Candecombi 8+12,5 mg tabletter

28. februar 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Candecombi, tabletter

0.

D.SP.NR.

26871

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Candecombi

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

8/12,5 mg

Hver tablet indeholder 8 mg candesartancilexetil og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

16/12,5 mg

Hver tablet indeholder 16 mg candesartancilexetil og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

32/12,5 mg

Hver tablet indeholder 32 mg candesartancilexetil og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

32/25 mg

Hver tablet indeholder 32 mg candesartancilexetil og 25 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestoffer med kendt virkning

8/12,5 mg

16/12,5 mg

32/12,5 mg

32/25 mg

Lactose

73,06 mg

65,46 mg

142,79 mg

130,91 mg

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

8/12,5 mg

Hvide, bikonvekse, ovale tabletter med delekærv på den ene side.

Delekærven er der, for at tabletten kan deles, så den er nemmere at sluge, ikke for at kunne

dosere to halve tabletter.

dk_hum_45778_spc.doc

Side 1 af 18

16/12,5 mg

Svagt lyserøde, bikonvekse, ovale tabletter med delekærv på den ene side.

Delekærven er der, for at tabletten kan deles, så den er nemmere at sluge, ikke for at kunne

dosere to halve tabletter.

32/12,5 mg

Gullighvide, bikonvekse, ovale tabletter med delekærv på den ene side.

Delekærven er der, for at tabletten kan deles, så den er nemmere at sluge, ikke for at kunne

dosere to halve tabletter.

32/25 mg

Svagt lyserøde, bikonvekse, ovale tabletter med delekærv på den ene side.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Candecombi er indiceret til:

Behandling af essentiel hypertension hos voksne patienter, som ikke har et optimalt

kontrolleret blodtryk ved monoterapi med candesartancilexetil eller hydrochlorthiazid.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering ved hypertension

Den anbefalede dosis af Candecombi er en tablet daglig.

Det anbefales at titrere dosis med de individuelle komponenter (candesartancilexetil og

hydrochlorthiazid). Når det klinisk set er hensigtsmæssigt, kan det overvejes at skifte

direkte fra monoterapi til Candecombi. Dosistitrering af candesartancilexetil anbefales, når

der skiftes fra monoterapi med hydrochlorthiazid. Candecombi kan administreres til

patienter, som ikke har et optimalt kontrolleret blodtryk med candesartancilexetil eller

hydrochlorthiazid i monoterapi eller med Candecombi i lavere doser.

Størstedelen af den antihypertensive virkning opnås sædvanligvis inden for 4 uger efter

behandlingsstart.

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter.

Nedsat intravaskulært volumen

Hos patienter med risiko for hypotension, som f.eks. patienter med muligt nedsat

intravaskulært volumen, anbefales dosistitrering af candesartancilexetil (en startdosis af

candesartancilexetil på 4 mg bør overvejes hos disse patienter).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance er

30-80

ml/min/1,73 m

BSA), anbefales dosistitrering af Candecombi.

Candecombi er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatinin-

clearance < 30 ml/min/1,73 m

BSA) (se pkt. 4.3).

dk_hum_45778_spc.doc

Side 2 af 18

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat kronisk leversygdom anbefales dosistitrering af

candesartancilexetil. Candecombi er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat

leverfunktion og/eller cholestase (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Sikkerheden og virkningen af Candecombi

hos børn og unge fra fødslen og til 18 år er ikke

fastslået. Der er ingen tilgængelige data.

Administrationsmåde

Oral anvendelse.

Candecombi kan tages med eller uden mad.

Candesartans biotilgængelighed påvirkes ikke af mad.

Der er ingen klinisk signifikant interaktion mellem hydrochlorthiazid og mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive indholdsstoffer, stoffer der er derivater af

sulfonamid (fx hydrochlorthiazid) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.se pkt. 6.1)

2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6)

Alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min/1,73 m

BSA).

Alvorligt nedsat leverfunktion og/eller cholestase.

Refraktær hypokaliæmi og hypercalcæmi.

Artritis urica.

Samtidig brug af Candecombi og lægemidler indeholdende aliskiren er

kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60

ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat nyrefunktion

Som med andre midler som hæmmer renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan ændringer

i nyrefunktionen muligvis forventes hos disponerede patienter behandlet med Candecombi

(se pkt. 4.3).

Nyretransplantation

Der er begrænset klinisk evidens vedrørende brugen af Candecombi til patienter som har

undergået nyretransplantation.

dk_hum_45778_spc.doc

Side 3 af 18

Nyrearteriestenose

Andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, herunder

angiotensin II-receptor-antagonister (AIIRA’er), kan forhøje blod-urinstof og serum-

kreatinin hos patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en nyre.

Nedsat intravaskulært volumen

Hos patienter med nedsat intravaskulært volumen og/eller natriummangel kan der

forekomme symptomatisk hypotension, som beskrevet for andre lægemidler med virkning

på renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Derfor frarådes anvendelse af Candecombi, før

denne tilstand er korrigeret.

Anæstesi og kirurgi

Hos patienter behandlet med AIIRA’er kan hypotension opstå under anæstesi og kirurgi på

grund af blokering af renin-angiotension-systemet. Meget sjældent kan hypotensionen

være så alvorlig, at det berettiger anvendelse af intravenøs væske og/eller

vasopressorbehandling.

Nedsat leverfunktion

Thiazider bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller

progressiv leversygdom, da små ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan udløse

leverkoma. Der er ingen kliniske erfaring med Candecombi til patienter med nedsat

leverfunktion.

Stenose i aorta og mitralklapper (obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati)

Som det er tilfældet med andre vasodilatatorer er særlig forsigtighed indiceret hos patienter

med hæmodynamisk relevant stenose i aorta eller mitralklapper eller obstruktiv

hypertrofisk kardiomyopati.

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme responderer i almindelighed ikke på

antihypertensive lægemidler, der virker ved hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet. Candecombi frarådes derfor til denne population.

Elektrolytforstyrrelser

Der bør foretages bestemmelse af serumelektrolytter med passende intervaller. Thiazider,

herunder hydrochlorthiazid, kan forårsage væske- eller elektrolytforstyrrelser

(hypercalciæmi, hypokaliæmi, hyponatriæmi, hypomagnesiæmi og hypochloræmisk

alkalose).

Thiaziddiuretika kan nedsætte udskillelsen af calcium i urinen og kan medføre

intermitterende og lettere forøgede serum-calciumkoncentrationer. Udpræget

hypercalciæmi kan være tegn på skjult hyperparathyreoidisme. Behandling med thiazider

bør seponeres, inden der foretages undersøgelse af parathyreoideafunktionen.

Hydrochlorthiazid øger dosisafhængigt kaliumudskillelsen i urinen, hvilket kan medføre

hypokaliæmi. Denne virkning af hydrochlorthiazid ser ud til at være mindre udtalt i

kombination med candesartancilexetil. Risikoen for hypokaliæmi kan være forhøjet hos

patienter med levercirrose, hos patienter med kraftig diurese, hos patienter med

utilstrækkeligt peroralt indtag af elektrolytter og hos patienter i samtidig behandling med

kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH).

Behandling med candesartancilexetil kan medføre hyperkaliæmi, især hos patienter med

hjertesvigt og/eller nedsat nyrefunktion. Samtidig anvendelse af Candecombi og ACE-

dk_hum_45778_spc.doc

Side 4 af 18

hæmmere, aliskiren, kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller salterstatninger eller

andre lægemidler, der kan øge serum-kaliumniveauet (f.eks. heparinnatrium, co-

trimoxazol, også kendt som trimethoprim/sulfamethoxazol) kan medføre stigning i serum-

kalium.

Der skal foretages en passende kontrol af serum-kalium. Thiazider har vist sig at øge

udskillelsen af magnesium i urinen, hvilket kan medføre hypomagnesiæmi.

Metaboliske og endokrine virkninger

Behandling med et thiaziddiuretikum kan nedsætte glukosetolerancen. Det kan være

nødvendigt at justere dosis af antidiabetika, inklusive insulin. Latent diabetes mellitus kan

blive manifest under thiazidbehandling. Øgning i kolesterol- og triglyceridniveauerne kan

være følger af diuretikabehandling med thiazid. I de doser, som Candecombi indeholder, er

der kun observeret minimal virkning. Thiaziddiuretika øger koncentrationen af serum-

urinsyre og kan eventuelt fremskynde artritis urica hos disponerede patienter.

Lysoverfølsomhed

Der er rapporteret tilfælde med lysoverfølsomhedsreaktioner ved anvendelse af

thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis der opstår lysoverfølsomhedsreaktioner anbefales det at

stoppe behandlingen. Hvis det er nødvendigt at genoptage behandlingen, anbefales det at

beskytte arealer, der udsættes for sollys eller kunstigt UVA lys.

Generelt

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion overvejende afhænger af renin-

angiotensin-aldosteron systemets aktivitet (f.eks. patienter med alvorlig kongestivt

hjertesvigt eller underliggende nyresygdom, herunder nyrearteriestenose), har behandling

med andre lægemidler, som påvirker dette system, inklusive AIIRA’er, været forbundet

med akut hypotension, azotæmi, oliguri eller, i sjældne tilfælde, akut nyresvigt.

Som det er tilfældet med alle antihypertensive lægemidler kan en kraftig reduktion af

blodtrykket hos patienter med iskæmisk hjertesygdom eller atherosklerotisk cerebro-

vaskulær lidelse resultere i myokardieinfarkt eller apopleksi.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter

med eller uden allergi eller astma bronkiale i anamnesen, men er dog mest sandsynligt hos

patienter med disse lidelser i anamnesen.

Der er rapporteret forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus ved

anvendelse af thiaziddiuretika.

Andre antihypertensiva kan forstærke virkningen af Candecombi.

Candecombi indeholder lactose. Patienter med sjælden medfødt galactoseintolerans,

lactasemangel (total lactase deficiency) eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke

anvende dette lægemiddel.

Graviditet

Behandlig med AIIRA’er bør ikke initieres under graviditet. Medmindre fortsat AIIRA-

behandling vurderes at være nødvendig, bør patienter, der planlægger graviditet, skifte til

anden antihypertensiv behandling med en kendt sikkerhedsprofil for anvendelse under

graviditet. Når graviditet konstateres, bør behandling med AIIRA’er seponeres omgående

og en anden behandling bør om nødvendigt initieres (se pkt. 4.3 og 4.6).

dk_hum_45778_spc.doc

Side 5 af 18

Non-melanom hudkræft

I to epidemiologiske studier baseret på det danske Cancerregister er der observeret øget

risiko for non-melanom hudkræft (basalcellekarcinom og pladecellekarcinom) ved en

stigende kumulativ dosis af hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids fotosensibiliserende

virkning kan være en mulig mekanisme i forhold til non-melanom hudkræft.

Patienter, der tager hydrochlorthiazid, skal informeres om risikoen for non-melanom

hudkræft og have at vide, at de skal tjekke deres hud regelmæssigt for nye læsioner og

straks kontakte lægen, hvis de observerer mistænkelige hudlæsioner. For at minimere

risikoen for hudkræft bør patienterne rådes til at træffe forebyggende foranstaltninger som

f.eks. at begrænse eksponeringen for sollys og UV-stråler og, ved eksponering, at sørge for

tilstrækkelig beskyttelse. Mistænkelige hudlæsioner bør straks undersøges, herunder

eventuelt ved hjælp af histologisk biopsianalyse. Det kan også være nødvendigt at

genoverveje, om hydrochlorthiazid bør anvendes hos patienter, der tidligere har haft non-

melanom hudkræft (se også pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De kemiske forbindelser, som er undersøgt i kliniske farmakokinetikstudier, inkluderer

warfarin, peroral antikonception (dvs. ethinylestradiol/levonorgestrel), glibenclamid og

nifedipin. Der blev ikke identificeret klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner i

disse studier.

Hydrochlorthiazids kaliumdepleterende virkning kan forventes at blive forstærket af andre

lægemidler, der forbindes med kaliumtab og hypokaliæmi (f.eks. andre kaliueretiske

diuretika, laksantia, amphotericin, carbenoxolon, G-penicillinnatrium, salicylsyrederivater,

steroider, ACTH).

Samtidig anvendelse af Candecombi og kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller

salterstatninger eller andre lægemidler, som kan øge serum-kaliumniveauet (f.eks.

heparinnatrium, co-trimoxazol, også kendt som trimethoprim/sulfamethoxazol), kan

medføre stigninger i serum-kalium. Der skal foretages passende kontrol af serum-kalium

(se pkt. 4.4).

Diuretikainduceret hypokaliæmi og hypomagnesiæmi prædisponerer til de potentielt

kardiotoksiske virkninger af digitalisglykosider og antiarytmika. Regelmæssig kontrol af

serum-kalium anbefales, når Candecombi administreres sammen med sådanne lægemidler,

og med følgende lægemidler, der kan inducere Torsades de Pointes:

Klasse Ia antiarytmika (f.eks. quinidin, hydroquinidin, disopyramid).

Klasse III antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

Nogle antipsykotika (f.eks. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin,

trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid,

haloperidol, droperidol).

Andre (f.eks. bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin intravenøst,

halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin,

vincamin intravenøst).

Ved samtidig administration af lithium og angiokonverterende enzym(ACE)-hæmmere

eller hydrochlorthiazid er der blevet rapporteret reversible stigninger i serum-

lithiumkoncentrationer og toksicitet. En tilsvarende virkning er også rapporteret i

forbindelse med AIIRA’er. Anvendelse af candesartan og hydrochlorthiazid og lithium

dk_hum_45778_spc.doc

Side 6 af 18

frarådes. Hvis kombinationen skønnes nødvendig anbefales omhyggelig monitorering af

serum-lithiumniveauer.

Når AIIRA’er administreres samtidigt med non-steriode antiinflammatoriske lægemidler

(NSAID’ere) (dvs. selektive COX-2 hæmmere, acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og non-

selektive NSAID’ere), kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som med ACE-hæmmere kan samtidig anvendelse af AIIRA’er og NSAID’ere medføre

øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder risiko for akut nyresvigt og en

stigning i serum-kalium, især hos patienter med en allerede svækket nyrefunktion.

Kombinationen bør administreres med forsigtighed, især hos ældre. Patienter bør hydreres

adækvat, og der bør gøres overvejelser vedrørende monitorering af nyrefunktionen efter

initiering af samtidig behandling og regelmæssigt herefter.

Den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af hydrochlorthiazid forringes af

NSAID’ere.

Absorptionen af hydrochlorthiazid nedsættes af colestipol eller cholestyramin.

Virkningen af ikke-depolariserende lægemidler til afslapning af skeletmuskulatur (f.eks.

tubocurarin) kan forstærkes af hydrochlorthiazid.

Thiaziddiuretika kan øge serum-calciumniveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis det er

nødvendigt at ordinere calciumtilskud eller vitamin D, bør calciumniveauet kontrolleres og

dosis justeres tilsvarende.

Den hyperglykæmiske virkning af beta-blokkere og diazoxid kan forstærkes af thiazider.

Antikolinerge stoffer (f.eks. atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika af

thiazidtypen ved at nedsætte gastrointestinal motilitet og mavens tømningshastighed.

Thiazid kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantadin.

Thiazider kan reducere nyrernes udskillelse af cytotoksiske lægemidler (f.eks.

cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke disses myelosuppressive virkning.

Ortostatisk hypotension kan forstærkes ved samtidig indtagelse af alkohol, barbiturater

eller anæstetika.

Behandling med et thiaziddiuretikum kan nedsætte glukosetolerance. Det kan være

nødvendigt at justere dosis af antidiabetika, inklusive insulin. Metformin skal anvendes

med forsigtighed på grund af risikoen for mælkesyreacidose, induceret af muligt nyresvigt

i forbindelse med hydrochlorthiazid.

Hydrochlorthiazid kan medføre, at arteriel respons på pressor-aminer (f.eks. adrenalin)

nedsættes, men ikke så meget, at pressor-virkningen udelukkes.

Hydrochlorthiazid kan øge risikoen for akut nyreinsufficiens, specielt ved høje doser af

jodholdige kontrastmidler.

Samtidig behandling med ciclosporin kan øge risikoen for hyperurikæmi og gigtlignende

komplikationer.

Samtidig behandling med baclofen, amifostin, tricycliske antidepressiva eller neuroleptika

kan medføre øgning af den antihypertensive virkning og kan inducere hypotension.

dk_hum_45778_spc.doc

Side 7 af 18

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af

bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3,

4.4 og 5.1).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Angiotensin II-receptor-antagonister (AIIRA’er)

Anvendelse af AIIRA’er frarådes i graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelse af

AIIRA’er er kontraindiceret i graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenicitet ved eksponering for ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er ikke entydig, men en let forøget risiko kan

dog ikke udelukkes. Selv om der ikke er kontrollerede epidemiologiske data vedr. risikoen

ved AIIRA’er, kan der være en lignende risiko for denne klasse lægemidler. Ved planlægning

af graviditet bør patienten overgå til anden antihypertensiv behandling med en kendt

sikkerhedsprofil vedrørende brug under graviditet, med mindre fortsat behandling med

AIIRA’er vurderes at være nødvendig. Ved påvist graviditet bør behandling med AIIRA’er

seponeres omgående, og anden antihypertensiv behandling eventuelt indledes.

Det er kendt, at eksponering for AIIRA’er i graviditetens andet og tredje trimester forårsager

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket ossifikation af kraniet)

og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi). (Se pkt. 5.3).

I tilfælde af eksponering for AIIRA’er fra andet trimester af graviditeten, anbefales

ultralydsscanning af fostrets nyrefunktion og kranium.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRA’er, bør observeres nøje for hypotension (se pkt. 4.3

og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Der er begrænset erfaring med anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide, især i første

trimester. Dyrestudier er utilstrækkelige.

Hydrochlorthiazid passerer placenta. På grund af hydrochlorthiazids farmakologiske

virkningsmekanisme kan anvendelse af hydrochlorthiazid i andet og tredje trimester

kompromittere føtoplacental perfusion, hvilket kan påvirke føtal og postnatal udvikling i

form af ikterus, forstyrrelser i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes mod ødemer, hypertension under graviditeten eller

præeklampsi på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion,

medmindre det har en gunstig indvirkning på sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til behandling af essentiel hypertension hos gravide

undtagen i sjældne tilfælde, hvor anden behandling ikke kan gives.

Amning

Angiotensin II-receptor-antagonister (AIIRA’er)

Da der ikke er tilgængelig information vedrørende anvendelse af Candecombi under

amning, frarådes det at anvende Candecombi, og alternative behandlinger med en mere

dk_hum_45778_spc.doc

Side 8 af 18

kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under amning foretrækkes, især hvis barnet er

nyfødt eller præmaturt.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængeder i human mælk. Thiazider i store doser

medfører voldsomme diureser og kan hæmme mælkeproduktionen. Det frarådes at

anvende Candecombi i ammeperioden. Hvis Candecombi anvendes under amning, skal

dosis holdes så lav som muligt.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Ved bilkørsel eller maskinbetjening bør det tages i betragtning, at

svimmelhed og træthed lejlighedsvis kan optræde under behandling med Candecombi.

4.8

Bivirkninger

I kontrollerede kliniske studier med candesartancilexetil/hydrochlorthiazid var

bivirkningerne milde og forbigående. Afbrydelse af behandlingen på grund af bivirkninger

var ens for candesartancilexetil/hydrochlorthiazid (2,3 - 3,3 %) og placebo (2,7 - 4,3 %).

Ved kliniske forsøg med candesartancilexetil/hydrochlorthiazid var bivirkningerne

begrænset til de bivirkninger, der tidligere er blevet rapporteret for candesartancilexetil og/

eller hydrochlorthiazid.

Skemaet nedenfor viser bivirkninger med candesartancilexetil fra kliniske forsøg og

postmarketing erfaring. I en pooled analyse af kliniske forsøg med hypertensive patienter

var de definerede bivirkningerne for candesartancilexetil baseret på en bivirkningsincidens

for candesartancilexetil, der var mindst 1 % højere end for placebo.

Hyppigheder anvendt i hele skemaet i pkt. 4.8 er:

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Infektioner og parasitære

sygdomme

Almindelig

Luftvejsinfektion.

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Leukopeni, neutropeni og

agranulocytose.

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

Hyperkaliæmi, hyponatriæmi.

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed/vertigo, hovedpine.

Luftveje, thorax og

mediastinum

Meget sjælden

Hoste.

Mave-tarm-kanalen

Meget sjælden

Ikke kendt

Kvalme.

Diarré

Lever og galdeveje

Meget sjælden

Stigning i leverenzymer, unormal

dk_hum_45778_spc.doc

Side 9 af 18

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

leverfunktion eller hepatitis.

Hud og subkutane væv

Meget sjælden

Angioødem, hududslæt, urticaria,

pruritus.

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Meget sjælden

Rygsmerter, artralgi, myalgi.

Nyrer og urinveje

Meget sjælden

Nedsat nyrefunktion, herunder

nyresvigt hos disponerede patienter (se

pkt. 4.4).

Skemaet nedenfor viser bivirkninger ved hydrochlorthiazid-monoterapi, sædvanligvis ved

doser på 25 mg eller højere:

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og polypper)

Ikke kendt

Non-melanom hudkræft

(basalcellekarcinom og

pladecellekarcinom)

Blod og lymfesystem

Sjælden

Leukopeni, neutropeni/agranulocytose,

trombocytopeni, aplastisk anæmi,

knoglemarvsdepression, hæmolytisk

anæmi.

Immunsystemet

Sjælden

Anafylaktiske reaktioner.

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hyperglykæmi, hyperurikæmi,

elektrolytforstyrrelser (herunder

hyponatriæmi og hypokaliæmi).

Psykiske forstyrrelser

Sjælden

Søvnforstyrrelser, depression,

rastløshed.

Nervesystemet

Almindelig

Sjælden

Omtågethed, vertigo.

Paræstesier.

Øjne

Sjælden

Ikke kendt

Forbigående synsforstyrrelser.

Akut myopia, akut snævervinklet

glaukom

Hjerte

Sjælden

Hjertearytmier.

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Sjælden

Ortostatisk hypotension.

Nekrotiserende angiitis (vaskulitis,

kutan vaskulitis).

Luftveje, thorax og

mediastinum

Sjælden

Respirationsbesvær (herunder

pneumonitis og lungeødem).

Mave-tarmkanalen

Ikke almindelig

Sjælden

Anoreksi, appetitløshed, maveirritation,

diaré, obstipation.

Pankreatitis.

Lever og galdeveje

Sjælden

Gulsot (intrahepatisk cholestatisk

gulsot).

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Sjælden

Udslæt, urticaria,

lysoverfølsomhedsreaktioner.

Toksisk epidermal nekrolyse

dk_hum_45778_spc.doc

Side 10 af 18

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Ikke kendt

Systemisk lupus erythematosus, kutan

lupus erythematosus.

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Sjælden

Muskelspasmer.

Nyrer og urinveje

Almindelig

Sjælden

Glukosuri.

Nedsat nyrefunktion og interstitiel

nefritis.

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Sjælden

Svaghedsfølelse.

Feber.

Undersøgelser

Almindelig

Sjælden

Stigning i kolesterol og triglycerider.

Stigninger i BUN og serumkreatinin.

Non-melanom hudkræft: Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosis-

afhængig forbindelse mellem hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft (se også pkt. 4.4 og

5.1).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet af lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Baseret på farmakologiske overvejelser vil hovedsymptomerne på en overdosis af

candesartancilexetil sandsynligvis være symptomatisk hypotension og svimmelhed. I

individuelle rapporter om overdosis (op til 672 mg candesartancilexetil) kom patienten sig

uden komplikationer.

De vigtigste tegn på overdosering med hydrochlorthiazid er akut væske- og elektrolyttab.

Symptomer såsom svimmelhed, hypotension, tørst, takykardi, ventrikulære arytmier,

sedering/nedsat bevidsthedstilstand og muskelkramper kan ligeledes ses.

Behandling

Der findes ingen specifikke informationer om behandling af overdosering med

Candecombi. Følgende tiltag er dog foreslået i tilfælde af overdosering.

Når det er indiceret, bør det overvejes at fremkalde opkastning eller foretage

ventrikelskylning. Hvis der opstår symptomatisk hypotension, bør der institueres

symptomatisk behandling, og vitale funktioner skal monitoreres. Patienten bør anbringes i

liggende stilling med benene hævet. Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, bør plasmavolumen

dk_hum_45778_spc.doc

Side 11 af 18

øges ved infusion af isotonisk saltopløsning. Serum-elektrolytter og syrebalancen bør

kontrolleres og om nødvendigt korrigeres. Der kan administreres sympatomimetika, hvis

de forannævnte tiltag ikke er tilstrækkelige.

Candesartan kan ikke fjernes ved hæmodialyse. Det vides ikke, i hvilket omfang

hydrochlorthiazid fjernes ved hæmodialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 DA 06. Angiotensin II-antagonister + diuretika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Angiotensin II er det primære vasoaktive hormon i renin-angiotensin-aldosteron-systemet og

spiller en rolle i patofysiologien for hypertension og andre kardiovaskulære sygdomme. Det

har også en rolle i patogenesen af organhypertrofi og af målorganets beskadigelse. De

vigtigste fysiologiske virkninger af angiotensin II, så som vasokonstriktion,

aldosteronstimulering, regulering af salt- og vandbalancen og stimulering af cellevæksten,

medieres via type 1 (AT

) -receptoren.

Farmakodynamisk virkning

Candesartancilexetil

er et prodrug, der hurtigt omdannes til det aktive lægemiddel,

candesartan, via ester-hydrolyse ved absorption fra mave-tarmkanalen. Candesartan er en

angiotensin II-receptor-antagonist, selektiv for AT

-receptorer med stærk binding til og

langsom dissociation fra receptoren. Den er uden agonistaktivitet.

Candesartan påvirker ikke ACE eller andre enzymsystemer, der sædvanligvis er forbundet

med anvendelsen af ACE-hæmmere. Eftersom der ikke er nogen virkning på nedbrydningen

af kininer eller på metabolismen af andre substanser, såsom substans P, er det ikke

sandsynligt, at AIIRA’er er forbundet med hoste. I kontrollerede kliniske forsøg, hvor

candesartancilexetil blev sammenlignet med ACE-hæmmere, var hyppigheden af hoste

mindst hos patienter, der fik candesartancilexetil. Candesartan binder sig ikke til eller

blokerer andre af de hormonreceptorer eller ion-kanaler, der vides at spille en vigtig rolle i

den kardiovaskulære regulering. Antagonismen af AT

-receptorer resulterer i dosisrelaterede

stigninger i plasma-reninniveauerne, i angiotensin I- og angiotensin II-niveauerne og i et fald

i plasma-aldosteronkoncentration.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af candesartancilexetil 8-16 mg (gennemsnitlig dosis 12 mg) en gang daglig på

kardiovaskulær morbiditet og mortalitet blev undersøgt i et randomiseret klinisk forsøg med

4.937 ældre patienter (alder 70-89 år; 21 % på 80 år eller mere) med let til moderat

hypertension, fulgt i gennemsnitligt 3,7 år (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly).

Patienterne fik candesartan eller placebo sammen med anden antihypertensiv behandling, som

blev tillagt efter behov. Blodtrykket blev reduceret fra 166/90 til 145/80 mmHg i candesartan-

gruppen og fra 167/90 til 149/82 mmHg i kontrolgruppen. Der var ingen statistisk signifikant

dk_hum_45778_spc.doc

Side 12 af 18

forskel for det primære endepunkt, større kardiovaskulære hændelser (kardiovaskulær

mortalitet, ikke-fatal apopleksi og ikke-fatalt myokardieinfarkt). Der var 26,7 hændelser pr.

1.000 patientår i candesartan-gruppen versus 30,0 hændelser pr. 1.000 patientår i

kontrolgruppen (relativ risiko 0,89; 95 % konfidensinterval 0,75-1,06; p=0,19).

Hydrochlorthiazid hæmmer den aktive reabsorption af natrium, overvejende i de distale

nyretubuli, og fremmer udskillelsen af natrium, chlorid og vand. Den renale udskillelse af

kalium og magnesium øges dosisafhængigt, mens calcium i højere grad reabsorberes.

Hydrochlorthiazid nedsætter plasmavolumen og mængden af ekstracellulær væske og

nedsætter hjertets minutvolumen og blodtrykket. I langtidsbehandling bidrager den

mindskede perifere modstand til reduktion af blodtrykket.

Non-melanom hudkræft: Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ

dosis-afhængig forbindelse mellem hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft. Et studie

omfattede en population med 71.533 tilfælde af basalcellekarcinom og 8.629 tilfælde af

placecellekarcinom, der blev matchet med hhv. 1.430.833 og 172,462 forsøgspersoner i

kontrolgrupper. Stort forbrug af hydrochlorthiazid (≥ 50.000 mg kumulativt) var forbundet

med en justeret OR-værdi på 1,29 (95 %-KI: 1,23-1,35) for basalcellekarcinom og på 3,98

(95 %-KI: 3,68-4,31) for pladecellekarcinom. Der sås en klar kumulativ dosis/respons

relation, hvad angår både basalcellekarcinom og pladecellekarcinom. Et andet studie viste en

mulig forbindelse mellem læbekræft (pladecellekarcinom) og eksponering for

hydrochlorthiazid: 633 tilfælde af læbekræft blev matchet med 63.067 forsøgspersoner i

kontrolgrupper under anvendelse af en risk set sampling-strategi. Der blev påvist en

kumulativ dosis/respons relation med en justeret OR-værdi på 2,1 (95 %-KI: 1,7-2,6), der

steg til OR 3,9 (3,0-4,9) ved et stort forbrug (~25.000 mg) og OR 7,7 (5,7-10,5) ved den

højeste kumulative dosis (~100.000 mg) (se også pkt. 4.4).

Store kliniske studier har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid nedsætter

risikoen for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet.

Candesartan og hydrochlorthiazid har additiv antihypertensiv virkning.

Hos hypertensive patienter medfører Candecombi en dosisafhængig og langvarig reduktion

af det arterielle blodtryk uden reflektorisk stigning i hjertefrekvensen. Der er intet tegn på

alvorlig eller kraftig hypotension efter første dosis eller rebound-virkning efter

behandlingsophør. Efter administration af en enkelt dosis Candecombi

indtræder den anti-

hypertensive virkning sædvanligvis inden for 2 timer. Ved fortsat behandling opnås

størstedelen af blodtryksreduktionen i løbet af 4 uger og opretholdes under langtids-

behandling. Candecombi

én gang dagligt giver effektiv og jævn blodtryksreduktion over 24

timer, med ringe forskel mellem virkningen ved plasmakurvens top og bund i løbet af

doseringsintervallet. I et dobbeltblindet randomiseret studie nedsatte

candesartan/hydrochlorthiazid 16 mg/12,5 mg én gang dagligt, blodtrykket signifikant mere

og kontrollerede signifikant flere patienter end kombinationen losartan/hydrochlorthiazid 50

mg/12,5 mg én gang dagligt. I et dobbeltblindet, randomiseret studie var forekomsten af

bivirkninger, især hoste, lavere under behandling med candesartancilexetil/hydrochlorthiazid

end under behandling med kombinationer af ACE-hæmmere og hydrochlorthiazid.

I to kliniske studier (randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede, parallelgrupper),

som inkluderede henholdsvis 275 og 1524 randomiserede patienter, resulterede

candesartancilexetil/hydrochlorthiazid-kombinationerne på 32 mg/12,5 mg og 32 mg/25 mg i

dk_hum_45778_spc.doc

Side 13 af 18

blodtryksreduktioner på henholdsvis 22/15 mmHg og 21/14 mmHg, og de var signifikant

mere effektive end de tilsvarende monokomponenter.

I et randomiseret, dobbeltblindet, parallelgruppe klinisk studie, som inkluderede 1975

randomiserede patienter, der ikke var optimalt kontrolleret på 32 mg candesartan cilexetil én

gang dagligt, medførte tillæg af 12,5 mg eller 25 mg hydrochlorthiazid yderligere

blodtryksreduktion. Kombinationen med candesartancilexetil/hydrochlorthiazid 32 mg/25

mg var signifikant mere effektiv end kombinationen med 32 mg/12,5 mg, og de

gennemsnitlige blodtryksreduktioner var på henholdsvis 16/10 mmHg og 13/9 mmHg.

Virkningen af candesartancilexetil/hydrochlorthiazid er uafhængig af patientens alder og

køn.

Der er for tiden ingen data for anvendelsen af candesartancilexetil/hydrochlorthiazid til

patienter med nyresygdomme/nefropati, nedsat funktion af venstre ventrikel/kongestivt

hjertesvigt og post-myokardieinfarkt.

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)). ONTARGET var et studie med patienter, der

havde en anamnese med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, eller som havde

type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie

med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af candesartancilexetil og hydrochlorthiazid har ingen klinisk

signifikant virkning på det enkelte lægemiddels farmakokinetik.

Absorption og fordeling

Candesartancilexetil

Efter peroral administration omdannes candesartancilexetil til det aktive stof candesartan.

Candesartans absolutte biotilgængelighed er ca. 40 % efter en oral opløsning af

candesartancilexetil. Den relative biotilgængelighed af candesartancilexetil som

dk_hum_45778_spc.doc

Side 14 af 18

tabletformulering sammenlignet med den orale opløsning er ca. 34 % med meget lille

variation. Den gennemsnitlige maksimale serumkoncentration (C

) nås i løbet af 3-4

timer efter tabletindtagelse. Serumkoncentrationen af candesartan stiger lineært med

stigende doser indenfor det terapeutiske doseringsinterval. Der er ikke observeret

kønsrelaterede forskelle i candesartans farmakokinetik. Arealet under plasmakurven versus

tidskurven (AUC) for candesartan påvirkes ikke signifikant af fødeindtagelse.

Candesartan er stærkt bundet til plasmaproteiner (mere end 99 %). Det tilsyneladende

fordelingsvolumen for candesartan er 0,1 l/kg.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen med en absolut

biotilgængelighed på ca. 70 %. Samtidig fødeindtagelse øger absorptionen med ca. 15 %.

Biotilgængeligheden kan mindskes hos patienter med hjertesvigt og udtalt ødem.

Hydrochlorthiazids plasmaproteinbinding er ca. 60 %. Det tilsyneladende

fordelingsvolumen er ca. 0,8 l/kg.

Biotransformation og elimination

Candesartancilexetil

Candesartan elimineres overvejende uomdannet via urin og galde og elimineres kun i ringe

grad via levermetabolisme (CYP2C9). De tilgængelige interaktionsstudier viser ingen

virkning på CYP2C9 og CYP3A4. Baseret på in vitro-data forventes der ingen interaktion

in vivo med lægemidler, hvis metabolisme er afhængig af cytochrom P45- isoenzymerne

CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4. Den

terminale halveringstid (t

) for candesartan er ca. 9 timer. Der er ingen akkumulering efter

gentagne doser. Halveringstiden for candesartan er uændret (ca. 9 timer) efter

administration af candesartancilexetil i kombination med hydrochlorthiazid. Der optræder

ingen yderligere akkumulering af candesartan efter gentagne doser af kombinationen,

sammenlignet med monoterapi.

Den totale plasmaclearance af candesartan er ca. 0,37 ml/min/kg med en renal clearance på

ca. 0,19 ml/min/kg. Den renale elimination af candesartan sker såvel via glomerulær

filtration som via aktiv tubulær sekretion. Efter en oral dosis af

C mærket

candesartancilexetil udskilles ca. 26 % af dosis i urinen som candesartan og 7 % som en

inaktiv metabolit, mens ca. 56 % af dosis genfindes i fæces som candesartan og 10 % som

den inaktive metabolit.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke og udskilles næsten udelukkende som uomdannet

stof via glomerulær filtration og aktiv tubulær sekretion. Den terminale t

hydrochlorthiazid er ca. 8 timer. Ca. 70 % af en oral dosis elimineres i urinen indenfor 48

timer. Hydrochlorthiazids halveringstid er uændret (ca. 8 timer) efter administration af

hydrochlorthiazid i kombination med candesartancilexetil. Der optræder ingen yderligere

akkumulering af hydrochlorthiazid efter gentagne doser af kombinationen sammenlignet

med monoterapi.

Farmakokinetik hos særlige populationer

Candesartancilexetil

Hos ældre personer (over 65 år) er C

og AUC for candesartan øget med henholdsvis ca.

50 % og 80 % i sammenligning med yngre personer. Reduktionen af blodtrykket og

dk_hum_45778_spc.doc

Side 15 af 18

hyppigheden af bivirkninger efter en given dosis af Candecombi

er dog ens hos yngre og

ældre patienter (se pkt. 4.2).

Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion steg C

og AUC for candesartan

ved gentagne doser med henholdsvis ca. 50 % og 70 %, men den terminale t

var uændret

sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. De tilsvarende ændringer hos

patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion var henholdsvis ca. 50 % og 110 %. Den

terminale t

for candesartan var tilnærmelsesvis fordoblet hos patienter med alvorligt

nedsat nyrefunktion. Farmakokinetikken hos patienter i hæmodialyse var som hos patienter

med alvorligt nedsat nyrefunktion. I to studier, der begge inkluderede patienter med let til

moderat nedsat leverfunktion, var der en stigning i det gennemsnitlige AUC for

candesartan på ca. 20 % i det ene studie og 80 % i det andet studie (se pkt. 4.2). Der er

ingen erfaring med patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

Hydrochlorthiazid

Den terminale t

for hydrochlorthiazid er forlænget hos patienter med nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der var kvalitativt ingen nye toksiske fund for kombinationen sammenlignet med

observationerne for hver enkelt komponent. I prækliniske sikkerhedsstudier med høje

doser påvirkede candesartan nyrerne og de røde blodlegemer hos mus, rotter, hunde og

aber. Candesartan forårsagede en reduktion i de røde blodlegemers parametre

(erythrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Påvirkning af nyrerne (såsom regeneration,

dilatation og basofili i tubuli, øget plasmakoncentration af urinstof og kreatinin) blev

induceret af candesartan, hvilket kunne være sekundært til den hypotensive virkning, der

medfører ændringer i den renale perfusion. Tillæg af hydrochlorthiazid forstærker

candesartans nefrotoksicitet. Endvidere inducerede candesartan hyperplasi/hypertrofi af de

juxtaglomerulære celler. Disse ændringer blev vurderet til at være forårsaget af

candesartans farmakologiske virkning og til at have ringe klinisk relevans.

Der er observeret føtotoksicitet for candesartan i den sene del af graviditeten. Tillæg af

hydrochlorthiazid påvirkede ikke i betydende grad resultatet af fosterudviklings-studier hos

rotter, mus eller kaniner (se pkt. 4.6).

Såvel candesartan som hydrochlorthiazid viste genotoksisk aktivitet ved meget høje

koncentrationer/doser. Data fra in vitro- og in vivo-genotoksicitetsforsøg tyder på, at

candesartan og hydrochlorthiazid sandsynligvis ikke vil udøve nogen mutagen eller

clastogen aktivitet under betingelser for klinisk anvendelse.

Der var intet tegn på, at nogen af komponenterne var karcinogene.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

8/12,5 mg

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

dk_hum_45778_spc.doc

Side 16 af 18

Carmellosecalcium

Macrogol 8000

16/12,5 mg

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

Carmellosecalcium

Macrogol 8000

Rød jernoxid (E172)

32/12,5mg

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

Carmellosecalcium

Macrogol 8000

Gul jernoxid (E172)

32/25 mg

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

Carmellosecalcium

Macrogol 8000

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

PVC/PVDC-film og aluminiumfolie-blisterkort

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Lamineret OPA/Al/PVC-folie og aluminiumfolie-blisterkort

Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PVDC-film og aluminiumfolie-blisterkort, i æske

Pakningsstørrelser: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 stk.

Lamineret

OPA/Al/PVC-folie og

aluminiumfolie-blisterkort, i æske

Pakningsstørrelser: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 stk.

dk_hum_45778_spc.doc

Side 17 af 18

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

8/12,5 mg:

45778

16/12,5 mg: 45779

32/12,5 mg: 45780

32/25 mg:

45781

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

23. marts 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

28. februar 2019

dk_hum_45778_spc.doc

Side 18 af 18