Busulfan Fresenius Kabi

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
busulfan
Tilgængelig fra:
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
ATC-kode:
L01AB01
INN (International Name):
busulfan
Terapeutisk gruppe:
Alkylsulfonater
Terapeutisk område:
Hematopoietisk stamcelletransplantation
Terapeutiske indikationer:
Busulfan Fresenius Kabi efterfulgt af cyclophosphamid (BuCy2) er indiceret som konditionerende behandling før konventionelle hæmatopoietiske stamceller celle transplantation (HPCT) hos voksne patienter, når kombinationen er betragtes som den bedste tilgængelige mulighed. Busulfan Fresenius Kabi efterfulgt af cyclophosphamid (BuCy4) eller melphalan (BuMel) er angivet som condition behandling forud for konventionelle hæmatopoietisk stamcelletransplantation i pædiatriske patienter.
Produkt oversigt:
Revision: 6
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002806
Autorisation dato:
2014-09-22
EMEA kode:
EMEA/H/C/002806

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

busulfan

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se

afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlægsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Busulfan Fresenius Kabi

Sådan skal du bruge Busulfan Fresenius Kabi

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Denne medicin indeholder det aktive stof busulfan, som hører til en lægemiddelgruppe, der kaldes

alkylerende midler. Busulfan Fresenius Kabi ødelægger din egen knoglemarv før transplantationen.

Til voksne, spædbørn, børn og unge anvendes Busulfan Fresenius Kabi som

behandling før

transplantation

Til voksne anvendes Busulfan Fresenius Kabi i kombination med cyclophosphamid eller fludarabin.

Til spædbørn, børn og unge anvendes denne medicin i kombination med cyclophosphamid eller

melphalan.

Du vil få denne medicin som forbehandling, før du skal have foretaget en transplantation med enten

knoglemarv eller hæmatopoietiske progenitorceller.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Busulfan Fresenius Kabi

Brug ikke Busulfan Fresenius Kabi:

hvis du er allergisk over for busulfan eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin (angivet

i afsnit 6).

hvis du er gravid eller har mistanke om, at du kan være gravid.

Advarsler og forsigtighedsregler

Busulfan Fresenius Kabi er en kraftig cellegift (et cytostatikum), som medfører et voldsomt fald i antallet

af blodlegemer. I den anbefalede dosis er det den ønskede virkning. Behandlingen vil derfor finde sted

under omhyggelig overvågning.

Det er muligt, at anvendelse af busulfan øger risikoen for at få en anden ondartet sygdom i fremtiden.

Du skal fortælle din læge:

hvis du har lever-, nyre-, hjerte- eller lungeproblemer.

hvis du tidligere har haft krampeanfald.

hvis du tager andre lægemidler.

Der kan forekomme tilfælde af blodpropdannelse i de små blodkar efter hæmatopoietisk

celletransplantation (HCT), hvis du får højdosis-behandling i kombination med andre

lægemidler.

Brug af anden medicin sammen med Busulfan Fresenius Kabi

Fortæl det altid til lægen, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig. Dette gælder også

medicin, som ikke er købt på recept. Busulfan Fresenius Kabi kan reagere med andre lægemidler.

Der skal udvises særlig forsigtighed, hvis du anvender itraconazol og metronidazol (anvendes til visse

infektioner)

eller ketobemidon (anvendes til at behandle smerter), fordi det kan forøge bivirkningerne.

Brug af paracetamol i op til 72 timer før eller samtidig med indgivelse af Busulfan Fresenius Kabi skal

ske med forsigtighed.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge til råds, før du bruger Busulfan Fresenius Kabi. Kvinder skal undgå at blive gravide

under behandling med Busulfan Fresenius Kabi og op til 6 måneder efter endt behandling.

Kvinder skal stoppe med at amme, inden behandlingen med Busulfan Fresenius Kabi påbegyndes.

Hvis den ene part i et forhold får Busulfan Fresenius Kabi, skal parret anvende sikker prævention.

Det kan være, at det ikke længere er muligt for dig at blive gravid (ufrugtbarhed) efter

behandling med Busulfan Fresenius Kabi. Hvis du spekulerer på at få børn, skal du tale med din læge før

behandlingen. Busulfan Fresenius Kabi kan også give symptomer på overgangsalder, og hos præ-

teenagepiger kan det forhindre, at puberteten indtræder.

Mænd, der behandles med Busulfan Fresenius Kabi, rådes til ikke at få børn under og i op til 6 måneder

efter behandlingen.

3.

Sådan skal du bruge Busulfan Fresenius Kabi

Dosis og indgivelse

Dosis af Busulfan Fresenius Kabi beregnes ud fra din legemsvægt.

Til voksne:

Busulfan Fresenius Kabi i kombination med cyclophosphamid.

Den anbefalede dosis af Busulfan Fresenius Kabi er 0,8 mg/kg .

Hver infusion varer 2 timer

Busulfan Fresenius Kabi gives hver 6. time 4 dage i træk forud for transplantationen

Busulfan Fresenius Kabi i kombination med fludarabin

Den anbefalede dosis af Busulfan Fresenius Kabi er 3,2 mg/kg

Hver infusion varer 3 timer

Busulfan Fresenius Kabi gives én gang dagligt 2 eller 3 dage i træk forud for transplantationen

Til spædbørn, børn og unge (0 til 17 år):

Den anbefalede dosis Busulfan Fresenius Kabi i kombination med cyclophosphamid eller melphalan

afhænger af din legemsvægt og varierer fra mellem 0,8 og 1,2 mg/kg.

Medicin før du får Busulfan Fresenius Kabi:

Før du får Busulfan Fresenius Kabi, vil du blive behandlet med

krampestillende lægemidler for at forebygge krampeanfald (phenytoin eller benzodiazepiner) og

lægemidler mod kvalme for at forebygge opkastning.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger:

De alvorligste bivirkninger ved behandlingen med busulfan eller selve transplantationen kan være et fald i

antallet af blodlegemer i blodcirkulationen (ønsket effekt af lægemidlet for at forberede dig til

transplantationsinfusionen), betændelse, leversygdomme herunder blokering af en vene i leveren,

graft-versus-host-disease

(hvor donorcellerne angriber din krop) og lungekomplikationer. Kontakt din

læge omgående, hvis du oplever nogle af ovenstående symptomer. Din læge vil løbende kontrollere dine

blodværdier og leverenzymer for at opdage og behandle disse bivirkninger.

Andre bivirkninger kan indbefatte:

Meget almindelige (kan påvirke mere end 1 ud af 10 patienter):

Blodet

: nedsat antal cirkulerende blodlegemer (røde og hvide) og blodplader.

Infektioner

Nervesystemet

: søvnløshed, angst, svimmelhed og depression.

Ernæring

: appetitløshed, nedsat indhold af magnesium, calcium, kalium, fosfat og albumin i blodet samt

stigning i blodsukker.

Hjerte

: øget hjertefrekvens, stigning eller fald af blodtrykket, vasodilatation (en

tilstand, hvor blodkarrene udvides) og blodpropper.

Åndedræt

: åndenød, snue (rhinitis), ondt i halsen, hoste, hikke, næseblod, unormale åndedrætslyde.

Mave-tarm

: kvalme, betændelse af mundslimhinden, opkastning, mavesmerter, diarre, forstoppelse,

halsbrand, ubehag ved endetarmsåbningen, væske i maven.

Lever

: forstørret lever, gulsot, blokering af vene i leveren.

Hud

: udslæt, kløe, hårtab.

Muskler og knogler

: smerter i ryg, muskler og led.

Nyrer

: øgning i kreatininudskillelsen, ubehag ved vandladning, nedsættelse af urinmængden og blod i

urinen

.

Generelt

: feber, hovedpine, slaphed, kulderystelser, smerter, allergiske reaktioner, væskeansamlinger,

generelle smerter eller betændelse ved injektionsstedet, brystsmerter, infektion i slimhinder.

Undersøgelser

: forhøjede leverenzymer og vægtøgning.

Almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter):

Nervesystemet

: forvirring (konfus), sygdomme i nervesystemet.

Ernæring

: lavt natriumindhold i blodet.

Hjerte

: ændret og unormal hjerterytme, tilbageholdelse af væske eller betændelse omkring hjertet, nedsat

hjertefunktion.

Åndedræt

: hurtigere åndedræt, åndedrætssvigt, blødning i lungerne (alveolerne), astma, sammenfald

af små dele i lungerne, væske omkring lungerne.

Mave-tarm:

betændelse i spiserørets slimhinde, lammelse af tarmen, opkastning af blod.

Hud

: ændret hudfarve, rødmen, hudafskalning.

Nyrer

: øgning i mængden af kvælstofkomponenter i blodbanen, moderat nedsat nyrefunktion,

nyresygdom.

Ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter):

Nervesystemet

: uklarhed, forvirring og desorientering, evt. hallucinationer og vrangforestillinger

(delirium), nervøsitet, hallucinationer, rastløs uro, unormal hjernefunktion, hjerneblødning og kramper.

Hjerte:

blodpropper i femoralarterien (pulsåren, der fører blodet til benene og fødderne), ekstra

hjerteslag, fald i hjertefrekvensen, diffus udsivning af væske fra kapillærerne (de små blodkar).

Åndedræt

: nedsat mængde ilt i blodet.

Mave-tarm:

mave- og/eller tarmblødning.

Ukendt hyppighed (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Nedsat funktion af kønskirtlerne.

Sygdomme i øjets linse, herunder uklarhed af øjets linse (grå stær) og sløret syn (hornhinden bliver

tyndere).

Symptomer på overgangsalder og ufrugtbarhed hos kvinder.

Byld i hjernen, betændelseslignende tilstand i huden, generaliseret infektion.

Leversygdomme.

Forhøjet laktatdehydrogenase i blodet.

Forhøjet urinsyre og urinstof i blodet.

Ufuldstændig udvikling af tænder.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på hætteglassets etiket og æsken efter EXP.

Uåbnede hætteglas

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C).

Fortyndet opløsning:

Det er påvist, at den kemiske og fysiske i brug-stabilitet er 8 timer (inklusive infusionstid) efter

fortynding med 5 % glucose injektionsvæske eller med 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid injektionsvæske,

hvis opbevaring sker ved 25°C±2°C eller 12 timer efter fortynding, hvis opbevaring sker ved 2°C - 8°C

efterfulgt af 3 timers opbevaring ved 25°C±2°C (inklusive infusionstid). Må ikke nedfryses.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Busulfan Fresenius Kabi indeholder:

Aktivt stof: busulfan. En ml koncentrat indeholder 6 mg busulfan (60 mg i et hætteglas). Efter

fortynding: En ml opløsning indeholder cirka 0,5 mg busulfan.

Øvrige indholdsstoffer: dimethylacetamid og macrogol 400.

Udseende og pakningsstørrelser

Busulfan Fresenius Kabi er et koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Efter fortynding er Busulfan

Fresenius Kabi en klar farveløs viskøs opløsning.

Busulfan Fresenius Kabi leveres i farveløse hætteglas. Hvert hætteglas indeholder 60 mg busulfan. Hvert

hætteglas er forsynet med en film af krympeplast.

Hvert hætteglas indeholder 10 ml koncentrat.

Pakningsstørrelse

1 pakning indeholdende 8 hætteglas (8 æsker á 1 hætteglas).

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kröner-Straße 1,

61352 Bad Homburg v.d.Höhe

Tyskland

Fremstiller

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Pfingstweide 53

61169 Friedberg

Tyskland

eller

Fresenius Kabi Oncology Plc

Lion Court

Farnham Road

Bordon, Hampshire

Gu35 0nf

Storbritannien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til indehaveren af

markedsføringstilladelsen.

Denne indlægsseddel blev senest ændret februar 2019.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

<---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------->

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

VEJLEDNING I TILBEREDNING

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Busulfan

Læs denne vejledning før tilberedning og indgift af Busulfan Fresenius Kabi.

1. PAKNING

Busulfan Fresenius Kabi leveres som klar farveløs viskøs opløsning i 10 ml klart farveløst hætteglas (type

1). Busulfan Fresenius Kabi skal fortyndes før indgift.

2. ANBEFALET FREMGANGSMÅDE FOR SIKKER HÅNDTERING

Der bør fastlægges procedurer for korrekt håndtering og bortskaffelse af cytotoksiske lægemidler.

Alle procedurer for overførsel kræver nøje overholdelse af aseptiske forhold, idet overførsel fortrinsvis

skal udføres i en vertikal LAF-bænk.

Som for andre cytostatika skal der udvises forsigtighed ved håndtering og tilberedning af

busulfanopløsningen:

Det anbefales at anvende beskyttelseshandsker og -tøj.

Hvis koncentratet eller den fortyndede busulfanopløsning kommer i kontakt med hud eller

slimhinder, skal de berørte områder omgående skylles med rigeligt vand.

Beregning af mængden af Busulfan Fresenius Kabi, der skal fortyndes, og af fortyndingsvæsken

Busulfan Fresenius Kabi skal fortyndes før brug med enten 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid

injektionsvæske eller 5 % glucose injektionsvæske.

For at sikre, at den endelige koncentration af busulfan er ca. 0,5 mg/ml, skal mængden af

fortyndingsvæske være 10 gange volumenet af Busulfan Fresenius Kabi. For eksempel:

Mængden af Busulfan Fresenius Kabi og fortyndingsvæske, som skal administreres, vil blive beregnet på

følgende vis for en patient, som vejer Y kg:

Mængde Busulfan Fresenius Kabi:

Y (kg) x D (mg/kg) = A ml Busulfan Fresenius Kabi, som skal fortyndes.

6 (mg/ml)

Y: patientens legemsvægt i kg

D: busulfandosis (se pkt.4.2)

Mængde fortyndingsvæske:

(A ml Busulfan Fresenius Kabi) x (10) = B ml fortyndingsvæske

Til tilberedning af den endelige infusionsopløsning tilsættes (A) ml Busulfan Fresenius Kabi til (B) ml

fortyndingsvæske (9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid injektionsvæske eller 5 % glucose injektionsvæske).

Fremstilling af infusionsopløsningen

Busulfan Fresenius Kabi skal tilberedes af sundhedspersonale under anvendelse af steril

overførselsmetode.

Der anvendes en sprøjte, der ikke er af polycarbonat, isat kanyle:

- den beregnede mængde Busulfan Fresenius Kabi tages ud af hætteglasset.

- sprøjtens indhold skal overføres til en infusionspose (eller -sprøjte), som allerede indeholder den

beregnede mængde af den valgte fortyndingsvæske. Busulfan Fresenius Kabi tilsættes altid til

fortyndingsvæsken, ikke fortyndingsvæsken til Busulfan Fresenius Kabi. Busulfan Fresenius

Kabi må kun overføres til en infusionspose, som indeholder 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid

injektionsvæske eller 5 % glucose injektionsvæske.

Den fortyndede opløsning skal blandes grundigt ved at vende op og ned på posen flere gange.

Efter fortynding: 1 ml infusionsopløsning indeholder 0,5 mg busulfan.

Efter fortynding er Busulfan Fresenius Kabi en klar, farveløs opløsning.

Vejledning i brug

Før og efter hver infusion gennemskylles det indlagte kateter og slange med ca. 5 ml 9 mg/ml (0,9 %)

natriumchlorid injektionsvæske eller 5 % glucose injektionsvæske.

Evt. lægemiddelrest i droppet må ikke skylles ind i venen, da hurtig infusion af busulfan ikke er

afprøvet og derfor ikke anbefales.

Hele den ordinerede busulfandosis skal indgives i løbet af 2 eller 3 timer

afhængigt af det

konditionerende regime.

Små mængder kan administreres i løbet af 2 timer med anvendelse af elektriske sprøjter. I det tilfælde

skal der anvendes infusionssæt med minimal volumen (dvs. 0,3-0,6 ml), som primes med

lægemiddelopløsningen, inden den egentlige infusion med busulfan iværksættes, og derefter skylles

med 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid injektionsvæske eller 5 % glucose injektionsvæske.

Busulfan må ikke infunderes samtidig med en anden intravenøs opløsning.

Injektionssprøjter af polycarbonat må ikke anvendes til busulfan.

Kun til engangsbrug. Opløsningen skal være klar og uden partikler.

Opbevaringsbetingelser

Uåbnede hætteglas:

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C)

Fortyndet opløsning:

Kemisk og fysisk i-brug stabilitet efter fortynding med 5 % glucose- eller

9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid injektionsvæske er påvist i 8 timer (inkl. infusionstid) efter fortynding,

hvis opbevaring sker ved 25°C±2°C eller 12 timer efter fortynding, hvis opbevaring sker ved 2°C - 8°C

efterfulgt af 3 timers opbevaring ved 25°C±2°C (inkl. infusionstid).

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes straks efter fortynding.

Hvis det ikke anvendes straks, er brugeren ansvarlig for opbevaringstid og -betingelser før brug og vil

almindeligvis ikke være længere end de ovenfor anførte betingelser, når fortyndingen har fundet sted

under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

Den fortyndede opløsning må ikke fryses.

3. PROCEDURE FOR KORREKT BORTSKAFFELSE

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer for

cytotoksiske lægemidler.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Én ml koncentrat indeholder 6 mg busulfan (60 mg i 10 ml).

Efter fortynding: 1 ml opløsning indeholder 0,5 mg busulfan.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).

Klar, farveløs viskøs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Busulfan efterfulgt af cyclophosphamid (BuCy2) er indiceret som konditionerende behandling før

konventionel transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller (HPCT) til voksne patienter, når

kombinationen anses for at være det bedste behandlingsvalg.

Busulfan efterfølgende fludarabin (FB) er indiceret som konditionerende behandling før transplantation af

hæmatopoietiske progenitorceller (HPTC) til voksne patienter, der er kandidater til et konditionerende

regime med reduceret intensitet (RIC).

Busulfan efterfulgt af cyclophosphamid (BuCy4) eller melphalan (BuMel) er indiceret som

konditionerende behandling før konventionel transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller til

pædiatriske patienter.

4.2

Dosering og administration

Administration af busulfan skal superviseres af en læge med erfaring i konditionerende behandling før

transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller.

Busulfan administreres før transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller (HPCT).

Dosering

Busulfan i kombination med cyclophosphamid eller melphalan.

Til voksne

Den anbefalede dosis og behandlingsplan er:

0,8 mg/kg legemsvægt (BW) busulfan som 2 timers infusion hver 6. time 4 dage i træk, dvs. i

alt 16 doser

efterfulgt af cyclophosphamid 60 mg/kg/dag i to dage, som først indledes

mindst 24 timer efter den 16. dosis af busulfan (se pkt. 4.5).

Pædiatriske patienter (0 til 17 år)

Den anbefalede dosis af busulfan er følgende:

Faktisk legemsvægt (kg)

Busulfan-dosis (mg/kg)

<9

9 til <16

16 til 23

>23 til 34

0,95

>34

efterfulgt af:

- 4 cykler a 50 mg/kg legemsvægt (BW) cyclophosphamid (BuCy4) eller

- en enkelt administration af 140 mg/m² melphalan (BuMel)

der først indledes mindst 24 timer efter den 16. dosis af busulfan (se pkt. 4.5).

Busulfan administreres som en 2 timers infusion hver 6. time 4 dage i træk, så der opnås i alt 16 doser før

cyclophosphamid eller melphalan og transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller

(HPCT).

Ældre patienter:

Patienter over 50 år (n=23) er blevet behandlet med succes med busulfan uden dosisjustering. Der er dog

kun begrænset information om sikkerheden ved anvendelse af busulfan til patienter over 60 år. Der skal

anvendes samme dosis (se pkt. 5.2) til ældre som til voksne (< 50 år).

Busulfan i kombination med fludarabin (FB)

Til voksne

Den anbefalede dosis og behandlingsplan er:

fludarabin administreret som en enkelt daglig 1-times infusion på 30 mg/m

i 5 på hinanden

følgende dage eller 40 mg/m

i 4 på hinanden følgende dage.

busulfan administreres i en dosis på 3,2 mg/kg som en enkelt daglig 3-timers infusion umiddelbart

efter fludarabin i 2 eller 3 på hinanden følgende dage.

Pædiatrisk population (0 til 17 år)

Fludarabins sikkerhed og virkning i den pædiatriske population er ikke klarlagt.

Ældre

Der er ikke foretaget specifikke undersøgelser af FB-regimet hos ældre patienter. Der er dog rapporteret

om mere end 500 patienter i alderen ≥ 55 år i publikationer vedrørende konditionerende FB-regimer, der

gav samme effektresultat som hos yngre patienter. Dosisjustering blev vurderet ikke at være nødvendig.

Adipøse patienter

Voksne

For adipøse patienter skal det overvejes, om doseringen bør baseres på en justeret idealvægt (AIBW).

Idealvægten (IBW) beregnes som følger:

IBW mænd (kg) =50+0,91x (højde i cm-152).

IBW kvinder (kg) =45+0,91x (højde i cm-152).

Justeret idealvægt (AIBW) beregnes som følger:

AIBW = IBW+0,25x (faktisk legemsvægt - IBW).

Pædiatrisk population

Lægemidlet bør ikke anvendes til adipøse børn og unge med en BMI-vægt (kg)/højde (m²) > 30 kg/m²

før yderligere data foreligger.

Patienter med nedsat nyrefunktion:

Der er ikke udført studier omfattende patienter med nedsat nyrefunktion, men da busulfan udskilles i

moderat omfang med urinen, anbefales dosisjustering ikke hos disse patienter.

Det anbefales dog at udvise forsigtighed (se pkt. 4.8 og 5.2).

Patienter med nedsat leverfunktion:

Busulfan er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion.

Det anbefales at udvise forsigtighed, specielt hos patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.4).

Administration

Busulfan er til intravenøs anvendelse.

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering eller administration af lægemidlet

Lægemidlet skal fortyndes før indgift. Slutkoncentrationen skal være ca. 0,5 mg busulfan/ml. Busulfan

skal gives som intravenøs infusion via centralt venekateter.

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

Busulfan må ikke gives som hurtig intravenøs injektion,

bolus

eller perifer injektion.

Alle patienter bør præmedicineres med antikonvulsiva for at forhindre kramper, som er indberettet

efter høje doser busulfan.

Det anbefales at administrere antikonvulsiva fra 12 timer før busulfan til

24 timer efter sidste busulfan-dosis.

I studierne fik voksne og pædiatriske patienter enten phenytoin eller benzodiazepiner profylaktisk mod

kramper (se pkt. 4.4 og 4.5).

Der bør gives antiemetika før første dosis af busulfan og fortsættes hermed efter et fast skema under

behandlingen i overensstemmelse med almindelig praksis.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Graviditet (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Behandlingen med busulfan i den anbefalede dosis og ifølge behandlingsplanen bevirker omfattende

myelosuppression hos alle patienter. Patienten kan udvikle svær granulocytopeni, trombocytopeni,

anæmi eller en kombination deraf. Der skal monitoreres med hyppig måling af komplet blodstatus

inklusive differentialtælling af leukocytter og trombocyttal under behandlingen og indtil helbredelse er

indtrådt.

Profylaktisk eller empirisk brug af midler mod infektionssygdomme (antibiotika, antimykotika,

antivirale midler) bør overvejes til profylakse og behandling af infektioner i løbet af perioden med

neutropeni. Der bør anvendes midler til understøttelse af trombocyt- og erytrocyttallet samt

vækstfaktorer såsom granulocytkolonistimulerende middel (G-CSF) efter medicinsk behov.

Absolut neutrofiltal < 0,5x10

/l ved en median på 4 dage efter transplantationen optrådte hos 100 % af

de voksne patienter og var normaliseret ved en median på 10 og 13 dage efter henholdsvis autolog og

allogen transplantation (median for neutropeniperiode henholdsvis 6 og 9 dage). Trombocytopeni

(< 25x10

/l eller behov for trombocyttransfusion) forekom ved median 5-6 dage hos 98 % af

patienterne. Anæmi (hæmoglobin < 8,0 g/dl) forekom hos 69 % af patienterne.

Absolut neutrofiltal < 0,5x10

/l ved en median på 3 dage efter transplantationen optrådte hos 100 % af

de pædiatriske patienter og varede 5 og 18,5 dage efter henholdsvis autolog og allogen transplantation.

Trombocytopeni (< 25x10

/l eller behov for trombocyttransfusion) forekom hos 100 % af de

pædiatriske patienter. Anæmi (hæmoglobin < 8,0 g/dl) forekom hos 100 % af patienterne.

Hos børn < 9 kg kan monitorering af det terapeutiske lægemiddel være berettiget, særligt hos meget

små børn og nyfødte; bør vurderes fra sag til sag (se pkt. 5.2).

Fanconis anæmiceller er overfølsomme over for krydsbindende midler.

Der er kun begrænset klinisk erfaring med anvendelse af busulfan som en del af et konditionerende

regimen inden HSCT hos børn med Fanconis anæmi. Busulfan skal derfor anvendes med forsigtighed

til denne type patienter.

Nedsat leverfunktion

Busulfan er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Busulfan

metaboliseres hovedsageligt via leveren, og der skal derfor udvises forsigtighed, når busulfan

anvendes til patienter med nedsat leverfunktion, specielt patienter med svær nedsættelse. Det anbefales

at monitorere serum-aminotransferase, alkalisk fosfatase og bilirubin regelmæssigt hos denne

patientgruppe i 28 dage efter transplantationen med henblik på påvisning af eventuel hepatotoksicitet.

Leversygdom med veneokklusion er en alvorlig komplikation, som kan forekomme under behandling

med busulfan. Patienter, som tidligere har fået stråleterapi i et omfang, som var større end eller

svarede til 3 behandlingsforløb med kemoterapi, eller som tidligere har fået transplantation af

hæmatopoietiske progenitorceller, kan være i højrisikogruppen (se pkt. 4.8).

Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af paracetamol før (under 72 timer) eller samtidig med

busulfan, da dette muligvis vil nedsætte metaboliseringen af busulfan (se pkt. 4.5).

Som dokumenteret i kliniske studier, oplevede ingen af de behandlede patienter hjertetamponade eller

særlig kardiotoksicitet med forbindelse til busulfan. Hjertefunktionen skal dog kontrolleres

regelmæssigt hos patienter, der får busulfan (se pkt. 4.8).

I kliniske busulfan-studier er der forekommet shocklunge -

acute respiratory distress syndrome

efterfølgende respirationssvigt forbundet med interstitiel lungefibrose hos en patient, som afgik ved

døden, om end det ikke var muligt at påvise en klar ætiologi. Endvidere kan busulfan muligvis

inducere lungetoksicitet i tilgift til påvirkningen fra andre cytostatiske midler. Opmærksomheden bør

derfor rettes mod dette pulmonale problem hos patienter, der tidligere har fået mediastinal eller

pulmonal stråleterapi (se pkt. 4.8).

Regelmæssig overvågning af nyrefunktionen bør overvejes under behandling med busulfan (se pkt.

4.8).

Der er indberettet krampeanfald ved behandling med høje doser busulfan. Der skal udvises særlig

forsigtighed, når den anbefalede busulfan-dosis gives til patienter, som tidligere har haft

krampeanfald. Patienterne skal have passende antikonvulsiv profylakse. Alle data fra busulfan-studier

med voksne og børn blev indhentet under samtidig anvendelse af enten phenytoin eller

benzodiazepiner som profylakse mod kramper. Disse antikonvulsivas virkning på busulfans

farmakokinetik blev undersøgt i et fase II-studie (se afsnit 4.5).

Patienten bør oplyses om, at der foreligger en øget risiko for yderligere malignitet. På grundlag af

humane data er busulfan klassificeret af International Agency for Research on Cancer IARC som et

humant karcinogen. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har konkluderet, at der er en kausal

sammenhæng mellem eksponering for busulfan og cancer. Leukæmipatienter, der fik busulfan,

udviklede mange forskellige cytologiske anomalier, og nogle fik karcinomer. Busulfan anses for at

være leukæmogent.

Fertilitet

Busulfan kan nedsætte fertiliteten. Det anbefales, at mænd behandlet med busulfan undgår at avle

børn under og op til 6 måneder efter behandlingen, og at de rådgives om nedfrysning af sæd før

behandlingen på grund af muligheden for irreversibel infertilitet på grund af behandling med busulfan.

Ovariesuppression og amenoré med menopausale symptomer forekommer hyppigt hos

præmenopausale patienter. Busulfan-behandling hos præpubertær pige forhindrede pubertetsstart på

grund af ovariesvigt. Impotens, sterilitet, azoospermi og testikulær atrofi er indberettet hos mandlige

patienter. Solvensen dimethylacetamid (DMA) kan også nedsætte fertiliteten. DMA nedsætter

fertiliteten hos gnavere af begge køn (se pkt. 4.6 og 5.3).

Der er rapporteret om tilfælde af trombotisk mikroangiopati efter hæmatopoietisk celletransplantation

(HCT), inklusive dødelige tilfælde, ved højdosis-konditioneringsregimer, hvor busulfan blev

administreret i kombination med en anden konditioneringsbehandling.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført specifikke kliniske studier med henblik på at vurdere lægemiddelinteraktion mellem

intravenøs busulfan og itraconazol eller metronidazol. Ifølge publicerede studier med voksne

forsøgspersoner kan

administration af itraconazol til patienter, der får højdosis busulfan nedsætte clearance af busulfan.

Der er desuden rapporteret om tilfælde af øgede plasmaniveauer af busulfan

efter administration af metronidazol. Patienter, der får samtidig behandling med busulfan og

itraconazol eller metronidazol, bør monitoreres tæt for tegn på busulfantoksicitet.

Der er ikke set nogen interaktion ved samtidig brug af busulfan og fluconazol (svampemiddel).

Ifølge publicerede studier med deltagelse af voksne kan ketobemidon (analgetikum) muligvis sættes i

forbindelse med høje plasmaniveauer af busulfan. Derfor anbefales det at udvise særlig omhu ved

kombination af de to forbindelser.

For et behandlingsregime med BuCy2 til voksne er der indberettet, at tidsintervallet mellem sidste

orale administration af busulfan og første administration af cyclophosphamid kan påvirke udviklingen af

toksicitet. Der er observeret nedsat forekomst af hepatisk veneoklussion (HVOD) og anden

behandlingsrelateret toksicitet hos patienter, hvor tidsrummet mellem sidste dosis oral busulfan og første

dosis cyclophosphamid er > 24 timer.

Der er ingen fælles metaboliseringsvej for busulfan og fludarabin.

Publicerede studier vedrørende FB-regimet hos voksne rapporterede ikke om indbyrdes interaktioner

mellem intravenøs busulfan og fludarabin.

For behandlingsregimet med BuMel er det hos den pædiatriske patientpopulation blevet indberettet, at

administration af melphalan mindre end 24 timer efter den sidste orale administration af busulfan kan

påvirke udviklingen af toksicitet.

Det beskrives, at paracetamol nedsætter gluthation-niveauet i blod og væv og derfor måske nedsætter

clearance af busulfan ved kombination dermed (se pkt. 4.4).

Der blev givet enten phenytoin eller benzodiazepiner som profylakse mod krampeanfald hos patienter,

der deltog i de kliniske studier med intravenøs busulfan (se pkt. 4.2 og 4.4).

Samtidig systemisk administration af phenytoin til patienter, der får højdosis oral busulfan er blevet

rapporteret at øge busulfan-clearance på grund af induktion af glutathion-S-transferase, mens der ikke

er rapporteret interaktion, når benzodiazepiner såsom diazepam, clonazepam eller lorazepam har været

anvendt krampeprofylaktisk med højdosis busulfan.

Der ikke fundet evidens for en induktiv effekt af phenytoin på busulfan. Et klinisk fase II-studie blev

udført for at vurdere indflydelsen af krampeprofylakse på farmakokinetikken af intravenøs busulfan. I

dette studie fik 24 voksne patienter clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dag som kontinuerlig intravenøs

infusion) som antikonvulsiv behandling, og farmakokinetiske data for disse patienter blev

sammenlignet med historiske data indsamlet hos patienter behandlet med phenytoin. Analysen af data

ved en populationsfarmakokinetisk metode viste ingen forskel på intravenøs busulfan-clearance

mellem phenytoin- og clonazepambaseret behandling og derfor blev sammenlignelige

busulfanplasmaeksponeringer opnået uanset typen af krampeprofylakse.

Interaktion blev ikke observeret ved kombination af busulfan og 5-HT3-antiemetika såsom ondansetron

eller granisetron.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Fertile kvinder skal anvende sikker prævention under og op til 6 måneder efter behandlingen.

Graviditet

HPCT er kontraindiceret hos gravide kvinder, hvorfor busulfan er kontraindiceret under graviditet.

Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (embryoføtale dødsfald og misdannelser) (se pkt 5.3).

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af busulfan eller DMA til gravide kvinder. Der er

indberettet enkelte tilfælde af medfødte anomalier med lavdosis oralt busulfan, men disse var ikke

nødvendigvis relateret til den aktive substans, og eksponering i 3. trimester kan være forbundet med

intrauterin væksthæmning.

Amning

Det er ukendt, om busulfan og DMA udskilles i human mælk. Da studier med busulfan hos mennesker

og dyr har vist risiko for tumorgenicitet, skal amning ophøre under behandling med busulfan.

Fertilitet

Busulfan og DMA kan nedsætte fertiliteten hos mænd eller kvinder. Mandlige patienter frarådes derfor

at blive far til et barn under behandlingen og i op til 6 måneder efter behandlingen. På grund af risiko

for irreversibel infertilitet tilrådes mænd endvidere at søge rådgivning vedrørende kryo-konservering

af sperm forud for behandling (se pkt. 4.4).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ikke relevant

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Busulfan i kombination med cyclophosphamid eller melphalan

Hos voksne

Informationerne om bivirkninger stammer fra to kliniske studier (n=103) med busulfan.

Alvorlig toksicitet, der omfatter hæmatologi, lever og åndedrætsorganer, blev anset for forventelige

konsekvenser af konditioneringen og selve transplantationen. De omfattede infektion og

graft-versushost-

disease

(GVHD), som, også selv om der ikke var en direkte årsagssammenhæng, var

hovedårsagerne til morbiditet og mortalitet, især ved allogen HPCT.

Blod og lymfesystem:

Myelosuppression og immunosuppression var den ønskede terapeutiske effekt af den konditionerende

behandling. Derfor fik alle patienter omfattende cytopeni: leukopeni 96 %, trombocytopeni 94 % og

anæmi 88 %. Middeltid frem til neutropeni var 4 dage for såvel autologe og allogene patienter.

Middelvarighed af neutropeni var 6 dage og 9 dage for henholdsvis autologe og allogene patienter.

Immunsystemet:

Data vedrørende forekomsten af akut

graft-versus-host-disease

(a-GVHD) blev indsamlet fra OMC-BUS-

4 studiet (under

allogeneic

) (n=61). 11 patienter i alt (18 %) fik a-GVHD. Forekomsten af a-

GVHD grad I-II var 13 % (8/61), mens forekomsten af grad III-IV var 5 % (3/61). Akut GVHD blev

anset for alvorlig hos 3 patienter. Kronisk GVHD (c-GVHD) blev indberettet, hvis sygdommen var

alvorlig eller førte til dødsfald, og blev angivet som dødsårsag hos 3 patienter.

Infektioner og parasitære sygdomme:

39 % af patienterne (40/103) oplevede en eller flere episoder med infektion, hvoraf 83 % (33/40) blev

klassificeret som mild eller moderat. Pneumoni var dødelig hos 1 % (1/103) og livstruende hos 3 % af

patienterne. Andre infektioner blev anset for alvorlige hos 3 % af patienterne. Feber blev indberettet

for 87 % af patienterne og klassificeret som mild til moderat hos 84 % og alvorlig hos 3 %. 47 % af

patienterne fik kuldegysninger, som var milde til moderate hos 46 % og svære hos 1 %.

Lever og galdeveje:

15 % af de alvorlige uønskede hændelser (SAEs) omfattede levertoksicitet. HVOD er en kendt

potentiel komplikation til konditionerende behandling efter transplantation. Seks af 103 patienter fik

HVOD. HVOD indtraf hos: 8,2 % (5/61) af de allogene patienter (fatal hos 2 patienter) og 2,5 %

(1/42) af de autologe patienter. Der blev også set forhøjet bilirubin (n=3) og forhøjet ASAT (n=1). To

af de ovenfor nævnte fire patienter med alvorlig serum-hepatotoksicitet var blandt patienterne med

diagnosticeret HVOD.

Luftveje, thorax og mediastinum:

I studierne med busulfan døde en patient på grund af shocklunge -

acute respiratory distress syndrome

efterfulgt af respirationssvigt forbundet med interstitiel lungefibrose.

Pædiatrisk population

Informationerne om uønskede hændelser stammer fra det kliniske studie på børn (n=55). Alvorlig

toksicitet, der omfatter lever og åndedrætsorganer, blev anset for forventelige konsekvenser af

konditioneringen og selve transplantationen.

Immunsystemet:

Data vedrørende forekomsten af akut

graft-versus-host-disease

(a-GVHD) blev indsamlet for allogene

patienter (n=28). 14 patienter i alt (50 %) fik a-GVHD. Forekomsten af a-GVHD grad I-II var 46,4 %

(13/28), mens forekomsten af grad III-IV var 3,6 % (1/28). Kronisk GVHD blev kun indberettet, hvis

sygdommen førte til dødsfald: En patient døde 13 måneder efter transplantation.

Infektioner og parasitære sygdomme:

89 % af patienterne (49/55) oplevede infektioner (dokumenteret og udokumenteret febril neutropeni).

Mild/moderat feber blev indberettet for 76 % af patienterne.

Lever og galdeveje:

Forhøjede aminotransferaser grad 3 blev indberettet for 24 % af patienterne.

Veneokklusiv sygdom (VOD) blev indberettet for 15 % (4/27) og 7 % (2/28) efter henholdsvis autolog

og allogen transplantation. Den observerede VOD var hverken fatal eller alvorlig og svandt i alle

tilfælde.

Busulfan i kombination med fludarabin (FB)

Hos voksne

Sikkerhedsprofilen af busulfan i kombination med fludarabin (FB) er blevet undersøgt via en

gennemgang af bivirkninger indrapporteret i publicerede data fra kliniske studier med RIC-regimet. I

disse studier fik i alt 1.574 patienter FB som konditionering med reduceret intensitet (RIC) inden

transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller.

Myelosuppression og immunsuppression var de ønskede terapeutiske virkninger af den konditionerende

behandling og blev derfor ikke betragtet som bivirkninger.

Infektioner og parasitære sygdomme:

Forekomsten af infektiøse episoder eller reaktivering af opportunistiske patogener afspejler primært

immunstatus hos den patient, der får konditionerende behandling.

De hyppigste infektiøse bivirkninger var: Cytomegalovirus (CMV)-reaktivering [30,7 % - 80,0 %],

Epstein-Barr-virus (EBV)-reaktivering [2,3 % - 61 %], bakterieinfektioner [32,0 % - 38,9 %] og

virusinfektioner [1,3 % - 17,2 %].

Mave-tarm-kanalen:

Den højeste forekomst af kvalme og opkastning var 59,1 %, og den højeste forekomst af stomatitis var 11

Nyrer og urinveje

Det er blevet antydet, at konditionerende regimer indeholdende fludarabin var forbundet med højere

forekomst af opportunistiske infektioner efter transplantation på grund af fludarabins

immunsupprimerende virkning. Sen hæmoragisk cystitis, der indtræder 2 uger efter transplantation, er

sandsynligvis relateret til virusinfektion/reaktivering. Hæmoragisk cystitis, inklusive hæmoragisk cystitis

forårsaget af virusinfektion, blev indberettet hos mellem 16 % og 18,1 %.

Lever og galdeveje

Venookklusiv sygdom blev indberettet hos mellem 3,9 % og 15,4 %.

Den behandlingsrelaterede mortalitet/mortalitet uden recidiv (TRM/NRM), der blev indberettet indtil dag

+100 efter transplantation, er også blevet undersøgt via en gennemgang af publicerede data fra kliniske

forsøg. Det blev betragtet som dødsfald, der kunne tilskrives sekundære bivirkninger efter HPTC, og ikke

relateret til recidiv/progression af de underliggende hæmatologiske maligniteter.

De hyppigste årsager til de indberettede TRM’er/NRM’er var infektion/sepsis, GVHD, lungesygdomme

og organsvigt.

Bivirkninger i tabelform

Hyppigheder er defineret som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til < 1/100) eller ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Bivirkninger,

der er indrapporteret i forbindelse med overvågningen efter markedsføring, er indført i tabellerne med

hyppigheden ”ikke kendt”.

Busulfan i kombination med cyclophosphamid eller melphalan

Bivirkninger, der er indberettet hos både voksne og pædiatriske patienter i mere end et enkeltstående

tilfælde, er angivet nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Inden for hver hyppighedsgruppe er

bivirkningerne angivet efter faldende alvorlighedsgrad.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Rhinit

Pharyngit

Blod og

lymfesystem

Neutropeni

Trombocytopeni

Febril neutropeni

Anæmi

Pancytopeni

Immunsystemet

Allergisk reaktion

Det endokrine

system

Hypogonadisme**

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Hyperglykæmi

Hypokalcæmi

Hypokaliæmi

Hypomagnesiæmi

Hypofosfatæmi

Hyponatriæmi

Psykiske

forstyrrelser

Angst

Depression

Insomni

Konfusion

Delirium

Nervøsitet

Hallucination

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed

Krampeanfald

Encefalopati

Hjerneblødning

Øjne

Katarakt

Tyndere cornea

Sygdom i øjets

linse

Hjerte

Takykardi

Arytmi

Atrieflimren

Ventrikulære

ekstrasystoler

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Ikke kendt

Kardiomegali

Perikardie-effusion

Perikardit

Bradykardi

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

Hypotension

Trombose

Vasodilatation

Trombose i a.

femoralis

Kapillært

lækagesyndrom

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Epistaxis

Hoste

Hikke

Hyperventilation

Respirationssvigt

Alveolær hæmoragi

Astma

Atelektase

Pleuraeffusion

Hypoksi

Interstitiel

lungesygdom**

Mave-tarm-kanalen

Stomatit

Diarré

Abdominalsmerter

Kvalme

Opkastning

Dyspepsi

Ascites

Forstoppelse

Anale gene

Hæmatemese

Ileus

Øsofagit

Gastrointestinal

hæmoragi

Tandhypoplasi**

Lever og galdeveje

Hepatomegali

Icterus

Hepatisk

venookklusiv

sygdom*

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Pruritus

Alopeci

Hudafskalning

Erytem

Pigmenteringsdefekt

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi

Rygsmerter

Artralgi

Nyrer og urinveje

Dysuri

Oliguri

Hæmaturi

Moderat

nyreinsufficiens

Det reproduktive

system og mammae

Præmatur

menopause

Ovariesvigt**

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Asteni

Kuldegysninger

Feber

Brystsmerter

Ødem

Generelle ødemer

Smerter

Smerter eller

betændelse ved

injektionsstedet

Mucosi

Undersøgelser

Forhøjede

aminotransferaser

Forhøjet bilirubin

Forhøjet GGT

Forhøjet alkalisk

fosfatase

Vægtstigning

Forhøjet carbamid

(BUN)

Nedsat

uddrivningsfraktion

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Ikke kendt

Anormale

vejrtrækningslyde

Forhøjet kreatinin

*Hepatisk venookklusiv sygdom er hyppigere forekommende i den pædiatriske population.

**rapporteret post-marketing med iv-busulfan

***rapporteret post-marketing med oral busulfan

Busulfan i kombination med fludarabin (FB)

Forekomsten af hver af de bivirkninger, der er angivet i nedenstående tabel, er defineret i henhold til den

højeste forekomst, der er set i publicerede kliniske studier med RIC-regimet, i hvilke den population, der

blev behandlet med FB, var tydeligt identificeret, uanset behandlingsplan for busulfan og endepunkter.

Bivirkninger,

indberettet

mere

enkeltstående

tilfælde,

angivet

nedenfor

efter

systemorganklasse og hyppighed.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke kendt*

Infektioner og

parasitære sygdomme

Virusinfektion

CMV-reaktivering

EBV-reaktivering

Bakterieinfektion

Invasiv svampeinfektion

Lungeinfektion

Hjerneabsces

Cellulitis

Sepsis

Blod og lymfesystem

Febril neutropeni

Metabolisme og

ernæring

Hypoalbuminæmi

Elektrolytforstyrrelse

Hyperglykæmi

Anoreksi

Psykiske forstyrrelser

Agitation

Konfusion

Hallucinationer

Nervesystemet

Hovedpine

Forstyrrelser i

nervesystemet [Ikke

klassificeret andetsteds]

Hjerneblødning

Encefalopati

Hjerte

Atrieflimren

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Pulmonal blødning

Respirationssvigt

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Opkastning

Diarré

Stomatitis

Gastrointestinal

blødning

Tandhypoplasi**

Lever og galdeveje

Venookklusiv

leversygdom

Ikterus

Leversygdomme

Hud og subkutane væv

Udslæt

Nyrer og urinveje

Hæmoragisk cystitis**

Nyresygdom

Oliguri

Almene symptomer og

reaktioner på

Mucositis

Asteni

Ødem

administrationsstedet

Smerte

Undersøgelser

Forhøjede

aminotransferaser

Forhøjet bilirubin

Forhøjet basisk fosfatase

Forhøjet kreatinin

Forhøjet laktatdehydro-

genase i blodet

Forhøjet urinsyre i

blodet

Forhøjet urinstof i

blodet

Forhøjet GGT

Vægtøgning

* Indrapporteret efter markedsføringen

** Inkluderer hæmoragisk cystitis forårsaget af virusinfektion

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9

Overdosering

Den væsentligste toksiske virkning er omfattende myeloablation og pancytopeni, men

centralnervesystemet, lever, lunger og gastrointestinalkanalen kan også blive påvirket.

Der kendes ingen antidot til busulfan bortset fra transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller.

Uden sammenhæng med transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller vil den anbefalede dosis

af busulfan udgøre en overdosis af busulfan. Den hæmatologiske status skal overvåges nøje, og intensiv

understøttende behandling iværksættes efter medicinsk behov.

Ifølge to rapporter kan busulfan fjernes ved dialyse, og det bør derfor overvejes at sætte patienten i

dialyse i tilfælde af en overdosis. Da busulfan metaboliseres gennem konjugation med glutathion, kan

det overvejes at give glutathion.

Det skal tages i betragtning, at en overdosis af busulfan også øger eksponeringen for DMA. Hos

mennesker var de vigtigste toksiske virkninger hepatotoksicitet og virkninger på centralnervesystemet.

Ændringer i centralnervesystemet går forud for alle sværere bivirkninger. Der kendes ingen antidot for

overdosering af DMA. I tilfælde af overdosering skal behandlingen omfatte almindelige støttende

foranstaltninger.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation:

Antineoplastiske midler, Alkylsulfonater. ATC-kode: L01AB01

Virkningsmekanisme

Busulfan er et kraftigt virkende cytostatikum og et bifunktionelt alkylerende middel. I vandige medier

bevirker frigørelse af methansulphonatgrupperne produktion af carbonioner, som kan alkylere DNA,

hvilket menes at være en vigtig biologisk mekanisme bag den cytotoksiske effekt.

Klinisk virkning og sikkerhed

Busulfan i kombination med cyclophosphamid

Hos voksne

Dokumentation af sikkerhed og effekt af busulfan i kombination med cyclophosphamid i et BuCy2-

behandlingsregime før konventionel allogen og/eller autolog HPCT stammer fra to kliniske studier

(OMC-BUS-4 og OMC-BUS-3).

To prospektive, single arm, åbne, ukontrollerede fase II-studier blev gennemført hos patienter med

hæmatologisk sygdom, hvoraf de fleste havde sygdommen i fremskreden grad.

De omfattede sygdomme var akut leukæmi efter første remission, under første eller senere recidiv,

under første remission (højrisiko) eller ved induktionssvigt; kronisk myeloid leukæmi i den kroniske

eller fremskredne fase; primær refraktær eller resistent recidiverende Hodgkins sygdom eller non-

Hodgkin lymfom samt myelodysplastisk syndrom.

Patienterne fik doser á 0,8 mg/kg busulfan som infusion hver 6. time - 16 doser i alt - efterfulgt af

cyclophosphamid i doser på 60 mg/kg en gang daglig i 2 dage (BuCy2-regime).

Forsøgenes primære effektparametre var myeloablation, optagelse af cellerne, recidiv og overlevelse.

I begge studier fik alle patienter 16 ud af 16 doser busulfan. Ingen af patienterne afbrød behandlingen

på grund af bivirkninger relateret til busulfan.

Alle patienter fik omfattende myelosuppression. Tidsrummet frem til absolut neutrofiltal

(ANC) > 0,5x109/l var 13 dage (interval 9-29 dage) hos allogene patienter (OMC-BUS 4) og 10 dage

(interval 8-19 dage) hos autologe patienter (OMC-BUS 3). Alle patienter, der kunne evalueres, fik

transplantation. Der var ingen primær eller sekundær transplantationsafstødning. Generel mortalitet og

mortalitet uden recidiv mere end 100 dage efter transplantationen var henholdsvis (8/61) 13 % og

(6/61) 10 % hos allotransplanterede patienter. Der forekom ingen dødsfald hos autologe recipienter i

denne periode.

Pædiatrisk population

Dokumentation af sikkerhed og effekt af busulfan i kombination med cyclophosphamid i et BuCy4-

behandlingsregimen eller med melphalan i BuMel-regimenet før konventionel allogen og/eller autolog

HPCT stammer fra det kliniske studie F60002 IN 101 G0.

Patienterne blev behandlet med den dosering, der fremgår af pkt. 4.2.

Alle patienter fik omfattende myelosuppression. Tidsrummet frem til absolut neutrofiltal

(ANC) > 0,5x10

/l var 21 dage (interval 12-47 dage) hos allogene patienter og 11 dage (interval 10-15

dage) hos autologe patienter. Alle pædiatriske patienter fik transplantation. Der var ingen primær eller

sekundær transplantationsafstødning. 93 % af de allogene patienter udviste fuldstændig kimærisme. Der

var ingen regimenrelaterede dødsfald i de første 100 dage efter transplantation og op til 1 år efter

transplantation.

Busulfan i kombination med fludarabin (FB)

Hos voksne

Dokumentation for sikkerhed og virkning af busulfan i kombination med fludarabin (FB) før allogen

HPTC stammer fra litteraturgennemgang af 7 publicerede studier med 731 patienter med myeloid og

lymfoid malignitet, hvor der er rapporteret om intravenøs infusion af busulfan én gang daglig i stedet for

fire doser om dagen.

Patienterne fik et konditionerende regime baseret på administration af fludarabin, der øjeblikkeligt blev

efterfulgt af en enkelt daglig dosis på 3,2 mg/kg busulfan i 2 eller 3 dage i træk. Den totale busulfandosis

pr. patient var mellem 6,4 mg/kg og 9,6 mg/kg.

FB-kombinationen muliggjorde tilstrækkelig myeloablation moduleret via intensiteten af det

konditionerende regime ved variation af antallet af dage med busulfaninfusion. Der blev rapporteret om

hurtig og komplet engraftment hos 80-100 % af patienterne i størstedelen af studierne. Størstedelen af

publikationerne rapporterede om komplet donorkimærisme efter dag +30 hos 90-100 % af patienterne.

Langtidsresultaterne bekræftede, at virkningen blev fastholdt uden uventede virkninger.

Data fra et nyligt afsluttet prospektivt fase II-multicenterstudie med 80 patienter i alderen 18 til 65 år, der

var diagnosticeret med forskellige hæmatologiske maligniteter, og som fik allo-HCT med et

konditionerende FB-regime med reduceret intensitet (3 dage med busulfan), er nu tilgængelige. I dette

studie blev alle patienter undtagen én transplanteret med en mediantid efter allo-HCT på 15 dage (interval

10-23). Den samlede forekomst af neutrofil restitution på dag 28 var 98,8 % (95 % CI 85,7-99,9 %).

Dannelse af nye trombocytter indtrådte gennemsnitligt 9 (1-16) dage efter allo-HCT.

Den samlede overlevelsesrate efter 2 år var 61,9 % (95 % CI 51,1-72,7 %). Efter 2 år var den samlede

forekomst af NRM 11,3 % (95 % CI 5,5-19,3 %), og den samlede forekomst af recidiv eller progression

efter allo-HCT var 43,8 % (95 % CI 31,1-55,7 %). Kaplan-Meier-estimat for sygdomsfri overlevelse

(DFS) efter 2 år var 49,9 % (95 % CI 32,6-72,7).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Busulfans farmakokinetik er undersøgt. Informationerne om biotransformation og elimination baserer sig

på oral busulfan.

Farmakokinetik hos voksne

Absorption

Farmakokinetikken for intravenøst busulfan blev undersøgt hos 124 evaluerbare patienter efter 2

timers intravenøs infusion af i alt 16 doser i løbet af 4 dage. Der opnås omgående og fuldstændig

tilgængelighed af dosis efter intravenøs infusion af busulfan. Der opnåedes samstemmende

blodeksponering ved sammenligning af plasmakoncentrationer hos voksne patienter, der fik busulfan

oralt og intravenøst i doser på hhv. 1 mg/kg og 0,8 mg/kg. En populationsfarmakokinetisk analyse

omfattende 102 patienter påviste lav interpatient (CV=21 %) og intrapatient (CV=12 %)

variation for busulfan efter eksponering.

Distribution

Terminalt fordelingsvolumen Vz lå i intervallet 0,62-0,85 l/kg.

Der blev opnået busulfankoncentrationer i cerebrospinalvæske, som var sammenlignelige med

koncentrationerne i plasma, om end disse koncentrationer formentlig er utilstrækkelige til at udvirke

antineoplastisk aktivitet.

Reversibel binding til plasmaproteiner var på ca. 7 %, mens irreversibel binding primært til albumin

var ca. 32 %.

Biotranformation

Busulfan metaboliseres hovedsageligt gennem konjugation med glutathion (spontant og gennem

glutathion-S-transferase). Dernæst metaboliseres glutathion-konjugatet yderligere i leveren ved

oxidation. Ingen af metabolitterne menes at bidrage i væsentlig grad til effekt eller toksicitet.

Elimination

Total plasmaclearance lå i intervallet 2,25-2,74 ml/min/kg. Terminalhalveringstiden lå i intervallet 2,8

til 3,9 timer.

Omtrent 30 % af den indgivne dosis udskilles med urinen i løbet af 48 timer med 1 % som uomdannet

busulfan. Elimination med fæces er ubetydelig. Når ikke alt stoffet blev genfundet, kan det skyldes

irreversibel proteinbinding. Langtidsholdbare metabolitter kan heller ikke udelukkes.

Linearitet

Der blev påvist stigende busulfaneksponering proportionelt med dosis efter intravenøs busulfan op til

1 mg/kg.

Sammenlignet med regimet med fire daglige administrationer er regimet med én daglig administration

karakteriseret af en højere maksimal koncentration, ingen lægemiddelakkumulation og en

udvaskningsperiode (uden cirkulerende busulfan) mellem administrationerne. Gennemgang af litteraturen

muliggør en sammenligning af farmakokinetiske serier udført enten inden for samme studie eller mellem

studier og viste uændrede, dosisuafhængige farmakokinetiske parametre uanset dosering og

behandlingsplan. Den anbefalede intravenøse busulfandosis synes at give samme daglige

plasmaeksponering med samme inter- og intraindividuelle variation, uanset om den administreres som en

enkelt infusion (3,2 mg/kg) eller fordelt på 4 infusioner (0,8 mg/kg). Heraf følger, at kontrollen af AUC

efter intravenøs busulfan inden for det terapeutiske vindue ikke ændres, og der blev påvist samme target-

performance med de to behandlingsplaner

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Litteraturen om busulfan peger på et terapeutisk AUC-vindue mellem 900 og 1.500 µmol/l.min pr.

administration (svarende til en daglig eksponering mellem 3.600 og 6.000

mol/l

min ).

Under kliniske studier med intravenøst busulfan, administreret som 0,80 mg/kg fire gange dagligt

lå 90

% af patienternes AUC under den øvre AUC grænse (1.500 µmol/l.min), og mindst 80 % lå inden for det

tilsigtede terapeutiske vindue (900 -1500 µmol/l.min). Der opnås omtrent samme targetrate inden for den

daglige eksponering på 3.600-6.000 µmol/l minut efter intravenøs administration af busulfan 3,2 mg/kg

én gang dagligt.

Særlige populationer

Nedsat lever- eller nyrefunktion

Virkningen af nyredysfunktion på fordelingen af intravenøst busulfan er ikke vurderet.

Virkningen af leverdysfunktion på fordelingen af intravenøst busulfan er ikke vurderet. Det antages

dog, at risikoen for levertoksicitet kan være øget hos denne population.

Alder påvirkede tilsyneladende ikke clearance af busulfan ifølge de tilgængelige oplysninger om

intravenøst busulfan hos patienter over 60 år.

Pædiatrisk population

Med baggrund i de undersøgte kliniske data blev en kontinuerlig variation inden for området 2,49 til

3,92 ml/min/kg fastlagt hos børn i alderen < 6 måneder og op til 17 år. Den terminale halveringstid var

fra 2,26 til 2,52 timer.

De inter- og intra-individuelle variationer i plasmaeksponering var lavere end henholdsvis 20 % og 10

En farmakokinetisk populationsanalyse er blevet udført i en kohorte af 205 børn fordelt på passende

vis med hensyn til legemsvægt (3,5 til 62,5 kg) samt biologiske og sygdomsrelaterede (maligne og

non-maligne) karakteristika, således at de var repræsentative for den høje grad af heterogenitet blandt

børn, der gennemgår HPCT. Dette studie viste, at legemsvægt var den fremherskende covariat til at

forklare busulfans farmakokinetiske variabilitet hos børn

versus

legemsoverflade eller alder.

Den anbefalede dosering til børn, som beskrevet i pkt. 4.2, resulterede i, at over 70% og op til 90% af

alle børn ≥ 9 kg nåede det terapeutiske vindue (fra 900 til 1.500 µmol/l.minut). Imidlertid blev en

højere variabilitet observeret hos børn under 9 kg førende til, at 60% af børnene nåede det terapeutiske

vindue (900 til 1.500 µmol/l.minut). For de 40% af børnene <9 kg, der ikke nåede målet, var AUC

jævnt fordelt enten under eller over målgrænserne, dvs. 20% henholdsvis < 900 og > 1.500

µmol/l.min efter 1 mg/kg. I denne henseende kan monitorering af busulfans plasmakoncentration

(terapeutisk lægemiddelmonitorering) med henblik på dosisjustering forbedre busulfans målrettede

virkning hos børn < 9 kg, især hos meget små børn og nyfødte.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold:

Den vellykkede optagelse af cellerne hos alle patienter i fase II-studier indikerede, at mål-AUC’erne

var korrekte. Forekomsten af VOD var ikke forbundet med overeksponering. En

farmakokinetisk/farmakodynamisk forbindelse blev observeret mellem stomatitis og AUC’er hos

autologe patienter og mellem en stigning i bilirubin og AUC’er i en kombineret analyse af autologe og

allogene patienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Busulfan er mutagent og klastogent. Busulfan var mutagent i

Salmonella typhimurium, Drosophila

melanogaster

og byg. Busulfan inducerede kromosomafvigelser

in vitro

(gnaver- og humane celler) og

in vivo

(gnavere og mennesker). Der er observeret forskellige kromosomafvigelser i celler fra

patienter, der fik oralt busulfan.

Busulfan hører til en gruppe substanser, som er potentielt karcinogene på grund af deres virkemåde. På

grundlag af humane data er busulfan klassificeret af IARC som et humant karcinogen. WHO har

konkluderet, at der er en kausal sammenhæng mellem ekponering for busulfan og cancer. Data fra

dyreforsøg bekræfter busulfans karcinogene potentiale. Intravenøs administration af busulfan hos mus

medførte signifikant øgning af incidensen af tumorer i thymus og ovarier.

Busulfan er teratogent hos rotter, mus og kaniner. Misdannelser og anomalier omfattede signifikante

ændringer i skeletmuskulaturen, vægtstigning og størrelse. Hos drægtige rotter har busulfan medført

sterilitet hos afkom af begge køn på grund af manglende germinalceller i testikler og ovarier. Busulfan

kan forårsage sterilitet hos gnavere. Busulfan depleterede oocytter hos hunrotter og inducerede

sterilitet hos hanrotter og -hamstere.

Gentagne doser af DMA medførte tegn på levertoksicitet, hvoraf det første var stigninger i enzymer i

klinisk-kemiske serumprøver efterfulgt af histopatologiske forandringer i hepatocytterne. Højere doser

kan give levernekroser, og leverskader kan forekomme efter enkelt højdosis eksponering.

DMA er teratogent hos rotter. En dosis DMA på 400 mg/kg/dag administreret under organogenese gav

signifikante udviklingsmæssige anomalier. Misdannelserne omfattede alvorlige anomalier i hjerte

og/eller større kar: en fælles truncus arteriosis og ingen ductus arteriosis, coarctatio af truncus

pulmonalis og a. pulmonalis, intraventrikulære hjertedefekter. Andre hyppige anomalier omfattede

ganespalte, anasarca og anormal udvikling af skelettet i vertebrae og ribben. DMA nedsætter

fertiliteten hos han- og hungnavere. En enkelt subkutan dosis på 2,2 g/kg administreret på 4.

drægtighedsdag afsluttede drægtigheden hos 100 % af forsøgshamsterne. Hos rotter medførte en

døgndosis DMA på 450 mg/kg hos rotter i 9 dage inaktiv spermatogenese.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Dimethylacetamid

Macrogol 400.

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre

lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Polycarbonat sprøjter må ikke anvendes med busulfan.

6.3

Opbevaringstid

Hætteglas: 2 år

Fortyndet opløsning:

Kemisk og fysisk i-brug stabilitet efter fortynding med 5 % glucose- eller

9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid injektionsvæske er påvist som følger:

8 timer (inkl. infusionstid) efter fortynding, hvis opbevaring sker ved 25°C±2°C.

12 timer efter fortynding, hvis opbevaring sker ved 2°C - 8°C efterfulgt af 3 timers opbevaring

ved 25°C±2°C (inkl. infusionstid).

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes straks efter fortynding.

Hvis det ikke anvendes straks, er brugeren ansvarlig for opbevaringstid og -betingelser før brug og vil

almindeligvis ikke være længere end de ovenfor anførte betingelser, når fortyndingen har fundet sted

under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C)

Den fortyndede opløsning må ikke fryses.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

10 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning i klart farveløst hætteglas (type I) med teflonbelagt gummi

prop og forseglet med aluminium flip-off kapsel. Hvert hætteglas er forsynet med film af krympeplast.

Pakningsstørrelse

1 pakning indeholdende 8 hætteglas (8 æsker á 1 hætteglas).

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Tilberedning af Busulfan Fresenius Kabi

Der bør fastlægges procedurer for korrekt håndtering og bortskaffelse af cytotoksiske lægemidler.

Alle procedurer for overførsel kræver nøje overholdelse af aseptiske forhold, idet overførsel fortrinsvis

skal udføres i en vertikal LAF-bænk.

Som for andre cytostatika skal der udvises forsigtighed ved håndtering og tilberedning af

busulfanopløsningen:

Det anbefales at anvende beskyttelseshandsker og -tøj.

Hvis koncentratet eller den fortyndede busulfanopløsning kommer i kontakt med hud eller

slimhinder, skal de berørte områder omgående skylles med rigeligt vand.

Beregning af mængden af Busulfan Fresenius Kabi, der skal fortyndes, og af fortyndingsvæsken

Busulfan Fresenius Kabi skal fortyndes før brug med enten 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid

injektionsvæske eller 5 % glucose injektionsvæske.

For at sikre, at den endelige koncentration af busulfan er ca. 0,5 mg/ml, skal mængden af

fortyndingsvæske være 10 gange volumenet af Busulfan Fresenius Kabi. For eksempel:

Mængden af Busulfan Fresenius Kabi og fortyndingsvæske, som skal administreres, vil blive beregnet på

følgende vis for en patient, som vejer Y kg:

Mængde Busulfan Fresenius Kabi:

Y (kg) x D (mg/kg) = A ml Busulfan Fresenius Kabi, som skal fortyndes.

6 (mg/ml)

Y: patientens legemsvægt i kg

D: busulfandosis (se pkt.4.2)

Mængde fortyndingsvæske:

(A ml Busulfan Fresenius Kabi) x (10) = B ml fortyndingsvæske

Til tilberedning af den endelige infusionsopløsning tilsættes (A) ml Busulfan Fresenius Kabi til (B) ml

fortyndingsvæske (9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid injektionsvæske eller 5 % glucose injektionsvæske).

Fremstilling af infusionsopløsningen

Busulfan Fresenius Kabi skal tilberedes af sundhedspersonale under anvendelse af steril

overførselsmetode.

Der anvendes en sprøjte, der ikke er af polycarbonat, isat kanyle:

- den beregnede mængde Busulfan Fresenius Kabi tages ud af hætteglasset.

- sprøjtens indhold skal overføres til en infusionspose (eller -sprøjte), som allerede indeholder den

beregnede mængde af den valgte fortyndingsvæske. Busulfan Fresenius Kabi tilsættes altid til

fortyndingsvæsken, ikke fortyndingsvæsken til Busulfan Fresenius Kabi. Busulfan Fresenius

Kabi må kun overføres til en infusionspose, som indeholder 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid

injektionsvæske eller 5 % glucose injektionsvæske.

Den fortyndede opløsning skal blandes grundigt ved at vende op og ned på posen flere gange.

Efter fortynding: 1 ml infusionsopløsning indeholder 0,5 mg busulfan.

Efter fortynding er Busulfan Fresenius Kabi en klar, farveløs opløsning.

Vejledning i brug

Før og efter hver infusion gennemskylles det indlagte kateter og slange med ca. 5 ml 9 mg/ml (0,9 %)

natriumchlorid injektionsvæske eller 5 % glucose injektionsvæske.

Evt. lægemiddelrest i droppet må ikke skylles ind i venen, da hurtig infusion af busulfan ikke er

afprøvet og derfor ikke anbefales.

Hele den ordinerede busulfandosis skal indgives i løbet af 2 eller 3 timer, afhængigt af det

konditionerende regime.

Små mængder kan administreres i løbet af 2 timer med anvendelse af elektriske sprøjter. I det tilfælde

skal der anvendes infusionssæt med minimal volumen (dvs. 0,3-0,6 ml), som primes med

lægemiddelopløsningen, inden den egentlige infusion med busulfan iværksættes, og derefter skylles

med 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid injektionsvæske eller 5 % glucose injektionsvæske.

Busulfan må ikke infunderes samtidig med en anden intravenøs opløsning.

Injektionssprøjter af polycarbonat må ikke anvendes til busulfan.

Opløsningen skal være klar og uden partikler.

Busulfan er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til

lokale retningslinjer for cytotoksiske lægemidler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kröner-Straße 1,

61352 Bad Homburg v.d.Höhe

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/951/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22. september 2014

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om <{X}> <dette lægemiddel> findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

.

EMA/249190/2015

EMEA/H/C/002806

EPAR - Sammendrag for offentligheden

Busulfan Fresenius Kabi

busulfan

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Busulfan

Fresenius Kabi. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale

udstedelse af en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en

praktisk vejledning i, hvordan Busulfan Fresenius Kabi bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Busulfan Fresenius Kabi, kan du læse

indlægssedlen eller kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Busulfan Fresenius Kabi, og hvad anvendes det til?

Busulfan Fresenius Kabi er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof busulfan. Det anvendes til

voksne og børn som en del af en »konditionerende« (forberedende) behandling før transplantation af

bloddannende progenitorceller (stamceller, der danner røde blodlegemer). Denne type transplantat

anvendes hos patienter med behov for udskiftning af de bloddannende celler på grund af en

blodsygdom (f.eks. en sjælden form for blodmangel) eller blodkræft.

I forbindelse med konventionel konditionerende behandling gives Busulfan Fresenius Kabi inden

behandlingen sammen med et andet lægemiddel, nemlig cyclophosphamid til voksne og enten

cyclophosphamid eller melphalan til børn. Til voksne, der egner sig til en konditionerende behandling

med reduceret intensitet, gives Busulfan Fresenius Kabi lige efter behandlingen sammen med et andet

lægemiddel, fludarabin.

Busulfan Fresenius Kabi er et »generisk lægemiddel«. Det betyder, at Busulfan Fresenius Kabi er

identisk med et »referencelægemiddel«, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og

som hedder Busilvex. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet

med spørgsmål og svar her.

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

An agency of the European

Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Hvordan anvendes Busulfan Fresenius Kabi?

Busulfan Fresenius Kabi udleveres kun efter recept og bør kun anvendes af en læge med erfaring i

behandling før transplantation.

Lægemidlet leveres som et koncentrat, som bruges til at fremstille en opløsning, der efter fortynding

indgives med drop i en central vene i brysthulen (central intravenøs infusion). Når det anvendes i

kombination med cyclophosphamid eller melphalan er den anbefalede dosis af Busulfan Fresenius Kabi

til voksne 0,8 mg pr. kg legemsvægt. Hos børn op til 17-års-alderen varierer den anbefalede dosis af

Busulfan Fresenius Kabi mellem 0,8 og 1,2 mg pr. kg, afhængigt af barnets vægt. Hver infusion varer i

to timer og gives til patienten hver sjette time i fire på hinanden følgende dage inden behandlingen

med cyclophosphamid eller melphalan og transplantationen.

Når det anvendes i kombination med fludarabin, er den anbefalede dosis af Busulfan Fresenius Kabi

3,2 mg pr.kg en gang dagligt som en tre timers infusion umiddelbart efter fludarabin, i 2-3 på

hinanden følgende dage.

Inden Busulfan Fresenius Kabi gives, får patienten et krampestillende lægemiddel og et middel til

forebyggelse af opkastning.

Hvordan virker Busulfan Fresenius Kabi?

Det aktive stof i Busulfan Fresenius Kabi, busulfan, tilhører lægemiddelgruppen »alkylerende midler«.

Disse stoffer er »cytotoksiske«. Det vil sige, at de dræber celler, navnlig hurtigvoksende celler som

kræftceller eller progenitorceller (stamceller, der frembringer andre typer celler).

Busulfan anvendes før transplantationen for at ødelægge abnorme celler og patientens eksisterende

bloddannende celler. Dette kaldes »myeloablation«. Cyclophosphamid, melphalan eller fludarabin

anvendes til at dæmpe immunsystemet, så kroppens naturlige forsvar nedsættes. Dette gør det lettere

for de transplanterede celler at »slå an«, dvs. begynde at vokse og producere normale blodceller.

Hvordan blev Busulfan Fresenius Kabi undersøgt?

Virksomheden fremlagde data fra faglitteraturen om busulfan. Der krævedes ingen supplerende

undersøgelser, eftersom Busulfan Fresenius Kabi er et generisk lægemiddel, der indgives ved infusion

og indeholder det samme aktive stof som referencelægemidlet Busilvex.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Busulfan Fresenius Kabi?

Da Busulfan Fresenius Kabi gives ved infusion og indeholder samme aktive stof som

referencelægemidlet, anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Busulfan Fresenius Kabi godkendt?

Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at det i overensstemmelse med EU’s

krav er påvist, at Busulfan Fresenius Kabi er sammenligneligt med Busilvex. Det var derfor CHMP's

opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for Busilvex. Udvalget anbefalede, at

Busulfan Fresenius Kabi godkendes til anvendelse i EU.

Busulfan Fresenius Kabi

EMA/249190/2015

Side 2/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Busulfan Fresenius Kabi?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Busulfan Fresenius Kabi anvendes så sikkert

som muligt. På baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og

indlægssedlen for Busulfan Fresenius Kabi, herunder passende forholdsregler, som patienter og

sundhedspersonale skal følge.

Yderligere oplysninger fremgår af resuméet af risikostyringsplanen

Andre oplysninger om Busulfan Fresenius Kabi

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Busulfan Fresenius Kabi den 22. september 2014.

Den fuldstændige EPAR og resuméet af risikostyringsplanen for Busulfan Fresenius Kabi findes på

agenturets websted under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public

assessment reports. Hvis du ønsker yderligere oplysninger om behandling med Busulfan Fresenius

Kabi, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 03-2015.

Busulfan Fresenius Kabi

EMA/249190/2015

Side 3/3

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information