedsat leverfunktion

På grund af utilstrækkelige tilgængelige sikkerheds- og effektdata hos patienter med nedsat

leverfunktion er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen data vedrørende leverinsufficiens på grund

af cirrhose eller hepatitis.

Nedsat nyrefunktion

Capecitabin er kontraindiceret til patienter med svær nedsat nyrefunktion (creatininclearance under

30 ml/min ved baseline)[Cockcroft og Gault]. Incidensen af bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 er

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

højere hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (creatininclearance 30-50 ml/min ved baseline),

sammenlignet med den samlede population. Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion ved

baseline anbefales det at reducere dosis til 75 % af en initialdosis på 1.250 mg/m

. Til patienter med

moderat nedsat nyrefunktion ved baseline er det for en initialdosis på 1.000 mg/m

ikke nødvendigt

med dosisjustering. Til patienter med let nedsat nyrefunktion (creatininclearance 51 - 80 ml/min ved

baseline) er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen får uønskede

hændelser af grad 2, 3 eller 4 tilrådes omhyggelig overvågning og øjeblikkelig afbrydelse af

behandlingen med efterfølgende dosisjustering som beskrevet i tabel 3 ovenover. Capecitabin bør

seponeres, hvis den beregnede kreatininclearance under behandling falder til et niveau under

30 ml/min.

Rekommendationer for dosisjustering ved nedsat nyrefunktion gælder både for monoterapi og for

kombinationsbehandling (se også afsnittet om ældre nedenfor).

Ældre

Under monoterapi med capecitabin er justering af initialdosis ikke nødvendig. Behandlingsrelaterde

bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 var dog hyppigere hos patienter ≥ 60 år sammenlignet med

yngre patienter.

Ældre patienter ((≥ 65 år) havde, sammenlignet med yngre patienter, flere bivirkninger af grad 3 og 4,

inklusiv dem, som førte til seponering, når capecitabin blev anvendt i kombination med andre

lægemidler. Omhyggelig monitorering af patienter ≥ 60 år tilrådes.

I kombination med docetaxel: blev observeret en øget incidens af grad 3 eller 4

behandlingsrelaterede bivirkninger og behandlingrelaterede alvorlige bivirkninger hos patienter

på 60 år og derover (se pkt. 5.1). Til patienter på 60 år og derover anbefales det at reducere

initialdosis af capecitabin til 75 % af vanlig initialdosis (950 mg/m

to gange dagligt). Hvis der

ikke ses toksicitet hos patienter ≥ 60 år, som behandles med en nedsat initial capecitabin-dosis i

kombination med docetaxel, kan capecitabin-dosis med forsigtighed øges til 1.250 mg/m

gange dagligt.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende capecitabin til indikationerne kolonkræft, kolorektalkræft,

ventrikelkræft og brystkræft hos den pædiatriske population.

Administration

Capecitabin SUN tabletter skal synkes hele med vand senest 30 minutter efter et måltid.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed overfor for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller fluoruracil.

Tidligere alvorlige og uventede reaktioner på behandling med fluoropyrimidin.

Patienter med kendt dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel (se pkt. 4.4).

Graviditet og amning.

Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.

Patienter med svær leverinsufficiens.

Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under 30 ml/min).

Behandling med sorivudin eller kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin (se pkt. 4.5).

Hvis der forekommer kontraindikationer til et af lægemidlerne i kombinationsregimet, bør det

pågældende lægemiddel ikke anvendes.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hånd- og

fodsyndrom (hånd- og fodhudreaktioner, palmoplantar erytrodysæstesi). De fleste bivirkninger er

reversible og kræver ikke seponering af behandlingen, selvom nogle doser måske skal springes over

eller reduceres.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Diarré. Patienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og elektrolyttilskud,

hvis de dehydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré (f.eks. loperamid). NCIC CTC

grad 2 diarré defineres som en øgning til 4 til 6 afføringer/dag eller natlige afføringer, grad 3 diarré

som som en øgning til 7 til 9 afføringer/dag eller inkontinens og malabsorption, og grad 4 diarré som

en øgning til flere end 10 afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral

støttebehandling. Dosis skal reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.2).

Dehydrering. Dehydrering bør forebygges eller korrigeres så snart, den forekommer. Patienter med

anoreksi, asteni, kvalme, opkastning eller diarré kan hurtigt blive dehydrerede. Dehydrering kan

forårsage akut nyreinsufficiens særligt hos patienter med eksisterende kompromitteret nyrefunktion,

eller når capecitabin gives samtidigt med lægemidler med kendt nefrotoksisk effekt. Akut

nyreinsufficiens sekundært til dehydrering kan potentielt være dødeligt. Ved dehydrering af grad 2

(eller højere), bør behandlingen med capecitabin straks seponeres, og dehydreringen korrigeres.

Behandlingen bør ikke genoptages, før patienten er rehydreret, og udløsende årsager er korrigerede

eller kontrollerede. Dosis ændres i henhold til de ovenfor anførte retningslinjer for den udløsende

bivirkning (se pkt. 4.2).

Hånd- og fodsyndrom (også kendt som hånd- og fodhudreaktion, palmoplantar erytrodysæstesi eller

kemoterapiinduceret akralt erytem). Grad 1 hånd- og fodsyndrom defineres som følelsesløshed,

dysæstesi/paræstesi, prikken, hævelse eller erytem uden smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller

ubehag der ikke påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 2 hånd- og fodsyndrom defineres som smertefuld erytem og hævelse af hænderne og/eller

fødderne og/eller ubehag der påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 3 hånd- og fodsyndrom defineres som fugtig afskalning, ulceration, blisterdannelse og svær

smerte af hænderne og/eller fødderne og/eller svært ubehag der forårsager at patienten ikke kan passe

sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige aktiviteter. Hvis der optræder grad 2 eller 3 hånd- og

fodsyndrom skal behandlingen med capecitabin afbrydes indtil symptomerne forsvinder eller er

aftaget i intensitet til grad 1. Efter grad 3 hånd- og fodsyndrom skal dosis sættes ned. Hvis capecitabin

og cisplatin anvendes i kombination, frarådes anvendelse af vitamin B

(pyridoxin) til behandling af

symptomatisk eller sekundær profylaktisk behandling af hånd- og fodsyndrom, da der er offentliggjort

meddelelser om, at det kan nedsætte virkningen af cisplatin. Der er nogen evidens for, at dexpanthenol

er virksomt som profylakse mod hånd- og fodsyndrom hos patienter, der behandles med capecitabin.

Kardiotoksicitet. Fluoropyrimidinterapi har været ledsaget af kardiotoksicitet, inklusive

myokardieinfarkt, angina pectoris, dysrytmier, kardiogent shock, pludselig død og ekg-ændringer

(herunder meget sjældne tilfælde af QT-forlængelse). Disse bivirkninger kan optræde hyppigere hos

patienter med tidligere koronarinsufficiens. Der er rapporteret om kardiale arytmier (herunder

ventrikelflimren, torsades de pointes og bradykardi), angina pectoris, myokardieinfarkt,

hjerteinsufficiens og kardiomyopati hos patienter, som får capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed

hos patienter, som har signifikant hjertesygdom, arytmier og angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalcæmi. Der er rapporteret om hypo- og hyperkalcæmi under behandling med

capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med tidligere hypo- eller hyperkalcæmi (se

pkt. 4.8).

Centrale eller perifere nervesystem. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med sygdomme i

centralnervesystemet eller i det perifere nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller neuropati (se

pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med

diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser, da disse kan forværres under behandling med

capecitabin.

Antikoagulantia af coumarintypen. I et lægemiddel-interaktionsstudie med enkeltdosis administration

af warfarin, var der en signifikant stigning i middel-AUC (+ 57 %) af S-warfarin. Disse resultater

tyder på en interaktion, sandsynligvis på grund af capecitabins hæmning af cytokrom P450 2C9

isoenzymsystemet. Hos patienter, som samtidig får behandling med capecitabin og orale

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

antikoagulantia af coumarintypen, skal antikoagulansresponset (INR eller protrombintiden)

monitoreres tæt, og antikoagulansdosis justeres, om nødvendigt (se pkt. 4.5).

Leverinsufficiens. Da der ikke findes sikkerheds- og effektdata hos patienter med leverinsufficiens skal

anvendelsen af capecitabin kontrolleres omhyggeligt hos patienter med let til moderat

leverdysfunktion, uanset om der er levermetastaser eller ej. Hvis der forekommer

behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin > 3,0 x UNL eller af hepatiske aminotransferaser (ALAT

og ASAT) > 2,5 x UNL skal behandlingen med capecitabin straks afbrydes. Behandlingen med

capecitabin-monoterapi kan genoptages, når bilirubin er faldet til ≤ 3,0 x UNL eller

levertransaminaserne er faldet til ≤ 2,5 x UNL.

Nyreinsufficiens. Sammenlignet med hele populationen er hyppigheden af bivirkninger grad 3 eller 4

forøget hos patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30-50 ml/min) (se pkt. 4.2 og

pkt. 4.3).

Dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel. Sjælden, uventet, svær toksicitet (fx stomatitis,

diarré, neutropeni og neurotoksicitet) i forbindelse med 5-FU er tilskrevet manglende DPD-aktivitet.

En forbindelse mellem lave DPD-niveauer og øget, potentiel dødelig, toksisk virkning af 5-FU kan

derfor ikke udelukkes.

Patienter med kendt DPD-mangel bør ikke behandles med capecitabin (se pkt. 4.3). Livstruende

toksicitet, der manifesterer sig som akut overdosis, kan forekomme hos patienter med uopdaget

DPDmangel ved behandling med capecitabin (se pkt. 4.9). I tilfælde af akut toksicitet af grad 2-4 bør

behandlingen straks afbrydes, indtil den observerede toksicitet er forsvundet. Permanent seponering

bør overvejes på baggrund af en klinisk vurdering af debut, varighed og sværhedsgrad af de

observerede toksiciteter.

Oftalmologiske komplikationer: Patienter bør monitoreres omhyggeligt for oftalmologiske

komplikationer såsom keratitis og sygdomme på cornea. Dette gælder særligt, hvis de tidligere har haft

øjensygdomme. Klinisk relevant behandling af øjensygdomme bør initieres.

Alvorlige hudreaktioner: Capecitabin kan inducere alvorlige hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Capecitabin skal seponeres permanent hos patienter, der

oplever en alvorlig hudreaktion under behandlingen.

Hjælpestoffer. Da dette lægemiddel indeholder vandfri lactose som hjælpestof, bør patienter med

arvelig galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption ikke anvende denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Interaktion med andre lægemidler

CYP2C9-substrater: Der er ikke gennemført formelle lægemiddelinteraktionsstudier med capecitabin

og andre CYP2C9-substrater bortset fra warfarin. Der bør udvises forsigtighed, når capecitabin

administreres samtidig med 2C9-substrater (fx phenytoin). Se også interaktion med antikoagulerende

lægemidler af coumarintypen nedenfor samt under pkt. 4.4.

Antikoagulantia af coumarintypen: der er rapporteret om ændrede koagulationsparametre og/eller

ændret blødning hos patienter som tog capecitabin sammen med antikoagulantia af coumarintypen

såsom warfarin og phenprocoumon. Disse bivirkninger indtraf fra flere dage og op til flere måneder

efter påbegyndelsen af behandlingen med capecitabin og, i nogle få tilfælde, i op til en måned efter

ophør med capecitabin. I et klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie øgede behandling med

capecitabin, efter en enkelt dosis på 20 mg warfarin, S-warfarin-AUC med 57 %, og INR-værdien steg

med 91 %. Da R-warfarins metabolisme ikke var påvirket, tyder disse resultater på, at capecitabin

nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har effekt på isoenzymerne 1A2 og 3A4. Patienter som tager

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

antikoagulantia af coumarintypen sammen med capecitabin skal kontrolleres regelmæssigt mht.

ændringer i deres koagulationsparametre (PT eller INR), og antikoagulansdosis skal om nødvendigt

justeres.

Phenytoin: i enkelte tilfælde er der, under samtidig behandling med capecitabin og phenytoin,

rapporteret om stigninger i plasmakoncentrationerne af phenytoin, som har medført symptomer på

fenytoinintoksikation. Patienter, som tager phenytoin og capecitabin samtidigt, skal kontrolleres

regelmæssigt mht. stigninger i phenytoin-plasmakoncentrationerne.

Folinsyre/folsyre: et studie om kombination af capecitabin og folinsyre tyder på, at folinsyre ikke har

væsentlig effekt på farmakokinetikken af capecitabin og dets metabolitter. Folinsyre har imidlertid en

effekt på capecitabins farmakodynamik og dets toksicitet kan blive forstærket af folinsyre: maksimum

tolererbar dosis (MTD) af capecitabin efter behandling med capecitabin alene er ved intermitterende

behandling 3.000 mg/m

pr. dag, hvorimod den kun er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin

kombineres med folinsyre (30 mg oralt to gange dagligt). Den forstærkede toksicitet kan være

relevant, når 5-FU/LV skiftes til et capecitabin-regime. Dette kan også være relevant ved supplement

med folsyre mod folatmangel på grund af ligheden mellem folinsyre og folsyre.

Sorivudin og analoger: der er beskrevet en klinisk signifikant interaktion mellem de to lægemidler,

sorivudine og 5-FU, som et resultat af sorivudines hæmning af dihydropyrimidindehydrogenase.

Interaktionen, som medfører øget fluoropyrimidintoksicitet, er potentiel dødelig. Capecitabin må

derfor ikke administreres sammen med sorivudin eller kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin (se

pkt. 4.3). Der skal være en periode på mindst 4 uger mellem endt behandling med sorivudin eller dets

kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin og initieringen af capecitabinbehandling.

Antacida: man har undersøgt virkningen af et antacidum indeholdende aluminiumhydroxid og

magnesiumhydroxid på capecitabins farmakokinetik. Der var en mindre stigning i

plasmakoncentrationerne af capecitabin og en af metabolitterne (5’DFCR), men ingen virkning på de 3

hovedmetabolitter (5’DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol: der er set interaktion mellem allopurinol og 5-FU, med mulig nedsat effekt af 5-FU.

Samtidig anvendelse af allopurinol og capecitabin bør undgås.

Interferon-alfa: Capecitabins MTD var 2.000 mg/m

/dag, når det kombineredes med interferon alfa-2a

(3 MIE/m

/dag) sammenlignet med 3.000 mg/m

/dag, når capecitabin blev givet alene.

Stråleterapi: MTD for capecitabin alene ved anvendelse af det intermitterende regime er 3.000 mg/m

pr. dag, hvorimod MTD er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin kombineres med stråleterapi ved

kolorektalkræft, enten ved anvendelse af en kontinuerlig behandling eller anvendt dagligt fra mandag

til fredag under en seks ugers serie med stråleterapi.

Oxaliplatin: Der optrådte ingen klinisk betydende forskelle i eksponeringen for capecitabin eller dets

metabolitter, frit platin eller total platin, når capecitabin blev administreret i kombination med

oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab: Bevacizumab havde ingen klinisk signifikant virning på capecitabins farmakokinetiske

parametre eller dets metabolitter under tilstedeværelse af oxaliplatin.

Interaktion med føde

I alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage capecitabin senest 30 min efter et

måltid. Da sikkerheds- og effektdata er baseret på administration sammen med maden anbefales det at

tage capecitabin sammen med et måltid. Administration sammen med mad nedsætter

absorptionshastigheden af capecitabin (se pkt. 5.2).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/Prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til ikke at blive gravide, så længe de behandles med capecitabin.

Hvis en patient bliver gravid under behandling med capecitabin, skal hun informeres om den mulige

risiko for fostret. En effektiv præventionsmetode skal bruges under behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af capecitabin til gravide kvinder, men det antages imidlertid, at

capecitabin kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide. I

reproduktionstoksicitetsundersøgelser på dyr forårsagede administration af capecitabin embryoletalitet

og teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af fluoropyrimidinderivater. Capecitabin er

kontraindiceret under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om capecitabin udskilles i human mælk. Der er fundet betragtelige koncentrationer af

capecitabin og dets metabolitter i mælken hos diegivende mus. Amning skal afbrydes under

behandling med capecitabin.

Fertilitet

Der er ingen data om capecitabin og dets virkning på fertiliteten. De pivotale capecitabin -studier

inkluderede kun kvinder i den fertile alder og mænd, hvis de indgik aftale om at anvende en egnet

præventionsmetode for at undgå graviditet under studiet og i en passende periode efter studiet.

Påvirkning af fertilitet blev observeret i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Capecitabin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Capecitabin kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Den overordnede sikkerhedsprofil for capecitabin er baseret på data fra flere end 3.000 patienter, der

fik capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer. Sikkerhedsprofilen for capecitabin-monoterapi i populationerne med

metastatisk brystkræft, metastatisk kolorektalkræft og adjuverende kolonkræft er sammenlignelige.

Detaljeret beskrivelse af se største forsøg inklusive forsøgsdesign og overordnede effektresultater

findes i pkt. 5.1.

De mest almindelige rapporterede og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterede bivirkninger var

gastrointestinale symptomer (specielt diarré, kvalme, opkastning, mavesmerter og stomatitis), hånd-

og fodsyndrom (palmoplantar erytrodysæstesi), træthed, asteni, anoreksi, kardiotoksicitet, øget renal

dysfunktion hos dem med præeksisterende kompromitteret nyrefunktion samt trombose/embolisme.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, der af den behandlende investigator blev vurderet som muligvis, sandsynligvis eller

tvivlsomt relateret til administrationen af capecitabin er angivet i tabel 4 for capecitabin-monoterapi

og i tabel 5 for capecitabin givet i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere

indikationer. De efterfølgende overskrifter rangerer bivirkningerne efter hyppighed: meget almindelig

(≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

<1/1.000), meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Capecitabin-monoterapi

Tabel 4 anfører de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi baseret

på en samlet analyse af sikkerhedsdata fra 3 store studier med flere end 1.900 patienter (studierne

M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningerne er anført i passende frekvensgruppering ud fra den

overordnede hyppighed i den samlede analyse.

Tabel 4

Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter behandlet

med capecitabin-monoterapi

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-4) eller

vurderet som klinisk

relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Herpes viral

infektion,

Nasofaryngitis,

Infektion i de nedre

luftveje

Sepsis, Urinvejsinfektion,

Cellulitis, Tonsillitis,

Faryngitis, Oral candidiasis,

Influenza, Gastroenteritis,

Svampeinfektion, Infektion,

Tandbyld

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer

(inkl.cyster og

polypper)

Lipom

Blod og

lymfesystem

Neutropeni, Anæmi

Febril neutropeni,

Pancytopeni,

Granulocytopeni,

Thrombocytopeni,

Leukopeni, Hæmolytisk

anæmi, Øget international

normaliseret ratio

(INR)/forlænget

protrombintid

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Dehydrering,

Vægttab

Diabetes, Hypokaliæmi,

Appetitforstyrrelser,

Underernæring,

Hypertriglyceridæmi

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed,

Depression

Konfusion, Panikanfald,

Nedtrykthed, Nedsat libido

Nervesystemet

Hovedpine,

Sløvhed,

Svimmelhed,

Paræstesi,

Smagsforstyrrelser

Afasi,

Hukommelsessvækkelse

Ataksi, Synkope,

Balanceforstyrrelser,

Føleforstyrrelser, Perifer

neuropati

Toksisk

leukoencefalopati

(meget sjælden)

Øjne

Øget tåresekretion,

Conjunctivitis,

Øjenirritation

Nedsat visual skarphed,

Diplopi

Stenosis canaliculus

lacrimalis

(sjælden),

Hornhinde-sygdom

(sjælden), Keratitis

(sjælden), Punktat

keratitis (sjælden)

Øre og labyrint

Vertigo, Øresmerter

Hjerte

Ustabil angina, Angina

pectoris, Myokardiel

iskæmi, Atrieflimmer,

Ventrikelflimmer

(sjælden),

QT-forlængelse

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-4) eller

vurderet som klinisk

relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Arytmi, Takykardi, Sinus

takykardi, Palpitationer

(sjælden), Torsades

de pointes

(sjælden),

Bradykardi

(sjælden),

Karspasme

(sjælden)

Vaskulære

sygdomme

Thromboflebitis

Dyb venethrombose,

Hypertension, Petekkier,

Hypotension, Hedeture,

Perifer kuldefølelse

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø, Epistaxis,

Hoste, Rindende

næse

Pulmonær emboli,

Pneumothorax, Hæmoptyse,

Asthma, Funktionsdyspnø

Mave-

tarmkanalen

Diarré,

Opkastning,

Kvalme,

Stomatitis,

Abdominal-

smerter

Gastrointestinal

blødning,

Konstipation, Øvre

abdominale

smerter, Dyspepsi,

Flatulens,

Mundtørhed

Intestinal obstruktion,

Ascites, Enteritis, Gastritis,

Dysfagi, Nedre abdominale

smerter, Esophagitis,

Abdominalt ubehag,

Gastroøsofageal reflux,

Colitis, Blod i afføringen

Lever og

galdeveje

Hyperbilirubinæmi,

Unormal

leverfunktionstest

Gulsot

Leversvigt

(sjælden),

Kolestatisk

hepatitis (sjælden)

Hud og

subkutane væv

Palmar-

plantar

erytro-

dysæsthesi

syndrom

Udslæt, Alopeci,

Erythem, Tør hud,

Pruritus,

Hyperpigmentering

af huden, Makuløst

udslæt, Afskalning

af huden,

Dermatitis,

Pigmentændringer,

Neglesygdom

Blister, Sår i huden, Udslæt,

Urticaria, Fotosensitivitets-

reaktioner, Palmart erythem,

Hævelse i ansigtet, Purpura,

Radiation recall syndrom

Kutan lupus

erythematosus

(sjælden), Alvorlige

hudreaktioner

såsom Stevens-

Johnsons syndrom

og toksisk

epidermal

nekrolyse (meget

sjælden) (se pkt.

4.4)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Ekstremitets-

smerter,

Rygsmerter,

Ledsmerter

Hævelse af led,

Knoglesmerter,

Ansigtssmerter,

Muskuloskeletal stivhed,

Muskelsvaghed

Nyrer og

urinveje

Hydronefrose,

Urininkontinens, Hæmaturi,

Nokturi, Førøget

blodkreatinin

Det reproduktive

system og

mammae

Vaginal blødning

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Træthed,

Asteni

Feber, Perifere

ødemer, Utilpashed,

Brystsmerter

Ødem, Kuldegysninger,

Influenzalignende

symptomer, Kulderystelser,

Øget kropstemperatur

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Capecitabin i kombinationsbehandling

Tabel 5 viser de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin administreret i

kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. De er baseret på

sikkerhedsdata fra flere end 3.000 patienter. Bivirkningerne er anført i en passende frekvensgruppering

(Meget almindelig eller Almindelig) i henhold til den højeste hyppighed, der er set i et af de store

kliniske studier. Bivirkningerne er kun anført, hvis de er set ud over dem, set med capecitabin-

monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe sammenlignet med capecitabin-monoterapi (se

tabel 4). Ikke almindelige bivirkninger, der er rapporteret ved behandling med capecitabin i

kombination med andre lægemidler, er i overensstemmelse med de bivirkningsrapporteringer, der er

rapporteret for capecitabin-monoterapi eller for monoterapi med kombinationslægemidlet (i litteratur

og/eller respektive produktresuméer).

Nogle af bivirkningerne er reaktioner, som er almindeligt observeret med kombinationslægemidlet

(f.eks. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertension set med bevacizumab);

en forværring ved capecitabin-behandlingen kan dog ikke udelukkes.

Tabel 5

Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter, der blev

behandlet med capecitabin i kombinationsbehandling set ud over bivirkninger efter

behandling med capecitabin-monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe

sammenlignet med capecitabin-monoterapi

Systemorgankla

sse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Herpes zoster,

urinvejsinfektion, oral

candidiasis, øvre

luftvejsinfektion, rhinitis,

influenza,

infektion, oral

herpes

Blod og

lymfesystem

Neutropeni,

leukopeni,

anæmi,

neutropenisk feber,

trombocytopeni

Knoglemarvsdepression,

febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Hypokaliæmi, hyponatriæmi,

hypomagnesiæmi,

hypokalcæmi, hyperglycæmi

Psykiske

forstyrrelser

Søvnforstyrrelser, angst

Nervesystemet

Paræstesi, dysæstesi, perifer

neuropati, perifer sensorisk

neuropati, dysgeusi,

hovedpine

Neurotoksicitet, tremor,

neuralgi,

overfølsomhedsreaktioner,

hypoæstesi

Øjne

Øget tåresekretion

Synsforstyrrelser, tørre øjne,

øjensmerter, synsnedsættelse,

sløret syn

Øre og labyrint

Tinnitus, hypoakusis

Hjerte

Atrieflimren, iskæmisk

hjertesygdom/infarkt

Vaskulære

sygdomme

Ødem i underekstremiteter,

hypertension,

embolisme og

tromboser

Ansigtsrødme, hypotension,

hypertensiv krise, hedetur,

flebitis

Luftveje, thorax

og mediastinum

Ondt i halsen,

farynxdysæstesi

Hikke, faryngolaryngeal

smerte, dysfoni

Mave-

tarmkanalen

Obstipation, dyspepsi

Øvre gastrointestinal

blødning, sår i munden,

gastritis, abdominal

distension, gastroøsofageal

refluxsygdom, smerter i

munden, dysfagi, rektal

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorgankla

sse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

blødning, nedre

abdominalsmerter, oral

dysæstesi, oral paræstesi, oral

hypoæstesi, abdominal ubehag

Lever og

galdeveje

Unormal leverfunktion

Hud og

subkutane væv

Alopeci, neglesygdomme

Hyperhidrose, erytematøst

udslæt, urticaria, nattesved

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi, artralgi, smerter i

ekstremiteterne

Kæbesmerter, muskelspasmer,

trismus, muskelsvaghed

Nyrer og

urinveje

Hæmaturi, proteinuri, nedsat

renal kreatininclearance,

dysuri

Akut nyresvigt som følge

af dehydrering (sjælden)

Almene

symptomer og

reaktioner på

administations-

stedet

Pyreksi, svaghed,

letargi,

temperatur intolerance

Mukosal inflammation,

smerter i ekstremiteterne,

smerter, kuldegysninger,

brystsmerter,

influenzalignende symptomer,

feber, infusionsrelateret

reaktion, reaktion på

injektionsstedet, smerter på

infusionsstedet, smerter på

injektionsstedet

Traumer,

forgiftninger og

behandlingskomp

likationer

Kontusion

For hver term er hyppigheden baseret på bivirkninger af alle grader. For termer markeret med ”+” er

hyppigheden baseret på bivirkninger af grad 3-4. Bivirkningerne er anført i frekvensgruppering ud fra

den højeste hyppighed set i en af de store kliniske studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hånd- og fodsyndrom (se pkt. 4.4)

For capecitabindosis på 1.250 mg/m

to gange dagligt på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der

observeret hånd- og fodsyndrom i alle grader med en hyppighed på 53 % til 60 % i cabecitabin-

monoterapistudierne (bestående af studier i adjuverende behandling af kolonkræft, behandling af

metastatisk kolorektalkræft og behandling af brystkræft). Den observerede hyppighed var på 63 % i

capecitabin/docetaxel-armen i behandlingen af metastatisk brystkræft. For en capecitabindosis på

1.000 mg/m

to gange daglig på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hånd- og fodsyndrom i

alle grader med en hyppighed på 22 % til 30 % i capecitabin-kombinationsbehandling.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at hånd-

og fodsyndrom (alle grader) forekom hos 2066 (43 %) patienter gennemsnitligt 239 [95 %

konfidensinterval 201, 288] dage efter behandlingsstart med capecitabin. I alle studierne kombineret

var følgende kovarianter statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og

fodsyndrom: stigende capecitabin-startdosis (gram), faldende kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg),

stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger, længere behandlingsvarighed (uger), stigende

alder (ved 10-års forøgelse), kvindeligt køn og med en god ECOG performancestatus ved baseline (0

versus ≥1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Diarré (se pkt. 4.4)

Capecitabin kan inducere forekomsten af diarré, hvilket er observeret i op til 50 % af patienterne.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin, viste i alle studier kombineret at følgende kovarianter var statistisk signifikant

associeret med en øget risiko for udviklingen af diarré: stigende capecitabin-startdosis (gram), længere

behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse) samt kvindeligt køn. Følgende

kovarianter var statistisk signifikant associeret med en faldende risiko for udviklingen af diarré: øget

kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg) og med stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger.

Kardiotoksicitet (se pkt. 4.4)

Ud over de bivirkninger, der er anført i tabel 4 og 5, blev der i forbindelse med capecitabin-

monoterapi observet bivirkninger med en hyppighed på mindre end 0,1 %. Bivirkningerne er baseret

på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier med 949 patienter (2 fase III- og

5 fase II-kliniske studier i metastatisk kolorektalkræft og metastatisk brystkræft) og omfatter:

kardiomyopati, hjerteinsufficiens, dødsfald og ventrikulære ekstrasystoler.

Encephalopati

Baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier, blev der ud over de

bivirkninger, som er anført i tabel 4 og 5, observeret encephalopati som værende forbundet med

anvendelsen af capecitabin-monoterapi med en hyppighed på mindre end 0,1 %.

Særlige populationer

Ældre patienter (se pkt. 4.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin-monoterapi og en

analyse af patienter, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, viste en stigning i incidensen af

behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4 og af behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger,

sammenlignet med patienter < 60 år. Der var flere patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin

plus docetaxel, som måtte stoppe behandlingen tidligt på grund af bivirkninger, sammenlignet med

patienter < 60 år.

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er

blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var stigende alder (ved 10-års

forøgelse) statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom

og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Køn

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er

blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var kvindeligt køn statistisk

signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom og diarré og med en

faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter, som fik capecitabin-monoterapi (kolorektalkræft) og som

havde nyreinsufficiens ved baseline, viste, at der var en stigning i hyppigheden af

behandlingsrelaterede bivirkninger, grad 3 og 4, sammenlignet med patienter med normal

nyrefunktion (36 % hos patienter uden nyreinsufficiens n=268 vs. henholdsvis 41 % hos patienter med

let nyreinsufficiens n=257 og 54 % hos patienter med moderat nyreinsufficiens n=59) (se pkt. 5.2).

Patienter med moderat nyreinsufficiens fik hyppigere dosis reduceret (44 %) vs. 33 % og 32 % hos

patienter med ingen eller let nyreinsufficiens og havde flere tidlige behandlingsophør (21 %

behandlingsophør i de første to serier) vs. 5 % og 8 % hos patienter med ingen eller let

nyreinsufficiens.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9

Overdosering

Symptomerne på akut overdosering omfatter kvalme, opkastning, diarré, mucositis, gastrointestinal

irritation og blødning samt knoglemarvssuppression. Den medicinske behandling af overdosering

omfatter de sædvanlige terapeutiske og støttende medicinske interventioner, som sigter på at afhjælpe

de kliniske symptomer og forebygge evt. komplikationer.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske stoffer, antimetabolits, pyrimidin-analoger, ATC

kode: L01BC06

Capecitabin er et non-cytotoksisk fluoropyrimidincarbamat, som virker som en oral administreret

prækursor for det cytotoksiske 5- fluoruracil (5-FU). Capecitabin aktiveres via flere enzymatiske trin

(se pkt. 5.2). Enzymet thymidinfosforylase (ThyPase), som er involveret i den endelige omdannelse til

5-FU, findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer. I humane

cancerxenotransplantationsmodeller har capecitabin vist en synergistisk effekt i kombination med

docetaxel, som kan være relateret til docetaxels opregulering af thymidinfosforylase.

Der er holdepunkter for at metabolismen af 5-FU i den anabolske pathway blokerer metyleringen af

desoxyuridylsyre til thymidylssyre og derved interfererer med desoxyribonukleinsyresyntesen (DNA).

Inkorporeringen af 5-FU medfører hæmning af RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er

nødvendige for celledelingen og cellevæksten, virker 5-FU muligvis ved at skabe et thymidindeficit,

som provokerer ubalanceret vækst og død af en celle. Virkningen af DNA og RNA deprivation er

tydeligst på de celler, som prolifererer hurtigst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Kolon- og kolorektalkræft

Adjuverende monoterapi med capecitabin ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i

stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin som adjuverende behandling af

patienter med kolonkræft (XACT Study; M66001). I dette studie blev 1.987 patienter randomiseret til

behandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, givet

som 3-ugers serier i 24 uger) eller til behandling med 5-FU og leucovorin (Mayo Clinic-regime:

20 mg/m

leucovorin i.v., efterfulgt af 425 mg/m

5-FU i.v. som bolus på dag 1 til 5, hver 28. dag i

24 uger). Capecitabin var mindst ækvivalent med 5-FU/LV i.v. mht. sygdomsfri overlevelse i

protokolpopulationen (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,06). I testene hos den samlede

randomiseringspopulation for forskel mellem capecitabin og 5-FU/LV mht. sygdomsfri og samlet

overlevelse var hazard ratios hhv. 0,88 (95 % konfidensinterval 0,77 - 1,01; p = 0,068) og 0,86 (95 %

konfidensinterval 0,74 - 1,01; p = 0,060). Den mediane tid for follow/up på analysetidspunktet var

6,9 år. I en forudplanlagt multivariat Cox-analyse blev det vist, at capecitabin er bedre sammenlignet

med bolus 5-FU/LV. Følgende faktorer var præspecificerede i den statistiske analyseplan for inklusion

i modellen: alder, tid fra operation til randomisering, køn, CEA-værdier ved baseline, lymfeknuder

ved baseline samt land. I den samlede randomiseringspopulation blev capecitabin vist at være bedre

end 5-FU/LV mht. sygdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95 % konfidensinterval 0,739 - 0,976;

p = 0,0212) og mht. samlet overlevelse (hazard ratio 0,828; 95 % konfidensinterval 0,705 - 0,971;

p = 0,0203).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Adjuverende kombinationsterapi ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i

stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin

(XELOX) til adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (studie NO16968). I dette studie

blev 944 patienter randomiseret til 3-ugers-cykler i 24 uger med capecitabin (1.000 mg/m

to gange

dagligt i 2 uger, efterfulgt af én uges pause) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m

intravenøs

infusion over 2 timer på dag 1 hver 3. uge). 942 patienter blev randomiseret til bolus 5-FU og

leucovorin. I den primære analyse af sygdomsfri overlevelse hos ITT-populationen, viste XELOX sig

at være signifikant superior i forhold til 5-FU/LV (hazard ratio = 0,80, 95 % konfidensinterval = [0,69;

0,93], p = 0,0045). Raten for 3 års sygdomsfri overlevelse var 71 % for XELOX versus 67 % for

5-FU/LV. Analysen af det sekundære endepunkt, relapsfri overlevelse, støtter dissse resultater med en

hazard ratio på 0,78 (95 % konfidensinterval = [0,67; 0,92], p = 0,0024) for XELOX versus 5-FU/LV.

XELOX viste en tendens til en bedre samlet overlevelse med en hazard ratio på 0,87 (95 %

konfidensinterval = [0,72; 1,05], p = 0,1486), hvilket svarer til en reduktion i risikoen for dødsfald på

13 %. Raten for 5 års samlet overlevelse var 78 % for XELOX versus 74 % for 5-FU/LV. Effektdata

er baseret på en gennemsnitlig observationstid på 59 måneder for samlet overlevelse og 57 måneder

for sygdomsfri overlevelse. Hos ITT-populationen var raten for behandlingsophør på grund af

bivirkninger højere i XELOX kombinationsterapi-armen (21 %) sammenlignet med den i 5-FU/LV

monoterapi-armen (9 %).

Monoterapi med capecitabin ved metastatisk kolorektalkræft

Data fra to identisk designede, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i fase III

(SO14695; SO14796) støtter anvendelsen af capecitabin til 1. linjebehandling af metastatisk

kolorektalkræft. I studierne blev 603 patienter randomiserede til behandling med capecitabin

(1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og givet som 3-ugers serier).

604 patienter randomiseredes til behandling med 5-FU og leucovirin (Mayo regime: 20 mg/m

leucovirin i.v. efterfulgt af en 5-FU bolus på 425 mg/m

i.v. på dag 1 til 5, hver 28. dag). De totale

objektive responsrater i den totale randomiserede population var (investigators vurdering) 25,7 %

(capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo regime), p< 0,0002. Den mediane tid til progression var 140 dage

(capecitabin) vs. 144 dage (Mayo regime). Den mediane overlevelse var 392 dage (capecitabin) vs.

391 dage (Mayo regime). Der er for tiden ingen data om capecitabin-monoterapi af kolorektalkræft

sammenlignet med 1. linjekombinationsbehandlinger.

Kombinationsterapi i 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16966) understøtter

anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og

bevacizumab til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. Studiet indeholdte to dele: En initial

2-arms del, i hvilken 634 patienter blev randomiseret i to forskellige behandlingsgrupper, inkluderende

XELOX eller FOLFOX-4, og efterfølgende 2x2 design, i hvilken 1.401 patienter blev randomiseret til

4 forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo,

XELOX plus bevacizumab og FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabel 6 vedrørende

behandlingsregimer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 6

Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

Behandling

Startdosis

Plan

FOLFOX-4

eller

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Oxaliplatin

Leucovorin

5-Fluoruracil

85 mg/m

i.v. 2 timer

200 mg/m

i.v. 2 timer

400 mg/m

i.v. bolus,

efterfulgt af 600 mg/m

i.v. 22 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 2. uge

Leucovorin på dag 1 og 2, hver

2. uge

5-fluoruracil i.v. bolus/infusion, hver

på dag 1 og 2, hver 2. uge

Placebo eller

Bevacizumab

5 mg/kg i.v. 30-90 min.

Dag 1, før FOLFOX-4, hver 2. uge

XELOX

eller

XELOX+

Bevacizumab

Oxaliplatin

Capecitabin

130 mg/m

i.v. 2 timer

1.000 mg/m

oral 2

gange daglig

Oxaliplatin på dag 1, hver 3. uge

Capecitabin oral to gange daglig i

2 uger (efterfulgt af 1 uge uden

behandling)

Placebo eller

Bevacizumab

7,5 mg/kg i.v. 30-90 min

Dag 1, før XELOX, hver 3. uge

5-Fluoruracil: i.v. bolus injektion umiddelbart efter leucovorin

I den egnede patientpopulation og intent-to-treat-populationen blev der demonstreret non-inferioritet

af XELOX.armen, sammenlignet med FOLFOX-4-armen, med hensyn til progressionsfri overlevelse

(se tabel 7). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til den

samlede overlevelse (se tabel 7). En sammenligning af XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4

plus bevacizumab var en præspecificeret eksplorativ analyse. Sammenligningen viste, at XELOX plus

bevacizumab svarede til FOLFOX-4 plus bevacizumab med hensyn til progressionsfri overlevelse

(hazard ratio 1,01; 97,5 % konfidensinterval 0,84 - 1,22). Den mediane follow-up-tid på tidspunktet

for de primære analyser i intent-to-treat-populationen var 1,5 år; data fra analyser efter yderligere et

års follow-up fremgår også af tabel 7. Analysen af progressionsfri overlevelse on-treatment

bekræftede dog ikke resultaterne fra den generelle progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse:

Hazard ratioen for XELOX versus FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5 % konfidensinterval 1,07 - 1,44.

Selvom sensitivitetsanalyser viser, at forskelle i behandlingsskemaer og tidspunkt for tumorvurdering

påvirker analysen for progressionsfri overlevelse on-treatment, er der ikke fundet en fyldestgørende

forklaring på dette fund.

Tabel 7

Nøgleresultaterne for effekt af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,05 (094; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Samlet overlevelse

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

ET ÅRS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Samlet overlevelse

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=egnet patientpopulation; **ITT=intent-to-treat population

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I et randomiseret, kontrolleret fase III-studie (CAIRO) blev effekten af capecitabin ved anvendelse af

en initialdosis på 1.000 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan som 1.

linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft undersøgt. 820 patienter blev

randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n = 410) eller kombinationsbehandling (n = 410).

Den sekventielle behandling bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange

daglig i 14 dage), 2. linjebehandling med irinotecan (350 mg/m

på dag 1) og 3. linjebehandling en

kombination af capecitabin (1.000 mg/m

2 gange dagligt i 14 dage) med oxaliplatin (130 mg/m

dag 1). Kombinationsbehandlingen bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1000 mg/m

gange daglig i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/m

på dag 1) (XELIRI) og 2.

linjebehandling med capecitabin (1000 mg/m

to gange dagligt i 14 dage) plus oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Alle behandlingsserier blev administreret med 3 ugers interval. I 1. linjebehandlingen var

den mediane progressionsfri overlevelse i intent-to-treat-populationen 5,8 måneder (95 %

konfidensinterval 5,1 - 6,2 måneder) for capecitabin-monoterapi og 7,8 måneder (95 %

konfidensinterval 7,0 - 8,3 måneder, p = 0,0002) for XELIRI. 1. linjebehandling med XELIRI var dog

forbundet med en øget incidens af gastrointestinal toksicitet og neutropeni (26 % og 11 % for

henholdsvis XELIRI og 1. linjebehandling med capecitabin).

XELIRI er blevet sammenlignet med 5-fluoruracil + irinotecan (FOLFIRI) hos patienter med

metastatisk kolorektalkræft i tre randomiserede studier. XELIRI-regimerne inkluderede capecitabin

1.000 mg/m

2 gange dagligt på dag 1-14 i en serie på 3 uger kombineret med irinotecan 250 mg/m

på dag 1. I det største studie (studie BICC-C) blev patienterne randomiseret til ublindet enten at få

FOLFIRI (n=144), bolus-5-fluoruracil (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141). Patienterne blev

yderligere randomiseret til dobbeltblindet enten at få behandling med celecoxib eller placebo. Den

mediane progressionsfri overlevelse var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for mIFL (p = 0,004

ved sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Den mediane samlede

overlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p = 0,09) og 18,9 måneder for

XELIRI (p = 0,27). Patienter behandlet med XELIRI oplevede i langt højere grad gastrointestinal

toksicitet sammenlignet med FOLFIRI (48 % og 14 % fik diarré ved henholdsvis XELIRI og

FOLFIRI).

I EORTC-studiet blev patienterne randomiseret til ublindet at få enten FOLFIRI (n=41) eller XELIRI

(n=44). Patienterne blev yderligere randomiseret til dobbeltblindet at få behandling med enten

celecoxib eller placebo. Den mediane progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse var kortere

for XELIRI versus FOLFIRI (progressionsfri overlevelse 5,9 måneder versus 9,6 måneder og samlet

overlevelse 14,8 versus 19,9 måneder). Herudover blev der hos patienter, der fik XELIRI-regimet,

rapporteret en langt højere frekvens af diarré (41 % ved XELIRI og 5,1 % ved FOLFIRI).

I studiet publiceret af Skof et al blev patienterne randomiseret til enten at få FOLFIRI eller XELIRI.

Samlet responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen (p = 0,76). Ved afslutningen

af behandlingen havde 37 % af patienterne i XELIRI-armen og 26 % af patienterne i FOLFIRI-armen

ingen tegn på sygdommen (p = 0,56). Toksiciteten ved behandlingerne var sammenlignelig på nær

neutropeni, som blev rapporteret oftere hos patienter i FOLFIRI-armen.

Montagnani et al brugte resultaterne fra de tre ovenstående studier til at fremlægge en samlet analyse

af randomiserede studier, der sammenligner FOLFIRI- og XELIRI-behandlingsregimer ved

behandling af metastatisk kolorektalkræft. FOLFIRI blev associeret med en signifikant reduktion i

risikoen for progression (hazard ratio = 0,76; 95 % konfidensinterval 0,62-0,95; p < 0,01). Dette

resultat skyldes til dels den dårlige tolerance af de anvendte XELIRI-regimer.

Data fra et randomiseret klinisk studie (Souglakos et al, 2012), som sammenlignede FOLFIRI +

bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikant forskel i progressionsfri overlevelse

og samlet overlevelse mellem de to behandlinger. Patienterne blev randomiseret til enten at få

FOLFIRI plus bevacizumab (arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (arm-B, n=166). I arm-B

bestod det anvendte XELIRI-regime af 1.000 mg/m

capecitabin 2 gange dagligt i 14 dage plus 250

mg/m

irinotecan på dag 1. For henholdsvis FOLFIRI plus bevacizumab og XELIRI plus bevacizumab

var den mediane progressionfri overlevelse 10,0 og 8,9 måneder; p = 0,64, samlet overlevelse var 25,7

og 27,5 måneder; p = 0,55, og responsrater 45,5 % og 39,8 %; p = 0,32. Patienter behandlet med

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

XELIRI plus bevacizumab rapporterede signifikant højere incidenser af diarré, febril neutropeni og

hånd-fod-hudreaktioner end patienter behandlet med FOLFIRI plus bevacizumab med signifikant

højere frekevens af forsinkelse i behandling, dosisreduktioner og seponering af behandling.

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase II-multicenterstudie (AIO KRK 0604) støtter anvendelsen af

en initial capecitabin-dosis på 800 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan og

bevacizumab som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft. 120 patienter blev

randomiseret til at få et modficeret XELIRI-regime med capecitabin (800 mg/m

2 gange dagligt i to

uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan (200 mg/m

som infusion over 30 minutter på dag 1 hver

tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge).

127 patienter blev randomiseret til behandling med capecitabin (1.000 mg/m

2 gange dagligt i to uger

efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m

som infusion over 2 timer på dag 1 hver tredje

uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge).

Behandlingsresponset efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode for studie-populationen på 26,2

måneder er som vist nedenfor:

Tabel 8 Nøgleresultater for effekt fra AIO KRK-studiet

XELOX + bevacizumab

(ITT: N = 127)

Modificeret XELIRI

+ bevacizumab

(ITT: N = 120)

Hazard ratio

95% konfidensinterval

p-værdi

Progressionsfri overlevelse efter 6 måneder

ITT

95 %

konfidensinterval

76 %

69 – 84 %

84 %

77 – 90 %

-

Median progressionsfri overlevelse

ITT

95 %

konfidensinterval

10,4 måneder

9,0 – 12,0

12,1 måneder

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

p = 0,30

Median samlet overlevelse

ITT

95 %

konfidensinterval

24,4 måneder

19,3 – 30,7

25,5 måneder

21,0 – 31,0

0,90

0,68 – 1,19

p = 0,45

Kombinationsterapi i 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16967) understøtter

anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin til 2. linjebehandling af metastatisk

kolorektalkræft. I denne undersøgelse blev 627 patienter med metastatisk kolorektalkræft, som

tidligere havde fået behandling med irinotecan i kombination med fluoropyrimidin som 1. linje-

behandling, randomiseret til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringen af XELOX og

FOLFOX-4 (uden tillæg af placebo eller bevacizumab) se tabel 6. Det blev vist, at XELOX var non-

inferior i forhold til FOLFOX-4 med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokolpopulationen

og intent-to-treat-populationen (se tabel 9). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med

FOLFOX-4 med hensyn til samlet overlevelse (se tabel 9). Den mediane follow-up tid på tidspunktet

for den primære analyse i intent-to-treat-populationen var 2,1 år. Data fra analyser efter yderligere

6 måneders follow-up fremgår også af tabel 9.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 9

Nøgleresultater fra non-inferioritetsanalyserne af studie NO16967

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

6 MÅNEDERS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(95% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per protokol population; **ITT=intent-to-treat population

Fremskreden ventrikelkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med fremskreden

ventrikelkræft støtter anvendelsen af capecitabin som 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft

(ML17032). I dette studie blev 160 patienter randomiseret til behandling med capecitabin

(1.000 mg/m

to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af 7 dages pause) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-

timers infusion hver 3. uge). I alt blev 156 patienter randomiseret til behandling med 5-FU (800 mg/m

dagligt som kontinuerlig infusion på dag 1 til 5 hver 3. uge) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-timers

infusion på dag 1 hver 3. uge). Capecitabin var i kombination med cisplatin non-inferiørt i forhold til

5-FU i kombination med cisplatin med hensyn til progressionsfri overlevelse i per protokolanalysen

(hazard ratio 0,81; 95 % konfidensinterval 0,63 - 1,04). Den mediane progressionsfrie overlevelse var

5,6 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder (5-FU + cisplatin). Resultatet for hazard

ratio for varighed af overlevelse (samlet overlevelse) svarede til resultatet for hazard ratio for

progressionsfri overlevelse (hazard ratio 0,85, 95 % konfidensinterval 0,64 - 1,13). Den mediane

varighed for overlevelse var 10,5 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU +

cisplatin).

Data fra et randomiseret fase III-multicenterstudie, der sammenlignede capecitabin med 5-FU og i

kombination med enten oxaliplatin eller cisplatin til patienter med fremskreden ventrikelkræft, støtter

anvendelse af capecitabin til 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft (REAL-2). I dette studie

blev 1.002 patienter randomiseret i et 2x2 faktor design til en af følgende fire arme:

ECF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

dagligt givet som kontinuerlig

infusion via et centralt venekateter).

ECX: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange dagligt givet

kontinuerligt).

EOF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

dagligt givet som kontinuerlig

infusion via en central linje).

EOX: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange dagligt givet

kontinuerligt).

Den primære effektanalyse i per protokolpopulationen demonstrerede non-inferioritet i samlet

overlevelse for capecitabin versus 5-FU regimerne (hazard ratio 0,86; 95 % -konfidensinterval

0,8 - 0,99) og for oxaliplatin mod cisplatinbaserede regimer (hazard ratio 0,92; 95 % -

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

konfidensinterval 0,8 - 1,1). Den mediane samlede overlevelse var 10,9 måneder for de

capecitabinbaserede regimer og 9,6 måneder for de 5-FU-baserede regimer. Den mediane samlede

overlevelse var 10,0 måneder for de cisplatinbaserede regimer og 10,4 måneder for de oxaliplatin-

baserede regimer.

Capecitabin har også været anvendt i kombination med docetaxel eller oxaliplatin til behandling af

fremskreden ventrikelkræft. Studier med capecitabin-monoterapi indikerer, at capecitabin har effekt i

fremskreden ventrikelkræft.

Kolonkræft, kolorektalkræft og fremskreden ventrikelkræft, metaanalyse

En metaanalyse af seks kliniske forsøg (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967 og

M17032) støtter, at capecitabin kan erstatte 5-FU i mono- og kombinationsbehandling af

gastrointestinal kræft. Den poolede analyse omfatter 3.097 patienter, som blev behandlet med regimer,

som indeholdt capecitabin, og 3074 patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt 5-FU.

Den mediane samlede overlevelse var 703 dage (95 % konfidensinterval: 671, 745) hos patienter, som

blev behandlet med regimer, der indeholdt capecitabin og 683 dage (95 % konfidensinterval: 646, 715)

hos patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt 5-FU. Hazard ratio for samlet

overlevelse var 0,94 (95 % konfidensinterval: 0,89; 1,00: p = 0,0489). Det indikerer, at regimer, som

indeholder capecitabin, er non-inferiøre i forhold til regimer, som indeholder 5-FU.

Brystkræft

Kombinationsbehandling med capecitabin og docetaxel ved lokal advanceret eller metastatisk

brystkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie støtter anvendelsen af

capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal fremskreden eller

metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et anthracyklin, har svigtet. I dette

studie randomiseredes 255 patienter til behandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i

2 uger efterfulgt af en uges pause og behandling med docetaxel 75 mg/m

som 1 times intravøs

infusion hver 3. uge). 256 patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m

som 1 times intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med

capecitabin + docetaxel (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel + capecitabin)

vs. 352 dage (docetaxel alene). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population

(investigators vurdering) var 41,6 % (capecitabin + docetaxel) vs. 29,7 % (docetaxel alene);

p = 0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med Capecitabin +

docetaxel (p < 0,0001). Den mediane tid indtil progression var 186 dage (capecitabin + docetaxel) vs.

128 dage (docetaxel alene).

Monoterapi med capecitabin efter svigt af taxaner og kemoterapi, som indeholder antracykliner, og af

patienter til hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret

Data fra to kliniske multicenterstudier i fase II støtter anvendelsen af capecitabin-monoterapi hos

patienter, hos hvem taxoider og et anthracyklinindeholdende kemoterapiregime har svigtet, eller hos

hvem yderligere anthracyklinbehandling ikke er indiceret. I disse studier blev 236 patienter behandlet

med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af en uges pause). De totale

objektive responsrater (investigators vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andet studie). Den

mediane tid indtil progression var 93 og 98 dage. Den mediane overlevelse var 384 og 373 dage.

Alle indikationer

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at

patienter behandlet med capecitabin, som udviklede hånd- og fodsyndrom, havde en længere samlet

overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke udviklede hånd- og fodsyndrom: gennemsnitlige

samlede overlevelse var 1.100 dage (95 % konfidensinterval 1.007; 1.200) versus 691 dage (95 %

konfidensinterval 638;754). Hazard ratio var 0,61 (95 % konfidensinterval 0,56; 0,66).

Pædiatrisk population

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med referencelægemidlet, som indeholder capecitabin, i alle undergrupper af den pædiatriske

population med adenokarcinom i colon og rektum, ventrikeladenokarcinom og brystkarcinom (se pkt.

4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Capecitabins farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet 502 - 3514 mg/m

/dag. Parametrene for

capecitabin, 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR) og 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) var ens på

dag 1 og 14. AUC for 5-FU var 30-35 % højere på dag 14. Dosisreduktion af capecitabin nedsætter

den systemiske eksponering for 5-FU mere end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den

aktive metabolits non-lineære farmakokinetik.

Absorption

Efter oral administration absorberes capecitabin hurtigt og fuldstændigt efterfulgt af en omfattende

omdannelse til metabolitterne 5’-DFCR og 5‘-DFUR. Administration sammen med føde nedsætter

hastigheden af capecitabinabsorptionen, men medfører kun mindre virkning på 5‘-DFURs AUC og på

AUC af den efterfølgende metabolit 5-FU. Efter en dosis på 1.250 mg/m

efter indtagelse af føde var

peak-plasmakoncentrationerne på dag 14 (C

, μg/ml) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og

FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 og 5,46. Tiden indtil peak-plasmakoncentrationen (T

, timer) var 1,50;

2,00; 2,00; 2,00 og 3,34. AUC

0-∞

værdierne (μgtime/ml var 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 og 36,3.

Fordeling

Humane plasmaundersøgelser in vitro har vist at capecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR og 5-FU er hhv.

54 %, 10 %, 62 % og 10 % bundet til protein, hovedsageligt til albumin.

Biotransformation

Capecitabin metaboliseres først af hepatisk carboxylesterase til 5’-DFCR, som derefter omdannes til

5’-DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i tumorvæv. Den videre katalytiske

aktivering af 5’-DFUR sker derefter ved hjælp af thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er

involverede i den katalytiske aktivering findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere

koncentrationer. Den sekventielle enzymatiske biotransformation af capecitabin til 5-FU fører til

højere koncentrationer inden i tumorcellerne. For så vidt angår kolorektale tumorer synes dannelsen af

5-FU hovedsageligt at være lokaliseret til stromale tumorceller. Efter oral administration af

capecitabin til patienter med kolorektalkræft var forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i de

kolorektale tumorer og i de tilstødende væv 3,2 (spændvidde: 0,9 - 8,0). Forholdet mellem

koncentrationen af 5-FU i tumor og plasma var 21,4 (spændvidde: 3,9 - 59,9, n=8), mens forholdet

mellem normalt væv og plasma var 8,9 (spændvidde: 3,0 - 25,8, n=8). Thymidinfosforylaseaktiviteten

var 4 gange større i primært kolorektalt tumorvæv end i det tilstødende normale væv. I henhold til

immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase hovedsageligt lokaliseret i stromale

tumorceller.

5-FU nedbrydes yderligere af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det meget mindre

toksiske dihydro-5-fluoruracil (FUH

). Dihydropyrimidinase spalter pyrimidinringen til 5-fluoro-

ureidopropionsyre (FUPA). Endeligt spalter β-ureido-propionase FUPA til α-fluoro-β-alanin (FBAL),

som udskilles i urinen. Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktiviteten er det

hastighedsbestemmende trin. DPD deficit kan medføre øget toksicitet af capecitabin (se pkt. 4.3 og

4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t

timer) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL var 0,85,

1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Capecitabin og dets metabolitter udskilles primært i urinen. 95,5 % af den

indgivne capecitabindosis genfandtes i urinen. Udskillelse i fæces er minimal (2,6 %).

Hovedmetabolitten som udskilles i urinen er FBAL, der repræsenterer 57 % af den indgivne dosis. Ca.

3 % af den indgivne dosis udskilles uændret i urinen.

Kombinationsbehandling

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på enten docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik

og vice versa, viste ingen effekt af capecitabin på hverken docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik

og AUC) og inden effekt af docetaxel eller paclitaxel på 5’-DFUR’s farmakokinetik.

Farmakokinetik i specielle populationer

Efter capecitabin-behandling af 505 patienter med kolorektalkræft, som fik 1.250 mg/m

to gange

dagligt, blev der foretaget en populationsfarmakokinetisk analyse. Køn, tilstedeværelse eller fravær af

levermetastaser ved baseline, Karnofsky Performance Status, total bilirubin, serum-albumin, ASAT og

ALAT havde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken af 5’-DFUR, 5-FU og FBAL.

Patienter med leverinsufficiens pga. levermetastaser: I henhold til et farmakokinetisk studie på

kræftpatienter med let til moderat leverinsufficiens pga. levermetastaser kan capecitabins

biotilgængelighed og eksponeringen for 5-FU øges sammenlignet med patienter uden

leverinsufficiens. Der findes ingen farmakokinetiske data om patienter med svær leverinsufficiens.

Patienter med nyreinsufficiens: Baseret på et farmakokinetisk studie hos kræftpatienter med let til

svær nyreinsufficiens er der ingen tegn på effekt af creatininclearance på farmakokinetikken af det

intakte lægemiddel og 5-FU. Creatininclearance påvirkede den systemiske eksponering af 5’-DFUR

(35 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %) og FBAL (114 % stigning i AUC, når

creatininclearance aftog med 50 %). FBAL er en metabolit uden antiproliferativ aktivitet.

Ældre patienter: Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som omfattede patienter i mange

aldre (27 - 86 år), og som omfattede 234 (46 %) patienter, som var mindst 65 år, spillede alderen ingen

rolle for farmakokinetikken af 5’-DFUR og 5-FU. FBAL’s AUC steg med alderen (20 % stigning i

alder medførte 15 % stigning i FBAL’s AUC). Denne stigning skyldes formentlig en ændring i

nyrefunktionen.

Etniske faktorer: Efter oral administration af 825 mg/m

capecitabin to gange dagligt i 14 dage, havde

patienter af japansk oprindelse (n=18) omkring 36 % lavere C

og 24 % lavere AUC for capecitabin

end patienter af kaukasisk oprindelse (n=22). Patienter af japansk oprindelse havde også omkring

25 % lavere C

og 34 % lavere AUC for FBAL end patienter af kaukasisk oprindelse. Den kliniske

betydning af disse forskelle er ukendt. Der forekom ingen signifikant forskel i eksponeringen af andre

metabolitter (5´-DFCR, 5´-DFUR og 5-FU).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsforsøg med gentagne doser førte dagligt oral administration af capecitabin til

cynomolgusabe og mus til toksiske virkninger, typiske for fluoropyrimidiner, på det gastrointestinale,

det lymfoide og det hæmatopoietiske system. De toksiske virkninger var reversible. Efter behandling

med capecitabin er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved degenerative/regressive forandringer.

Capecitabin var fri for hepatisk og CNS toksicitet. Der blev set kardiovaskulær toksicitet (f.eks.

forlængelse af PR- og QT-intervallet) hos cynomolgusabe efter intravenøs administration (100 mg/kg),

men ikke efter gentagen oral dosering (1379 mg/m

/dag)

Et to-års carcinogenicitetsstudie på mus gav ikke holdepunkter for at capecitabin var carcinogent.

I standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret påvirkning af fertiliteten på hunmus, som fik

capecitabin, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden indtraf der i en 13-ugers

undersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i reproduktionsorganerne hos hanmus;

forandringerne var dog reversible efter en stoffri periode (se pkt. 4.6).

I embryotoksiske forsøg og i teratogenicitetsforsøg hos mus blev der set dosisrelaterede stigninger i

føtal resorption og teratogenicitet. Hos aber blev der set abort og embryoletalitet efter høje doser, men

der var ikke tegn på teratogenicitet.

Capecitabin var ikke mutagent in vitro overfor bakterier (Ames test) eller overfor celler fra pattedyr

(kinesisk hamster V79/HPRT gene mutation assay). Capecitabin var dog ligesom andre

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

nukleosidanaloger (dvs. 5-FU) klastogent på humane lymfocytter (in vitro), og der var et positivt trend

i in vivo mikronukleustesten på mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkernen:

talcum (E553b)

vandfri lactose

croscarmellosenatrium (E468)

hypromellose (E464)

mikrokrystallinsk cellulose (E460)

magnesiumstearat (E572)

Tabletovertrækket:

hypromellose (E464)

titandioxid (E171)

lactosemonohydrat

makrogol

Gul jernoxid (E172) og rød jernoxid (E172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 25°C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium blistere indeholdende 10 filmovertrukne tabletter. Hver pakning indeholder

120 filmovertrukne tabletter (12 blistre a 10 tabletter)

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederlandene

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/831/002

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21 juni 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

EMA/411929/2013

EMEA/H/C/002050

EPAR - Sammendrag for offentligheden

Capecitabine SUN

capecitabin

Dette er et sammendrag af den offentlige europæiske vurderingsrapport (EPAR) for Capecitabine SUN.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Capecitabine SUN bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Capecitabine SUN, kan du læse indlægssedlen

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Capecitabine SUN, og hvad anvendes det til?

Capecitabine SUN er et lægemiddel mod kræft, der indeholder det aktive stof capecitabin. Det

anvendes til behandling af:

koloncancer (tyktarmskræft). Capecitabine SUN anvendes med eller uden andre lægemidler mod

kræft til patienter, der er opereret for tyktarmskræft i "stadium III" eller "Dukes’ stadium C"

metastatisk kolorektal cancer (kræft i tyktarm/endetarm, der har bredt sig til andre dele af

kroppen). Capecitabine SUN anvendes med eller uden andre lægemidler mod kræft

fremskreden gastrisk cancer (mavekræft). Capecitabine SUN anvendes sammen med andre

lægemidler mod kræft, herunder et platinholdigt kræftmiddel såsom cisplatin

lokalt fremskredent eller metastatisk brystkræft (brystkræft, der er begyndt at brede sig til andre

dele af kroppen). Capecitabine SUN anvendes her sammen med docetaxel (et andet lægemiddel

mod kræft), hvis behandling med antracykliner (en anden form for lægemiddel mod kræft) ikke

har virket. Det kan også bruges alene, når behandling med såvel antracykliner som taxaner (en

anden form for lægemiddel mod kræft) ikke har virket, eller når det ikke er hensigtsmæssigt for

patienten at gentage behandlingen med antracykliner.

Capecitabine SUN er et "generisk lægemiddel". Det betyder, at Capecitabine SUN er identisk med et

"referencelægemiddel", der allerede er godkendt i Den Europæiske Union, og som hedder Xeloda. Der

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med spørgsmål og svar

her.

Hvordan anvendes Capecitabine SUN?

Capecitabine SUN fås som tabletter (150 og 500 mg). Det udleveres kun efter recept og må kun

ordineres af en læge med erfaring i anvendelse af lægemidler mod kræft.

Capecitabine SUN tages to gange dagligt i doser mellem 625 og 1 250 mg pr. kvadratmeter

legemsoverflade (beregnet ud fra patientens højde og vægt). Dosis afhænger af, hvilken form for

kræft der behandles. Lægen beregner det antal tabletter på 150 mg og 500 mg, som patienten skal

tage. Capecitabine SUN-tabletterne sluges hele med vand inden for 30 minutter efter et måltid.

Behandlingen fortsættes i seks måneder efter tyktarmsoperationen. Til andre former for kræft bringes

behandlingen til ophør, hvis sygdommen forværres, eller hvis patienten ikke kan tåle behandlingen.

Dosis skal tilpasses, hvis patienten har lever- eller nyresygdom, eller hvis der opstår bestemte

bivirkninger.

De fuldstændige oplysninger herom fremgår af produktresuméet (også en del af denne EPAR).

Hvordan virker Capecitabine SUN?

Det aktive stof i Capecitabine SUN, capecitabin, er et cytotoksisk lægemiddel (et lægemiddel, som

dræber celler, der deler sig, såsom kræftceller) og tilhører gruppen af "antimetabolitter"

(stofskiftehæmmere). Capecitabin er et "prodrug" (et forstadium), der omdannes til 5-fluoruracil (5-

FU) i kroppen, hovedsageligt i svulstcellerne. Det tages som tabletter, mens 5-FU normalt må gives

ved indsprøjtning.

5-FU er en pyrimidinanalog. Pyrimidiner er en del af cellernes genetiske materiale (dna og rna). I

kroppen indtager 5-FU pyrimidinets plads og forstyrrer virkningen af de enzymer, der medvirker ved

dannelse af nyt dna. Derved blokeres væksten af kræftcellerne, der til sidst dør.

Hvordan er Capecitabine SUN blevet undersøgt?

Da Capecitabine SUN er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været begrænset til at

påvise, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Xeloda. To lægemidler er bioækvivalente,

når de danner den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Capecitabine SUN?

Da Capecitabine SUN er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet,

anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor er Capecitabine SUN blevet godkendt?

Agenturets Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at det i overensstemmelse

med EU’s krav er påvist, at Capecitabine SUN er af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med

Xeloda. Det var derfor CHMP's opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for Xeloda.

Udvalget anbefalede, at Capecitabine SUN godkendes til anvendelse i EU.

Capecitabine SUN

EMA/411929/2013

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Capecitabine SUN?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Capecitabine SUN anvendes så sikkert som

muligt. På baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen

for Capecitabine SUN, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale bør

følge.

Andre oplysninger om Capecitabine SUN

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Capecitabine SUN den 21. juni 2013.

Den fuldstændige EPAR for Capecitabine SUN findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker

yderligere oplysninger om behandling med Capecitabine SUN, kan du læse indlægssedlen (også en del

af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2013.

Capecitabine SUN

EMA/411929/2013

Side 3/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Andre produkter

search_alerts

share_this_information