Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
01-01-2015
15. december 2014
PRODUKTRESUMÉ
for
Brimodrop, øjendråber, opløsning
0.
D.SP.NR.
28490
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Brimodrop
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
1 ml opløsning indeholder 2 mg brimonidintartrat, svarende til 1,3 mg brimonidin.
1 dråbe opløsning indeholder 65,2 mikrogram brimonidintartrat, svarende til 43 mikrogram
brimonidin.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
Hver ml opløsning indeholder 0,05 mg benzalkoniumchlorid.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Øjendråber, opløsning
Klar, grønlig-gul til lysegrønlig-gul opløsning.
pH 5,5-6,5
osmolalitet 0,290-0,335 Osmol/kg
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Brimodrop er indiceret til reduktion af øget intraokulært tryk (IOP) hos patienter med
åbenvinklet glaukom eller okulær hypertension
som monoterapi hos patienter, hvor behandling med topiske betablokkere er
kontraindiceret
som tillægsbehandling til andre lægemidler, der sænker det intraokulære tryk, når mål-
IOP ikke kan opnås med et enkelt stof (se pkt. 5.1).
51221_spc.docx
Side 1 af 9
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Den anbefalede dosis er en dråbe Brimodrop i det/de berørte øje/øjne to gange daglig med
cirka 12 timers mellemrum. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter.
Patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion
Brimonidin er ikke blevet undersøgt hos patienter nedsat nyre- eller leverfunktion (se pkt.
4.4).
Pædiatrisk population
Der er ikke udført kliniske studier hos unge (12 til 17 år).
Brimodrop frarådes hos børn under 12 år og er kontraindiceret hos nyfødte og spædbørn
(under to år) (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.9). Det vides, at der kan opstå alvorlige bivirkninger hos
nyfødte. Sikkerheden og virkningen af brimonidin hos børn er ikke klarlagt.
Administration
Okulær anvendelse.
For at reducere mulig systemisk absorption anbefales det, at tåresækken sammenpresses
ved den mediale øjenkrog (okklusion af punctum lacrimale) i ét minut. Dette skal gøres
lige efter inddrypningen af hver øjendråbe.
Hvis der anvendes mere end et topisk oftalmisk lægemiddel, skal de forskellige lægemidler
inddryppes med 15 minutters mellemrum.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1.
Nyfødte og spædbørn (se pkt. 4.8).
Patienter, der får behandling med monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere), og
patienter på antidepressiva med indvirkning på den noradrenerge transmission (f.eks.
tricykliske antidepressiva og mianserin).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med svær eller ustabil og
ukontrolleret kardiovaskulær sygdom.
Nogle (12,7 %) af patienterne i de kliniske forsøg oplevede en okulær reaktion af allergisk
type med brimonidin (se yderligere oplysninger i pkt. 4.8). Hvis der ses allergiske
reaktioner, skal behandlingen med Brimodrop seponeres.
Der er rapporteret om forsinkede okulære overfølsomhedsreaktioner med brimonidin,
hvoraf nogle har været forbundet med en stigning i IOP.
Brimodrop skal anvendes med forsigtighed hos patienter med depression, nedsat
hjernefunktion eller koronarinsufficiens, Raynauds fænomen, ortostatisk hypotension eller
thromboangiitis obliterans.
51221_spc.docx
Side 2 af 9
Brimonidin ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Der
skal udvises forsigtighed ved behandling af sådanne patienter.
Pædiatrisk population
Børn på 2 år og derover, særligt børn på 2-7 år og/eller med en legemsvægt ≤ 20 kg, skal
behandles med forsigtighed og under nøje monitorering på grund af den høje forekomst og
sværhedsgrad af døsighed (se pkt. 4.8).
Konserveringsmidlet i Brimodrop, benzalkoniumchlorid, kan give irritation af øjnene.
Undgå kontakt med bløde kontaktlinser. Tag kontaktlinser ud inden drypning, og vent
mindst 15 minutter, før du sætter dem i igen. Vides at misfarve bløde kontaktlinser.
Benzalkoniumchlorid kan ifølge indberetninger forårsage punktformig keratopi og/eller
toksisk ulcerøs keratopi. Da Brimodrop indeholder benzalkoniumchlorid, kræver hyppig
eller langvarig brug tæt monitorering.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Brimodrop er kontraindiceret hos patienter, der får behandling med
monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere), og hos patienter på antidepressiva med
indvirkning på den noradrenerge neurotransmission (f.eks. tricykliske antidepressiva og
miaserin) (se pkt. 4.3).
Selvom der ikke er udført interaktionsstudier med specifikke aktive stoffer og brimonidin,
bør der tages højde for muligheden for en additiv eller potenserende virkning ved samtidig
brug af CNS-depressiva (alkohol, barbiturater, opiater, sedativa eller anæstetika).
Der foreligger ingen data om niveauet af cirkulerende katekolaminer efter brug af
brimonidin. Det tilrådes dog at udvise forsigtighed hos patienter, der tager lægemidler, der
kan påvirke metabolismen og optagelsen af cirkulerende aminer, f.eks. chlorpromazin,
methylphenidat og reserpin.
Efter administration af brimonidin blev der set klinisk ubetydelige blodtryksfald hos visse
patienter. Det tilrådes at udvise forsigtighed ved samtidig brug af Brimodrop og
lægemidler såsom antihypertensiva og/eller hjerteglykosider.
Det tilrådes at udvise forsigtighed ved iværksættelse (eller dosisændring) af samtidige
systemiske midler (uafhængigt af lægemiddelform), som kan interagere med α-adrenerge
agonister eller interferere med deres aktivitet, dvs. adrenoreceptoragonister eller
-antagonister (f.eks. isoprenalin, prazosin).
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Sikkerheden ved brug under graviditet er ikke klarlagt. I dyreforsøg forårsagede
brimonidintartrat ingen teratogene virkninger. Hos kaniner er det påvist, at
brimonidintartrat i plasmaniveauer over dem, der opnås ved behandling af mennesker,
forårsager præimplantationstab og postnatal vækstreduktion.
Brimodrop må kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle gavnlige effekt opvejer
den mulige risiko for fosteret.
51221_spc.docx
Side 3 af 9
Amning
Det er ukendt, om brimonidin udskilles i human mælk. Stoffet udskilles i mælken hos
diegivende rotter. Brimodrop bør ikke anvendes hos kvinder, der ammer.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Brimodrop påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
Indvirkningen af Brimodrop på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner kan dog
være af moderat grad, især om natten eller ved nedsat belysning (kan forårsage sløret
og/eller abnormt syn).
Patienterne skal vente på, at disse symptomer forsvinder, før de fører motorkøretøj og
betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
De hyppigst indberettede bivirkninger er mundtørhed, okulær hyperæmi og brænden/svie,
som alle optræder hos 22 til 25 % af patienterne Disse bivirkninger er som regel
forbigående og kræver almindeligvis ikke seponering af behandlingen.
I de kliniske forsøg opstod der symptomer på okulære allergiske reaktioner hos 12,7 % af
forsøgsdeltagerne (der medførte seponering hos 11,5 % af forsøgsdeltagerne). Disse
symptomer indtrådte i de fleste tilfælde efter 3 til 9 måneder.
Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.
De alvorligste bivirkninger er anført først. Der er anvendt følgende termer til inddeling af
bivirkningshyppigheder: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke
almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (> 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (<
1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Immunsystemet
Ikke almindelig: Systemiske allergiske reaktioner
Psykiske forstyrrelser
Ikke almindelig: Depression
Meget sjælden: Insomni
Nervesystemet
Meget almindelig: Hovedpine, døsighed
Almindelig: Svimmelhed, abnorm smagssans
Meget sjælden: Synkope
Øjne
Meget almindelig: Okulær irritation (hyperæmi, brænden og svie, pruritus, følelse af at
have et fremmedlegeme i øjet, konjunktivale follikler), sløret syn, allergisk blefaritis,
allergisk blefarokonjunktivit, allergisk konjunktivit, okulær allergisk reaktion og follikulær
konjunktivit
Almindelig: Lokal irritation (hyperæmi og ødem i øjenlåget, blefarit, konjunktivalt ødem
og udflåd, okulær smerte og tåresekretion), fotofobi, erosion og pletter på cornea, tørre
øjne, konjunktival blegning, abnormt syn, konjunktivit
Meget sjælden: Iritis, miosis
51221_spc.docx
Side 4 af 9
Hjerte
Ikke almindelig: Palpitationer/arytmier (inklusive bradykardi og takykardi)
Vaskulære sygdomme
Meget sjælden: Hypertension, hypotension.
Luftveje, thorax og mediastinum
Almindelig: Symptomer i øvre luftveje
Ikke almindelig: Næsetørhed
Sjælden: Dyspnø
Mave-tarm-kanalen
Meget almindelig: Mundtørhed
Almindelig: Gastrointestinale symptomer
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Meget almindelig: Træthed
Almindelig: Asteni
Følgende bivirkninger er blevet identificeret ved brug af brimonidin i klinisk praksis efter
markedsføring. Da de er indberettet frivilligt fra en population af ukendt størrelse, kan der
ikke laves estimater over hyppigheden.
Ikke kendt:
Øjne
- iridocyclitis (anterior uveitis)
- øjenlågskløe
Hud og subkutane væv
- Hudreaktion inklusive erythema, ansigtsødem, kløe, udslæt og vasodilatation
I tilfælde, hvor brimonidin er blevet anvendt som en del af den medicinske behandling af
kongenit glaukom, er der rapporteret om symptomer på brimonidinoverdosering, såsom
bevidsthedstab, letargi, døsighed, hypotension, hypotoni, bradykardi, hypotermi, cyanose,
bleghed, respirationsdepression og apnø hos nyfødte og spædbørn, der fik brimonidin (se
pkt. 4.3).
I et 3-måneders fase 3-studie hos børn i alderen 2-7 år med glaukom, der ikke kunne
kontrolleres tilstrækkeligt med betablokkere, blev der indberettet en høj prævalens af
døsighed (55 %) ved brug af brimonidin som tillægsbehandling. Hos 8 % af børnene var
dette alvorligt og medførte behandlingsseponering hos 13 %. Forekomsten af døsighed
faldt med stigende alder, og den var lavest i 7-årsaldersgruppen (25 %), men vægt havde
en større indvirkning, idet døsighed optrådte hyppigere hos børn, der vejede 20 kg (63 %),
end hos dem, der vejede > 20 kg (25 %) (se pkt. 4.4).
Indberetning af mistænkte bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via:
51221_spc.docx
Side 5 af 9
Sundhedsstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: sst@sst.dk
4.9
Overdosering
Oftalmisk overdosis (voksne)
I de tilfælde, der er indberettet, har hændelserne som regel været de samme som dem, der
allerede er nævnt som bivirkninger.
Systemisk overdosis som følge af uforvarende indtagelse (voksne)
Der er meget begrænset information vedrørende uforvarende indtagelse af brimonidin hos
voksne. Den eneste bivirkning, der er indberettet til dato, er hypotension. Det blev
indberettet, at den hypotensive episode blev efterfulgt af rebound-hypertension.
Behandling af en oral overdosis omfatter understøttende og symptomatisk behandling;
patientens luftveje skal opretholdes.
Oral overdosering af andre alfa-2-agonister er rapporteret at forårsage symptomer såsom
hypotension, asteni, opkastning, letargi, sedation, bradykardi, arytmier, miosis, apnø,
hypotoni, hypotermi, respirationsdepression og krampeanfald.
Pædiatrisk population
Der er offentliggjort eller indberettet rapporter om alvorlige bivirkninger efter uforvarende
indtagelse af brimonidin hos pædiatriske patienter. Patienterne oplevede symptomer på
CNS-depression, typisk midlertidigt koma eller lavt bevidsthedsniveau, letargi, døsighed,
hypotoni, bradykardi, hypotermi, bleghed, respirationsdepression og apnø, som krævede
indlæggelse på intensivafdeling med intubation efter behov. Der blev rapporteret om
fuldstændig remission hos alle patienterne, som regel inden for 6-24 timer.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: S 01 EA 05. Oftalmologiske midler, sympatomimetika ved
glaukombehandling.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Brimonidin er en alfa-2-adrenoreceptoragonist, som er 1.000 gange mere selektiv for alfa-
2-adrenoreceptoren end alfa-1-adrenoreceptoren.
Fluorofotometriske studier hos dyr og mennesker tyder på, at brimonidintartrat har en
dobbelt virkningsmekanisme. Det menes, at brimonidin kan nedsætte IOP ved at reducere
dannelsen af kammervand og øge det uveosklerale afløb.
51221_spc.docx
Side 6 af 9
Farmakodynamisk virkning
Selektiviteten for alfa-2-adrenoreceptoren resulterer i, at der ikke opstår mydriase og
vasokonstriktion i mikrokar i forbindelse med humane retina-xenografter.
Topisk administration af brimonidintartrat nedsætter det intraokulære tryk (IOP) hos
mennesker med minimal indvirkning på de kardiovaskulære og pulmonale parametre.
Klinisk virkning og sikkerhed
Der foreligger begrænsede data for patienter med bronkial astma. Disse data viser ingen
bivirkninger.
Virkningen af brimonidin indsætter hurtigt, og den højeste okulære hypotensive virkning
ses to timer efter administration. I to studier af 1 års varighed medførte brimonidin 2
mg/ml gennemsnitlige fald i IOP på cirka 4-6 mmHg.
Kliniske forsøg viser, at brimonidin er effektivt i kombination med topiske betablokkere.
Kortvarige studier tyder også på, at brimonidin har en klinisk relevant additiv virkning i
kombination med travoprost (6 uger) og latanoprost (3 måneder).
Pædiatrisk population
Der er ikke udført kliniske studier hos unge (12 til 17 år).
Brimonidin frarådes hos børn under 12 år og er kontraindiceret hos nyfødte og spædbørn
(under to år) (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.9). Det vides, at der kan opstå alvorlige bivirkninger hos
nyfødte. Sikkerheden og virkningen af brimonidin hos børn er ikke klarlagt.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Efter okulær administration af 2 mg/ml opløsning to gange daglig i 10 dage var
plasmakoncentrationerne lave (gennemsnitlig C
var 0,06 ng/ml).
Arealet under plasmakoncentrations-/tidskurven over 12 timer ved steady state (AUC
0-12t
var 0,31 ng·t/ml, sammenlignet med 0,23 ng·t/ml efter den første dosis.
Brimonidin absorberes godt og elimineres hurtigt efter oral administration hos mennesker.
Distribution
Der sås en let akkumulation i blodet efter gentagne inddrypninger (2 gange daglig i 10
dage).
Plasmaproteinbindingsgraden af brimonidintartrat efter topisk administration hos
mennesker er cirka 29 %.
Brimonidin bindes reversibelt til melanin i okulære væv in vitro og in vivo. Efter 2 uger
med okulær inddrypning var koncentrationerne af brimonidin i iris, strålelegemet og åre-
og nethinden 3 til 17 gange højere end efter en enkelt dosis. Akkumulation optræder ikke
ved fravær af melanin.
Betydningen af melaninbinding hos mennesker er ikke klarlagt. Der blev dog ikke
konstateret nogen signifikante okulære bivirkninger i forbindelse med biomikroskopiske
undersøgelser af øjnene hos patienter, der blev behandlet med brimonidin i op til et år, og
der blev heller ikke fundet nogen signifikant okulær toksicitet i løbet af et etårigt studie af
den okulære sikkerhed hos aber, der fik doser, der var cirka fire gange højere end den
anbefalede dosis af brimonidintartrat.
51221_spc.docx
Side 7 af 9
Biotransformation
Efter oral administration blev størstedelen af dosis (cirka 75 % af dosis) udskilt som
metabolitter i urinen i løbet af fem dage. Der blev ikke fundet uomdannet aktivt stof i
urinen. In vitro-studier af dyre- og menneskelevere tyder på, at metabolismen i stort
omfang foregår via aldehydoxidase og cytochrom P450.
Elimination
Den gennemsnitlige tilsyneladende halveringstid i det systemiske kredsløb var cirka 3
timer hos mennesker efter topisk administration.
Den systemiske elimination synes primært at foregå via hepatisk metabolisme.
Linearitet/non-linearitet
Der blev ikke set nogen stor afvigelse fra dosisproportionaliteten for den maksimale
plasmakoncentration og AUC efter en enkelt topisk dosis på 0,08 %, 0,2 % og 0,5 %.
Ældre patienter
, AUC og den tilsyneladende halveringstid af brimonidin er den samme hos ældre
(personer på 65 år og derover) som hos yngre efter en enkelt dosis, hvilket tyder på, at den
systemiske absorption og elimination ikke påvirkes af alder.
Data fra et 3-måneders klinisk forsøg, der omfattede ældre patienter, viste, at den
systemiske eksponering for brimonidin var meget lav.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle
undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,
karcinogenicitet, reproduktionstoksicitet og udvikling.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Benzalkoniumchlorid
Polyvinylalkohol
Natriumcitrat
Citronsyremonohydrat
Natriumchlorid
Renset vand
Saltsyre (til justering af pH)
Natriumhydroxid (til justering af pH)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
Efter første åbning: Anvendes inden for 28 dage.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
51221_spc.docx
Side 8 af 9
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Plastflaske (LDPE) med LDPE-dråbeindsats og manipulationssikret HDPE-skruelåg.
Pakningsstørrelser: 1 x 5 ml.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Jadran Galenski Laboratorij, d.o.o. Ljubljana
Litostrojska cesta 46 A
1000 Ljubljana
Slovenien
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
51221
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
15. december 2014
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
51221_spc.docx
Side 9 af 9