Capecitabine Accord

B. INDLÆGSSEDDEL

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL PATIENTEN

Capecitabine Accord 150 mg filmovertrukne tabletter

Capecitabine Accord 300 mg filmovertrukne tabletter

Capecitabine Accord 500 mg filmovertrukne tabletter

capecitabin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteketspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Capecitabine Accord til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apoteketspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Capecitabine Accord

Sådan skal du tage Capecitabine Accord

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Capecitabine Accord tilhører en gruppe lægemidler som kaldes “cytostatika”, som standser væksten af

kræftceller. Capecitabine Accord indeholder capecitabin, som i sig selv ikke virker cytostatisk. Kun

når det er optaget i kroppen ændres det til et aktivt anti-cancer stof (fortrinsvis i svulstvæv).

Capecitabine Accord anvendes til behandling af kræft i tyktarm, endetarm, mave eller bryst.

Desuden anvendes Capecitabine Accord til forebyggelse af ny optræden af tyktarmskræft efter

fuldstændig fjernelse af svulsten ved operation.

Capecitabine Accord kan anvendes enten alene eller i kombination med andre lægemidler.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Capecitabine Accord

Tag ikke Capecitabine Accord:

hvis du er overfølsom (allergisk) overfor capecitabin eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Capecitabine Accord (angivet i pkt. 6). Du skal fortælle din læge hvis du er overfølsom over

for capecitabin, eller hvis du tidligere har reageret kraftigt på det

hvis du tidligere har haft alvorlige bivirkninger ved fluoropyrimidin-behandling (en gruppe af

kræftlægemidler som fluorouracil),

hvis du er gravid eller ammer,

hvis du har stærkt nedsat antal hvide blodceller eller blodplader (leucopeni, neutropeni eller

trombocytopeni),

hvis du har alvorlige leversygdomme eller problemer med nyrerne,

hvis du ved, at du ikke har nogen aktivitet af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DHP)

hvis du bliver behandlet på nuværende tidspunkt eller inden for de sidste 4 uger har været

behandlet med brivudin som en del af herpes zosterbehandling (skoldkopper eller

helvedesild).

Advarsler og forsigtighedsregler:

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før behandling med Capecitabine Accord, hvis du

hvis du ved, at du har delvis mangel på aktivitet af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)

har lever- eller nyrelidelser

har eller har haft hjerteproblemer (f.eks. uregelmæssig hjerterytme) eller smerter i brystet, kæben og

ryggen ved fysisk anstrengelse på grund af problemer med blodtilførslen til hjertet

har sygdomme i hjernen (f.eks. kræft, der har spredt sig til hjernen) eller nerveskader (neuropati)

har forstyrrelser i kalkstofskiftet (måles vha. blodprøver)

har sukkersyge

hvis du ikke kan holde mad eller og vand i kroppen pga. svær kvalme og opkastning

har diarré

er eller bliver dehydreret

har for få eller for mange ioner i blodet (elektrolytubalancer, der kan ses i blodprøver)

tidligere har haft problemer med øjnene, da du herved kan have brug for ekstra kontrol af dine øjne.

hvis du har en alvorlig hudreaktion.

DPD-mangel

: DPD-mangel er medfødt. Det ses sjældent og er almindeligvis ikke forbundet med

helbredsproblemer, med mindre man får bestemte lægemidler. Hvis du har DPD-mangel uden at vide

det og tager Capecitabine Accord, har du en øget risiko for akut tidlig indtræden af bivirkningerne,

anført i punkt 4 Bivirkninger, i svær form. Kontakt din læge med det samme, hvis du er bekymret for

en eller flere af bivirkningerne, eller hvis du får bivirkninger, som ikke fremgår af denne

indlægsseddel (se punkt 4 Bivirkninger).

Børn og unge

Capecitabine Accord er ikke beregnet til børn eller unge. Giv ikke Capecitabine Accord til børn eller

unge.

Brug af anden medicin sammen med Capecitabine Accord

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det er meget vigtigt, da indtagelse af mere end et lægemiddel på samme tid kan forstærke eller

forringe virkningen af lægemidlerne.

Du må ikke tage brivudin (et lægemiddel mod virus til behandling af helvedesild eller

skoldkopper) samtidig med du får capecitabin-behandling (dette gælder også perioder, hvor du

holder pause og ikke tager capecitabin tabletter).

Hvis du har taget brivudin, skal du vente mindst 4 uger efter endt behandling med brivudin før

du må starte behandling med capecitabin. Se også afsnittet ’Tag ikke Capecitabine Accord’.

Du skal også være særlig forsigtig, hvis du tager:

medicin mod urinsyregigt (allopurinol)

blodfortyndende medicin (coumarin eller warfarin)

medicin mod kramper eller rystelser (phenytoin)

et lægemiddel til behandling af kræft (interferon-alfa)

strålebehandling og visse lægemidler mod kræft (folinsyre, oxaliplatin, bevacizumab, cisplatin,

irinotecan).

lægemidler til behandling af folsyremangel.

Brug af Capecitabine Accord sammen med mad, drikke og alkohol

Du skal tage Capecitabine Accord senest 30 minutter efter et måltid.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Du må ikke tage Capecitabine Accord, hvis du er gravid eller tror du er det. Du må ikke amme, hvis

du tager Capecitabine Accord og i 2 uger efter sidste dosis.

Hvis du er en kvinde, der kan blive gravid, skal du anvende sikker prævention under behandling med

Capecitabine Accord og i 6 måneder efter sidste dosis.

Hvis du er en mandlig patient og din kvindelige partner kan blive gravid, så skal du anvende sikker

prævention under behandling med Capecitabine Accord og i 3 måneder efter sidste dosis.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Capecitabine Accord forårsager svimmelhed, kvalme og træthed. Det er derfor muligt, at Capecitabine

Accord kan påvirke din evne til at køre bil og betjene maskiner.

Capecitabine Accord indeholder lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Kontakt lægen, før du tager Capecitabine Accord, hvis lægen har

fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Capecitabine Accord

Tag altid lægemiddelt nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Capecitabine Accord må kun ordineres af en læge, der har erfaring med anvendelse af kræftmedicin.

Din læge vil ordinere en dosis og en behandling som er rigtig for

dig

. Din dosis af Capecitabine

Accord er baseret på arealet af din legemsoverflade. Det beregnes ud fra din højde og vægt. Den

normale dosis til voksne er 1250 mg/m

legemsoverflade to gange dagligt (morgen og aften) i 14 dage

efterfulgt af en pause på 7 dage. Her følger to eksempler: En person, som vejer 64 kg, og som er 1,64

m høj, har et legemsoverfladeareal på 1,7 m

og skal tage 4 tabletter á 500 mg og 1 tablet á 150 mg to

gange dagligt. En person, som vejer 80 kg, og som er 1,80 m høj, har et legemsoverfladeareal på

2,00 m

og skal tage 5 tabletter á 500 mg to gange dagligt.

Din læge vil fortælle dig, hvilken dosis du skal tage, hvornår du skal tage den, og hvor længe du

skal tage den.

Det kan være, at din læge vil have, at du for hver dosis skal tage en kombination af 150 mg, 300 mg

og 500 mg tabletter.

Tag tabletterne

morgen

aften

som foreskrevet af din læge.

Tag tabletterne senest

30 min efter et måltid

(morgenmad og aftensmad),

og slug dem hele

med vand

Det er vigtigt, at du tager al din medicin som foreskrevet af din læge.

Capecitabine Accord-tabletter tages normalt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause (hvor der ikke tages

tabletter). Denne 21 dages periode er en behandlingsserie.

I kombination med andre lægemidler kan den almindelige dosis for en voksen være mindre end

1250 mg/m

legemsoverfladeareal, og det kan være nødvendigt, at du tager tabletterne i et andet

tidsinterval (for eksempel hver dag uden pause).

Hvis du har taget for mange Capecitabine Accord-tabletter

Hvis du har taget for mange Capecitabine Accord-tabletter, skal du kontakte din læge så hurtigt som

muligt, før du tager næste dosis.

Du kan få følgende bivirkninger, hvis du tager mere capecitabin, end du skal: utilpashed, diarré,

betændelse eller sår i tarme eller munden, smerter eller blødning fra tarme eller mave, nedsat antal af

visse blodceller (såkaldt knoglemarvsdepression). Kontakt straks din læge, hvis du får et eller flere af

disse symptomer.

Hvis du har glemt at tage Capecitabine Accord

Tag ikke

den glemte dosis. Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. I stedet skal

du fortsætte med at tage medicinen som planlagt og spørge din læge til råds.

Hvis du holder op med at tage Capecitabine Accord

Der er ingen bivirkninger forbundet med at stoppe behandlingen med capecitabin. Hvis du bruger

blodfortyndende medicin (antikoagulantia) af coumarintypen (f.eks. phenprocoumon) kan det blive

nødvendigt, at din læge ændrer dosis af denne medicin, hvis behandlingen med capecitabin stopper.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Capecitabine Accord kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP

øjeblikkeligt med at tage Capecitabine Accord og kontakt lægen hvis nogle af følgende

symptomer viser sig:

Diarré:

hvis du har en øgning på 4 eller flere afføringer om dagen sammenlignet med dit normale

antal daglige afføringer eller hvis du får diarré om natten.

Opkastning:

hvis du kaster op mere end én gang i løbet af 24 timer.

Kvalme:

hvis du mister appetitten, og hvis du spiser meget mindre hver dag end du plejer.

Mundbetændelse:

hvis du har smerter, rødme, hævelse eller sår i din mund og/eller hals.

Hånd- og fod symptomer:

hvis du har smerter, hævelse, rødme eller prikken i hænder og/eller fødder.

Feber:

hvis din temperatur stiger til 38 °C eller derover.

Infektion:

hvis du oplever tegn på infektion forårsaget af bakterier eller virus eller andre organismer.

Brystsmerter:

Hvis du får smerter i midten af brystet, specielt hvis det sker under anstrengelse.

Stevens-Johnsons syndrom:

hvis du oplever smertefuldt rødt eller lilla udslæt, der spreder sig og

danner blistre og/eller andre læsioner, der opstår i slimhinderne (fx mund eller læber), især hvis du

tidligere har været følsom over for lys, haft infektioner i luftvejene (fx bronkitis) og/eller feber.

DPD-mangel:

Hvis du ved, at du har DPD-mangel, har du en øget risiko for akut tidlig indtræden af

bivirkninger og svære, livstruende eller dødelige bivirkninger forårsaget af Capecitabine Accord

(f.eks. mundbetændelse, betændelseslignende reaktion (inflammation) i slimhinder, diarré, neutropeni

og neurotoksicitet).

Hvis disse bivirkninger opdages hurtigt vil de normalt bedres i løbet af 2 til 3 dage efter, at

behandlingen er stoppet. Hvis bivirkningerne alligevel fortsætter skal du straks kontakte lægen. Lægen

vil måske bede dig om at begynde behandlingen igen med en lavere dosis.

Hudsymptomer på hænder og fødder kan forårsage, at fingeraftrykket forsvinder, hvilket kan påvirke

identifikation af dig med fingeraftryksscanner.

Ud over dette kan capecitabin, når det anvendes alene, have følgende meget almindelige bivirkninger,

som kan påvirke flere end 1 person ud af 10:

mavesmerter

udslæt, tør eller kløende hud

træthed

appetitløshed (anoreksi).

Bivirkningerne kan blive alvorlige. Derfor skal du

altid

kontakte lægen

så snart

du får en bivirkning.

Lægen vil måske bede dig om at sætte dosis ned og/eller midlertidigt afbryde behandlingen med

Capecitabine Accord. Dermed nedsættes sandsynligheden for at bivirkningen fortsætter eller

forværres.

Andre bivirkninger er:

Almindelige

bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter) omfatter:

fald i antallet af hvide eller røde blodlegemer (måles i blodprøver)

dehydrering, vægttab

søvnløshed, depression

hovedpine, søvnighed, svimmelhed, unormal fornemmelse i huden (følelsesløshed eller prikkende

fornemmelse), smagsforandringer

øjeirritationer, øget tåreflåd, røde øjne (konjunktivitis)

betændelse i venerne (thromboflebitis)

stakåndethed, blødning fra næsen, hoste, løbende næse

forkølelsessår eller andre herpesinfektioner

infektioner i lunger eller luftveje (f.eks. lungebetændelse eller bronkitis)

blødning fra tarmen, forstoppelse, smerter i den øvre del af maven, fordøjelsesbesvær, luft i maven, tør

mund

hududslæt, lettere hårtab (alopeci), hudrødmen, tør hud, kløe (pruritus), misfarvning af huden, hudtab,

betændelse i huden, neglelidelser

smerter i led eller lemmer (ekstremiteter), bryst eller ryg

feber, hævelser i lemmer, følelse af at være syg

problemer med leverfunktionen (målt i blodprøver) og øget blodbilirubin (udskilt i leveren)

Ikke almindelige

bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter) omfatter:

blodinfektion, urinvejsinfektion, hudinfektion, infektioner i næse eller hals, svampeinfektioner

(herunder i munden), influenza, gastroenteritis (tarminfektion), tandbylder

fedtknuder under huden (lipomer)

fald i antallet af blodceller, herunder blodplader, fortyndet blod (målt i blodprøver)

allergi

sukkersyge, fald i mængden af kalium i blodet, fejlernæring, øget mængde triglycerider i blodet

forvirring, panikanfald, deprimeret sindstilstand, nedsat seksualdrift

talebesvær, nedsat hukommelse, nedsat evne til at koordinere bevægelser, balanceforstyrrelser,

besvimelse, nerveskader (neuropati) og problemer med følesansen

sløret syn eller dobbeltsyn

følelse af at snurre rundt (vertigo), øresmerter

uregelmæssig hjerterytme og hjertebanken (arytmier), brystsmerter og hjerteanfald(infarkt)

blodpropper dybt i venerne, højt eller lavt blodtryk, hedeture, kolde lemmer (ekstremiteter), lilla

pletter på huden

blodpropper i venerne i lungerne (pulmonær emboli), lungekollaps, ophostning af blod, astma,

stakåndethed ved fysisk anstrengelse

tarmobstruktion, ophobning af væske i maven, betændelse i tarmene, maven eller spiserøret, smerter i

den nedre del af maven, utilpashed i maven, halsbrand (maveindhold, der vender tilbage til spiserøret),

blod i afføringen

gulsot (gulfarvning af hud og øjne)

sår og blister på huden, hudreaktion ved udsættelse for sollys, rødfarvning af håndfladerne hævelser

eller smerter i ansigtet

hævede eller stive led, knoglesmerter, muskelsvaghed eller stivhed

væskeophobning i nyrerne, øget trang til at lade vandet om natten, blod i urinen, øget indhold af

kreatinin i blodet (tegn på nedsat nyrefunktion)

usædvanlig blødning fra skeden, hævelse (ødem), kulderystelser og stivhed

Nogle af disse bivirkninger er mere almindelige, når capecitabin anvendes sammen med andre

lægemidler til behandling af kræft. Andre bivirkninger, der er set i denne forbindelse, er:

Almindelige

bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter) omfatter:

fald i indholdet af natrium, magnesium eller kalcium i blodet, øget mængde blodsukker

nervesmerter

ringen eller summen for ørerne (tinnitus), tab af hørelse

betændelse i vener

hikke, stemmeændringer

smerter eller ændret/unormal følelse i munden, smerter i kæben

øget svedtendens, svedeture om natten

muskelspasmer

vandladningsbesvær, blod eller protein i urinen

blå mærker eller reaktioner på injektionsstedet (forårsaget af lægemidler, der indsprøjtes på samme

tid)

Sjældne

bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 personer):

forsnævring eller blokering af tårekanalen

leversvigt

betændelse der medfører, at kroppens udskillelse af galde nedsættes eller ophører (kolestatisk

hepatitis)

bestemte ændringer i EKG’et (QT-forlængelse)

bestemte former for forstyrrelser i hjerterytmen (ventrikelflimren, torsades de pointes og bradykardi)

inflammation i øjet, der medfører smerter i øjet og muligvis problemer med synet

inflammation i huden, der medfører røde skællende pletter på grund af en sygdom i immunsystemet.

Meget sjældne

bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 personer):

svære hudreaktioner såsom hududslæt, sårdannelse og blæredannelse, som kan give sår i munden,

næsen, kønsorganer, hænder, fødder og øjne (røde og opsvulmede øjne).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og på blisterkortet efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Aluminium/aluminium-blistere:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

PVC/PVdC/aluminium-blistere (perforeret enhedsdosis):

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Spørg på apoteket hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Capecitabine Accord indeholder:

Aktivt stof: capecitabin.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg capecitabin

Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg capecitabin

Hver filmovertrukket tablet indeholder 500 mg capecitabin

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkernen: vandfri lactose, croscarmellosenatrium, hypromellose, mikrokrystallinsk

cellulose, magnesiumstearat.

Tabletovertræk (150 mg): Hypromellose, titandioxid (E171), gul og rød jernoxid (E172),

talkum.

Tabletovertræk (300 mg): Hypromellose, titandioxid (E171), talkum.

Tabletovertræk (500 mg): Hypromellose, titandioxid (E171), gul og rød jernoxid (E172),

talkum.

Udseende og pakningsstørrelser

Capecitabine Accord 150 mg filmovertrukne tabletter er lyse ferskenfarvede, aflange, bikonvekse,

filmovertrukne tabletter, 11,4 mm lange og 5,3 mm brede, præget med ”150” på den ene side og jævne

på den anden side.

Capecitabine Accord 300 mg filmovertrukne tabletter er hvide til off-white, aflange, bikonvekse,

filmovertrukne tabletter, 14,6 mm lange og 6,7 mm brede, præget med ”300” på den ene side og jævne

på den anden side.

Capecitabine Accord 500 mg filmovertrukne tabletter er ferskenfarvede, aflange, bikonvekse,

filmovertrukne tabletter, 15,9 mm lange og 8,4 mm brede, præget med ”500” på den ene side og jævne

på den anden side.

Capecitabine Accord fås i blisterpakninger indeholdende 30, 60 eller 120 filmovertrukne tabletter eller

i perforerede enhedsdosisblisterpakninger indeholdende 30 x 1, 60 x 1 eller 120 x 1 filmovertrukne

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

Fremstiller:

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner Road,

Harrow HA1 4HF,

Storbritannien

Pharmadox HeaIthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola, PLA 3000, Malta

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen

Denne indlægsseddel blev senest revideret den {MM/ÅÅÅÅ}

Du kan finde yderligere information om Capecitabine Accord på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema

.europa.eu/.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Capecitabine Accord 150 mg filmovertrukne tabletter.

Capecitabine Accord 300 mg filmovertrukne tabletter.

Capecitabine Accord 500 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Capecitabine Accord 150 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukne tablet indeholder 150 mg capecitabin.

Capecitabine Accord 300 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukne tablet indeholder 300 mg capecitabin.

Capecitabine Accord 500 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukne tablet indeholder 500 mg capecitabin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Capecitabine Accord 150 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukne tablet indeholder 7 mg vandfri lactose.

Capecitabine Accord 300 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukne tablet indeholder 15 mg vandfri lactose.

Capecitabine Accord 500 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukne tablet indeholder 25 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Capecitabine Accord 150 mg filmovertrukne tabletter

De filmovertrukne tabletter er lyse ferskenfarvede, aflange, bikonvekse, 11,4 mm lange og 5,3 mm

brede, præget med ”150” på den ene side og jævne på den anden side.

Capecitabine Accord 300 mg filmovertrukne tabletter

De filmovertrukne tabletter er hvide til offwhite, aflange, bikonvekse, 14,6 mm lange og 6,7 mm

brede, præget med ”300” på den ene side og jævne på den anden side.

Capecitabine Accord 500 mg filmovertrukne tabletter

De filmovertrukne tabletter er ferskenfarvede, aflange, bikonvekse, 15,9 mm lange og 8,4 mm brede,

præget med ”500” på den ene side og jævne på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Capecitabine Accord er indiceret til behandling af:

- som adjuverende behandling af patienter, som er opereret for stadium III (Dukes stadium C)

kolonkræft (se pkt. 5.1).

- metastatisk kolorektalkræft (se pkt. 5.1).

- 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft i kombination med et platinbaseret regime (se

pkt. 5.1).

- i kombination med docetaxel (se pkt. 5.1) til behandling af patienter med lokal fremskreden eller

metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling skal have omfattet et

anthracyklin.

- som monoterapi til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter

svigt af taxoider og et kemoterapiregime indeholdende et anthracyklin eller hos hvem anthracyklin-

behandling ikke er indiceret.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Capecitabine Accord må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af antineoplastiske

lægemidler. Det anbefales at monitorere alle patienter omhyggeligt under den første

behandlingscyklus.

Behandlingen skal seponeres, hvis sygdommen progredierer, eller der ses intolerabel toksicitet.

Standard og reducerede initialdosisberegninger af Capecitabine Accord på 1.250 mg/kg og

1.000 mg/kg ud fra legemsoverfladeareal er anført i henholdsvis tabel 1 og 2.

Dosering

Anbefalet dosering (se pkt. 5.1):

Monoterapi

Kolonkræft, kolorektalkræft og brystkræft

Den anbefalede initialdosis af capecitabin-monoterapi til adjuverende behandling af kolonkræft, til

behandling af metastatisk kolorektalkræft eller af lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er

1.250 mg/m

administreret to gange dagligt (morgen og aften, svarende til en daglig dosis på

2.500 mg/m

) i 14 dage, efterfulgt af 7 dages pause. Den anbefalede totale behandlingsvarighed for

adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft er 6 måneder.

Kombinationsbehandling

Kolonkræft, kolorektalkræft og ventrikelkræft

Ved kombinationsbehandling skal den anbefalede initialdosis af capecitabin reduceres til

800-1.000 mg/m

, når det administreres to gange daglig i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage eller

til 625 mg/m

to gange daglig, når det gives kontinuerligt (se pkt. 5.1). Ved kombination med

irinotecan er den anbefalede initialdosis 800 mg/m

, når det administreres to gange dagligt i 14 dage

efterfulgt af en pause på 7 dage kombineret med irinotecan 200 mg/m

på dag 1. Inklusionen af

bevacizumab i et kombinationsregime har ingen effekt på initialdosis af capecitabin . Præmedicinering

til opretholdelse af adækvat hydrering og antiemetisk behandling påbegyndes, i henhold til

produktresumeet for cisplatin, før administration af cisplatin, hos de patienter, som får

kombinationsbehandling med capecitabin og cisplatin. Præmedicinering med antiemetika i

overensstemmelse med produktresumeet for oxaliplatin anbefales til patienter, som får kombinationen

af capecitabin og oxaliplatin. Adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft

anbefales i en periode på 6 måneder.

Brystkræft

I kombination med docetaxel er den anbefalede initialdosis af capecitabin til behandling af metastatisk

brystkræft 1.250 mg/m

to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause, kombineret med

docetaxel 75 mg/m

givet som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge. Præmedicinering med et oralt

kortikosteroid, som f.eks. dexamethason, af patienter, som får en kombination af capecitabin og

docetaxel, bør ifølge produktresumeet for docetaxel påbegyndes, før der gives docetaxel.

Capecitabine Accord-dosisberegninger

Tabel 1 Standard og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en initial dosis af

capecitabin på 1.250 mg/m

Dosisniveau på 1.250 mg/m

(to gange dagligt)

Fuld dosis

1.250 mg/m

Antal 150 mg tabletter og/eller

300 mg tabletter og/eller

500 mg tabletter pr. dosering

(hver dosering skal gives

morgen og aften)

Reduceret dosis

(75 %)

950 mg/m

Reduceret

dosis

(50 %)

625 mg/m

Legemsover

-fladeareal

Dosis pr.

dosering (mg)

150 mg

300 mg

500 mg

Dosis pr.

dosering (mg)

Dosis pr.

dosering (mg)

≤1,26

1.500

1.150

1,27 – 1,38

1.650

1.300

1,39 - 1,52

1.800

1.450

1,53 - 1,66

2.000

1.500

1.000

1,67 - 1,78

2.150

1.650

1.000

1,79 - 1,92

2.300

1.800

1.150

1,93 - 2,06

2.500

1.950

1.300

2,07 - 2,18

2.650

2.000

1.300

≥2,19

2.800

2.150

1.450

Tabel 2 Standard og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en initial dosis af

capecitabin på 1.000 mg/m

Dosisniveau på 1.000 mg/m

(to gange dagligt)

Fuld dosis

1.000 mg/m

Antal 150 mg tabletter og/eller

300 mg og/eller 500 mg

tabletter pr. dosering (hver

dosering skal gives morgen og

aften)

Reduceret dosis

(75 %)

750 mg/m

Reduceret

dosis

(50 %)

500 mg/m

Legemsover

-fladeareal

Dosis pr.

dosering (mg)

150 mg

300 mg

500 mg

Dosis pr.

dosering (mg)

Dosis pr.

dosering (mg)

≤1,26

1.150

1,27 - 1,38

1.300

1.000

1,39 - 1,52

1.450

1.100

1,53 - 1,66

1.600

1.200

1,67 - 1,78

1.750

1.300

1,79 - 1,92

1.800

1.400

1,93 - 2,06

2.000

1.500

1.000

2,07 - 2,18

2.150

1.600

1.050

≥2,19

2.300

1.750

1.100

Dosisjusteringer under behandlingen:

Generelt

Toksicitet som skyldes administration af capecitabin kan behandles symptomatisk og/eller med

modifikation af capecitabin-dosis (afbrydelse af behandlingen eller reduktion af dosis). Når dosis først

er sat ned, bør den ikke sættes op igen på et senere tidspunkt. For de toksiciteter, for hvilke den

behandlende læge anser det for usandsynligt, at disse kan udvikle sig til at blive alvorlige eller

livstruende, som f.eks. alopeci, smagsændringer og negleforandringer, kan behandlingen fortsættes

med uændret dosis uden dosisreduktion eller behandlingsafbrydelse. Patienter, som tager capecitabin,

skal informeres om nødvendigheden af straks at stoppe behandlingen, hvis der kommer moderat eller

svær toksicitet. capecitabin -doser som ikke tages på grund af toksicitet erstattes ikke. De anbefalede

dosismodifikationer for toksicitet er følgende:

Capecitabine Accord 150 mg og 500 mg filmovertrukne tabletter

Tabel 3 Dosisreduktion af capecitabin (3-ugers serier eller kontinuerlig behandling)

Toksicitet

graduering*

Dosisændringer under en

behandlingsserie

Dosisjustering for

næste serie/dosis

(% af begyndelsesdosis)

Grad 1

Fortsæt med samme dosis

Fortsæt med samme dosis

Grad 2

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil

toksiciteten er reduceret til grad 0-1

100 %

ved 2. forekomst

75 %

ved 3. forekomst

50 %

ved 4. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Grad 3

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil

toksiciteten er reduceret til grad 0-1

75 %

ved 2. forekomst

50 %

ved 3. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Grad 4

ved 1. forekomst

Seponer behandlingen permanent

eller

hvis lægen skønner at det bedste for

patienten er at fortsætte så afbryd

behandlingen indtil toksiciteten er

reduceret til grad 0-1

50 %

ved 2. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Capecitabine Accord 300 mg filmovertrukne tabletter

Tabel 4 Dosisreduktion af capecitabin (3-ugers serier eller kontinuerlig behandling)

Dosisniveau på 1.250 mg/m

(to gange dagligt)

Fuld dosis

1250 mg/m

Antal 150 mg tabletter, 300

mg tabletter og/eller 500 mg

tabletter pr. dosering (hver

dosering skal gives morgen

og aften)

Reduceret

dosis (75 %)

950 mg/m

Reduceret dosis

(50 %)

625 mg/m

Legemsover-

fladeareal

Dosis pr.

dosering (mg)

150 mg

300 mg

500 mg

Dosis pr.

dosering

(mg)

Dosis pr. dosering

(mg)

≤1,26

1500

1150

1,27 - 1,38

1650

1300

1,39 - 1,52

1800

1450

1,53 - 1,66

2000

1500

1000

1,67 - 1,78

2150

1650

1000

1,79 - 1,92

2300

1800

1150

1,93 - 2,06

2500

1950

1300

2,07 - 2,18

2650

2000

1300

≥2,19

2800

2150

1450

*Ifølge National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity

Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fra Cancer

Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0. Vedrørende hånd- og

fodsyndrom og hyperbilirubinæmi se pkt. 4.4).

Hæmatologi

Patienter, som ved baseline har et neutrofiltal < 1,5 x 10

/l og/eller et trombocyttal < 100 x 10

/l, bør

ikke behandles med capecitabin . Hvis uplanlagte laboratorieresultater under en behandlingscyklus

viser, at neutrofiltallet falder til under 1,0 x 10

/l, eller antallet af blodplader falder til under 75 x 10

bør behandling med capecitabin seponeres.

Dosisændringer på grund af toksicitet når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med

andre lægemidler

Når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med andre lægemidler, skal dosisændring

foretages i henhold til tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende produktresumé for det

andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Hvis det ved starten af en behandlingsserie er indiceret at udsætte enten behandlingen med

Capecitabine Accord eller det andet lægemiddel/de andre lægemidler, skal behandlingen med alle

lægemidler udsættes, indtil betingelserne for genoptagelse af behandling med alle lægemidler er

opfyldt.

For de toksiske virkninger, der af den behandlende læge under en behandlingsserie ikke anses for at

være relateret til capecitabin, bør behandlingen med capecitabin fortsætte, og dosis af det andet

lægemiddel bør justeres i henhold til det pågældende produktresumé.

Hvis behandling med det andet lægemiddel/de andre lægemidler skal afbrydes permanent , kan

behandlingen med capecitabin genoptages, når betingelserne for genoptagelse af behandlingen med

capecitabin er opfyldt.

Dette gælder for alle indikationer og for alle særlige populationer.

Dosisændring på grund af toksicitet når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre

lægemidler

Dosisændring på grund af toksicitet, når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre

lægemidler, skal foretages efter tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende

produktresumé for det andet lægemiddel / de andre lægemidler.

Dosisjusteringer for særlige populationer

Leverinsufficiens

På grund af utilstrækkelige tilgængelige sikkerheds- og effektdata hos patienter med nedsat

leverfunktion er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen tilgængelig data vedrørende

leverinsufficiens på grund af cirrhose eller hepatitis.

Nyreinsufficiens

Capecitabin er kontraindiceret til patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under

30 ml/min ved baseline)

Cockcroft og Gault

. Incidensen af bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 er

højere hos patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30 – 50 ml/min ved baseline),

sammenlignet med den samlede population. Til patienter med moderat nyreinsufficiens ved baseline

anbefales det at reducere dosis til 75 % af en initialdosis på 1.250 mg/m

. Til patienter med moderat

nyreinsufficiens ved baseline er det for en initialdosis på 1.000 mg/m

ikke nødvendigt med

dosisjustering.Til patienter med let nyreinsufficiens (creatininclearance 51-80 ml/min ved baseline) er

dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen får uønskede hændelser af grad 2,

3 eller 4 tilrådes omhyggelig overvågning og øjeblikkelig afbrydelse af behandlingen med

efterfølgende dosisjustering som beskrevet i tabel 3 ovenover. Capecitabine Accord bør seponeres,

hvis den beregnede creatininclearance under behandling falder til et niveau under 30 ml/min.

Rekommendationer for dosisjustering ved nyreinsufficiens gælder både for monoterapi og for

kombinationsbehandling (se også afsnittet om ældre nedenfor).

Ældre

Under monoterapi med capecitabin er justering af initialdosis ikke nødvendig. Behandlingsrelaterede

bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 var dog hyppigere hos patienter

60 år sammenlignet med

yngre patienter.

Ældre patienter ((≥ 65 år) havde, sammenlignet med yngre patienter, flere bivirkninger af grad 3 og 4,

inklusiv dem, som førte til seponering, når capecitabin blev anvendt i kombination med andre

lægemidler. Omhyggelig monitorering af patienter

60 år tilrådes.

I kombination med docetaxel:

Der blev observeret en øget incidens af grad 3 eller 4

behandlingsrelaterede bivirkninger og behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger hos patienter

på 60 år og derover (se pkt. 5.1). Til patienter på 60 år og derover anbefales det at reducere

initialdosis af capecitabin til 75 % af vanlig initialdosis (950 mg/m

to gange dagligt). Hvis der

ikke ses toksicitet hos patienter

60 år, som behandles med en nedsat initial capecitabin-dosis i

kombination med docetaxel, kan capecitabin-dosis med forsigtighed øges til 1.250 mg/m

gange dagligt.

Pædiatrisk population

Anvendelse af capecitabin er ikke relevant inden for den pædiatriske population i indikationerne

kolonkræft, kolorektal kræft, gastrisk kræft og brystkræft.

Indgivelsesmåde

Capecitabine Accord filmovertrukne tabletter skal synkes sammen med vand inden for 30 minutter

efter et måltid.

4.3

Kontraindikationer

Tidligere alvorlige og uventede reaktioner på behandling med fluorpyrimidin,

Overfølsomhed overfor capecitabin eller et eller flere af hjælpestofferne anført under pkt. 6.1.

eller fluorouracil,

Patienter med kendt fuldstændig mangel på dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) aktivitet

(se pkt. 4.4),

Graviditet og amning,

Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni,

Patienter med svær leverinsufficiens,

Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under 30 ml/min),

Nylig eller samtidig behandling med brivudin (se pkt. 4.4 og 4.5 for interaktioner mellem

lægemidler).

Hvis der forekommer kontraindikationer til et af lægemidlerne i kombinationsregimet, bør det

pågældende lægemiddel ikke anvendes.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dosisbegrænsende toksicitet

Dosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hånd- og

fodsyndrom (hånd- og fodhudreaktioner, palmoplantar erytrodysæstesi). De fleste bivirkninger er

reversible og kræver ikke seponering af behandlingen selvom nogle doser måske skal springes over

eller reduceres.

Diarré

Patienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og elektrolyttilskud, hvis de

dehydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré (f.eks. loperamid). NCIC CTC grad 2

diarré defineres som en øgning til 4 til 6 afføringer/dag eller natlige afføringer, grad 3 diarré som som

en øgning til 7 til 9 afføringer/dag eller inkontinens og malabsorption, og grad 4 diarré som en øgning

til flere end 10 afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral støttebehandling.

Dosis skal reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.2).

Dehydrering

Dehydrering bør forebygges eller korrigeres så snart, den forekommer. Patienter med anoreksi, asteni,

kvalme, opkastning eller diarré kan hurtigt blive dehydrerede. Dehydrering kan forårsage akut

nyreinsufficiens særligt hos patienter med eksisterende kompromitteret nyrefunktion, eller når

capecitabin gives samtidigt med lægemidler med kendt nefrotoksisk effekt. Akut nyreinsufficiens

sekundært til dehydrering kan potentielt være dødeligt. Ved dehydrering af grad 2 (eller højere), bør

behandlingen med capecitabin straks seponeres, og dehydreringen korrigeres. Behandlingen bør ikke

genoptages, før patienten er rehydreret, og udløsende årsager er korrigerede eller kontrollerede. Dosis

ændres i henhold til de ovenfor anførte retningslinjer for den udløsende bivirkning (se pkt. 4.2).

Hånd- og fodsyndrom

Hånd- og fodsyndrom, også kendt som hånd- og fodhudreaktion, palmoplantar erytrodysæstesi eller

kemoterapiinduceret akralt erytem. Grad 1 hånd- og fodsyndrom defineres som følelsesløshed,

dysæstesi/paræstesi, prikken, hævelse eller erytem uden smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller

ubehag der ikke påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 2 hånd- og fodsyndrom defineres som smertefuld erytem og hævelse af hænderne og/eller

fødderne og/eller ubehag der påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 3 hånd- og fodsyndrom defineres som fugtig afskalning, ulceration, blisterdannelse og svær

smerte af hænderne og/eller fødderne og/eller svært ubehag der forårsager at patienten ikke kan passe

sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige aktiviteter. Vedvarende eller svært hånd- og

fodsyndrom (grad 2 og højere) kan i sidste ende forårsage, at fingeraftrykket forsvinder, hvilket kan

påvirke identifikationen af patienten. Hvis der optræder grad 2 eller 3 af hånd- og fodsyndrom skal

behandlingen med capecitabin afbrydes indtil symptomerne forsvinder eller er aftaget i intensitet til

grad 1. Efter grad 3 hånd- og fodsyndrom skal dosis af capecitabin sættes ned. Hvis capecitabin og

cisplatin anvendes i kombination, frarådes anvendelse af vitamin B

(pyridoxin) til behandling af

symptomatisk eller sekundær profylaktisk behandling af hånd- og fodsyndrom, da der er offentliggjort

meddelelser om, at det kan nedsætte virkningen af cisplatin. Der er nogen evidens for, at dexpanthenol

er virksomt som profylakse mod hånd- og fodsyndrom hos patienter, der behandles med Capecitabine

Accord.

Kardiotoksicitet

Fluorpyrimidinterapi har været ledsaget af kardiotoksicitet, inklusive myokardieinfarkt, angina

pectoris, dysrytmier, kardiogent shock, pludselig død og ekg-ændringer (herunder meget sjældne

tilfælde af QT-forlængelse). Disse bivirkninger kan optræde hyppigere hos patienter med tidligere

koronarinsufficiens. Der er rapporteret om kardiale arytmier (herunder ventrikelflimren, torsades de

pointes og bradykardi), angina pectoris, myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens og kardiomyopati hos

patienter, som får capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter, som har signifikant

hjertesygdom, arytmier og angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalcæmi

Der er rapporteret om hypo- og hyperkalcæmi under behandling med capecitabin. Der skal iagttages

forsigtighed hos patienter med tidligere hypo- eller hyperkalcæmi (se pkt. 4.8).

Centrale eller perifere nervesystem

Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med sygdomme i centralnervesystemet eller i det perifere

nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller neuropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser

Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser, da

disse kan forværres under behandling med capecitabin.

Antikoagulantia af coumarintypen

I et interaktionsstudie med enkeltdosis administration af warfarin, var der en signifikant stigning i

middel-AUC (+ 57 %) af S-warfarin. Disse resultater tyder på en interaktion, sandsynligvis på grund

af capecitabins hæmning af cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet. Hos patienter, som samtidig får

behandling med capecitabin og orale antikoagulantia af coumarintypen, skal antikoagulansresponset

(INR eller protrombintiden) monitoreres tæt, og antikoagulansdosis justeres, om nødvendigt (se pkt.

4.5).

Brivudin

Brivudin må ikke administreres samtidig med capecitabin. Der er rapporteret dødelige tilfælde som

følge af denne lægemiddelinteraktion. Der skal være en periode på mindst 4 uger mellem endt

behandling med brivudin og initiering af behandling med capecitabin. Behandling med brivudin kan

initieres 24 timer efter sidste dosis af capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.5). I tilfælde af utilsigtet

administration af brivudin til patienter, der behandles med capecitabin, bør der tages effektive

foranstaltninger for at reducere toksiciteten af capecitabin. Øjeblikkelig hospitalsindlæggelse

anbefales. Alle foranstaltninger bør indledes for at forhindre systemiske infektioner og dehydrering.

Leverinsufficiens

Da der ikke findes sikkerheds- og effektdata hos patienter med leverinsufficiens skal anvendelsen af

capecitabin kontrolleres omhyggeligt hos patienter med let til moderat leverdysfunktion, uanset om

der er levermetastaser eller ej. Hvis der forekommer behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin > 3,0

x UNL eller af hepatiske aminotransferaser (ALAT og ASAT) > 2,5 x UNL skal behandlingen med

capecitabin straks afbrydes. Behandlingen med capecitabin-monoterapi kan genoptages, når bilirubin

er faldet til ≤ 3,0 x UNL eller levertransaminaserne er faldet til

2,5 x UNL.

Nyreinsufficiens

Sammenlignet med hele populationen er hyppigheden af bivirkninger af grad 3 eller 4 forøget hos

patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30-50 ml/min) (se pkt. 4.2 og pkt. 4.3).

Dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel

Sjælden, uventet, svær toksicitet (fx stomatitis, diarré, slimhindeinflammation, neutropeni og

neurotoksicitet) i forbindelse med 5-FU er tilskrevet manglende DPD-aktivitet.

Patienter med lav eller manglende aktivitet af DPD, et enzym, der er involveret i nedbrydningen af

fluoruracil, har en højere risiko for svære, livstruende eller dødelige bivirkninger forårsaget af

fluoruracil. Selvom DPD-mangel ikke kan fastsættes præcist, er det kendt, at patienter med visse

homozygote eller visse sammensatte heterozygote mutationer i DPYD-genlocuset (fx DPYD*2A,

c.1679T>G, c.2846A>T og c.1236G>A/HapB3 varianter), som kan forårsage fuldstændigt eller

næsten fuldstændigt fravær af DPD-enzymaktivitet (bestemt ved laboratorieprøver), har den højeste

risiko for livstruende eller dødelig toksicitet, og disse patienter bør ikke behandles med Capecitabine

Accord (se pkt. 4.3). Ingen dosis er vist sikker hos patienter med fuldstændig mangel på DPD-

aktivitet. Kendt DPD-mangel bør ikke behandles med capecitabin (se pkt. 4.3).

Patienter med særlige heterozygote DPYD varianter (inklusiv DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T og

c.1236G>A/HapB3 varianter) har vist at have en øget risiko for svær toksicitet hvis de behandles med

capecitabin.

Frekvensen af den heterozygote DPYD*2A genotype i DPYD genet hos kaukasiske patienter er

omkring 1% (1,1% for c.2846A>T, 2,6-6,3% for c.1236G>A/HapB3 varianter og 0,07 til 0,1% for

c.1679T>G). Det anbefales at bestemme genotypen af disse alleler for at identificere patienter med en

øget risiko for svær toksicitet. Der er begrænsede data for frekvensen af DPYD varianter i andre

populationer end den kaukasiske. Det kan ikke udelukkes at andre sjældne varianter også er forbundet

med en øget risiko for toksicitet.

For patienter med delvis DPD-mangel (fx med heterozygote mutationer i DPYD-genet), og hvor

fordelene ved Capecitabine Accord anses for at opveje risikoen (under hensyntagen til egnetheden af

et alternativt ikke-fluorpyrimidin kemoterapeutisk regime), gælder, at de skal behandles med yderste

forsigtighed og hyppig monitorering med dosisjustering i henhold til toksicitet. Det kan overvejes at

reducere start-dosis hos disse patienter, for at undgå alvorlig toksicitet. Der er ikke tilstrækkelige data

til at anbefale en bestemt dosis til patienter med delvis DPD-aktivitet, målt ved en specifik test. Der er

rapporteret at DPYD*2A, c.1679T>G varianter førte til en større reduction i enzymaktivitet end andre

varianter, med en højere forekomst af bivirkninger til følge. Konsekvenserne af en reduceret dosis i

forhold til effekten er imidlertidig ukendt. Derfor vil dosis kunne øges ved udeblivelse af alvorlige

toksicitet, under nøje overvågning af patienten.

Patienter som testes negative for de ovenfor nævnte alleler, vil muligvis stadig have en risiko for

alvorlige bivirkninger.

Livstruende toksiciteter, der manifesterer sig som akut overdosis, kan forekomme hos patienter med

uopdaget DPD-mangel behandlet med capecitabin capecitabin samt hos de patienter, der testes

negative for specifikke

DPYD

-variationer (se pkt. 4.9). I tilfælde af akut toksicitet af grad 2-4 bør

behandlingen straks afbrydes. Permanent seponering bør overvejes på baggrund af klinisk vurdering af

debut, varighed og sværhedsgrad af de observerede toksiciteter.

Oftalmologiske komplikationer

Patienter bør monitoreres omhyggeligt for oftalmologiske komplikationer såsom keratitis og

sygdomme på cornea. Dette gælder særligt, hvis de tidligere har haft øjensygdomme. Klinisk relevant

behandling af øjensygdomme bør initieres.

Alvorlige hudreaktioner

Capecitabine Accord kan inducere alvorlige hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom og

toksisk epidermal nekrolyse. Capecitabine Accord skal seponeres permanent hos patienter, der oplever

en alvorlig hudreaktion under behandlingen.

Hjælpestoffer

Da dette lægemiddel indeholder vandfri lactose som hjælpestof, bør patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption ikke anvende denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Interaktion med andre lægemidler

Brivudin

Der er beskrevet en klinisk signifikant interaktion mellem brivudin og fluorpyrimidiner (f.eks.

capecitabin, 5-FU, tegafur), som et resultat af brivudins hæmning af dihydropyrimidindehydrogenase.

Interaktionen, som medfører øget fluorpyrimidintoksicitet, er potentiel dødelig. Brivudin må derfor

ikke administreres samtidig med capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4). Der skal være en periode på mindst 4

uger mellem endt behandling med brivudin og initieringen af capecitabinbehandling. Behandling med

brivudin kan initieres 24 timer efter sidste dosis af capecitabin.

Cytokrom P-450 2C9-substrater

Der er ikke gennemført formelle interaktionsstudier med capecitabin og andre CYP2C9-substrater

bortset fra warfarin. Der bør udvises forsigtighed, når capecitabin administreres samtidig med 2C9-

substrater (fx phenytoin). Se også interaktion med antikoagulerende midler af coumarintypen nedenfor

samt under pkt. 4.4.

Antikoagulantia af coumarintypen

Der er rapporteret om ændrede koagulationsparametre og/eller ændret blødning hos patienter som tog

capecitabin sammen med antikoagulantia af coumarintypen såsom warfarin og phenprocoumon. Disse

bivirkninger indtraf fra flere dage og op til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med

capecitabin og, i nogle få tilfælde, i op til en måned efter ophør med capecitabin.

I et klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie øgede behandling med capecitabin, efter en enkelt dosis

på 20 mg warfarin, S-warfarin-AUC med 57 %, og INR-værdien steg med 91 %. Da R-warfarins

metabolisme ikke var påvirket, tyder disse resultater på, at capecitabin nedregulerer isoenzym 2C9,

men ikke har effekt på isoenzymerne 1A2 og 3A4. Patienter som tager antikoagulantia af

coumarintypen sammen med capecitabin skal kontrolleres regelmæssigt mht. ændringer i deres

koagulationsparametre (PT eller INR), og antikoagulansdosis skal om nødvendigt justeres.

Phenytoin

I enkelte tilfælde er der, under samtidig behandling med capecitabin og phenytoin, rapporteret om

stigninger i plasmakoncentrationerne af phenytoin, som har medført symptomer på

fenytoinintoksikation. Patienter, som tager phenytoin og capecitabin samtidigt, skal kontrolleres

regelmæssigt mht. stigninger i phenytoin-plasmakoncentrationerne.

Folinsyre/folsyre

Et studie om kombination af capecitabin og folinsyre tyder på, at folinsyre ikke har væsentlig effekt på

farmakokinetikken af capecitabin og dets metabolitter. Folinsyre har imidlertid en effekt på

capecitabins farmakodynamik og dets toksicitet kan blive forstærket af folinsyre: maksimum

tolererbar dosis (MTD) af capecitabin efter behandling med capecitabin alene er ved intermitterende

behandling 3.000 mg/m

pr. dag, hvorimod den kun er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin

kombineres med folinsyre (30 mg oralt to gange dagligt). Den forstærkede toksicitet kan være

relevant, når 5-FU/LV skiftes til et capecitabin-regime. Dette kan også være relevant ved supplement

med folsyre mod folatmangel på grund af ligheden mellem folinsyre og folsyre.

Antacida

Man har undersøgt virkningen af et antacidum indeholdende aluminiumhydroxid og

magnesiumhydroxid på capecitabins farmakokinetik. Der var en mindre stigning i

plasmakoncentrationerne af capecitabin og en af metabolitterne (5’DFCR), men ingen virkning på de

3 hovedmetabolitter (5’DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol

Der er set interaktion mellem allopurinol og 5-FU, med mulig nedsat effekt af 5-FU. Samtidig

anvendelse af allopurinol og capecitabin bør undgås.

Interferon-alfa

Capecitabins MTD var 2.000 mg/m

/dag, når det kombineredes med interferon alfa-2a (3 MIE/m

/dag)

sammenlignet med 3.000 mg/m

/dag, når capecitabin blev givet alene.

Stråleterapi

MTD for capecitabin alene ved anvendelse af det intermitterende regime er 3.000 mg/m

pr. dag,

hvorimod MTD er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin kombineres med stråleterapi ved

kolorektalkræft, enten ved anvendelse af en kontinuerlig behandling eller anvendt dagligt fra mandag

til fredag under en seks ugers serie med stråleterapi.

Oxaliplatin

Der optrådte ingen klinisk betydende forskelle i eksponeringen for capecitabin eller dets metabolitter,

frit platin eller total platin, når capecitabin blev administreret i kombination med oxaliplatin eller i

kombination med oxaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab

Bevacizumab havde ingen klinisk signifikant virkning på capecitabins farmakokinetiske parametre

eller dets metabolitter under tilstedeværelse af oxaliplatin.

Interaktion med føde

I alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage capecitabin senest 30 min efter et

måltid. Da sikkerheds- og effektdata er baseret på administration sammen med maden anbefales det at

tage capecitabin sammen med et måltid. Administration sammen med mad nedsætter

absorptionshastigheden af capecitabin (se pkt. 5.2).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til ikke at blive gravide, så længe de behandles med capecitabin.

Hvis en patient bliver gravid under behandling med capecitabin, skal hun informeres om den mulige

risiko for fostret. En effektiv præventionsmetode skal bruges under behandling og i 6 måneder efter

sidste dosis af capecitabin.

Baseret på genetisk toksikologiske fund skal mandlige patienter, med kvindelige partnere i den fertile

alder, anvende effektiv prævention under behandling og i 3 måneder efter sidste dosis af capecitabin.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af capecitabin til gravide kvinder, men det antages imidlertid, at

capecitabin kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide. I

reproduktionstoksicitetsundersøgelser på dyr forårsagede administration af capecitabin embryoletalitet

og teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af fluorpyrimidinderivater. Capecitabin er

kontraindiceret under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om capecitabin udskilles i human mælk. Der er ikke foretaget undersøgelser for at

vurdere capecitabins påvirkning af mælkeproduktion eller udskillelse i human mælk. Der er fundet

betragtelige koncentrationer af capecitabin og dets metabolitter i mælken hos diegivende mus. Da den

potentielt skadelige virkning for det ammende spædbarn er ukendt, skal amning afbrydes under

behandling med capecitabin og i 2 uger efter sidste dosis.

Fertilitet

Der er ingen data om capecitabin og påvirkning af fertilitet. De pivotale capecitabin-studier

inkluderede kun kvinder i den fertile alder og mænd, hvis de indgik i en aftale om at anvende en egnet

præventionsmetode for at undgå graviditet under studiet og i en passende periode efter studiet.

Påvirkning af fertilitet blev observeret i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Capecitabin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Capecitabin kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Den overordnede sikkerhedsprofil for capecitabin er baseret på data fra flere end 3.000 patienter, der

fik capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer. Sikkerhedsprofilen for capecitabin-monoterapi i populationerne med

metastatisk brystkræft, metastatisk kolorektalkræft og adjuverende kolonkræft er sammenlignelige.

Detaljeret beskrivelse af de største forsøg inklusive forsøgsdesign og overordnede effektresultater

findes i pkt. 5.1.

De mest almindelige rapporterede og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterede bivirkninger var

gastrointestinale symptomer (specielt diarré, kvalme, opkastning, mavesmerter og stomatitis), hånd-

og fodsyndrom (palmoplantar erytrodysæstesi), træthed, asteni, anoreksi, kardiotoksicitet, øget renal

dysfunktion hos dem med præeksisterende kompromitteret nyrefunktion samt trombose/embolisme.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, der af den behandlende investigator blev vurderet som muligvis, sandsynligvis eller

tvivlsomt relateret til administrationen af capecitabin er angivet i tabel 5 for capecitabin-monoterapi

og i tabel 6 for capecitabin givet i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere

indikationer. De efterfølgende overskrifter rangerer bivirkningerne efter frekvens: meget almindelig

(≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10) , ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000

til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Capecitabin-monoterapi:

Tabel 5 anfører de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi baseret

på en samlet analyse af sikkerhedsdata fra 3 store studier med flere end 1.900 patienter (studierne

M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningerne er anført i passende frekvensgruppering ud fra den

overordnede hyppighed i den samlede analyse.

Tabel 5 Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter behandlet med

capecitabin-monoterapi

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller livstruende

(grad 3-4) eller vurderet som

klinisk relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Herpes viral infektion,

Nasofaryngitis,

Infektion i de nedre

luftveje

Sepsis,

Urinvejsinfektion,

Cellulitis,

Tonsillitis,

Faryngitis,

Oral candidiasis,

Influenza,

Gastroenteritis,

Svampeinfektion,

Infektion,

Tandbyld

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer

(inkl.cyster og

polypper)

Lipom

Blod- og

lymfesystem

Neutropeni,

Anæmi

Febril neutropeni,

Pancytopeni,

Granulocytopeni,

Thrombocytopeni,

Leukopeni,

Hæmolytisk anæmi,

Øget international normaliseret

ratio (INR)/forlænget

protrombintid

Immun-

systemet

Overfølsomhed

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller livstruende

(grad 3-4) eller vurderet som

klinisk relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring

Metabolisme

og ernæring

Anoreksi

Dehydrering,

Vægttab

Diabetes,

Hypokaliæmi,

Appetitforstyrrelser,

Underernæring,

Hypertriglyceridæmi

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed,

Depression

Konfusion,

Panikanfald,

Nedtrykthed,

Nedsat libido

Nervesystemet

Hovedpine,

Sløvhed,

Svimmelhed,

Paræstesi,

Smagsforstyrrelser

Afasi,

Hukommelses-svækkelse

Ataksi,

Synkope,

Balanceforstyrrelser,

Føleforstyrrelser,

Perifer neuropati

Toksisk

leukoencefalopati

(meget sjælden)

Øjne

Øget tåresekretion,

Conjunctivitis,

Øjenirritation

Nedsat visual skarphed,

Diplopi

Stenosis

canaliculus

lacrimalis

(sjælden),

Hornhinde-

sygdom (sjælden),

Keratitis

(sjælden),

Punktat keratitis

(sjælden)

Øre og

labyrint

Vertigo,

Øresmerter

Hjerte

Ustabil angina,

Angina pectoris,

Myokardiel iskæmi/infarkt,

Atrieflimmer,

Arytmi,

Takykardi,

Sinus takykardi,

Palpitationer

Ventrikelflimmer

(sjælden),

QT-forlængelse

(sjælden),

Torsades de

pointes (sjælden),

Bradykardi

(sjælden),

Karspasme

(sjælden)

Vaskulære

sygdomme

Thromboflebitis

Dyb venethrombose,

Hypertension,

Petekkier,

Hypotension,

Hedeture,

Perifer kuldefølelse

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Dyspnø,

Epistaxis,

Hoste,

Rindende næse

Pulmonær emboli,

Pneumothorax,

Hæmoptyse,

Asthma,

Funktionsdyspnø

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller livstruende

(grad 3-4) eller vurderet som

klinisk relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring

Mave-

tarmkanalen

Diarré,

Opkastning,

Kvalme,

Stomatitis,

Abdominalsm

erter

Gastrointestinal

blødning,

Konstipation,

Øvre abdominale

smerter,

Dyspepsi,

Flatulens,

Mundtørhed

Intestinal obstruktion,

Ascites,

Enteritis,

Gastritis,

Dysfagi,

Nedre abdominale smerter,

Esophagitis,

Abdominalt ubehag,

Gastroøsofageal reflux,

Colitis,

Blod i afføringen

Lever og

galdeveje

Hyperbilirubinæmi,

Unormal

leverfunktionstest

Gulsot

Leversvigt

(sjælden),

Kolestatisk

hepatitis (sjælden)

Hud og

subkutane væv

Palmar-plantar

erytrodysæstes

i syndrom**

Udslæt,

Alopeci,

Erythem,

Tør hud,

Pruritus,

Hyperpigmentering af

huden,

Makuløst udslæt,

Afskalning af huden,

Dermatitis,

Pigmentændringer,

Neglesygdom

Blister,

Sår i huden,

Udslæt,

Urticaria,

Fotosensitivitets-reaktioner,

Palmart erythem,

Hævelse i ansigtet,

Purpura,

Recall-fænomen ved

strålebehandling

Kutan lupus

erythematosus

(sjælden),

Alvorlige

hudreaktioner

såsom Stevens-

Johnsons

syndrom og

toksisk epidermal

nekrolyse (meget

sjælden) (se pkt.

4.4)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Ekstremitetssmerter,

Rygsmerter,

Ledsmerter

Hævelse af led,

Knoglesmerter,

Ansigtssmerter,

Muskuloskeletal stivhed,

Muskelsvaghed

Nyrer og

urinveje

Hydronefrose,

Urininkontinens,

Hæmaturi,

Nokturi,

Forøget blodkreatinin

Det

reproduktive

system og

mammae

Vaginal blødning

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Træthed,

Asteni

Feber,

Perifere ødemer,

Utilpashed,

Brystsmerter

Ødem,

Kuldegysninger,

Influenzalignende symptomer,

Kulderystelser,

Øget kropstemperatur

** Baseret på erfaringer efter markedsføring kan vedvarende eller svært palmar-plantar

erytrodysæstesi-syndrom i sidste ende forårsage, at fingeraftrykket forsvinder (se pkt. 4.4)

Capecitabin i kombinationsbehandling

Tabel 6 viser de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin administreret i

kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. De er baseret på

sikkerhedsdata fra flere end 3.000 patienter. Bivirkningerne er anført i en passende

frekvensgruppering (Meget almindelig eller Almindelig) i henhold til den højeste hyppighed, der er set

i et af de store kliniske studier. Bivirkningerne er kun anført, hvis de er set

ud over

dem, set med

capecitabin-monoterapi eller set

i en højere frekvensgruppe

sammenlignet med capecitabin-

monoterapi (se tabel 5). Ikke almindelige bivirkninger

,

der er

rapporteret ved behandling med

capecitabin i kombination med andre lægemidler, er i overensstemmelse med de

bivirkningsrapporteringer, der er rapporteret for capecitabin-monoterapi eller for monoterapi med

kombinationslægemidlet (i litteratur og/eller respektive produktresuméer).

Nogle af bivirkningerne er reaktioner, som er almindeligt observeret med kombinationslægemidlet

(f.eks. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertension set med bevacizumab);

en forværring ved capecitabin-behandlingen kan dog ikke udelukkes.

Tabel 6 Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter, der blev

behandlet med capecitabin i kombinationsbehandling set

ud over

bivirkninger efter behandling med

capecitabin-monoterapi eller set

i en højere frekvensgruppe

sammenlignet med capecitabin-

monoterapi

Systemorganklasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Infektioner og parasitære

sygdomme

Herpes zoster,

urinvejsinfektion, oral

candidiasis, øvre

luftvejsinfektion, rhinitis,

influenza,

infektion, oral

herpes

Blod og lymfesystem

Neutropeni,

leukopeni,

anæmi,

neutropenisk feber,

trombocytopeni

Knoglemarvsdepression,

febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit

Hypokaliæmi,

hyponatriæmi,

hypomagnesiæmi,

hypokalcæmi,

hyperglycæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnforstyrrelser, angst

Nervesystemet

Paræstesi, dysæstesi,

perifer neuropati,

perifer sensorisk

neuropati, dysgeusi,

hovedpine

Neurotoksicitet, tremor,

neuralgi,

overfølsomhedsreaktioner,

hypoæstesi

Øjne

Øget tåresekretion

Synsforstyrrelser, tørre

øjne, øjensmerter,

synsnedsættelse, sløret

Øre og labyrint

Tinnitus, hypoakusis

Hjerte

Atrieflimren, iskæmisk

hjertesygdom/infarkt

Vaskulære sygdomme

Ødem i

underekstremiteter,

hypertension,

embolisme og

tromboser

Ansigtsrødme,

hypotension, hypertensiv

krise, hedetur, flebitis

Systemorganklasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ondt i halsen,

farynxdysæstesi

Hikke, faryngolaryngeal

smerte, dysfoni

Mave-tarmkanalen

Obstipation, dyspepsi

Øvre gastrointestinal

blødning, sår i munden,

gastritis, abdominal

distension,

gastroøsofageal

refluxsygdom, smerter i

munden, dysfagi, rektal

blødning, nedre

abdominalsmerter, oral

dysæstesi, oral paræstesi,

oral hypoæstesi,

abdominal ubehag

Lever og galdeveje

Unormal leverfunktion

Hud og subkutane væv

Alopeci,

neglesygdomme

Hyperhidrose, erytematøst

udslæt, urticaria,

nattesved

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi, artralgi,

smerter i

ekstremiteterne

Kæbesmerter,

muskelspasmer, trismus,

muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hæmaturi, proteinuri,

nedsat renal

kreatininclearance, dysuri

Akut nyresvigt

som følge af

dehydrering

(sjælden)

Almenesymptomer og

reaktioner på

administationsstedet

Pyreksi, svaghed,

letargi,

temperaturintolerance

Mukosal inflammation,

smerter i ekstremiteterne,

smerter, kuldegysninger,

brystsmerter,

influenzalignende

symptomer,

feber,

infusionsrelateret

reaktion, reaktion på

injektionsstedet, smerter

på infusionsstedet, smerter

på injektionsstedet

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Kontusion

For hver term er hyppigheden baseret på bivirkninger af alle grader. For termer markeret med ”+” er

hyppigheden baseret på bivirkninger af grad 3-4. Bivirkningerne er anført i frekvensgruppering ud fra

den højeste hyppighed set i en af de store kliniske studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hånd- og fodsyndrom (se pkt. 4.4)

For capecitabindosis på 1.250 mg/m

to gange dagligt på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der

observeret hånd- og fodsyndrom i alle grader med en hyppighed på 53 % til 60 % i cabecitabin-

monoterapistudierne (bestående af studier i adjuverende behandling af kolonkræft, behandling af

metastatisk kolorektalkræft og behandling af brystkræft). Den observerede hyppighed var på 63 % i

capecitabin/docetaxel-armen i behandlingen af metastatisk brystkræft. For en capecitabindosis på

1.000 mg/m

to gange daglig på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hånd- og fodsyndrom i

alle grader med en hyppighed på 22 % til 30 % i capecitabin-kombinationsbehandling.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at hånd-

og fodsyndrom (alle grader) forekom hos 2.066 (43 %) patienter gennemsnitligt 239 [95 %

konfidensinterval 201, 288] dage efter behandlingsstart med capecitabin. I alle studierne kombineret

var følgende kovarianter statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd-

og fodsyndrom: stigende capecitabin-startdosis (gram), faldende kumulativ capecitabin-dosis (0,1

*kg), stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger, længere behandlingsvarighed (uger),

stigende alder (ved 10-års forøgelse), kvindeligt køn og med en god ECOG performancestatus ved

baseline (0

versus

≥1).

Diarré (se pkt. 4.4)

Capecitabin kan inducere forekomsten af diarré, hvilket er observeret i op til 50 % af patienterne.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin, viste i alle studier kombineret at følgende kovarianter var statistisk signifikant

associeret med en øget risiko for udviklingen af diarré: stigende capecitabin-startdosis (gram), længere

behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse) samt kvindeligt køn. Følgende

kovarianter var statistisk signifikant associeret med en faldende risiko for udviklingen af diarré: øget

kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg) og med stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger.

Kardiotoksicitet (se pkt. 4.4)

Ud over de bivirkninger, der er anført i tabel 4 og 5, blev der i forbindelse med capecitabin-

monoterapi observet bivirkninger med en hyppighed på mindre end 0,1 %. Bivirkningerne er baseret

på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier med 949 patienter (2 fase III- og

5 fase II-kliniske studier i metastatisk kolorektalkræft og metastatisk brystkræft) og omfatter:

kardiomyopati, hjerteinsufficiens, dødsfald og ventrikulære ekstrasystoler.

Encephalopati

Baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier, blev der ud over de

bivirkninger, som er anført i tabel 4 og 5, observeret encephalopati som værende forbundet med

anvendelsen af capecitabin-monoterapi med en hyppighed på mindre end 0,1 %.

Særlige populationer

Ældre patienter (se pkt. 4.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter

60 år, som behandledes med capecitabin-monoterapi og

en analyse af patienter, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, viste en stigning i

incidensen af behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4 og af behandlingsrelaterede alvorlige

bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år. Der var flere patienter

60 år, som behandledes

med capecitabin plus docetaxel, som måtte stoppe behandlingen tidligt på grund af bivirkninger,

sammenlignet med patienter < 60 år.

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er

blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var stigende alder (ved 10-års

forøgelse) statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom

og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Køn

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er

blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var kvindeligt køn statistisk

signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom og diarré og med en

faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2):

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter, som fik capecitabin-monoterapi (kolorektalkræft) og som

havde nyreinsufficiens ved baseline, viste, at der var en stigning i hyppigheden af

behandlingsrelaterede bivirkninger, grad 3 og 4, sammenlignet med patienter med normal

nyrefunktion (36 % hos patienter uden nyreinsufficiens n=268 vs. henholdsvis 41 % hos patienter med

let nyreinsufficiens n=257 og 54 % hos patienter med moderat nyreinsufficiens n=59) (se pkt. 5.2).

Patienter med moderat nyreinsufficiens fik hyppigere dosis reduceret (44 %) vs. 33 % og 32 % hos

patienter med ingen eller let nyreinsufficiens og havde flere tidlige behandlingsophør (21 %

behandlingsophør i de første to serier) vs. 5 % og 8 % hos patienter med ingen eller let

nyreinsufficiens.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomerne på akut overdosering omfatter kvalme, opkastning, diarré, mucositis, gastrointestinal

irritation og blødning samt knoglemarvssuppression. Den medicinske behandling af overdosering

omfatter de sædvanlige terapeutiske og støttende medicinske interventioner, som sigter på at afhjælpe

de kliniske symptomer og forebygge evt. komplikationer.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske stoffer, antimetabolitter, pyrimidinanaloger, ATC-

kode: L01BC06

Capecitabin er et non-cytotoksisk fluorpyrimidincarbamat, som virker som en oral administreret

prækursor for det cytotoksiske 5- fluorouracil (5-FU). Capecitabin aktiveres via flere enzymatiske trin

(se pkt. 5.2). Enzymet thymidinfosforylase (ThyPase), som er involveret i den endelige omdannelse til

5-FU, findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer. I humane

cancerxenotransplantationsmodeller har capecitabin vist en synergistisk effekt i kombination med

docetaxel, som kan være relateret til docetaxels opregulering af thymidinfosforylase.

Der er holdepunkter for at metabolismen af 5-FU i den anabolske pathway blokerer metyleringen af

desoxyuridylsyre til thymidylssyre og derved interfererer med desoxyribonukleinsyresyntesen (DNA).

Inkorporeringen af 5-FU medfører hæmning af RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er

nødvendige for celledelingen og cellevæksten, virker 5-FU muligvis ved at skabe et thymidindeficit,

som provokerer ubalanceret vækst og død af en celle. Virkningen af DNA og RNA deprivation er

tydeligst på de celler, som prolifererer hurtigst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Kolon- og kolorektalkræft

Adjuverende monoterapi med capecitabin ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i

stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin som adjuverende behandling af

patienter med kolonkræft (XACT-Studie; M66001). I dette studie blev 1.987 patienter randomiseret til

behandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, givet

som 3-ugers serier i 24 uger) eller til behandling med 5-FU og leucovorin (Mayo Clinic-regime:

20 mg/m

leucovorin intravenøst, efterfulgt af 425 mg/m

5-FU intravenøst som bolus på dag 1 til 5,

hver 28. dag i 24 uger). Capecitabin var mindst ækvivalent med 5-FU/LV intravenøst mht. sygdomsfri

overlevelse i protokolpopulationen (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,06). I testene hos

den samlede randomiseringspopulation for forskel mellem capecitabin og 5-FU/LV mht. sygdomsfri

og samlet overlevelse var hazard ratios hhv. 0,88 (95 % konfidensinterval 0,77 – 1,01; p = 0,068) og

0,86 (95 % konfidensinterval 0,74 – 1,01; p = 0,060). Den mediane tid for follow/up på

analysetidspunktet var 6,9 år. I en forudplanlagt multivariat Cox-analyse blev det vist, at capecitabin

er bedre sammenlignet med bolus 5-FU/LV. Følgende faktorer var præspecificerede i den statistiske

analyseplan for inklusion i modellen: Alder, tid fra operation til randomisering, køn, CEA-værdier ved

baseline, lymfeknuder ved baseline samt land. I den samlede randomiseringspopulation blev

capecitabin vist at være bedre end 5-FU/LV mht. sygdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95 %

konfidensinterval 0,739 - 0,976; p = 0,0212) og mht. samlet overlevelse (hazard ratio 0,828; 95 %

konfidensinterval 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuverende kombinationsterapi ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i

stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin

(XELOX) til adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (studie NO16968). I dette studie

blev 944 patienter randomiseret til 3-ugers-cykler i 24 uger med capecitabin (1.000 mg/m

to gange

dagligt i 2 uger, efterfulgt af én uges pause) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m

intravenøs

infusion over 2 timer på dag 1 hver 3. uge). 942 patienter blev randomiseret til bolus 5-FU og

leucovorin. I den primære analyse af sygdomsfri overlevelse hos ITT-populationen, viste XELOX sig

at være signifikant superior i forhold til 5-FU/LV (hazard ratio = 0,80, 95 % konfidensinterval = [0,69;

0,93], p = 0,0045). Raten for 3 års sygdomsfri overlevelse var 71 % for XELOX

versus

67 % for 5-

FU/LV. Analysen for det sekundære endepunkt, relapsfri overlevelse, støtter dissse resultater med en

hazard ratio på 0,78 (95 % konfidensinterval = [0,67; 0,92], p = 0,0024) for XELOX

versus

5-FU/LV.

XELOX viste en tendens til en bedre samlet overlevelse med en hazard ratio på 0,87 (95 %

konfidensinterval = [0,72; 1,05], p = 0,1486), hvilket svarer til en reduktion i risikoen for dødsfald på

13 %. Raten for 5 års samlet overlevelse var 78 % for XELOX

versus

74 % for 5-FU/LV. Effektdata

er baseret på en gennemsnitlig observationstid på 59 måneder for samlet overlevelse og 57 måneder

for sygdomsfri overlevelse. Hos ITT-populationen var raten for behandlingsophør på grund af

bivirkninger højere i XELOX kombinationsterapi-armen (21 %) sammenlignet med den i 5-FU/LV

monoterapi-armen (9 %).

Monoterapi med capecitabin ved metastatisk kolorektalkræft

Data fra to identisk designede, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i fase III

(SO14695; SO14796) støtter anvendelsen af capecitabin til 1. linjebehandling af metastatisk

kolorektalkræft. I studierne blev 603 patienter randomiserede til behandling med capecitabin

(1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og givet som 3-ugers serier). 604

patienter randomiseredes til behandling med 5-FU og leucovirin (Mayo regime: 20 mg/m

leucovirin

intravenøst efterfulgt af en 5-FU bolus på 425 mg/m

intravenøst på dag 1 til 5, hver 28. dag). De

totale objektive responsrater i den totale randomiserede population var (investigators vurdering)

25,7 % (capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo regime), p< 0,0002. Den mediane tid til progression var 140

dage (capecitabin) vs. 144 dage (Mayo regime). Den mediane overlevelse var 392 dage (capecitabin)

vs. 391 dage (Mayo regime). Der er for tiden ingen data om capecitabin-monoterapi af kolorektalkræft

sammenlignet med 1. linjekombinationsbehandlinger.

Kombinationsterapi i 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16966) understøtter

anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og

bevacizumab til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. Studiet indeholdte to dele: En initial

2-arms del, i hvilken 634 patienter blev randomiseret i to forskellige behandlingsgrupper,

inkluderende XELOX eller FOLFOX-4, og efterfølgende 2*2 design, i hvilken 1.401 patienter blev

randomiseret til 4 forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX plus placebo, FOLFOX-4

plus placebo, XELOX plus bevacizumab og FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabel 7 vedrørende

behandlingsregimer.

Tabe1 7 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

Behandling

Startdosis

Plan

FOLFOX-4

eller

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Oxaliplatin

85 mg/m

intravenøst 2 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 2. uge

Leucovorin på dag 1 og 2, hver 2.

5-fluorouracil intravenøs

bolus/infusion, hver på dag 1 og

2, hver 2. uge

Leucovorin

200 mg/m

intravenøst 2 timer

Fluorouracil

400 mg/m

intravenøs bolus,

efterfulgt af

600 mg/ m

intravenøst 22 timer

Placebo eller

Bevacizumab

5 mg/kg intravenøst

30-90 min.

Dag 1, før FOLFOX-4, hver 2.

XELOX

eller

XELOX+

Bevacizumab

Oxaliplatin

130 mg/m

intravenøst 2 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 3. uge

capecitabin oral to gange daglig i

2 uger (efterfulgt af 1 uge uden

behandling)

Capecitabin

1.000 mg/m

oralt 2

gange daglig

Placebo eller

Bevacizumab

7,5 mg/kg

intravenøst 30-90

min.

Dag 1, før XELOX, hver 3. uge

5-Fluorouracil: intravenøs bolus injektion umiddelbart efter leucovorin

I den egnede patientpopulation og intent-to-treat-populationen blev der demonstreret non-inferioritet

af XELOX-armen, sammenlignet med FOLFOX-4-armen, med hensyn til progressionsfri overlevelse

(se tabel 8). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til den

samlede overlevelse (se tabel 8). En sammenligning af XELOX plus bevacizumab

versus

FOLFOX-4

plus bevacizumab var en præspecificeret eksplorativ analyse. Sammenligningen viste, at XELOX plus

bevacizumab svarede til FOLFOX-4 plus bevacizumab med hensyn til progressionsfri overlevelse

(hazard ratio 1,01; 97,5 % konfidensinterval 0,84 - 1,22). Den mediane follow-up-tid på tidspunktet

for de primære analyser i intent-to-treat-populationen var 1,5 år; data fra analyser efter yderligere et

års follow-up fremgår også af tabel 8. Analysen af progressionsfri overlevelse on-treatment

bekræftede dog ikke resultaterne fra den generelle progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse:

Hazard ratioen for XELOX

versus

FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5 % konfidensinterval 1,07 - 1,44.

Selvom sensitivitetsanalyser viser, at forskelle i behandlingsskemaer og tidspunkt for tumorvurdering

påvirker analysen for progressionsfri overlevelse on-treatment, er der ikke fundet en fyldestgørende

forklaring på dette fund.

Tabel 8 Nøgleresultaterne for effekt af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX/XELOX+P/

XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**:

N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N=

1017)

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,05 (094; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Samlet overlevelse

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

ET ÅRS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Samlet overlevelse

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=egnet patientpopulation; **ITT=intent-to-treat population

I et randomiseret, kontrolleret fase III-studie (CAIRO) blev effekten af capecitabin ved anvendelse af

en initialdosis på 1.000 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan som 1.

linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft undersøgt. 820 patienter blev

randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n = 410) eller kombinationsbehandling (n = 410).

Den sekventielle behandling bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange

daglig i 14 dage), 2. linjebehandling med irinotecan (350 mg/m

på dag 1) og 3. linjebehandling en

kombination af capecitabin (1.000 mg/m

2 gange dagligt i 14 dage) med oxaliplatin (130 mg/m

dag 1). Kombinationsbehandlingen bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m

gange daglig i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/m

på dag 1) (XELIRI) og 2.

linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m

to gange dagligt i 14 dage) plus oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Alle behandlingsserier blev administreret med 3 ugers interval. I 1. linjebehandlingen var

den mediane progressionsfri overlevelse i

intent-to-treat

-populationen 5,8 måneder (95 %

konfidensinterval 5,1-6,2 måneder) for capecitabin monoterapi og 7,8 måneder (95 %

konfidensinterval 7,0 -8,3 måneder; p = 0,0002) for XELIRI. 1. linjebehandling med XELIRI var dog

forbundet med en øget incidens af gastrointestinal toksicitet og neutropeni (26 % og 11 % for

henholdsvis XELIRI og 1. linjebehandling med capecitabin).

XELIRI er blevet sammenlignet med 5-fluoruracil + irinotecan (FOLFIRI) hos patienter med

metastatisk kolorektalkræft i tre randomiserede studier. XELIRI-regimerne inkluderede capecitabin

1.000 mg/m

2 gange dagligt på dag 1-14 i en serie på 3 uger kombineret med irinotecan 250 mg/m

på dag 1. I det største studie (studie BICC-C) blev patienterne randomiseret til ublindet enten at få

FOLFIRI (n=144), bolus-5-fluoruracil (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141). Patienterne blev

yderligere randomiseret til dobbeltblindet enten at få behandling med celecoxib eller placebo. Den

mediane progressionsfri overlevelse var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for mIFL (p = 0,004

ved sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Den mediane samlede

overlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p = 0,09) og 18,9 måneder for

XELIRI (p = 0,27). Patienter behandlet med XELIRI oplevede i langt højere grad gastrointestinal

toksicitet sammenlignet med FOLFIRI (48 % og 14 % fik diarré ved henholdsvis XELIRI og

FOLFIRI).

I EORTC-studiet blev patienterne randomiseret til ublindet at få enten FOLFIRI (n=41) eller XELIRI

(n=44). Patienterne blev yderligere randomiseret til dobbeltblindet at få behandling med enten

celecoxib eller placebo. Den mediane progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse var kortere

for XELIRI

versus

FOLFIRI (progressionsfri overlevelse 5,9 måneder versus 9,6 måneder og samlet

overlevelse 14,8 versus 19,9 måneder). Herudover blev der hos patienter, der fik XELIRI-regimet,

rapporteret en langt højere frekvens af diarré (41 % ved XELIRI og 5,1 % ved FOLFIRI).

I studiet publiceret af Skof et al blev patienterne randomiseret til enten at få FOLFIRI eller XELIRI.

Samlet responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen (p = 0,76). Ved afslutningen

af behandlingen havde 37 % af patienterne i XELIRI-armen og 26 % af patienterne i FOLFIRI-armen

ingen tegn på sygdommen (p = 0,56). Toksiciteten ved behandlingerne var sammenlignelig på nær

neutropeni, som blev rapporteret oftere hos patienter i FOLFIRI-armen.

Montagnani et al brugte resultaterne fra de tre ovenstående studier til at fremlægge en samlet analyse

af randomiserede studier, der sammenligner FOLFIRI- og XELIRI-behandlingsregimer ved

behandling af metastatisk kolorektalkræft. FOLFIRI blev associeret med en signifikant reduktion i

risikoen for progression (

hazard ratio

= 0,76; 95 % konfidensinterval 0,62-0,95; p < 0,01). Dette

resultat skyldes til dels den dårlige tolerance af de anvendte XELIRI-regimer.

Data fra et randomiseret klinisk studie (Souglakos et al, 2012), som sammenlignede FOLFIRI +

bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikant forskel i progressionsfri overlevelse

og samlet overlevelse mellem de to behandlinger. Patienterne blev randomiseret til enten at få

FOLFIRI plus bevacizumab (arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (arm-B, n=166). I arm-B

bestod det anvendte XELIRI-regime af 1.000 mg/m

capecitabin 2 gange dagligt i 14 dage plus 250

mg/m

irinotecan på dag 1. For henholdsvis FOLFIRI plus bevacizumab og XELIRI plus bevacizumab

var den mediane progressionfri overlevelse 10,0 og 8,9 måneder; p = 0,64, samlet overlevelse var 25,7

og 27,5 måneder; p = 0,55, og responsrater 45,5 % og 39,8 %; p = 0,32. Patienter behandlet med

XELIRI plus bevacizumab rapporterede signifikant højere incidenser af diarré, febril neutropeni og

hånd-fod-hudreaktioner end patienter behandlet med FOLFIRI plus bevacizumab med signifikant

højere frekevens af forsinkelse i behandling, dosisreduktioner og seponering af behandling.

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase II-multicenterstudie (AIO KRK 0604) støtter anvendelsen af

en initial capecitabin-dosis på 800 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan og

bevacizumab som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft. 120 patienter blev

randomiseret til at få et modficeret XELIRI-regime med capecitabin (800 mg/m

2 gange dagligt i to

uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan (200 mg/m

som infusion over 30 minutter på dag 1 hver

tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge).

127 patienter blev randomiseret til behandling med capecitabin (1.000 mg/m

2 gange dagligt i to uger

efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m

som infusion over 2 timer på dag 1 hver tredje

uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge).

Behandlingsresponset efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode for studie-populationen på 26,2

måneder er som vist nedenfor:

Tabel 9: Nøgleresultater for effekt fra AIO KRK-studiet

XELOX + bevacizumab

(ITT: N = 127)

Modificeret XELIRI

+ bevacizumab

(ITT: N = 120)

Hazard ratio

95% konfidensinterval

p-værdi

Progressionsfri overlevelse efter 6 måneder

ITT

95 %

konfidensinterval

76 %

69 – 84 %

84 %

77 – 90 %

-

Median progressionsfri overlevelse

ITT

95 %

konfidensinterval

10,4 måneder

9,0 – 12,0

12,1 måneder

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

p = 0,30

Median samlet overlevelse

ITT

95 %

24,4 måneder

19,3 – 30,7

25,5 måneder

21,0 – 31,0

0,90

0,68 – 1,19

konfidensinterval

p = 0,45

Kombinationsterapi i 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16967) understøtter

anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin til 2. linjebehandling af metastatisk

kolorektalkræft. I denne undersøgelse blev 627 patienter med metastatisk kolorektalkræft, som

tidligere havde fået behandling med irinotecan i kombination med fluoropyrimidin som 1. linje-

behandling, randomiseret til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringen af XELOX og

FOLFOX-4 (uden tillæg af placebo eller bevacizumab) se tabel 7. Det blev vist, at XELOX var non-

inferior i forhold til FOLFOX-4 med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokolpopulationen

og intent-to-treat-populationen (se tabel 10). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med

FOLFOX-4 med hensyn til samlet overlevelse (se tabel 10). Den mediane follow-up tid på tidspunktet

for den primære analyse i intent-to-treat-populationen var 2,1 år. Data fra analyser efter yderligere 6

måneders follow-up fremgår også af tabel 10.

Tabel 10 Nøgleresultater fra non-inferioritetsanalyserne af studie NO16967

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**:

N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N=

314)

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

6 MÅNEDERS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per protokol population; **ITT=intent-to-treat population

Fremskreden ventrikelkræft:

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med fremskreden

ventrikelkræft støtter anvendelsen af capecitabin som 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft

(ML17032). I dette studie blev 160 patienter randomisered til behandling med capecitabin

(1.000 mg/m

to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af 7 dages pause) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-

timers infusion hver 3. uge). I alt blev 156 patienter randomiseret til behandling med 5-FU (800 mg/m

dagligt som kontinuerlig infusion på dag 1 til 5 hver 3. uge) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-timers

infusion på dag 1 hver 3. uge). Capecitabin var i kombination med cisplatin non-inferiørt i forhold til

5-FU i kombination med cisplatin med hensyn til progressionsfri overlevelse i per protokolanalysen

(hazard ratio 0,81; 95 % konfidensinterval 0,63 – 1,04). Den mediane progressionsfrie overlevelse var

5,6 måneder (capecitabin + cisplatin)

versus

5,0 måneder (5-FU + cisplatin). Resultatet for hazard

ratio for varighed af overlevelse (samlet overlevelse) svarede til resultatet for hazard ratio for

progressionsfri overlevelse (hazard ratio 0,85, 95 % konfidensinterval 0,64 – 1,13). Den mediane

varighed for overlevelse var 10,5 måneder (capecitabin + cisplatin)

versus

9,3 måneder (5-FU +

cisplatin).

Data fra et randomiseret fase III-multicenterstudie, der sammenlignede capecitabin med 5-FU og i

kombination med enten oxaliplatin eller cisplatin til patienter med fremskreden ventrikelkræft, støtter

anvendelse af capecitabin til 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft (REAL-2). I dette studie

blev 1002 patienter randomiseret i et 2x2 faktor design til en af følgende fire arme:

ECF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

dagligt givet som kontinuerlig

infusion via et centralt venekateter).

ECX: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange dagligt givet

kontinuerligt).

EOF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

dagligt givet som kontinuerlig

infusion via en central linje).

EOX: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en

to-timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange dagligt givet

kontinuerligt).

Den primære effektanalyse i per protokolpopulationen demonstrerede non-inferioritet i samlet

overlevelse for capecitabin

versus

5-FU regimerne (hazard ratio 0,86; 95 %konfidensinterval 0,8 -

0,99) og for oxaliplatin mod cisplatinbaserede regimer (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval

0,80 - 1,1). Den mediane samlede overlevelse var 10,9 måneder for de capecitabinbaserede regimer og

9,6 måneder for de 5-FU-baserede regimer. Den mediane samlede overlevelse var 10,0 måneder for de

cisplatinbaserede regimer og 10,4 måneder for de oxaliplatin-baserede regimer.

Capecitabin har også været anvendt i kombination med oxaliplatin til behandling af fremskreden

ventrikelkræft. Studier med capecitabin-monoterapi indikerer, at capecitabin har effekt i fremskreden

ventrikelkræft.

Kolonkræft, kolorektalkræft og fremskreden ventrikelkræft, metaanalyse

En metaanalyse af seks kliniske forsøg (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967 og

M17032) støtter, at capecitabin kan erstatte 5-FU i mono- og kombinationsbehandling af

gastrointestinal kræft. Den poolede analyse omfatter 3097 patienter, som blev behandlet med regimer,

som indeholdt capecitabin, og 3074 patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt 5-FU.

Den mediane samlede overlevelse var 703 dage (95 % konfidensinterval: 671, 745) hos patienter, som

blev behandlet med regimer, der indeholdt capecitabin og 683 dage (95 % konfidensinterval: 646,

715) hos patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt 5-FU. Hazard ratio for samlet

overlevelse var 0,94 (95 % konfidensinterval: 0,89; 1,00: p = 0,0489). Det indikerer, at regimer, som

indeholder capecitabin, er non-inferiøre i forhold til regimer, som indeholder 5-FU.

Brystkræft:

Kombinationsbehandling med capecitabin og docetaxel ved lokal advanceret eller metastatisk

brystkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie støtter anvendelsen af

capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal fremskreden eller

metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et anthracyklin, har svigtet. I dette

studie randomiseredes 255 patienter til behandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2

uger efterfulgt af en uges pause og behandling med docetaxel 75 mg/m

som 1 times intravøs infusion

hver 3. uge). 256 patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m

som 1

times intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med capecitabin +

docetaxel (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel + capecitabin) vs. 352 dage

(docetaxel alene). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population (investigators

vurdering) var 41,6 % (capecitabin + docetaxel) vs. 29,7 % (docetaxel alene); p = 0,0058. Tid indtil

progressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med capecitabin + docetaxel (p < 0,0001). Den

mediane tid indtil progression var 186 dage (capecitabin + docetaxel) vs. 128 dage (docetaxel alene).

Monoterapi med capecitabin efter svigt af taxaner og kemoterapi, som indeholder antracykliner, og af

patienter til hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret

Data fra to kliniske multicenterstudier i fase II støtter anvendelsen af capecitabin-monoterapi hos

patienter, hos hvem taxoider og et anthracyklinindeholdende kemoterapiregime har svigtet, eller hos

hvem yderligere anthracyklinbehandling ikke er indiceret. I disse studier blev 236 patienter behandlet

med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af en uges pause). De totale

objektive responsrater (investigators vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andet studie). Den

mediane tid indtil progression var 93 og 98 dage. Den mediane overlevelse var 384 og 373 dage.

Alle indikationer

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at

patienter behandlet med capecitabin, som udviklede hånd- og fodsyndrom, havde en længere samlet

overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke udviklede hånd- og fodsyndrom: gennemsnitlige

samlede overlevelse var 1.100 dage (95 % konfidensinterval 1.007; 1.200)

versus

691 dage (95 %

konfidensinterval 638; 754). Hazard ratio var 0,61 (95 % konfidensinterval 0,56; 0,66).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har fraveget betingelsen til at fremlægge resultater af studier med

referencepræparatet indeholdende capecitabin i alle undergrupper af den pædiatriske population i

colon- og rektumadenocarcinom og gastrisk karcinom (se pkt. 4.2 for information) om pædiatrisk

brug).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Capecitabins farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet 502 – 3.514 mg/m

/dag. Parametrene for

capecitabin, 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR) og 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) var ens på

dag 1 og 14. AUC for 5-FU var 30-35 % højere på dag 14. Dosisreduktion af capecitabin nedsætter

den systemiske eksponering for 5-FU mere end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den

aktive metabolits non-lineære farmakokinetik.

Absorption

Efter oral administration absorberes capecitabin hurtigt og fuldstændigt efterfulgt af en omfattende

omdannelse til metabolitterne 5’-DFCR og 5‘-DFUR. Administration sammen med føde nedsætter

hastigheden af capecitabinabsorptionen, men medfører kun mindre virkning på 5‘-DFURs AUC og på

AUC af den efterfølgende metabolit 5-FU. Efter en dosis på 1250 mg/m

efter indtagelse af føde var

peak-plasmakoncentrationerne på dag 14 (C

g/ml) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og

FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 og 5,46. Tiden indtil peak-plasmakoncentrationen (T

, timer) var 1,50;

2,00; 2,00; 2,00 og 3,34. AUC

værdierne (

time/ml var 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 og 36,3.

Fordeling

Humane plasmaundersøgelser in

vitro

har vist at capecitabin, 5

-DFCR, 5

-DFUR og 5-FU er hhv.

54 %, 10 %, 62 % og 10 % bundet til protein, hovedsageligt til albumin.

Biotransformation

Capecitabin metaboliseres først af hepatisk carboxylesterase til 5’-DFCR, som derefter omdannes til

5’-DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i tumorvæv. Den videre katalytiske

aktivering af 5’-DFUR sker derefter ved hjælp af thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er

involverede i den katalytiske aktivering findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere

koncentrationer. Den sekventielle enzymatiske biotransformation af capecitabin til 5-FU fører til

højere koncentrationer inden i tumorcellerne. For så vidt angår kolorektale tumorer synes dannelsen af

5-FU hovedsageligt at være lokaliseret til stromale tumorceller. Efter oral administration af

capecitabin til patienter med kolorektalkræft var forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i de

kolorektale tumorer og i de tilstødende væv 3,2 (spændvidde: 0,9 – 8,0). Forholdet mellem

koncentrationen af 5-FU i tumor og plasma var 21,4 (spændvidde: 3,9 – 59,9, n=8), mens forholdet

mellem normalt væv og plasma var 8,9 (spændvidde: 3,0 – 25,8, n=8). Thymidinfosforylaseaktiviteten

var 4 gange større i primært kolorektalt tumorvæv end i det tilstødende normale væv. I henhold til

immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase hovedsageligt lokaliseret i stromale

tumorceller.

5-FU nedbrydes yderligere af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det meget mindre

toksiske dihydro-5-fluoruracil (FUH

). Dihydropyrimidinase spalter pyrimidinringen til 5-fluoro-

ureidopropionsyre (FUPA). Endeligt spalter

-ureido-propionase FUPA til

-fluoro-

-alanin (FBAL),

som udskilles i urinen. Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktiviteten er det

hastighedsbestemmende trin. DPD deficit kan medføre øget toksicitet af capecitabin (se pkt. 4.3 og

4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t

timer) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL var 0,85,

1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Capecitabin og dets metabolitter udskilles primært i urinen. 95,5 % af den

indgivne capecitabindosis genfandtes i urinen. Udskillelse i fæces er minimal (2,6 %).

Hovedmetabolitten som udskilles i urinen er FBAL, der repræsenterer 57 % af den indgivne dosis. Ca.

3 % af den indgivne dosis udskilles uændret i urinen.

Kombinationsbehandling

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på enten docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik

og vice versa, viste ingen effekt af capecitabin på hverken docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik

og AUC) og inden effekt af docetaxel eller paclitaxel på 5’-DFUR’s farmakokinetik.

Farmakokinetik i specielle populationer

Efter capecitabin-behandling af 505 patienter med kolorektalkræft, som fik 1250 mg/m

to gange

dagligt, blev der foretaget en populationsfarmakokinetisk analyse. Køn, tilstedeværelse eller fravær af

levermetastaser ved baseline, Karnofsky Performance Status, total bilirubin, serum-albumin, ASAT og

ALAT havde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken af 5’-DFUR, 5-FU og FBAL.

Patienter med leverinsufficiens pga. levermetastaser:

I henhold til et farmakokinetisk studie på

kræftpatienter med let til moderat leverinsufficiens pga. levermetastaser kan capecitabins

biotilgængelighed og eksponeringen for 5-FU øges sammenlignet med patienter uden

leverinsufficiens. Der findes ingen farmakokinetiske data om patienter med svær leverinsufficiens.

Patienter med nyreinsufficiens:

Baseret på et farmakokinetisk studie hos kræftpatienter med let til

svær nyreinsufficiens er der ingen tegn på effekt af creatininclearance på farmakokinetikken af det

intakte lægemiddel og 5-FU. Creatininclearance påvirkede den systemiske eksponering af 5’-DFUR

(35 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %) og FBAL (114 % stigning i AUC, når

creatininclearance aftog med 50 %). FBAL er en metabolit uden antiproliferativ aktivitet.

Ældre patienter:

Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som omfattede patienter i mange

aldre (27 – 86 år), og som omfattede 234 (46 %) patienter, som var mindst 65 år, spillede alderen

ingen rolle for farmakokinetikken af 5’-DFUR og 5-FU. FBAL’s AUC steg med alderen (20 %

stigning i alder medførte 15 % stigning i FBAL’s AUC). Denne stigning skyldes formentlig en

ændring i nyrefunktionen.

Etniske faktorer:

Efter oral administration af 825 mg/m

capecitabin to gange dagligt i 14 dage, havde

patienter af japansk oprindelse (n=18) omkring 36 % lavere C

og 24 % lavere AUC for capecitabin

end patienter af kaukasisk oprindelse (n=22). Patienter af japansk oprindelse havde også omkring

25 % lavere C

og 34 % lavere AUC for FBAL end patienter af kaukasisk oprindelse. Den kliniske

betydning af disse forskelle er ukendt. Der forekom ingen signifikant forskel i eksponeringen af andre

metabolitter (5´-DFCR, 5´-DFUR og 5-FU).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsforsøg med gentagne doser førte dagligt oral administration af capecitabin til

cynomolgusabe og mus til toksiske virkninger, typiske for fluorpyrimidiner, på det gastrointestinale,

det lymfoide og det hæmatopoietiske system. De toksiske virkninger var reversible. Efter behandling

med capecitabin er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved degenerative/regressive forandringer.

Capecitabin var fri for hepatisk og CNS toksicitet. Der blev set kardiovaskulær toksicitet (f.eks.

forlængelse af PR- og QT-intervallet) hos cynomolgusabe efter intravenøs administration

(100 mg/kg), men ikke efter gentagen oral dosering (1.379 mg/m

/dag)

Et to-års carcinogenicitetsstudie på mus gav ikke holdepunkter for at capecitabin var carcinogent.

I standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret påvirkning af fertiliteten på hunmus, som fik

capecitabin, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden indtraf der i en 13-ugers

undersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i reproduktionsorganerne hos hanmus;

forandringerne var dog reversible efter en stoffri periode (se pkt. 4.6).

I embryotoksiske forsøg og i teratogenicitetsforsøg hos mus blev der set dosisrelaterede stigninger i

føtal resorption og teratogenicitet. Hos aber blev der set abort og embryoletalitet efter høje doser, men

der var ikke tegn på teratogenicitet.

Capecitabin var ikke mutagent

in vitro

overfor bakterier (Ames test) eller overfor celler fra pattedyr

(kinesisk hamster V79/HPRT gene mutation assay). Capecitabin var dog ligesom andre

nukleosidanaloger (dvs. 5-FU) klastogent på humane lymfocytter (

in vitro

), og der var et positivt trend

in vivo

mikronukleustesten på mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Capecitabine Accord 150 mg og 500 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne

Vandfri lactose

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Croscarmellosenatrium

Hypromellose (E5)

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Hypromellose (6cps)

Talkum

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

Capecitabine Accord 300 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne

Vandfri lactose

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Croscarmellosenatrium

Hypromellose (E5)

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Hypromellose (6cps)

Talkum

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Aluminium/aluminium-blistere

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

PVC/PVdC/aluminium-blistere

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium- eller PVC/PVdC/aluminiumblister indeholdende 30, 60 eller 120

filmovertrukne tabletter. Hver pakke indeholder 30, 60 eller 120 filmovertrukne tabletter.

Perforeret enhedsdosisblister (PVC/PVdC/aluminium) indeholdende 30, 60 eller 120 filmovertrukne

tabletter. Hver pakke indeholder 30 x 1, 60 x 1 eller 120 x 1 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/762/001-003

EU/1/12/762/004-006

EU/1/12/762/019-021

EU/1/12/762/007-009

EU/1/12/762/010-012

EU/1/12/762/022-024

EU/1/12/762/013-015

EU/1/12/762/016-018

EU/1/12/762/025-027

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. april 2012

Dato for seneste fornyelse: 09. januar 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2012. Gengivelse af indholdet heri er tilladt med kildeangivelse.

EMEA/H/C/002386

EPAR - sammendrag for offentligheden

Capecitabine Accord

capecitabin

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Capecitabine

Accord. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet

og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine

anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Capecitabine Accord.

Hvad er Capecitabine Accord?

Capecitabine Accord er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof capecitabin. Det leveres som

tabletter (150, 300 og 500 mg).

Capecitabine Accord er et “hybridt generisk lægemiddel”. Det vil sige, at det svarer til et

“referencelægemiddel”, der indeholder samme aktive stof, men at det leveres i en ny styrke foruden

de eksisterende styrker. Referencelægemidlet, Xeloda, leveres kun som tabletter på 150 og 500 mg,

hvorimod Capecitabine Accord desuden leveres som 300 mg tabletter.

Hvad anvendes Capecitabine Accord til?

Capecitabine Accord er et lægemiddel mod kræft. Det anvendes ved:

tyktarmskræft (coloncancer). Capecitabine Accord kan her anvendes alene eller sammen med

andre kræftmidler til patienter, der er opereret for tyktarmskræft i “trin III” eller ”Dukes trin C”,

metastatisk kolorektal cancer (kræft i tyktarm/endetarm, der har bredt sig til andre dele af

kroppen). Capecitabine Accord anvendes her sammen med eller uden andre kræftmidler,

fremskreden mavekræft. Capecitabine Accord anvendes her sammen med andre kræftmidler, bl.a.

platinholdige midler som cisplatin,

fremskreden eller metastatisk brystkræft (brystkræft, der er begyndt at brede sig til andre dele af

kroppen). Capecitabine Accord anvendes her sammen med docetaxel (et andet kræftmiddel), når

antracycliner (en anden type kræftmidler) ikke virker. Det kan desuden bruges alene, når

antracycliner og taxaner (en anden type kræftmidler) ikke virker, eller når det ikke er

hensigtsmæssigt at gentage behandlingen med antracycliner.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Capecitabine Accord?

Behandlingen med Capecitabine Accord bør udelukkende ordineres af en læge med særligt kendskab til

kemoterapi.

Den anbefalede dosis af Capecitabine Accord er 625 til 1 250 mg pr. kvadratmeter legemsoverflade to

gange dagligt (beregnet efter patientens højde og vægt). Dosis afhænger af den pågældende

kræfttype. Lægen beregner det antal tabletter på 150, 300 mg og 500 mg, som patienten skal tage.

Capecitabine Accord tabletter skal tages med vand inden for 30 minutter efter et måltid.

Ved tyktarmskræft fortsættes behandlingen i seks måneder efter operationen. Ved andre kræftformer

standses behandlingen, hvis sygdommen bliver værre, eller hvis patienten ikke kan tåle behandlingen.

Dosis skal tilpasses, hvis patienten har lever- eller nyresygdom, eller hvis patienten får visse

bivirkninger.

Fuldstændige oplysninger fremgår af produktresuméet, der ligeledes er en del af EPAR.

Hvordan virker Capecitabine Accord?

Det aktive stof i Capecitabine Accord, capecitabin, er et vævsgiftigt stof (dvs. det dræber celler, der

deler sig, såsom kræftceller) og tilhører gruppen af “antimetabolitter” (stofskiftehæmmere).

Capecitabin er et “prodrug” (et forstadium), der i kroppen omdannes til 5-fluoruracil (5-FU). Denne

omdannelse sker i højere grad i svulstceller end i normalt væv. Det tages som tabletter, hvorimod

5-FU sædvanligvis må gives ved indsprøjtning.

5-FU et stof, der ligner pyrimidin. Pyrimidiner er en del af cellernes genetiske materiale (dna og rna). I

kroppen indtager 5-FU pyrimidinets plads og forstyrrer virkningen af de enzymer, der medvirker ved

dannelse af nyt dna. Derved hæmmes kræftcellernes vækst, så de til sidst dør.

Hvordan blev Capecitabine Accord undersøgt?

Virksomheden fremlagde data fra undersøgelser, der skal fastlægge, om Capecitabine Accord er

bioækvivalent med referencelægemidlet, Xeloda. To lægemidler er bioækvivalente, når de frembringer

samme mængde aktivt stof i kroppen.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Capecitabine Accord?

Da Capecitabine Accord er bioækvivalent med referencelægemidlet, antages det at have de samme

fordele og risici som referencelægemidlet.

Hvorfor blev Capecitabine Accord godkendt?

CHMP konkluderede, at Capecitabine Accord er påvist at være af samme kvalitet som Xeloda og er

bioækvivalent med dette i overensstemmelse med EU-reglerne. CHMP fandt derfor, at fordelene er

større end risiciene, ligesom for Xeloda. Udvalget anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for

Capecitabine Accord.

Capecitabine Accord

Side 2/3

Capecitabine Accord

Side 3/3

Andre oplysninger om Capecitabine Accord

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Capecitabine Accord den 20. april 2012.

Den fuldstændige EPAR for Capecitabine Accord findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

. Hvis du ønsker

yderligere oplysninger om behandling med Capecitabine Accord, kan du læse indlægssedlen (også en

del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes ligeledes på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 03-2012.