Busilvex

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
busulfan
Tilgængelig fra:
Pierre Fabre Médicament
ATC-kode:
L01AB01
INN (International Name):
busulfan
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Hematopoietisk stamcelletransplantation
Terapeutiske indikationer:
Busilvex efterfulgt af cyclophosphamid (BuCy2) er indiceret som konditionerende behandling før konventionelle hæmatopoietiske stamceller celle transplantation (HPCT) hos voksne patienter, når kombinationen er betragtes som den bedste tilgængelige mulighed. Busilvex følgende fludarabine (FB) er angivet som condition behandling forud for hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HPCT) hos voksne patienter, der er kandidater til en reduceret intensitet conditioning (RIC) opskrift. Busilvex efterfulgt af cyclophosphamid (BuCy4) eller melphalan (BuMel) er angivet som condition behandling forud for konventionelle hæmatopoietisk stamcelletransplantation i pædiatriske patienter.
Produkt oversigt:
Revision: 16
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000472
Autorisation dato:
2003-07-09
EMEA kode:
EMEA/H/C/000472

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Busilvex 6 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

busulfan

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, De vil vide.

Kontakt lægen, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som ikke er nævnt

her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at bruge Busilvex

Sådan skal De bruge Busilvex

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Busilvex indeholder den aktive substans busulfan, som hører til en lægemiddelgruppe, der kaldes

alkylerende midler. Busilvex ødelægger Deres egen knoglemarv før transplantationen.

Til voksne, spædbørn, børn og unge anvendes Busilvex som

behandling før transplantation

Til voksne anvendes Busilvex i kombination med cyclophosphamid eller fludarabin.

Til spædbørn, børn og unge anvendes Busilvex i kombination med cyclophosphamid eller melphalan.

De vil få denne medicin som forbehandling, før De skal have foretaget en transplantation med enten

knoglemarv eller hæmatopoietiske progenitorceller.

2.

Det skal De vide, før De begynder at bruge Busilvex

Brug ikke Busilvex

hvis De er allergisk over for busulfan eller et af de øvrige indholdsstoffer i Busilvex (angivet i

punkt 6).

hvis De er gravid eller har mistanke om, at De kan være gravid.

Advarsler og forsigtighedsregler

Busilvex er en kraftig cellegift (et cytostatikum), som medfører et voldsomt fald i antallet af

blodlegemer. I den anbefalede dosis er det den ønskede virkning. Behandlingen vil derfor finde sted

under omhyggelig overvågning. Det er muligt, at anvendelse af Busilvex øger risikoen for at få en

anden ondartet sygdom i fremtiden.

De skal oplyse Deres læge:

om De har lever-, nyre-, hjerte- eller lungeproblemer.

om De tidligere har haft krampeanfald.

om De tager andre lægemidler.

Der kan forekomme tilfælde af blodpropdannelse i de små blodkar efter hæmatopoietisk

celletransplantation (HCT), hvis De får højdosis-behandling i kombination med andre

lægemidler.

Brug af anden medicin sammen med Busilvex

Fortæl altid lægen hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig. Dette gælder også

medicin, som ikke er købt på recept. Busilvex kan reagere med andre lægemidler.

Der skal iagttages særlig forsigtighed, hvis De anvender itraconazol og metronidazol (anvendes til

visse infektioner) eller ketobemidon (anvendes til at behandle smerter), fordi det kan forøge

bivirkningerne.

Anvendelse af paracetamol skal undgås i 72 timer før administration af Busilvex.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge til råds, før De bruger dette lægemiddel. Kvinder skal undgå at blive gravide

under behandling med Busilvex og op til 6 måneder efter endt behandling.

Kvinder skal stoppe med at amme, inden behandlingen med Busilvex påbegyndes.

Hvis den ene part i et forhold får Busilvex, skal parret anvende sikker prævention.

Det kan være, at det ikke længere er muligt for dig at opnå en graviditet (ufrugtbarhed) efter

behandling med busulfan.

Hvis De spekulerer på at få børn, skal De tale med Deres læge før behandlingen. Busilvex kan også

give symptomer på overgangsalder, og hos præ-teenagepiger kan det forhindre, at puberteten

indtræder.

Mænd, der bliver behandlet med Busilvex, rådes til ikke at få børn under og i op til 6 måneder efter

behandlingen.

3.

Sådan skal De bruge Busilvex

Dosis og indgivelse:

Dosen af Busilvex beregnes ud fra Deres legemsvægt.

Til voksne:

Busilvex i kombination med cyclophosphamid:

Den anbefalede dosis af Busilvex er 0,8 mg/kg .

Hver infusion varer 2 timer

Busilvex gives hver 6. time 4 dage i træk forud for transplantationen

Busilvex i kombination med fludarabin

Den anbefalede dosis af Busilvex er 3,2 mg/kg

Hver infusion varer 3 timer

Busilvex gives én gang dagligt 2 eller 3 dage i træk forud for transplantationen

Til spædbørn, børn og unge (0 til 17 år):

Den anbefalede dosis Busilvex i kombination med cyclophosphamid eller melphalan afhænger af

Deres legemsvægt og varierer fra mellem 0,8 og 1,2 mg/kg.

Hver infusion varer 2 timer.

Busilvex gives hver 6. time 4 dage i træk forud for transplantationen.

Medicin før De får Busilvex:

Før De får Busilvex, vil De blive behandlet med

krampestillende lægemidler for at forebygge krampeanfald (phenytoin eller benzodiazepiner)

lægemidler mod kvalme for at forebygge opkastning.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger:

De alvorligste bivirkninger ved behandlingen med Busilvex eller transplantationen kan omfatte et fald

i antallet af blodlegemer i blodcirkulationen (ønsket effekt af lægemidlet for at forberede Dem til

transplantationsinfusionen), betændelse, leversygdomme omfattende blokering af en vene i leveren,

graft-versus-host-disease

(hvor donorcellerne angriber organismen) og lungekomplikationer. Lægen

vil løbende kontrollere Deres blodstatus og leverenzymer for at opdage og behandle disse

bivirkninger.

Andre bivirkninger kan indbefatte:

Meget almindelige (kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer):

Blodet

: nedsættelse af antallet af cirkulerende blodceller (røde og hvide) og blodplader.

Infektioner

Nervesystemet

: søvnløshed, angst, svimmelhed og depression.

Ernæring

: appetitløshed, tab af blodets indhold af magnesium, calcium, kalium, fosfat og albumin

samt stigning i blodsukker.

Hjertesymptomer

: øgning af hjertefrekvens, stigning eller fald af blodtrykket, vasodilatation (en

tilstand, hvor blodkarrene udvides) og blodpropper.

Åndedrætssymptomer

: kortåndethed, snue (rhinitis), ondt i halsen, hoste, hikke, næseblod, unormale

åndedrætslyde.

Mave-tarmsymptomer

: kvalme, betændelse af mundslimhinden, opkastning, mavesmerter, diarre,

forstoppelse, halsbrand, ubehag ved endetarmsåbningen, væske i maven.

Lever

: forstørret lever, gulsot, blokering af vene i leveren

.

Hud

: udslæt, kløe, hårtab.

Muskler og knogler

: smerter i ryg, muskler og led.

Nyrer

: øgning i kreatininudskillelsen, ubehag ved vandladning, nedsættelse af urinmængden og blod i

urinen

.

Generelt

: feber, hovedpine, slaphed, kulderystelser, smerter, allergiske reaktioner, væskeansamlinger,

generelle smerter eller betændelse ved injektionsstedet, brystsmerter, infektion i slimhinder.

Undersøgelser

: forhøjede leverenzymer og vægtøgning.

Almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

Nervesystemet

: konfusion, sygdomme i nervesystemet.

Ernæring

: lavt natriumindhold i blodet.

Hjertesymptomer

: ændringer og abnormaliteter i hjerterytmen, tilbageholdelse af væske eller

betændelse omkring hjertet, fald i hjertets arbejde.

Åndedrættet

: hurtigere åndedræt, åndedrætssvigt, alveolære blødninger, astma, sammenfald af små

dele af lungerne, væske omkring lungerne.

Mavetarmsymptomer

: betændelse af slimhinden i spiserøret, lammelse af tarmen, opkastning af blod.

Hud

: ændret hudfarve, rødmen, hudafskalning.

Nyrer

: øgning af kvælstofskomponenter i blodet, moderat nyreinsufficiens, nyresygdom.

Ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer):

Nervesystemet

: delirium, nervøsitet, hallucinationer, agitation, abnorm hjernefunktion,

hjerneblødning og krampeanfald.

Hjertesymptomer

: blodpropper i femoralarterien (pulsåren, der fører blodet til benene og fødderne),

ekstra hjerteslag, fald i hjertefrekvensen, diffus udsivning af væske fra kapillærerne (de små blodkar).

Åndedrættet

: fald af ilt i blodet.

Mavetarmsymptomer:

mave- og/eller tarmblødning.

Ukendt hyppighed (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data)

Nedsat funktion af kønskirtlerne.

Sygdomme i øjets linse, herunder uklarhed af øjets linse (grå stær) og sløret syn (hornhinden bliver

tyndere).

Symptomer på overgangsalder og ufrugtbarhed hos kvinder.

Byld i hjernen, betændelseslignende tilstand i huden, generaliseret infektion.

Leversygdomme.

Forhøjet laktatdehydrogenase i blodet.

Forhøjet urinsyre og urinstof i blodet.

Ufuldstændig udvikling af tænder.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge. Dette gælder også mulige bivirkninger,

som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks

V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på hætteglasset og pakningen efter Exp.

Uåbnede hætteglas

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Fortyndet opløsning:

Det er påvist, at den kemiske og fysiske holdbarhed er 8 timer (inklusive infusionstid) efter fortynding

med 5 % isotonisk glucoseinjektionsvæske eller med 9 mg/ml (0,9 %) isotonisk

natriumchloridinjektionsvæske, hvis opbevaring sker ved 20 °C

C. Holdbarheden er 12 timer

efter fortynding, hvis opbevaring sker ved 2 °C - 8 °C efterfulgt af 3 timers opbevaring ved 20 °C

5 °C (inklusive infusionstid).

Må ikke nedfryses.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Busilvex indeholder:

Aktivt stof: Busulfan. En ml koncentrat indeholder 6 mg busulfan (60 mg i et hætteglas). Efter

fortynding: Én ml opløsning indeholder cirka 0,5 mg busulfan.

Øvrige indholdsstoffer: Dimethylacetamid og macrogol 400.

Udseende og pakningsstørrelser:

Busilvex består af et koncentrat til infusionsopløsning og leveres i farveløse hætteglas. Et hætteglas

indeholder 60 mg busulfan.

Busilvex fås i multipakninger med 2 pakninger, der hver indeholder 4 hætteglas.

Efter fortynding er Busilvex en klar, farveløs opløsning.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Pierre Fabre Médicament

45, place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt cedex

Frankrig

Fremstiller:

Pierre Fabre Médicament Production, site Aquitaine Pharm International

Avenue du béarn

F-64320 Idron

Frankrig

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til indehaveren af

markedsføringstilladelsen.

Denne indlægsseddel blev senest ændret{MM/ÅÅÅÅ}

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om Busilvex på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale.

VEJLEDNING I TILBEREDNING

Busilvex 6 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Busulfan

Læs denne vejledning før tilberedning og indgift af Busilvex.

1.

PAKNING

Busilvex leveres som klar, farveløs opløsning i 10 ml klart hætteglas af type I-glas. Busilvex skal

fortyndes før indgift.

2.

ANBEFALET FREMGANGSMÅDE FOR SIKKER HÅNDTERING

Der bør fastlægges procedurer for korrekt håndtering og bortskaffelse af cytotoksiske lægemidler.

Alle procedurer for overførsel kræver nøje overholdelse af aseptiske forhold, idet overførsel fortrinsvis

skal udføres i en vertikal LAF-bænk.

Som for andre cytostatika skal der udvises forsigtighed ved håndtering og tilberedning af Busilvex-

opløsningen:

Det anbefales at anvende beskyttelseshandsker og -tøj.

Hvis Busilvex eller den fortyndede Busilvex-opløsning kommer i kontakt med hud eller

slimhinder, skal de berørte områder omgående skylles med rigeligt vand.

Beregning af mængden af Busilvex, der skal fortyndes, og af infusionsvæsken

Busilvex skal fortyndes før brug med enten 9 mg/ml (0,9 %) isotonisk natriumchloridinjektionsvæske

eller 5 % isotonisk glucoseinjektionsvæske.

For at sikre, at den endelige koncentration af busulfan er ca. 0,5 mg/ml, skal mængden af

infusionsvæske være 10 gange volumenet af Busilvex. For eksempel:

Mængden af Busilvex og infusionsvæske til administration beregnes som følger:

til en patient, der vejer Y kg:

Mængde Busilvex

Y (kg) x D (mg/kg)

= A ml Busilvex, der skal fortyndes

6 (mg/ml)

Y: patientens legemsvægt i kg

D: Busilvex-dosis (se produktresumeet, pkt. 4.2)

Mængde infusionsvæske:

(A ml Busilvex)x(10) = B ml infusionsvæske

Til tilberedning af den endelige infusionsopløsning tilsættes (A) ml Busilvex til (B) ml infusionsvæske

(9 mg/ml (0,9 %) isotonisk natriumchloridinjektionsvæske eller 5 % isotonisk

glucoseinjektionsvæske):

Fremstilling af infusionsopløsningen

Busilvex skal tilberedes af sundhedspersonale under anvendelse af steril overførelsesmetode.

Der anvendes en sprøjte, der ikke er af polycarbonat, og med isat kanyle:

den beregnede mængde Busilvex skal tages ud af hætteglasset.

sprøjtens indhold skal overføres til en infusionspose (eller -sprøjte), som allerede

indeholder den beregnede mængde af den valgte infusionsvæske. Busilvex skal altid

tilsættes til infusionsvæsken, ikke infusionsvæsken til Busilvex. Busilvex må ikke

overføres til en infusionspose, som ikke indeholder 9 mg/ml (0,9 %) isotonisk

natriumchloridinjektionsvæske eller 5 % isotonisk glucoseinjektionsvæske.

Den fortyndede opløsning blandes grundigt ved at vende op og ned på posen flere gange.

Efter fortynding: 1 ml infusionsopløsning indeholder 0,5 mg busulfan.

Efter fortynding udgør Busilvex en klar, farveløs opløsning.

Vejledning i brug

Før og efter hver infusion gennemskylles den indlagte kateterslange med ca. 5 ml 9 mg/ml (0,9 %)

isotonisk natriumchloridinjektionsvæske eller 5 % isotonisk glucoseinjektionsvæske.

Evt. lægemiddelrest i droppet må ikke skylles ind i venen, da hurtig infusion af Busilvex ikke er

afprøvet, og derfor ikke anbefales.

Hele den ordinerede dosis Busilvex skal indgives i løbet af 2 eller 3 timer, afhængigt af det

konditionerende regime.

Små mængder kan administreres i løbet af 2 timer med anvendelse af elektriske sprøjter. I det tilfælde

skal der anvendes infusionssæt med minimal volumen (dvs. 0,3-0,6 ml), som primes med

lægemiddelopløsningen, inden den egentlige infusion med Busilvex iværksættes, og derefter skylles

med 9 mg/ml (0,9 %) isotonisk natriumchloridinjektionsvæske eller 5 % isotonisk

glucoseinjektionsvæske.

Busilvex må ikke infunderes samtidig med anden intravenøs opløsning.

Injektionssprøjter af polycarbonat må ikke anvendes til Busilvex.

Kun til engangsbrug. Opløsningen skal være klar og uden partikelindhold.

Opbevaringsforhold

Uåbnede hætteglas:

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C).

Fortyndet opløsning:

Kemisk og fysisk stabilitet efter fortynding i glucose 5 % eller natriumchlorid 9 mg / ml (0,9 %)

injektionsvæske er påvist i 8 timer (inklusive infusionstid) efter fortynding, når det opbevares ved

20 °C

5 °C, og 12 timer efter fortynding, når det opbevares ved 2 °C-8 °C efterfulgt af 3 timer ved

20 °C

5 °C (inklusive infusionstid).

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør den fortyndede opløsning anvendes straks.

3

PROCEDURE FOR KORREKT BORTSKAFFELSE

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer for

cytotoksiske lægemidler.

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE

FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN/-TILLADELSERNE

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC’s vurderingsrapport om PSUR’en/PSUR’erne for busulfan er CHMP

nået frem til følgende videnskabelige konklusioner:

I betragtning af de fremlagte data i den gennemgåede PSUR vurderede PRAC, at det er påkrævet at

indføre ændringer i produktinformationen for lægemidler, der indeholder busulfan.

Samlet set er der publiceret syv litteraturrapporter vedrørende forstyrrelser i tandudviklingen. I en

artikel er der rapporteret om abnorm tandudvikling hos unge rotter som følge af busulfan; I en

gennemgang er der beskrevet to tilfælde, hvor der er gennemført tandregulering hos patienter med

immundefektforstyrrelser, der blev behandlet med busulfan og cyclophosphamid; der er fremlagt 2

yderligere indberetninger om hypoplasi af permanent tandanlæg; i en gennemgang af de langsigtede

virkninger af cytotoksisk behandling, konkluderes det, at tandagenesi er hyppigere hos patienter, der

bliver behandlet med busulfan og cyclophosphamid; i et studie af 81 patienter konkluderes det, at

busulfan er lige så toksisk som helkropsbestråling, hvad angår fremkaldelse af

tandudviklingsforstyrrelser. Slutteligt viser ét studie af risikofaktorer for tanddannelsesabnormiteter

hos pædiatriske kræftpatienter, at patienter under 4 år i behandling med højdosis-kemoterapi er i

højrisikogruppen for tandagenesi. På baggrund af vurderingen af disse artikler bekræftes det, at der

er en årsagssammenhæng mellem busulfan og udvikling af hypoplasi af tænder. ”Hypoplasi af

tænder” skal derfor føjes til produktinformationen for begge lægemiddelformer.

Der er rapporteret om interaktion mellem busulfan og metronidazol i litteraturen og efter

markedsføring. Det er af særlig interesse, at der i studiet af denne interaktion i tre patientgrupper blev

set højere plasmaniveauer af busulfan i den gruppe, der fik metronidazolprofylakse under

behandlingen med busulfan, end hos de patienter, der ikke fik metronidazol. Denne interaktion skal

derfor føjes til produktinformationen for begge lægemiddelformer.

Signalet om en interaktion med deferasirox afvises og kan lukkes. Signalet blev åbnet på baggrund af

et enkeltstående tilfælde i litteraturen, og der er ikke blevet indberettet yderligere tilfælde. Der er

ingen farmakokinetisk forklaring, der berettiger denne interaktion. Signalerne vedrørende orale

formuleringer af busulfan og risiko for hepatisk veno-okklusiv sygdom hos patienter, der har fået

tidligere strålebehandling/kemoterapi/HSCT, sterilitet og overdoseringsbehandling kan lukkes. Disse

risici er blevet vurderet i de tilsvarende nationale procedurer.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen for Busilvex

har svaret på spørgsmålet vedrørende

“trombotisk mikroangiopati” (TMA) efter hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) efter

anmodning om supplerende information. Der er foretaget en samlet gennemgang af litteraturen og

sikkerhedsdatabasen. Forekomsten af TMA er multifaktoriel, og intravenøs busulfan i sig selv

vurderes ikke at være en primær faktor for udvikling af denne reaktion. Primært studier fra

litteraturen har vist, at høje intravenøse busulfandoser i kombination med andre lægemidler ved

konditioneringsbehandling inden HCT kan spille en vigtig rolle for udviklingen af TMA. Det

konkluderes derfor, at busulfan kan være en af risikofaktorerne for udvikling af TMA, og det

vurderes, at en advarsel i pkt. 4.4 i produktresuméet for Busilvex er påkrævet.

Advarslen vedrørende TMA efter HCT gælder kun for én lægemiddelform: intravenøs. Der er set

tilfælde af TMA efter høje intravenøse doser af busulfan i kombination med anden medicin som

konditioneringsbehandling inden HCT efter gennemgang af litteraturen og tilfældene fra

virksomhedens sikkerhedsdatabase. Der er ingen tilfælde med oral busulfan.

Lægemidlets benefit/risk-profil forbliver fordelagtig ved de godkendte indikationer.

CHMP tilslutter sig PRAC's videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for busulfan er CHMP af den opfattelse, at

benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de lægemidler, der indeholder busulfan, forbliver uændret

under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.

CHMP tilslutter sig PRAC's videnskabelige konklusioner.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1

LÆGEMIDLETS NAVN

Busilvex 6 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Én ml koncentrat indeholder 6 mg busulfan (60 mg i 10 ml).

Efter fortynding: 1 ml opløsning indeholder 0,5 mg busulfan.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).

Klar, farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Busilvex efterfulgt af cyclophosphamid (BuCy2) er indiceret som konditionerende behandling før

konventionel transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller (HPCT) til voksne patienter, når

kombinationen anses for at være det bedste behandlingsvalg.

Busilvex efterfølgende fludarabin (FB) er indiceret som konditionerende behandling før

transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller (HPTC) til voksne patienter, der er kandidater til

et konditionerende regime med reduceret intensitet (RIC).

Busilvex efterfulgt af cyclophosphamid (BuCy4) eller melphalan (BuMel) er indiceret som

konditionerende behandling før konventionel transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller til

pædiatriske patienter.

4.2

Dosering og administration

Administration af Busilvex skal superviseres af en læge med erfaring i konditionerende behandling før

transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller.

Busilvex administreres før transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller (HPCT).

Dosering

Busilvex i kombination med cyclophosphamid eller melphalan

Voksne

Den anbefalede dosis og behandlingsplan er:

0,8 mg/kg legemsvægt (BW) busulfan som 2 timers infusion hver 6. time 4 dage i træk, dvs. i

alt 16 doser

efterfulgt af cyclophosphamid 60 mg/kg/dag i to dage, som først indledes, når der er forløbet

mindst 24 timer efter den 16. dosis Busilvex (se pkt. 4.5).

Pædiatrisk population (0 til 17 år)

Den anbefalede dosis Busilvex er følgende:

Faktisk legemsvægt (kg)

Busilvex-dosis (mg/kg)

< 9

9 til < 16

16 til 23

> 23 til 34

0,95

> 34

efterfulgt af:

4 cykler a 50 mg/kg legemsvægt (BW) cyclophosphamid (BuCy4) eller

en enkelt administration af 140 mg/m² melphalan (BuMel)

der først indledes 24 timer efter den 16. dosis Busilvex (se pkt. 4.5).

Busilvex administreres som 2 timers infusion hver 6. time 4 dage i træk, så der opnås i alt 16 doser før

cyclophosphamid eller melphalan og transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller (HPCT).

Ældre patienter

Patienter over 50 år (n=23) er blevet behandlet med succes med Busilvex uden dosisjustering. Der er

dog kun begrænset information om sikkerheden ved anvendelse af Busilvex til patienter over 60 år.

Der skal anvendes samme dosis (se pkt. 5.2) til ældre som til voksne (< 50 år).

Busilvex i kombination med fludarabin (FB)

Voksne

Den anbefalede dosis og behandlingsplan er:

fludarabin administreret som en enkelt daglig 1-times infusion af 30 mg/m

fem dage i træk eller

af 40 mg/m

fire dage i træk.

Busilvex administreres i en dosis på 3,2 mg/kg som en enkelt daglig 3-timers infusion

umiddelbart efter 2 eller 3 på hinanden følgende dage af fludarabin.

Pædiatrisk population (0 til 17 år)

Fludarabins sikkerhed og virkning i den pædiatriske population er ikke klarlagt.

Ældre

ikke

foretaget

specifikke

undersøgelser

FB-regimet

ældre

patienter.

rapporteret om mere end 500 patienter i alderen ≥ 55 år i publikationer vedrørende konditionerende

FB-regimer, der gav samme effektresultat som hos yngre patienter. Dosisjustering blev vurderet ikke

at være nødvendig.

Adipøse patienter

Voksne

For adipøse patienter skal det overvejes, om doseringen bør baseres på en justeret idealvægt (AIBW).

Idealvægten (IBW) beregnes som følger:

IBW mænd (kg) =50+0,91x(højde i cm-152).

IBW kvinder (kg) =45+0,91x(højde i cm-152).

Justeret idealvægt (AIBW) beregnes som følger:

AIBW = IBW+0,25x(faktisk legemsvægt - IBW).

Pædiatrisk population

Lægemidlet bør ikke anvendes til adipøse børn og unge med en BMI (kg/m²) > 30 kg/m², før

yderligere data foreligger.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført studier omfattende patienter med nedsat nyrefunktion, men da busulfan udskilles i

moderat omfang med urinen, anbefales dosisjustering ikke hos disse patienter.

Det anbefales dog at udvise forsigtighed (se pkt 4.8 og 5.2).

Patienter med nedsat leverfunktion

Busilvex og busulfan er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion.

Det anbefales at udvise forsigtighed, specielt hos patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.4).

Administration

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering eller administration af lægemidlet

Busilvex skal fortyndes før indgift. Slutkoncentrationen skal være ca. 0,5 mg busulfan/ml. Busilvex

skal gives som intravenøs infusion via centralt venekateter.

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

Busilvex må ikke gives som hurtig intravenøs injektion,

bolus

eller perifer injektion.

Alle patienter bør præmedicineres med antikonvulsiva for at forhindre kramper, som er indberettet

efter Busilvex i høje doser. Det anbefales at administrere antikonvulsiva fra 12 timer før Busilvex til

24 timer efter sidste Busilvex-dosis.

I studierne fik voksne og pædiatriske patienter enten phenytoin eller benzodiazepiner profylaktisk mod

kramper (se pkt. 4.4 og 4.5).

Der bør gives antiemetika før første Busilvex-dosis og fortsættes hermed efter et fast skema under

behandlingen i overensstemmelse med almindelig praksis.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Graviditet (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Behandlingen med Busilvex i den anbefalede dosis og ifølge behandlingsplanen bevirker omfattende

myelosuppression hos alle patienter. Patienten kan udvikle svær granulocytopeni, trombocytopeni,

anæmi eller en kombination deraf. Der skal monitoreres med hyppig måling af komplet blodstatus

inklusive differentialtælling af leukocytter og trombocyttal under behandlingen og indtil helbredelse er

indtrådt.

Profylaktisk eller empirisk brug af midler mod infektionssygdomme (antibiotika, antimykotika,

antivirale midler) bør overvejes til profylakse og behandling af infektioner i løbet af perioden med

neutropeni. Der bør anvendes midler til understøttelse af trombocyt- og erytrocyttallet samt

vækstfaktorer såsom granulocytkolonistimulerende middel (G-CSF) efter medicinsk behov.

Absolut neutrofiltal < 0,5x10

/l ved en median på 4 dage efter transplantationen optrådte hos 100 % af

de voksne patienter og var normaliseret ved en median på 10 og 13 dage efter henholdsvis autolog og

allogen transplantation (median for neutropeniperiode henholdsvis 6 og 9 dage). Trombocytopeni

(< 25x10

/l eller behov for trombocyttransfusion) forekom ved median 5-6 dage hos 98 % af

patienterne. Anæmi (hæmoglobin < 8,0 g/dl) forekom hos 69 % af patienterne.

Absolut neutrofiltal < 0,5x10

/l ved en median på 3 dage efter transplantationen optrådte hos 100 % af

de pædiatriske patienter og varede 5 og 18,5 dage efter henholdsvis autolog og allogen transplantation.

Trombocytopeni (< 25x10

/l eller behov for trombocyttransfusion) forekom hos 100 % af de

pædiatriske patienter. Anæmi (hæmoglobin < 8,0 g/dl) forekom hos 100 % af patienterne.

Hos børn < 9 kg kan monitorering af det terapeutiske lægemiddel være berettiget, særligt hos meget

små børn og nyfødte; bør vurderes fra sag til sag (se pkt. 5.2).

Fanconis anæmiceller er overfølsomme over for krydsbindende midler.

Der er kun begrænset klinisk erfaring med anvendelse af busulfan som en del af et konditionerende

regimen inden HPCT hos børn med Fanconis anæmi. Busilvex skal derfor anvendes med forsigtighed

til denne type patienter.

Nedsat leverfunktion

Busilvex og busulfan er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Busulfan

metaboliseres hovedsageligt via leveren, og der skal derfor udvises forsigtighed, når Busilvex

anvendes til patienter med nedsat leverfunktion, specielt patienter med svær nedsættelse. Det anbefales

at monitorere aminotransferase, alkalisk fosfatase og bilirubin i serum regelmæssigt hos denne

patientgruppe i 28 dage efter transplantationen med henblik på tidlig påvisning af eventuel

hepatotoksicitet.

Leversygdom med veneokklusion er en alvorlig komplikation, som kan forekomme under behandling

med Busilvex. Patienter, som tidligere har fået stråleterapi i et omfang, som var større end eller

svarede til 3 behandlingsforløb med kemoterapi, eller som tidligere har fået transplantation af

progenitorceller, kan være i højrisikogruppen (se pkt. 4.8).

Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af paracetamol før (under 72 timer) eller samtidig med

Busilvex, da dette muligvis vil nedsætte metaboliseringen af busulfan (se pkt. 4.5).

Som dokumenteret i kliniske studier oplevede ingen af de behandlede patienter hjertetamponade eller

anden specifik kardiotoksicitet med forbindelse til Busilvex. Hjertefunktionen skal dog kontrolleres

regelmæssigt hos patienter, der får Busilvex (se pkt. 4.8).

I Busilvex-studier er der forekommet shocklunge -

acute respiratory distress syndrome

efterfølgende respirationssvigt forbundet med interstitiel lungefibrose hos en patient, som afgik ved

døden, om end det ikke var muligt at påvise en klar ætiologi. Endvidere kan busulfan muligvis

inducere lungetoksicitet i tilgift til påvirkningen fra andre cytostatiske midler. Opmærksomheden bør

derfor rettes mod dette pulmonale problem hos patienter, der tidligere har fået mediastinal eller

pulmonal stråleterapi (se pkt. 4.8).

Regelmæssig overvågning af nyrefunktionen bør overvejes under behandling med Busilvex (se pkt.

4.8).

Der er indberettet krampeanfald ved behandling med høje doser busulfan. Der skal udvises særlig

forsigtighed, når den anbefalede Busilvex-dosis gives til patienter, som tidligere har haft

krampeanfald. Patienterne skal have passende antikonvulsiv profylakse. Data fra Busilvex-studier med

voksne og børn blev indhentet under samtidig anvendelse af enten phenytoin eller benzodiazepiner

som profylakse mod kramper. Disse antikonvulsivas virkning på busulfans farmakokinetik blev

undersøgt i et fase II-studie (se pkt. 4.5).

Patienten bør oplyses om, at der foreligger en øget risiko for yderligere malignitet. På grundlag af

humane data er busulfan klassificeret af International Agency for Research on Cancer (IARC) som et

humant karcinogen. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har konkluderet, at der er en kausal

sammenhæng mellem eksponering for busulfan og cancer. Leukæmipatienter, der fik busulfan,

udviklede mange forskellige cytologiske anomalier, og nogle fik karcinomer. Busulfan anses for at

være leukæmogent.

Fertilitet

Det anbefales, at mænd behandlet med Busilvex undgår at avle børn under og i op til 6 måneder efter

behandlingen. Busulfan kan nedsætte fertiliteten, og det anbefales derfor, at mænd rådgives om

nedfrysning af sæd før behandlingen på grund af muligheden for irreversibel infertilitet forårsaget af

Busilvex. Impotens, sterilitet, azoospermi og testikulær atrofi er indberettet hos mandlige patienter.

Ovariesuppression og amenoré med menopausale symptomer forekommer hyppigt hos

præmenopausale patienter. Busulfan-behandling hos en præpubertær pige forhindrede pubertetsstart på

grund af ovariesvigt. Solvensen dimethylacetamid (DMA) kan også nedsætte fertiliteten. DMA

nedsætter fertiliteten hos gnavere af begge køn (se pkt. 4.6 og 5.3).

Der er rapporteret om tilfælde af trombotisk mikroangiopati efter hæmatopoietisk celletransplantation

(HCT), inklusive dødelige tilfælde, ved højdosis-konditioneringsregimer, hvor busulfan blev

administreret i kombination med en anden konditioneringsbehandling.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført specifikke kliniske studier med henblik på at vurdere lægemiddelinteraktion mellem

intravenøs busulfan og itraconazol eller metronidazol. Ifølge publicerede studier med voksne

forsøgspersoner kan administration af itraconazol til patienter, der får højdosis busulfan nedsætte

clearance af busulfan. Der er desuden rapporteret om tilfælde af øgede plasmaniveauer af busulfan

efter administration af metronidazol. Patienter, der får samtidig behandling med busulfan og

itraconazol eller metronidazol, bør monitoreres tæt for tegn på busulfantoksicitet.

Der er ikke set nogen interaktion ved samtidig brug af busulfan og fluconazol (svampemiddel).

Ifølge publicerede studier med deltagelse af voksne kan ketobemidon (analgetikum) muligvis sættes i

forbindelse med høje plasmaniveauer af busulfan. Derfor anbefales det at udvise særlige omhu ved

kombination af de to forbindelser.

For et behandlingsregime med BuCy2 til voksne er der indberettet, at tidsintervallet mellem sidste

orale administration af busulfan og første administration af cyclophosphamid kan påvirke udvikling af

toksicitet. Der er observeret nedsat forekomst af hepatisk veneoklussion (HVOD) og anden

behandlingsrelateret toksicitet hos patienter, hvor tidsrummet mellem sidste dosis oral busulfan og

første dosis cyclophosphamid er > 24 timer.

Der er ingen fælles metaboliseringsvej for busulfan og fludarabin.

Publicerede studier vedrørende FB-regimet hos voksne rapporterede ikke om indbyrdes interaktioner

mellem intravenøs busulfan og fludarabin.

For behandlingsregimet med BuMel er det hos den pædiatriske patientpopulation blevet indberettet, at

administration af melphalan mindre end 24 timer efter den sidste orale administration af busulfan kan

påvirke udviklingen af toksicitet.

Det beskrives, at paracetamol nedsætter gluthation-niveauet i blod og væv og derfor måske nedsætter

clearance af busulfan ved kombination dermed (se pkt. 4.4).

Der blev givet enten phenytoin eller benzodiazepiner som profylakse mod krampeanfald hos patienter,

der deltog i de kliniske studier med intravenøs busulfan (se pkt. 4.2 og 4.4).

Samtidig systemisk administration af phenytoin til patienter, der får højdosis oral busulfan er blevet

rapporteret at øge busulfan-clearance på grund af induktion af glutathion-S-transferase, mens der ikke

er rapporteret interaktion, når benzodiazepiner såsom diazepam, clonazepam eller lorazepam har været

anvendt krampeprofylaktisk med højdosis busulfan.

Der ikke fundet evidens for en induktiv effekt af phenytoin på Busilvex. Et klinisk fase II-studie blev

udført for at vurdere indflydelsen af krampeprofylakse på farma

kokinetikken af intravenøs busulfan. I

dette studie fik 24 voksne patienter clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dag som kontinuerlig intravenøs

infusion) som antikonvulsiv behandling, og farmakokinetiske data for disse patienter blev

sammenlignet med historiske data indsamlet hos patienter behandlet med phenytoin. Analysen af data

ved en populationsfarmakokinetisk metode viste ingen forskel på intravenøs busulfan-clearance

mellem phenytoin- og clonazepambaseret behandling og derfor blev sammenlignelige busulfan-

plasmaeksponeringer opnået uanset typen af krampeprofylakse.

Interaktion blev ikke observeret ved kombination af busulfan og 5-HT

-antiemetika såsom

ondansetron og granisetron.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

HPCT er kontraindiceret hos gravide kvinder, hvorfor Busilvex er kontraindiceret under graviditet.

Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (embryoføtale dødsfald og misdannelser) (se pkt 5.3).

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af busulfan eller DMA til gravide kvinder. Der er

indberettet enkelte tilfælde af medfødte anomalier med lavdosis oralt busulfan, men disse var ikke

nødvendigvis relateret til den aktive substans, og eksponering i 3. trimester kan være forbundet med

intrauterin væksthæmning.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i op til 6 måneder

efter behandlingen.

Amning

Det er ukendt, om busulfan og DMA udskilles i human mælk. Da studier med busulfan hos mennesker

og dyr har vist risiko for tumorgenicitet, skal amning ophøre under Busulfan-behandling.

Fertilitet

Mandlige patienter frarådes at avle børn under behandlingen og i op til 6 måneder efter behandlingen.

Busulfan og DMA kan nedsætte fertiliteten hos mænd og kvinder. På grund af risiko for irreversibel

infertilitet tilrådes mænd endvidere at søge rådgivning vedrørende kryo-konservering af sperm forud

for behandling (se pkt. 4.4).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ikke relevant.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Busilvex i kombination med cyclophosphamid eller melphalan

Hos voksne

Informationerne om bivirkninger stammer fra to kliniske studier (n=103) med Busilvex.

Alvorlig toksicitet, der omfatter hæmatologi, lever og åndedrætsorganer, blev anset for forventelige

konsekvenser af konditioneringen og selve transplantationen. De omfattede infektion og

graft-versus-

host-disease

(GVHD), som, også selv om der ikke var en direkte årsagssammenhæng, var

hovedårsagerne til morbiditet og mortalitet, især ved allogen HPCT.

Blod og lymfesystem:

Myelosuppression og immunosuppression var den ønskede terapeutiske effekt af den konditionerende

behandling. Derfor fik alle patienter omfattende cytopeni: leukopeni 96 %, trombocytopeni 94 % og

anæmi 88 %. Middeltid frem til neutropeni var 4 dage for såvel autologe og allogene patienter.

Middelvarighed af neutropeni var 6 dage og 9 dage for henholdsvis autologe og allogene patienter.

Immunsystemet:

Data vedrørende forekomsten af akut

graft-versus-host-disease

(a-GVHD) blev indsamlet fra OMC-

BUS-4 studiet (under

allogeneic

) (n=61). 11 patienter i alt (18 %) fik a-GVHD. Forekomsten af a-

GVHD grad I-II var 13 % (8/61), mens forekomsten af grad III-IV var 5 % (3/61). Akut GVHD blev

anset for alvorlig hos 3 patienter. Kronisk GVHD (c-GVHD) blev indberettet, hvis sygdommen var

alvorlig eller førte til dødsfald, og blev angivet som dødsårsag hos 3 patienter.

Infektioner og parasitære sygdomme:

39 % af patienterne (40/103) oplevede en eller flere episoder med infektion, hvoraf 83 % (33/40) blev

klassificeret som mild eller moderat. Pneumoni var dødelig hos 1 % (1/103) og livstruende hos 3 % af

patienterne. Andre infektioner blev anset for alvorlige hos 3 % af patienterne. Feber blev indberettet

for 87 % af patienterne og klassificeret som mild til moderat hos 84 % og alvorlig hos 3 %. 47 % af

patienterne fik kuldegysninger, som var milde til moderate hos 46 % og svære hos 1 %.

Lever og galdeveje:

15 % af de alvorlige uønskede hændelser (SAEs) omfattede levertoksicitet. HVOD er en kendt

potentiel komplikation til konditionerende behandling efter transplantation. Seks af 103 patienter fik

HVOD. HVOD indtraf hos: 8,2 % (5/61) af de allogene patienter (fatal hos 2 patienter) og 2,5 %

(1/42) af de autologe patienter. Der blev også set forhøjet bilirubin (n=3) og forhøjet ASAT (n=1). To

af de ovenfor nævnte fire patienter med alvorlig serum-hepatotoksicitet var blandt patienterne med

diagnosticeret HVOD.

Luftveje, thorax og mediastinum:

I Busilvex-studierne døde en patient på grund af shocklunge -

acute respiratory distress syndrome

efterfulgt af respirationssvigt forbundet med interstitiel lungefibrose.

Pædiatrisk population

Informationerne om uønskede hændelser stammer fra det kliniske studie på børn (n=55). Alvorlig

toksicitet, der omfatter lever og åndedrætsorganer, blev anset for forventelige konsekvenser af

konditioneringen og selve transplantationen.

Immunsystemet:

Data vedrørende forekomsten af akut

graft-versus-host-disease

(a-GVHD) blev indsamlet for allogene

patienter (n=28). 14 patienter i alt (50 %) fik a-GVHD. Forekomsten af a-GVHD grad I-II var 46,4 %

(13/28), mens forekomsten af grad III-IV var 3,6 % (1/28). Kronisk GVHD blev kun indberettet, hvis

sygdommen førte til dødsfald: En patient døde 13 måneder efter transplantation.

Infektioner og parasitære sygdomme:

89 % af patienterne (49/55) oplevede infektioner (dokumenteret og udokumenteret febril neutropeni).

Mild/moderat feber blev indberettet for 76 % af patienterne.

Lever og galdeveje:

Forhøjede aminotransferaser grad 3 blev indberettet for 24 % af patienterne.

Veneokklusiv sygdom (VOD) blev indberettet for 15 % (4/27) og 7 % (2/28) efter henholdsvis autolog

og allogen transplantation. Den observerede VOD var hverken fatal eller alvorlig og svandt i alle

tilfælde.

Busilvex i kombination med fludarabin (FB)

Hos voksne

Sikkerhedsprofilen af Busilvex i kombination med fludarabin (FB) er blevet undersøgt via en

gennemgang af bivirkninger indrapporteret i publicerede data fra kliniske studier med RIC-regimet. I

disse studier fik i alt 1.574 patienter FB som konditionering med reduceret intensitet (RIC) inden

transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller.

Myelosuppression og immunsuppression var de ønskede terapeutiske virkninger af den

konditionerende behandling og blev derfor ikke betragtet som bivirkninger.

Infektioner og parasitære sygdomme:

Forekomsten af infektiøse episoder eller reaktivering af opportunistiske patogener afspejler primært

immunstatus hos den patient, der får konditionerende behandling.

De hyppigste infektiøse bivirkninger var: Cytomegalovirus (CMV)-reaktivering [30,7 % - 80,0 %],

Epstein-Barr-virus (EBV)-reaktivering [2,3 % - 61 %], bakterieinfektioner [32,0 % - 38,9 %] og

virusinfektioner [1,3 % - 17,2 %].

Mave-tarm-kanalen:

Den højeste forekomst af kvalme og opkastning var 59,1 %, og den højeste forekomst af stomatitis var

11 %.

Nyrer og urinveje

Det er blevet antydet, at konditionerende regimer indeholdende fludarabin var forbundet med højere

forekomst af opportunistiske infektioner efter transplantation på grund af fludarabins

immunsupprimerende virkning. Sen hæmoragisk cystitis, der indtræder 2 uger efter transplantation, er

sandsynligvis relateret til virusinfektion/reaktivering. Hæmoragisk cystitis, inklusive hæmoragisk

cystitis forårsaget af virusinfektion, blev indberettet hos mellem 16 % og 18,1 %.

Lever og galdeveje

Venookklusiv sygdom blev indberettet hos mellem 3,9 % og 15,4 %.

Den behandlingsrelaterede mortalitet/mortalitet uden recidiv (TRM/NRM), der blev indberettet indtil

dag +100 efter transplantation, er også blevet undersøgt via en gennemgang af publicerede data fra

kliniske forsøg. Det blev betragtet som dødsfald, der kunne tilskrives sekundære bivirkninger efter

HPTC, og ikke relateret til recidiv/progression af de underliggende hæmatologiske maligniteter.

De hyppigste årsager til de indberettede TRM’er/NRM’er var infektion/sepsis, GVHD,

lungesygdomme og organsvigt.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

Hyppigheder er defineret som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100) eller ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkninger, der er indrapporteret i forbindelse med overvågningen efter markedsføring, er indført i

tabellerne med hyppigheden ”ikke kendt”.

Busilvex i kombination med cyclophosphamid eller melphalan

Bivirkninger, der er indberettet hos både voksne og pædiatriske patienter i mere end et enkeltstående

tilfælde, er angivet nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Inden for hver hyppighedsgruppe

er bivirkningerne angivet efter faldende alvorlighedsgrad.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Rhinit

Pharyngit

Blod og lymfesystem

Neutropeni

Trombocytopeni

Febril neutropeni

Anæmi

Pancytopeni

Immunsystemet

Allergisk reaktion

Det endokrine

system

Hypogonadisme*

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Hyperglykæmi

Hypokalcæmi

Hypokaliæmi

Hypomagnesiæmi

Hypofosfatæmi

Hyponatriæmi

Psykiske

forstyrrelser

Angst

Depression

Insomni

Konfusion

Delirium

Nervøsitet

Hallucination

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed

Krampeanfald

Encefalopati

Hjerneblødning

Øjne

Katarakt

Tyndere cornea

Sygdom i øjets

linse

Hjerte

Takykardi

Arytmi

Atrieflimren

Kardiomegali

Perikardie-effusion

Perikardit

Ventrikulære

ekstrasystoler

Bradykardi

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

Hypotension

Trombose

Vasodilatation

Trombose i a.

femoralis

Systemisk

vaskulært

lækage-

syndrom

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Epistaxis

Hoste

Hikke

Hyperventilation

Respirationssvigt

Alveolær hæmoragi

Astma

Atelektase

Pleuraeffusion

Hypoksi

Interstitiel

lungesygdom**

Mave-tarm-kanalen

Stomatit

Diarré

Abdominalsmerter

Kvalme

Opkastning

Dyspepsi

Ascites

Forstoppelse

Anale gener

Hæmatemese

Ileus

Øsofagit

Gastrointestinal

hæmoragi

Tandhypoplasi**

Lever og galdeveje

Hepatomegali

Icterus

Hepatisk

venookklusiv

sygdom*

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Pruritus

Alopeci

Hudafskalning

Erytem

Pigmenteringsdefekt

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi

Rygsmerter

Artralgi

Nyrer og urinveje

Dysuri

Oliguri

Hæmaturi

Moderat

nyreinsufficiens

Det reproduktive

system og mammae

Præmatur

menopause

Ovariesvigt**

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Asteni

Kuldegysninger

Feber

Brystsmerter

Ødem

Generelle ødemer

Smerter

Smerter eller

betændelse ved

injektionsstedet

Mucosit

Undersøgelser

Forhøjede

aminotransferaser

Forhøjet bilirubin

Forhøjet GGT

Forhøjet alkalisk

fosfatase

Vægtstigning

Anormale

vejrtrækningslyde

Forhøjet kreatinin

Forhøjet carbamid

(BUN)

Nedsat

uddrivningsfraktion

*Hepatisk venookklusiv sygdom er hyppigere forekommende i den pædiatriske population.

**rapporteret post-marketing med i.v.-busulfan

***rapporteret post-marketing med oral busulfan

Busilvex i kombination med fludarabin (FB)

Forekomsten af hver af de bivirkninger, der er angivet i nedenstående tabel, er defineret i henhold til

den højeste forekomst, der er set i publicerede kliniske studier med RIC-regimet, i hvilke den

population, der blev behandlet med FB, var tydeligt identificeret, uanset behandlingsplan for busulfan

og endepunkter. Bivirkninger, der er indberettet i mere end et enkeltstående tilfælde, er angivet

nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke kendt*

Infektioner og

parasitære sygdomme

Virusinfektion

CMV-reaktivering

EBV-reaktivering

Bakterieinfektion

Invasiv svampeinfektion

Lungeinfektion

Hjerneabsces

Cellulitis

Sepsis

Blod og lymfesystem

Febril neutropeni

Metabolisme og

ernæring

Hypoalbuminæmi

Elektrolytforstyrrelse

Anoreksi

Hyperglykæmi

Psykiske forstyrrelser

Agitation

Konfusion

Hallucinationer

Nervesystemet

Hovedpine

Forstyrrelser i

nervesystemet [Ikke

klassificeret andetsteds]

Hjerneblødning

Encefalopati

Hjerte

Atrieflimren

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Pulmonal blødning

Respirationssvigt

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Opkastning

Diarré

Stomatitis

Gastrointestinal

blødning

Tandhypoplasi*

Lever og galdeveje

Venookklusiv

leversygdom

Ikterus

Leversygdomme

Hud og subkutane væv

Udslæt

Nyrer og urinveje

Hæmoragisk cystitis**

Nyresygdom

Oliguri

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Mucositis

Asteni

Ødem

Smerte

Undersøgelser

Forhøjede

aminotransferaser

Forhøjet bilirubin

Forhøjet basisk fosfatase

Forhøjet kreatinin

Forhøjet laktatdehydro-

genase i blodet

Forhøjet urinsyre i

blodet

Forhøjet urinstof i

blodet

Forhøjet GGT

Vægtøgning

* Indrapporteret efter markedsføringen

** Inkluderer hæmoragisk cystitis forårsaget af virusinfektion

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Den væsentligste toksiske virkning er omfattende myeloablation og pancytopeni, men centralnerve-

systemet, lever, lunger og gastrointestinalkanalen kan også blive påvirket.

Der kendes ingen antidot til Busilvex bortset fra transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller.

Uden sammenhæng med transplantation af hæmatopoietiske progenitorceller vil den anbefalede dosis

af Busilvex udgøre en overdosis af busulfan. Blodstatus skal overvåges nøje, og intensiv

understøttende behandling iværksættes efter medicinsk behov.

Ifølge to rapporter kan busulfan fjernes ved dialyse, og det bør derfor overvejes at sætte patienten i

dialyse i tilfælde af en overdosis.

Da busulfan metaboliseres gennem konjugation med glutathion, kan

det overvejes at give glutathion.

Det skal tages i betragtning, at en overdosis af Busilvex også øger eksponeringen for DMA. Hos

mennesker var de vigtigste toksiske virkninger hepatotoksicitet og virkninger på centralnervesystemet.

Symptomer fra centralnervesystemet forudgår alle sværere bivirkninger. Der kendes ingen antidot for

overdosering af DMA. I tilfælde af overdosering skal behandlingen omfatte almindelige støttende

foranstaltninger.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Alkylsulfonater.

ATC-kode: L01AB01

Virkningsmekanisme

Busulfan er et potent cytostatikum og et bifunktionelt alkylerende middel. I vandige medier bevirker

frigørelse af methansulphonatgrupperne produktion af carbonioner, som kan alkylere DNA, hvilket

menes at være en vigtig biologisk mekanisme bag den cytotoksiske effekt.

Klinisk virkning og sikkerhed

Busilvex i kombination med cyclophosphamid

Hos voksne

Dokumentation for sikkerhed og effekt af Busilvex i kombination med cyclophosphamid i et BuCy2-

behandlingsregime før konventionel allogen og/eller autolog HPCT stammer fra to kliniske studier

(OMC-BUS-4 og OMC-BUS-3).

2 prospektive, single arm, åbne, ukontrollerede fase II-studier blev gennemført hos patienter med

hæmatologisk sygdom, hvoraf de fleste havde sygdommen i fremskreden grad.

De omfattede sygdomme var akut leukæmi efter første remission, under første eller senere recidiv,

under første remission (højrisiko) eller ved induktionssvigt; kronisk myeloid leukæmi i den kroniske

eller fremskredne fase; primær refraktær eller resistent recidiverende Hodgkins sygdom eller non-

Hodgkin lymfom samt myelodysplastisk syndrom.

Patienterne fik doser a 0,8 mg/kg busulfan som infusion hver 6. time - 16 doser i alt - efterfulgt af

cyclophosphamid i doser på 60 mg/kg en gang daglig i 2 dage (BuCy2-regime).

Forsøgenes primære effektparametre var myeloablation, optagelse af cellerne, recidiv og overlevelse.

I begge studier fik alle patienter 16 ud af 16 doser Busilvex. Ingen af patienterne afbrød behandlingen

på grund af bivirkninger relateret til Busilvex.

Alle patienter fik omfattende myelosuppression. Tidsrummet frem til absolut neutrofiltal

(ANC) > 0,5x10

/l var 13 dage (interval 9-29 dage) hos allogene patienter (OMC-BUS 4) og 10 dage

(interval 8-19 dage) hos autologe patienter (OMC-BUS 3). Alle patienter, der kunne evalueres, fik

transplantation. Der var ingen primær eller sekundær transplantationsafstødning. Generel mortalitet og

mortalitet uden recidiv mere end 100 dage efter transplantationen var henholdsvis (8/61) 13 % og

(6/61) 10 % hos allotransplanterede patienter. Der forekom ingen dødsfald hos autologe recipienter i

denne periode.

Pædiatrisk population

Dokumentation af sikkerhed og effekt af Busilvex i kombination med cyclophosphamid i et BuCy4-

behandlingsregimen eller med melphalan i BuMel-regimenet før konventionel allogen og/eller autolog

HPCT stammer fra det kliniske studie F60002 IN 101 G0.

Patienterne blev behandlet med den dosering, der fremgår af pkt. 4.2.

Alle patienter fik omfattende myelosuppression. Tidsrummet frem til absolut neutrofiltal

(ANC) > 0,5x10

/l var 21 dage (interval 12-47 dage) hos allogene patienter og 11 dage (interval 10-15

dage) hos autologe patienter. Alle pædiatriske patienter fik transplantation. Der var ingen primær eller

sekundær transplantationsafstødning. 93 % af de allogene patienter udviste fuldstændig kimærisme.

Der var ingen regimenrelaterede dødsfald i de første 100 dage efter transplantation og op til 1 år efter

transplantation.

Busilvex i kombination med fludarabin (FB)

Hos voksne

Dokumentation for sikkerhed og virkning af Busilvex i kombination med fludarabin (FB) før allogen

HPTC stammer fra litteraturgennemgang af 7 publicerede studier med 731 patienter med myeloid og

lymfoid malignitet, hvor der er rapporteret om intravenøs infusion af busulfan én gang daglig i stedet

for fire doser om dagen.

Patienterne fik et konditionerende regime baseret på administration af fludarabin, der øjeblikkeligt

blev efterfulgt af en enkelt daglig dosis på 3,2 mg/kg busulfan i 2 eller 3 dage i træk. Den totale

busulfandosis pr. patient var mellem 6,4 mg/kg og 9,6 mg/kg.

FB-kombinationen muliggjorde tilstrækkelig myeloablation moduleret via intensiteten af det

konditionerende regime ved variation af antallet af dage med busulfaninfusion. Der blev rapporteret

om hurtig og komplet engraftment hos 80-100 % af patienterne i størstedelen af studierne.

Størstedelen af publikationerne rapporterede om komplet donorkimærisme efter dag +30 hos 90-100

% af patienterne. Langtidsresultaterne bekræftede, at virkningen blev fastholdt uden uventede

virkninger.

Data fra et nyligt afsluttet prospektivt fase II-multicenterstudie med 80 patienter i alderen 18 til 65 år,

der var diagnosticeret med forskellige hæmatologiske maligniteter, og som fik allo-HCT med et

konditionerende FB-regime med reduceret intensitet (3 dage med Busilvex), er nu tilgængelige. I dette

studie blev alle patienter undtagen én transplanteret med en mediantid efter allo-HCT på 15 dage

(interval 10-23). Den samlede forekomst af neutrofil restitution på dag 28 var 98,8 % (95 % CI 85,7-

99,9 %). Dannelse af nye trombocytter indtrådte gennemsnitligt 9 (1-16) dage efter allo-HCT.

Den samlede overlevelsesrate efter 2 år var 61,9 % (95 % CI 51,1-72,7 %). Efter 2 år var den samlede

forekomst af NRM 11,3 % (95 % CI 5,5-19,3 %), og den samlede forekomst af recidiv eller

progression efter allo-HCT var 43,8 % (95 % CI 31,1-55,7 %). Kaplan-Meier-estimat for sygdomsfri

overlevelse (DFS) efter 2 år var 49,9 % (95 % CI 32,6-72,7).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Busilvex’ farmakokinetik er undersøgt. Informationerne om biotransformation og elimination baserer

sig på oral busulfan.

Farmakokinetik hos voksne

Absorption

Farmakokinetikken for intravenøst busulfan blev undersøgt hos 124 evaluerbare patienter efter 2

timers intravenøs infusion af i alt 16 doser i løbet af 4 dage. Der opnås omgående og fuldstændig

tilgængelighed af dosis efter intravenøs infusion af busulfan. Der opnåedes samstemmende

blodeksponering ved sammenligning af plasmakoncentrationer hos voksne patienter, der fik busulfan

oralt og intravenøst i doser på hhv. 1 mg/kg og 0,8 mg/kg. En populationsfarmakokinetisk analyse

omfattende 102 patienter påviste lav interpersonlig (CV=21 %) og intrapersonlig (CV=12 %)

variabilitet i busulfan efter lægemiddeleksponering

Fordeling

Terminalt fordelingsvolumen V

lå i intervallet 0,62-0,85 l/kg.

Der blev opnået busulfankoncentrationer i cerebrospinalvæske, som var sammenlignelige med

koncentrationerne i plasma, om end disse koncentrationer formentlig er utilstrækkelige til at udvirke

antineoplastisk aktivitet.

Reversibel binding til plasmaproteiner var på ca. 7 %, mens irreversibel binding primært til albumin

var ca. 32 %.

Biotransformation

Busulfan metaboliseres hovedsageligt gennem konjugation med glutathion (spontant og gennem

glutathion-S-transferase). Dernæst metaboliseres glutathion-konjugatet yderligere i leveren ved

oxidation. Ingen af metabolitterne menes at bidrage i væsentlig grad til effekt eller toksicitet.

Elimination

Total plasmaclearance lå i intervallet 2,25-2,74 ml/min/kg. Terminalhalveringstiden lå i intervallet 2,8

til 3,9 timer.

Omtrent 30 % af den indgivne dosis udskilles med urinen i løbet af 48 timer med 1 % som uomdannet

busulfan. Elimination med fæces er ubetydelig. Når ikke alt stoffet blev genfundet, kan det skyldes

irreversibel proteinbinding. Langtidsholdbare metabolitter kan heller ikke udelukkes.

Linearitet

Der blev påvist stigende busulfaneksponering proportionelt med dosis efter intravenøs busulfan op til

1 mg/kg.

Sammenlignet med regimet med fire daglige administrationer er regimet med én daglig administration

karakteriseret af en højere maksimal koncentration, ingen lægemiddelakkumulation og en

udvaskningsperiode (uden cirkulerende busulfan) mellem administrationerne. Gennemgang af

litteraturen muliggør en sammenligning af farmakokinetiske serier udført enten inden for samme

studie eller mellem studier og viste uændrede, dosisuafhængige farmakokinetiske parametre uanset

dosering og behandlingsplan. Den anbefalede intravenøse busulfandosis synes at give samme daglige

plasmaeksponering med samme inter- og intraindividuelle variation, uanset om den administreres som

en enkelt infusion (3,2 mg/kg) eller fordelt på 4 infusioner (0,8 mg/kg). Heraf følger, at kontrollen af

AUC efter intravenøs busulfan inden for det terapeutiske vindue ikke ændres, og der blev påvist

samme target-performance med de to behandlingsplaner.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Litteraturen om busulfan peger på et terapeutisk AUC-vindue mellem 900 og 1.500

mol/l

min pr.

administration (svarende til en daglig eksponering mellem 3.600 og 6.000

mol/l

min ). I kliniske

studier med intravenøst busulfan, administreret som 0,80 mg/kg fire gange dagligt, lå 90 % af

patienternes AUC under den øvre AUC-grænse (1.500

mol/l

min), og mindst 80 % lå inden for det

tilsigtede terapeutiske vindue (900 - 1500

mol/l

min). Der opnås omtrent samme targetrate inden for

den daglige eksponering på 3.600-6.000 µmol/l minut efter intravenøs administration af busulfan 3,2

mg/kg én gang dagligt.

Særlige populationer

Nedsat lever- eller nyrefunktion

Virkningen af nyredysfunktion på fordelingen af intravenøst busulfan er ikke vurderet.

Virkningen af leverdysfunktion på fordelingen af intravenøst busulfan er ikke vurderet. Det antages

dog, at risikoen for levertoksicitet kan være øget hos denne population.

Alder påvirkede tilsyneladende ikke clearance af busulfan ifølge de tilgængelige oplysninger om

intravenøst busulfan hos patienter over 60 år.

Pædiatrisk population

En kontinuerlig variation i clearance inden for området 2,49 til 3,92 ml/min/kg er fastlagt hos børn i

alderen < 6 måneder og op til 17 år. Den terminale halveringstid var fra 2,26 til 2,52 timer.

De inter- og intra-individuelle variationer i plasmaeksponering var lavere end henholdsvis 20 % og 10

En farmakokinetisk populationsanalyse er blevet udført i en kohorte af 205 børn fordelt på passende

vis med hensyn til legemsvægt (3,5 til 62,5 kg) samt biologiske og sygdomsrelaterede (maligne og

non-maligne) karakteristika, således at de var repræsentative for den høje grad af heterogenitet blandt

børn, der gennemgår HPCT. Dette studie viste, at legemsvægt var den fremherskende covariat til at

forklare busulfans farmakokinetiske variabilitet hos børn

versus

legemsoverflade eller alder.

Den anbefalede dosering til børn, som beskrevet i pkt. 4.2, resulterede i, at over 70 % og op til 90 % af

alle børn ≥ 9 kg nåede det terapeutiske vindue (fra 900 til 1.500 mikromol/l

minut). Imidlertid blev en

højere variabilitet observeret hos børn under 9 kg førende til, at 60 % af børnene nåede det

terapeutiske vindue (900 til 1.500 mikromol/l

minut). For de 40 % af børnene <9 kg, der ikke nåede

målet, var AUC jævnt fordelt enten under eller over målgrænserne, dvs. 20 % henholdsvis < 900 og >

1.500 mikromol/l

min efter 1 mg/kg. I denne henseende kan monitorering af busulfans

plasmakoncentration (terapeutisk lægemiddelmonitorering) med henblik på dosisjustering forbedre

busulfans målrettede virkning hos børn < 9 kg, især hos meget små børn og nyfødte.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold:

Den vellykkede optagelse af cellerne hos alle patienter i fase II-studier indikerede, at mål-AUC’erne

var korrekte. Forekomsten af VOD var ikke forbundet med overeksponering. En

farmakokinetisk/farmakodynamisk forbindelse blev observeret mellem stomatitis og AUC’er hos

autologe patienter og mellem en stigning i bilirubin og AUC’er i en kombineret analyse af autologe og

allogene patienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Busulfan er mutagent og klastogent. Busulfan var mutagent i

Salmonella typhimurium

Drosophila

melanogaster

og byg. Busulfan inducerede kromosomafvigelser

in vitro

(gnaver- og humane celler) og

in vivo

(gnavere og mennesker). Der er observeret forskellige kromosomafvigelser i celler fra

patienter, der fik oralt busulfan.

Busulfan hører til en gruppe substanser, som er potentielt karcinogene på grund af deres virkemåde. På

grundlag af humane data er busulfan klassificeret af IARC som et humant karcinogen. WHO har

konkluderet, at der er en kausal sammenhæng mellem eksponering for busulfan og cancer. Data fra

dyreforsøg bekræfter busulfans karcinogene potentiale. Intravenøs administration af busulfan hos mus

medførte signifikant øgning af incidensen af tumorer i thymus og ovarier.

Busulfan er teratogent hos rotter, mus og kaniner. Misdannelser og anomalier omfattede signifikante

ændringer i skeletmuskulaturen, vægtstigning og størrelse. Hos drægtige rotter har busulfan medført

sterilitet hos afkom af begge køn på grund af manglende germinalceller i testikler og ovarier. Busulfan

kan forårsage sterilitet hos gnavere. Busulfan depleterede oocytter hos hunrotter og inducerede

sterilitet hos hanrotter og -hamstere.

Gentagne doser af DMA medførte tegn på levertoksicitet, hvoraf det første var stigninger i enzymer i

klinisk-kemiske serumprøver efterfulgt af histopatologiske forandringer i hepatocytterne. Højere doser

kan give levernekroser, og leverskader kan forekomme efter enkelt højdosis eksponering.

DMA er teratogent hos rotter. En dosis DMA på 400 mg/kg/dag administreret under organogenese gav

signifikante udviklingsmæssige anomalier. Misdannelserne omfattede alvorlige anomalier i hjerte

og/eller større kar: en fælles truncus arteriosis og ingen ductus arteriosis, coarctatio af truncus

pulmonalis og a. pulmonalis, intraventrikulære hjertedefekter. Andre hyppige anomalier omfattede

ganespalte, anasarca og anormal udvikling af skelettet i vertebrae og ribben. DMA nedsætter

fertiliteten hos han- og hungnavere. En enkelt subkutan dosis på 2,2 g/kg administreret på 4.

drægtighedsdag afsluttede drægtigheden hos 100 % af forsøgshamsterne. Hos rotter medførte en

døgndosis DMA på 450 mg/kg hos rotter i 9 dage inaktiv spermatogenese.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Dimethylacetamid

Macrogol 400.

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier over eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med

andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Injektionssprøjter af polycarbonat må ikke anvendes til Busilvex.

6.3

Opbevaringstid

Hætteglas: 3 år

Fortyndet opløsning:

Kemisk og fysisk holdbarhed efter fortynding med 5 % isotonisk glucoseinjektionsvæske eller

9 mg/ml (0,9 %) isotonisk natriumchloridinjektionsvæske er påvist som følger:

8 timer (inklusive infusionstid) efter fortynding, hvis opbevaring sker ved 20 °C

5 °C.

12 timer efter fortynding, hvis opbevaring sker ved 2 °C - 8 °C efterfulgt af 3 timers opbevaring

ved 20 °C

5 °C (inklusive infusionstid).

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes umiddelbart efter fortynding. Hvis det

ikke anvendes umiddelbart, er brugeren ansvarlig for opbevaringstid og -betingelser før brug, som

normalt ikke overstiger de ovenfor angivne betingelser, når fortynding har fundet sted under

kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C)

Den fortyndede opløsning må ikke nedfryses.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

10 ml koncentrat til infusionsopløsning i klart hætteglas (type I-glas) med butylgummiprop, der er

dækket af et rødt flip-off-låg af aluminium.

Multipakning indeholder 8 hætteglas (2 pakninger a 4)

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Tilberedning af Busilvex

Der bør fastlægges procedurer for korrekt håndtering og bortskaffelse af cytotoksiske lægemidler.

Alle procedurer for overførsel kræver nøje overholdelse af aseptiske forhold, idet overførsel fortrinsvis

skal udføres i en vertikal LAF-bænk.

Som for andre cytostatika skal der udvises forsigtighed ved håndtering og tilberedning af Busilvex-

opløsningen:

Det anbefales at anvende beskyttelseshandsker og -tøj.

Hvis Busilvex eller den fortyndede Busilvex-opløsning kommer i kontakt med hud eller

slimhinder, skal de berørte områder omgående skylles med rigeligt vand.

Beregning af mængden af Busilvex, der skal fortyndes, og af infusionsvæsken

Busilvex skal fortyndes før brug med enten 9 mg/ml (0,9 %) isotonisk natriumchloridinjektionsvæske

eller 5 % isotonisk glucoseinjektionsvæske.

For at sikre, at den endelige koncentration af busulfan er ca. 0,5 mg/ml, skal mængden af

infusionsvæske være 10 gange volumenet af Busilvex. For eksempel:

Mængden af Busilvex og infusionsvæske til administration beregnes som følger:

Til en patient, der vejer Y kg:

Mængde Busilvex

Y (kg) x D (mg/kg)

= A ml Busilvex, der skal fortyndes

6 (mg/ml)

Y: patientens legemsvægt i kg

D: Busilvex-dosis (se pkt.4.2)

Mængde infusionsvæske:

(A ml Busilvex) x (10) = B ml infusionsvæske

Til tilberedning af den endelige infusionsopløsning tilsættes (A) ml Busilvex til (B) ml infusionsvæske

(9 mg/ml (0,9 %) isotonisk natriumchloridinjektionsvæske eller 5 % isotonisk

glucoseinjektionsvæske):

Fremstilling af infusionsopløsningen

Busilvex skal tilberedes af sundhedspersonale under anvendelse af steril overførselsmetode. Der

anvendes en sprøjte, der ikke er af polycarbonat, isat kanyle:

den beregnede mængde Busilvex tages ud af hætteglasset.

sprøjtens indhold skal overføres til en infusionspose (eller -sprøjte), som allerede indeholder den

beregnede mængde af den valgte infusionsvæske. Busilvex tilsættes altid til infusionsvæsken,

ikke infusionsvæsken til Busilvex. Busilvex må ikke overføres til en infusionspose, som ikke

indeholder 9 mg/ml (0,9 %) isotonisk natriumchloridinjektionsvæske eller 5 % isotonisk

glucoseinjektionsvæske.

Den fortyndede opløsning skal blandes grundigt ved at vende op og ned på posen flere gange.

Efter fortynding: 1 ml infusionsopløsning indeholder 0,5 mg busulfan.

Efter fortynding udgør Busilvex en klar, farveløs opløsning.

Vejledning i brug

Før og efter hver infusion gennemskylles det indlagte kateter og slange med ca. 5 ml 9 mg/ml (0,9 %)

isotonisk natriumchloridinjektionsvæske eller 5 % isotonisk glucoseinjektionsvæske.

Evt. lægemiddelrest i droppet må ikke skylles ind i venen, da hurtig infusion af Busilvex ikke er

afprøvet og derfor ikke anbefales.

Hele den ordinerede Busilvex-dosis skal indgives i løbet af 2 eller 3 timer, afhængigt af det

konditionerende regime.

Små mængder kan administreres i løbet af 2 timer med anvendelse af elektriske sprøjter. I det tilfælde

skal der anvendes infusionssæt med minimal volumen (dvs. 0,3-0,6 ml), som primes med

lægemiddelopløsningen, inden den egentlige infusion med Busilvex iværksættes, og derefter skylles

med 9 mg/ml (0,9 %) isotonisk natriumchloridinjektionsvæske eller 5 % isotonisk

glucoseinjektionsvæske.

Busilvex må ikke infunderes samtidig med en anden intravenøs opløsning.

Injektionssprøjter af polycarbonat må ikke anvendes til Busilvex.

Kun til engangsbrug. Opløsningen skal være klar og uden partikelindhold.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer for

cytotoksiske lægemidler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Frankrig

8

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/03/254/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 9. juli 2003

Dato for seneste fornyelse: 8. juli 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

MM/ÅÅÅÅ

Yderligere information om Busilvex findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/.

EMA/500878/2014

EMEA/H/C/000472

EPAR - sammendrag for offentligheden

Busilvex

busulfan

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Busilvex

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Busilvex skal anvendes.

Hvad er Busilvex?

Busilvex er et koncentrat, der omdannes til en opløsning til infusion (dråbetilførsel i en vene). Det

indeholder det aktive stof busulfan.

Hvad anvendes Busilvex til?

Busilvex anvendes til voksne og børn som en del af en ”konditionerende” (forberedende) behandling

før transplantation af bloddannende progenitorceller (stamceller, der danner røde blodlegemer). Denne

type transplantat anvendes til patienter, hos hvem man er nødt til at udskifte de bloddannende celler,

fordi patienten har en blodsygdom (f.eks. en sjælden form for blodmangel) eller blodkræft.

I forbindelse med konventionel konditionerende behandling gives Busilvex inden behandlingen sammen

med et andet lægemiddel, cyclophosphamid, til voksne, og enten cyclophosphamid eller et alternativt

lægemiddel, melphalan, til børn. Til voksne, der egner sig til en konditionerende behandling med

reduceret intensitet, gives Busilvex lige efter behandlingen sammenmed et andet lægemiddel,

fludarabin.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Busilvex?

Busilvex bør kun anvendes af læger, som har erfaring med behandlinger, der gives inden

transplantation.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Når det anvendes i kombination med cyclophosphamid eller melphalan er den anbefalede dosis af

Busilvex til voksne 0,8 mg pr. kg legemsvægt. Til børn op til 17 års alderen varierer den anbefalede

dosis af Busilvex mellem 0,8 og 1,2 mg pr. kg., afhængigt af barnets vægt. Busilvex gives som en

central intravenøs infusion (dråbetilførsel i en centralvene i brystkassen). Hver infusion varer i to timer

og gives til patienten hver sjette time i fire på hinanden følgende dage inden behandlingen med

cyclophosphamid eller melphalan og transplantation.

Når det anvendes i kombination med fludarabin, er den anbefalede dosis af Busilvex 3,2 mg pr.kg. en

gang dagligt som en tre timers infusion umiddelbart efter fludarabin i 2- 3 på hinanden følgende dage.

Inden Busilvex gives, får patienten et krampestillende lægemiddel og et middel mod opkastninger.

Hvordan virker Busilvex?

Det aktive stof i Busilvex, busulfan, tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes alkylerende midler. Disse

stoffer hæmmer cellers vækst. Dette betyder, at de dræber celler, især hurtigtvoksende celler som

kræftceller og ”stamceller” (celler der danner andre former for celler). Busulfan anvendes inden

transplantation til at dræbe unormale celler og patientens eksisterende bloddannende progenitorceller.

Dette kaldes "myeloablation". Derefter behandles patienten med cyclophosphamid, melphalan eller

fludarabin for at dæmpe immunsystemet, så kroppens naturlige forsvar nedsættes. Dette hjælper de

transplanterede celler til at "slå an", dvs. til at begynde at vokse og producere normale blodceller.

Hvordan blev Busilvex undersøgt?

Busilvex i kombination med cyclophosphamid eller melphalan er blevet undersøgt hos patienter,

hovedsagelig med blodkræft, som havde behov for transplantation af bloddannende progenitorceller.

Der er udført to kliniske hovedundersøgelser hos 103 voksne og en undersøgelse hos 55 børn.

Hovedmålene for lægemidlets virkning var antallet af patienter med myeloablation og anslag af

transplantat (den tid, det tog, før de transplanterede stamceller begyndte at vokse, og før antallet af

hvide blodlegemer igen var tilbage på et højere niveau).

Da Busilvex i kombination med fludarabin er blevet anvendt i klinisk praksis i mange år, blev der

fremlagt data fra 7 undersøgelser (med 731 patienter), hvori der blev set nærmere på virkningen af

Busilvex og fludarabin som konditionerende behandling med »reduceret intensitet«.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Busilvex?

Når Busilvex blev givet i kombination med cyclophosphamid eller melphalan, opnåede alle voksne og

børn myeloablation. Anslag af transplantatet opnåedes efter gennemsnitligt 10 dage hos voksne og 11

dage hos børn, når der var tale om autotransplantation (dvs. når patienten fik sine egne celler, som

var indhøstet og opbevaret inden behandlingen). Anslag af transplantatet opnåedes efter

gennemsnitligt 13 dage hos voksne og 21 dage hos børn, når der var tale om allotransplantation (dvs.

når patienten fik celler fra en donor).

Dataene fra de offentliggjorte undersøgelser viste, at Busilvex i kombination med fludarabin var

effektiv som konditionerende behandling med »reduceret intensitet«, idet der blev opnået fuldstændig

anslag af transplantatet hos 80 ud af 100 % af patienterne.

Hvilken risiko er der forbundet med Busilvex?

Ud over faldet i antal blodceller, som er lægemidlets tilsigtede virkning, er de alvorligste bivirkninger af

Busilvex infektioner, leversygdom, herunder tillukning af en levervene, transplantat-mod-vært-reaktion

(når de transplanterede celler angriber kroppen) og luftvejssygdomme.

Busilvex må ikke gives til kvinder, der er gravide. Amning bør ophøre, når behandlingen med Busilvex

påbegyndes. Busilvex kan påvirke frugtbarheden hos begge køn. Kvindelige patienter bør derfor

undgå at blive gravide under behandlingen og indtil seks måneder efter behandlingen, og det tilrådes

mandlige patienter at undgå at avle børn under behandlingen og indtil seks måneder efter

behandlingen med Busilvex.

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Busilvex fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Busilvex godkendt?

CHMP konkluderede, at virkningen af Busilvex i kombination med cyclophosphamid og melphalan til

konventionel konditionering og sammen med fludarabin til konditionering med reduceret intensitet er

påvist. Busilvex er også et alternativ til busulfan i tabletform, som er forbundet med ulemper, blandt

andet den store mængde tabletter, patienten skal indtage.

Udvalget besluttede, at fordelene ved Busilvex opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Busilvex.

Andre oplysninger om Busilvex

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Busilvex den 9. juli 2003.

Den fuldstændige EPAR for Busilvex findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Busilvex, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 09-2014.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information