Capecitabin "Stada" 150 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
CAPECITABIN
Tilgængelig fra:
STADA Arzneimittel AG
ATC-kode:
L01BC06
INN (International Name):
capecitabine
Dosering:
150 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
48679
Autorisation dato:
2012-03-29

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Capecitabin STADA 150 mg/500 mg filmovertrukne tabletter

Capecitabin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se pkt. 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Capecitabin STADA

Sådan skal du tage Capecitabin STADA

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

VIRKNING OG ANVENDELSE

Capecitabin STADA tilhører en gruppe lægemidler, som kaldes “cytostatika”, som standser væksten

af kræftceller. Capecitabin STADA indeholder 150 mg eller 500 mg capecitabin, som i sig selv ikke

virker cytostatisk. Kun når det er optaget i kroppen, ændres det til et aktivt anti-cancer lægemiddel

(fortrinsvis i svulstvæv).

Capecitabin STADA anvendes til behandling af kræft i tyktarm, endetarm, mave eller bryst.

Desuden anvendes Capecitabin STADA til forebyggelse af ny optræden af tyktarmskræft efter

fuldstændig fjernelse af svulsten ved operation.

Capecitabin STADA kan anvendes enten alene eller i kombination med andre lægemidler.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE CAPECITABIN STADA

Tag ikke Capecitabin STADA:

hvis du er allergisk overfor capecitabin eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(anført i pkt. 6). Du skal fortælle din læge, hvis du er overfølsom overfor eller reagerer kraftigt

på dette lægemiddel.

hvis du tidligere har haft alvorlige reaktioner på fluoropyrimidin behandling (en gruppe anti-

cancer lægemidler som fluorouracil).

hvis du er gravid eller ammer.

hvis du har alvorlig mangel på hvide blodlegemer (leukopeni, neutropeni eller

thrombocytopeni).

hvis du har alvorlige lever- eller nyreproblemer.

hvis du ved, at du ikke har nogen aktivitet af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DHP)

hvis du bliver behandlet på nuværende tidspunkt eller inden for de sidste 4 uger har været

behandlet med brivudin som en del af herpes zosterbehandling (skoldkopper eller helvedsild).

Advarsler og forsigtighedsregler

Tal med din læge, før du tager Capecitabin STADA

hvis du ved, at du har en delvis mangel i aktiviteten af enzymet

dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)

hvis du har lever- eller nyrelidelser.

hvis du har eller har haft hjerteproblemer (f.eks. uregelmæssig hjerterytme eller smerter i

bryst, kæbe eller ryg fremkaldt af fysisk aktivitet samt problemer med blodgennemstrømning i

hjertet).

hvis du har sygdomme i hjernen (f.eks. cancer, som har spredt sig til hjernen eller nerveskader

(neuropati)).

hvis du har forstyrrelser i kalkstofskiftet (ses ved blodprøver).

hvis du har sukkersyge.

hvis du ikke kan holde mad eller væske i dig på grund af alvorlig kvalme eller opkastning.

hvis du har diarré.

hvis du bliver dehydreret.

hvis du har ubalance i ionerne i dit blod (elektrolyt ubalance, ses ved blodprøver).

hvis du tidligere har haft øjenproblemer, kan du have brug for ekstra kontrol af dine øjne.

hvis du har en alvorlig hudreaktion.

DPD mangel

DPD mangel er en sjælden tilstand ved fødslen, som ikke sædvanligvis associeres med

helbredsproblemer, medmindre du får visse lægemidler. Hvis du har en ukendt mangel på DPD og

samtidig tager Capecitabin STADA, har du en øget risiko for akut tidlig indtræden af alvorlige

bivirkninger anført i pkt. 4, Bivirkninger. Kontakt din læge øjeblikkeligt, hvis du er urolig over nogen

bivirkninger eller hvis du oplever bivirkninger, som ikke er anført i indlægssedlen (se pkt. 4,

Bivirkninger).

Børn og unge

Capecitabin anvendes ikke til børn og unge. Du må ikke give Capecitabin STADA til børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Capecitabin STADA

Inden du starter behandling, fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden

medicin eller har gjort det for nylig. Det er meget vigtigt, da indtagelse af mere end et lægemiddel på

samme tid kan forstærke eller forringe virkningen af lægemidlerne.

Du må ikke tage brivudin (et lægemiddel mod virus til behandling af helvedesild eller

skoldkopper) samtidig med du får capecitabin-behandling (dette gælder også perioder, hvor du

holder pause og ikke tager capecitabin tabletter).

Hvis du har taget brivudin, skal du vente mindst 4 uger efter endt behandling med brivudin før

du må starte behandling med capecitabin. Se også afsnittet ’Tag ikke Capecitabine STADA’.

Du skal også være særlig forsigtig, hvis du tager:

medicin mod urinsyregigt (allopurinol)

blodfortyndende medicin (coumarin eller warfarin).

medicin mod kramper eller rystelser (phenytoin).

interferon alfa.

strålebehandling samt visse lægemidler til behandling af cancer (folinsyre, oxaliplatin,

bevacizumab, cisplatin eller irinotecan).

medicin til behandling af mangel på folinsyre.

Brug af Capecitabin STADA sammen med mad, drikke og alkohol

Du skal tage Capecitabin STADA senest 30 minutter efter et måltid.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager Capecitabin STADA. Du må ikke tage Capecitabin STADA

hvis du er gravid eller tror, du er det. Du må ikke amme, hvis du tager Capecitabin STADA. Spørg din

læge eller apotek til råds, hvis du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er muligt, at Capecitabin STADA kan påvirke din evne til at køre bil eller betjene værktøj eller

maskiner, hvis du efter indtagelsen føler dig svimmel, har kvalme eller er træt.

Capecitabin STADA indeholder vandfri lactose og natrium

Kontakt lægen, før du tager Capecitabin STADA, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. filmovertrukken tablet, dvs. den

er i det væsentlige natrium-fri.

SÅDAN SKAL DU TAGE Capecitabin STADA

Tag altid Capecitabin STADA nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på

apoteket.

Capecitabin STADA bør kun ordineres af en læge med erfaring i anvendelse af anti-cancer

lægemidler.

Din læge vil ordinere en dosis og en behandling, som er rigtig for dig. Capecitabin STADA-dosis er

baseret på arealet af din legemsoverflade. Det beregnes ud fra din højde og vægt. Den normale dosis

til voksne er 1250 mg/m

legemsoverflade to gange daglig (morgen og aften) i 14 dage efterfulgt af en

pause på 7 dage. Her følger to eksempler: En person, som vejer 64 kg, og som er 1,64 m høj, har et

legemsoverfladeareal på 1,7 m

og skal tage 4 tabletter à 500 mg og 1 tablet à 150 mg to gange daglig.

En person, som vejer 80 kg, og som er 1,80 m høj, har et legemsoverfladeareal på 2,00 m

og skal tage

5 tabletter à 500 mg to gange daglig.

Din læge vil fortælle dig, hvilken dosis du skal tage, hvornår du skal tage den og hvor længe du skal

tage den.

Din læge vil måske have, at du for hver dosis skal tage en kombination af 150 mg og 500 mg tabletter.

Tag tabletterne morgen og aften, som din læge har ordineret til dig.

Tag tabletterne senest 30 min efter et måltid (morgenmad og aftensmad) og sluges hele med

vand.

Det er vigtigt, at du tager al din medicin som foreskrevet af din læge.

Capecitabin STADA-tabletter tages normalt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause (hvor der ikke tages

tabletter). Denne 21 dages periode er en behandlingsserie.

I kombination med andre lægemidler kan den almindelige dosis for en voksen være mindre end 1250

mg/m

legemsoverfladeareal, og det kan være nødvendigt, at du tager tabletterne i et andet tidsinterval

(for eksempel hver dag uden pause).

Hvis du har taget for mange Capecitabin STADA

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Capecitabin STADA end der står i

denne information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas). Kontakt lægen, før

du tager næste dosis.

Hvis du tager mange flere Capecitabin STADA tabletter, end du skal, kan du opleve følgende

bivirkninger: Du kan føle dig syg eller være syg, diarré, betændelse eller sår i maven eller munden,

smerter eller blødning fra tarm eller mave eller knoglemarvsdepression (nedsættelse af antallet af visse

blodceller). Kontakt din læge øjeblikkeligt, hvis du oplever nogen af disse symptomer.

Hvis du har glemt at tage Capecitabin STADA

Du skal ikke tage den glemte dosis og du skal ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte

dosis næste gang, du skal tage din medicin. I stedet skal du fortsætte med at tage medicinen som

planlagt og kontakte din læge.

Hvis du holder op med at tage Capecitabin STADA

Der er ingen bivirkninger forbundet med at stoppe behandlingen med capecitabin. Hvis du bruger

blodfortyndende medicin (antikoagulantia) af coumarintypen (indeholdende f.eks. phenprocoumon)

kan det blive nødvendigt, at din læge ændrer dosis af denne medicin, hvis behandlingen med

Capecitabin STADA stopper.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

BIVIRKNINGER

Denne medicin kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP øjeblikkeligt med at tage Capecitabin STADA og kontakt lægen, hvis nogle af følgende

symptomer viser sig:

Diarré: hvis du har en øgning på 4 eller flere afføringer om dagen sammenlignet med dit

normale antal daglige afføringer eller hvis du får diarré om natten.

Opkastning: hvis du kaster op mere end en gang i løbet af 24 timer.

Kvalme: hvis du mister appetitten, og hvis du spiser meget mindre hver dag end du plejer.

Mundbetændelse: hvis du har smerter, rødme, hævelse eller sår i munden og/eller halsen.

Hånd- og fodsymptomer: hvis du har smerter, hævelse, rødme, eller sovende fornemmelse af

hænder og/eller fødder.

Feber: hvis din temperatur stiger til 38 °C eller derover.

Infektion: hvis du får andre tegn på infektion forårsaget af bakterier eller virus eller andre

organismer.

Brystsmerter: Hvis du får smerter i midten af brystet, specielt hvis det sker under

anstrengelse.

Stevens-Johnsons syndrom: Hvis du oplever smertefuldt, rødt eller violet udslæt, som spreder

sig samt blærer og/eller andre læsioner, som begynder at vise sig på slimhinderne (f.eks. mund

og læber), specielt hvis du før har været følsom overfor lys, infektioner i luftvejene (f.eks.

bronkitis) og/eller feber.

DPD mangel: hvis du ved, at du har DPD-mangel, har du en øget risiko for akut tidlig

indtræden af bivirkninger og svære, livstruende eller dødelige bivirkninger forårsaget af

capecitabin (fx mundbetændelse, betændelseslignende reaktion (inflammation) i slimhinder,

diarré, neutropeni og neurotoksicitet).

Hvis disse bivirkninger opdages hurtigt, vil de normalt bedres i løbet af 2 til 3 dage efter at

behandlingen er stoppet. Hvis bivirkningerne fortsætter, skal du straks kontakte lægen. Lægen vil

måske bede dig om at begynde behandlingen igen med en lavere dosis.

Hudsymptomer på hænder og fødder kan forårsage, at fingeraftrykket forsvinder, som kan påvirke din

identifikation med fingeraftryksscanner.

I tillæg til ovenstående, når Capecitabin STADA anvendes alene, er de mest almindelige bivirkninger,

som kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer:

Mavesmerter

Udslæt, tør eller kløende hud

Træthed

Appetitløshed (anoreksi)

Disse bivirkninger kan blive alvorlige; det er derfor vigtigt, at du øjeblikkeligt kontakter din læge, så

snart du oplever en bivirkning. Din læge kan bede dig om at nedsætte din dosis og/eller midlertidigt

afbryde behandlingen med Capecitabin STADA. Dermed nedsættes sandsynligheden for at

bivirkningen fortsætter eller forværres.

Andre bivirkninger er:

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Fald i antallet af hvide eller røde blodlegemer (ses ved blodprøver).

Dehydrering, vægttab.

Søvnløshed (insomnia), depression.

Hovedpine, søvnighed, svimmelhed, unormal følelse i huden (følelsesløshed eller snurrende

fornemmelse), ændring af smagsoplevelser.

Øjenirritation, øget tåreflåd, øjenrødme (konjunktivitis).

Betændelse i venerne (thromboflebitis).

Åndenød, næseblod, hoste, løbende næse.

Sår eller andre herpes infektioner.

Betændelse i lungerne eller åndedrætssystemet (pneumonia eller bronkitis).

Maveblødning, forstoppelse, smerter i den øvre del af maven, fordøjelsesproblemer,

luftafgang fra tarmen, mundtørhed.

Hududslæt, hårtab (alopeci), hudrødme, tør hud, kløende hud (pruritus), misfarvning af huden,

afskalning af hud, betændelse i huden, neglesygdom.

Smerter i led eller i lemmerne (ekstremiteterne), bryst eller ryg.

Feber, hævelse af benene, følelse af ubehag.

Problemer med leverfunktionen (ses ved blodprøver) og forhøjet indhold af bilirubin i blodet

(udskilt gennem leveren).

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Infektion i blodet, urinvejsinfektion, infektion i huden, infektioner i næse og hals,

svampeinfektioner (inklusive i munden), influenza, gastroenteritis, tandbylder.

Knuder under huden (lipom).

Fald i antallet af blodlegemer, inklusive blodplader, fortynding af blodet (ses ved blodprøver).

Allergi.

Diabetes, fald i blodets indhold af kalium, underernæring, forhøjet indhold af triglycerider i

blodet.

Forvirring, anfald af panikangst, nedtrykthed, nedsat libido.

Talebesvær, nedsat hukommelse, tab af bevægelseskoordination, balanceforstyrrelser,

besvimelse, nerveskader (neuropati), føleforstyrrelser.

Sløret syn eller dobbeltsyn.

Svimmelhed, øresmerter.

Uregelmæssig hjerterytme og hjertebanken (arytmier), brystsmerter og hjerteanfald (infarkt).

Blodpropper i de dybtliggende vener, højt eller lavt blodtryk, hedeture, kolde lemmer

(ekstremiteter), violette pletter på huden.

Blodpropper i venerne i lungerne (pulmonal embolisme), sammenklappet lunge, ophostning af

blod, astma, åndenød ved anstrengelse.

Tilstopning af tarmene, væskeansamling i bughulen, betændelse i tynd- eller tyktarm, mave

eller spiserør, smerter i den nedre del af maven, ubehag i maven, halsbrand (tilbageløb af mad

fra maven), blod i afføringen.

Gulsot (gulfarvning af hud og øjne).

Sår og vabler på huden, hudreaktioner i forbindelse med sollys, rødme på håndflader, hævelse

eller smerter i ansigtet.

Hævelse eller stivhed i leddene, knoglesmerter, muskelsvaghed eller –stivhed.

Væskeansamling i nyrerne, øget natlig urinproduktion, inkontinens, blod i urinen, stigning af

kreatinin i blodet (tegn på dårlig nyrefunktion).

Unormal blødning fra skeden.

Hævelser (ødemer), kuldegysninger og kulderystelser.

Nogle af disse bivirkninger er mere almindelige, når capecitabin anvendes med andre lægemidler til

behandling af cancer. Andre bivirkninger, som ses med denne baggrund er følgende:

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Fald i blodets indhold af natrium, magnesium eller calcium, stigning af blodsukkeret.

Nervesmerter.

Ringen eller snurren i ørerne (tinnitus), høretab.

Betændelse i venerne.

Hikke, ændring af stemmen.

Smerter eller ændret/unormal følelse i munden, kæbesmerter.

Svedudbrud, natlige svedudbrud.

Muskelspasmer.

Vandladningsbesvær, blod eller protein i urinen.

Blå mærker eller reaktioner på injektionsstedet (forårsaget af lægemidler givet samtidig som

injektion).

Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

Forsnævring eller blokering af tårekanalen (lacrimal duct stenosis).

Leversvigt.

Betændelse, som medfører dysfunktion eller obstruktion af galdesekretion (cholestatisk

hepatitis).

Specifikke ændringer i elektrocardiogrammet (QT forlængelse).

Visse typer arytmier (inklusive ventrikulær fibrillation, Torsade de Pointes, langsom puls).

Øjenbetændelse, som medfører øjensmerter og muligvis synsproblemer.

Betændelse i huden, som medfører røde, skællende områder pga. en lidelse i immunsystemet.

Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

Alvorlige hudreaktioner som hududslæt, sår og blærer, som kan omfatte sår i mund, næse,

kønsorganer, hænder, fødder og øjne (røde og hævede øjne).

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apotekspersonalet. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende

kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

Opbevaring

Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Brug ikke denne medicin efter den udløbsdato, der står på yderpakningen samt på blisterkortet efter

Exp. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Capecitabin STADA 150 mg filmovertrukne tabletter indeholder:

Aktivt stof: Capecitabin (150 mg pr. filmovertrukket tablet)

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne; vandfri lactose, croscarmellosenatrium, hypromellose, mikrokrystallinsk cellulose og

magnesiumstearat.

Tabletovertræk; hypromellose, titandioxid (E171), gul og rød jernoxid (E172) og talcum.

Capecitabin STADA 500 mg filmovertrukne tabletter indeholder:

Aktivt stof: Capecitabin (500 mg pr. filmovertrukket tablet)

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne; vandfri lactose, croscarmellosenatrium, hypromellose, mikrokrystallinsk cellulose og

magnesiumstearat.

Tabletovertræk; hypromellose, titandioxid (E171), gul og rød jernoxid (E172) og talcum.

Udseende og pakningsstørrelser

Capecitabin STADA 150 mg filmovertrukne tabletter:

Lys, ferskenfarvet, aflang, hvælvet, filmovertrukket tablet med prægningen ”150” på den ene side.

Capecitabin STADA 500 mg filmovertrukne tabletter:

Ferskenfarvet, aflang, hvælvet, filmovertrukket tablet med prægningen ”500” på den ene side.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Dansk repræsentant

PharmaCoDane ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

Fremstiller

STADApharm GmbH

Stadastr. 2-18

61118 Bad Vilbel

Germany

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:

Belgien: Capecitabine EG 150 mg filmomhulde tabletten

Danmark: Capecitabin STADA

Frankrig: CAPECITABINE EG 150 mg comprimé pelliculé

Italien: Capecitabina Crinos 150 mg compresse rivestite con film

Luxemburg: Capecitabine EG 150 mg filmomhulde tabletten

Holland: Capecitabine CF 150 mg, filmomhulde tabletten

Portugal: Capecitabina STADA

Slovakiet: CAPECITABINE STADA

Spanien: Capecitabina STADA 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Sverige: Capecitabin STADA filmdragerade tabletter

Tjekkiet: Capecitabin STADA 150 mg potahované tablety

Tyskland: Capecitabin STADA 500 mg filmtabletten

Østrig: Capecitabin STADA 150 filmtabletten

Denne indlægsseddel blev senest revideret september 2019

12. december 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Capecitabin ”Stada”, filmovertrukne tabletter

1.

D.SP.NR.

27779

2.

LÆGEMIDLETS NAVN

Capecitabin ”Stada”

3.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Capecitabin ”Stada” 150 mg filmovertrukne tabletter.

Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg capecitabin.

Capecitabin ”Stada” 500 mg filmovertrukne tabletter.

Hver filmovertrukken tablet indeholder 500 mg capecitabin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Capecitabin ”Stada” 150 mg filmovertrukne tabletter.

Hver filmovertrukken tablet indeholder 7,64 mg vandfri laktose

Capecitabin ”Stada” 500 mg filmovertrukne tabletter.

Hver filmovertrukken tablet indeholder 25,47 mg vandfri laktose

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

4.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

150 mg

Lys ferskenfarvet, aflang, bikonveks, filmovertrukket tablet med prægningen ”150” på den

ene side.

500 mg

Ferskenfarvet, aflang, bikonveks, filmovertrukket tablet med prægningen ”500” på den ene

side.

dk_hum_48679_spc.doc

Side 1 af 33

5.

KLINISKE OPLYSNINGER

5.1

Terapeutiske indikationer

Capecitabin er indiceret som behandling af:

som adjuverende behandling af patienter, som er opereret for stadium III (Dukes

stadium C) kolonkræft (se pkt.5.1).

metastatisk kolorektalkræft (se pkt.5.1).

1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft i kombination med et platinbaseret

regime (se pkt.5.1).

i kombination med docetaxel (se pkt. 5.1) til behandling af patienter med lokal

fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytostoksisk kemoterapi.

Tidligere behandling skal have omfattet et anthracyklin.

som monoterapi til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk

brystkræft efter svigt af taxaner og et kemoterapiregime indeholdende et anthracyklin

eller hos hvem anthracyklinbehandling ikke er indiceret.

5.2

Dosering og indgivelsesmåde

Capecitabin må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af

antineoplastiske lægemidler. Omhyggelig monitorering anbefales gennem den første

cyklus af behandlingen for alle patienter.

Behandlingen skal seponeres, hvis sygdommen progredierer eller der ses intolerabel

toksitcitet. Standard og reducerede initialdosisberegninger af capecitabin på 1250 mg/m

og 1000 mg/m

ud fra legemsoverfladeareal er anført i henholdsvis tabel 1 og 2.

Dosering

Anbefalet dosering (se pkt. 5.1).

Monoterapi

Kolonkræft, kolorektalkræft og brystkræft

Den anbefalede initialdosis capecitabin ved monoterapi, til adjuverende behandling af

kolonkræft, til behandling af metastatisk kolorektalkræft eller af lokalt fremskreden eller

metastatisk brystkræft er 1250 mg/m

administreret to gange daglig (morgen og aften,

svarende til en daglig dosis på 2500 mg/m

) i 14 dage, efterfulgt af 7 dages pause. Den

anbefalede totale behandlingsvarighed for adjuverende behandling af patienter med

stadium III kolonkræft er 6 måneder.

Kombinationsbehandling

Kolonkræft, kolorektalkræft og ventrikelkræft

Ved kombinationsbehandling skal den anbefalede initialdosis af capecitabin reduceres til

800-1000 mg/m

, når det administreres to gange daglig i 14 dage efterfulgt af en pause på 7

dage eller til 625 mg/m

to gange daglig, når det gives kontinuerligt (se pkt.5.1). For

dk_hum_48679_spc.doc

Side 2 af 33

kombination med irinotecan er den anbefalede begyndelsesdosis 800 mg/m

, ved

administration 2 gange daglig i 14 dage efterfulgt af en 7-dages hvileperiode kombineret

med irinotecan 200 mg/m

på dag 1. Inklusionen af bevacizumab i et kombinationsregime

har ingen effekt på initialdosis af capecitabin. Præmedicinering til opretholdelse af

adækvat hydrering og antiemetisk behandling påbegyndes, i henhold til produktresuméet

for cisplatin, før administration af cisplatin, hos de patienter, som får

kombinationsbehandling med capecitabin og cisplatin. Præmedicinering med antiemetika i

overensstemmelse med produktresumeet for oxaliplatin anbefales til patienter, som får

kombinationen af capecitabin og oxaliplatin. Adjuverende behandling af patienter med

stadium III kolonkræft anbefales i en periode på 6 måneder.

Brystkræft

I kombination med docetaxel er den anbefalede initialdosis af capecitabin til behandling af

metastatisk brystkræft 1250 mg/m

to gange daglig i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause,

kombineret med docetaxel 75 mg/m

givet som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge.

Præmedicinering med et oralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethason, af patienter, som

får en kombination af capecitabin og docetaxel, bør ifølge produktresuméet for docetaxel

påbegyndes, før der gives docetaxel.

Capecitabin dosis-beregninger

Tabel 1: Standard og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en

initial dosis capecitabin på 1250 mg/m

Dosisniveau på 1250 mg/m

(to gange daglig)

Fuld dosis

1250 mg/m

Antal 150 mg tabletter og/eller

500 mg tabletter pr. dosering

(hver dosering skal gives

morgen og aften)

Reduceret

dosis (75%)

950 mg/m

Reduceret

dosis

(50%)

625mg/m

Legems-

overfladeareal

Dosis pr.

dosering

(mg)

150 mg

500 mg

Dosis

pr dosering

(mg)

Dosis

Pr. dosering

(mg)

≤ 1,26

1500

1150

1,27-1,38

1650

1300

1,39-1,52

1800

1450

1,53-1,66

2000

1500

1000

1,67-1,78

2150

1650

1000

1,79-1,92

2300

1800

1150

1,93-2,06

2500

1950

1300

2,07-2,18

2650

2000

1300

≥2,19

2800

2150

1450

dk_hum_48679_spc.doc

Side 3 af 33

Tabel 2: Standard og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en initial

dosis capecitabin på 1000 mg/m

Dosisniveau på 1000 mg/m

(to gange daglig)

Fuld dosis

1000 mg/m

Antal 150 mg tabletter og/eller

500 mg tabletter pr. dosering

(hver dosering skal gives

morgen og aften)

Reduceret

dosis (75%)

950 mg/m

Reduceret

dosis

(50%)

625mg/m

Legems-

overfladeareal

Dosis

pr.dosering

(mg)

150 mg

500 mg

Dosis

pr dosering

(mg)

Dosis

Pr. dosering

(mg)

≤ 1,26

1150

1,27-1,38

1300

1000

1,39-1,52

1450

1100

1,53-1,66

1600

1200

1,67-1,78

1750

1300

1,79-1,92

1800

1400

1,93-2,06

2000

1500

1000

2,07-2,18

2150

1600

1050

≥2,19

2300

1750

1100

Dosisjusteringer under behandlingen

Generelt

Toksicitet som skyldes administration af capecitabin, kan behandles symptomatisk og/eller

med modifikation af capecitabin dosis (afbrydelse af behandlingen eller reduktion af

dosis). Når dosis først er sat ned, bør den ikke sættes op igen på et senere tidspunkt. For de

toksiciteter, for hvilke den behandlende læge anser det for usandsynligt, at disse kan

udvikle sig til at blive alvorlige eller livstruende, som f.eks. alopeci, smagsændringer og

negleforandringer, kan behandlingen fortsættes med uændret dosis uden dosisreduktion

eller behandlingsafbrydelse. Patienter, som tager Capecitabin ”Stada”, skal informeres om

nødvendigheden af straks at stoppe behandlingen, hvis der kommer moderat eller svær

toksicitet. Capecitabin-doser som ikke tages på grund af toksicitet erstattes ikke. De

anbefalede dosismodifikationer for toksicitet er følgende:

Tabel 3: Dosisreduktion af capecitabin (3-ugers serier eller kontinuerlig behandling)

Toksicitet

graduering*

Dosisændringer under en behandlingsserie

Dosisjustering for

næste serie/dosis

(% af begyndelses-

dosis)

Grad 1

Fortsæt med samme dosis

Fortsæt med samme

dosis

Grad 2

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil toksiciteten er

reduceret til grad 0-1

100 %

ved 2. forekomst

75 %

ved 3. forekomst

50 %

ved 4. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

dk_hum_48679_spc.doc

Side 4 af 33

Grad 3

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil toksiciteten er

reduceret til grad 0-1

75 %

ved 2. forekomst

50 %

ved 3. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Grad 4

Ved 1. forekomst

Seponer behandlingen permanent

eller

hvis lægen skønner at det bedste for patienten

er at fortsætte, så afbryd behandlingen indtil

toksiteten er reduceret til 0-1- grad

Ved 2. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Ifølge National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common

Toxicity Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events

(CTCAE) fra Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute,

version 4,0. Vedrørende hand-foot-syndrom og hyperbilirubinæmi (se pkt. 4.4).

Hæmatologi: Patienter, som ved baseline har et neutrofiltal < 1,5 x 10

/l og/eller et

trombocyttal < 100 x 10

/l, bør ikke behandles med capecitabin. Hvis uplanlagte

laboratorieresultater under en behandlingscyklus viser, at neutrofiltallet falder til under

1,0 x 10

/l, eller antallet af blodplader falder til under 75 x 10

/l, bør behandling med

capecitabin afbrydes.

Dosisændringer på grund af toksicitet når capecitabin anvendes i tre ugers serie i

kombination med andre lægemidler

Når Capecitabin ”Stada” anvendes i tre ugers serie i kombination med andre lægemidler,

skal dosisændring foretages i henhold til tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det

pågældende produktresumé for det andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Hvis det ved starten af en behandlingsserie er indiceret at udsætte enten behandlingen med

Capecitabin ”Stada” eller det andet lægemiddel/de andre lægemidler, skal behandlingen

med alle lægemidler udsættes, indtil betingelserne for genoptagelse af behandling med alle

lægemidler er opfyldt.

For de toksiske virkninger, der af den behandlende læge under en behandlingsserie ikke

anses for at være relateret til Capecitabin ”Stada”, bør behandlingen med Capecitabin

”Stada” fortsætte, og dosis af det andet lægemiddel bør justeres i henhold til det

pågældende produktresumé.

Hvis behandling med det/de andet/andre lægemiddel/lægemidler skal afbrydes permanent,

kan behandlingen med Capecitabin ”Stada” genoptages, når betingelserne herfor

genoptagelse er opfyldt.

Dette gælder for alle indikationer og for alle særlige populationer.

dk_hum_48679_spc.doc

Side 5 af 33

Dosisændring på grund af toksicitet når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination

med andre lægemidler

Dosisændring på grund af toksicitet, når Capecitabin ”Stada” anvendes kontinuerligt i

kombination med andre lægemidler, skal foretages efter tabel 3 ovenfor for capecitabin og

efter det pågældende produktresumé for det andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Dosisjusteringer for særlige populationer

Leverinsufficiens

På grund af utilstrækkelige tilgængelige sikkerheds- og effektdata hos patienter med nedsat

leverfunktion er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen tilgængelig data vedrørende

leverinsufficiens på grund af cirrhose eller hepatitis.

Nyreinsufficiens

Capecitabin er kontraindiceret til patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance

under 30 ml/min ved baseline) [Cockcroft og Gault]. Incidensen af bivirkninger af

sværhedsgrad 3 eller 4 er højere hos patienter med moderat nyreinsufficiens

(creatininclearance 30-50 ml/min ved baseline), sammenlignet med den samlede

population. Til patienter med moderat nyreinsufficiens ved baseline anbefales det at

reducere dosis til 75 % af en initialdosis på 1250 mg/m

. Til patienter med moderat

nyreinsufficiens ved baseline er det for en initialdosis på 1000 mg/m

ikke nødvendigt med

dosisjustering. Til patienter med let nyreinsufficiens (creatininclearance 51-80 ml/min ved

baseline) er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen får

uønskede hændelser af grad 2, 3 eller 4 tilrådes omhyggelig overvågning og øjeblikkelig

afbrydelse af behandlingen med efterfølgende dosisjustering som beskrevet i tabel 3

ovenover. Capecitabin bør seponeres, hvis den beregnede creatininclearance under

behandling falder til et niveau under 30 ml/min.

Rekommandationer for dosisjustering ved nyreinsufficiens gælder både for monoterapi og

for kombinationsbehandling (se også afsnittet om ældre nedenfor).

Ældre

Under monoterapi med capecitabin er justering af initialdosis ikke nødvendig.

Behandlingsrelaterede bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 var dog hyppigere hos

patienter ≥ 60 år sammenlignet med yngre patienter.

Ældre patienter ((≥ 65 år) havde, sammenlignet med yngre patienter, flere bivirkninger af

grad 3 og 4, inklusive de, som førte til seponering, når capecitabin blev anvendt i

kombination med andre lægemidler. Omhyggelig monitorering af patienter ≥ 60 år tilrådes.

- I kombination med docetaxel: Der blev observeret en øget incidens af grad 3 eller 4

behandlingsrelaterede bivirkninger og behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger hos

patienter på 60 år og derover (se pkt. 5.1). Til patienter på 60 år og derover anbefales det at

reducere initialdosis af capecitabin til 75 % af vanlig initialdosis (950 mg/m

to gange

daglig). Hvis der ikke ses toksicitet hos patienter ≥ 60 år, som behandles med en nedsat

initial capecitabin-dosis i kombination med docetaxel, kan capecitabin-dosis med

forsigtighed øges til 1250 mg/m

to gange daglig.

Pædiatrisk population

Der er ingen relevant anvendelse af capecitabin hos den pædiatriske population for

indikationerne colon-, colorectal-, gastrisk og brystcancer.

dk_hum_48679_spc.doc

Side 6 af 33

Anvendelsesmåde

Capecitabin tabletter skal synkes med vand inden for 30 minutter efter et måltid.

5.3

Kontraindikationer

Tidligere alvorlige og uventede reaktioner på behandling med fluorpyrimidin,

Overfølsomhed overfor capecitabin, fluorouracil eller et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1,

Patienter med kendt fuldstændig mangel af dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)

aktivitet (se pkt. 4.4),

Graviditet og amning,

Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni,

Patienter med svær leverinsufficiens,

Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under 30 ml/min),

Nylig eller samtidig behandling med brivudin (se pkt. 4.4 og 4.5 for interaktioner

mellem lægemidler),

Hvis der forekommer kontraindikationer til nogen af lægemidlerne i

kombinationsregimet, bør det pågældende lægemiddel ikke anvendes.

5.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dosisbegrænsende toksicitet

Dosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hand-foot

syndrome (hand-foot hudreaktioner, palmo-plantar erythrodysæstesi). De fleste

bivirkninger er reversible og kræver ikke permanent seponering af behandlingen selvom

nogle doser måske skal springes over eller reduceres.

Diarré

Patienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og

elektrolyttilskud, hvis de dehydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré

(f.eks. loperamid). NCIC CTC grad 2 diarré defineres som en øgning til 4 til 6

afføringer/dag eller natlige afføringer, grad 3 diarré som en øgning til 7 til 9 afføringer/dag

eller inkontinens og malabsorption, og grad 4 diarré som en øgning til flere end 10

afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral støttebehandling. Dosis

skal reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.2).

Dehydrering

Dehydrering bør forebygges eller korrigeres så snart, den forekommer. Patienter med

anoreksi, asteni, kvalme, opkastning eller diarré kan hurtigt blive dehydrerede.

Dehydrering kan forårsage akut nyresvigt, specielt hos patienter med præ-eksisterende,

kompromitteret nyrefunktion, eller når capecitabin gives samtidig med kendte

nefrotoksiske lægemidler. Akut nyresvigt sekundært til dehydrering kan være potentielt

fatalt. Ved dehydrering af grad 2 (eller højere), bør behandlingen med capecitabin straks

seponeres, og dehydreringen korrigeres. Behandlingen bør ikke genoptages, før patienten

er rehydreret, og udløsende årsager er korrigerede eller kontrollerede. Dosis ændres i

henhold til de ovenfor anførte retningslinjer for den udløsende bivirkning (se pkt.4.2).

Hand-foot syndrom

Hand and foot syndrom, også kendt som hand-foot hudreaktion, palmo-plantar

erythrodysæstesi eller kemoterapiinduceret acralt erytem.

dk_hum_48679_spc.doc

Side 7 af 33

Grad 1 hand-foot syndrom defineres som følelsesløshed, dysæstesi/paræstesi, prikken,

hævelse eller erytem uden smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller ubehag der ikke

påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 2 hand-foot syndrom defineres som smertefuld erytem og hævelse af hænderne

og/eller fødderne og/eller ubehag der påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 3 hand-foot syndrom defineres som fugtig afskalning, ulceration, blisterdannelse og

svær smerte af hænderne og/eller fødderne og/eller svært ubehag der forårsager at

patienten ikke kan passe sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige aktiviteter.

Vedvarende eller svær hand-foot syndrom (grad 2 og derover) kan i sidste ende føre til tab

af fingeraftryk, som kan påvirke patientens identifikation. Hvis der optræder grad 2 eller 3

hand-foot syndrome, skal behandlingen med capecitabin afbrydes, indtil symptomerne

forsvinder eller er aftaget i intensitet til grad 1. Efter grad 3 hand-foot syndrom skal dosis

sættes ned. Hvis capecitabin og cisplatin anvendes i kombination, frarådes anvendelse af

vitamin B

(pyridoxin) til behandling af symptomatisk eller sekundær profylaktisk

behandling af hand-foot-syndrom, da der er offentliggjort meddelelser om, at det kan

nedsætte virkningen af cisplatin. Der er evidens for at dexpanthenol er effektivt til hånd-

fod-syndrom profylakse hos patienter i behandling med capecitabin.

Kardiotoksicitet

Fluorpyrimidinterapi har været ledsaget af kardiotoksicitet, inklusive myokardieinfarkt,

angina pectoris, dysrytmier, kardiogent shock, pludselig død og ekg-ændringer (herunder

meget sjældne tilfælde af QT-forlængelse). Disse bivirkninger kan optræde hyppigere hos

patienter med tidligere koronarinsufficiens. Der er rapporteret om kardiale arytmier

(herunder ventrikelflimren, torsades de pointes og bradykardi), angina pectoris,

myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens og kardiomyopati hos patienter, som får capecitabin.

Der skal iagttages forsigtighed hos patienter, som har signifikant hjertesygdom, arytmier

og angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalcæmi

Der er rapporteret om hypo- og hyperkalcæmi under behandling med capecitabin. Der skal

iagttages forsigtighed hos patienter med tidligere hypo- eller hyperkalcæmi (se pkt. 4.8).

Centrale eller perifere nervesystem

Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med sygdomme i centralnervesystemet eller i

det perifere nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller neuropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser

Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med diabetes mellitus eller

elektrolytforstyrrelser, da disse kan forværres under behandling med capecitabin.

Antikoagulantia af coumarintypen

I et interaktionsstudie med enkeltdosis administration af warfarin, var der en signifikant

stigning i middel-AUC (+ 57 %) af S-warfarin. Disse resultater tyder på en interaktion,

sandsynligvis på grund af capecitabins hæmning af cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet.

Hos patienter, som samtidig får behandling med capecitabin og orale antikoagulantia af

coumarintypen, skal antikoagulansresponset (INR eller protrombintiden) monitoreres tæt,

og antikoagulansdosis justeres, om nødvendigt (se pkt.4.5).

dk_hum_48679_spc.doc

Side 8 af 33

Brivudin

Brivudin må ikke administreres samtidig med capecitabin. Der er rapporteret dødelige

tilfælde som følge af denne lægemiddelinteraktion. Der skal være en periode på mindst 4

uger mellem endt behandling med brivudin og initiering af behandling med capecitabin.

Behandling med brivudin kan initieres 24 timer efter sidste dosis af capecitabin (se pkt. 4.3

og 4.5). I tilfælde af utilsigtet administration af brivudin til patienter, der behandles med

capecitabin, bør der tages effektive foranstaltninger for at reducere toksiciteten af

capecitabin. Øjeblikkelig hospitalsindlæggelse anbefales. Alle foranstaltninger bør

indledes for at forhindre systemiske infektioner og dehydrering.

Leverinsufficiens

Da der ikke findes sikkerheds- og effektdata hos patienter med leverinsufficiens, skal

anvendelsen af capecitabin kontrolleres omhyggeligt hos patienter med let til moderat

leverdysfunktion, uanset om der er levermetastaser eller ej. Hvis der forekommer

behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin > 3,0 x UNL eller af hepatiske

aminotransferaser (ALAT og ASAT) > 2,5 x UNL, skal behandlingen med capecitabin

straks afbrydes. Behandlingen med capecitabin-monoterapi kan genoptages, når bilirubin

er faldet til

3,0 x UNL eller levertransaminaserne er faldet til ≤ 2,5 x UNL.

Nyreinsufficiens

Sammenlignet med hele populationen er hyppigheden af bivirkninger af grad 3 eller 4

forøget hos patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30-50 ml/min) (se

pkt. 4.2 og pkt. 4.3).

Dihydropyrimidindehydrogensase (DPD) mangel

Sjælden, uventet, alvorlig toksicitet (f.eks. stomatitis, diarré, slimhindeinflammation

neutropeni og neurotoksicitet) associeret med 5-FU har været medvirkende til manglende

DPD aktivitet. Patienter med lav eller manglende aktivitet af DPD, et enzym, der er

involveret i nedbrydningen af fluoruracil, har en højere risiko for svære, livstruende eller

dødelige bivirkninger forårsaget af fluoruracil. Selvom DPD-mangel ikke kan fastsættes

præcist, er det kendt, at patienter med visse homozygote eller visse sammensatte

heterozygote mutationer i DPYD-genlocuset (

fx DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T og

c.1236G>A/HapB3 varianter

), som kan forårsage fuldstændigt eller næsten fuldstændigt

fravær af DPD-enzymaktivitet (bestemt ved laboratorieprøver), har den højeste risiko for

livstruende eller dødelig toksicitet, og disse patienter bør ikke behandles med Capecitabin

Actavis (se pkt. 4.3). Ingen dosis er vist sikker hos patienter med fuldstændig mangel på

DPD aktivitet

Patienter med særlige heterozygote DPYD varianter (inklusiv DPYD*2A, c.1679T>G,

c.2846A>T og c.1236G>A/HapB3 varianter) har vist at have en øget risiko for svær

toksicitet hvis de behandles med capecitabin.

Frekvensen af den heterozygote DPYD*2A genotype i DPYD genet hos kaukasiske

patienter er omkring 1% (1,1% for c.2846A>T, 2,6-6,3% for c.1236G>A/HapB3 varianter

og 0,07 til 0,1% for c.1679T>G). Det anbefales at bestemme genotypen af disse alleler for

at identificere patienter med en øget risiko for svær toksicitet. Der er begrænsede data for

frekvensen af DPYD varianter i andre populationer end den kaukasiske. Det kan ikke

udelukkes at andre sjældne varianter også er forbundet med en øget risiko for toksicitet.

For patienter med delvis DPD-mangel (fx med heterozygote mutationer i DPYD-genet), og

hvor fordelene af Capecitabin Actavis anses for at opveje risikoen (under hensyntagen til

dk_hum_48679_spc.doc

Side 9 af 33

egnetheden af et alternativt ikke-fluorpyrimidin kemoterapeutisk regime), gælder, at de

skal behandles med yderste forsigtighed og hyppig monitorering med dosisjustering i

henhold til toksicitet. Det kan overvejes at reducere start-dosis hos disse patienter, for at

undgå alvorlig toksicitet. Der er ikke tilstrækkelige data til at anbefale en bestemt dosis til

patienter med delvis DPD-aktivitet, målt ved en specifik test. Der er rapporteret at

DPYD*2A, c.1679T>G varianter førte til en større reduction i enzymaktivitet end andre

varianter, med en højere forekomst af bivirkninger til følge. Konsekvenserne af en

reduceret dosis i forhold til effekten er imidlertidig ukendt. Derfor vil dosis kunne øges ved

udeblivelse af alvorlige toksicitet, under nøje overvågning af patienten.

Patienter som testes negative for de ovenfor nævnte alleler, vil muligvis stadig have en

risiko for alvorlige bivirkninger.

Hos patienter med ikke kendt DPD mangel i behandling med capecitabin

samt hos de

patienter, der testes negative for specifikke DPYD-variationer, kan der forekomme

livstruende toksiciteter, som manifesterer sig som en akut overdosis (se pkt. 4.9).

Behandlingen bør afbrydes øjeblikkeligt ved grad 2-4 akut toksicitet. Baseret på klinisk

vurdering af starten, varigheden og alvorligheden af de observerede toksiciteter bør

permanent afbrydelse bør overvejes.

Opthalmologiske komplikationer

Patienter bør monitoreres omhyggeligt for ophthalmologiske komplikationer som keratitis

og corneale lidelser, specielt hvis de har en tidligere øjenlidelse. Behandling af øjenlidelser

bør initieres som klinisk relevant.

Alvorlige hudreaktioner

Capecitabin kan inducere alvorlige hudreaktioner som Stevens-Johnsons sundrom samt

Toksisk Epidermal Nekrolyse. Behandling med capecitabin bør afbrydes permanent hos

patienter, som oplever en alvorlig hudreaktion under behandling.

Hjælpestoffer

Lactose

Da dette lægemiddel indeholder vandfri lactose som hjælpestof, bør patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption ikke anvende denne medicin.

Natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. filmovertrukken

tablet, dvs. den er i det væsentlige natrium-fri.

5.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Interaktion med andre lægemidler

Cytochrom P-450 2C9 substrater

Der er ikke udført andre studier mellem capecitabin og andre CYP2C9 substrater for

interaktioner end for warfarin. Der bør udvises forsigtighed, når capecitabin administreres

samtidig med 2C9 substrater (f.eks. phenytoin). Se også interaktion med coumarin-

derivative antikoagulantia nedenfor samt pkt. 4.4.

dk_hum_48679_spc.doc

Side 10 af 33

Antikoagulantia af coumarintypen

Der er rapporteret om ændrede koagulationsparametre og/eller ændret blødning hos

patienter, som tog capecitabin sammen med antikoagulantia af coumarintypen såsom

warfarin og phenprocoumon. Disse bivirkninger indtraf fra flere dage og op til flere

måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med capecitabin og, i nogle få tilfælde, i op

til en måned efter ophør med capecitabin. I et klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie

øgede behandling med capecitabin, efter en enkelt dosis på 20 mg warfarin, S-warfarin-

AUC med 57 %, og INR-værdien steg med 91 %. Da R-warfarins metabolisme ikke var

påvirket, tyder disse resultater på, at capecitabin nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har

effekt på isoenzymerne 1A2 og 3A4. Patienter som tager antikoagulantia af coumarintypen

sammen med capecitabin, skal kontrolleres regelmæssigt mht. ændringer i deres

koagulationsparametre (PT eller INR), og antikoagulans dosis skal om nødvendigt justeres.

Phenytoin

I enkelte tilfælde er der, under samtidig behandling med capecitabin og phenytoin,

rapporteret om stigninger i plasmakoncentrationerne af phenytoin, som har medført

symptomer på fenytoinintoksikation. Patienter, som tager phenytoin og capecitabin

samtidigt, skal kontrolleres regelmæssigt med hensyn til stigninger i phenytoin-

plasmakoncentrationerne.

Folinsyre/folsyre

Et studie om kombination af capecitabin og folinsyre tyder på, at folinsyre ikke har

væsentlig effekt på farmakokinetikken af capecitabin og dets metabolitter. Folinsyre har

imidlertid en effekt på capecitabins farmakodynamik, og dets toksicitet kan blive

forstærket af folinsyre: Maksimum tolererbar dosis (MTD) af capecitabin efter behandling

med capecitabin alene er ved intermitterende behandling 3000 mg/m

pr. dag, hvorimod

den kun er 2000 mg/m

pr. dag, når capecitabin kombineres med folinsyre (30 mg oralt).

Den forstærkede toksicitet kan være relevant ved skift fra 5-FU/LV til et capecitabin

regime. Det kan også være relevant med supplement af folinsyre ved folatmangel på grund

af ligheden mellem folinsyre og folsyre.

Brivudin

Der er beskrevet en klinisk signifikant interaktion mellem

brivudin og fluorpyrimidiner

(f.eks. capecitabin, 5-Fluorouacil, tegafur), som et resultat af brivudins hæmning af

dihydropyrimidindehydrogenase. Interaktionen, som medfører øget fluoropyrimidin-

toksicitet, er potentiel dødelig. Brivudin må derfor ikke administreres sammen med

capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4). Der skal være en periode på mindst 4 uger mellem endt

behandling brivudin og initieringen af capecitabin behandling. Behandling med brivudin

kan initieres 24 timer efter sidste dosis af capecitabin.

Antacida

Man har undersøgt virkningen af et antacidum indeholdende aluminiumhydroxid og

magnesiumhydroxid på capecitabins farmakokinetik. Der var en mindre stigning i

plasmakoncentrationerne af capecitabin og en af metabolitterne (5’DFCR), men ingen

virkning på de 3 hovedmetabolitter (5’DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol

Der er set interaktion mellem allopurinol og 5-FU, med mulig nedsat effekt af 5-FU.

Samtidig anvendelse af allopurinol og capecitabin bør undgås.

dk_hum_48679_spc.doc

Side 11 af 33

Interferon-alfa

Capecitabins MTD var 2000 mg/m

/dag, når det kombineredes med interferon alfa-2a (3

MIE/m

/dag) sammenlignet med 3000 mg/m

/dag, når capecitabin blev givet alene.

Stråleterapi

MTD for capecitabin alene ved anvendelse af det intermitterende regime er 3000 mg/m

dag, hvorimod MTD er 2000 mg/m

pr. dag, når capecitabin kombineres med stråleterapi

ved kolorektalkræft, enten ved anvendelse af en kontinuerlig behandling eller anvendt

daglig fra mandag til fredag under en seks ugers serie med stråleterapi.

Oxaliplatin

Der optrådte ingen klinisk betydende forskelle i eksponeringen for capecitabin eller dets

metabolitter, frit platin eller total platin, når capecitabin blev administreret i kombination

med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab

Bevacizumab havde ingen klinisk signifikant virkning på capecitabins farmakokinetiske

parametre eller dets metabolitter under tilstedeværelse af oxaliplatin.

Interaktion med føde

I alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage capecitabin senest 30 min

efter et måltid. Da sikkerheds- og effektdata er baseret på administration sammen med

maden, anbefales det at tage capecitabin sammen med et måltid. Administration sammen

med mad nedsætter absorptionshastigheden af capecitabin (se pkt.5.2).

5.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er ingen data på capecitabins virkning på fertilitet. Pivotal studierne for capecitabin

inkluderede kvinder i den fødedygtige alder samt mænd, underforudsætning af deres accept

af at anvende en acceptabel måde af antikonception for at undgå graviditet gennem studiets

varighed og i en rimelig periode derefter.

I dyrestudier blev der observeret effekt på fertilitet (se pkt. 5.3).

Kvinder i den fertile alder/antikonception til mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til ikke at blive gravide, så længe de behandles med

capecitabin. Hvis en patient bliver gravid under behandling med capecitabin, skal hun

informeres om den mulige risiko for fostret. En effektiv svangerskabsforebyggelse skal

anvendes under behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af capecitabin til gravide kvinder, men det antages

imidlertid, at capecitabin kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide. I

reproduktionstoksicitetsundersøgelser på dyr forårsagede administration af capecitabin

embryoletalitet og teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af

fluorpyrimidinderivater. Capecitabin er kontraindiceret under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om capecitabin udskilles i human mælk. Der er fundet betragtelige

koncentrationer af capecitabin og dets metabolitter i mælken hos diegivende mus. Amning

skal afbrydes under behandling med capecitabin.

dk_hum_48679_spc.doc

Side 12 af 33

5.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Capecitabin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Capecitabin kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme.

5.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Den overordnede sikkerhedsprofil for capecitabin er baseret på data fra flere end 3000

patienter, der fik capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige

kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. Sikkerhedsprofilen for capecitabin-

monoterapi i populationerne med metastatisk brystkræft, metastatisk kolorektalkræft og

adjuverende kolonkræft er sammenlignelige. Detaljeret beskrivelse af de største forsøg

inklusive forsøgsdesign og overordnede effektresultater findes i pkt. 5.1.

De mest almindelige rapporterede og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterede

bivirkninger var gastrointestinale symptomer (specielt diarré, kvalme, opkastning,

mavesmerter og stomatitis), hand-foot syndrom (palmo-plantar erytrodysæstesi), træthed,

asteni, anoreksi, kardiotoksicitet, øget renal dysfunktion hos dem med præeksisterende

kompromitteret nyrefunktion samt trombose/embolisme.

Bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, der af den behandlende investigator blev vurderet som muligvis,

sandsynligvis eller tvivlsomt relateret til administrationen af capecitabin er angivet i tabel 4

for capecitabin givet som monoterapi og i tabel 5 for capecitabin givet i kombination med

forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. De efterfølgende overskrifter

rangerer bivirkningerne efter frekvens: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget

sjælden (< 1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Capecitabin-monoterapi

Tabel 4 anfører de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin-

monoterapi baseret på en samlet analyse af sikkerhedsdata fra 3 store studier med flere end

1900 patienter (studierne M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningerne er anført i

passende frekvensgruppering ud fra den overordnede hyppighed i den samlede analyse.

Tabel 4: Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter

behandlet med capecitabin-monoterapi.

Systemorganklas-

se

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-4)

eller vurderet som

klinisk relevant

Sjælden/me-

get sjælden

(erfaringer

efter

markedsfø-

ring)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Herpes viral

infektion,

Nasopharyn-

gitis,

Infektion i de

Sepsis,

Urinvejsinfektion,

Cellulitis,

Tonsillitis,

Pharyngitis,

dk_hum_48679_spc.doc

Side 13 af 33

Systemorganklas-

se

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-4)

eller vurderet som

klinisk relevant

Sjælden/me-

get sjælden

(erfaringer

efter

markedsfø-

ring)

nedre luftveje

Oral candidiasis,

Influenza,

Gastroenteritis,

Svampeinfektion,

Infektion,

Tandbyld

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer (inkl.cyster

og polypper)

Lipom

Blod- og

lymfesystem

Neutropeni,

Anæmi

Febril neutropeni,

Pancytopeni,

Granulocytopeni,

Thrombocytopeni,

Leukopeni,

Hæmolytisk anæmi,

Øget international

normaliseret ratio (INR)/

forlænget

protrombintid

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Dehydrering,

Vægttab

Diabetes,

Hypokaliæmi,

Appetitforstyrrelser,

Underernæring,

Hypertriglyceridæmi

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed,

Depression

Konfusion,

Panikanfald,

Nedtrykthed,

Nedsat libido

Nervesystemet

Hovedpine,

Sløvhed,

Svimmelhed,

Paræstesi,

Smagsforstyrre

lser

Afasi,

Hukommelsessvækkelse,

Ataksi,

Synkope,

Balanceforstyrrelser,

Føleforstyrrelser,

Perifer neuropati

Toksisk

leukoencefalo-

pati (meget

sjælden)

Øjne

Øget

tåresekretion,

Conjunctivitis,

Øjenirritation

Nedsat visual skarphed,

Diplopi

Stenosis

canaliculus

lacrimalis

(sjælden),

Hornhinde-

sygdom

(sjælden),

Keratitis

dk_hum_48679_spc.doc

Side 14 af 33

Systemorganklas-

se

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-4)

eller vurderet som

klinisk relevant

Sjælden/me-

get sjælden

(erfaringer

efter

markedsfø-

ring)

(sjælden),

Punktat

keratitis

(sjælden)

Øre og labyrint

Vertigo,

Øresmerter

Hjerte

Ustabil angina,

Angina pectoris,

Myokardiel iskæmi,

Atrieflimmer,

Arytmi,

Takykardi,

Sinus takykardi,

Palpitationer

Ventrikel-

flimmer

(sjælden),

QT-forlæn-

gelse

(sjælden),

Torsades de

pointes

(sjælden),

Bradykardi

(sjælden),

Karspasme

(sjælden)

Vaskulære

sygdomme

Thrombofle-

bitis

Dyb venethrombose,

Hypertension,

Petekkier,

Hypotension,

Hedeture,

Perifer kuldefølelse

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø,

Epistaxis,

Hoste,

Rindende næse

Pulmonær emboli,

Pneumothorax,

Hæmoptyse,

Asthma,

Funktionsdyspnø

Mave-tarmkanalen

Diarré,

Opkastning,

Kvalme,

Stomatitis,

Abdominalsmerter

Gastrointesti-

nal blødning,

Konstipation,

Øvre

abdominale

smerter,

Dyspepsi,

Flatulens,

Mundtørhed

Intestinal obstruktion,

Ascites,

Enteritis,

Gastritis,

Dysfagi,

Nedre abdominale

smerter,

Esophagitis,

Abdominalt ubehag,

Gastroøsofageal reflux,

Colitis,

Blod i afføringen

Lever og galdeveje

Hyperbilirubin

æmi,

Gulsot

Leversvigt

(sjælden),

dk_hum_48679_spc.doc

Side 15 af 33

Systemorganklas-

se

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-4)

eller vurderet som

klinisk relevant

Sjælden/me-

get sjælden

(erfaringer

efter

markedsfø-

ring)

Unormal

leverfunktionst

Kolestatisk

hepatitis

(sjælden)

Hud og subkutane

væv

Palmar-plantar

erythrodysæstesi

syndrom**

Udslæt,

Alopeci,

Erythem,

Tør hud,

Pruritus,

Hyperpigment

ering af huden,

Makuløst

udslæt,

Afskalning af

huden,

Dermatitis,

Pigmentændrin

ger,

Neglesygdom

Vabler,

Sår i huden,

Udslæt,

Urticaria,

Fotosensitivitets-

reaktioner,

Palmart erythem,

Hævelse i ansigtet,

Purpura,

Radiation recall

syndrome

Kutan lupus

erythematosus

(sjælden),

Alvorlige

hudreaktioner

såsom

Stevens-

Johnsons

syndrom og

toksisk

epidermal

nekrolyse

(meget

sjælden) (se

pkt. 4.4)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Ekstremitets-

smerter,

Rygsmerter,

Ledsmerter

Hævelse af led,

Knoglesmerter,

Ansigtssmerter,

Muskuloskeletal stivhed,

Muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hydronefrose,

Urininkontinens,

Hæmaturi,

Nokturi,

Forøget blodkreatinin

Det reproduktive

system og mammae

Vaginal blødning

Almensymptomer

og reaktioner på

administrations-

stedet

Træthed,

Asteni

Feber,

Perifere

ødemer,

Utilpashed,

Brystsmerter

Ødem,

Kuldegysninger,

Influenzalignende

symptomer,

Kulderystelser,

Øget kropstemperatur

** Baseret på efter-markedsførings erfaring, vedvarende eller alvorlig palmar-plantar erythrodysæstesi syndrom kan

føre til tab af fingeraftryk (se afsnit 4.4).

Capecitabin i kombinationsbehandling

Tabel 5 viser de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin

administreret i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer.

dk_hum_48679_spc.doc

Side 16 af 33

De er baseret på sikkerhedsdata fra flere end 3000 patienter. Bivirkningerne er anført i en

passende frekvensgruppering (Meget almindelig eller Almindelig) i henhold til den højeste

hyppighed, der er set i et af de store kliniske studier. Bivirkningerne er kun anført, hvis de

er set ud over dem, set med capecitabin-monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe

sammenlignet med capecitabin-monoterapi (se tabel 4). Ikke almindelige bivirkninger, der

er rapporteret ved behandling med capecitabin i kombination med andre lægemidler, er i

overensstemmelse med de bivirkningsrapporteringer, der er rapporteret for capecitabin-

monoterapi eller for monoterapi med kombinationslægemidlet (i litteratur og/eller

respektive produktresuméer).

Nogle af bivirkningerne er reaktioner, som er almindeligt observeret med kombinations-

lægemidlet (f.eks. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertension

set med bevacizumab); en forværring ved capecitabin-behandlingen kan dog ikke

udelukkes.

Tabel 5: Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter, der

blev behandlet med capecitabin i kombinationsbehandling set ud over bivirkninger efter

behandling med capecitabin–monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe sammenlignet

med capecitabin-monoterapi.

Systemorganklasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget

sjælden (erfaringer

efter markedsføring)

Infektioner og parasitære

sygdomme

Herpes zoster,

urinvejsinfektion, oral

candidiasis, øvre

luftvejsinfektion, rhinitis,

influenza,

infektion,

oral herpes

Blod og lymfesystem

Neutropeni,

leukopeni,

anæmi,

neutropenisk

feber,

trombocyto-

peni

Knoglemarvsdepression,

febril neutropeni

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit

Hypokaliæmi,

hyponatriæmi,

hypomagnesiæmi,

hypokalcæmi,

hyperglycæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnforstyrrelser, angst

Nervesystemet

Paræstesi,

dysæstesi,

perifer

neuropati,

perifer

sensorisk

neuropati,

Neurotoksicitet, tremor,

neuralgi,

hypersensitivitetsreak-

tioner, hypoæstesi

dk_hum_48679_spc.doc

Side 17 af 33

Systemorganklasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget

sjælden (erfaringer

efter markedsføring)

dysgeusi,

hovedpine

Øjne

Øget

tåresekretion

Synsforstyrrelser, tørre

øjne, øjensmerter,

synsnedsættelse, sløret

Øre og labyrint

Tinnitus, hypoakusis

Hjerte

Atrieflimren, iskæmisk

hjertesygdom/infarkt

Vaskulære sygdomme

Ødem i

underekstremit

eter,

hypertension,

embolisme

og tromboser

Rødmen, hypotension,

hypertensiv krise,

hedetur, flebitis

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ondt i halsen,

pharynxdysæst

Hikke,

pharyngolaryngeal

smerte, dysfoni

Mave-tarmkanalen

Obstipation,

dyspepsi

Øvre gastrointestinal

blødning, sår i munden,

gastritis, abdominal

distension,

gastroøsofageal

refluxsygdom, smerter i

munden, dysfagi, rektal

blødning, nedre

abdominalsmerter, oral

dysæstesi, oral paræstesi,

oral hypoæstesi,

abdominal ubehag

Lever og galdeveje

Unormal leverfunktion

Hud og subkutane væv

Alopeci,

neglesygdom-

Hyperhidrosis,

erytematøst udslæt,

urticaria, nattesved

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi,

artralgi,

smerter i eks-

tremiteterne

Kæbesmerter,

muskelspasmer, trismus,

muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hæmaturi, proteinuri,

nedsat renal

kreatininclearance,

dysuri

Akut nyresvigt som

følge af dehydrering

(sjælden)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Pyreksi,

svaghed,

letargi,

temperatur-

intolerance

Mukosal inflammation,

smerter i ekstremiteterne,

smerter, kuldegysninger,

brystsmerter,

influenzalignende

dk_hum_48679_spc.doc

Side 18 af 33

Systemorganklasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget

sjælden (erfaringer

efter markedsføring)

symptomer,

feber,

infusionsrelateret

reaktion, reaktion på

injektionsstedet, smerter

på infusionsstedet,

smerter på

injektionsstedet

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Kontusion

For hver term er hyppigheden baseret på bivirkninger af alle grader. For termer markeret

med ”+” er hyppigheden baseret på bivirkninger af grad 3-4. Bivirkningerne er anført i

frekvensgruppering ud fra den højeste hyppighed set i et af de store kliniske studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hand-foot syndrom (se pkt. 4.4)

For capecitabindosis på 1250 mg/m

to gange daglig på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der

observeret hand-foot syndrom i alle grader med en hyppighed på 53 % til 60 % i

capecitabin-monoterapistudierne (bestående af studier i adjuverende behandling af

kolonkræft, behandling af metastatisk kolorektalkræft og behandling af brystkræft). Den

observerede hyppighed var på 63 % i capecitabin/docetaxel-armen i behandlingen af

metastatisk brystkræft. For en capecitabindosis på 1000 mg/m

to gange daglig på dagene 1

til 14 hver 3. uge blev der observeret hand-foot syndrom i alle grader med en hyppighed på

22 % til 30 % i capecitabin-kombinationsbehandling.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4700 patienter, som er blevet

behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige

kemoterapiregimer indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft

og brystkræft) viste, at hand-foot syndrom (alle grader) forekom hos 2066 (43 %) patienter

gennemsnitligt 239 [95 % konfidensinterval 201, 288] dage efter behandlingsstart med

capecitabin. I alle studierne kombineret var følgende kovarianter statistisk signifikant

associeret med en øget risiko for udviklingen af hand-foot syndrom: stigende capecitabin-

startdosis (gram), faldende kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg), stigende relativ

dosisintensitet i de første seks uger, længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder

(ved 10-års forøgelse), kvindeligt køn og med en god ECOG performancestatus ved

baseline (0 versus ≥1).

Diarré (se pkt. 4.4)

Capecitabin kan inducere forekomsten af diarré, hvilket er observeret i op til 50 % af

patienterne.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4700 patienter, som er blevet

behandlet med capecitabin, viste i alle studier kombineret at følgende kovarianter var

statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af diarré: stigende

capecitabin-startdosis (gram), længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-

års forøgelse) samt kvindeligt køn. Følgende kovarianter var statistisk signifikant

dk_hum_48679_spc.doc

Side 19 af 33

associeret med en faldende risiko for udviklingen af diarré: øget kumulativ capecitabin-

dosis (0,1 *kg) og med stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger.

Kardiotoksicitet (se pkt. 4.4)

Ud over de bivirkninger, der er anført i tabel 4 og 5, blev der i forbindelse med

capecitabin-monoterapi observeret bivirkninger med en hyppighed på mindre end 0,1 %.

Bivirkningerne er baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske

studier med 949 patienter (2 fase III- og 5 fase II-kliniske studier i metastatisk

kolorektalkræft og metastatisk brystkræft) og omfatter: Kardiomyopati, hjerteinsufficiens,

dødsfald og ventrikulære ekstrasystoler.

Encephalopati

Baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier, blev der ud

over de bivirkninger, som er anført i tabel 4 og 5, observeret encephalopati som værende

forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi med en hyppighed på mindre end

0,1%.

Særlige populationer

Ældre patienter (se pkt. 4.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin-

monoterapi og en analyse af patienter, som behandledes med capecitabin plus docetaxel,

viste en stigning i incidensen af behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4 og af

behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år. Der var

flere patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, som måtte stoppe

behandlingen tidligt på grund af bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år.

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4700

patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var

stigende alder (ved 10-års forøgelse) statistisk signifikant associeret med en øget risiko for

udviklingen af hand-foot syndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle

neutropeni.

Køn

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4700

patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var

kvindeligt køn statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hand-

foot syndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter, som fik capecitabin-monoterapi

(kolorektalkræft) og som havde nyreinsufficiens ved baseline, viste, at der var en stigning i

hyppigheden af behandlingsrelaterede bivirkninger, grad 3 og 4, sammenlignet med

patienter med normal nyrefunktion (36 % hos patienter uden nyreinsufficiens n=268 vs.

henholdsvis 41 % hos patienter med let nyreinsufficiens n=257 og 54 % hos patienter med

moderat nyreinsufficiens n=59) (se pkt. 5.2). Patienter med moderat nyreinsufficiens fik

hyppigere dosis reduceret (44 %) vs. 33 % og 32 % hos patienter med ingen eller let

nyreinsufficiens og havde flere tidlige behandlingsophør (21 % behandlingsophør i de

første to serier) vs. 5 % og 8 % hos patienter med ingen eller let nyreinsufficiens.

Indberetning af formodede bivirkninger

dk_hum_48679_spc.doc

Side 20 af 33

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

5.9

Overdosering

Symptomerne på akut overdosering omfatter kvalme, opkastning, diarré, mucositis,

gastrointestinal irritation og blødning samt knoglemarvssuppression. Den medicinske

behandling af overdosering omfatter de sædvanlige terapeutiske og støttende medicinske

interventioner, som sigter på at afhjælpe de kliniske symptomer og forebygge evt.

komplikationer.

5.10

Udlevering

NBS – kun til sygehuse og speciallæger i onkologi.

6.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: L 01 BC 06. Cytostatikum (antimetabolit).

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Capecitabin er et non-cytotoksisk fluorpyrimidincarbamat, som virker som en oral

administreret prækursor for det cytotoksiske 5- fluorouracil (5-FU). capecitabin aktiveres

via flere enzymatiske trin (se pkt. 5.2). Enzymet thymidinfosforylase (ThyPase), som er

involveret i den endelige omdannelse til 5-FU, findes i tumorvæv, men også i normalt væv,

om end i lavere koncentrationer. I humane cancerxenotransplantationsmodeller har

capecitabin vist en synergistisk effekt i kombination med docetaxel, som kan være relateret

til docetaxels opregulering af thymidinfosforylase.

Der er holdepunkter for at metabolismen af 5-FU i den anabolske pathway blokerer

metyleringen af desoxyuridylsyre til thymidylssyre og derved interfererer med

desoxyribonukleinsyresyntesen (DNA). Inkorporeringen af 5-FU medfører hæmning af

RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er nødvendige for celledelingen og

cellevæksten, virker 5-FU muligvis ved at skabe et thymidindeficit, som provokerer

ubalanceret vækst og død af en celle. Virkningen af DNA og RNA deprivation er tydeligst

på de celler, som prolifererer hurtigst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Kolon- og kolorektalkræft

Adjuverende monoterapi med capecitabin ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med

kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin som

adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (XACT-Studie; M66001). I dette

studie blev 1987 patienter randomiseret til behandling med capecitabin (1250 mg/m

gange daglig i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, givet som 3-ugers serier i 24 uger) eller

dk_hum_48679_spc.doc

Side 21 af 33

til behandling med 5-FU og leucovorin (Mayo Clinic-regime: 20 mg/m

leucovorin i.v.,

efterfulgt af 425 mg/m

5-FU i.v. som bolus på dag 1 til 5, hver 28. dag i 24 uger).

Capecitabin var mindst ækvivalent med 5-FU/LV i.v. med hensyn til sygdomsfri

overlevelse i protokolpopulationen (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,06). I

testene hos den samlede randomiseringspopulation for forskel mellem capecitabin og 5-

FU/LV mht. sygdomsfri og samlet overlevelse var hazard ratios hhv. 0,88 (95 %

konfidensinterval 0,77 – 1,01; p = 0,068) og 0,86 (95 % konfidensinterval 0,74 – 1,01; p =

0,060). Den mediane tid for follow/up på analysetidspunktet var 6,9 år. I en forudplanlagt

multivariat Cox-analyse blev det vist, at capecitabin er bedre sammenlignet med bolus 5-

FU/LV. Følgende faktorer var præspecificerede i den statistiske analyseplan for inklusion i

modellen: Alder, tid fra operation til randomisering, køn, CEA-værdier ved baseline,

lymfeknuder ved baseline samt land. I den samlede randomiseringspopulation blev

capecitabin vist at være bedre end 5-FU/LV mht. sygdomsfri overlevelse (hazard ratio

0,849; 95 % konfidensinterval 0,739 - 0,976; p = 0,0212) og mht. samlet overlevelse

(hazard ratio 0,828; 95 % konfidensinterval 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuverende kombinationsterapi ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med

kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin i

kombination med oxaliplatin (XELOX) til adjuverende behandling af patienter med

kolonkræft (studie NO16968). I dette studie blev 944 patienter randomiseret til 3-ugers-

cykler i 24 uger med capecitabin (1000 mg/m

to gange daglig i 2 uger, efterfulgt af én

uges pause) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m

intravenøs infusion over 2 timer på

dag 1 hver 3. uge). 942 patienter blev randomiseret til bolus 5-FU og leucovorin. I den

primære analyse af sygdomsfri overlevelse hos ITT-populationen, viste XELOX sig at

være signifikant superior i forhold til 5-FU/LV (hazard ratio = 0,80, 95 %

konfidensinterval = [0,69; 0,93], p = 0,0045). Raten for 3 års sygdomsfri overlevelse var

71 % for XELOX versus 67 % for 5-FU/LV. Analysen for det sekundære endepunkt,

relapsfri overlevelse, støtter dissse resultater med en hazard ratio på 0,78 (95 %

konfidensinterval = [0,67; 0,92], p = 0,0024) for XELOX versus 5-FU/LV. XELOX viste

en tendens til en bedre samlet overlevelse med en hazard ratio på 0,87 (95 %

konfidensinterval = [0,72; 1,05], p = 0,1486), hvilket svarer til en reduktion i risikoen for

dødsfald på 13 %. Raten for 5 års samlet overlevelse var 78 % for XELOX versus 74 % for

5-FU/LV. Effektdata er baseret på en gennemsnitlig observationstid på 59 måneder for

samlet overlevelse og 57 måneder for sygdomsfri overlevelse. Hos ITT-populationen var

raten for behandlingsophør på grund af bivirkninger højere i XELOX kombinationsterapi-

armen (21 %) sammenlignet med den i 5-FU/LV monoterapi-armen (9 %).

Monoterapi med capecitabin ved metastatisk kolorektalkræft

Data fra to identisk designede, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i

fase III (SO14695; SO14796) støtter anvendelsen af capecitabin til 1. linjebehandling af

metastatisk kolorektalkræft. I studierne blev 603 patienter randomiserede til behandling

med capecitabin (1250 mg/m

to gange daglig i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og givet

som 3-ugers serier). 604 patienter randomiseredes til behandling med 5-FU og leucovirin

(Mayo regime: 20 mg/m

leucovirin i.v. efterfulgt af en 5-FU bolus på 425 mg/m

i.v. på

dag 1 til 5, hver 28. dag). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede

population var (investigators vurdering) 25,7 % (capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo regime),

p< 0,0002. Den mediane tid til progression var 140 dage (capecitabin) vs. 144 dage (Mayo

regime). Den mediane overlevelse var 392 dage (capecitabin) vs. 391 dage (Mayo regime).

Der er for tiden ingen data om capecitabin-monoterapi af kolorektalkræft sammenlignet

med 1. linjekombinationsbehandlinger.

dk_hum_48679_spc.doc

Side 22 af 33

Kombinationsterapi i 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16966)

understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination

med oxaliplatin og bevacizumab til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft.

Studiet indeholdte to dele: En initial 2-arms del, i hvilken 634 patienter blev randomiseret i

to forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX eller FOLFOX-4, og

efterfølgende 2*2 design, i hvilken 1.401 patienter blev randomiseret til 4 forskellige

behandlingsgrupper, inkluderende XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo,

XELOX plus bevacizumab og FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabel 6 vedrørende

behandlingsregimer.

Tabe1 6: Behandlingsregimer i Studie NO16966 (mCRC)

Behandling

Startdosis

Plan

FOLFOX-4

eller

FOLFOX-4 + Bevacizumab

Oxaliplatin

85 mg/m

i.v. 2

timer

Oxaliplatin på dag 1,

hver 2. uge

Leucovorin på dag 1 og

2, hver 2. uge

5-fluorouracil i.v.

bolus/infusion, hver på

dag 1 og 2, hver 2. uge

Leucovorin

200 mg/m

i.v. 2

timer

5-Fluorouracil

400 mg/m

i.v.

bolus, efterfulgt af

600 mg/ m

i.v. 22

timer

Placebo eller

Bevacizumab

5 mg/kg i.v. 30-90

min.

Dag 1, før FOLFOX-4,

hver 2. uge

XELOX

eller

XELOX+ Bevacizumab

Oxaliplatin

130 mg/m

i.v. 2

timer

Oxaliplatin på dag 1,

hver 3. uge

Capecitabin oral to

gange daglig i 2 uger

(efterfulgt af 1 uge uden

behandling)

Capecitabin

1.000 mg/m

oral

2 gange daglig

Placebo eller

Bevacizumab

7,5 mg/kg i.v. 30-

90 min

Dag 1, før XELOX, hver

3. uge

5-Fluorouracil: i.v. bolus injektion umiddelbart efter leucovorin

I den egnede patientpopulation og intent-to-treat-populationen blev der demonstreret non-

inferioritet af XELOX-armen, sammenlignet med FOLFOX-4-armen, med hensyn til

progressionsfri overlevelse (se tabel 7). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent

med FOLFOX-4 med hensyn til den samlede overlevelse (se tabel 7). En sammenligning af

XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab var en præspecificeret

eksplorativ analyse. Sammenligningen viste, at XELOX plus bevacizumab svarede til

FOLFOX-4 plus bevacizumab med hensyn til progressionsfri overlevelse (hazard ratio

1,01; 97,5 % konfidensinterval 0,84-1,22). Den mediane follow-up-tid på tidspunktet for

de primære analyser i intent-to-treat-populationen var 1,5 år; data fra analyser efter

yderligere et års follow-up fremgår også af tabel 7. Analysen af progressionsfri overlevelse

on-treatment bekræftede dog ikke resultaterne fra den generelle progressionsfri overlevelse

og samlede overlevelse: Hazard ratioen for XELOX versus FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5

% konfidensinterval 1,07-1,44. Selvom sensitivitetsanalyser viser, at forskelle i

dk_hum_48679_spc.doc

Side 23 af 33

behandlingsskemaer og tidspunkt for tumorvurdering påvirker analysen for progressionsfri

overlevelse on-treatment, er der ikke fundet en fyldestgørende forklaring på dette fund.

Tabel 7 :Nøgleresultaterne for effekt af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Population

Mediane tid til event (dage)

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,05 (094;

1,18)

1,04 (0,93;

1,16)

Parameter: Samlet overlevelse

0,97 (0,84;

1,14)

0,96 (0,83;

1,12)

ET ÅRS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,02 (0,92;

1,14)

1,01 (0,91;

1,12)

Parameter: Samlet overlevelse

1,00 (0,88;

1,13)

0,99 (0,88;

1,12)

*EPP=egnet patientpopulation; **ITT=intent-to-treat population

I et randomiseret, kontrolleret fase III-forsøg (CAIRO) blev effekten af anvendelsen af

capecitabin ved en beguýndelsesdosis på 1.000 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination

med irinotecan som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft

undersøgt. 820 patienter blev randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n = 410)

eller kombinationsbehandling (n = 410). Den sekventielle behandling bestod af 1. linje

med capecitabin (1250 mg/m

to gange daglig i 14 dage), 2. linjebehandling med irinotecan

(350 mg/m

på dag 1) og 3. linjebehandling en kombination af capecitabin (1000 mg/m

gange daglig i 14 dage) med oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Kombinationsbehandlingen

bestod af 1. linje med capecitabin (1000 mg/m

to gange daglig i 14 dage) kombineret med

irinotecan (250 mg/m

på dag 1) (XELIRI) og 2. linjebehandling med capecitabin (1000

mg/m

to gange daglig i 14 dage) plus oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Alle

behandlingsserier blev administreret med 3 ugers interval. I 1. linjebehandlingen var den

mediane progressionsfri overlevelse i intent-to-treat-populationen 5,8 måneder (95 %

konfidensinterval 5,1 – 6,2 måneder) for capecitabin monoterapi og 7,8 måneder (95 %

konfidensinterval 7,0 -8,3 måneder; p = 0,0002) for XELIRI.

dk_hum_48679_spc.doc

Side 24 af 33

Dette var imidlertid associeret med en forhøjet incidens af gastrointestinal toksicitet og

neutropeni under 1. linje-behandling med XELIRI (henholdsvis 26 % og 11 % for XELIRI

og 1. linje capecitabin).

XELIRI har været sammenlignet med 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) i tre randomiserede

forsøg hos patienter med metastatisk colorektal cancer. XELIRI regimet inkluderede

capecitabin 1.000 mg/m

to gange daglig på dag 1 til 14 i en 3 uger cyklus kombineret med

irinotecan 250 mg/m

på dag 1. I det største studie (BICC-C), blev patienterne

randomiserede til at modtage enten det åbne FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mlFL)

(n=145) eller XELIRI (n=141) og blev yderligere randomiseret til at modtage enten

dobbelt-blind behandling med celecoxib eller placebo. Median PFS var 7,6 måneder for

FOLFIRI, 5,9 måneder for mlFL (p=0,004) (for sammenligningen med FOLFIRI), og 5,8

måneder for XELIRI (p=0,015). Median OS var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder

for mlFL (p=0,09) og 18,9 måneder for XELIRI (p=0,27). Patienter behandlet med

XELIRI oplevede udtalt gastrointestinal toksicitet sammenlignet med FOLFIRI (diarré 48

% og 14 % for henholdsvis XELIRI og og FOLFIRI).

I EORTC studiet blev patienterne randomiseret til at modtage enten det åbne FOLFIRI

(n=41) eller XELIRI (n=44) med yderligere randomisering til enten dobbelt-blind

behandling med celecoxib eller placebo. Median PFS og overlevelsestider i alt (OS) var

kortere for XELIRI versus FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 måneder og OS 14,8 versus 19,9

måneder), til hvilke yderligere rater af diarré blev beskrevet hos patienter, som modtog

XELIRI regimet (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

I studiet, publiceret af Skof et at, blev patienterne randomiseret til at modtage enten

FOLFIRI eller XELIRI. Responsraterne i alt var 49 % i XELIRI- og 48 % i FOLFIRI

armen (p=0,76). Efter endt behandling var 37 % af patienterne i XELIRI- og 26 % af

patienterne i FOLFIRI armen uden evidens af sygdommen (p=0,56). Toksicitet var den

samme mellem behandlingerne med undtagelse af neutropeni, som blev beskrevet mere

almindelig hos patienter behandlet med FOLFIRI.

Montagnani et al anvendte resultaterne fra de tre ovennævnte studier til at vise en

overordnet analyse af randomiserede studier ved sammenligning af FOLFIRI og XELIRI

behandlingsregimer i behandlingen af mCRC. En signifikant reduktion i risikoen for

progression var associeret med FOLFIRI (HR, 0,76; 95 % CI, 0,62-0,95; p<0,01), et

resultat delvis på grund af dårlig tolerance til det anvendte XELIRI regime.

Data fra et randomiseret, klinisk studie (Souglakos et al, 2012) sammenlignende FOLFIRI

+ bevacizumab med XELIRI + bevacizumab viste ingen signifikante forskelle i PFS eller

OS mellem behandlingerne. Patienterne blev randomiserede til at modtage enten FOLFIRI

plus bevacizumab (Arm-A, n-167) eller XELIRI plus bevacizumab (Arm-B, n=166). For

Arm B, anvendte XELIRI regimet capecitabin 1.000 mg/m

to gange daglig i 14 dage +

irinotecan 250 mg/m

på dag 1. Median progression-fri overlevelse (PFS) var 10,0 og 8,9

måneder; p=0,64, overlevelse i alt 25,7 og 27,5 måneder; p=0.55 og responsrater

henholdsvis 45,5 og 39,8 %; p=0,32 for FOLFIRI-Bev og XELIRI-Bev. Patienter

behandlet med XELIRI + bevacizumab rapporterede en signifikant højere incidens af

diarré, febril neutropeni og hånd-fod hudreaktioner end patienter behandlet med FOLFIRI

+ bevacizumab; med signifikant forhøjede behandlingsforsinkelser, dosisreduktioner og

afbrydelser af behandlingen.

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase II-multicenterforsøg (AIO KRK 0604) støtter

anvendelsen af en initial capecitabin-dosis på 800 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination

dk_hum_48679_spc.doc

Side 25 af 33

med irinotecan og bevacizumab som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk

kolorektalkræft.

20 patienter blev randomiseret til et modificeret XELIRI regime med capecitabin (800 mg/

to gange daglig i to uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan (200 mg/m

som en 30

minutters infusion på dag 1 hver 3. uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30 til 90

minutters infusion på dag 1 hver 3. uge).

127 patienter blevrandomiseret til behandling med capecitabin (1000 mg/m

to gange

daglig i to uger efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m

som en 2 timers

infusion på dag 1 hver 3. uge) og bevacizumab (7,5 mg/m

som en 30 til 90 minutters

infusion på dag 1 hver 3. uge). Ved at følge en gennemsnitlig varighed af follow-up for

populationen i studiet i 26,2 måneder var responsen på behandling som vist nedenfor:

Tabel 8: Nøgle-effekt resultater forAIO KRK studiet

XELOX + bevacizumab

(ITT: N=127)

Modificeret XELIRI +

bevacizumab

(ITT: N=120)

Hazard ratio

95 % CI

P værdi

Progressionsfri overlevelse efter 6 måneder

ITT

95 % CI

76 %

69-84 %

84 %

77-90 %

-

Median progressionsfri overlevelse

ITT

95 % CI

1,4 måneder

9,0-12,0

12,1 måneder

10,8-13,2

0,93

0,82-1,07

p=0,30

Median overlevelse i alt

ITT

95 % CI

24,4 months

19,3-30,7

25,5 months

21,0-31,0

0,90

0,68-1,19

p=0,45

Kombinationsterapi i 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16967)

understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin til 2.

linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. I denne undersøgelse blev 627 patienter

med metastatisk kolorektalkræft, som tidligere havde modtaget behandling med irinotecan

i kombination med fluoropyrimidin som 1. linje-behandling, randomiseret til behandling

med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringen af XELOX og FOLFOX-4 (uden tillæg af

placebo eller bevacizumab) se tabel 6. Det blev vist, at XELOX var non-inferiør i forhold

til FOLFOX-4 med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokolpopulationen og

intent-to-treat-populationen (se tabel 9). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent

med FOLFOX-4 med hensyn til samlet overlevelse (se tabel 9). Den mediane follow-up tid

på tidspunktet for den primære analyse i intent-to-treat-populationen var 2,1 år. Data fra

analyser efter yderligere 6 måneders follow-up fremgår også af tabel 9.

Tabel 9: Nøgleresultater fra non-inferioritetsanalyserne af studie NO16967

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**:

N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Population

Mediane tid til event (dage)

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,03 (0,87; 1,24)

dk_hum_48679_spc.doc

Side 26 af 33

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

6 MÅNEDERS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per protokol population; **ITT=intent-to-treat population

Fremskreden ventrikelkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med

fremskreden ventrikelkræft støtter anvendelsen af capecitabin som 1. linjebehandling af

fremskreden ventrikelkræft (ML17032). I dette studie blev 160 patienter randomiseret til

behandling med capecitabin (1000 mg/m

to gange daglig i 2 uger efterfulgt af 7 dages

pause) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-timers infusion hver 3. uge). I alt blev 156

patienter randomiseret til behandling med 5-FU (800 mg/m

daglig som kontinuerlig

infusion på dag 1 til 5 hver 3. uge) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-timers infusion på dag

1 hver 3. uge). Capecitabin var i kombination med cisplatin non-inferiørt i forhold til 5-FU

i kombination med cisplatin med hensyn til progressionsfri overlevelse i per

protokolanalysen (hazard ratio 0,81; 95 % konfidensinterval 0,63 – 1,04). Den mediane

progressionsfrie overlevelse var 5,6 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder

(5-FU + cisplatin). Resultatet for hazard ratio for varighed af overlevelse (samlet

overlevelse) svarede til resultatet for hazard ratio for progressionsfri overlevelse (hazard

ratio 0,85, 95 % konfidensinterval 0,64 – 1,13). Den mediane varighed for overlevelse var

10,5 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU + cisplatin).

Data fra et randomiseret fase III-multicenterstudie, der sammenlignede capecitabin med 5-

FU og i kombination med enten oxaliplatin eller cisplatin til patienter med fremskreden

ventrikelkræft, støtter anvendelse af capecitabin til 1. linjebehandling af fremskreden

ventrikelkræft (REAL-2). I dette studie blev 1002 patienter randomiseret i et 2x2 faktor

design til en af følgende fire arme:

- ECF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

som en

to-timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

daglig givet som kontinuerlig

infusion via et centralt venekateter).

- ECX: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

som en

to-timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange daglig givet

kontinuerligt).

- EOF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

en to-timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

daglig givet som

kontinuerlig infusion via en central linje).

- EOX: epirubicin (50 mg/m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

en to-timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange daglig

givet kontinuerligt).

Den primære effektanalyse i per protokolpopulationen demonstrerede non-inferioritet i

samlet overlevelse for capecitabin versus 5-FU regimerne (hazard ratio 0,86; 95 %

dk_hum_48679_spc.doc

Side 27 af 33

konfidensinterval 0,8-0,99) og for oxaliplatin mod cisplatinbaserede regimer (hazard ratio

0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,1). Den mediane samlede overlevelse var 10,9

måneder for de capecitabinbaserede regimer og 9,6 måneder for de 5-FU-baserede regimer.

Den mediane samlede overlevelse var 10,0 måneder for de cisplatinbaserede regimer og

10,4 måneder for de oxaliplatin-baserede regimer.

Capecitabin har også været anvendt i kombination med oxaliplatin til behandling af

fremskreden ventrikelkræft. Studier med capecitabin-monoterapi indikerer, at capecitabin

har effekt i fremskreden ventrikelkræft.

Kolonkræft, kolorektalkræft og fremskreden ventrikelkræft, metaanalyse

En metaanalyse af seks kliniske forsøg (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966,

NO16967 og M17032) støtter, at capecitabin kan erstatte 5-FU i mono- og

kombinationsbehandling af gastrointestinal kræft. Den poolede analyse omfatter 3097

patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt capecitabin, og 3074 patienter,

som blev behandlet med regimer, som indeholdt 5-FU. Den mediane samlede overlevelse

var 703 dage (95 % konfidensinterval: 671, 745) hos patienter, som blev behandlet med

regimer, der indeholdt capecitabin og 683 dage (95 % konfidensinterval: 646, 715) hos

patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt 5-FU. Hazard ratio for samlet

overlevelse var 0,94 (95 % konfidensinterval: 0,89; 1,00: p = 0,0489). Det indikerer, at

regimer, som indeholder capecitabin, er non-inferiøre i forhold til regimer, som indeholder

5-FU.

Brystkræft

Kombinationsbehandling med capecitabin og docetaxel ved lokal advanceret eller

metastatisk brystkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie støtter anvendelsen

af capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal

fremskreden eller metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et

anthracyklin, har svigtet. I dette studie randomiseredes 255 patienter til behandling med

capecitabin (1250 mg/m

to gange daglig i 2 uger efterfulgt af en uges pause og behandling

med docetaxel 75 mg/m

som 1 times intravøs infusion hver 3. uge). 256 patienter blev

randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m

som 1 times intravøs infusion

hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med capecitabin + docetaxel (p

= 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel + capecitabin) vs. 352 dage

(docetaxel alene). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population

(investigators vurdering) var 41,6 % (capecitabin + docetaxel) vs. 29,7 % (docetaxel

alene); p = 0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med

capecitabin+ docetaxel (p < 0,0001). Den mediane tid indtil progression var 186 dage

(capecitabin + docetaxel) vs. 128 dage (docetaxel alene).

Monoterapi med capecitabin efter svigt af taxaner og kemoterapi, som indeholder

antracykliner, og af patienter til hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret:

Data fra to kliniske multicenterstudier i fase II støtter anvendelsen af capecitabin-

monoterapi hos patienter, hos hvem taxoider og et anthracyklinindeholdende

kemoterapiregime har svigtet, eller hos hvem yderligere anthracyklinbehandling ikke er

indiceret. I disse studier blev 236 patienter behandlet med capecitabin (1250 mg/m

gange daglig i 2 uger efterfulgt af en uges pause). De totale objektive responsrater

dk_hum_48679_spc.doc

Side 28 af 33

(investigators vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andet studie). Den mediane tid

indtil progression var 93 og 98 dage. Den mediane overlevelse var 384 og 373 dage.

Alle indikationer

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet

behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige

kemoterapiregimer indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft

og brystkræft) viste, at patienter behandlet med capecitabin, som udviklede hand-foot

syndrom, havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke

udviklede hand-foot syndrom: gennemsnitlige samlede overlevelse var 1100 dage (95 %

konfidensinterval 1007; 1200) versus 691 dage (95 % konfidensinterval 638; 754). Hazard

ratio var 0,61 (95 % konfidensinterval 0,56; 0,66).

Pædiatrisk population

Det europæiske lægemiddelagentur har fraveget betingelsen om at foretage studier med

capecitabin i alle undergrupper i den pædiatriske population ved adenocarcinom i colon og

rectum, gastrisk adenocarcinom og bryst carcinom (se pkt. 4.2 for information til

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Capecitabins farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet 502 – 3.514 mg/m

/dag.

Parametrene for capecitabin, 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR) og 5’-deoxy-5-

fluorouridin (5’-DFUR) var ens på dag 1 og 14. AUC for 5-FU var 30-35 % højere på dag

14. Dosisreduktion af capecitabin nedsætter den systemiske eksponering for 5-FU mere

end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den aktive metabolits non-lineære

farmakokinetik.

Absorption

Efter oral administration absorberes capecitabin hurtigt og fuldstændigt efterfulgt af en

omfattende omdannelse til metabolitterne 5’-DFCR og 5‘-DFUR. Administration sammen

med føde nedsætter hastigheden af capecitabinabsorptionen, men medfører kun mindre

virkning på 5‘-DFURs AUC og på AUC af den efterfølgende metabolit 5-FU. Efter en

dosis på mg/m

efter indtagelse af føde var peak-plasmakoncentrationerne på dag 14

(Cmax, μg/ml) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95

og 5,46. Tiden indtil peak-plasmakoncentrationen (T

, timer) var 1,50; 2,00; 2,00; 2,00

og 3,34. AUC0-∞ værdierne (μgtime/ml var 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 og 36,3).

Fordeling

Humane plasmaundersøgelser in vitro har vist at capecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR og 5-FU

er hhv. 54 %, 10 %, 62 % og 10 % bundet til protein, hovedsageligt til albumin.

Biotransformation

Capecitabin metaboliseres først af hepatisk carboxylesterase til 5’-DFCR, som derefter

omdannes til 5’-DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i

tumorvæv. Den videre katalytiske aktivering af 5’-DFUR sker derefter ved hjælp af

thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er involveret i den katalytiske aktivering,

findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer. Den

sekventielle enzymatiske biotransformation af capecitabin til 5-FU fører til højere

koncentrationer inden i tumorcellerne. For så vidt angår kolorektale tumorer synes

dannelsen af 5-FU hovedsageligt at være lokaliseret til stromale tumorceller. Efter oral

administration af capecitabin til patienter med kolorektalkræft var forholdet mellem

dk_hum_48679_spc.doc

Side 29 af 33

koncentrationen af 5-FU i de kolorektale tumorer og i de tilstødende væv 3,2 (spændvidde:

0,9-8,0). Forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i tumor og plasma var 21,4

(spændvidde: 3,9-59,9, n=8), mens forholdet mellem normalt væv og plasma var 8,9

(spændvidde: 3,0-25,8, n=8). Thymidinfosforylaseaktiviteten var 4 gange større i primært

kolorektalt tumorvæv end i det tilstødende normale væv. I henhold til

immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase hovedsageligt lokaliseret i

stromale tumorceller.

5-FU nedbrydes yderligere af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det

meget mindre toksiske dihydro-5-fluoruracil (FUH

). Dihydropyrimidinase spalter

pyrimidinringen til 5-fluoro-ureidopropionsyre (FUPA). Endeligt spalter β-ureido-

propionase FUPA til α-fluoro-β-alanin (FBAL), som udskilles i urinen.

Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktiviteten er det hastighedsbestemmende trin.

DPD deficit kan medføre øget toksicitet af capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t

timer) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og

FBAL var 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Capecitabin og dets metabolitter udskilles

primært i urinen. 95,5 % af den indgivne capecitabindosis genfandtes i urinen. Udskillelse i

fæces er minimal (2,6 %). Hovedmetabolitten som udskilles i urinen er FBAL, der

repræsenterer 57 % af den indgivne dosis. Ca. 3 % af den indgivne dosis udskilles uændret

i urinen.

Kombinationsbehandling

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på enten docetaxels eller paclitaxels

farmakokinetik og vice versa, viste ingen effekt af capecitabin på hverken docetaxels eller

paclitaxels farmakokinetik (C

og AUC) og inden effekt af docetaxel eller paclitaxel på

5’-DFUR’s farmakokinetik.

Farmakokinetik i specielle populationer

Efter capecitabin-behandling af 505 patienter med kolorektalkræft, som fik mg/m

to gange

daglig, blev der foretaget en populationsfarmakokinetisk analyse. Køn, tilstedeværelse eller

fravær af levermetastaser ved baseline, Karnofsky Performance Status, total bilirubin,

serum-albumin, ASAT og ALAT havde ingen statistisk signifikant effekt på

farmakokinetikken af 5’-DFUR, 5-FU og FBAL.

Patienter med leverinsufficiens pga. levermetastaser

I henhold til et farmakokinetisk studie på kræftpatienter med let til moderat

leverinsufficiens pga. levermetastaser kan capecitabins biotilgængelighed og

eksponeringen for 5-FU øges sammenlignet med patienter uden leverinsufficiens. Der

findes ingen farmakokinetiske data om patienter med svær leverinsufficiens.

Patienter med nyreinsufficiens

Baseret på et farmakokinetisk studie hos kræftpatienter med let til svær nyreinsufficiens er

der ingen tegn på effekt af creatininclearance på farmakokinetikken af det intakte

lægemiddel og 5-FU. Creatininclearance påvirkede den systemiske eksponering af 5’-

DFUR (35 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %) og FBAL (114 %

stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %). FBAL er en metabolit uden

antiproliferativ aktivitet.

Ældre patienter

dk_hum_48679_spc.doc

Side 30 af 33

Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som omfattede patienter i mange aldre

(27-86 år), og som omfattede 234 (46 %) patienter, som var mindst 65 år, spillede alderen

ingen rolle for farmakokinetikken af 5’-DFUR og 5-FU. FBAL’s AUC steg med alderen

(20 % stigning i alder medførte 15 % stigning i FBAL’s AUC). Denne stigning skyldes

formentlig en ændring i nyrefunktionen.

Etniske faktorer: Efter oral administration af 825 mg/m

capecitabin to gange daglig i 14

dage, havde patienter af japansk oprindelse (n=18) omkring 36 % lavere C

og 24 %

lavere AUC for capecitabin end patienter af kaukasisk oprindelse (n=22). Patienter af

japansk oprindelse havde også omkring 25 % lavere C

og 34 % lavere AUC for FBAL

end patienter af kaukasisk oprindelse. Den kliniske betydning af disse forskelle er ukendt.

Der forekom ingen signifikant forskel i eksponeringen af andre metabolitter (5´-DFCR, 5´-

DFUR og 5-FU).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsforsøg med gentagne doser førte daglig oral administration af capecitabin til

cynomolgusabe og mus til toksiske virkninger, typiske for fluorpyrimidiner, på det

gastrointestinale, det lymfoide og det hæmatopoietiske system. De toksiske virkninger var

reversible. Efter behandling med capecitabin er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved

degenerative/regressive forandringer. Capecitabin var fri for hepatisk og CNS toksicitet.

Der blev set kardiovaskulær toksicitet (f.eks. forlængelse af PR- og QT-intervallet) hos

cynomolgusabe efter intravenøs administration (100 mg/kg), men ikke efter gentagen oral

dosering (1.379 mg/m

/dag).

Et to-års carcinogenicitetsstudie på mus gav ikke holdepunkter for at capecitabin var

carcinogent.

I standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret påvirkning af fertiliteten på hunmus,

som fik capecitabin, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden

indtraf der i en 13-ugers undersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i

reproduktionsorganerne hos hanmus; forandringerne var dog reversible efter en stoffri

periode (se pkt. 4.6).

I embryotoksiske forsøg og i teratogenicitetsforsøg hos mus blev der set dosisrelaterede

stigninger i føtal resorption og teratogenicitet. Hos aber blev der set abort og

embryoletalitet efter høje doser, men der var ikke tegn på teratogenicitet.

Capecitabin var ikke mutagent in vitro overfor bakterier (Ames test) eller overfor celler fra

pattedyr (kinesisk hamster V79/HPRT gene mutation assay). Capecitabin var dog ligesom

andre nukleosidanaloger (dvs. 5-FU) klastogent på humane lymfocytter (in vitro), og der

var et positivt trend i in vivo mikronukleustesten på mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

150 mg

Tabletkerne

Lactose, vandfri

Cellulose, mikrokrystallinsk

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Magnesiumsterat

Tabletovertræk

dk_hum_48679_spc.doc

Side 31 af 33

Hypromellose

Talkum

Titandioxid (E171)

Jernoxid, rød (E172)

Jernoxid, gul (E172)

500 mg

Tabletkerne

Lactose, vandfri

Cellulose, mikrokrystallinsk

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Magnesiumsterat

Tabletovertræk

Hypromellose

Talkum

Titandioxid (E171)

Jernoxid, rød (E172)

Jernoxid, gul (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

36 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Klar PVC/PVdC-Aluminium blister.

Aluminium-Aluminium blister.

Pakningsstørrelser: 30, 60, 120, 180 og 240 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

STADA Arzneimittel AG

Stadastr. 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Repræsentant

PharmaCoDane ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

dk_hum_48679_spc.doc

Side 32 af 33

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

150 mg:

48679

500 mg:

48680

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

29. marts 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

12. december 2019

dk_hum_48679_spc.doc

Side 33 af 33

Andre produkter

search_alerts

share_this_information