Capecitabin "Fair-Med" 150 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
CAPECITABIN
Tilgængelig fra:
Fair-Med Healthcare GmbH
ATC-kode:
L01BC06
INN (International Name):
capecitabine
Dosering:
150 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
52962
Autorisation dato:
2015-04-13

13. april 2015

PRODUKTRESUMÉ

for

Capecitabin ”Fair-Med”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

28933

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Capecitabin ”Fair-Med”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

150 mg:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg capecitabin.

500 mg:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 500 mg capecitabin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

150 mg filmovertrukne tabletter:

Lyse, ferskenfarvede, ovale, filmovertrukne tabletter med mærkningen “150” på den ene

side. Størrelsen er ca. 11,4 mm x 5,9 mm.

500 mg filmovertrukne tabletter:

Ferskenfarvede, aflange, kapselformede, filmovertrukne tabletter med mærkningen “500”

på den ene side. Størrelsen er ca. 17,1 mm x 8,1 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Capecitabin ”Fair-Med” er indiceret som adjuverende behandling af patienter, som er

opereret for stadium III (Dukes stadium C) kolonkræft (se pkt. 5.1).

Capecitabin ”Fair-Med” er indiceret til behandling af metastatisk kolorektalkræft (se pkt.

5.1).

dk_hum_52962_spc.doc

Side 1 af 30

Capecitabin ”Fair-Med” er indiceret til 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft i

kombination med et platinbaseret regime (se pkt. 5.1).

Capecitabin ”Fair-Med” i kombination med docetaxel (se pkt. 5.1) er indiceret til

behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af

cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling skal have omfattet et anthracyklin.

Capecitabin ”Fair-Med” er også indiceret som monoterapi til behandling af patienter med

lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af taxoider og et

kemoterapiregime indeholdende et anthracyklin eller hos hvem anthracyklin-behandling

ikke er indiceret.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Capecitabin ”Fair-Med” må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af

antineoplastiske lægemidler. Det anbefales at monitorere alle patienter omhyggeligt under

den første behandlingscyklus.

Behandlingen skal seponeres, hvis sygdommen progredierer, eller der ses intolerabel

toksicitet. Standard og reducerede initialdosisberegninger af Capecitabin ”Fair-Med” på

1.250 mg/kg og 1.000 mg/kg ud fra legemsoverfladeareal er anført i henholdsvis tabel 1 og

Dosering

Anbefalet dosering (se pkt. 5.1):

Monoterapi

Kolonkræft, kolorektalkræft og brystkræft

Den anbefalede initialdosis ved capecitabin-monoterapi, til adjuverende behandling af

kolonkræft, til behandling af metastatisk kolorektalkræft eller af lokalt fremskreden eller

metastatisk brystkræft er 1.250 mg/m

administreret to gange daglig (morgen og aften,

svarende til en daglig dosis på 2.500 mg/m

) i 14 dage, efterfulgt af 7 dages pause. Den

anbefalede totale behandlingsvarighed for adjuverende behandling af patienter med

stadium III kolonkræft er 6 måneder.

Kombinationsbehandling

Kolonkræft, kolorektalkræft og ventrikelkræft

Ved kombinationsbehandling skal den anbefalede initialdosis af capecitabin reduceres til

800-1.000 mg/m

, når det administreres to gange daglig i 14 dage efterfulgt af en pause på

7 dage eller til 625 mg/m

to gange daglig, når det gives kontinuerligt (se pkt. 5.1). Ved

kombination med irinotecan er den anbefalede initialdosis 800 mg/m

, når det

administreres to gange daglig i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage kombineret med

irinotecan 200 mg/m

på dag 1.Inklusionen af bevacizumab i et kombinationsregime har

ingen indflydelse på initialdosis af capecitabin. Præmedicinering til opretholdelse af

adækvat hydrering og antiemetisk behandling påbegyndes, i henhold til produktresuméet

for cisplatin, før administration af cisplatin, hos de patienter, som får kombinations-

behandling med capecitabin og cisplatin. Præmedicinering med antiemetika i

overensstemmelse med produktresumeet for oxaliplatin anbefales til patienter, som får

kombinationen af capecitabin og oxaliplatin. Adjuverende behandling af patienter med

stadium III kolonkræft anbefales i en periode på 6 måneder.

dk_hum_52962_spc.doc

Side 2 af 30

Brystkræft

I kombination med docetaxel er den anbefalede initialdosis af capecitabin til behandling af

metastatisk brystkræft 1.250 mg/m

to gange daglig i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause,

kombineret med docetaxel 75 mg/m

givet som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge.

Præmedicinering med et oralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethason, af patienter, som

får en kombination af capecitabin og docetaxel, bør ifølge produktresumeet for docetaxel

påbegyndes, før der gives docetaxel.

Capecitabin ”Fair-Med”-dosisberegninger

Tabel 1: Beregning af standard og reducerede doser ud fra legemsoverfladeareal for en

initialdosis af capecitabin på 1.250 mg/m

Dosisniveau på 1.250 mg/m

(to gange daglig)

Fuld dosis

1.250 mg/m

Antal 150 mg tabletter

og/eller 500 mg

tabletter pr. dosering

(hver dosering skal

gives morgen og aften)

Reduceret dosis

(75 %)

950 mg/m

Reduceret

dosis (50 %)

625 mg/m

Legemsoverflade

Dosis pr.

dosering (mg)

150 mg

500 mg

Dosis pr.

dosering (mg)

Dosis pr.

dosering

(mg)

≤1,26

1.500

1.150

1,27 – 1,38

1.650

1.300

1,39 - 1,52

1.800

1.450

1,53 - 1,66

2.000

1.500

1.000

1,67 - 1,78

2.150

1.650

1.000

1,79 - 1,92

2.300

1.800

1.150

1,93 - 2,06

2.500

1.950

1.300

2,07 - 2,18

2.650

2.000

1.300

≥2,19

2.800

2.150

1.450

Tabel 2: Beregning af standard- og reducerede doser ud fra legemsoverfladeareal for en

initialdosis af capecitabin på 1.000 mg/m

Dosisniveau på 1.000 mg/m

(to gange daglig)

Fuld dosis

1.000 mg/m

Antal 150 mg

tabletter og/eller 500

mg tabletter pr.

dosering (hver

dosering skal gives

morgen og aften)

Reduceret dosis

(75 %)

750 mg/m

Reduceret dosis

(50 %)

500 mg/m

Legemsoverflade

Dosis pr.

dosering (mg)

150 mg

500 mg

Dosis pr.

dosering (mg)

Dosis pr.

dosering (mg)

≤1,26

1.150

1,27 - 1,38

1.300

1.000

1,39 - 1,52

1.450

1.100

1,53 - 1,66

1.600

1.200

dk_hum_52962_spc.doc

Side 3 af 30

1,67 - 1,78

1.750

1.300

1,79 - 1,92

1.800

1.400

1,93 - 2,06

2.000

1.500

1.000

2,07 - 2,18

2.150

1.600

1.050

≥2,19

2.300

1.750

1.100

Dosisjustering under behandlingen:

Generelt

Toksicitet som skyldes administration af capecitabin, kan behandles symptomatisk og/eller

med modifikation af capecitabin-dosis (afbrydelse af behandlingen eller reduktion af

dosis). Når dosis først er sat ned, bør den ikke sættes op igen på et senere tidspunkt. For de

toksiciteter, for hvilke den behandlende læge anser det for usandsynligt, at disse kan

udvikle sig til at blive alvorlige eller livstruende, som f.eks. alopeci, smagsændringer og

negleforandringer, kan behandlingen fortsættes med uændret dosis uden dosisreduktion

eller behandlingsafbrydelse. Patienter, som tager capecitabin, skal informeres om

nødvendigheden af straks at stoppe behandlingen, hvis der kommer moderat eller svær

toksicitet. Capectabin-doser, som ikke tages på grund af toksicitet, erstattes ikke. De

anbefalede dosismodifikationer for toksicitet er følgende:

Tabel 3: Dosisreduktion af capecitabin (3-ugers serier eller kontinuerlig behandling)

Toksicitet

graduering*

Dosisændringer under en

behandlingsserie

Dosisjustering for næste serie/dosis

(% af begyndelsesdosis)

Grad 1

Fortsæt med samme dosis

Fortsæt med samme dosis

Grad 2

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil

toksiciteten er reduceret til grad 0-1

100 %

ved 2. forekomst

75 %

ved 3. forekomst

50 %

ved 4. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Grad 3

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil

toksiciteten er reduceret til grad 0-1

75 %

ved 2. forekomst

50 %

ved 3. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Grad 4

dk_hum_52962_spc.doc

Side 4 af 30

ved 1. forekomst

Seponer behandlingen permanent

eller

hvis lægen skønner at det bedste for

patienten er at fortsætte så afbryd

behandlingen indtil toksiciteten er

reduceret til grad 0-1

50 %

ved 2. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

*I følge National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common

Toxicity Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events

(CTCAE) fra Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version

4.0. Vedrørende hand-foot-syndrom og hyperbilirubinæmi se pkt. 4.4.

Hæmatologi

Patienter, som ved baseline har et neutrofiltal < 1,5 x 10

/l og/eller et trombocyttal < 100 x

/l, bør ikke behandles med capecitabin. Hvis uplanlagte laboratorieresultater under en

behandlingscyklus viser, at neutrofiltallet falder til under 1,0 x 10

/l, eller antallet af

blodplader falder til under 75 x 10

/l, bør behandling med capecitabin seponeres.

Dosisændringer på grund af toksicitet når capecitabin anvendes i tre ugers serie i

kombination med andre lægemidler

Når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med andre lægemidler, skal

dosisændring foretages i henhold til tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det

pågældende produktresumé for det andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Hvis det ved starten af en behandlingsserie er indiceret at udsætte enten behandlingen med

capecitabin eller det andet lægemiddel/de andre lægemidler, skal behandlingen med alle

lægemidler udsættes, indtil betingelserne for genoptagelse af behandling med alle

lægemidler er opfyldt.

For de toksiske virkninger, der af den behandlende læge under en behandlingsserie ikke

anses for at være relateret til capecitabin, bør behandlingen med capecitabin fortsætte, og

dosis af det andet lægemiddel bør justeres i henhold til det pågældende produktresumé.

Hvis behandling med det andet lægemiddel/de andre lægemidler skal afbrydes permanent,

kan behandlingen med capecitabin genoptages, når betingelserne for genoptagelse af

behandlingen med capecitabin er opfyldt.

Dette gælder for alle indikationer og for alle særlige populationer.

Dosisændring på grund af toksicitet når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination

med andre lægemidler

Dosisændring på grund af toksicitet, når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination

med andre lægemidler, skal foretages efter tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det

pågældende produktresumé for det andet lægemiddel / de andre lægemidler.

dk_hum_52962_spc.doc

Side 5 af 30

Dosisjusteringer for særlige populationer:

Nedsat leverfunktion

På grund af utilstrækkelige tilgængelige sikkerheds- og effektdata hos patienter med nedsat

leverfunktion er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen tilgængelig data vedrørende

leverinsufficiens på grund af cirrhose eller hepatitis.

Nedsat nyrefunktion

Capecitabin er kontraindiceret til patienter med svær nedsat nyrefunktion

(creatininclearance under 30 ml/min ved baseline) [Cockcroft og Gault]. Incidensen af

bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 er højere hos patienter med moderat nedsat

nyrefunktion (creatininclearance 30 – 50 ml/min ved baseline), sammenlignet med den

samlede population. Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion ved baseline anbefales

det at reducere dosis til 75 % af en initialdosis på 1.250 mg/m

. Til patienter med moderat

nedsat nyrefunktion ved baseline er det for en initialdosis på 1.000 mg/m

ikke nødvendigt

med dosisjustering. Til patienter med let nedsat nyrefunktion (creatininclearance 51-80 ml/

min ved baseline) er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen

får uønskede hændelser af grad 2, 3 eller 4 tilrådes omhyggelig overvågning og

øjeblikkelig afbrydelse af behandlingen med efterfølgende dosisjustering som beskrevet i

tabel 3 ovenover. Capecitabin ”Fair-Med” bør seponeres, hvis den beregnede

creatininclearance under behandling falder til et niveau under 30 ml/min.

Rekommendationer for dosisjustering ved nedsat nyrefunktion gælder både for monoterapi

og for kombinationsbehandling (se også afsnittet om ældre nedenfor).

Ældre

Under monoterapi med capecitabin er justering af initialdosis ikke nødvendig.

Behandlingsrelaterede bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 var dog hyppigere hos

patienter ≥ 60 år sammenlignet med yngre patienter.

Ældre patienter (≥ 65 år) havde, sammenlignet med yngre patienter, flere bivirkninger af

grad 3 og 4, inklusiv dem, som førte til seponering, når capecitabin blev anvendt i

kombination med andre lægemidler. Omhyggelig monitorering af patienter ≥ 60 år tilrådes.

I kombination med docetaxel: Der blev observeret en øget incidens af grad 3 eller 4

behandlingsrelaterede bivirkninger og behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger

hos patienter på 60 år og derover (se pkt. 5.1). Til patienter på 60 år og derover

anbefales det at reducere initialdosis af capecitabin til 75 % af vanlig initialdosis (950

mg/m

to gange daglig). Hvis der ikke ses toksicitet hos patienter ≥ 60 år, som

behandles med en nedsat initialdosis af capecitabin i kombination med docetaxel, kan

capecitabin-dosis med forsigtighed øges til 1.250 mg/m

to gange daglig.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende capecitabin til indikationerne kolonkræft, kolorektalkræft,

ventrikelkræft og brystkræft hos den pædiatriske population.

Administration

Oral anvendelse.

Capecitabin ”Fair-Med” tabletter skal synkes hele med vand senest 30 minutter efter et

måltid.

dk_hum_52962_spc.doc

Side 6 af 30

4.3

Kontraindikationer

Tidligere alvorlige og uventede reaktioner på behandling med fluoropyrimidin,

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1 eller fluoruracil,

Patienter med kendt dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel (se pkt. 4.4),

Graviditet og amning,

Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni,

Patienter med svær leverinsufficiens,

Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under 30 ml/min),

Behandling med sorivudin eller kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin (se pkt.

4.5).

Hvis der forekommer kontraindikationer til et af lægemidlerne i kombinationsregimet,

bør det pågældende lægemiddel ikke anvendes.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hand-foot

syndrome (hand-foot hudreaktioner, palmo-plantar erythrodysæstesi). De fleste

bivirkninger er reversible og kræver ikke seponering af behandlingen selvom nogle doser

måske skal springes over eller reduceres.

Diarré: Patienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og

elektrolyttilskud, hvis de dehydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré

(f.eks. loperamid). NCIC CTC grad 2 diarré defineres som en øgning til 4 til 6

afføringer/dag eller natlige afføringer, grad 3 diarré som en øgning til 7 til 9 afføringer/dag

eller inkontinens og malabsorption, og grad 4 diarré som en øgning til flere end 10

afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral støttebehandling. Dosis

skal reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.2).

Dehydrering: Dehydrering bør forebygges eller korrigeres så snart, den forekommer.

Patienter med anoreksi, asteni, kvalme, opkastning eller diarré kan hurtigt blive

dehydrerede. Dehydrering kan forårsage akut nyreinsufficiens særligt hos patienter med

eksisterende kompromitteret nyrefunktion, eller når capecitabin gives samtidigt med

lægemidler med kendt nefrotoksisk effekt. Akut nyreinsufficiens sekundært til dehydrering

kan potentielt være dødeligt. Ved dehydrering af grad 2 (eller højere), bør behandlingen

med capecitabin straks seponeres, og dehydreringen korrigeres. Behandlingen bør ikke

genoptages, før patienten er rehydreret, og udløsende årsager er korrigerede eller

kontrollerede. Dosis ændres i henhold til de ovenfor anførte retningslinjer for den

udløsende bivirkning (se pkt. 4.2).

Hand-foot syndrom (også kendt som hand-foot hudreaktion, palmo-plantar

erythrodysæstesi eller kemoterapiinduceret acralt erytem). Grad 1 hand-foot syndrom

defineres som følelsesløshed, dysæstesi/paræstesi, prikken, hævelse eller erytem uden

smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller ubehag der ikke påvirker patienternes

daglige aktiviteter.

Grad 2 hand-foot syndrom defineres som smertefuld erytem og hævelse af hænderne

og/eller fødderne og/eller ubehag der påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 3 hand-foot syndrom defineres som fugtig afskalning, ulceration, blisterdannelse og

svær smerte af hænderne og/eller fødderne og/eller svært ubehag der forårsager at

patienten ikke kan passe sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige aktiviteter. Hvis

der optræder grad 2 eller 3 hand-foot syndrome skal behandlingen med capecitabin

dk_hum_52962_spc.doc

Side 7 af 30

afbrydes indtil symptomerne forsvinder eller er aftaget i intensitet til grad 1. Efter grad 3

hand-foot syndrom skal dosis sættes ned. Hvis capecitabin og cisplatin anvendes i

kombination, frarådes anvendelse af vitamin B6 (pyridoxin) til behandling af

symptomatisk eller sekundær profylaktisk behandling af hand-foot-syndrom, da der er

offentliggjort meddelelser om, at det kan nedsætte virkningen af cisplatin. Der er nogen

evidens for, at dexpanthenol er virksomt som profylakse mod hand-foot syndrom hos

patienter, der behandles med capecitabin.

Kardiotoksicitet: Fluoropyrimidinterapi har været ledsaget af kardiotoksicitet, inklusive

myokardieinfarkt, angina pectoris, dysrytmier, kardiogent shock, pludselig død og ekg-

ændringer (herunder meget sjældne tilfælde af QT-forlængelse). Disse bivirkninger kan

optræde hyppigere hos patienter med tidligere koronarinsufficiens. Der er rapporteret om

kardiale arytmier (herunder ventrikelflimren, torsades de pointes og bradykardi), angina

pectoris, myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens og kardiomyopati hos patienter, som får

capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter, som har signifikant

hjertesygdom, arytmier og angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hypercalcæmi: Der er rapporteret om hypo- og hypercalcæmi under

behandling med capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med tidligere

hypo- eller hypercalcæmi (se pkt. 4.8).

Centrale eller perifere nervesystem: Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med

sygdomme i centralnervesystemet eller i det perifere nervesystem, f.eks. hjernemetastaser

eller neuropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser: Der skal iagttages forsigtighed hos patienter

med diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser, da disse kan forværres under behandling

med capecitabin.

Antikoagulantia af coumarintypen: I et lægemiddel-interaktionsstudie med enkeltdosis

administration af warfarin, var der en signifikant stigning i middel-AUC (+ 57 %) af S-

warfarin. Disse resultater tyder på en interaktion, sandsynligvis på grund af capecitabins

hæmning af cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet. Hos patienter, som samtidig får

behandling med capecitabin og orale antikoagulantia af coumarintypen, skal

antikoagulansresponset (INR eller protrombintiden) monitoreres tæt, og antikoagulansdosis

justeres, om nødvendigt (se pkt. 4.5).

Leverinsufficiens: Da der ikke findes sikkerheds- og effektdata hos patienter med

leverinsufficiens skal anvendelsen af capecitabin kontrolleres omhyggeligt hos patienter

med let til moderat leverdysfunktion, uanset om der er levermetastaser eller ej. Hvis der

forekommer behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin > 3,0 x UNL eller af hepatiske

aminotransferaser (ALAT og ASAT) > 2,5 x UNL skal behandlingen med capecitabin

straks afbrydes. Behandlingen med capecitabin-monoterapi kan genoptages, når bilirubin

er faldet til ≤ 3,0 x UNL eller levertransaminaserne er faldet til ≤ 2,5 x UNL.

Nyreinsufficiens: Sammenlignet med hele populationen er hyppigheden af bivirkninger af

grad 3 eller 4 forøget hos patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30-50

ml/min) (se pkt. 4.2 og pkt. 4.3).

Dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel: Sjælden, uventet, svær toksicitet (f.eks.

stomatitis, diarré, neutropeni og neurotoksicitet) i forbindelse med 5-FU er tilskrevet

dk_hum_52962_spc.doc

Side 8 af 30

manglende DPD-aktivitet. En forbindelse mellem lave DPD-niveauer og øget, potentiel

dødelig, toksisk virkning af 5-FU kan derfor ikke udelukkes.

Patienter med kendt DPD-mangel bør ikke behandles med capecitabin (se pkt. 4.3).

Livstruende toksicitet, der manifesterer sig som akut overdosis, kan forekomme hos

patienter med uopdaget DPD-mangel ved behandling med capecitabin (se pkt. 4.9). I

tilfælde af akut toksicitet af grad 2-4 bør behandlingen straks afbrydes, indtil den

observerede toksicitet er forsvundet. Permanent seponering bør overvejes på baggrund af

en klinisk vurdering af debut, varighed og sværhedsgrad af de observerede toksiciteter.

Oftalmologiske komplikationer: Patienter bør monitoreres omhyggeligt for oftalmologiske

komplikationer såsom keratitis og sygdomme på cornea. Dette gælder særligt, hvis de

tidligere har haft øjensygdomme. Klinisk relevant behandling af øjensygdomme bør

initieres.

Alvorlige hudreaktioner: Capecitabin kan inducere alvorlige hudreaktioner såsom Stevens-

Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Capecitabin skal seponeres permanent

hos patienter, der oplever en alvorlig hudreaktion under behandlingen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Interaktion med andre lægemidler

CYP2C9-substrater: Der er ikke gennemført formelle lægemiddelinteraktionsstudier med

capecitabin og andre CYP2C9-substrater bortset fra warfarin. Der bør udvises forsigtighed,

når capecitabin administreres samtidig med 2C9-substrater (f.eks. phenytoin). Se også

interaktion med antikoagulerende lægemidler af coumarintypen nedenfor samt under pkt.

4.4.

Antikoagulantia af coumarintypen: Der er rapporteret om ændrede koagulationsparametre

og/eller ændret blødning hos patienter som tog capecitabin sammen med antikoagulantia af

coumarintypen såsom warfarin og phenprocoumon. Disse bivirkninger indtraf fra flere

dage og op til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med capecitabin og, i

nogle få tilfælde, i op til en måned efter ophør med capecitabin. I et klinisk

farmakokinetisk interaktionsstudie øgede behandling med capecitabin, efter en enkelt dosis

på 20 mg warfarin, S-warfarin-AUC med 57 %, og INR-værdien steg med 91 %. Da R-

warfarins metabolisme ikke var påvirket, tyder disse resultater på, at capecitabin

nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har effekt på isoenzymerne 1A2 og 3A4. Patienter

som tager antikoagulantia af coumarintypen sammen med capecitabin skal kontrolleres

regelmæssigt mht. ændringer i deres koagulationsparametre (PT eller INR), og

antikoagulansdosis skal om nødvendigt justeres.

Phenytoin: I enkelte tilfælde er der, under samtidig behandling med capecitabin og

phenytoin, rapporteret om stigninger i plasmakoncentrationerne af phenytoin, som har

medført symptomer på fenytoinintoksikation. Patienter, som tager phenytoin og

capecitabin samtidigt, skal kontrolleres regelmæssigt mht. stigninger i phenytoin-

plasmakoncentrationerne.

Folinsyre/folsyre: Et studie om kombination af capecitabin og folinsyre tyder på, at

folinsyre ikke har væsentlig effekt på farmakokinetikken af capecitabin og dets

metabolitter. Folinsyre har imidlertid en effekt på capecitabins farmakodynamik og dets

dk_hum_52962_spc.doc

Side 9 af 30

toksicitet kan blive forstærket af folinsyre: maksimum tolererbar dosis (MTD) af

capecitabin efter behandling med capecitabin alene er ved intermitterende behandling

3.000 mg/m

pr. dag, hvorimod den kun er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin

kombineres med folinsyre (30 mg oralt to gange daglig). Den forstærkede toksicitet kan

være relevant, når 5-FU/LV skiftes til et capecitabin-regime. Dette kan også være relevant

ved supplement med folsyre mod folatmangel på grund af ligheden mellem folinsyre og

folsyre.

Sorivudin og analoger: Der er beskrevet en klinisk signifikant interaktion mellem de to

lægemidler, sorivudin og 5-FU, som et resultat af sorivudins hæmning af dihydro-

pyrimidindehydrogenase. Interaktionen, som medfører øget fluoropyrimidintoksicitet, er

potentiel dødelig. Capecitabin må derfor ikke administreres sammen med sorivudin eller

kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin (se pkt. 4.3). Der skal være en periode på

mindst 4 uger mellem endt behandling med sorivudin eller dets kemisk beslægtede stoffer,

såsom brivudin og initieringen af capecitabinbehandling.

Antacida: Man har undersøgt virkningen af et antacidum indeholdende aluminiumhydroxid

og magnesiumhydroxid på capecitabins farmakokinetik. Der var en mindre stigning i

plasmakoncentrationerne af capecitabin og en af metabolitterne (5’DFCR), men ingen

virkning på de 3 hovedmetabolitter (5’DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol: Der er set interaktion mellem allopurinol og 5-FU, med mulig nedsat effekt af

5-FU. Samtidig anvendelse af allopurinol og capecitabin bør undgås.

Interferon-alfa: Capecitabins MTD var 2.000 mg/m

/dag, når det kombineredes med

interferon alfa-2a (3 MIE/m

/dag) sammenlignet med 3.000 mg/m

/dag, når capecitabin

blev givet alene.

Stråleterapi: MTD for capecitabin alene ved anvendelse af det intermitterende regime er

3.000 mg/m

pr. dag, hvorimod MTD er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin kombineres

med stråleterapi ved kolorektalkræft, enten ved anvendelse af en kontinuerlig behandling

eller anvendt daglig fra mandag til fredag under en seks ugers serie med stråleterapi.

Oxaliplatin: Der optrådte ingen klinisk betydende forskelle i eksponeringen for capecitabin

eller dets metabolitter, frit platin eller total platin, når capecitabin blev administreret i

kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab: Bevacizumab havde ingen klinisk signifikant virkning på capecitabins

farmakokinetiske parametre eller dets metabolitter under tilstedeværelse af oxaliplatin.

Interaktion med føde

I alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage capecitabin senest 30 min

efter et måltid. Da sikkerheds- og effektdata er baseret på administration sammen med

maden anbefales det at tage capecitabin sammen med et måltid. Administration sammen

med mad nedsætter absorptionshastigheden af capecitabin (se pkt. 5.2).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er ingen data om capecitabin og dets virkning på fertiliteten. De pivotale capecitabin -

studier inkluderede kun kvinder i den fertile alder og mænd, hvis de indgik aftale om at

dk_hum_52962_spc.doc

Side 10 af 30

anvende en egnet præventionsmetode for at undgå graviditet under studiet og i en passende

periode efter studiet. Påvirkning af fertilitet blev observeret i dyrestudier (se pkt. 5.3).

Kvinder i den fertile alder/prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til ikke at blive gravide, så længe de behandles med

capecitabin. Hvis en patient bliver gravid under behandling med capecitabin, skal hun

informeres om den mulige risiko for fostret. En effektiv præventionsmetode skal bruges

under behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af capecitabin til gravide kvinder, men det antages

imidlertid, at capecitabin kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide. I

reproduktions- toksicitetsundersøgelser på dyr forårsagede administration af capecitabin

embryoletalitet og teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af

fluoropyrimidinderivater. Capecitabin er kontraindiceret under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om capecitabin udskilles i human mælk. Der er fundet betragtelige

koncentrationer af capecitabin og dets metabolitter i mælken hos diegivende mus. Amning

skal afbrydes under behandling med capecitabin.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Capecitabin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Capecitabin kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Den overordnede sikkerhedsprofil for capecitabin er baseret på data fra flere end 3.000

patienter, der fik capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige

kemoterapiregimer inden for flere indikationer. Sikkerhedsprofilen for capecitabin-

monoterapi i populationerne med metastatisk brystkræft, metastatisk kolorektalkræft og

adjuverende kolonkræft er sammenlignelige. Detaljeret beskrivelse af de største forsøg

inklusive forsøgsdesign og overordnede effektresultater findes i pkt. 5.1.

De mest almindelige rapporterede og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterede

bivirkninger var gastrointestinale symptomer (specielt diarré, kvalme, opkastning,

mavesmerter og stomatitis), hand-foot syndrom (palmo-plantar erytrodysæstesi), træthed,

asteni, anoreksi, kardiotoksicitet, øget renal dysfunktion hos dem med præeksisterende

kompromitteret nyrefunktion samt trombose/embolisme.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, der af den behandlende investigator blev vurderet som muligvis,

sandsynligvis eller tvivlsomt relateret til administrationen af capecitabin er angivet i tabel 4

for capecitabin-monoterapi og i tabel 5 for capecitabin givet i kombination med forskellige

kemoterapiregimer inden for flere indikationer. De efterfølgende overskrifter rangerer

bivirkningerne efter frekvens: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10),

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

dk_hum_52962_spc.doc

Side 11 af 30

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Capecitabin-monoterapi:

Tabel 4 anfører de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin-

monoterapi baseret på en samlet analyse af sikkerhedsdata fra 3 store studier med flere end

1.900 patienter (studierne M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningerne er anført i

passende frekvensgruppering ud fra den overordnede hyppighed i den samlede analyse.

Tabel 4: Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter

behandlet med capecitabin-monoterapi

Systemorganklasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-4)

eller vurderet som

klinisk relevant

Infektioner og

parasitære sygdomme

Herpes viral

infektion,

Nasopharyngitis,

Infektion i de nedre

luftveje

Sepsis,

Urinvejsinfektion,

Cellulitis, Tonsillitis,

Pharyngitis, Oral

candidiasis, Influenza,

Gastroenteritis,

Svampeinfektion,

Infektion, Tandbyld

Benigne, maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl. cyster

og polypper)

Lipom

Blod- og lymfesystem

Neutropeni, Anæmi

Febril neutropeni,

Pancytopeni,

Granulocytopeni,

Thrombocytopeni,

Leukopeni, Hæmolytisk

anæmi, Øget

international

normaliseret ratio (INR)/

forlænget protrombintid

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Dehydrering, Vægttab

Diabetes, Hypokaliæmi,

Appetitforstyrrelser,

Underernæring,

Hypertriglyceridæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed,

Depression

Konfusion, Panikanfald,

Nedtrykthed, Nedsat

libido

Nervesystemet

Hovedpine, Sløvhed,

Svimmelhed,

Paræstesi,

Smagsforstyrrelser

Afasi,

Hukommelsessvækkelse,

Ataksi, Synkope,

Balanceforstyrrelser,

dk_hum_52962_spc.doc

Side 12 af 30

Føleforstyrrelser, Perifer

neuropati

Øjne

Øget tåresekretion,

Conjunctivitis,

Øjenirritation

Nedsat visual skarphed,

Diplopi

Øre og labyrint

Vertigo, Øresmerter

Hjerte

Ustabil angina, Angina

pectoris, Myokardiel

iskæmi, Atrieflimmer,

Arytmi, Takykardi,

Sinus takykardi,

Palpitationer

Vaskulære sygdomme

Thromboflebitis

Dyb venethrombose,

Hypertension, Petekkier,

Hypotension, Hedeture,

Perifer kuldefølelse

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø, Epistaxis,

Hoste, Rindende næse

Pulmonær emboli,

Pneumothorax,

Hæmoptyse, Asthma,

Funktionsdyspnø

Mave-tarmkanalen

Diarré, Opkastning,

Kvalme, Stomatitis,

Abdominalsmerter

Gastrointestinal

blødning,

Konstipation, Øvre

abdominale smerter,

Dyspepsi, Flatulens,

Mundtørhed

Intestinal obstruktion,

Ascites, Enteritis,

Gastritis, Dysfagi, Nedre

abdominale smerter,

Esophagitis, Abdominalt

ubehag, Gastroøsofageal

reflux, Colitis, Blod i

afføringen

Lever og galdeveje

Hyperbilirubinæmi,

Unormal

leverfunktionstest

Gulsot

Hud og subkutane væv

Palmar-plantar

erythrodysæstesi

syndrom

Udslæt, Alopeci,

Erythem, Tør hud,

Pruritus,

Hyperpigmentering af

huden, Makuløst

udslæt, Afskalning af

huden, Dermatitis,

Pigmentændringer,

Neglesygdom

Blister, Sår i huden,

Udslæt, Urticaria,

Fotosensitivitets-

reaktioner, Palmart

erythem, Hævelse i

ansigtet, Purpura,

Radiation recall

syndrom

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Ekstremitetssmerter,

Rygsmerter,

Ledsmerter

Hævelse af led,

Knoglesmerter,

Ansigtssmerter,

Muskuloskeletal stivhed,

Muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hydronefrose,

Urininkontinens,

Hæmaturi, Nokturi,

Forøget blodkreatinin

Det reproduktive

system og mammae

Vaginal blødning

dk_hum_52962_spc.doc

Side 13 af 30

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed, Asteni

Feber, Perifere

ødemer, Utilpashed,

Brystsmerter

Ødem, Kuldegysninger,

Influenzalignende

symptomer,

Kulderystelser, Øget

kropstemperatur

Capecitabin i kombinationsbehandling:

Tabel 5 viser de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin

administreret i kombination med forskellige kemoterapiregimer inden for flere

indikationer. De er baseret på sikkerhedsdata fra flere end 3.000 patienter. Bivirkningerne

er anført i en passende frekvensgruppering (Meget almindelig eller Almindelig) i henhold

til den højeste hyppighed, der er set i et af de store kliniske studier. Bivirkningerne er kun

anført, hvis de er set ud over dem, set med capecitabin-monoterapi eller set i en højere

frekvensgruppe sammenlignet med capecitabin-monoterapi (se tabel 4). Ikke almindelige

bivirkninger, der er rapporteret ved behandling med capecitabin i kombination med andre

lægemidler, er i overensstemmelse med de bivirkningsrapporteringer, der er rapporteret for

capecitabin-monoterapi eller for monoterapi med kombinationslægemidlet (i litteratur

og/eller respektive produktresuméer).

Nogle af bivirkningerne er reaktioner, som er almindeligt observeret med

kombinationslægemidlet (f.eks. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin,

hypertension set med bevacizumab); en forværring ved capecitabin-behandlingen kan dog

ikke udelukkes.

Tabel 5: Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter, der

blev behandlet med capecitabin i kombinationsbehandling set ud over bivirkninger efter

behandling med capecitabin-monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe sammenlignet

med capecitabin-monoterapi.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Infektioner og parasitære

sygdomme

Herpes zoster,

urinvejsinfektion, oral

candidiasis, øvre

luftvejsinfektion, rhinitis,

influenza, +infektion, oral

herpes

Blod og lymfesystem

+Neutropeni, +leukopeni,

+anæmi, +neutropenisk

feber, trombocytopeni

Knoglemarvsdepression, +febril

neutropeni

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit

Hypokaliæmi, hyponatriæmi,

hypomagnesiæmi,

hypocalcæmi, hyperglycæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnforstyrrelser, angst

Nervesystemet

Paræstesi, dysæstesi, perifer

neuropati, perifer sensorisk

neuropati, dysgeusi,

hovedpine

Neurotoksicitet, tremor,

neuralgi,

hypersensitivitetsreaktioner,

hypoæstesi

Øjne

Øget tåresekretion

Synsforstyrrelser, tørre øjne,

øjensmerter, synsnedsættelse,

dk_hum_52962_spc.doc

Side 14 af 30

sløret syn

Øre og labyrint

Tinnitus, hypoakusis

Hjerte

Atrieflimren, iskæmisk

hjertesygdom/infarkt

Vaskulære sygdomme

Ødem i underekstremiteter,

hypertension, +embolisme

og tromboser

Rødmen, hypotension,

hypertensiv krise, hedetur,

flebitis

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ondt i halsen,

pharynxdysæstesi

Hikke, pharyngolaryngeal

smerte, dysfoni

Mave-tarmkanalen

Obstipation, dyspepsi

Øvre gastrointestinal blødning,

sår i munden, gastritis,

abdominal distension,

gastroøsofageal refluxsygdom,

smerter i munden, dysfagi,

rektal blødning, nedre

abdominalsmerter, oral

dysæstesi, oral paræstesi, oral

hypoæstesi, abdominal ubehag

Lever og galdeveje

Unormal leverfunktion

Hud og subkutane væv

Alopeci, neglesygdomme

Hyperhidrosis, erytematøst

udslæt, urticaria, nattesved

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi, artralgi, smerter i

ekstremiteterne

Kæbesmerter, muskelspasmer,

trismus, muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hæmaturi, proteinuri, nedsat

renal kreatininclearance, dysuri

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Pyreksi, svaghed, +letargi,

temperaturintolerance

Mukosal inflammation, smerter

i ekstremiteterne, smerter,

kuldegysninger, brystsmerter,

influenzalignende symptomer,

+feber, infusionsrelateret

reaktion, reaktion på

injektionsstedet, smerter på

infusionsstedet, smerter på

injektionsstedet

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Kontusion

+ For hver term er hyppigheden baseret på bivirkninger af alle grader. For termer markeret

med ”+” er hyppigheden baseret på bivirkninger af grad 3-4. Bivirkningerne er anført i

frekvensgruppering ud fra den højeste hyppighed set i en af de store kliniske studier.

Erfaringer efter markedsføringen:

Efter markedsføringen er der yderligere blevet identificeret følgende alvorlige

bivirkninger:

Tabel 6: Resumé af bivirkninger rapporteret for capecitabin efter markedsføring

Systemorganklasse

Sjælden

Meget sjælden

Øjne

Stenose af tårekanalen,

sygdomme på cornea,

keratitis, keratitis punctata

dk_hum_52962_spc.doc

Side 15 af 30

Hjerte

Ventrikelflimren, QT-

forlængelse, torsades de

pointes, bradykardi,

vasospasme

Lever og galdeveje

Leversvigt, kolestatisk

hepatitis

Hud og subkutane væv

Kutan lupus erythematosus

Alvorlige hudreaktioner

såsom Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal

nekrolyse (se pkt. 4.4)

Nyrer og urinveje

Akut nyreinsufficiens

sekundært til dehydrering

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hand-foot syndrom (se pkt. 4.4):

For capecitabindosis på 1.250 mg/m

to gange daglig på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev

der observeret hand-foot syndrom i alle grader med en hyppighed på 53 % til 60 % i

cabecitabin-monoterapistudierne (bestående af studier i adjuverende behandling af

kolonkræft, behandling af metastatisk kolorektalkræft og behandling af brystkræft). Den

observerede hyppighed var på 63 % i capecitabin/docetaxel-armen i behandlingen af

metastatisk brystkræft. For en capecitabindosis på 1.000 mg/m

to gange daglig på dagene

1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hand-foot syndrom i alle grader med en hyppighed

på 22 % til 30 % i capecitabin-kombinationsbehandling.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet

behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige

kemoterapiregimer inden for flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft

og brystkræft) viste, at hand-foot syndrom (alle grader) forekom hos 2.066 (43 %)

patienter gennemsnitligt 239 [95 % konfidensinterval 201, 288] dage efter behandlingsstart

med capecitabin. I alle studierne kombineret var følgende kovarianter statistisk signifikant

associeret med en øget risiko for udviklingen af hand-foot syndrom: stigende capecitabin-

startdosis (gram), faldende kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg), stigende relativ

dosisintensitet i de første seks uger, længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder

(ved 10-års forøgelse), kvindeligt køn og med en god ECOG performancestatus ved

baseline (0 versus ≥1).

Diarré (se pkt. 4.4):

Capecitabin kan inducere forekomsten af diarré, hvilket er observeret i op til 50 % af

patienterne.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet

behandlet med capecitabin, viste i alle studier kombineret at følgende kovarianter var

statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af diarré: stigende

capecitabin-startdosis (gram), længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-

års forøgelse) samt kvindeligt køn. Følgende kovarianter var statistisk signifikant

dk_hum_52962_spc.doc

Side 16 af 30

associeret med en faldende risiko for udviklingen af diarré: øget kumulativ capecitabin-

dosis (0,1 *kg) og med stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger.

Kardiotoksicitet (se pkt. 4.4):

Ud over de bivirkninger, der er anført i tabel 4 og 5, blev der i forbindelse med

capecitabin-monoterapi observeret bivirkninger med en hyppighed på mindre end 0,1 %.

Bivirkningerne er baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske

studier med 949 patienter (2 fase III- og 5 fase II-kliniske studier i metastatisk

kolorektalkræft og metastatisk brystkræft) og omfatter: kardiomyopati, hjerteinsufficiens,

dødsfald og ventrikulære ekstrasystoler.

Encephalopati:

Baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier, blev der ud

over de bivirkninger, som er anført i tabel 4 og 5, observeret encephalopati som værende

forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi med en hyppighed på mindre end

0,1 %.

Særlige populationer

Ældre patienter (se pkt. 4.2):

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin-

monoterapi og en analyse af patienter, som behandledes med capecitabin plus docetaxel,

viste en stigning i incidensen af behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4 og af

behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år. Der var

flere patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, som måtte stoppe

behandlingen tidligt på grund af bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år.

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700

patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var

stigende alder (ved 10-års forøgelse) statistisk signifikant associeret med en øget risiko for

udviklingen af hand-foot syndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle

neutropeni.

Køn

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700

patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var

kvindeligt køn statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hand-

foot syndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2):

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter, som fik capecitabin-monoterapi

(kolorektalkræft) og som havde nyreinsufficiens ved baseline, viste, at der var en stigning i

hyppigheden af behandlingsrelaterede bivirkninger, grad 3 og 4, sammenlignet med

patienter med normal nyrefunktion (36 % hos patienter uden nyreinsufficiens n=268 vs.

henholdsvis 41 % hos patienter med let nyreinsufficiens n=257 og 54 % hos patienter med

moderat nyreinsufficiens n=59) (se pkt. 5.2). Patienter med moderat nyreinsufficiens fik

hyppigere dosis reduceret (44 %) vs. 33 % og 32 % hos patienter med ingen eller let

nyreinsufficiens og havde flere tidlige behandlingsophør (21 % behandlingsophør i de

første to serier) vs. 5 % og 8 % hos patienter med ingen eller let nyreinsufficiens.

dk_hum_52962_spc.doc

Side 17 af 30

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via

Sundhedsstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: sst@sst.dk

4.9

Overdosering

Symptomerne på akut overdosering omfatter kvalme, opkastning, diarré, mucositis,

gastrointestinal irritation og blødning samt knoglemarvssuppression. Den medicinske

behandling af overdosering omfatter de sædvanlige terapeutiske og støttende medicinske

interventioner, som sigter på at afhjælpe de kliniske symptomer og forebygge evt.

komplikationer.

4.10

Udlevering

NBS – kun til sygehuse og speciallæger i onkologi.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: L01BC06. Cytostatikum (antimetabolit).

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Capecitabin er et non-cytotoksisk fluoropyrimidincarbamat, som virker som en oral

administreret prækursor for det cytotoksiske 5- fluoruracil (5-FU). Capecitabin aktiveres

via flere enzymatiske trin (se pkt. 5.2). Enzymet thymidinfosforylase (ThyPase), som er

involveret i den endelige omdannelse til 5-FU, findes i tumorvæv, men også i normalt væv,

om end i lavere koncentrationer. I humane cancerxenotransplantationsmodeller har

capecitabin vist en synergistisk effekt i kombination med docetaxel, som kan være relateret

til docetaxels opregulering af thymidinfosforylase.

Der er holdepunkter for at metabolismen af 5-FU i den anabolske pathway blokerer

metyleringen af desoxyuridylsyre til thymidylssyre og derved interfererer med

desoxyribonukleinsyresyntesen (DNA). Inkorporeringen af 5-FU medfører hæmning af

RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er nødvendige for celledelingen og

cellevæksten, virker 5-FU muligvis ved at skabe et thymidindeficit, som provokerer

ubalanceret vækst og død af en celle. Virkningen af DNA og RNA deprivation er tydeligst

på de celler, som prolifererer hurtigst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Kolon- og kolorektalkræft:

Adjuverende monoterapi med capecitabin ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med

kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin som

adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (XACT-Studie; M66001). I dette

dk_hum_52962_spc.doc

Side 18 af 30

studie blev 1.987 patienter randomiseret til behandling med capecitabin (1.250 mg/m

gange daglig i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, givet som 3-ugers serier i 24 uger) eller

til behandling med 5-FU og leucovorin (Mayo Clinic-regime: 20 mg/m

leucovorin i.v.,

efterfulgt af 425 mg/m

5-FU i.v. som bolus på dag 1 til 5, hver 28. dag i 24 uger).

Capecitabin var mindst ækvivalent med 5-FU/LV i.v. mht. sygdomsfri overlevelse i

protokolpopulationen (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,06). I testene hos

den samlede randomiseringspopulation for forskel mellem capecitabin og 5-FU/LV mht.

sygdomsfri og samlet overlevelse var hazard ratios hhv. 0,88 (95 % konfidensinterval 0,77

– 1,01; p = 0,068) og 0,86 (95 % konfidensinterval 0,74 – 1,01; p = 0,060). Den mediane

tid for follow/up på analysetidspunktet var 6,9 år. I en forudplanlagt multivariat Cox-

analyse blev det vist, at capecitabin er bedre sammenlignet med bolus 5-FU/LV. Følgende

faktorer var præspecificerede i den statistiske analyseplan for inklusion i modellen: Alder,

tid fra operation til randomisering, køn, CEA-værdier ved baseline, lymfeknuder ved

baseline samt land. I den samlede randomiseringspopulation blev capecitabin vist at være

bedre end 5- FU/LV mht. sygdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95 %

konfidensinterval 0,739 - 0,976; p =0,0212) og mht. samlet overlevelse (hazard ratio 0,828;

95 % konfidensinterval 0,705 - 0,971; p =0,0203).

Adjuverende kombinationsterapi ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med

kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin i

kombination med oxaliplatin (XELOX) til adjuverende behandling af patienter med

kolonkræft (studie NO16968). I dette studie blev 944 patienter randomiseret til 3-ugers-

cykler i 24 uger med capecitabin (1.000 mg/m

to gange daglig i 2 uger, efterfulgt af én

uges pause) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m

intravenøs infusion over 2 timer på

dag 1 hver 3. uge). 942 patienter blev randomiseret til bolus 5-FU og leucovorin. I den

primære analyse af sygdomsfri overlevelse hos ITT-populationen, viste XELOX sig at

være signifikant superior i forhold til 5-FU/LV (hazard ratio = 0,80, 95 %

konfidensinterval = [0,69; 0,93], p = 0,0045). Raten for 3 års sygdomsfri overlevelse var

71 % for XELOX versus 67 % for 5- FU/LV. Analysen for det sekundære endepunkt,

relapsfri overlevelse, støtter dissse resultater med en hazard ratio på 0,78 (95 %

konfidensinterval = [0,67; 0,92], p = 0,0024) for XELOX versus 5-FU/LV. XELOX viste

en tendens til en bedre samlet overlevelse med en hazard ratio på 0,87 (95 %

konfidensinterval = [0,72; 1,05], p = 0,1486), hvilket svarer til en reduktion i risikoen for

dødsfald på 13 %. Raten for 5 års samlet overlevelse var 78 % for XELOX versus 74 % for

5-FU/LV. Effektdata er baseret på en gennemsnitlig observationstid på 59 måneder for

samlet overlevelse og 57 måneder for sygdomsfri overlevelse. Hos ITT-populationen var

raten for behandlingsophør på grund af bivirkninger højere i XELOX kombinationsterapi-

armen (21 %) sammenlignet med den i 5-FU/LV monoterapi-armen (9 %).

Monoterapi med capecitabin ved metastatisk kolorektalkræft

Data fra to identisk designede, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i

fase III (SO14695; SO14796) støtter anvendelsen af capecitabin til 1. linjebehandling af

metastatisk kolorektalkræft. I studierne blev 603 patienter randomiserede til behandling

med capecitabin (1.250 mg/m

to gange daglig i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og

givet som 3-ugers serier). 604 patienter randomiseredes til behandling med 5-FU og

leucovirin (Mayo regime: 20 mg/m

leucovirin i.v. efterfulgt af en 5-FU bolus på 425 mg/

i.v. på dag 1 til 5, hver 28. dag). De totale objective responsrater i den totale

randomiserede population var (investigators vurdering) 25,7 % (capecitabin) vs. 16,7 %

(Mayo regime), p< 0,0002. Den mediane tid til progression var 140 dage (capecitabin) vs.

144 dage (Mayo regime). Den mediane overlevelse var 392 dage (capecitabin) vs. 391

dk_hum_52962_spc.doc

Side 19 af 30

dage (Mayo regime). Der er for tiden ingen data om capecitabin-monoterapi af

kolorektalkræft sammenlignet med 1. linjekombinationsbehandlinger.

Kombinationsterapi i 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16966)

understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination

med oxaliplatin og bevacizumab til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft.

Studiet indeholdte to dele: En initial 2-arms del, i hvilken 634 patienter blev randomiseret i

to forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX eller FOLFOX-4, og

efterfølgende 2*2 design, i hvilken 1.401 patienter blev randomiseret til 4 forskellige

behandlingsgrupper, inkluderende XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo,

XELOX plus bevacizumab og FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabel 7 vedrørende

behandlingsregimer.

Tabel 7: Behandlingsregimer i Studie NO16966 (mCRC)

Behandling

Startdosis

Plan

FOLFOX-4

eller

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Oxaliplatin

Leucovorin

5-Fluoruracil

85 mg/m

i.v. 2

timer

200 mg/m

i.v. 2

timer

400 mg/m

i.v.

bolus, efterfulgt af

600 mg/ m

i.v. 22

timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 2. uge

Leucovorin på dag 1 og 2, hver 2. uge

5-fluoruracil i.v. bolus/infusion, hver på

dag 1 og 2, hver 2. uge

Placebo eller

Bevacizumab

5 mg/kg i.v. 30-90

min.

Dag 1, før FOLFOX-4, hver 2. uge

XELOX eller

XELOX+

Bevacizumab

Oxaliplatin

Capecitabin

130 mg/m

i.v. 2

timer

1.000 mg/m

oral 2

gange daglig

Oxaliplatin på dag 1, hver 3. uge

Capecitabin oral to gange daglig i 2 uger

(efterfulgt af 1 uge uden behandling)

Placebo eller

Bevacizumab

7,5 mg/kg i.v. 30-

90 min

Dag 1, før XELOX, hver 3. uge

5-Fluoruracil:

i.v. bolus injektion umiddelbart efter leucovorin

I den egnede patientpopulation og intent-to-treat-populationen blev der demonstreret non-

inferioritet af XELOX-armen, sammenlignet med FOLFOX-4-armen, med hensyn til

progressionsfri overlevelse (se tabel 8). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent

med FOLFOX-4 med hensyn til den samlede overlevelse (se tabel 8). En sammenligning af

XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab var en præspecificeret

eksplorativ analyse. Sammenligningen viste, at XELOX plus bevacizumab svarede til

FOLFOX-4 plus bevacizumab med hensyn til progressionsfri overlevelse (hazard ratio

1,01; 97,5 % konfidensinterval 0,84 - 1,22). Den mediane follow-up-tid på tidspunktet for

de primære analyser i intent-to-treat-populationen var 1,5 år; data fra analyser efter

dk_hum_52962_spc.doc

Side 20 af 30

yderligere et års follow-up fremgår også af tabel 8. Analysen af progressionsfri overlevelse

on-treatment bekræftede dog ikke resultaterne fra den generelle progressionsfri overlevelse

og samlede overlevelse: Hazard ratioen for XELOX versus FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5

% konfidensinterval 1,07 - 1,44. Selvom sensitivitetsanalyser viser, at forskelle i

behandlingsskemaer og tidspunkt for tumorvurdering påvirker analysen for progressionsfri

overlevelse on-treatment, er der ikke fundet en fyldestgørende forklaring på dette fund.

Tabel 8: Nøgleresultaterne for effekt af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX/XELOX+P/

XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**:N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,05 (094; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Samlet overlevelse

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

ET ÅRS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

EPP ITT

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Samlet overlevelse

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=egnet patientpopulation; **ITT=intent-to-treat population

I et randomiseret, kontrolleret fase III-studie (CAIRO) blev effekten af capecitabin ved

anvendelse af en initialdosis på 1.000 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med

irinotecan som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft undersøgt.

820 patienter blev randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n = 410) eller

kombinationsbehandling (n = 410). Den sekventielle behandling bestod af 1.

linjebehandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange daglig i 14 dage), 2.

linjebehandling med irinotecan (350 mg/m

på dag 1) og 3. linjebehandling en kombination

af capecitabin (1.000 mg/m

2 gange daglig i 14 dage) med oxaliplatin (130 mg/m

på dag

1). Kombinationsbehandlingen bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m

to gange daglig i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/m

på dag 1) (XELIRI) og

2. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m

to gange daglig i 14 dage) plus

oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Alle behandlingsserier blev administreret med 3 ugers

interval. I 1. linjebehandlingen var den mediane progressionsfri overlevelse i intent-to-

treat-populationen 5,8 måneder (95 % konfidensinterval 5,1-6,2 måneder) for capecitabin-

monoterapi og 7,8 måneder (95 % konfidensinterval 7,0 -8,3 måneder; p = 0,0002) for

XELIRI. 1. linjebehandling med XELIRI var dog forbundet med en øget incidens af

dk_hum_52962_spc.doc

Side 21 af 30

gastrointestinal toksicitet og neutropeni (26 % og 11 % for henholdsvis XELIRI og 1.

linjebehandling med capecitabin).

XELIRI er blevet sammenlignet med 5-fluoruracil + irinotecan (FOLFIRI) hos patienter

med metastatisk kolorektalkræft i tre randomiserede studier. XELIRI-regimerne

inkluderede capecitabin 1.000 mg/m

2 gange daglig på dag 1-14 i en serie på 3 uger

kombineret med irinotecan 250 mg/m

på dag 1. I det største studie (studie BICC-C) blev

patienterne randomiseret til ublindet enten at få FOLFIRI (n=144), bolus-5-fluoruracil

(mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141). Patienterne blev yderligere randomiseret til

dobbeltblindet enten at få behandling med celecoxib eller placebo. Den mediane

progressionsfri overlevelse var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for mIFL (p =

0,004 ved sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Den

mediane samlede overlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p =

0,09) og 18,9 måneder for XELIRI (p = 0,27). Patienter behandlet med XELIRI oplevede i

langt højere grad gastrointestinal toksicitet sammenlignet med FOLFIRI (48 % og 14 % fik

diarré ved henholdsvis XELIRI og FOLFIRI).

I EORTC-studiet blev patienterne randomiseret til ublindet at få enten FOLFIRI (n=41)

eller XELIRI (n=44). Patienterne blev yderligere randomiseret til dobbeltblindet at få

behandling med enten celecoxib eller placebo. Den mediane progressionsfri overlevelse og

samlede overlevelse var kortere for XELIRI versus FOLFIRI (progressionsfri overlevelse

5,9 måneder versus 9,6 måneder og samlet overlevelse 14,8 versus 19,9 måneder).

Herudover blev der hos patienter, der fik XELIRI-regimet, rapporteret en langt højere

frekvens af diarré (41 % ved XELIRI og 5,1 % ved FOLFIRI).

I studiet publiceret af Skof et al blev patienterne randomiseret til enten at få FOLFIRI eller

XELIRI. Samlet responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen (p =

0,76). Ved afslutningen af behandlingen havde 37 % af patienterne i XELIRI-armen og 26

% af patienterne i FOLFIRI-armen ingen tegn på sygdommen (p = 0,56). Toksiciteten ved

behandlingerne var sammenlignelig på nær neutropeni, som blev rapporteret oftere hos

patienter i FOLFIRI-armen.

Montagnani et al brugte resultaterne fra de tre ovenstående studier til at fremlægge en

samlet analyse af randomiserede studier, der sammenligner FOLFIRI- og XELIRI-

behandlingsregimer ved behandling af metastatisk kolorektalkræft. FOLFIRI blev

associeret med en signifikant reduktion i risikoen for progression (hazard ratio = 0,76; 95

% konfidensinterval 0,62-0,95; p < 0,01). Dette resultat skyldes til dels den dårlige

tolerance af de anvendte XELIRI-regimer.

Data fra et randomiseret klinisk studie (Souglakos et al, 2012), som sammenlignede

FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikant forskel i

progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse mellem de to behandlinger. Patienterne

blev randomiseret til enten at få FOLFIRI plus bevacizumab (arm-A, n=167) eller XELIRI

plus bevacizumab (arm-B, n=166). I arm-B bestod det anvendte XELIRI-regime af 1.000

mg/m

capecitabin 2 gange daglig i 14 dage plus 250 mg/m

irinotecan på dag 1. For

henholdsvis FOLFIRI plus bevacizumab og XELIRI plus bevacizumab var den mediane

progressionfri overlevelse 10,0 og 8,9 måneder; p = 0,64, samlet overlevelse var 25,7 og

27,5 måneder; p = 0,55, og responsrater 45,5 % og 39,8 %; p = 0,32. Patienter behandlet

med XELIRI plus bevacizumab rapporterede signifikant højere incidenser af diarré, febril

neutropeni og hånd-fod-hudreaktioner end patienter behandlet med FOLFIRI plus

dk_hum_52962_spc.doc

Side 22 af 30

bevacizumab med signifikant højere frekevens af forsinkelse i behandling,

dosisreduktioner og seponering af behandling.

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase II-multicenterstudie (AIO KRK 0604) støtter

anvendelsen af en initial capecitabin-dosis på 800 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination

med irinotecan og bevacizumab som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk

kolorektalkræft. 120 patienter blev randomiseret til at få et modficeret XELIRI-regime med

capecitabin (800 mg/m

2 gange daglig i to uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan

(200 mg/m

som infusion over 30 minutter på dag 1 hver tredje uge) og bevacizumab (7,5

mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge). 127 patienter blev

randomiseret til behandling med capecitabin (1.000 mg/m

2 gange daglig i to uger

efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m

som infusion over 2 timer på dag 1

hver tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1

hver tredje uge). Behandlingsresponset efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode for

studie-populationen på 26,2 måneder er som vist nedenfor:

Tabel 9: Nøgleresultater for effekt fra AIO KRK-studiet

XELOX + bevacizumab

(ITT: N = 127)

Modificeret XELIRI +

bevacizumab

(ITT: N = 120)

Hazard ratio

95% konfidensinterval

p-værdi

Progressionsfri overlevelse efter 6 måneder

ITT

95 %

konfidensinterval

76 %

69 – 84 %

84 %

77 – 90 %

-

Median progressionsfri overlevelse

ITT

95 %

konfidensinterval

10,4 måneder

9,0 – 12,0

12,1 måneder

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

p = 0,30

Median samlet overlevelse

ITT

95 %

konfidensinterval

24,4 måneder

19,3 – 30,7

25,5 måneder

21,0 – 31,0

0,90

0,68 – 1,19

p = 0,45

Kombinationsterapi i 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16967)

understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin til 2.

linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. I denne undersøgelse blev 627 patienter

med metastatisk kolorektalkræft, som tidligere havde modtaget behandling med irinotecan

i kombination med fluoropyrimidin som 1. linje- behandling, randomiseret til behandling

med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringen af XELOX og FOLFOX-4 (uden tillæg af

placebo eller bevacizumab) se tabel 7. Det blev vist, at XELOX var non- inferior i forhold

til FOLFOX-4 med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokolpopulationen og

intent-to-treat-populationen (se tabel 10). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent

med FOLFOX-4 med hensyn til samlet overlevelse (se tabel 10). Den mediane follow-up

tid på tidspunktet for den primære analyse i intent-to-treat-populationen var 2,1 år. Data fra

analyser efter yderligere 6 måneders follow-up fremgår også af tabel 10.

dk_hum_52962_spc.doc

Side 23 af 30

Tabel 10: Nøgleresultater fra non-inferioritetsanalyserne af studie NO16967

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

6 MÅNEDERS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per protokol population; **ITT=intent-to-treat population

Fremskreden ventrikelkræft:

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med

fremskreden ventrikelkræft støtter anvendelsen af capecitabin som 1. linjebehandling af

fremskreden ventrikelkræft (ML17032). I dette studie blev 160 patienter randomiseret til

behandling med capecitabin (1.000 mg/m

to gange daglig i 2 uger efterfulgt af 7 dages

pause) og cisplatin (80 mg/m

som en 2- timers infusion hver 3. uge). I alt blev 156

patienter randomiseret til behandling med 5-FU (800 mg/m

daglig som kontinuerlig

infusion på dag 1 til 5 hver 3. uge) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-timers infusion på dag

1 hver 3. uge). Capecitabin var i kombination med cisplatin non-inferiørt i forhold til 5-FU

i kombination med cisplatin med hensyn til progressionsfri overlevelse i per

protokolanalysen (hazard ratio 0,81; 95 % konfidensinterval 0,63 – 1,04). Den mediane

progressionsfrie overlevelse var 5,6 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder

(5-FU + cisplatin). Resultatet for hazard ratio for varighed af overlevelse (samlet

overlevelse) svarede til resultatet for hazard ratio for progressionsfri overlevelse (hazard

ratio 0,85, 95 % konfidensinterval 0,64 – 1,13). Den mediane varighed for overlevelse var

10,5 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU + cisplatin).

Data fra et randomiseret fase III-multicenterstudie, der sammenlignede capecitabin med 5-

FU og i kombination med enten oxaliplatin eller cisplatin til patienter med fremskreden

ventrikelkræft, støtter anvendelse af capecitabin til 1. linjebehandling af fremskreden

ventrikelkræft (REAL-2). I dette studie blev 1002 patienter randomiseret i et 2x2 faktor

design til en af følgende fire arme:

dk_hum_52962_spc.doc

Side 24 af 30

ECF: epirubicin (50 mg/m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

daglig givet som

kontinuerlig infusion via et centralt venekateter).

ECX: epirubicin (50 mg/m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange daglig

givet kontinuerligt).

EOF: epirubicin (50 mg/m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

daglig givet som

kontinuerlig infusion via en central linje).

EOX: epirubicin (50 mg/m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en to-timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange

daglig givet kontinuerligt).

Den primære effektanalyse i per protokolpopulationen demonstrerede non-inferioritet i

samlet overlevelse for capecitabin versus 5-FU regimerne (hazard ratio 0,86; 95 %

konfidensinterval 0,8 - 0,99) og for oxaliplatin mod cisplatinbaserede regimer (hazard ratio

0,92; 95 % konfidensinterval 0,80 - 1,1). Den mediane samlede overlevelse var 10,9

måneder for de capecitabinbaserede regimer og 9,6 måneder for de 5-FU-baserede regimer.

Den mediane samlede overlevelse var 10,0 måneder for de cisplatinbaserede regimer og

10,4 måneder for de oxaliplatin-baserede regimer.

Capecitabin har også været anvendt i kombination med oxaliplatin til behandling af

fremskreden ventrikelkræft. Studier med capecitabin-monoterapi indikerer, at capecitabin

har effekt i fremskreden ventrikelkræft.

Kolonkræft, kolorektalkræft og fremskreden ventrikelkræft, metaanalyse

En metaanalyse af seks kliniske forsøg (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966,

NO16967 og M17032) støtter, at capecitabin kan erstatte 5-FU i mono- og

kombinationsbehandling af gastrointestinal kræft. Den poolede analyse omfatter 3097

patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt capecitabin, og 3074 patienter,

som blev behandlet med regimer, som indeholdt 5-FU. Den mediane samlede overlevelse

var 703 dage (95 % konfidensinterval: 671, 745) hos patienter, som blev behandlet med

regimer, der indeholdt capecitabin og 683 dage (95 % konfidensinterval: 646, 715) hos

patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt 5-FU. Hazard ratio for samlet

overlevelse var 0,94 (95 % konfidensinterval: 0,89; 1,00: p = 0,0489). Det indikerer, at

regimer, som indeholder capecitabin, er non-inferiøre i forhold til regimer, som indeholder

5-FU.

Brystkræft:

Kombinationsbehandling med capecitabin og docetaxel ved lokal advanceret eller

metastatisk brystkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie støtter anvendelsen

af capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal

fremskreden eller metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et

anthracyklin, har svigtet. I dette studie randomiseredes 255 patienter til behandling med

capecitabin (1.250 mg/m

to gange daglig i 2 uger efterfulgt af en uges pause og

behandling med docetaxel 75 mg/m

som 1 times intravøs infusion hver 3. uge). 256

patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m

som 1 times

intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med

capecitabin + docetaxel (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel +

dk_hum_52962_spc.doc

Side 25 af 30

capecitabin) vs. 352 dage (docetaxel alene). De totale objektive responsrater i den totale

randomiserede population (investigators vurdering) var 41,6 % (capecitabin + docetaxel)

vs. 29,7 % (docetaxel alene); p = 0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i

kombinationsarmen med capecitabin + docetaxel (p < 0,0001). Den mediane tid indtil

progression var 186 dage (capecitabin + docetaxel) vs. 128 dage (docetaxel alene).

Monoterapi med capecitabin efter svigt af taxaner og kemoterapi, som indeholder

antracykliner, og af patienter til hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret

Data fra to kliniske multicenterstudier i fase II støtter anvendelsen af capecitabin-

monoterapi hos patienter, hos hvem taxoider og et anthracyklinindeholdende

kemoterapiregime har svigtet, eller hos hvem yderligere anthracyklinbehandling ikke er

indiceret. I disse studier blev 236 patienter behandlet med capecitabin (1.250 mg/m

gange daglig i 2 uger efterfulgt af en uges pause). De totale objektive responsrater

(investigators vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andet studie). Den mediane tid

indtil progression var 93 og 98 dage. Den mediane overlevelse var 384 og 373 dage.

Alle indikationer:

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet

behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige

kemoterapiregimer indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft

og brystkræft) viste, at patienter behandlet med capecitabin, som udviklede hand-foot

syndrom, havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke

udviklede hand-foot syndrom: gennemsnitlige samlede overlevelse var 1.100 dage (95 %

konfidensinterval 1.007; 1.200) versus 691 dage (95 % konfidensinterval 638; 754).

Hazard ratio var 0,61 (95 % konfidensinterval 0,56; 0,66).

Pædiatrisk population:

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at udføre studier med

capecitabin i alle undergrupper af den pædiatriske population med adenokarcinom i colon

og rektum, ventrikeladenokarcinom og brystkarcinom (se pkt. 4.2 for information om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Capecitabins farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet 502 – 3.514 mg/m

/dag.

Parametrene for capecitabin, 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR) og 5’-deoxy-5-

fluorouridin (5’-DFUR) var ens på dag 1 og 14. AUC for 5-FU var 30-35 % højere på dag

14. Dosisreduktion af capecitabin nedsætter den systemiske eksponering for 5-FU mere

end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den aktive metabolits non-lineære

farmakokinetik.

Absorption

Efter oral administration absorberes capecitabin hurtigt og fuldstændigt efterfulgt af en

omfattende omdannelse til metabolitterne 5’-DFCR og 5‘-DFUR. Administration sammen

med føde nedsætter hastigheden af capecitabinabsorptionen, men medfører kun mindre

virkning på 5‘-DFURs AUC og på AUC af den efterfølgende metabolit 5-FU. Efter en

dosis på 1250 mg/m

efter indtagelse af føde var peak-plasmakoncentrationerne på dag 14

(Cmax, μg/ml) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95

og 5,46. Tiden indtil peak-plasmakoncentrationen (T

, timer) var 1,50; 2,00; 2,00; 2,00

og 3,34. AUC0-∞ værdierne (μgtime/ml var 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 og 36,3).

dk_hum_52962_spc.doc

Side 26 af 30

Fordeling

Humane plasmaundersøgelser in vitro har vist at capecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR og 5-FU

er hhv. 54 %, 10 %, 62 % og 10 % bundet til protein, hovedsageligt til albumin.

Biotransformation

Capecitabin metaboliseres først af hepatisk carboxylesterase til 5’-DFCR, som derefter

omdannes til 5’-DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i

tumorvæv. Den videre katalytiske aktivering af 5’-DFUR sker derefter ved hjælp af

thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er involverede i den katalytiske

aktivering findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer.

Den sekventielle enzymatiske biotransformation af capecitabin til 5-FU fører til højere

koncentrationer inden i tumorcellerne. For så vidt angår kolorektale tumorer synes

dannelsen af 5-FU hovedsageligt at være lokaliseret til stromale tumorceller. Efter oral

administration af capecitabin til patienter med kolorektalkræft var forholdet mellem

koncentrationen af 5-FU i de kolorektale tumorer og i de tilstødende væv 3,2 (spændvidde:

0,9 – 8,0). Forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i tumor og plasma var 21,4

(spændvidde: 3,9 – 59,9, n=8), mens forholdet mellem normalt væv og plasma var 8,9

(spændvidde: 3,0 – 25,8, n=8). Thymidinfosforylaseaktiviteten var 4 gange større i primært

kolorektalt tumorvæv end i det tilstødende normale væv. I henhold til

immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase hovedsageligt lokaliseret i

stromale tumorceller.

5-FU nedbrydes yderligere af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det

meget mindre toksiske dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidinase spalter

pyrimidinringen til 5-fluoro- ureidopropionsyre (FUPA). Endeligt spalter β-ureido-

propionase FUPA til α-fluoro-β-alanin (FBAL), som udskilles i urinen.

Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktiviteten er det hastighedsbestemmende trin.

DPD deficit kan medføre øget toksicitet af capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t

, timer) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og

FBAL var 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Capecitabin og dets metabolitter udskilles

primært i urinen. 95,5 % af den indgivne capecitabindosis genfandtes i urinen. Udskillelse i

fæces er minimal (2,6 %). Hovedmetabolitten som udskilles i urinen er FBAL, der

repræsenterer 57 % af den indgivne dosis. Ca. 3 % af den indgivne dosis udskilles uændret

i urinen.

Kombinationsbehandling

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på enten docetaxels eller paclitaxels

farmakokinetik og vice versa, viste ingen effekt af capecitabin på hverken docetaxels eller

paclitaxels farmakokinetik (C

og AUC) og inden effekt af docetaxel eller paclitaxel på

5’-DFUR’s farmakokinetik.

Farmakokinetik i specielle populationer

Efter capecitabin-behandling af 505 patienter med kolorektalkræft, som fik 1250 mg/m

gange daglig, blev der foretaget en populationsfarmakokinetisk analyse. Køn,

tilstedeværelse eller fravær af levermetastaser ved baseline, Karnofsky Performance Status,

total bilirubin, serum-albumin, ASAT og ALAT havde ingen statistisk signifikant effekt på

farmakokinetikken af 5’-DFUR, 5-FU og FBAL.

dk_hum_52962_spc.doc

Side 27 af 30

Patienter med leverinsufficiens pga. levermetastaser: I henhold til et farmakokinetisk

studie på kræftpatienter med let til moderat leverinsufficiens pga. levermetastaser kan

capecitabins biotilgængelighed og eksponeringen for 5-FU øges sammenlignet med

patienter uden leverinsufficiens. Der findes ingen farmakokinetiske data om patienter med

svær leverinsufficiens.

Patienter med nyreinsufficiens: Baseret på et farmakokinetisk studie hos kræftpatienter

med let til svær nyreinsufficiens er der ingen tegn på effekt af creatininclearance på

farmakokinetikken af det intakte lægemiddel og 5-FU. Creatininclearance påvirkede den

systemiske eksponering af 5’-DFUR (35 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog

med 50 %) og FBAL (114 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %).

FBAL er en metabolit uden antiproliferativ aktivitet.

Ældre patienter: Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som omfattede

patienter i mange aldre (27 – 86 år), og som omfattede 234 (46 %) patienter, som var

mindst 65 år, spillede alderen ingen rolle for farmakokinetikken af 5’-DFUR og 5-FU.

FBAL’s AUC steg med alderen (20 % stigning i alder medførte 15 % stigning i FBAL’s

AUC). Denne stigning skyldes formentlig en ændring i nyrefunktionen.

Etniske faktorer: Efter oral administration af 825 mg/m

capecitabin to gange daglig i 14

dage, havde patienter af japansk oprindelse (n=18) omkring 36 % lavere C

og 24 %

lavere AUC for capecitabin end patienter af kaukasisk oprindelse (n=22). Patienter af

japansk oprindelse havde også omkring 25 % lavere C

og 34 % lavere AUC for FBAL

end patienter af kaukasisk oprindelse. Den kliniske betydning af disse forskelle er ukendt.

Der forekom ingen signifikant forskel i eksponeringen af andre metabolitter (5´-DFCR, 5´-

DFUR og 5-FU).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsforsøg med gentagne doser førte daglig oral administration af capecitabin til

cynomolgusabe og mus til toksiske virkninger, typiske for fluoropyrimidiner, på det

gastrointestinale, det lymfoide og det hæmatopoietiske system. De toksiske virkninger var

reversible. Efter behandling med capecitabin er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved

degenerative/regressive forandringer. Capecitabin var fri for hepatisk og CNS toksicitet.

Der blev set kardiovaskulær toksicitet (f.eks. forlængelse af PR- og QT-intervallet) hos

cynomolgusabe efter intravenøs administration (100 mg/kg), men ikke efter gentagen oral

dosering (1.379 mg/m

/dag).

Et to-års carcinogenicitetsstudie på mus gav ikke holdepunkter for at capecitabin var

carcinogent.

I standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret påvirkning af fertiliteten på hunmus,

som fik capecitabin, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden

indtraf der i en 13-ugers undersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i

reproduktionsorganerne hos hanmus; forandringerne var dog reversible efter en stoffri

periode (se pkt. 4.6).

I embryotoksiske forsøg og i teratogenicitetsforsøg hos mus blev der set dosisrelaterede

stigninger i føtal resorption og teratogenicitet. Hos aber blev der set abort og

embryoletalitet efter høje doser, men der var ikke tegn på teratogenicitet.

dk_hum_52962_spc.doc

Side 28 af 30

Capecitabin var ikke mutagent in vitro over for bakterier (Ames test) eller over for celler

fra pattedyr (kinesisk hamster V79/HPRT gene mutation assay). Capecitabin var dog

ligesom andre nukleosidanaloger (dvs. 5-FU) klastogent på humane lymfocytter (in vitro),

og der var et positivt trend i in vivo mikronukleustesten på mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Croscarmellosenatrium

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Kolloidalt vandfrit silica

Magnesiumstearat

Tabletovertrækket:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talcum

Macrogol 400

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium-PVC-PE-PVDC blistre.

Pakningsstørrelser

150 mg: 60 stk.

500 mg: 120 stk.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Fair-Med Healthcare GmbH

Planckstrasse 13

22765 Hamburg

Tyskland

dk_hum_52962_spc.doc

Side 29 af 30

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

150 mg: 52962

500 mg: 52963

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. april 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

dk_hum_52962_spc.doc

Side 30 af 30

Andre produkter

search_alerts

share_this_information