Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
01-01-2015
23. juli 2013
PRODUKTRESUMÉ
for
Candesartancilexetil “Labochem”, tabletter
0.
D.SP.NR.
28196
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Candesartancilexetil ”Labochem”
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
4 mg:
Hver tablet indeholder 4 mg candesartancilexetil.
8 mg:
Hver tablet indeholder 8 mg candesartancilexetil.
16 mg:
Hver tablet indeholder 16 mg candesartancilexetil.
32 mg:
Hver tablet indeholder 32 mg candesartancilexetil.
Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:
4 mg:
Hver tablet indeholder 162,80 mg lactosemonohydrat.
8 mg:
Hver tablet indeholder 162,80 mg lactosemonohydrat.
16 mg:
Hver tablet indeholder 81,4 mg lactosemonohydrat.
32 mg:
Hver tablet indeholder 162,80 mg lactosemonohydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter.
4 mg:
Hvide, runde, bikonvekse tabletter, 8,6 mm til 9,0 mm i diameter, med
delekærv på den ene side.
8 mg:
Lyserøde, runde, bikonvekse tabletter, 8,6 mm til 9,0 mm i diameter,
med delekærv på den ene side.
16 mg:
Lyserøde, aflange, bikonvekse tabletter, 7,9 mm til 8,3 mm lange og 3,9
mm til 4,3 mm brede, med delekærv på den ene side.
32 mg:
Lyserøde, aflange, bikonvekse tabletter, 12,9 mm til 13,3 mm lange og
6,9 mm til 7,3 mm brede, med delekærv på begge sider.
Tabletterne kan deles i to lige store doser.
50113_spc.docx
Side 1 af 14
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Candesartancilexetil ”Labochem” er indiceret til:
Behandling af essentiel hypertension hos voksne.
Behandling af voksne patienter med hjerteinsufficiens og nedsat systolisk funktion af
venstre ventrikel (venstre ventrikels ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %) som
tillægsbehandling til ACE-hæmmer, eller når ACE-hæmmer ikke tåles (se pkt. 5.1).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering ved hypertension
Anbefalet startdosis og sædvanlig vedligeholdelsesdosis er 8 mg Candesartancilexetil
”Labochem” én gang dagligt. Størstedelen af den antihypertensive effekt opnås inden for
4 uger. Hos nogle patienter, hvis blodtryk ikke kan kontrolleres tilfredsstillende, kan dosis
øges til 16 mg én gang dagligt og op til maksimalt 32 mg én gang dagligt. Behandlingen
bør justeres afhængigt af respons på blodtryk.
Candesartan kan også administreres sammen med andre antihypertensiva. Tilføjelse af
hydrochlorthiazid til forskellige doser candesartan har vist en additiv antihypertensiv
virkning.
Ældre
Det er ikke nødvendigt at justere startdosis hos ældre patienter.
Patienter med nedsat intravaskulært volumen
En startdosis på 4 mg kan overvejes hos patienter med risiko for hypotension, som for
eksempel patienter med muligt nedsat intravaskulært volumen (se pkt. 4.4).
Patienter med nedsat nyrefunktion
Startdosis er 4 mg til patienter med nedsat nyrefunktion, inklusive patienter i hæmodialyse.
Dosis bør justeres efter respons. Der er begrænset erfaring hos patienter med meget
alvorlig eller slutstadium af nyreinsufficiens (kreatinin-clearance (Cl
kreatinin
) <15 ml/minut)
(se pkt. 4.4).
Patienter med nedsat leverfunktion
En startdosis på 4 mg én gang dagligt anbefales til patienter med let til moderat nedsat
leverfunktion. Dosis kan justeres efter respons. Candesartan er kontraindiceret hos
patienter med stærkt nedsat leverfunktion og/eller kolestase (se pkt. 4.3 og 5.2).
Sorte patienter
Den antihypertensive effekt af candesartan er lavere hos sorte patienter end hos ikke-sorte
patienter. Som en konsekvens heraf kan der være større behov for optitrering af
candesartan og anden samtidig behandling for at opnå blodtrykskontrol hos sorte patienter
end hos ikke-sorte patienter (se pkt. 5.1).
Dosering ved hjerteinsufficiens
Sædvanlig anbefalet startdosis af candesartan er 4 mg én gang dagligt. Titrering til
måldosis på 32 mg én gang dagligt (maksimaldosis) eller til den højst tolererede dosis
50113_spc.docx
Side 2 af 14
foretages ved at fordoble dosis med intervaller på mindst 2 uger (se pkt. 4.4). Evaluering af
patienter med hjerteinsufficiens bør altid inkludere vurdering af nyrefunktionen, herunder
monitorering af serum-kreatinin og serum-kalium. Candesartan kan anvendes sammen med
anden behandling mod hjerteinsufficiens, inkluderende ACE-hæmmere, betablokkere,
diuretika og digitalis eller en kombination af disse præparater. Kombination af en ACE-
hæmmer, et kaliumbesparende diuretikum (for eksempel spironolacton) og candesartan
anbefales ikke og bør kun overvejes efter omhyggelig evaluering af de mulige fordele og
risici (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).
Særlige patientgrupper
Det er ikke nødvendigt at justere startdosis til ældre patienter eller til patienter med nedsat
intravaskulært volumen, nyreinsufficiens eller let til moderat leverinsufficiens.
Pædiatrisk population
Candesartans sikkerhed og virkning i behandlingen af hypertension og hjerteinsufficiens
hos børn fra fødslen til 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.
Administration
Oral anvendelse.
Candesartancilexetil ”Labochem” bør tages én gang dagligt med eller uden samtidig
fødeindtagelse.
Biotilgængeligheden af candesartan påvirkes ikke af fødeindtagelse.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for candesartancilexetil eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1.
Andet og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).
Stærkt nedsat leverfunktion og/eller kolestase.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Nedsat nyrefunktion
Som for andre lægemidler, der hæmmer renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan der
forventes ændring i nyrefunktionen hos disponerede patienter, der behandles med
candesartan.
Når candesartan anvendes til hypertensive patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales det
at monitorere serum-kalium- og serum-kreatininniveauet regelmæssigt. Der er begrænset
erfaring hos patienter med meget alvorlig eller slutstadium af nyreinsufficiens (Cl
kreatinin
< 15 ml/minut). Hos disse patienter bør Candesartancilexetil ”Labochem” titreres forsigtigt
med omhyggelig monitorering af blodtrykket.
Evaluering af patienter med hjerteinsufficiens bør omfatte regelmæssig vurdering af
nyrefunktionen, især hos ældre patienter på 75 år eller derover og hos patienter med nedsat
nyrefunktion. Under dosistitreringen af Candesartancilexetil ”Labochem” anbefales det at
monitorere serum-kreatinin og serum-kalium regelmæssigt. Kliniske studier med
hjerteinsufficiens inkluderede ikke patienter med serum-kreatinin > 265
mol/l
(> 3 mg/dl).
50113_spc.docx
Side 3 af 14
Samtidig behandling med ACE-hæmmer ved hjerteinsufficiens
Risikoen for bivirkninger, specielt nedsat nyrefunktion og hyperkaliæmi, kan være øget,
når candesartan anvendes i kombination med en ACE-hæmmer (se pkt. 4.8). Patienter i
denne behandling bør monitoreres omhyggeligt og regelmæssigt.
Hæmodialyse
Under dialyse kan blodtrykket være særligt følsomt over for AT
-receptorblokade på grund
af reduceret plasmavolumen og aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet.
Candesartan bør derfor titreres forsigtigt med omhyggelig monitorering af blodtrykket hos
patienter i hæmodialyse.
Nyrearteriestenose
Andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet, herunder
angiotensin II-receptor-antagonister (AIIRA), kan forårsage forhøjet serum-urinstof og
serum-kreatinin hos patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til én
nyre (hos patienter med kun en nyre).
Nyretransplantation
Der er ingen erfaring med anvendelse af candesartan hos patienter, der for nyligt har fået
foretaget nyretransplantation.
Hypotension
Hypotension kan opstå hos patienter med hjerteinsufficiens i behandling med candesartan.
Ligeledes kan der opstå hypotension hos hypertensive patienter med nedsat intravaskulært
volumen, såsom patienter der behandles med høje doser diuretika. Der bør udvises
forsigtighed ved behandlingens start, og det bør forsøges at korrigere for hypovolæmi.
Anæstesi og kirurgi
Hos patienter behandlet med angiotension II-antagonister kan hypotension opstå under
anæstesi og kirurgi på grund af blokering af renin-angiotension-systemet. Meget sjældent
kan hypotensionen være så alvorlig, at det nødvendiggør anvendelse af intravenøs væske
og/eller vasopressorbehandling.
Stenose i aorta- og mitralklapper (obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati)
Som for andre vasodilatatorer er særlig forsigtighed indiceret hos patienter, der lider af
hæmodynamisk relevant stenose i aorta- eller mitralklapper eller obstruktiv hypertrofisk
kardiomyopati.
Primær hyperaldosteronisme
Patienter med primær hyperaldosteronisme responderer sædvanligvis ikke på
antihypertensive lægemidler, der virker via hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-
systemet. Candesartan anbefales derfor ikke til disse patienter.
Hyperkaliæmi
Samtidig anvendelse af candesartan og kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud,
kaliumholdige salterstatninger eller andre lægemidler, der kan øge kaliumniveauerne (for
eksempel heparin), kan medføre stigning i serum-kalium hos hypertensive patienter.
Monitorering af serum-kalium bør foretages, når det er relevant.
50113_spc.docx
Side 4 af 14
Der kan opstå hyperkaliæmi hos patienter med hjerteinsufficiens, der behandles med
candesartan. Regelmæssig monitorering af serum-kalium anbefales. Kombination af en
ACE-hæmmer, et kaliumbesparende diuretikum (for eksempel spironolacton) og
candesartan anbefales ikke og bør kun overvejes efter omhyggelig evaluering af de mulige
fordele og risici.
Generelt
Hos patienter, hvis kartonus og nyrefunktion overvejende er afhængig af renin-
angiotensin-aldosteron-systemet (for eksempel patienter med alvorlig hjerteinsufficiens
eller underliggende nyresygdom, inkl. nyrearteriestenose), har behandling med andre
lægemidler, som påvirker dette system, været forbundet med akut hypotension, azotæmi,
oliguri eller i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Muligheden for tilsvarende virkninger kan
ikke udelukkes for AIIRA’er. Som for andre antihypertensive lægemidler kan en kraftig
blodtryksreduktion hos patienter med iskæmisk hjertesygdom eller cerebrovaskulær
iskæmisk lidelse resultere i myokardieinfarkt eller slagtilfælde.
Den antihypertensive virkning af candesartan kan forstærkes af lægemidler med
blodtrykssænkende effekt, uansat om disse er ordineret som antihypertensiva eller til andre
indikationer.
Candesartancilexetil ”Labochem” indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter
med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for lactasemangel (Lapp lactase
deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.
Graviditet
Behandling med AIIRA'er bør ikke påbegyndes under graviditet. Medmindre fortsat
AIIRA-behandling anses for at være absolut nødvendig, bør patienter, der planlægger at
blive gravide, skifte til alternativ antihypertensiv behandling med fastlagt sikkerhedsprofil
ved brug under graviditet. Når graviditet er konstateret, bør behandling med AIIRA'er
straks seponeres og anden behandling iværksættes, hvis det skønnes hensigtsmæssigt (se
pkt. 4.3 og 4.6).
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
De kemiske forbindelser, som er undersøgt i kliniske farmakokinetikstudier, inkluderer
hydrochlorthiazid, warfarin, digoxin, orale kontraceptiva (dvs. ethinylestradiol/levon-
orgestrel), glibenclamid, nifedipin og enalapril. Der er ikke påvist klinisk signifikante
farmakokinetiske interaktioner med disse lægemidler.
Samtidig anvendelse af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige
salterstatninger eller andre lægemidler (for eksempel heparin) kan øge kaliumniveauerne.
Serum-kalium bør monitoreres, når det er relevant (se pkt. 4.4).
Reversible stigninger i serum-lithium-koncentrationer og toksicitet er blevet rapporteret
ved samtidig brug af lithium og ACE-hæmmere. En tilsvarende virkning kan forekomme
med AIIRA’er. Brug af candesartan samtidig med lithium anbefales ikke. Hvis samtidig
behandling er nødvendig, anbefales omhyggelig monitorering af serum-lithium-niveauer.
Når AIIRA’er anvendes samtidigt med non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (f.eks.
selektive COX-2 hæmmere, acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og non-selektive NSAID’er), kan
den antihypertensive virkning svækkes.
50113_spc.docx
Side 5 af 14
Som for ACE-hæmmere kan samtidig anvendelse af AIIRA’er og NSAID’er medføre øget
risiko for forværring af nyrefunktionen, inklusive mulig akut nyresvigt og en stigning i
serum-kalium, især hos patienter med allerede nedsat nyrefunktion. Kombinationen bør
administreres med forsigtighed, især hos ældre. Patienterne bør være velhydrerede, og
monitorering af nyrefunktionen bør overvejes efter opstart af samtidig behandling og
herefter periodisk.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Det frarådes at bruge angiotensin II-antagonister (AIIRA’er) under første trimester af
graviditeten (se pkt. 4.4). Brug af AIIA er kontraindiceret under andet og tredje trimester af
graviditeten (se pkt. 4.3 og 4.4).
Epidemiologisk data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter eksponering for ACE-
hæmmere under graviditetens første trimester er ikke entydige. En let forhøjet risiko kan
dog ikke udelukkes. Der er ingen kontrollerede epidemiologiske data angående risikoen
ved brug af AIIA, men lignende risici kan eksistere for denne gruppe af lægemidler.
Medmindre fortsat behandling med AIIA vurderes at være nødvendig, bør patienter, som
planlægger at blive gravide, skiftes til en alternativ hypertensionsbehandling med en
dokumenteret sikkerhedsprofil til brug ved graviditet. Ved konstateret graviditet skal
behandlingen med AIIA afbrydes med det samme, og om nødvendigt skal en anden
behandling påbegyndes.
Eksponering for behandling med AIIA under andet og tredje trimester er kendt for at
medføre human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket
kranieossifikation) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi), se også
pkt. 5.3.
Det anbefales at udføre ultralydsscanning for at tjekke nyrefunktionen og kraniet, hvis
fosteret har været udsat for AIIA fra andet trimester.
Spædbørn, hvis mødre har taget AIIA skal observeres tæt for hypotension (se pkt. 4.3 og
4.4).
Amning
Da der ikke foreligger oplysninger om brug af Candesartancilexetil ”Labochem” under
amning, anbefales Candesartancilexetil ”Labochem” ikke. Andre behandlinger med bedre
fastlagte sikkerhedsprofiler under amning anbefales, især ved amning af nyfødte eller for
tidligt fødte børn.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget studier af candesartans virkning på evnen til at føre motorkøretøj og
betjene maskiner. Det bør dog tages i betragtning, at der kan optræde svimmelhed og
træthed under behandlingen.
4.8
Bivirkninger
Behandling af hypertension
I kontrollerede kliniske studier var bivirkningerne milde og forbigående. Den samlede
hyppighed af bivirkninger viste ingen sammenhæng med dosis eller alder. Seponering af
50113_spc.docx
Side 6 af 14
behandling på grund af bivirkninger var ens for candesartancilexetil (3,1 %) og placebo
(3,2 %).
I en samlet analyse af resultaterne fra kliniske studier med hypertensive patienter blev
bivirkninger ved candesartancilexetil defineret på basis af en hyppighed, der var mindst
1 % højere for candesartancilexetil end for placebo. Ifølge denne definition var de hyppigst
rapporterede bivirkninger svimmelhed, hovedpine og luftvejsinfektion.
Nedenstående tabel viser bivirkninger fra kliniske studier og erfaringer efter
markedsføring.
Hyppighederne, der er anvendt i tabellerne i pkt. 4.8, er: Meget almindelig (≥1/10),
almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til
<1/1000) og meget sjælden (<1/10.000).
Systemorganklasse
Hyppighed
Bivirkning
Infektioner og
parasitære sygdomme
Almindelig
Luftvejsinfektion
Blod og lymfesystem
Meget sjælden
Leukopeni, neutropeni og agranulocytose
Metabolisme og
ernæring
Meget sjælden
Hyperkaliæmi, hyponatriæmi
Nervesystemet
Almindelig
Svimmelhed/vertigo, hovedpine
Luftveje, thorax og
mediastinum
Meget sjælden
Hoste
Mave-tarm-kanalen
Meget sjælden
Kvalme
Lever og galdeveje
Meget sjælden
Stigning i leverenzymer, abnorm
leverfunktion eller hepatitis
Hud og subkutane væv
Meget sjælden
Angioødem, udslæt, urticaria, kløe
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Meget sjælden
Rygsmerter, artralgi, myalgi
Nyrer og urinveje
Meget sjælden
Nedsat nyrefunktion, herunder nyresvigt
hos disponerede patienter (se pkt. 4.4)
Laboratoriefund
Generelt havde candesartan ingen indflydelse af klinisk betydning på laboratorieværdier
målt rutinemæssigt. Som for andre hæmmere af renin-angiotensin-aldosteron-systemet er
der set mindre fald i hæmoglobin. Det er normalt ikke nødvendigt rutinemæssigt at
monitorere laboratorieparametre hos patienter, der behandles med candesartan. Dog
anbefales regelmæssig monitorering af serum-kalium og serum-kreatinin hos patienter med
nedsat nyrefunktion.
Behandling af hjerteinsufficiens
Bivirkningsprofilen for candesartan hos patienter med hjerteinsufficiens stemte overens
med lægemidlets farmakologi og patienternes sundhedsstatus. I det kliniske studieprogram
CHARM, hvor candesartan i doser op til 32 mg (n=3.803) blev sammenlignet med placebo
(n=3.796), seponerede 21,0 % i candesartancilexetil-gruppen og 16,1 % i placebo-gruppen
behandlingen på grund af bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var
hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion.
Disse bivirkninger var hyppigere hos patienter over 70 år, hos diabetikere og hos patienter,
som fik andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet, især en
ACE-hæmmer og/eller spironolacton.
50113_spc.docx
Side 7 af 14
Nedenstående tabel viser bivirkninger fra kliniske studier og erfaringer efter
markedsføring.
Systemorganklasse
Hyppighed
Bivirkning
Blod og lymfesystem
Meget sjælden
Leukopeni, neutropeni og agranulocytose
Metabolisme og
ernæring
Almindelig
Hyperkaliæmi
Meget sjælden
Hyponatriæmi
Nervesystemet
Meget sjælden
Svimmelhed, hovedpine
Vaskulære sygdomme
Almindelig
Hypotension
Luftveje, thorax og
mediastinum
Meget sjælden
Hoste
Mave-tarm-kanalen
Meget sjælden
Kvalme
Lever og galdeveje
Meget sjælden
Stigning i leverenzymer, abnorm
leverfunktion eller hepatitis
Hud og subkutane væv
Meget sjælden
Angioødem, udslæt, urticaria, kløe
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Meget sjælden
Rygsmerter, artralgi, myalgi
Nyrer og urinveje
Almindelig
Nedsat nyrefunktion, herunder nyresvigt
hos disponerede patienter (se pkt. 4.4)
Laboratoriefund
Hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion er almindelig hos patienter, der behandles med
candesartan på indikationen hjerteinsufficiens. Regelmæssig monitorering af serum-
kreatinin og serum-kalium anbefales (se pkt. 4.4).
Indberetning af mistænkte bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via:
Sundhedsstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: sst@sst.dk
4.9
Overdosering
Symptomer
Ud fra farmakologiske overvejelser vil hovedsymptomerne på overdosering sandsynligvis
være hypotension og svimmelhed. I individuelle rapporter om overdosering (med op til
672 mg candesartancilexetil) kom patienterne sig uden komplikationer.
Behandling
Hvis symptomgivende hypotension skulle opstå, bør symptomatisk behandlingen
institueres og vitale tegn monitoreres. Patienten bør anbringes i liggende stilling med
benene løftet. Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, bør plasmavolumen øges ved infusion af for
eksempel isotonisk natriumchloridinfusionsvæske. Sympatomimetiske lægemidler kan
gives, hvis ovennævnte tiltag ikke er tilstrækkelige.
Candesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.
50113_spc.docx
Side 8 af 14
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC kode: C09CA06. Angiotensin II-antagonist, usammensatte.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Angiotensin II er det primære vasoaktive hormon i renin-angiotensin-aldosteron-systemet
og spiller en rolle i patofysiologien for hypertension, hjerteinsufficiens og andre
kardiovaskulære sygdomme. Det har også en rolle i patogenesen af målorganets hypertrofi
og beskadigelse. De vigtigste fysiologiske virkninger af angiotensin II, såsom
vasokonstriktion, aldosteronstimulering, regulering af salt- og vandbalancen og stimulering
af cellevæksten, medieres via type I- (AT
-) receptoren.
Candesartancilexetil er et prodrug egnet til oral anvendelse. Det omdannes hurtigt til den
aktive substans, candesartan, via ester-hydrolyse i forbindelse med absorption fra mave-
tarm-kanalen. Candesartan er en AIIRA, selektiv for AT
-receptorer, med kraftig binding
til og langsom dissociation fra receptoren. Det er uden agonist-aktivitet.
Candesartan hæmmer ikke ACE, som omdanner angiotensin I til angiotensin II og
nedbryder bradykinin. Der er ingen virkning på ACE og ingen forstærkning af bradykinin
eller substans P. I kontrollerede kliniske studier, hvor candesartan blev sammenlignet med
ACE-hæmmere, var hyppigheden af hoste lavere hos patienter, der fik candesartancilexetil.
Candesartan binder ikke til og blokerer ikke andre af de hormonreceptorer eller ionkanaler,
der vides at spille en vigtig rolle i den kardiovaskulære regulering. Antagonismen af
angiotensin II- (AT
-) receptorer resulterer i dosisrelaterede stigninger i plasma-renin-
niveauerne, i angiotensin I- og angiotensin II-niveauerne og i et fald i plasma-aldosteron-
koncentrationen.
Hypertension
Ved hypertension forårsager candesartan en dosisafhængig, langvarig reduktion i det
arterielle blodtryk. Den antihypertensive virkning skyldes en nedsat systemisk perifer
modstand uden reflektorisk stigning i hjertefrekvensen. Der er ikke tegn på alvorlig eller
kraftig hypotension efter første dosis eller rebound-effekt efter behandlingsophør.
Efter indgift af en enkelt dosis candesartancilexetil indtræder den antihypertensive virkning
sædvanligvis inden for 2 timer. Ved fortsat behandling opnås størstedelen af
blodtryksreduktionen, uanset dosis, i almindelighed i løbet af 4 uger og opretholdes under
langtidsbehandling. I henhold til en meta-analyse er den gennemsnitlige additive effekt ved
dosisøgning fra 16 mg til 32 mg én gang dagligt lille. Under hensynstagen til den inter-
individuelle variation kan der hos nogle patienter forventes en effekt, som er større end den
gennemsnitlige effekt. Candesartancilexetil én gang dagligt giver en effektiv og jævn
blodtryksreduktion over 24 timer med lille variation mellem den maksimale effekt og
daleffekten i løbet af dosisintervallet. Candesartans og losartans antihypertensive virkning
og tolerabilitet blev sammenlignet i to randomiserede, dobbeltblindede studier hos i alt
1.268 patienter med let til moderat hypertension. Trough blodtryksreduktionen
(systolisk/diastolisk) var 13,1/10,5 mmHg ved 32 mg candesartancilexetil én gang dagligt
50113_spc.docx
Side 9 af 14
og 10,0/8,7 mmHg ved 100 mg losartankalium én gang dagligt (forskellen i
blodtryksreduktion var 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Når candesartancilexetil gives samtidig med hydrochlorthiazid, er blodtryksreduktionen
additiv. En øget antihypertensiv virkning kan også ses, når candesartancilexetil gives
samtidig med amlodipin eller felodipin.
Lægemidler, der hæmmer renin-angiotensin-aldosteron-systemet, har en mindre udtalt
antihypertensiv virkning hos sorte patienter (en typisk lav-renin population) end hos ikke-
sorte patienter. Dette gælder også for candesartan. I et åbent klinisk studie med
5.156 patienter med diastolisk hypertension, var blodtryksreduktionen med candesartan-
behandling signifikant lavere hos sorte end hos ikke-sorte patienter (14,4/10,3 mmHg
versus 19,0/12,7 mmHg; p<0,0001/p<0,0001).
Candesartan øger nyrernes blodgennemstrømning og er enten uden indflydelse på eller
øger den glomerulære filtrationsrate, mens den renale karmodstand og filtrationsfraktion
nedsættes. I et 3-måneders klinisk studie af hypertensive patienter med type 2-diabetes og
mikroalbuminuri nedsatte den antihypertensive behandling med candesartancilexetil
udskillelsen af albumin i urinen (albumin/kreatinin-ratio, middelværdi: 30 % med 95 %
konfidensinterval: 15-42 %). Der foreligger for tiden ingen data vedrørende effekten af
candesartan på progressionen til diabetisk nefropati.
Effekten af candesartancilexetil 8-16 mg (gennemsnitsdosis 12 mg) én gang dagligt på
kardiovaskulær morbiditet og mortalitet blev undersøgt i et randomiseret klinisk studie
med 4.937 ældre patienter (alder 70-89 år; 21 % 80 år eller derover) med let til moderat
hypertension, fulgt i gennemsnitligt 3,7 år (SCOPE: Study on Cognition and Prognosis in
the Elderly). Patienterne fik candesartancilexetil eller placebo sammen med anden
antihypertensiv behandling, som blev tillagt efter behov. Blodtrykket blev reduceret fra
166/90 til 145/80 mmHg i candesartan-gruppen og fra 167/90 til 149/82 mmHg i
kontrolgruppen. Der var ingen statistisk signifikant forskel i det primære endepunkt, større
kardiovaskulære hændelser (kardiovaskulær mortalitet, ikke-letalt slagtilfælde og ikke-
letalt myokardieinfarkt). Der var 26,7 hændelser pr. 1.000 patientår i candesartan-gruppen
versus 30,0 hændelser pr. 1.000 patientår i kontrolgruppen (relativ risiko: 0,89; 95 %
konfidensinterval: 0,75-1,06; p=0,19).
Hjerteinsufficiens
Behandling med candesartancilexetil reducerer mortalitet, reducerer indlæggelser pga.
hjerteinsufficiens og forbedrer symptomerne hos patienter med nedsat systolisk funktion af
venstre ventrikel som vist i CHARM-programmet (Candesartan in Heart failure -
Assessment of Reduction in Mortality and morbidity).
CHARM var et placebo-kontrolleret, dobbeltblindet studieprogram hos patienter med
kronisk hjerteinsufficiens (CHF), NYHA-funktionsklasse II til IV, og bestod af tre separate
studier: CHARM-Alternative (n=2.028) med patienter med LVEF ≤ 40 %, som pga.
intolerans (hovedsageligt på grund af hoste, 72 %) ikke var i ACE-hæmmer behandling,
CHARM-Added (n=2.548) med patienter med LVEF ≤ 40 % og behandlet med en ACE-
hæmmer samt CHARM-Preserved (n=3.023) med patienter med LVEF > 40 %. Patienter i
optimal CHF-behandling ved baseline blev randomiseret til placebo eller candesartan-
cilexetil (titreret fra 4 mg eller 8 mg én gang dagligt til 32 mg én gang dagligt eller til højst
tolererede dosis, gennemsnitsdosis var på 24 mg) og fulgt i en periode på gennemsnitligt
50113_spc.docx
Side 10 af 14
37,7 måned. Efter 6 måneders behandling havde 63 % af de patienter, som stadig fik
candesartancilexetil (89 %), nået måldosis på 32 mg.
I CHARM-Alternative blev det sammensatte endepunkt, kardiovaskulær mortalitet eller
første hospitalisering pga. kronisk hjerteinsufficiens, signifikant reduceret med candesartan
sammenlignet med placebo, hazard ratio (HR) 0,77 (95 % konfidensinterval: 0,67-0,89;
p<0,001). Det svarer til en relativ risikoreduktion på 23 %. 33,0 % af candesartan-
patienterne (95 % konfidensinterval: 30,1-36,0) og 44 % af placebo-patienterne (95 %
konfidensinterval: 37,0-43,1) oplevede dette endepunkt, absolut forskel, 7,0 % (95 %
konfidensinterval: 11,2-2,8). Det er nødvendigt at behandle 14 patienter i hele studiets
varighed for at forhindre én patient i at dø af en kardiovaskulær hændelse eller i at blive
indlagt for behandling af hjerteinsufficiens. Det kombinerede endepunkt, mortalitet af alle
årsager eller første hospitalisering pga. kronisk hjerteinsufficiens, blev også signifikant
reduceret med candesartan, HR 0,80 (95 % konfidensinterval: 0,70-0,92; p=0,001). 36,6 %
af candesartan-patienterne (95 % konfidensinterval: 33,7-39,7) og 42,7 % af placebo-
patienterne (95 % konfidensinterval: 39,6-45,8) oplevede dette endepunkt, absolut forskel
6,0 % (95 % konfidensinterval: 10,3-1,8). Både mortalitets- og morbiditets-
(hospitalisering pga. kronisk hjerteinsufficiens) komponenterne af disse kombinerede
endepunkter bidrog til candesartans positive effekt. Behandling med Candesartancilexetil
resulterede i en forbedret NYHA-funktionsklasse (p=0,008).
I CHARM-Added blev det kombinerede endepunkt, kardiovaskulær mortalitet eller første
hospitalisering pga. kronisk hjerteinsufficiens, signifikant reduceret med candesartan
sammenlignet med placebo, HR 0,85 (95 % konfidensinterval: 0,75-0,96; p=0,011). Det
svarer til en relativ risikoreduktion på 15 %. 37,9 % af candesartan-patienterne (95 %
konfidensinterval: 35,2-40,6) og 42,3 % af placebo-patienterne (95 % konfidensinterval:
39,6-45,1) oplevede dette endepunkt, absolut forskel 4,4 % (95 % konfidensinterval:
8,2-0,6). Det er nødvendigt at behandle 23 patienter i hele studiets varighed for at forhindre
én patient i at dø af en kardiovaskulær hændelse eller i at blive indlagt for behandling af
hjerteinsufficiens. Det kombinerede endepunkt, mortalitet af alle årsager eller første
hospitalisering pga. kronisk hjerteinsufficiens, blev også signifikant reduceret med
candesartan, HR 0,87 (95 % konfidensinterval: 0,78-0,98; p=0,021). 42,2 % af
candesartan-patienterne (95 % konfidensinterval: 39,5-45,0) og 46,1 % af placebo-
patienterne (95 % konfidensinterval: 43,4-48,9) oplevede dette endepunkt, absolut forskel
3,9 % (95 % konfidensinterval: 7,8-0,1). Både mortalitets- og morbiditetskomponenterne
af disse sammensatte endepunkter bidrog til candesartans positive effekt. Behandling med
candesartancilexetil resulterede i en forbedret NYHA funktionsklasse (p=0,020).
I CHARM-Preserved sås ingen statistisk signifikant reduktion i det kombinerede
endepunkt, kardiovaskulær mortalitet eller første hospitalisering pga. hjerteinsufficiens,
HR 0,89 (95 % konfidensinterval: 0,77-1,03; p =0,118).
Mortalitet af alle årsager var ikke statistisk signifikant, når den blev undersøgt separat i
hver af de 3 CHARM-studier. Dog blev mortaliteten af alle årsager også opgjort i poolede
data, CHARM-Alternative og CHARM-Added, HR 0,88 (95 % konfidensinterval:
0,79-0,98; p=0,018) og alle tre studier, HR 0,91 (95 % konfidensinterval: 0,83-1,00;
p=0,055).
De gavnlige effekter af candesartan var de samme uanset alder, køn eller samtidig
indtagelse af andre lægemidler. Candesartan var ligeledes effektivt hos patienter, der tog
både betablokkere og ACE-hæmmere samtidig, og fordelen var til stede, uanset om
50113_spc.docx
Side 11 af 14
patienterne fik de målsatte doser ACE-hæmmere, som anbefales i behandlingsguidelines
eller ej.
Hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens og nedsat systolisk funktion af venstre
ventrikel (LVEF ≤ 40 %) mindsker candesartan den systemiske vaskulære modstand og
lungearterie-indkilingstrykket, øger plasma-renin-aktiviteten og angiotension II-
koncentrationen og nedsætter aldosteron-niveauet.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption og fordeling
Efter oral indgift omdannes candersartancilexetil til den aktive substans candesartan. Den
absolutte biotilgængelighed af candesartan er ca. 40 % efter en oral opløsning af
candesartancilexetil. Den relative biotilgængelighed af tabletten sammenlignet med den
orale opløsning er ca. 34 % med meget lille variabilitet. Den estimerede absolutte
biotilgængelighed af tabletten er derfor 14 %. Den gennemsnitlige maksimale
serumkoncentration (C
) nås i løbet af 3-4 timer efter tabletindtagelse.
Serumkoncentrationen af candesartan stiger lineært med stigende doser inden for det
terapeutiske dosisinterval. Der er ikke observeret nogen kønsrelateret forskel for
candesartans farmakokinetik. Arealet under kurven, der viser serumkoncentration over tid
(AUC) for candesartan, påvirkes ikke signifikant af fødeindtagelse.
Candesartan er stærkt bundet til plasmaproteiner (> 99 %). Det tilsyneladende
fordelingsvolumen for candesartan er 0,1 1/kg.
Biotilgængeligheden af candesartan påvirkes ikke af fødeindtagelse.
Biotranformation og elimination
Candesartan elimineres overvejende uomdannet via urinen og galden og omdannes kun i
ringe grad via levermetabolisme (CYP2C9). Foreliggende interaktionsstudier tyder ikke på
nogen virkning på CYP2C9 og CYP3A4. Baseret på in vitro data forventes det ikke, at der
vil opstå nogen interaktion in vivo med lægemidler, hvis metabolisme afhænger af
cytokrom P450-isoenzymerne CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1 eller CYP3A4. Den terminale t
for candesartan er ca. 9 timer. Der er ingen
akkumulering efter gentagne doser.
Den totale plasma-clearance af candesartan er ca. 0,37 ml/min/kg med en renal clearance
på ca. 0,19 ml/min/kg. Den renale elimination af candesartan sker såvel via glomerulær
filtration som via aktiv tubulær sekretion. Efter en enkelt oral dosis af
C mærket
candesartancilexetil udskilles ca. 26 % af dosis i urinen som candesartan og 7 % som en
inaktiv metabolit, mens ca. 56 % af dosis genfindes i fæces som candesartan og 10 % som
den inaktive metabolit.
Farmakokinetik hos særlige befolkningsgrupper
Hos ældre (> 65 år) er C
og AUC for candesartan øget med henholdsvis ca. 50 % og
80 % i sammenligning med yngre forsøgspersoner. Alligevel er blodtryksreduktionen og
hyppigheden af bivirkninger efter en given Candesartancilexetil ”Labochem” dosis ens hos
yngre og ældre patienter (se pkt. 4.2).
Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion steg C
og AUC for candesartan
efter gentagne doseringer med henholdsvis ca. 50 % og 70 %, men t
var uændret i
50113_spc.docx
Side 12 af 14
sammenligning med patienter med normal nyrefunktion. De tilsvarende ændringer hos
patienter med stærkt nedsat nyrefunktion var henholdsvis ca. 50 % og 110 %. Den
terminale t
for candesartan var omtrent fordoblet hos patienter med stærkt nedsat
nyrefunktion. AUC for candesartan hos patienter i hæmodialyse var i samme
størrelsesorden som den, der ses hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion.
I to studier, begge med patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, var der en
stigning i gennemsnitlig AUC for candesartan på ca. 20 % i det ene studie og 80 % i det
andet (se pkt. 4.2). Der er ingen erfaringer hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Der var ingen tegn på unormal systemisk eller målorgantoksicitet ved klinisk relevante
doser. I prækliniske sikkerhedsstudier med høje doser påvirkede candesartan nyrerne og de
røde blodlegemer hos mus, rotter, hunde og aber. Candesartan forårsagede en reduktion i
parametre for de røde blodlegemer (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Virkninger på
nyrerne (så som interstitiel nefritis, tubulær distension, basofile tubuli; øgede
plasmakoncentrationer af urinstof og kreatinin) blev fremkaldt af candesartan og kunne
være sekundære til den hypotensive effekt, der medfører ændringer i den renale
blodgennemstrømning. Endvidere inducerede candersartan hyperplasi/hypertrofi af de
juxtaglomerulære celler. Disse ændringer antages at være fremkaldt af de farmakologiske
virkninger af candesartan. Det ser ikke ud til, at hyperplasi/hypertrofi af de
juxtaglomerulære celler har nogen relevans hos mennesker ved terapeutiske doser af
candesartan.
Føtotoksicitet er observeret i den sene del af graviditeten (se pkt. 4.6).
Data fra in vitro og in vivo mutagenicitetsstudier tyder på, at candesartan ikke vil udøve
mutagen eller klastogen aktivitet ved klinisk anvendelse.
Der var intet tegn på karcinogenicitet.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Lactosemonohydrat
Stivelse, pregelatineret (majsstivelse)
Hydroxypropylcellulose
Carmellosecalcium
Macrogol 8000
Magnesiumstearat
Desuden for 8 mg, 16 mg, 32mg tabletter:
Jernoxid, rødbrun (E 172)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
50113_spc.docx
Side 13 af 14
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
PVC/PVDC/Aluminium-blisterpakninger
Pakninger med 14, 28, 30, 56 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Labochem Ltd.
1, Aristonikou str
11636 Athens
Grækenland
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
4 mg:
50111
8 mg:
50112
16 mg:
50113
32 mg:
50114
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
23. juli 2013
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
50113_spc.docx
Side 14 af 14