Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
24-01-2020
13. januar 2020
PRODUKTRESUMÉ
for
Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici", øjendråber, opløsning
0.
D.SP.NR.
29729
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
1 ml opløsning indeholder:
2,0 mg brimonidintartrat, svarende til 1,3 mg brimonidin
5,0 mg timolol som 6,8 mg timololmaleat
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
Indeholder benzalkoniumchlorid 0,05 mg/ml.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Øjendråber, opløsning.
En klar, grøngul opløsning.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Reduktion af det intraokulære tryk (IOP) hos patienter med kronisk åbenvinklet glaukom
eller okulær hypertension, som ikke responderer tilstrækkeligt på lokale betablokkere.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
For at undgå kontaminering af øjet eller øjendråberne må spidsen på dråbetælleren ikke
komme i kontakt med omgivelserne.
Dosering
Anbefalet dosering til voksne (inklusive ældre)
Den anbefalede dosis er 1 dråbe Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici" i det eller de
berørte øjne 2 gange daglig med ca. 12 timers interval. Hvis der anvendes flere end et
lokalt øjenpræparat, bør de forskellige præparater administreres med mindst 5 minutters
interval.
Administration
dk_hum_55948_spc.doc
Side 1 af 13
Som med andre øjendråber, for at reducere mulig systemisk absorption, anbefales det at
trykke på tåresækken ved den indre øjenkrog (punktokklusion) eller lukke øjenlågene i to
minutter. Dette bør gøres umiddelbart efter inddrypning af en dråbe. Dette kan reducere de
systemiske bivirkninger og øge den lokale aktivitet.
Nedsat nyre- og leverfunktion
Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici" er ikke undersøgt hos patienter med nedsat
lever- eller nyrefunktion. Derfor skal præparatet anvendes med forsigtighed til disse
patienter.
Pædiatrisk population
Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici" er kontraindiceret til nyfødte og børn (under 2
år) (se pkt. 4.3, 4.4, 4.8 og 4.9).
Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici" bør ikke anvendes til børn og unge (mellem 2
og 17 år) på grund af utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 4.4
og 4.8).
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for de aktive indholdsstoffer eller over for et eller flere af
hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
Reaktive luftvejssygdomme inklusive asthma bronchiale eller asthma bronchiale i
anamnesen, svær kronisk obstruktiv lungesygdom.
Sinus bradykardi, syg sinus-syndrom, sinoatrialt blok, 2. eller 3. grads
atrioventrikulært blok, som ikke kontrolleres med pacemaker, symptomgivende
hjertesvigt, kardiogent shock.
Anvendelse til nyfødte og børn (under 2 år) (se pkt. 4.8).
Patienter, der er i behandling med monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere).
Patienter, der får antidepressiva, som påvirker den noradrenerge transmission (f.eks.
tricykliske antidepressiva og mianserin).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Pædiatrisk population
Børn over 2 år - navnlig børn mellem 2 og 7 år og/eller med legemsvægt < 20 kg - bør
behandles med forsigtighed og følges nøje på grund af den høje incidens og sværhedsgrad
af sløvhed. Der mangler dokumentation for sikkerhed og virkning hos børn og unge
mellem 2 og 17 år (se pkt. 4.2 og 4.8).
I kliniske forsøg fik nogle patienter allergilignende øjenreaktioner (allergisk konjunktivitis
og allergisk blefaritis) under brug af brimonidin/timolol. Allergisk konjunktivitis optrådte
hos 5,2 % af patienterne. Lidelsen debuterede sædvanligvis efter 3-9 måneder og medførte
generelt, at 3,1 % afbrød behandlingen. Allergisk blefaritis var ikke almindeligt, men
forekom hos <1 %. I tilfælde af allergiske reaktioner bør brimonidin/timolol seponeres.
Der er rapporteret forsinkede okulære overfølsomhedsreaktioner med brimonidintartrat,
oftalmisk opløsning, 0,2 %, hvoraf nogle blev rapporteret som forbundet med en stigning i
IOP.
Ligesom andre øjenmidler til lokalbehandling kan der forekomme systemisk absorption af
brimonidin/timolol. Der er ikke observeret forstærket systemisk absorption af de enkelte
dk_hum_55948_spc.doc
Side 2 af 13
aktive indholdsstoffer. På grund af den beta-adrenerge komponent timolol kan der
forekomme samme type kardiovaskulære, pulmonale og andre bivirkninger, som ses ved
systemiske betablokkere. Incidensen af systemiske utilsigtede lægemiddelreaktioner efter
topisk oftalmisk administration er lavere end ved systemisk administration. Se pkt. 4.2
vedrørende reduktion af den systemiske absorption.
Hjertesygdomme
Der er indberettet hjertereaktioner, der omfatter (sjældne) dødsfald forbundet med
hjertesvigt, efter administration af timolol. Hos patienter med hjertesygdomme (f.eks.
koronar hjertesygdom, printzmetals angina og hjerteinsufficiens) og hypotension skal
behandling med betablokkere vurderes kritisk, og behandling med andre aktive stoffer skal
overvejes. Patienter med kardiovaskulære sygdomme skal observeres for tegn på
forværring af disse sygdomme og bivirkninger.
På grund af den negative effekt på ledningstiden bør betablokkere anvendes med
forsigtighed til patienter med førstegrads AV-blok.
Hvis det er nødvendigt at indstille behandlingen hos patienter med koronar hjertesygdom,
bør præparatet i lighed med systemiske betablokkere seponeres gradvist for at undgå
rytmeforstyrrelser, myokardieinfarkt eller pludselig død.
Vaskulære sygdomme
Patienter med svære perifere kredsløbsforstyrrelser/sygdomme (dvs. svære former for
Raynauds sygdom eller Raynauds syndrom) skal behandles med forsigtighed.
Åndedrætssygdomme
Der er rapporteret om respiratoriske reaktioner, herunder dødsfald på grund af
bronkospasmer, hos patienter med astma efter administration af visse oftalmiske
betablokkere.
Brimonidin/timolol bør anvendes med forsigtighed til patienter med mild/moderat kronisk
obstruktiv lungesygdom (KOL) og kun, hvis de potentielle fordele opvejer de potentielle
risici.
Hypoglykæmi/diabetes
Betablokkere bør anvendes med forsigtighed til patienter, der har tendens til spontan
hypoglykæmi, eller til patienter med labil diabetes, da betablokkere kan maskere tegn og
symptomer på akut hypoglykæmi.
Hyperthyroidisme
Betablokkere kan også maskere tegn på hyperthyroidisme.
Brimonidin/timolol bør anvendes med forsigtighed til patienter med metabolisk acidose og
ubehandlet fæokromocytom.
dk_hum_55948_spc.doc
Side 3 af 13
Hornhindesygdomme
Oftalmiske betablokkere kan medføre øjentørhed. Patienter med hornhindesygdomme skal
behandles med forsigtighed.
Andre betablokkere
Effekten på det intraokulære tryk eller de kendte effekter af systemisk betablokade kan
forstærkes, når timolol gives til patienter, som allerede får en systemisk betablokker. Disse
patienters respons skal følges nøje. Brug af to topiske adrenerge β-adrenoceptorblokkere
anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Anafylaktiske reaktioner
Under behandling med betablokkere kan patienter med atopi eller alvorlige anafylaktiske
reaktioner på en række allergener i anamnesen være mere reaktive over for gentagen
provokation med sådanne allergener og udvise manglende respons på den sædvanlige dosis
adrenalin til behandling af anafylaktiske reaktioner.
Choroidalløsning
Der er rapporteret om choroidalløsning ved brug af lægemidler som hæmmer produktionen
af kammervand (f.eks. timolol, acetazolamid) efter filtreringsprocedurer.
Kirurgisk anæstesi
Betablokerende oftalmologiske præparater kan blokere effekterne af systemiske beta-
agonister som f.eks. adrenalin. Anæstesiologen skal informeres, hvis patienten får timolol.
Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici" indeholder konserveringsmidlet
benzalkoniumchlorid, som kan forårsage øjenirritation. Kontaktlinser skal udtages før
applikation, og der skal gå mindst 15 minutter, før de atter sættes i. Benzalkoniumchlorid
kan misfarve bløde kontaktlinser, og brimonidin/timolol bør derfor ikke komme i kontakt
med sådanne kontaktlinser.
Brimonidin/timolol er ikke undersøgt hos patienter med akut glaukom.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med den faste kombination af brimonidin og
timolol. Selv om brimonidin/timolol ikke er undersøgt i specifikke lægemiddelinteraktions-
forsøg, bør den teoretiske mulighed for en additiv eller forstærkende virkning ved
anvendelse af CNS-deprimerende midler (alkohol, barbiturater, opioider, sedativa eller
anæstetika) tages i betragtning.
Der er mulighed for additiv virkning, som fører til hypotension og/eller udtalt bradykardi,
når en opløsning med oftalmiske betablokkere administreres samtidig med orale
calciumantagonister, adrenerge β-adrenoceptorblokkere, antiarytmika (herunder
amiodaron), digitalisglykosider, parasympatomimetika eller guanethidin. Efter applikation
af brimonidin er der også rapporteret om meget sjældne (<1 ud af 10.000) tilfælde af
hypotension, og der bør derfor udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af brimonidin/
timolol og systemiske antihypertensiva.
Der er lejlighedsvist rapporteret om mydriasis som følge af samtidig brug af oftalmiske
betablokkere og adrenalin (epinephrin).
dk_hum_55948_spc.doc
Side 4 af 13
Betablokkere kan øge den hypoglykæmiske virkning af antidiabetika. Betablokkere kan
maskere symptomer på hypoglykæmi (se pkt. 4.4).
Den hypertensive reaktion på pludselig seponering af clonidin kan blive potenseret ved
anvendelse af betablokkere.
Der er rapporteret om forstærket systemisk betablokade (f.eks. nedsat hjertefrekvens,
depression) under kombinationsbehandling med CYP2D6-hæmmere (f.eks. kinidin,
fluoxetin, paroxetin) og timolol.
Samtidig brug af en betablokker og anæstetika kan svække kompensatorisk takykardi og
øge risikoen for hypotension (se pkt. 4.4), og anæstesiologen skal derfor informeres om, at
patienten anvender brimonidin/timolol.
Der bør udvises forsigtighed ved samtidig brug af brimonidin/timolol og iodholdige
kontrastmidler eller intravenøst lidocain.
Cimetidin, hydrazalin og alkohol kan øge timolols plasmakoncentration.
Der foreligger ingen oplysninger om niveauet af cirkulerende katekolaminer efter
administration af brimonidin/timolol. Der bør dog udvises forsigtighed hos patienter, der
tager lægemidler som kan påvirke metabolismen og optagelse af cirkulerende aminer
såsom chlorpromazin, methylphenidat og reserpin.
Forsigtighed tilrådes ved indledning af samtidig behandling (eller ved dosisændringer) med
et lægemiddel med systemisk effekt (uanset lægemiddelform), som kan udvise interaktion
med α-adrenerge agonister eller ændre deres aktivitet, dvs. agonister eller antagonister til
adrenerge receptorer (f.eks. isoprenalin, prazosin).
Selv om der ikke er udført specifikke lægemiddelinteraktionsforsøg med
brimonidin/timolol, bør der tages højde for den teoretiske mulighed for additiv sænkning af
det intraokulære tryk ved anvendelse af prostamider, prostaglandiner,
karboanhydrasehæmmere og pilocarpin.
Brimonidin er kontraindiceret til patienter, som får monoaminoxidase (MAO)-hæmmere,
og patienter, som får antidepressiva, der påvirker den noradrenerge transmission (f.eks.
tricykliske antidepressiva og miaserin) (se pkt. 4.3).
Patienter, der har været i MAO-hæmmerbehandling, bør vente 14 dage efter endt
behandling før indledning af behandling med brimonidin/timolol.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet:
Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brug af den faste kombination af brimonidin og
timolol til gravide kvinder. Brimonidin/timolol bør ikke bruges under graviditet,
medmindre det er klart nødvendigt. Se pkt. 4.2 vedrørende reduktion af den systemiske
absorption.
dk_hum_55948_spc.doc
Side 5 af 13
Brimonidintartrat
Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brug af brimonidintartrat til gravide kvinder.
Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet ved høje maternotoksiske doser (se pkt. 5.3).
Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.
Timolol
Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet ved doser, der var signifikant højere end
dem, der skulle anvendes i klinisk brug (se pkt. 5.3).
I epidemiologiske undersøgelser er der ikke forekommet bivirkninger i form af mis-
dannelser, men der er påvist en risiko for intrauterin væksthæmning ved peroral
administration af betablokkere. Endvidere er der observeret symptomer på betablokade
(f.eks. bradykardi, hypotension, åndenød og hypoglykæmi) hos den nyfødte, når moderen
har fået betablokkere frem til fødslen. Hvis brimonidin/timolol administreres under
graviditet frem til tidspunktet for fødslen, skal den nyfødte overvåges nøje i de første
levedage.
Amning:
Brimonidintartrat
Det vides ikke, om brimonidin udskilles i human modermælk, men det udskilles i mælken
hos diegivende rotter.
Timolol
Betablokkere udskilles i modermælk. Ved terapeutiske doser af timolol i øjendråber er det
dog ikke sandsynligt, at der ville være tilstrækkelige mængder til stede i modermælk til at
frembringe kliniske symptomer på betablokering hos spædbørn. Se pkt. 4.2 vedrørende
reduktion af den systemiske absorption.
Brimonidin/timolol bør ikke anvendes i ammeperioden.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Brimonidin/timolol påvirker kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller
betjene
maskiner.
Brimonidin/timolol
medføre
forbigående
sløret
syn,
synsforstyrrelser, træthed og/eller sløvhed, hvilket kan nedsætte evnen til at føre
motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienten bør vente med at køre bil eller betjene
maskiner, indtil symptomerne har fortaget sig.
4.8
Bivirkninger
Baseret på 12 måneders kliniske data var de hyppigst forekommende bivirkninger
konjunktival hyperæmi (hos ca. 15 % af patienterne) og brænden/svien i øjet (hos ca. 11 %
af patienterne). De fleste af disse tilfælde var milde og førte kun til seponering hos
henholdsvis 3,4 % og 0,5 %.
Følgende bivirkninger er indberettet fra kliniske forsøg med brimonidin/timolol:
Øjne
Meget almindelige (≥1/10): konjunktival hyperæmi, brænden.
Almindelige (≥1/100 til <1/10): Svien, allergisk konjunktivitis, corneaerosion, keratitis
punctata superficialis, øjenpruritus, konjunktival follikulose, synsforstyrrelser, blefaritis,
dk_hum_55948_spc.doc
Side 6 af 13
epifora, øjentørhed, øjenflåd, øjensmerter, øjenirritation, fornemmelse af fremmedlegeme i
øjet
Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Nedsat synsstyrke, konjunktivalt ødem, follikulær
konjunktivitis, allergisk blefaritis, konjunktivitis, mouches volantes, astenopi, fotofobi,
papillær hypertrofi, smerter i øjenlåg, konjunktival blegning, ødemer i cornea, infiltrat i
cornea, løsning af øjets glaslegeme
Psykiske forstyrrelser
Almindelige (≥1/100 til <1/10): Depression
Nervesystemet
Almindelige (≥1/100 til <1/10): Sløvhed, hovedpine
Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Svimmelhed, synkope
Hjerte
Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Kongestivt hjertesvigt, palpitationer
Vaskulære sygdomme
Almindelige (≥1/100 til <1/10): Hypertension
Luftveje, thorax og mediastinum
Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Rhinitis, næsetørhed
Mave-tarmkanalen
Almindelige (≥1/100 til <1/10): Mundtørhed
Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Smagsforandringer, kvalme, diarré
Hud og subkutane væv
Almindelige (≥1/100 til <1/10): Øjenlågsødem, øjenlågspruritus, øjenlågserytem
Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Allergisk kontaktdermatitis
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Almindelige (≥1/100 til <1/10): Asteniske tilstande
Følgende bivirkninger er indberettet efter markedsføring af brimonidin/timolol:
Øjne
Ikke kendte: Sløret syn
Hjerte
Ikke kendte: Arytmi, bradykardi, takykardi
Vaskulære sygdomme
Ikke kendte: Hypotension
Hud og subkutane væv
Ikke kendte: Erythema facial
Andre bivirkninger, som er forekommet i forbindelse med en af komponenterne, og som
muligvis også vil kunne forekomme med brimonidin/timolol:
dk_hum_55948_spc.doc
Side 7 af 13
Brimonidin
Øjne: Iritis, iridocyclitis (anterior uveitis), miosis
Psykiske forstyrrelser: Insomni
Luftveje, thorax og mediastinum: Øvre luftvejslidelser, dyspnø
Mave-tarmkanalen: Gastrointestinale symptomer
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Systemiske allergiske
reaktioner
Hud og subkutane væv: Hudreaktion, herunder erythem, ansigtsødem, pruritus, udslæt og
vasodilatation.
I tilfælde hvor brimonidin har været brugt som led i behandlingen af medfødt glaukom, er
der rapporteret symptomer på overdosering af brimonidin såsom bevidsthedstab, apati,
somnolens, hypotension, hypotoni, bradykardi, hypotermi, cyanose, bleghed,
respirationsdepression og apnø hos nyfødte og børn (under 2 år), der fik brimonidin (se
pkt. 4.3).
Der er rapporteret en høj incidens og sværhedsgrad af sløvhed hos børn fra og med 2 år,
især hos børn mellem 2 og 7 år og/eller med legemsvægt < 20 kg (se pkt. 4.4).
Timolol
I lighed med andre topisk anvendte oftalmiske lægemidler absorberes brimonidin/timolol
(brimonidintartrat/timolol) i det systemiske kredsløb. Absorption af timolol kan medføre
de samme bivirkninger, som ses med systemiske betablokerende midler.
Incidensen af systemiske utilsigtede lægemiddelreaktioner efter topisk oftalmisk
administration er lavere end for systemisk administration. Se pkt. 4.2 vedrørende reduktion
af den systemiske absorption.
Yderligere bivirkninger, som er observeret med oftalmiske betablokkere, og som potentielt
kan forekomme med brimonidin/timolol, er anført herunder:
Immunsystemet: Systemiske allergiske reaktioner, herunder angioødem, urticaria,
lokaliseret og generaliseret udslæt, pruritus, anafylaktisk reaktion
Metabolisme: Hypoglykæmi
Psykiske lidelser: Insomni, mareridt, hukommelsestab,
allucination*
Nervesystemet: Cerebrovaskulær hændelse, cerebral iskæmi, øget forekomst af symptomer
på myasthenia gravis, paræstesier
Øjne: Keratitis, choroidalløsning efter trabekulektomi (se pkt. 4.4), nedsat følsomhed i
cornea, hornhinde-erosion, ptose, diplopia
Hjerte: Brystsmerter, ødem, antrioventrikulær blok, hjertestop, hjerteinsufficiens
Vaskulære sygdomme: Raynauds syndrom, kolde hænder og fødder
Luftveje, thorax og mediastinum: Bronkospasme (hovedsageligt hos patienter med
eksisterende bronkospastisk lidelse), dyspnø, hoste
Mave-tarmkanalen: Dyspepsi, mavesmerter, opkastning
Hud og subkutane væv: Alopeci, psoriasiformt udslæt eller forværring af psoriasis, udslæt
Knogler, led, muskler og bindevæv: Myalgi
Det reproduktive system og mammae: Seksuel dysfunktion, nedsat libido
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Træthed
* bivirkninger observeret med timolol
dk_hum_55948_spc.doc
Side 8 af 13
Bivirkninger rapporteret for øjendråber, der indeholder phosphater
Hos nogle patienter med signifikant beskadigede hornhinder er der meget sjældent
rapporteret tilfælde af hornhindeforkalkning i forbindelse med brugen af øjendråber som
indeholder phosphat.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
4.9
Overdosering
Sjældne rapporter om overdosering af brimonidin/timolol til mennesker medførte ikke
nogen uønskede udfald. Behandling af en overdosis omfatter supportiv og symptomatisk
behandling. Patientens luftveje skal holdes frie.
Brimonidin
Oftalmisk overdosis (voksne):
I de modtagne tilfælde har de hændelser, der blev rapporteret, generelt været dem, der
allerede er anført som bivirkninger.
Systemisk overdosis som følge af utilsigtet indtagelse (voksne):
Der foreligger meget begrænset information om utilsigtet indtagelse af brimonidin hos
voksne. Den eneste uønskede hændelse, der hidtil er rapporteret, er hypotension. Det blev
rapporteret, at den hypotensive episode blev efterfulgt af rebound-hypertension. Det er
rapporteret, at orale overdoser af andre alfa-2-agonister har medført symptomer som f.eks.
hypotension, asteni, opkastning, apati, sedation, bradykardi, arytmier, miosis, apnø,
hypotoni, hypotermi, respirationsdepression og krampeanfald.
Pædiatrisk population
Der er offentliggjort eller indberettet flere tilfælde af alvorlige bivirkninger efter at børn
har indtaget brimonidin ved en fejltagelse. Børnene fik symptomer på hæmning af
centralnervesystemet, typisk midlertidig koma eller lavt bevidsthedsniveau, apati,
somnolens, hypotoni, bradykardi, hypotermi, bleghed, respirationsdepression og apnø, og
måtte indlægges på intensiv afdeling og i visse tilfælde intuberes. Alle kom sig
fuldstændig, de fleste af dem i løbet af 6-24 timer.
Timolol
Symptomer på systemisk overdosering af timolol omfatter: bradykardi, hypotension,
bronkospasme, hovedpine, svimmelhed og hjertestop. Et forsøg med patienter viste, at
timolol ikke var let dialyserbart.
4.10
Udlevering
dk_hum_55948_spc.doc
Side 9 af 13
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: S 01 ED 51. Ophthalmologica – antiglaucom-midler og miotica - beta-
blokerende midler – timolol, kombinationer.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Brimonidin/timolol indeholder to aktive stoffer: brimonidintartrat og timololmaleat. Disse
to komponenter nedsætter forhøjet intraokulært tryk gennem komplementære virkemåder,
og den samlede virkning medfører en øget trykreduktion i forhold til hvert af stofferne
givet som monoterapi. Virkningen opnås hurtigt.
Brimonidintartrat er en adrenerg alfa-2-receptoragonist, som er 1000 gange mere selektiv
over for alfa-2-adrenoreceptorer end over for alfa-1-adrenoreceptorer. Denne selektivitet
resulterer i udeblivelse af mydriasis og manglende vasokonstriktion i mikrokar i
forbindelse med retinatransplantation hos mennesker.
Brimonidintartrat menes at sænke det intraokulære tryk ved at øge det uveosklerale flow
og reducere kammervandsproduktionen.
Timolol er et beta
- og beta
- nonselektivt adrenergt receptorblokerende middel uden
signifikant intrinsisk sympatomimetisk, direkte hjertedepressiv eller lokalanæstetisk
(membranstabiliserende) virkning. Timolol nedsætter trykket i øjet ved at nedsætte
kammervandsproduktionen. Den nøjagtige virkemåde er ikke helt afklaret, men beror
sandsynligvis på hæmning af den øgede cAMP-syntese, som skyldes endogen beta-
adrenerg stimulation.
Klinisk virkning
I tre kontrollerede, dobbeltblinde kliniske forsøg udvirkede brimonidin/timolol (2 gange
daglig) en klinisk betydningsfuld yderligere nedsættelse af middeldøgntrykket
sammenlignet med timolol (2 gange daglig) og brimonidin (2 gange daglig eller 3 gange
daglig) givet som monoterapi. I et forsøg med patienter med utilstrækkelig tryknedsættelse
efter mindst tre ugers indledning af monoterapi observeredes et øget fald i middeldøgntryk
på 4,5, 3,3 og 3,5 mmHg i løbet af 3 måneders behandling med henholdsvis
brimonidin/timolol (2 gange daglig), timolol (2 gange daglig) og brimonidin (2 gange
daglig). I dette forsøg kunne et signifikant yderligere fald i intraokulært tryk ved trough-
koncentrationer kun påvises ved sammenligning med brimonidin, men ikke med timolol.
Brimonidin/timolol udviste dog altid en positiv tendens og var overlegent på alle andre
tidspunkter. I en sammenligning med timolol af de samlede data fra de to andre forsøg
udviste brimonidin/timolol statistisk overlegenhed under hele forløbet.
Endvidere var brimonidin/timolols tryknedsættende virkning konsekvent ikke ringere end
virkningen opnået med adjuverende behandling med brimonidin og timolol (alle 2 gange
daglig).
I dobbeltblinde forsøg på op til 12 måneders varighed opretholdtes brimonidin/timolols
tryknedsættende virkning.
dk_hum_55948_spc.doc
Side 10 af 13
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Brimonidin/timolol
Plasmakoncentrationer af brimonidin og timolol blev bestemt i et crossover-forsøg med
sammenligning af monoterapibehandling med de to stoffer og brimonidin/timolol-
behandling hos raske forsøgspersoner. Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem
AUC for brimonidin og timolol efter behandling med brimonidin/timolol og de to stoffer
som monoterapi. Middelværdierne for C
for brimonidin og timolol efter administration
af brimonidin/timolol var henholdsvis 0,0327 og 0,406 ng/ml.
Brimonidin
Efter okulær administration af 0,2 % øjendråbeopløsning hos mennesker sås lave
plasmakoncentrationer af brimonidin. Brimonidin metaboliseres ikke i væsentlig grad i det
menneskelige øje, og bindingen til humant plasmaprotein er ca. 29 %. Middelværdien for
tilsyneladende eliminationshalveringstid i det systemiske kredsløb var ca. 3 timer efter
lokalbehandling af mennesket.
Brimonidin absorberes godt efter peroral administration hos mennesker og uskilles hurtigt.
Hovedparten af dosis (ca. 74 %) udskiltes som metabolitter i urinen i løbet af fem dage, og
uomdannet stof blev ikke påvist i urinen. In vitro-forsøg med lever fra dyr og mennesker
tyder på, at metabolismen i væsentlig grad medieres af aldehydoxidase og cytochrom
P450. Derfor synes systemisk elimination primært at foregå som metabolisering i leveren.
Brimonidin bindes i et væsentligt omfang og reversibelt til melanin i okulært væv uden
uønskede virkninger. Akkumulation finder ikke sted, hvis der ikke forekommer melanin.
Brimonidin metaboliseres ikke i større omfang i det menneskelige øje.
Timolol
Efter okulær administration af en 0,5 % øjendråbeopløsning hos personer, der blev opereret
for katarakt var den maksimale koncentration af timolol 898 ng/ml i kammervand 1 time
efter administration. En del af dosis absorberes systemisk og metaboliseres derefter i
udstrakt grad i leveren. Timolol har en plasmahalveringstid på ca. 7 timer. Timolol
metaboliseres delvist i leveren, og timolol og dets metabolitter udskilles via nyrerne.
Timolol bindes ikke i væsentlig grad til plasmaprotein.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
De enkelte komponenters okulære og systemiske sikkerhedsprofil er veldokumenteret. De
prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle
undersøgelser af de enkelte komponenters sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne
doser, genotoksicitet og karcinogenicitet. Yderligere undersøgelser af brimonidin/timolol
for okulær toksicitet efter gentagne doser viste heller ingen særlig risiko for mennesker.
Brimonidin
Brimonidintartrat udviste ikke teratogenicitet hos dyr, men har vist sig at føre til aborter
hos kaniner og nedsat postnatal vækst hos rotter efter systemisk eksponering for doser, der
var henholdsvis ca. 37 gange og 134 gange højere end humane terapeutiske doser.
Timolol
I dyreforsøg har betablokkere vist sig at give nedsat gennemblødning i navlesnoren, nedsat
føtal vækst, forsinket ossifikation og øget føtal og postnatal død, men ikke teratogenicitet.
Efter indtagelse af timolol er der observeret embryotoksicitet (resorption) hos kaniner og
dk_hum_55948_spc.doc
Side 11 af 13
føtotoksicitet (forsinket ossifikation) hos rotter ved høje maternelle doser.
Teratogenicitetsforsøg hos mus, rotter og kaniner med perorale timololdoser på op til 4.200
gange den humane døgndosis af brimonidin/timolol har ikke medført misdannelser hos
fostret.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Benzalkoniumchlorid
Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat
Dinatriumphosphatheptahydrat
Saltsyre eller natriumhydroxid (til justering af pH)
Renset vand
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
Efter anbrud: Anvendes inden 28 dage.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevar flasken i den ydre karton for at beskytte mod lys. Må ikke opbevares ved
temperaturer over 25 °C.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Hvid LDPE flaske med naturlig LDPE tud og hvidt HDPE låg.
Følgende pakningsstørrelser er tilgængelige:
1 × 5 ml
3 × 5 ml
6 × 5 ml
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
DOC Generici Srl
Via Turati 40
20121 Milano
Italien
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
55948
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
16. september 2016
dk_hum_55948_spc.doc
Side 12 af 13
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
13. januar 2020
dk_hum_55948_spc.doc
Side 13 af 13