Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici" 2+5 mg/ml øjendråber, opløsning

13. januar 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici", øjendråber, opløsning

0.

D.SP.NR.

29729

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml opløsning indeholder:

2,0 mg brimonidintartrat, svarende til 1,3 mg brimonidin

5,0 mg timolol som 6,8 mg timololmaleat

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Indeholder benzalkoniumchlorid 0,05 mg/ml.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Øjendråber, opløsning.

En klar, grøngul opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Reduktion af det intraokulære tryk (IOP) hos patienter med kronisk åbenvinklet glaukom

eller okulær hypertension, som ikke responderer tilstrækkeligt på lokale betablokkere.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

For at undgå kontaminering af øjet eller øjendråberne må spidsen på dråbetælleren ikke

komme i kontakt med omgivelserne.

Dosering

Anbefalet dosering til voksne (inklusive ældre)

Den anbefalede dosis er 1 dråbe Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici" i det eller de

berørte øjne 2 gange daglig med ca. 12 timers interval. Hvis der anvendes flere end et

lokalt øjenpræparat, bør de forskellige præparater administreres med mindst 5 minutters

interval.

Administration

dk_hum_55948_spc.doc

Side 1 af 13

Som med andre øjendråber, for at reducere mulig systemisk absorption, anbefales det at

trykke på tåresækken ved den indre øjenkrog (punktokklusion) eller lukke øjenlågene i to

minutter. Dette bør gøres umiddelbart efter inddrypning af en dråbe. Dette kan reducere de

systemiske bivirkninger og øge den lokale aktivitet.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici" er ikke undersøgt hos patienter med nedsat

lever- eller nyrefunktion. Derfor skal præparatet anvendes med forsigtighed til disse

patienter.

Pædiatrisk population

Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici" er kontraindiceret til nyfødte og børn (under 2

år) (se pkt. 4.3, 4.4, 4.8 og 4.9).

Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici" bør ikke anvendes til børn og unge (mellem 2

og 17 år) på grund af utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 4.4

og 4.8).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive indholdsstoffer eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Reaktive luftvejssygdomme inklusive asthma bronchiale eller asthma bronchiale i

anamnesen, svær kronisk obstruktiv lungesygdom.

Sinus bradykardi, syg sinus-syndrom, sinoatrialt blok, 2. eller 3. grads

atrioventrikulært blok, som ikke kontrolleres med pacemaker, symptomgivende

hjertesvigt, kardiogent shock.

Anvendelse til nyfødte og børn (under 2 år) (se pkt. 4.8).

Patienter, der er i behandling med monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere).

Patienter, der får antidepressiva, som påvirker den noradrenerge transmission (f.eks.

tricykliske antidepressiva og mianserin).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Pædiatrisk population

Børn over 2 år - navnlig børn mellem 2 og 7 år og/eller med legemsvægt < 20 kg - bør

behandles med forsigtighed og følges nøje på grund af den høje incidens og sværhedsgrad

af sløvhed. Der mangler dokumentation for sikkerhed og virkning hos børn og unge

mellem 2 og 17 år (se pkt. 4.2 og 4.8).

I kliniske forsøg fik nogle patienter allergilignende øjenreaktioner (allergisk konjunktivitis

og allergisk blefaritis) under brug af brimonidin/timolol. Allergisk konjunktivitis optrådte

hos 5,2 % af patienterne. Lidelsen debuterede sædvanligvis efter 3-9 måneder og medførte

generelt, at 3,1 % afbrød behandlingen. Allergisk blefaritis var ikke almindeligt, men

forekom hos <1 %. I tilfælde af allergiske reaktioner bør brimonidin/timolol seponeres.

Der er rapporteret forsinkede okulære overfølsomhedsreaktioner med brimonidintartrat,

oftalmisk opløsning, 0,2 %, hvoraf nogle blev rapporteret som forbundet med en stigning i

IOP.

Ligesom andre øjenmidler til lokalbehandling kan der forekomme systemisk absorption af

brimonidin/timolol. Der er ikke observeret forstærket systemisk absorption af de enkelte

dk_hum_55948_spc.doc

Side 2 af 13

aktive indholdsstoffer. På grund af den beta-adrenerge komponent timolol kan der

forekomme samme type kardiovaskulære, pulmonale og andre bivirkninger, som ses ved

systemiske betablokkere. Incidensen af systemiske utilsigtede lægemiddelreaktioner efter

topisk oftalmisk administration er lavere end ved systemisk administration. Se pkt. 4.2

vedrørende reduktion af den systemiske absorption.

Hjertesygdomme

Der er indberettet hjertereaktioner, der omfatter (sjældne) dødsfald forbundet med

hjertesvigt, efter administration af timolol. Hos patienter med hjertesygdomme (f.eks.

koronar hjertesygdom, printzmetals angina og hjerteinsufficiens) og hypotension skal

behandling med betablokkere vurderes kritisk, og behandling med andre aktive stoffer skal

overvejes. Patienter med kardiovaskulære sygdomme skal observeres for tegn på

forværring af disse sygdomme og bivirkninger.

På grund af den negative effekt på ledningstiden bør betablokkere anvendes med

forsigtighed til patienter med førstegrads AV-blok.

Hvis det er nødvendigt at indstille behandlingen hos patienter med koronar hjertesygdom,

bør præparatet i lighed med systemiske betablokkere seponeres gradvist for at undgå

rytmeforstyrrelser, myokardieinfarkt eller pludselig død.

Vaskulære sygdomme

Patienter med svære perifere kredsløbsforstyrrelser/sygdomme (dvs. svære former for

Raynauds sygdom eller Raynauds syndrom) skal behandles med forsigtighed.

Åndedrætssygdomme

Der er rapporteret om respiratoriske reaktioner, herunder dødsfald på grund af

bronkospasmer, hos patienter med astma efter administration af visse oftalmiske

betablokkere.

Brimonidin/timolol bør anvendes med forsigtighed til patienter med mild/moderat kronisk

obstruktiv lungesygdom (KOL) og kun, hvis de potentielle fordele opvejer de potentielle

risici.

Hypoglykæmi/diabetes

Betablokkere bør anvendes med forsigtighed til patienter, der har tendens til spontan

hypoglykæmi, eller til patienter med labil diabetes, da betablokkere kan maskere tegn og

symptomer på akut hypoglykæmi.

Hyperthyroidisme

Betablokkere kan også maskere tegn på hyperthyroidisme.

Brimonidin/timolol bør anvendes med forsigtighed til patienter med metabolisk acidose og

ubehandlet fæokromocytom.

dk_hum_55948_spc.doc

Side 3 af 13

Hornhindesygdomme

Oftalmiske betablokkere kan medføre øjentørhed. Patienter med hornhindesygdomme skal

behandles med forsigtighed.

Andre betablokkere

Effekten på det intraokulære tryk eller de kendte effekter af systemisk betablokade kan

forstærkes, når timolol gives til patienter, som allerede får en systemisk betablokker. Disse

patienters respons skal følges nøje. Brug af to topiske adrenerge β-adrenoceptorblokkere

anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Anafylaktiske reaktioner

Under behandling med betablokkere kan patienter med atopi eller alvorlige anafylaktiske

reaktioner på en række allergener i anamnesen være mere reaktive over for gentagen

provokation med sådanne allergener og udvise manglende respons på den sædvanlige dosis

adrenalin til behandling af anafylaktiske reaktioner.

Choroidalløsning

Der er rapporteret om choroidalløsning ved brug af lægemidler som hæmmer produktionen

af kammervand (f.eks. timolol, acetazolamid) efter filtreringsprocedurer.

Kirurgisk anæstesi

Betablokerende oftalmologiske præparater kan blokere effekterne af systemiske beta-

agonister som f.eks. adrenalin. Anæstesiologen skal informeres, hvis patienten får timolol.

Brimonidintartrat/Timolol "DOC Generici" indeholder konserveringsmidlet

benzalkoniumchlorid, som kan forårsage øjenirritation. Kontaktlinser skal udtages før

applikation, og der skal gå mindst 15 minutter, før de atter sættes i. Benzalkoniumchlorid

kan misfarve bløde kontaktlinser, og brimonidin/timolol bør derfor ikke komme i kontakt

med sådanne kontaktlinser.

Brimonidin/timolol er ikke undersøgt hos patienter med akut glaukom.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med den faste kombination af brimonidin og

timolol. Selv om brimonidin/timolol ikke er undersøgt i specifikke lægemiddelinteraktions-

forsøg, bør den teoretiske mulighed for en additiv eller forstærkende virkning ved

anvendelse af CNS-deprimerende midler (alkohol, barbiturater, opioider, sedativa eller

anæstetika) tages i betragtning.

Der er mulighed for additiv virkning, som fører til hypotension og/eller udtalt bradykardi,

når en opløsning med oftalmiske betablokkere administreres samtidig med orale

calciumantagonister, adrenerge β-adrenoceptorblokkere, antiarytmika (herunder

amiodaron), digitalisglykosider, parasympatomimetika eller guanethidin. Efter applikation

af brimonidin er der også rapporteret om meget sjældne (<1 ud af 10.000) tilfælde af

hypotension, og der bør derfor udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af brimonidin/

timolol og systemiske antihypertensiva.

Der er lejlighedsvist rapporteret om mydriasis som følge af samtidig brug af oftalmiske

betablokkere og adrenalin (epinephrin).

dk_hum_55948_spc.doc

Side 4 af 13

Betablokkere kan øge den hypoglykæmiske virkning af antidiabetika. Betablokkere kan

maskere symptomer på hypoglykæmi (se pkt. 4.4).

Den hypertensive reaktion på pludselig seponering af clonidin kan blive potenseret ved

anvendelse af betablokkere.

Der er rapporteret om forstærket systemisk betablokade (f.eks. nedsat hjertefrekvens,

depression) under kombinationsbehandling med CYP2D6-hæmmere (f.eks. kinidin,

fluoxetin, paroxetin) og timolol.

Samtidig brug af en betablokker og anæstetika kan svække kompensatorisk takykardi og

øge risikoen for hypotension (se pkt. 4.4), og anæstesiologen skal derfor informeres om, at

patienten anvender brimonidin/timolol.

Der bør udvises forsigtighed ved samtidig brug af brimonidin/timolol og iodholdige

kontrastmidler eller intravenøst lidocain.

Cimetidin, hydrazalin og alkohol kan øge timolols plasmakoncentration.

Der foreligger ingen oplysninger om niveauet af cirkulerende katekolaminer efter

administration af brimonidin/timolol. Der bør dog udvises forsigtighed hos patienter, der

tager lægemidler som kan påvirke metabolismen og optagelse af cirkulerende aminer

såsom chlorpromazin, methylphenidat og reserpin.

Forsigtighed tilrådes ved indledning af samtidig behandling (eller ved dosisændringer) med

et lægemiddel med systemisk effekt (uanset lægemiddelform), som kan udvise interaktion

med α-adrenerge agonister eller ændre deres aktivitet, dvs. agonister eller antagonister til

adrenerge receptorer (f.eks. isoprenalin, prazosin).

Selv om der ikke er udført specifikke lægemiddelinteraktionsforsøg med

brimonidin/timolol, bør der tages højde for den teoretiske mulighed for additiv sænkning af

det intraokulære tryk ved anvendelse af prostamider, prostaglandiner,

karboanhydrasehæmmere og pilocarpin.

Brimonidin er kontraindiceret til patienter, som får monoaminoxidase (MAO)-hæmmere,

og patienter, som får antidepressiva, der påvirker den noradrenerge transmission (f.eks.

tricykliske antidepressiva og miaserin) (se pkt. 4.3).

Patienter, der har været i MAO-hæmmerbehandling, bør vente 14 dage efter endt

behandling før indledning af behandling med brimonidin/timolol.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brug af den faste kombination af brimonidin og

timolol til gravide kvinder. Brimonidin/timolol bør ikke bruges under graviditet,

medmindre det er klart nødvendigt. Se pkt. 4.2 vedrørende reduktion af den systemiske

absorption.

dk_hum_55948_spc.doc

Side 5 af 13

Brimonidintartrat

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brug af brimonidintartrat til gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet ved høje maternotoksiske doser (se pkt. 5.3).

Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Timolol

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet ved doser, der var signifikant højere end

dem, der skulle anvendes i klinisk brug (se pkt. 5.3).

I epidemiologiske undersøgelser er der ikke forekommet bivirkninger i form af mis-

dannelser, men der er påvist en risiko for intrauterin væksthæmning ved peroral

administration af betablokkere. Endvidere er der observeret symptomer på betablokade

(f.eks. bradykardi, hypotension, åndenød og hypoglykæmi) hos den nyfødte, når moderen

har fået betablokkere frem til fødslen. Hvis brimonidin/timolol administreres under

graviditet frem til tidspunktet for fødslen, skal den nyfødte overvåges nøje i de første

levedage.

Amning:

Brimonidintartrat

Det vides ikke, om brimonidin udskilles i human modermælk, men det udskilles i mælken

hos diegivende rotter.

Timolol

Betablokkere udskilles i modermælk. Ved terapeutiske doser af timolol i øjendråber er det

dog ikke sandsynligt, at der ville være tilstrækkelige mængder til stede i modermælk til at

frembringe kliniske symptomer på betablokering hos spædbørn. Se pkt. 4.2 vedrørende

reduktion af den systemiske absorption.

Brimonidin/timolol bør ikke anvendes i ammeperioden.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Brimonidin/timolol påvirker kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene

maskiner.

Brimonidin/timolol

medføre

forbigående

sløret

syn,

synsforstyrrelser, træthed og/eller sløvhed, hvilket kan nedsætte evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienten bør vente med at køre bil eller betjene

maskiner, indtil symptomerne har fortaget sig.

4.8

Bivirkninger

Baseret på 12 måneders kliniske data var de hyppigst forekommende bivirkninger

konjunktival hyperæmi (hos ca. 15 % af patienterne) og brænden/svien i øjet (hos ca. 11 %

af patienterne). De fleste af disse tilfælde var milde og førte kun til seponering hos

henholdsvis 3,4 % og 0,5 %.

Følgende bivirkninger er indberettet fra kliniske forsøg med brimonidin/timolol:

Øjne

Meget almindelige (≥1/10): konjunktival hyperæmi, brænden.

Almindelige (≥1/100 til <1/10): Svien, allergisk konjunktivitis, corneaerosion, keratitis

punctata superficialis, øjenpruritus, konjunktival follikulose, synsforstyrrelser, blefaritis,

dk_hum_55948_spc.doc

Side 6 af 13

epifora, øjentørhed, øjenflåd, øjensmerter, øjenirritation, fornemmelse af fremmedlegeme i

øjet

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Nedsat synsstyrke, konjunktivalt ødem, follikulær

konjunktivitis, allergisk blefaritis, konjunktivitis, mouches volantes, astenopi, fotofobi,

papillær hypertrofi, smerter i øjenlåg, konjunktival blegning, ødemer i cornea, infiltrat i

cornea, løsning af øjets glaslegeme

Psykiske forstyrrelser

Almindelige (≥1/100 til <1/10): Depression

Nervesystemet

Almindelige (≥1/100 til <1/10): Sløvhed, hovedpine

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Svimmelhed, synkope

Hjerte

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Kongestivt hjertesvigt, palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelige (≥1/100 til <1/10): Hypertension

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Rhinitis, næsetørhed

Mave-tarmkanalen

Almindelige (≥1/100 til <1/10): Mundtørhed

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Smagsforandringer, kvalme, diarré

Hud og subkutane væv

Almindelige (≥1/100 til <1/10): Øjenlågsødem, øjenlågspruritus, øjenlågserytem

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Allergisk kontaktdermatitis

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelige (≥1/100 til <1/10): Asteniske tilstande

Følgende bivirkninger er indberettet efter markedsføring af brimonidin/timolol:

Øjne

Ikke kendte: Sløret syn

Hjerte

Ikke kendte: Arytmi, bradykardi, takykardi

Vaskulære sygdomme

Ikke kendte: Hypotension

Hud og subkutane væv

Ikke kendte: Erythema facial

Andre bivirkninger, som er forekommet i forbindelse med en af komponenterne, og som

muligvis også vil kunne forekomme med brimonidin/timolol:

dk_hum_55948_spc.doc

Side 7 af 13

Brimonidin

Øjne: Iritis, iridocyclitis (anterior uveitis), miosis

Psykiske forstyrrelser: Insomni

Luftveje, thorax og mediastinum: Øvre luftvejslidelser, dyspnø

Mave-tarmkanalen: Gastrointestinale symptomer

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Systemiske allergiske

reaktioner

Hud og subkutane væv: Hudreaktion, herunder erythem, ansigtsødem, pruritus, udslæt og

vasodilatation.

I tilfælde hvor brimonidin har været brugt som led i behandlingen af medfødt glaukom, er

der rapporteret symptomer på overdosering af brimonidin såsom bevidsthedstab, apati,

somnolens, hypotension, hypotoni, bradykardi, hypotermi, cyanose, bleghed,

respirationsdepression og apnø hos nyfødte og børn (under 2 år), der fik brimonidin (se

pkt. 4.3).

Der er rapporteret en høj incidens og sværhedsgrad af sløvhed hos børn fra og med 2 år,

især hos børn mellem 2 og 7 år og/eller med legemsvægt < 20 kg (se pkt. 4.4).

Timolol

I lighed med andre topisk anvendte oftalmiske lægemidler absorberes brimonidin/timolol

(brimonidintartrat/timolol) i det systemiske kredsløb. Absorption af timolol kan medføre

de samme bivirkninger, som ses med systemiske betablokerende midler.

Incidensen af systemiske utilsigtede lægemiddelreaktioner efter topisk oftalmisk

administration er lavere end for systemisk administration. Se pkt. 4.2 vedrørende reduktion

af den systemiske absorption.

Yderligere bivirkninger, som er observeret med oftalmiske betablokkere, og som potentielt

kan forekomme med brimonidin/timolol, er anført herunder:

Immunsystemet: Systemiske allergiske reaktioner, herunder angioødem, urticaria,

lokaliseret og generaliseret udslæt, pruritus, anafylaktisk reaktion

Metabolisme: Hypoglykæmi

Psykiske lidelser: Insomni, mareridt, hukommelsestab,

allucination*

Nervesystemet: Cerebrovaskulær hændelse, cerebral iskæmi, øget forekomst af symptomer

på myasthenia gravis, paræstesier

Øjne: Keratitis, choroidalløsning efter trabekulektomi (se pkt. 4.4), nedsat følsomhed i

cornea, hornhinde-erosion, ptose, diplopia

Hjerte: Brystsmerter, ødem, antrioventrikulær blok, hjertestop, hjerteinsufficiens

Vaskulære sygdomme: Raynauds syndrom, kolde hænder og fødder

Luftveje, thorax og mediastinum: Bronkospasme (hovedsageligt hos patienter med

eksisterende bronkospastisk lidelse), dyspnø, hoste

Mave-tarmkanalen: Dyspepsi, mavesmerter, opkastning

Hud og subkutane væv: Alopeci, psoriasiformt udslæt eller forværring af psoriasis, udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv: Myalgi

Det reproduktive system og mammae: Seksuel dysfunktion, nedsat libido

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Træthed

* bivirkninger observeret med timolol

dk_hum_55948_spc.doc

Side 8 af 13

Bivirkninger rapporteret for øjendråber, der indeholder phosphater

Hos nogle patienter med signifikant beskadigede hornhinder er der meget sjældent

rapporteret tilfælde af hornhindeforkalkning i forbindelse med brugen af øjendråber som

indeholder phosphat.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Sjældne rapporter om overdosering af brimonidin/timolol til mennesker medførte ikke

nogen uønskede udfald. Behandling af en overdosis omfatter supportiv og symptomatisk

behandling. Patientens luftveje skal holdes frie.

Brimonidin

Oftalmisk overdosis (voksne):

I de modtagne tilfælde har de hændelser, der blev rapporteret, generelt været dem, der

allerede er anført som bivirkninger.

Systemisk overdosis som følge af utilsigtet indtagelse (voksne):

Der foreligger meget begrænset information om utilsigtet indtagelse af brimonidin hos

voksne. Den eneste uønskede hændelse, der hidtil er rapporteret, er hypotension. Det blev

rapporteret, at den hypotensive episode blev efterfulgt af rebound-hypertension. Det er

rapporteret, at orale overdoser af andre alfa-2-agonister har medført symptomer som f.eks.

hypotension, asteni, opkastning, apati, sedation, bradykardi, arytmier, miosis, apnø,

hypotoni, hypotermi, respirationsdepression og krampeanfald.

Pædiatrisk population

Der er offentliggjort eller indberettet flere tilfælde af alvorlige bivirkninger efter at børn

har indtaget brimonidin ved en fejltagelse. Børnene fik symptomer på hæmning af

centralnervesystemet, typisk midlertidig koma eller lavt bevidsthedsniveau, apati,

somnolens, hypotoni, bradykardi, hypotermi, bleghed, respirationsdepression og apnø, og

måtte indlægges på intensiv afdeling og i visse tilfælde intuberes. Alle kom sig

fuldstændig, de fleste af dem i løbet af 6-24 timer.

Timolol

Symptomer på systemisk overdosering af timolol omfatter: bradykardi, hypotension,

bronkospasme, hovedpine, svimmelhed og hjertestop. Et forsøg med patienter viste, at

timolol ikke var let dialyserbart.

4.10

Udlevering

dk_hum_55948_spc.doc

Side 9 af 13

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: S 01 ED 51. Ophthalmologica – antiglaucom-midler og miotica - beta-

blokerende midler – timolol, kombinationer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Brimonidin/timolol indeholder to aktive stoffer: brimonidintartrat og timololmaleat. Disse

to komponenter nedsætter forhøjet intraokulært tryk gennem komplementære virkemåder,

og den samlede virkning medfører en øget trykreduktion i forhold til hvert af stofferne

givet som monoterapi. Virkningen opnås hurtigt.

Brimonidintartrat er en adrenerg alfa-2-receptoragonist, som er 1000 gange mere selektiv

over for alfa-2-adrenoreceptorer end over for alfa-1-adrenoreceptorer. Denne selektivitet

resulterer i udeblivelse af mydriasis og manglende vasokonstriktion i mikrokar i

forbindelse med retinatransplantation hos mennesker.

Brimonidintartrat menes at sænke det intraokulære tryk ved at øge det uveosklerale flow

og reducere kammervandsproduktionen.

Timolol er et beta

- og beta

- nonselektivt adrenergt receptorblokerende middel uden

signifikant intrinsisk sympatomimetisk, direkte hjertedepressiv eller lokalanæstetisk

(membranstabiliserende) virkning. Timolol nedsætter trykket i øjet ved at nedsætte

kammervandsproduktionen. Den nøjagtige virkemåde er ikke helt afklaret, men beror

sandsynligvis på hæmning af den øgede cAMP-syntese, som skyldes endogen beta-

adrenerg stimulation.

Klinisk virkning

I tre kontrollerede, dobbeltblinde kliniske forsøg udvirkede brimonidin/timolol (2 gange

daglig) en klinisk betydningsfuld yderligere nedsættelse af middeldøgntrykket

sammenlignet med timolol (2 gange daglig) og brimonidin (2 gange daglig eller 3 gange

daglig) givet som monoterapi. I et forsøg med patienter med utilstrækkelig tryknedsættelse

efter mindst tre ugers indledning af monoterapi observeredes et øget fald i middeldøgntryk

på 4,5, 3,3 og 3,5 mmHg i løbet af 3 måneders behandling med henholdsvis

brimonidin/timolol (2 gange daglig), timolol (2 gange daglig) og brimonidin (2 gange

daglig). I dette forsøg kunne et signifikant yderligere fald i intraokulært tryk ved trough-

koncentrationer kun påvises ved sammenligning med brimonidin, men ikke med timolol.

Brimonidin/timolol udviste dog altid en positiv tendens og var overlegent på alle andre

tidspunkter. I en sammenligning med timolol af de samlede data fra de to andre forsøg

udviste brimonidin/timolol statistisk overlegenhed under hele forløbet.

Endvidere var brimonidin/timolols tryknedsættende virkning konsekvent ikke ringere end

virkningen opnået med adjuverende behandling med brimonidin og timolol (alle 2 gange

daglig).

I dobbeltblinde forsøg på op til 12 måneders varighed opretholdtes brimonidin/timolols

tryknedsættende virkning.

dk_hum_55948_spc.doc

Side 10 af 13

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Brimonidin/timolol

Plasmakoncentrationer af brimonidin og timolol blev bestemt i et crossover-forsøg med

sammenligning af monoterapibehandling med de to stoffer og brimonidin/timolol-

behandling hos raske forsøgspersoner. Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem

AUC for brimonidin og timolol efter behandling med brimonidin/timolol og de to stoffer

som monoterapi. Middelværdierne for C

for brimonidin og timolol efter administration

af brimonidin/timolol var henholdsvis 0,0327 og 0,406 ng/ml.

Brimonidin

Efter okulær administration af 0,2 % øjendråbeopløsning hos mennesker sås lave

plasmakoncentrationer af brimonidin. Brimonidin metaboliseres ikke i væsentlig grad i det

menneskelige øje, og bindingen til humant plasmaprotein er ca. 29 %. Middelværdien for

tilsyneladende eliminationshalveringstid i det systemiske kredsløb var ca. 3 timer efter

lokalbehandling af mennesket.

Brimonidin absorberes godt efter peroral administration hos mennesker og uskilles hurtigt.

Hovedparten af dosis (ca. 74 %) udskiltes som metabolitter i urinen i løbet af fem dage, og

uomdannet stof blev ikke påvist i urinen. In vitro-forsøg med lever fra dyr og mennesker

tyder på, at metabolismen i væsentlig grad medieres af aldehydoxidase og cytochrom

P450. Derfor synes systemisk elimination primært at foregå som metabolisering i leveren.

Brimonidin bindes i et væsentligt omfang og reversibelt til melanin i okulært væv uden

uønskede virkninger. Akkumulation finder ikke sted, hvis der ikke forekommer melanin.

Brimonidin metaboliseres ikke i større omfang i det menneskelige øje.

Timolol

Efter okulær administration af en 0,5 % øjendråbeopløsning hos personer, der blev opereret

for katarakt var den maksimale koncentration af timolol 898 ng/ml i kammervand 1 time

efter administration. En del af dosis absorberes systemisk og metaboliseres derefter i

udstrakt grad i leveren. Timolol har en plasmahalveringstid på ca. 7 timer. Timolol

metaboliseres delvist i leveren, og timolol og dets metabolitter udskilles via nyrerne.

Timolol bindes ikke i væsentlig grad til plasmaprotein.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De enkelte komponenters okulære og systemiske sikkerhedsprofil er veldokumenteret. De

prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af de enkelte komponenters sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne

doser, genotoksicitet og karcinogenicitet. Yderligere undersøgelser af brimonidin/timolol

for okulær toksicitet efter gentagne doser viste heller ingen særlig risiko for mennesker.

Brimonidin

Brimonidintartrat udviste ikke teratogenicitet hos dyr, men har vist sig at føre til aborter

hos kaniner og nedsat postnatal vækst hos rotter efter systemisk eksponering for doser, der

var henholdsvis ca. 37 gange og 134 gange højere end humane terapeutiske doser.

Timolol

I dyreforsøg har betablokkere vist sig at give nedsat gennemblødning i navlesnoren, nedsat

føtal vækst, forsinket ossifikation og øget føtal og postnatal død, men ikke teratogenicitet.

Efter indtagelse af timolol er der observeret embryotoksicitet (resorption) hos kaniner og

dk_hum_55948_spc.doc

Side 11 af 13

føtotoksicitet (forsinket ossifikation) hos rotter ved høje maternelle doser.

Teratogenicitetsforsøg hos mus, rotter og kaniner med perorale timololdoser på op til 4.200

gange den humane døgndosis af brimonidin/timolol har ikke medført misdannelser hos

fostret.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Benzalkoniumchlorid

Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat

Dinatriumphosphatheptahydrat

Saltsyre eller natriumhydroxid (til justering af pH)

Renset vand

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Efter anbrud: Anvendes inden 28 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevar flasken i den ydre karton for at beskytte mod lys. Må ikke opbevares ved

temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvid LDPE flaske med naturlig LDPE tud og hvidt HDPE låg.

Følgende pakningsstørrelser er tilgængelige:

1 × 5 ml

3 × 5 ml

6 × 5 ml

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

DOC Generici Srl

Via Turati 40

20121 Milano

Italien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55948

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. september 2016

dk_hum_55948_spc.doc

Side 12 af 13

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

13. januar 2020

dk_hum_55948_spc.doc

Side 13 af 13