Candiva Comp 32+25 mg tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
CANDESARTANCILEXETIL, HYDROCHLORTHIAZID
Tilgængelig fra:
Teva B.V.
ATC-kode:
C09DA06
INN (International Name):
CANDESARTANCILEXETIL, HYDROCHLORTHIAZID
Dosering:
32+25 mg
Lægemiddelform:
tabletter
Autorisationsnummer:
48229

12. juli 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Candiva Comp, tabletter

1.

D.SP.NR.

27669

2.

LÆGEMIDLETS NAVN

Candiva Comp

3.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

32/12,5 mg

Hver tablet indeholder 32 mg candesartan cilexetil og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 231,1 mg lactosemonohydrat

32/25 mg

Hver tablet indeholder 32 mg candesartancilexetil og 25 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 218,6 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

4.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

32/12,5 mg

Ovale, bikonvekse, hvide til råhvide tabletter med en delekærv på begge sider og præget

med 32/12 på den ene side (ca. 7×12 mm).

32/25 mg

Ovale, bikonvekse, hvide til råhvide tabletter med en delekærv på begge sider og præget

med 32/25 på den ene side (ca. 7×12 mm).

Tabletten kan deles i to lige store doser.

48229_spc.docx

Side 1 af 17

5.

KLINISKE OPLYSNINGER

5.1

Terapeutiske indikationer

Candiva Comp er indiceret til:

Behandling af essentiel hypertension hos voksne patienter, hvis blodtryk ikke er

optimalt kontrolleret med monoterapi med candesartancilexetil eller hydrochlorthiazid.

5.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis af Candiva Comp er en tablet en gang om dagen.

Dosistitrering med de individuelle komponenter (candesartancilexetil og

hydrochlorthiazid) anbefales. Hvis det er klinisk relevant, kan et direkte skift fra

monoterapi til Candiva Comp overvejes. Dosistitrering af candesartancilexetil anbefales

ved skift fra hydrochlorthiazid-monoterapi. Candiva Comp kan administreres til patienter,

hvis blodtryk ikke er optimalt kontrolleret med monoterapi med candesartancilexetil eller

hydrochlorthiazid eller med Candiva Comp ved lavere doser.

Størstedelen af den antihypertensive effekt opnås almindeligvis inden for 4 uger efter

påbegyndt behandling.

Særlige populationer

Ældre

Ingen justering af dosis er nødvendig for ældre patienter.

Patienter med nedsat intravaskulært volumen

Hos patienter med risiko for hypotension, som f.eks. patienter med muligt nedsat

intravaskulært volumen anbefales dosistitrering af candesartancilexetil (en startdosis af

candesartancilexetil på 4 mg bør overvejes hos disse patienter).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Loop-diuretika bør foretrækkes frem for thiazider til denne population. Dosistitrering af

candesartancilexetil anbefales hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m

legemsoverflade) før behandling med Candiva

Comp (den anbefalede startdosis for candesartancilexetil er 4 mg til disse patienter).

Candiva Comp er kontraindiceret hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion

(kreatinclearance < 30 ml/min/1,73 m

legemsoverfladeareal) (se pkt. 4.3).

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosistitrering af candesartancilexetil anbefales hos patienter med let til moderat nedsat

leverfunktion før behandling med Candiva Comp (den anbefalede startdosis for

candesartancilexetil er 4 mg til disse patienter).

Candiva Comp er kontraindiceret hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion og/eller

kolestase (se pkt. 4.3).

48229_spc.docx

Side 2 af 17

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af Candiva Comp hos børn i alderen op til 18 år er ikke undersøgt.

Der foreligger ingen data.

Indgivelsesmåde

Oral anvendelse.

Candiva Comp kan tages med eller uden mad.

Biotilgængeligheden af candesartan påvirkes ikke af mad.

Der er ingen klinisk signifikant interaktion mellem hydrochlorthiazid og mad.

5.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer, sulfonamidafledte aktive stoffer (fx

hydrochlorthiazid) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Andet og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

Stærkt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min/1,73 m

legemsoverfladeareal).

Stærkt nedsat leverfunktion og/eller kolestase.

Refraktær hypokaliæmi og hyperkalcæmi.

Arthritis urica.

Samtidig brug af Candiva Comp og lægemidler indeholdende aliskiren er

kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR <

60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

5.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyreinsufficiens/nyretransplantation

Loop-diuretika bør foretrækkes frem for thiazider til denne population. Når Candiva Comp

anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales regelmæssig monitorering af

kalium-, kreatinin- og urinsyreniveauer.

Der er ingen erfaring med indgift af Candiva Comp hos patienter, der for nyligt har fået

foretaget en nyretransplantation.

Nyrearteriestenose

Andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet, herunder

angiotensin II-receptor-antagonister (AIIRA’er), kan forhøje koncentrationen af urinstof i

blodet og serum-kreatinin hos patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i

arterien til en solitær nyre.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.”

48229_spc.docx

Side 3 af 17

Nedsat intravaskulært volumen

Der kan forekomme symptomatisk hypotension hos patienter med nedsat intravaskulært

volumen og/eller natriummangel, som beskrevet for andre stoffer, der virker på renin-

angiotensin-aldosteron-systemet. Candiva Comp bør derfor ikke bruges, før denne tilstand

er blevet korrigeret.

Anæstesi og kirurgi

Der kan opstå hypotension under anæstesi og kirurgi hos patienter, der behandles med

AIIRA'er, på grund af blokering af renin-angiotensin-systemet. Meget sjældent kan

hypotensionen være så alvorlig, at det kræver anvendelse af intravenøs væske og/eller

vasopressorbehandling.

Nedsat leverfunktion

Thiazider bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller

progressiv leversygdom, da små ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan udløse

leverkoma. Der er ingen klinisk erfaring med Candiva Comp hos patienter med

leverinsufficiens.

Stenose i aorta og mitralklapper (obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati)

Som det er tilfældet med andre vasodilatatorer, bør særlig forsigtighed udvises hos

patienter, der lider af hæmodynamisk relevant stenose i aorta- eller mitralklapper eller af

obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme vil i almindelighed ikke respondere på

antihypertensive lægemidler, der virker ved hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet. Candiva Comp anbefales derfor ikke til disse patienter.

Elektrolytforstyrrelser

Der skal foretages bestemmelse af serumelektrolytter med passende intervaller. Thiazider,

herunder hydrochlorthiazid, kan forårsage væske- eller elektrolytforstyrrelser

(hyperkalcæmi, hypokaliæmi, hyponatriæmi, hypomagnesiæmi og hypokloræmisk

alkalose).

Thiaziddiuretika kan reducere udskillelsen af calcium i urinen og forårsage intermitterende

og let forhøjede serum-calciumkoncentrationer. Udpræget hyperkalcæmi kan være tegn på

skjult hyperparatyroidisme. Thiazider skal seponeres, inden der foretages undersøgelse af

parathyreoideafunktionen.

Hydrochlorthiazid øger kaliumudskillelsen i urinen dosisafhængigt, hvilket kan medføre

hypokaliæmi. Denne virkning af hydrochlorthiazid ser ud til at være mindre udtalt ved

kombination med candesartancilexetil. Risikoen for hypokaliæmi kan være højere hos

patienter med levercirrose, hos patienter med stor diurese, hos patienter med utilstrækkelig

oral indtagelse af elektrolytter og hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider

eller adrenokortikotropt hormon (ACTH).

Behandling med candesartancilexetil kan forårsage hyperkaliæmi, især ved tilstedeværelse

af hjerteinsufficiens og/eller nyreinsufficiens. Samtidig brug af Candiva Comp og

kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller salterstatninger eller andre lægemidler, der

48229_spc.docx

Side 4 af 17

kan øge serum-kalium (f.eks. heparinnatrium), kan forårsage stigning af serum-kalium. Der

skal foretages monitorering af kalium efter behov.

Det er vist, at thiazider øger udskillelsen af magnesium i urinen, hvilket kan resultere i

hypomagnesiæmi.

Metaboliske og endokrine virkninger

Behandling med et thiaziddiuretikum kan nedsætte glucosetolerancen. Det kan være

nødvendigt at justere dosis af antidiabetika, herunder insulin. Latent diabetes mellitus kan

blive manifest under thiazidbehandling. Øgning i kolesterol- og triglyceridniveauerne kan

være følger af diuretikabehandling med thiazider. Der blev imidlertid kun rapporteret om

minimal eller ingen effekt ved de 12,5 mg, som Candiva Comp indeholder.

Thiaziddiuretika øger koncentrationen af serum-urinsyre og kan eventuelt fremskynde

arthritis urica hos disponerede patienter.

Lysfølsomhed

Der er rapporteret tilfælde af lysfølsomhedsreaktioner under brugen af thiaziddiuretika (se

pkt. 4.8). Hvis en lysfølsomhedsreaktion forekommer, anbefales det, at behandlingen

seponeres. Hvis det er vigtigt at genoptage behandlingen, anbefales det, at de områder, der

udsættes for sollys eller kunstig UVA-stråling, beskyttes.

Generelt

Hos patienter, hvis kartonus og nyrefunktion overvejende afhænger af renin-angiotensin-

aldosteron-systemets aktivitet (for eksempel patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller

underliggende nyresygdom, inkl. nyrearteriestenose), har behandling med lægemidler, der

påvirker dette system, inkl. AIIRA'er, været forbundet med akut hypotension, azotæmi,

oliguri eller i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Som ved ethvert antihypertensivt lægemiddel

kan en kraftig blodtryksreduktion hos patienter med iskæmisk hjertesygdom eller

aterosklerotisk cerebrovaskulær lidelse resultere i myokardieinfarkt eller apopleksi..

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter

med eller uden allergi eller astma i anamnesen, men det er dog mest sandsynligt hos

patienter med de nævnte lidelser i anamnesen. Der er rapporteret om forværring eller

aktivering af systemisk lupus erythematosus ved anvendelse af thiaziddiuretika.

Den antihypertensive effekt af Candiva Comp kan forstærkes af andre antihypertensiva

Dette lægemiddel indeholder lactose som hjælpestof og bør ikke anvendes til patienter med

arvelig galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

Deficiency) eller glucose-/galactosemalabsorption.

Graviditet

Behandling med AIIRA'er må ikke påbegyndes under graviditet. Ved planlægning af

graviditet bør patienten overgå til anden antihypertensiv behandling med en kendt

sikkerhedsprofil vedrørende brug under graviditet, medmindre fortsat behandling med

AIIRA'er vurderes at være nødvendig. Ved påvist graviditet bør behandling med AIIRA'er

seponeres omgående, og anden antihypertensiv behandling eventuelt indledes (se pkt. 4.3

og 4.6).

5.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af

48229_spc.docx

Side 5 af 17

bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3,

4.4 og 5.1).

De stoffer, der er undersøgt i kliniske farmakokinetikstudier, inkluderer warfarin, digoxin,

orale kontraceptiva (dvs. ethinylestradiol/levonorgestrel), glibenclamid og nifedipin. Der er

ikke påvist klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner i disse studier.

Hydrochlorthiazids kaliumnedsættende effekt kunne forventes at blive forstærket af andre

lægemidler, der er forbundet med kaliumtab og hypokaliæmi (f.eks. andre kaliuretiske

diuretika, laksantia, amphotericin B, carbenoxolon, benzylpenicillinnatrium,

salicylsyrederivater, steroider, ACTH).

Samtidig brug af Candiva Comp og kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller

salterstatning eller andre lægemidler, der kan øge kaliumniveauet i serum (f.eks.

heparinnatrium), kan forårsage stigning i serum-kalium. Der skal foretages monitorering af

kalium efter behov (se pkt. 4.4).

Diuretikainduceret hypokaliæmi og hypomagnesiæmi prædisponerer til de potentielt

kardiotoksiske virkninger af digitalisglykosider og antiarytmika. Periodisk monitorering af

serum-kalium anbefales, når Candiva Comp gives sammen med sådanne lægemidler og

med følgende lægemidler, de kan inducere torsades de pointes:

Klasse Ia-antiarytmika (f.eks. quinidin, hydroquinidin, disopyramid)

Klasse III-antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

Visse antipsykotika (f.eks. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,

cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperiodol)

Andre (f.eks. bepridil, cisaprid, diphemanil, erytromycin i.v., halofantrin, ketanserin,

mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin i.v.)

Der er blevet rapporteret reversible stigninger i serum-lithium og -toksicitet ved samtidig

indgift af lithium og ACE (Angiotensin Converting Enzyme)-hæmmere eller

hydrochlorthiazid. En tilsvarende virkning er indberettet for AIIRA’er. Candesartan og

hydrochlorthiazid bør ikke anvendes sammen med lithium. Hvis kombinationen er

nødvendig, anbefales tæt monitorering af serum-lithium.

Når AIIRA’er anvendes samtidigt med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler

(NSAID’er) (f.eks. selektive COX 2-hæmmere, acetylsalicylsyre (>3g/dag) og non-

selektive NSAID’er) kan den antihypertensive effekt svækkes.

Som med ACE-hæmmere kan samtidig anvendelse af AIIRA’er og NSAID’er føre til øget

risiko for nedsættelse af nyrefunktionen, herunder mulig akut nyresvigt og en stigning i

serum-kalium, især hos patienter med en allerede svækket nyrefunktion. Kombinationen

bør administreres med forsigtighed især hos ældre patienter. Patienter bør være

tilstrækkeligt hydrerede, og monitorering af nyrefunktionen efter påbegyndelse af samtidig

behandling og periodisk herefter overvejes.

Den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af hydrochlorthiazid forringes af

NSAID.

Absorptionen af hydrochlorthiazid nedsættes af cholestipol eller cholestyramin.

48229_spc.docx

Side 6 af 17

Hydrochlorthiazid kan forstærke virkningen af ikke-depolariserende muskelrelaksantia

(f.eks. tubocurarin).

Thiaziddiuretika kan øge serum-calciumniveauet på grund af mindsket udskillelse. Hvis

det er nødvendigt at give calciumtilskud eller vitamin D, bør calciumniveauet måles og

dosis justeres i overensstemmelse med dette.

Den hyperglykæmiske effekt af betablokkere og diazoxid kan forstærkes af thiazid.

Antikolinerge stoffer (f.eks. atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika af

thiazidtypen ved at sænke mave-tarmkanalens aktivitet og mavens tømningshastighed.

Thiazid kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantadin.

Thiazider kan reducere nyrernes udskillelse af cytotoksiske lægemidler (f.eks.

cyclofosfamid, methotrexat) og forstærke disses myelosuppressive effekt.

Orthostatisk hypotension kan forstærkes ved samtidig indtagelse af alkohol, barbiturater

eller anæstetika.

Behandling med et thiaziddiuretikum kan nedsætte glukosetolerancen. Det kan være

nødvendigt at justere dosis af antidiabetika, herunder insulin. Metformin skal anvendes

med forsigtighed pga. risikoen for laktatacidose, der induceres af en eventuel

nyreinsufficiens forårsaget af hydrochlorthiazid.

Hydrochlorthiazid kan medføre, at arteriel respons på pressor-amin (f.eks. adrenalin)

nedsættes, men ikke så meget, at pressoreffekten udelukkes.

Hydrochlorthiazid kan øge risikoen for akut nyreinsufficiens, specielt ved samtidig brug af

høje doser af jodholdige røntgenkontrastmidler.

Samtidig behandling med ciclosporin kan øge risikoen for hyperurikæmi og arthritis urica-

lignende komplikationer.

Samtidig behandling med baclofen, amifostin, tricykliske antidepressiva eller antipsykotika

kan potenses den antihypertensive effekt og forårsage hypotension.

5.6

Graviditet og amning

Graviditet

Angiotensin II-receptor-antagonister (AIIRA'er)

AIIRA'er bør ikke anvendes i graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). AIIRA'er er

kontraindiceret i andet og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenicitet ved behandling med ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er inkonklusive, men en lille forøget risiko

kan ikke udelukkes. Selvom der ikke foreligger kontrollerede epidemiologiske data for

risikoen ved angiotensin II-antagonister (AIIRA'er), kan der være tale om en lignende

forøget risiko ved brug af AIIRA'er. Ved planlægning af graviditet bør patienten overgå til

anden antihypertensiv behandling med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under

48229_spc.docx

Side 7 af 17

graviditet, medmindre fortsat behandling med AIIRA'er vurderes at være nødvendig. Ved

påvist graviditet bør behandling med AIIRA'er seponeres omgående, og anden

antihypertensiv behandling eventuelt indledes.

Det er kendt, at eksponering for AIIRA'er i graviditetens andet og tredje trimester

forårsager human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket

ossifikation af kraniet) og neonatal toksicitet (nyreinsufficiens, hypotension, hyperkaliæmi)

(se også pkt. 5.3).

Ved eksponering for AIIRA'er i andet eller tredje trimester anbefales ultralydsscanning af

fosterets nyrefunktion og kranium.

Børn, hvis mødre har taget AIIRA'er, bør observeres nøje for hypotension (se også pkt. 4.3

og 4.4).

Hydrochlorothiazid

Der er begrænset erfaring med hydrochlorthiazid ved graviditet, specielt i det første

trimester. Dyreeksperimenter er utilstrækkelige.

Hydrochlorthiazid passerer placenta. På baggrund af den farmakologiske mekanisme af

hydrochlorthiazid kan brug i graviditetens andet og tredje trimester medføre føtal og

neonatal skade så som ikterus, forstyrrelse af elektrolytbalancen og trombocytopeni.

På grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og hypoperfusion af placenta bør

hydrochlorthiazid kun anvendes til gestationelt ødem, gestationel hypertension eller

præeklampsi ved en gunstig effekt på sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder

undtagen i sjældne situationer, hvor anden behandling ikke har kunnet anvendes.

Amning

Angiotensin II-receptor-antagonister (AIIRA'er)

Da der ikke er tilgængelig information vedrørende anvendelse af Candiva Comp under

amning, frarådes Candiva Comp. Anden behandling med bedre fastslået sikkerhedsprofil

under amning bør foretrækkes, specielt ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid udskilles i human mælk i små mængder. Thiazider i høje doser, der

medfører store diureser, kan hæmme mælkeproduktionen. Candiva Comp bør ikke

anvendes under amning. Hvis Candiva Comp anvendes under amning, skal doserne holdes

på lavt et niveau som muligt.

5.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Når der føres motorkøretøj eller betjenes maskiner, skal der tages højde

for, at der lejlighedsvist kan optræde svimmelhed og træthed under behandling med

Candiva Comp.

5.8

Bivirkninger

I kontrollerede kliniske undersøgelser med candesartancilexetil/hydrochlorthiazid var

bivirkningerne milde og forbigående. Afbrydelse af behandlingen på grund af bivirkninger

var ens for candesartancilexetil/hydrochlorthiazid (2,3-3,3 %) og placebo (2,7-4,3 %).

48229_spc.docx

Side 8 af 17

I kliniske forsøg med candesartancilexetil/hydrochlorthiazid var bivirkningerne begrænset

til dem, der tidligere er rapporteret med candesartancilexetil og/eller hydrochlorthiazid.

Nedenstående tabel viser bivirkningerne med candesartancilexetil fra kliniske forsøg og

erfaringer efter markedsføring. I en poolet analyse af data fra kliniske forsøg med

hypertensive patienter blev bivirkninger med candesartancilexetil defineret på basis af en

bivirkningsfrekvens, der var mindst 1 % højere for candesartancilexetil end for placebo.

Hyppighederne, der er anvendt i tabellerne i pkt. 4.8, er: Meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000

til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000).

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Infektioner og parasitære

sygdomme

Almindelig

Luftvejsinfektion

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Leukopeni, neutropeni og

agranulocytose

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

Hyperkaliæmi, hyponatriæmi

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed/vertigo, hovedpine

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Meget sjælden

Kvalme

Ikke kendt

Diarré

Lever og galdeveje

Meget sjælden

Stigning i everenzymer, abnorm

leverfunktion eller hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget sjælden

Angioødem, udslæt, nældefeber, kløe

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Meget sjælden

Rygsmerter, artralgi, myalgi

Nyrer og urinveje

Meget sjælden

Nedsat nyrefunktion, herunder

nyresvigt hos disponerede patienter

(se pkt. 4.4)

Nedenstående tabel viser bivirkninger med hydrochlorthiazid-monoterapi, almindeligvis

med doser på 25 mg eller højere:

Organklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Sjælden

Leukopeni, neutropeni og

agranulocytose,

trombocytopeni, aplastisk anæmi,

knoglemarvshæmning,

hæmolytisk anæmi

Immunsystemet

Sjælden

Anafylaktiske reaktioner

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hyperglycæmi, hyperurikæmi,

elektrolytforstyrrelser incl.

(Hyperkaliæmi, hyponatriæmi)

Psykiske forstyrrelser

Sjælden

Søvnforstyrrelser, depression,

rastløshed

48229_spc.docx

Side 9 af 17

Nervesystemet

Almindelig

Ørhed, vertigo

Sjælden

Paræstesier

Øjne

Sjælden

Forbigående sløret syn

Hjerte

Sjælden

Arytmier

Vaskulær sygdomme

Ikke almindelig

Postural hypotension

Sjælden

Nekrotiserende angiitis

(vaskulitis, kutan vaskulitis)

Luftveje, thorax og mediastinum

Sjælden

Åndedrætsbesvær (inkl.

pneumonitis og lungeødem)

Mave-tarm-kanalen

Ikke almindelig

Anoreksi, appetitløshed, gastrisk

irritation, diarré, forstoppelse

Sjælden

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Sjælden

Icterus (intrahepatisk kolestatisk

icterus)

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Udslæt, urticaria,

lysfølsomhedsreaktioner

Sjælden

Toksisk epidermal nekrolyse,

kutane lupus

erythematosuslignende reaktioner

eller reaktivering af kutan lupus

erythematosus

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Sjælden

Muskelspasmer

Nyrer og urinveje

Almindelig

Glukosuri

Sjælden

Nyreinsufficiens og interstitiel

nyrebetændelse

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Svaghed

Sjælden

Feber

Undersøgelser

Almindelig

Stigning i kolesterol og

triglycerider

Sjælden

Stigning i blod-urinstof-nitrogen

(BUN) og serum-kreatinin

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

5.9

Overdosering

Symptomer

Ud fra farmakologiske overvejelser vil hovedsymptomerne på overdosering af

candesartancilexetil sandsynligvis være symptomatisk hypotension og svimmelhed. I

48229_spc.docx

Side 10 af 17

individuelle rapporter om overdosering (med op til 672 mg candesartancilexetil) kom

patienterne sig uden komplikationer.

Hovedsymptomerne på overdosering af hydrochlorthiazid er akut væske- og elektrolyttab.

Der kan også ses symptomer som f.eks. svimmelhed, hypotension, tørst, takykardi,

ventrikulære arytmier, sedation/nedsat bevidsthedsniveau og muskelkramper.

Behandling

Der findes ingen specifik information om behandling af overdosering med Candiva Comp.

Følgende tiltag er dog foreslået i tilfælde af overdosering.

Hvis indiceret, skal fremkaldelse af opkastning eller ventrikelskylning overvejes. I tilfælde

af symptomatisk hypotension skal der iværksættes symptomatisk behandling, og de vitale

funktioner skal monitoreres. Patienten skal ligge på ryggen med eleverede ben. Hvis dette

ikke er tilstrækkeligt, bør plasmavolumen øges ved infusion af isotonisk

natriumchloridopløsning. Serumelektrolytter og syrebalancen skal kontrolleres og om

nødvendigt korrigeres. Sympatomimetiske lægemidler kan gives, hvis de ovennævnte tiltag

ikke slår til.

Candesartan kan ikke fjernes fra kroppen ved hæmodialyse. Det vides ikke, i hvilket

omfang hydrochlorthiazid fjernes ved hæmodialyse.

5.10

Udlevering

6.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 DA 06. Angiotensin II-antagonister + diuretika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Angiotensin II er det primære vasoaktive hormon i renin-angiotensin-aldosteron-systemet

og spiller en rolle i patofysiologien for hypertension og andre kardiovaskulære sygdomme.

Det har også en rolle i patogenesen af organhypertrofi og af målorganets beskadigelse. De

vigtigste fysiologiske virkninger af angiotensin II, såsom vasokonstriktion,

aldosteronstimulering, regulering af salt- og vandbalance og stimulering af cellevækst,

medieres via type I- (AT

-) receptoren.

Candesartancilexetil

er et prodrug, der hurtigt omdannes til den aktive substans,

candesartan, via ester-hydrolyse ved absorption fra gastrointestinalkanalen. Candesartan er

en AIIRA, selektiv for AT

-receptorer, med kraftig binding til og langsom dissociation fra

receptoren. Det har ingen agonist-aktivitet.

Candesartan påvirker ikke ACE eller andre enzymsystemer, der almindeligvis er forbundet

med brugen af ACE-hæmmere. Eftersom der ikke er nogen virkning på nedbrydningen af

kininer eller på metabolismen af andre substanser, som f.eks. substans P, er det ikke

sandsynligt, at AIIRA-behandling er forbundet med hoste. I kontrollerede kliniske forsøg,

hvor candesartancilexetil blev sammenlignet med ACE-hæmmere, var incidensen af hoste

lavere hos patienter, der fik candesartancilexetil. Candesartan bindes ikke til og blokerer

ikke andre af de hormonreceptorer eller ion-kanaler, der vides at spille en vigtig rolle i den

kardiovaskulære regulering. Antagonisme af AT

-receptorer resulterer i dosisrelateret

48229_spc.docx

Side 11 af 17

stigning i plasma-reninniveauerne og i angiotensin I- og angiotensin II-niveauerne og i et

fald i plasma-aldosteronkoncentrationen.

Effekten af candesartancilexetil 8-16 mg (gennemsnitsdosis 12 mg) en gang dagligt på

kardiovaskulær morbiditet og mortalitet blev undersøgt i et randomiseret klinisk forsøg

med 4.937 ældre patienter (alder 70-89 år; 21 % på 80 år eller mere) med let til moderat

hypertension, der blev fulgt i gennemsnitligt 3,7 år (Study on COgnition and Prognosis in

the Elderly). Patienterne fik candesartan eller placebo sammen med anden antihypertensiv

behandling, som blev tillagt efter behov. Blodtrykket blev reduceret fra 166/90 til 145/80

mmHg i candesartan-gruppen og fra 167/90 til 149/82 mmHg i kontrolgruppen. Der var

ingen statistisk signifikant forskel for det primære endepunkt, større kardiovaskulære

hændelser (kardiovaskulær mortalitet, ikke-letal apopleksi og ikke-letal myokardieinfarkt).

Der var 26,7 hændelser pr. 1.000 patientår i candesartan-gruppen versus 30,0 hændelser pr.

1.000 patientår i kontrolgruppen (relativ risiko 0,89; 95 % konfidensinterval 0,75-1,06; p=

0,19).

Hydrochlorthiazid hæmmer den aktive reabsorption af natrium, overvejende i de distale

nyretubuli, og fremmer udskillelsen af natrium, chlorid og vand. Den renale udskillelse af

kalium og magnesium øges dosisafhængigt, mens calcium i højere grad reabsorberes i

højere omfang. Hydrochlorthiazid nedsætter plasmavolumen og mængden af ekstracellulær

væske og nedsætter hjertets minutvolumen og blodtrykket. Ved langtidsbehandling

bidrager den mindskede perifere modstand til reduktion af blodtrykket.

Store kliniske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid

nedsætter risikoen for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet.

Candesartan og hydrochlorthiazid har additive antihypertensive virkninger.

Hos hypertensive patienter forårsager Candiva Comp en dosisafhængig og langvarig

reduktion af det arterielle blodtryk uden reflektorisk stigning i hjertefrekvensen. Der er

ingen tegn på alvorlig eller kraftig hypotension efter første dosis eller rebound-effekt efter

behandlingsophør. Efter indgift af en enkelt dosis Candiva Comp indtræder den

antihypertensive virkning sædvanligvis inden for 2 timer. Ved fortsat behandling opnås

størstedelen af blodtryksreduktionen i løbet af 4 uger, og den opretholdes under

langtidsbehandling. Candiva Comp en gang dagligt giver effektiv og jævn

blodtryksreduktion over 24 timer med ringe forskel mellem maksimum- og

minimumvirkningen i løbet af doseringsintervallet. I en dobbeltblindet, randomiseret

undersøgelse nedsatte Candiva Comp 16 mg/12,5 mg en gang dagligt blodtrykket

signifikant mere og kontrollerede signifikant flere patienter end kombinationen

losartan/hydrochlorthiazid 50 mg/12,5 mg en gang dagligt.

I dobbeltblindede, randomiserede undersøgelser var frekvensen af bivirkninger, især hoste,

lavere ved behandling med Candiva Comp end ved behandling med kombinationer af

ACE-hæmmere og hydrochlorthiazid.

I to kliniske undersøgelser (randomiserede, dobbeltblindede, placebo-kontrollerede,

parallelgruppe), der inkluderede henholdsvis 275 og 1.524 randomiserede patienter,

resulterede candesartancilexetil/hydrochlorthiazidkombinationerne 32/12,5 mg og 32/25

mg i blodtryksreduktioner på henholdsvis 22/15 mmHg og 21/14 mmHg og var signifikant

mere effektive end de respektive monokomponenter.

48229_spc.docx

Side 12 af 17

I en randomiseret, dobbeltblindet klinisk undersøgelse med parallelgrupper, der

inkluderede 1.975 randomiserede patienter, der ikke havde opnået optimal kontrol på 32

mg candesartancilexetil en gang dagligt, resulterede tillæg af 12,5 eller 25 mg

hydrochlorthiazid i yderligere blodtryksreduktion. Candesartancilexetil/hydrochlorthiazid-

kombinationen 32/25 mg var signifikant mere effektiv end kombinationen 32/12,5 mg, og

den samlede gennemsnitlige blodtryksreduktion var henholdsvis 16/10 mmHg og 13/9

mmHg.

Candesartancilexetil/hydrochlorthiazid er lige effektivt hos patienter uanset alder og køn.

Der er p.t. ingen data om brugen af candesartancilexetil/hydrochlorthiazid hos patienter

med nyresygdom/nefropati, nedsat venstre ventrikelfunktion/hjerteinsufficiens og post-

myokardieinfarkt

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af candesartancilexetil og hydrochlorthiazid har ingen klinisk

signifikant virkning på farmakokinetikken af hverken candesartancilexetil eller

hydrochlorthiazid.

Absorption og fordeling

Candesartancilexetil

Efter oral indgift omdannes candesartancilexetil til den aktive substans candesartan. Den

absolutte biotilgængelighed af candesartan er ca. 40 % efter en oral opløsning af

48229_spc.docx

Side 13 af 17

candesartancilexetil. Den relative biotilgængelighed af tabletten candesartancilexetil

sammenlignet med den orale opløsning er ca. 34 % med meget lille variation. Den

gennemsnitlige maksimale serumkoncentration (C

) nås i løbet af 3-4 timer efter

tabletindtagelse. Serumkoncentrationen af candesartan stiger lineært med stigende doser

inden for det terapeutiske doseringsinterval. Der er ikke observeret nogen forskel mellem

kønnene for candesartans farmakokinetik. Arealet under kurven, der viser

serumkoncentration over tid (AUC) for candesartan, påvirkes ikke signifikant af

fødeindtagelse.

Candesartan er stærkt bundet til plasmaproteiner (>99 %). Den tilsyneladende

fordelingsvolumen for candesartan er 0,1 1/kg.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid absorberes hurtigt fra gastrointestinalkanalen med en absolut

biotilgængelighed på ca. 70 %. Samtidig fødeindtagelse øger absorptionen med ca. 15 %.

Biotilgængeligheden kan mindskes hos patienter med hjerteinsufficiens og udtalt ødem.

Plasmaproteinbindingen af hydrochlorthiazid er ca. 60 %. Det tilsyneladende

fordelingsvolumen er 0,8 1/kg.

Biotransformation og elimination

Candesartancilexetil

Candesartan elimineres overvejende uomdannet via urin og galde og elimineres kun i ringe

grad via levermetabolisering (CYP2C9). De tilgængelige interaktionsundersøgelser

indikerer ingen effekt på CYP2C9 og CYP3A4. Baseret på in vitro data forventes der

ingen interaktion in vivo med lægemidler, hvis metabolisme er afhængig af cytokrom

P450-isoenzymerne CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller

CYP3A4. Den terminale halveringstid (t

) for candesartan er ca. 9 timer. Der er ingen

akkumulering efter gentagne doser. Halveringstiden for candesartan er uændret (ca. 9

timer) efter indgift af candesartancilexetil i kombination med hydrochlorthiazid. Der

optræder ingen yderligere akkumulering af candesartan efter gentagne doser af

kombinationen sammenlignet med monoterapi.

Candesartans totale plasmaclearance er ca. 0,37 ml/min/kg med en renal clearance på ca.

0,19 ml/min/kg. Den renale elimination af candesartan sker såvel via glomerulær filtration

som via aktiv tubulær sekretion. Efter en oral dosis af

C mærket candesartancilexetil

udskilles ca. 26 % af dosis i urinen som candesartan og 7 % som en inaktiv metabolit,

mens ca. 56 % af dosis genfindes i fæces som candesartan og 10 % som den inaktive

metabolit.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke og udskilles næsten udelukkende som uomdannet

stof via glomerulær filtration og aktiv tubulær sekretion. T

for elimination af

hydrochlorthiazid er ca. 8 timer. Ca. 70 % af en oral indgivet dosis elimineres i urinen

indenfor 48 timer. Hydrochlorthiazids halveringstid er uændret (ca. 8 timer) efter indgift af

hydrochlorthiazid i kombination med candesartancilexetil. Der optræder ingen yderligere

akkumulering af hydrochlorthiazid efter gentagne doser af kombinationen sammenlignet

med monoterapi.

48229_spc.docx

Side 14 af 17

Farmakokinetik hos specielle grupper

Candesartancilexetil

Hos ældre (over 65 år) er C

og AUC for candesartan øget med henholdsvis ca. 50 % og

80 % i sammenligning med yngre forsøgspersoner. Reduktionen af blodtrykket og

hyppigheden af bivirkninger er dog ens efter en bestemt dosis af Candiva Comp hos yngre

og ældre patienter (se pkt. 4.2).

Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion steg C

og AUC for candesartan

efter gentagne doser med henholdsvis ca. 50 % og 70 %, men den terminale t

var uændret

sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. De tilsvarende ændringer hos

patienter med stærkt nedsat nyrefunktion var henholdsvis ca. 50 % og 110 %.

Den terminale t

for candesartan var omtrent fordoblet hos patienter med stærkt nedsat

nyrefunktion. Farmakokinetikken hos patienter i hæmodialyse var som hos patienter med

stærkt nedsat nyrefunktion.

I to undersøgelser, der begge inkluderede patienter med let til moderat nedsat

leverfunktion, var der en stigning i den gennemsnitlige AUC for candesartan på ca. 20 % i

den ene undersøgelse og 80 % i den anden (se pkt. 4.2). Der er ingen erfaring hos patienter

med stærkt nedsat leverfunktion.

Hydrochlorthiazid

Den terminale t

for hydrochlorthiazid er forlænget hos patienter med nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kvalitativt var der ingen nye fund af toksikologisk art ved kombinationen sammenlignet

med observationerne for hver enkelt komponent. I prækliniske sikkerhedsundersøgelser

med høje doser påvirkede candesartan nyrerne og de røde blodlegemer hos mus, rotter,

hunde og aber. Candesartan forårsagede en reduktion af parametre for de røde blodlegemer

(erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Candesartan fremkaldte effekter på nyrerne

(såsom regenerering, dilatation og øget tilstedeværelse af basofile granulocytter i tubuli;

øget plasmakoncentration af urinstof og kreatinin). Disse effekter skyldes muligvis den

hypotensive effekt med deraf følgende ændringer i den renale blodgennemstrømning.

Kombination med hydrochlorthiazid forstærker nefrotoksiciteten af candesartan. Endvidere

inducerede candesartan hyperplasi/hypertrofi af de jukstaglomerulære celler. Disse

ændringer blev vurderet som værende fremkaldt af candesartans farmakologiske virkning

og til at have ringe klinisk relevans.

Der er observeret føtotoksicitet for candesartan i den sene del af graviditeten.

Kombinationen med hydrochlorthiazid påvirkede ikke i betydelig grad resultatet af

fosterudviklingsundersøgelser hos rotter, mus eller kaniner (se pkt. 4.6 ).

Såvel candesartan som hydrochlorthiazid viste genotoksisk aktivitet ved meget høje

koncentrationer/doser. Data fra in vitro og in vivo genotoksicitetsforsøg tyder på, at

candersartan og hydrochlorthiazid næppe vil udøve nogen mutagen eller clastogen aktivitet

under betingelser for klinisk anvendelse.

Der var intet tegn på, at nogen af komponenterne var karcinogene.

48229_spc.docx

Side 15 af 17

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Triethylcitrat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PVdC aluminiumblister

Pakningsstørrelser: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98 og 100 stk.

HDPE-beholder

Pakningsstørrelser: 30, 100, 250 og 500 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

32/12,5 mg: 48227

32/25 mg:

48229

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

25. april 2012

48229_spc.docx

Side 16 af 17

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

12. juli 2018

48229_spc.docx

Side 17 af 17

Andre produkter

search_alerts

share_this_information