Candesartancilexetil "Labochem" 16 mg tabletter

23. juli 2013

PRODUKTRESUMÉ

for

Candesartancilexetil “Labochem”, tabletter

0.

D.SP.NR.

28196

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Candesartancilexetil ”Labochem”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

4 mg:

Hver tablet indeholder 4 mg candesartancilexetil.

8 mg:

Hver tablet indeholder 8 mg candesartancilexetil.

16 mg:

Hver tablet indeholder 16 mg candesartancilexetil.

32 mg:

Hver tablet indeholder 32 mg candesartancilexetil.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

4 mg:

Hver tablet indeholder 162,80 mg lactosemonohydrat.

8 mg:

Hver tablet indeholder 162,80 mg lactosemonohydrat.

16 mg:

Hver tablet indeholder 81,4 mg lactosemonohydrat.

32 mg:

Hver tablet indeholder 162,80 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter.

4 mg:

Hvide, runde, bikonvekse tabletter, 8,6 mm til 9,0 mm i diameter, med

delekærv på den ene side.

8 mg:

Lyserøde, runde, bikonvekse tabletter, 8,6 mm til 9,0 mm i diameter,

med delekærv på den ene side.

16 mg:

Lyserøde, aflange, bikonvekse tabletter, 7,9 mm til 8,3 mm lange og 3,9

mm til 4,3 mm brede, med delekærv på den ene side.

32 mg:

Lyserøde, aflange, bikonvekse tabletter, 12,9 mm til 13,3 mm lange og

6,9 mm til 7,3 mm brede, med delekærv på begge sider.

Tabletterne kan deles i to lige store doser.

50113_spc.docx

Side 1 af 14

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Candesartancilexetil ”Labochem” er indiceret til:

Behandling af essentiel hypertension hos voksne.

Behandling af voksne patienter med hjerteinsufficiens og nedsat systolisk funktion af

venstre ventrikel (venstre ventrikels ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %) som

tillægsbehandling til ACE-hæmmer, eller når ACE-hæmmer ikke tåles (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering ved hypertension

Anbefalet startdosis og sædvanlig vedligeholdelsesdosis er 8 mg Candesartancilexetil

”Labochem” én gang dagligt. Størstedelen af den antihypertensive effekt opnås inden for

4 uger. Hos nogle patienter, hvis blodtryk ikke kan kontrolleres tilfredsstillende, kan dosis

øges til 16 mg én gang dagligt og op til maksimalt 32 mg én gang dagligt. Behandlingen

bør justeres afhængigt af respons på blodtryk.

Candesartan kan også administreres sammen med andre antihypertensiva. Tilføjelse af

hydrochlorthiazid til forskellige doser candesartan har vist en additiv antihypertensiv

virkning.

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere startdosis hos ældre patienter.

Patienter med nedsat intravaskulært volumen

En startdosis på 4 mg kan overvejes hos patienter med risiko for hypotension, som for

eksempel patienter med muligt nedsat intravaskulært volumen (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Startdosis er 4 mg til patienter med nedsat nyrefunktion, inklusive patienter i hæmodialyse.

Dosis bør justeres efter respons. Der er begrænset erfaring hos patienter med meget

alvorlig eller slutstadium af nyreinsufficiens (kreatinin-clearance (Cl

kreatinin

) <15 ml/minut)

(se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

En startdosis på 4 mg én gang dagligt anbefales til patienter med let til moderat nedsat

leverfunktion. Dosis kan justeres efter respons. Candesartan er kontraindiceret hos

patienter med stærkt nedsat leverfunktion og/eller kolestase (se pkt. 4.3 og 5.2).

Sorte patienter

Den antihypertensive effekt af candesartan er lavere hos sorte patienter end hos ikke-sorte

patienter. Som en konsekvens heraf kan der være større behov for optitrering af

candesartan og anden samtidig behandling for at opnå blodtrykskontrol hos sorte patienter

end hos ikke-sorte patienter (se pkt. 5.1).

Dosering ved hjerteinsufficiens

Sædvanlig anbefalet startdosis af candesartan er 4 mg én gang dagligt. Titrering til

måldosis på 32 mg én gang dagligt (maksimaldosis) eller til den højst tolererede dosis

50113_spc.docx

Side 2 af 14

foretages ved at fordoble dosis med intervaller på mindst 2 uger (se pkt. 4.4). Evaluering af

patienter med hjerteinsufficiens bør altid inkludere vurdering af nyrefunktionen, herunder

monitorering af serum-kreatinin og serum-kalium. Candesartan kan anvendes sammen med

anden behandling mod hjerteinsufficiens, inkluderende ACE-hæmmere, betablokkere,

diuretika og digitalis eller en kombination af disse præparater. Kombination af en ACE-

hæmmer, et kaliumbesparende diuretikum (for eksempel spironolacton) og candesartan

anbefales ikke og bør kun overvejes efter omhyggelig evaluering af de mulige fordele og

risici (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Særlige patientgrupper

Det er ikke nødvendigt at justere startdosis til ældre patienter eller til patienter med nedsat

intravaskulært volumen, nyreinsufficiens eller let til moderat leverinsufficiens.

Pædiatrisk population

Candesartans sikkerhed og virkning i behandlingen af hypertension og hjerteinsufficiens

hos børn fra fødslen til 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Oral anvendelse.

Candesartancilexetil ”Labochem” bør tages én gang dagligt med eller uden samtidig

fødeindtagelse.

Biotilgængeligheden af candesartan påvirkes ikke af fødeindtagelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for candesartancilexetil eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Andet og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

Stærkt nedsat leverfunktion og/eller kolestase.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nedsat nyrefunktion

Som for andre lægemidler, der hæmmer renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan der

forventes ændring i nyrefunktionen hos disponerede patienter, der behandles med

candesartan.

Når candesartan anvendes til hypertensive patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales det

at monitorere serum-kalium- og serum-kreatininniveauet regelmæssigt. Der er begrænset

erfaring hos patienter med meget alvorlig eller slutstadium af nyreinsufficiens (Cl

kreatinin

< 15 ml/minut). Hos disse patienter bør Candesartancilexetil ”Labochem” titreres forsigtigt

med omhyggelig monitorering af blodtrykket.

Evaluering af patienter med hjerteinsufficiens bør omfatte regelmæssig vurdering af

nyrefunktionen, især hos ældre patienter på 75 år eller derover og hos patienter med nedsat

nyrefunktion. Under dosistitreringen af Candesartancilexetil ”Labochem” anbefales det at

monitorere serum-kreatinin og serum-kalium regelmæssigt. Kliniske studier med

hjerteinsufficiens inkluderede ikke patienter med serum-kreatinin > 265

mol/l

(> 3 mg/dl).

50113_spc.docx

Side 3 af 14

Samtidig behandling med ACE-hæmmer ved hjerteinsufficiens

Risikoen for bivirkninger, specielt nedsat nyrefunktion og hyperkaliæmi, kan være øget,

når candesartan anvendes i kombination med en ACE-hæmmer (se pkt. 4.8). Patienter i

denne behandling bør monitoreres omhyggeligt og regelmæssigt.

Hæmodialyse

Under dialyse kan blodtrykket være særligt følsomt over for AT

-receptorblokade på grund

af reduceret plasmavolumen og aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet.

Candesartan bør derfor titreres forsigtigt med omhyggelig monitorering af blodtrykket hos

patienter i hæmodialyse.

Nyrearteriestenose

Andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet, herunder

angiotensin II-receptor-antagonister (AIIRA), kan forårsage forhøjet serum-urinstof og

serum-kreatinin hos patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til én

nyre (hos patienter med kun en nyre).

Nyretransplantation

Der er ingen erfaring med anvendelse af candesartan hos patienter, der for nyligt har fået

foretaget nyretransplantation.

Hypotension

Hypotension kan opstå hos patienter med hjerteinsufficiens i behandling med candesartan.

Ligeledes kan der opstå hypotension hos hypertensive patienter med nedsat intravaskulært

volumen, såsom patienter der behandles med høje doser diuretika. Der bør udvises

forsigtighed ved behandlingens start, og det bør forsøges at korrigere for hypovolæmi.

Anæstesi og kirurgi

Hos patienter behandlet med angiotension II-antagonister kan hypotension opstå under

anæstesi og kirurgi på grund af blokering af renin-angiotension-systemet. Meget sjældent

kan hypotensionen være så alvorlig, at det nødvendiggør anvendelse af intravenøs væske

og/eller vasopressorbehandling.

Stenose i aorta- og mitralklapper (obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati)

Som for andre vasodilatatorer er særlig forsigtighed indiceret hos patienter, der lider af

hæmodynamisk relevant stenose i aorta- eller mitralklapper eller obstruktiv hypertrofisk

kardiomyopati.

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme responderer sædvanligvis ikke på

antihypertensive lægemidler, der virker via hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet. Candesartan anbefales derfor ikke til disse patienter.

Hyperkaliæmi

Samtidig anvendelse af candesartan og kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud,

kaliumholdige salterstatninger eller andre lægemidler, der kan øge kaliumniveauerne (for

eksempel heparin), kan medføre stigning i serum-kalium hos hypertensive patienter.

Monitorering af serum-kalium bør foretages, når det er relevant.

50113_spc.docx

Side 4 af 14

Der kan opstå hyperkaliæmi hos patienter med hjerteinsufficiens, der behandles med

candesartan. Regelmæssig monitorering af serum-kalium anbefales. Kombination af en

ACE-hæmmer, et kaliumbesparende diuretikum (for eksempel spironolacton) og

candesartan anbefales ikke og bør kun overvejes efter omhyggelig evaluering af de mulige

fordele og risici.

Generelt

Hos patienter, hvis kartonus og nyrefunktion overvejende er afhængig af renin-

angiotensin-aldosteron-systemet (for eksempel patienter med alvorlig hjerteinsufficiens

eller underliggende nyresygdom, inkl. nyrearteriestenose), har behandling med andre

lægemidler, som påvirker dette system, været forbundet med akut hypotension, azotæmi,

oliguri eller i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Muligheden for tilsvarende virkninger kan

ikke udelukkes for AIIRA’er. Som for andre antihypertensive lægemidler kan en kraftig

blodtryksreduktion hos patienter med iskæmisk hjertesygdom eller cerebrovaskulær

iskæmisk lidelse resultere i myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Den antihypertensive virkning af candesartan kan forstærkes af lægemidler med

blodtrykssænkende effekt, uansat om disse er ordineret som antihypertensiva eller til andre

indikationer.

Candesartancilexetil ”Labochem” indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter

med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for lactasemangel (Lapp lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Graviditet

Behandling med AIIRA'er bør ikke påbegyndes under graviditet. Medmindre fortsat

AIIRA-behandling anses for at være absolut nødvendig, bør patienter, der planlægger at

blive gravide, skifte til alternativ antihypertensiv behandling med fastlagt sikkerhedsprofil

ved brug under graviditet. Når graviditet er konstateret, bør behandling med AIIRA'er

straks seponeres og anden behandling iværksættes, hvis det skønnes hensigtsmæssigt (se

pkt. 4.3 og 4.6).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De kemiske forbindelser, som er undersøgt i kliniske farmakokinetikstudier, inkluderer

hydrochlorthiazid, warfarin, digoxin, orale kontraceptiva (dvs. ethinylestradiol/levon-

orgestrel), glibenclamid, nifedipin og enalapril. Der er ikke påvist klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner med disse lægemidler.

Samtidig anvendelse af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige

salterstatninger eller andre lægemidler (for eksempel heparin) kan øge kaliumniveauerne.

Serum-kalium bør monitoreres, når det er relevant (se pkt. 4.4).

Reversible stigninger i serum-lithium-koncentrationer og toksicitet er blevet rapporteret

ved samtidig brug af lithium og ACE-hæmmere. En tilsvarende virkning kan forekomme

med AIIRA’er. Brug af candesartan samtidig med lithium anbefales ikke. Hvis samtidig

behandling er nødvendig, anbefales omhyggelig monitorering af serum-lithium-niveauer.

Når AIIRA’er anvendes samtidigt med non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (f.eks.

selektive COX-2 hæmmere, acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og non-selektive NSAID’er), kan

den antihypertensive virkning svækkes.

50113_spc.docx

Side 5 af 14

Som for ACE-hæmmere kan samtidig anvendelse af AIIRA’er og NSAID’er medføre øget

risiko for forværring af nyrefunktionen, inklusive mulig akut nyresvigt og en stigning i

serum-kalium, især hos patienter med allerede nedsat nyrefunktion. Kombinationen bør

administreres med forsigtighed, især hos ældre. Patienterne bør være velhydrerede, og

monitorering af nyrefunktionen bør overvejes efter opstart af samtidig behandling og

herefter periodisk.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Det frarådes at bruge angiotensin II-antagonister (AIIRA’er) under første trimester af

graviditeten (se pkt. 4.4). Brug af AIIA er kontraindiceret under andet og tredje trimester af

graviditeten (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologisk data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter eksponering for ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er ikke entydige. En let forhøjet risiko kan

dog ikke udelukkes. Der er ingen kontrollerede epidemiologiske data angående risikoen

ved brug af AIIA, men lignende risici kan eksistere for denne gruppe af lægemidler.

Medmindre fortsat behandling med AIIA vurderes at være nødvendig, bør patienter, som

planlægger at blive gravide, skiftes til en alternativ hypertensionsbehandling med en

dokumenteret sikkerhedsprofil til brug ved graviditet. Ved konstateret graviditet skal

behandlingen med AIIA afbrydes med det samme, og om nødvendigt skal en anden

behandling påbegyndes.

Eksponering for behandling med AIIA under andet og tredje trimester er kendt for at

medføre human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket

kranieossifikation) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi), se også

pkt. 5.3.

Det anbefales at udføre ultralydsscanning for at tjekke nyrefunktionen og kraniet, hvis

fosteret har været udsat for AIIA fra andet trimester.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIA skal observeres tæt for hypotension (se pkt. 4.3 og

4.4).

Amning

Da der ikke foreligger oplysninger om brug af Candesartancilexetil ”Labochem” under

amning, anbefales Candesartancilexetil ”Labochem” ikke. Andre behandlinger med bedre

fastlagte sikkerhedsprofiler under amning anbefales, især ved amning af nyfødte eller for

tidligt fødte børn.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af candesartans virkning på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Det bør dog tages i betragtning, at der kan optræde svimmelhed og

træthed under behandlingen.

4.8

Bivirkninger

Behandling af hypertension

I kontrollerede kliniske studier var bivirkningerne milde og forbigående. Den samlede

hyppighed af bivirkninger viste ingen sammenhæng med dosis eller alder. Seponering af

50113_spc.docx

Side 6 af 14

behandling på grund af bivirkninger var ens for candesartancilexetil (3,1 %) og placebo

(3,2 %).

I en samlet analyse af resultaterne fra kliniske studier med hypertensive patienter blev

bivirkninger ved candesartancilexetil defineret på basis af en hyppighed, der var mindst

1 % højere for candesartancilexetil end for placebo. Ifølge denne definition var de hyppigst

rapporterede bivirkninger svimmelhed, hovedpine og luftvejsinfektion.

Nedenstående tabel viser bivirkninger fra kliniske studier og erfaringer efter

markedsføring.

Hyppighederne, der er anvendt i tabellerne i pkt. 4.8, er: Meget almindelig (≥1/10),

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

<1/1000) og meget sjælden (<1/10.000).

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Infektioner og

parasitære sygdomme

Almindelig

Luftvejsinfektion

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Leukopeni, neutropeni og agranulocytose

Metabolisme og

ernæring

Meget sjælden

Hyperkaliæmi, hyponatriæmi

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed/vertigo, hovedpine

Luftveje, thorax og

mediastinum

Meget sjælden

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Meget sjælden

Kvalme

Lever og galdeveje

Meget sjælden

Stigning i leverenzymer, abnorm

leverfunktion eller hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget sjælden

Angioødem, udslæt, urticaria, kløe

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Meget sjælden

Rygsmerter, artralgi, myalgi

Nyrer og urinveje

Meget sjælden

Nedsat nyrefunktion, herunder nyresvigt

hos disponerede patienter (se pkt. 4.4)

Laboratoriefund

Generelt havde candesartan ingen indflydelse af klinisk betydning på laboratorieværdier

målt rutinemæssigt. Som for andre hæmmere af renin-angiotensin-aldosteron-systemet er

der set mindre fald i hæmoglobin. Det er normalt ikke nødvendigt rutinemæssigt at

monitorere laboratorieparametre hos patienter, der behandles med candesartan. Dog

anbefales regelmæssig monitorering af serum-kalium og serum-kreatinin hos patienter med

nedsat nyrefunktion.

Behandling af hjerteinsufficiens

Bivirkningsprofilen for candesartan hos patienter med hjerteinsufficiens stemte overens

med lægemidlets farmakologi og patienternes sundhedsstatus. I det kliniske studieprogram

CHARM, hvor candesartan i doser op til 32 mg (n=3.803) blev sammenlignet med placebo

(n=3.796), seponerede 21,0 % i candesartancilexetil-gruppen og 16,1 % i placebo-gruppen

behandlingen på grund af bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion.

Disse bivirkninger var hyppigere hos patienter over 70 år, hos diabetikere og hos patienter,

som fik andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet, især en

ACE-hæmmer og/eller spironolacton.

50113_spc.docx

Side 7 af 14

Nedenstående tabel viser bivirkninger fra kliniske studier og erfaringer efter

markedsføring.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Leukopeni, neutropeni og agranulocytose

Metabolisme og

ernæring

Almindelig

Hyperkaliæmi

Meget sjælden

Hyponatriæmi

Nervesystemet

Meget sjælden

Svimmelhed, hovedpine

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Meget sjælden

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Meget sjælden

Kvalme

Lever og galdeveje

Meget sjælden

Stigning i leverenzymer, abnorm

leverfunktion eller hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget sjælden

Angioødem, udslæt, urticaria, kløe

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Meget sjælden

Rygsmerter, artralgi, myalgi

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nedsat nyrefunktion, herunder nyresvigt

hos disponerede patienter (se pkt. 4.4)

Laboratoriefund

Hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion er almindelig hos patienter, der behandles med

candesartan på indikationen hjerteinsufficiens. Regelmæssig monitorering af serum-

kreatinin og serum-kalium anbefales (se pkt. 4.4).

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via:

Sundhedsstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: sst@sst.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Ud fra farmakologiske overvejelser vil hovedsymptomerne på overdosering sandsynligvis

være hypotension og svimmelhed. I individuelle rapporter om overdosering (med op til

672 mg candesartancilexetil) kom patienterne sig uden komplikationer.

Behandling

Hvis symptomgivende hypotension skulle opstå, bør symptomatisk behandlingen

institueres og vitale tegn monitoreres. Patienten bør anbringes i liggende stilling med

benene løftet. Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, bør plasmavolumen øges ved infusion af for

eksempel isotonisk natriumchloridinfusionsvæske. Sympatomimetiske lægemidler kan

gives, hvis ovennævnte tiltag ikke er tilstrækkelige.

Candesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

50113_spc.docx

Side 8 af 14

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: C09CA06. Angiotensin II-antagonist, usammensatte.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Angiotensin II er det primære vasoaktive hormon i renin-angiotensin-aldosteron-systemet

og spiller en rolle i patofysiologien for hypertension, hjerteinsufficiens og andre

kardiovaskulære sygdomme. Det har også en rolle i patogenesen af målorganets hypertrofi

og beskadigelse. De vigtigste fysiologiske virkninger af angiotensin II, såsom

vasokonstriktion, aldosteronstimulering, regulering af salt- og vandbalancen og stimulering

af cellevæksten, medieres via type I- (AT

-) receptoren.

Candesartancilexetil er et prodrug egnet til oral anvendelse. Det omdannes hurtigt til den

aktive substans, candesartan, via ester-hydrolyse i forbindelse med absorption fra mave-

tarm-kanalen. Candesartan er en AIIRA, selektiv for AT

-receptorer, med kraftig binding

til og langsom dissociation fra receptoren. Det er uden agonist-aktivitet.

Candesartan hæmmer ikke ACE, som omdanner angiotensin I til angiotensin II og

nedbryder bradykinin. Der er ingen virkning på ACE og ingen forstærkning af bradykinin

eller substans P. I kontrollerede kliniske studier, hvor candesartan blev sammenlignet med

ACE-hæmmere, var hyppigheden af hoste lavere hos patienter, der fik candesartancilexetil.

Candesartan binder ikke til og blokerer ikke andre af de hormonreceptorer eller ionkanaler,

der vides at spille en vigtig rolle i den kardiovaskulære regulering. Antagonismen af

angiotensin II- (AT

-) receptorer resulterer i dosisrelaterede stigninger i plasma-renin-

niveauerne, i angiotensin I- og angiotensin II-niveauerne og i et fald i plasma-aldosteron-

koncentrationen.

Hypertension

Ved hypertension forårsager candesartan en dosisafhængig, langvarig reduktion i det

arterielle blodtryk. Den antihypertensive virkning skyldes en nedsat systemisk perifer

modstand uden reflektorisk stigning i hjertefrekvensen. Der er ikke tegn på alvorlig eller

kraftig hypotension efter første dosis eller rebound-effekt efter behandlingsophør.

Efter indgift af en enkelt dosis candesartancilexetil indtræder den antihypertensive virkning

sædvanligvis inden for 2 timer. Ved fortsat behandling opnås størstedelen af

blodtryksreduktionen, uanset dosis, i almindelighed i løbet af 4 uger og opretholdes under

langtidsbehandling. I henhold til en meta-analyse er den gennemsnitlige additive effekt ved

dosisøgning fra 16 mg til 32 mg én gang dagligt lille. Under hensynstagen til den inter-

individuelle variation kan der hos nogle patienter forventes en effekt, som er større end den

gennemsnitlige effekt. Candesartancilexetil én gang dagligt giver en effektiv og jævn

blodtryksreduktion over 24 timer med lille variation mellem den maksimale effekt og

daleffekten i løbet af dosisintervallet. Candesartans og losartans antihypertensive virkning

og tolerabilitet blev sammenlignet i to randomiserede, dobbeltblindede studier hos i alt

1.268 patienter med let til moderat hypertension. Trough blodtryksreduktionen

(systolisk/diastolisk) var 13,1/10,5 mmHg ved 32 mg candesartancilexetil én gang dagligt

50113_spc.docx

Side 9 af 14

og 10,0/8,7 mmHg ved 100 mg losartankalium én gang dagligt (forskellen i

blodtryksreduktion var 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Når candesartancilexetil gives samtidig med hydrochlorthiazid, er blodtryksreduktionen

additiv. En øget antihypertensiv virkning kan også ses, når candesartancilexetil gives

samtidig med amlodipin eller felodipin.

Lægemidler, der hæmmer renin-angiotensin-aldosteron-systemet, har en mindre udtalt

antihypertensiv virkning hos sorte patienter (en typisk lav-renin population) end hos ikke-

sorte patienter. Dette gælder også for candesartan. I et åbent klinisk studie med

5.156 patienter med diastolisk hypertension, var blodtryksreduktionen med candesartan-

behandling signifikant lavere hos sorte end hos ikke-sorte patienter (14,4/10,3 mmHg

versus 19,0/12,7 mmHg; p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan øger nyrernes blodgennemstrømning og er enten uden indflydelse på eller

øger den glomerulære filtrationsrate, mens den renale karmodstand og filtrationsfraktion

nedsættes. I et 3-måneders klinisk studie af hypertensive patienter med type 2-diabetes og

mikroalbuminuri nedsatte den antihypertensive behandling med candesartancilexetil

udskillelsen af albumin i urinen (albumin/kreatinin-ratio, middelværdi: 30 % med 95 %

konfidensinterval: 15-42 %). Der foreligger for tiden ingen data vedrørende effekten af

candesartan på progressionen til diabetisk nefropati.

Effekten af candesartancilexetil 8-16 mg (gennemsnitsdosis 12 mg) én gang dagligt på

kardiovaskulær morbiditet og mortalitet blev undersøgt i et randomiseret klinisk studie

med 4.937 ældre patienter (alder 70-89 år; 21 % 80 år eller derover) med let til moderat

hypertension, fulgt i gennemsnitligt 3,7 år (SCOPE: Study on Cognition and Prognosis in

the Elderly). Patienterne fik candesartancilexetil eller placebo sammen med anden

antihypertensiv behandling, som blev tillagt efter behov. Blodtrykket blev reduceret fra

166/90 til 145/80 mmHg i candesartan-gruppen og fra 167/90 til 149/82 mmHg i

kontrolgruppen. Der var ingen statistisk signifikant forskel i det primære endepunkt, større

kardiovaskulære hændelser (kardiovaskulær mortalitet, ikke-letalt slagtilfælde og ikke-

letalt myokardieinfarkt). Der var 26,7 hændelser pr. 1.000 patientår i candesartan-gruppen

versus 30,0 hændelser pr. 1.000 patientår i kontrolgruppen (relativ risiko: 0,89; 95 %

konfidensinterval: 0,75-1,06; p=0,19).

Hjerteinsufficiens

Behandling med candesartancilexetil reducerer mortalitet, reducerer indlæggelser pga.

hjerteinsufficiens og forbedrer symptomerne hos patienter med nedsat systolisk funktion af

venstre ventrikel som vist i CHARM-programmet (Candesartan in Heart failure -

Assessment of Reduction in Mortality and morbidity).

CHARM var et placebo-kontrolleret, dobbeltblindet studieprogram hos patienter med

kronisk hjerteinsufficiens (CHF), NYHA-funktionsklasse II til IV, og bestod af tre separate

studier: CHARM-Alternative (n=2.028) med patienter med LVEF ≤ 40 %, som pga.

intolerans (hovedsageligt på grund af hoste, 72 %) ikke var i ACE-hæmmer behandling,

CHARM-Added (n=2.548) med patienter med LVEF ≤ 40 % og behandlet med en ACE-

hæmmer samt CHARM-Preserved (n=3.023) med patienter med LVEF > 40 %. Patienter i

optimal CHF-behandling ved baseline blev randomiseret til placebo eller candesartan-

cilexetil (titreret fra 4 mg eller 8 mg én gang dagligt til 32 mg én gang dagligt eller til højst

tolererede dosis, gennemsnitsdosis var på 24 mg) og fulgt i en periode på gennemsnitligt

50113_spc.docx

Side 10 af 14

37,7 måned. Efter 6 måneders behandling havde 63 % af de patienter, som stadig fik

candesartancilexetil (89 %), nået måldosis på 32 mg.

I CHARM-Alternative blev det sammensatte endepunkt, kardiovaskulær mortalitet eller

første hospitalisering pga. kronisk hjerteinsufficiens, signifikant reduceret med candesartan

sammenlignet med placebo, hazard ratio (HR) 0,77 (95 % konfidensinterval: 0,67-0,89;

p<0,001). Det svarer til en relativ risikoreduktion på 23 %. 33,0 % af candesartan-

patienterne (95 % konfidensinterval: 30,1-36,0) og 44 % af placebo-patienterne (95 %

konfidensinterval: 37,0-43,1) oplevede dette endepunkt, absolut forskel, 7,0 % (95 %

konfidensinterval: 11,2-2,8). Det er nødvendigt at behandle 14 patienter i hele studiets

varighed for at forhindre én patient i at dø af en kardiovaskulær hændelse eller i at blive

indlagt for behandling af hjerteinsufficiens. Det kombinerede endepunkt, mortalitet af alle

årsager eller første hospitalisering pga. kronisk hjerteinsufficiens, blev også signifikant

reduceret med candesartan, HR 0,80 (95 % konfidensinterval: 0,70-0,92; p=0,001). 36,6 %

af candesartan-patienterne (95 % konfidensinterval: 33,7-39,7) og 42,7 % af placebo-

patienterne (95 % konfidensinterval: 39,6-45,8) oplevede dette endepunkt, absolut forskel

6,0 % (95 % konfidensinterval: 10,3-1,8). Både mortalitets- og morbiditets-

(hospitalisering pga. kronisk hjerteinsufficiens) komponenterne af disse kombinerede

endepunkter bidrog til candesartans positive effekt. Behandling med Candesartancilexetil

resulterede i en forbedret NYHA-funktionsklasse (p=0,008).

I CHARM-Added blev det kombinerede endepunkt, kardiovaskulær mortalitet eller første

hospitalisering pga. kronisk hjerteinsufficiens, signifikant reduceret med candesartan

sammenlignet med placebo, HR 0,85 (95 % konfidensinterval: 0,75-0,96; p=0,011). Det

svarer til en relativ risikoreduktion på 15 %. 37,9 % af candesartan-patienterne (95 %

konfidensinterval: 35,2-40,6) og 42,3 % af placebo-patienterne (95 % konfidensinterval:

39,6-45,1) oplevede dette endepunkt, absolut forskel 4,4 % (95 % konfidensinterval:

8,2-0,6). Det er nødvendigt at behandle 23 patienter i hele studiets varighed for at forhindre

én patient i at dø af en kardiovaskulær hændelse eller i at blive indlagt for behandling af

hjerteinsufficiens. Det kombinerede endepunkt, mortalitet af alle årsager eller første

hospitalisering pga. kronisk hjerteinsufficiens, blev også signifikant reduceret med

candesartan, HR 0,87 (95 % konfidensinterval: 0,78-0,98; p=0,021). 42,2 % af

candesartan-patienterne (95 % konfidensinterval: 39,5-45,0) og 46,1 % af placebo-

patienterne (95 % konfidensinterval: 43,4-48,9) oplevede dette endepunkt, absolut forskel

3,9 % (95 % konfidensinterval: 7,8-0,1). Både mortalitets- og morbiditetskomponenterne

af disse sammensatte endepunkter bidrog til candesartans positive effekt. Behandling med

candesartancilexetil resulterede i en forbedret NYHA funktionsklasse (p=0,020).

I CHARM-Preserved sås ingen statistisk signifikant reduktion i det kombinerede

endepunkt, kardiovaskulær mortalitet eller første hospitalisering pga. hjerteinsufficiens,

HR 0,89 (95 % konfidensinterval: 0,77-1,03; p =0,118).

Mortalitet af alle årsager var ikke statistisk signifikant, når den blev undersøgt separat i

hver af de 3 CHARM-studier. Dog blev mortaliteten af alle årsager også opgjort i poolede

data, CHARM-Alternative og CHARM-Added, HR 0,88 (95 % konfidensinterval:

0,79-0,98; p=0,018) og alle tre studier, HR 0,91 (95 % konfidensinterval: 0,83-1,00;

p=0,055).

De gavnlige effekter af candesartan var de samme uanset alder, køn eller samtidig

indtagelse af andre lægemidler. Candesartan var ligeledes effektivt hos patienter, der tog

både betablokkere og ACE-hæmmere samtidig, og fordelen var til stede, uanset om

50113_spc.docx

Side 11 af 14

patienterne fik de målsatte doser ACE-hæmmere, som anbefales i behandlingsguidelines

eller ej.

Hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens og nedsat systolisk funktion af venstre

ventrikel (LVEF ≤ 40 %) mindsker candesartan den systemiske vaskulære modstand og

lungearterie-indkilingstrykket, øger plasma-renin-aktiviteten og angiotension II-

koncentrationen og nedsætter aldosteron-niveauet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption og fordeling

Efter oral indgift omdannes candersartancilexetil til den aktive substans candesartan. Den

absolutte biotilgængelighed af candesartan er ca. 40 % efter en oral opløsning af

candesartancilexetil. Den relative biotilgængelighed af tabletten sammenlignet med den

orale opløsning er ca. 34 % med meget lille variabilitet. Den estimerede absolutte

biotilgængelighed af tabletten er derfor 14 %. Den gennemsnitlige maksimale

serumkoncentration (C

) nås i løbet af 3-4 timer efter tabletindtagelse.

Serumkoncentrationen af candesartan stiger lineært med stigende doser inden for det

terapeutiske dosisinterval. Der er ikke observeret nogen kønsrelateret forskel for

candesartans farmakokinetik. Arealet under kurven, der viser serumkoncentration over tid

(AUC) for candesartan, påvirkes ikke signifikant af fødeindtagelse.

Candesartan er stærkt bundet til plasmaproteiner (> 99 %). Det tilsyneladende

fordelingsvolumen for candesartan er 0,1 1/kg.

Biotilgængeligheden af candesartan påvirkes ikke af fødeindtagelse.

Biotranformation og elimination

Candesartan elimineres overvejende uomdannet via urinen og galden og omdannes kun i

ringe grad via levermetabolisme (CYP2C9). Foreliggende interaktionsstudier tyder ikke på

nogen virkning på CYP2C9 og CYP3A4. Baseret på in vitro data forventes det ikke, at der

vil opstå nogen interaktion in vivo med lægemidler, hvis metabolisme afhænger af

cytokrom P450-isoenzymerne CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 eller CYP3A4. Den terminale t

for candesartan er ca. 9 timer. Der er ingen

akkumulering efter gentagne doser.

Den totale plasma-clearance af candesartan er ca. 0,37 ml/min/kg med en renal clearance

på ca. 0,19 ml/min/kg. Den renale elimination af candesartan sker såvel via glomerulær

filtration som via aktiv tubulær sekretion. Efter en enkelt oral dosis af

C mærket

candesartancilexetil udskilles ca. 26 % af dosis i urinen som candesartan og 7 % som en

inaktiv metabolit, mens ca. 56 % af dosis genfindes i fæces som candesartan og 10 % som

den inaktive metabolit.

Farmakokinetik hos særlige befolkningsgrupper

Hos ældre (> 65 år) er C

og AUC for candesartan øget med henholdsvis ca. 50 % og

80 % i sammenligning med yngre forsøgspersoner. Alligevel er blodtryksreduktionen og

hyppigheden af bivirkninger efter en given Candesartancilexetil ”Labochem” dosis ens hos

yngre og ældre patienter (se pkt. 4.2).

Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion steg C

og AUC for candesartan

efter gentagne doseringer med henholdsvis ca. 50 % og 70 %, men t

var uændret i

50113_spc.docx

Side 12 af 14

sammenligning med patienter med normal nyrefunktion. De tilsvarende ændringer hos

patienter med stærkt nedsat nyrefunktion var henholdsvis ca. 50 % og 110 %. Den

terminale t

for candesartan var omtrent fordoblet hos patienter med stærkt nedsat

nyrefunktion. AUC for candesartan hos patienter i hæmodialyse var i samme

størrelsesorden som den, der ses hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion.

I to studier, begge med patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, var der en

stigning i gennemsnitlig AUC for candesartan på ca. 20 % i det ene studie og 80 % i det

andet (se pkt. 4.2). Der er ingen erfaringer hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der var ingen tegn på unormal systemisk eller målorgantoksicitet ved klinisk relevante

doser. I prækliniske sikkerhedsstudier med høje doser påvirkede candesartan nyrerne og de

røde blodlegemer hos mus, rotter, hunde og aber. Candesartan forårsagede en reduktion i

parametre for de røde blodlegemer (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Virkninger på

nyrerne (så som interstitiel nefritis, tubulær distension, basofile tubuli; øgede

plasmakoncentrationer af urinstof og kreatinin) blev fremkaldt af candesartan og kunne

være sekundære til den hypotensive effekt, der medfører ændringer i den renale

blodgennemstrømning. Endvidere inducerede candersartan hyperplasi/hypertrofi af de

juxtaglomerulære celler. Disse ændringer antages at være fremkaldt af de farmakologiske

virkninger af candesartan. Det ser ikke ud til, at hyperplasi/hypertrofi af de

juxtaglomerulære celler har nogen relevans hos mennesker ved terapeutiske doser af

candesartan.

Føtotoksicitet er observeret i den sene del af graviditeten (se pkt. 4.6).

Data fra in vitro og in vivo mutagenicitetsstudier tyder på, at candesartan ikke vil udøve

mutagen eller klastogen aktivitet ved klinisk anvendelse.

Der var intet tegn på karcinogenicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Stivelse, pregelatineret (majsstivelse)

Hydroxypropylcellulose

Carmellosecalcium

Macrogol 8000

Magnesiumstearat

Desuden for 8 mg, 16 mg, 32mg tabletter:

Jernoxid, rødbrun (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

50113_spc.docx

Side 13 af 14

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/Aluminium-blisterpakninger

Pakninger med 14, 28, 30, 56 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Labochem Ltd.

1, Aristonikou str

11636 Athens

Grækenland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

4 mg:

50111

8 mg:

50112

16 mg:

50113

32 mg:

50114

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

23. juli 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

50113_spc.docx

Side 14 af 14