Bosentan "Cipla" 62,5 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber Produktets egenskaber (SPC)

07-09-2020

Aktiv bestanddel:
BOSENTAN, monohydrat
Tilgængelig fra:
Cipla Europe NV
ATC-kode:
C02KX01
INN (International Name):
BOSENTAN, monohydrate
Dosering:
62,5 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
55612
Autorisation dato:
2016-06-09

Læs hele dokumentet

1. september 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Bosentan "Cipla", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29673

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bosentan "Cipla"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

62,5

Hver filmovertrukket tablet indeholder 62,5 mg bosentan (som monohydrat)

Hver filmovertrukket tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat)

Hjælpestoffer som behandleren skal være opmærksom på

Bosentan "Cipla" 62,5

mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 0,1293 mg natrium

Bosentan "Cipla" 125

mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 0,2585 mg natrium

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

62,5 mg

Cremefarvede til lysegule, runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, der er præget med

"62.5" på den ene side og glatte på den anden side. Diameter – 6,10 mm ± 0,20 mm.

125 mg

Cremefarvede til lysegule, aflange, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, der er præget

med "125" på den ene side og glatte på den anden side. Længde – 11,10 ± 0,20 mm og

bredde – 5,10 ± 0,20 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

dk_hum_55612_spc.doc

Side 1 af 27

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at forbedre arbejdskapacitet og

symptomer hos patienter i WHO-funktionsklasse III. Effektivitet er blevet påvist ved:

Primær (idiopatisk og hereditær) pulmonal arteriel hypertension

Pulmonal arteriel hypertension sekundært til sklerodermi uden signifikant interstitiel

pulmonal sygdom

Pulmonal arteriel hypertension associeret med kongenit systemisk til pulmonal shunt og

Eisenmengers fysiologi

Nogen bedring er ligeledes vist hos patienter med pulmonal arteriel hypertension i WHO-

funktionsklasse II (se pkt. 5.1).

Bosentan "Cipla" er ligeledes indiceret til at reducere antallet af nye fingersår hos patienter

med systemisk sklerose og eksisterende fingersår (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Pulmonal arteriel hypertension

Behandling bør kun påbegyndes og monitoreres af en læge, som har erfaring inden for

behandling af PAH. Pakningen indeholder et patientadvarselskort med vigtig

sikkerhedsinformation, som patienten skal være opmærksom på før og under behandlingen

med Bosentan ”Cipla”.

Voksne

Hos voksne patienter bør behandling med Bosentan "Cipla" påbegyndes med en dosis på

62,5 mg to gange daglig i 4 uger, hvorefter dosis forhøjes til en vedligeholdelsesdosis på

125 mg to gange daglig. De samme anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af

Bosentan "Cipla" efter behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Pædiatriske farmakokinetiske data har vist, at plasmakoncentrationen af bosentan

gennemsnitligt var lavere hos børn med PAH i alderen fra 1 år til 15 år end hos voksne

patienter, og at koncentrationen ikke øgedes ved en dosisøgning af bosentan til over 2 mg/

kg legemsvægt eller ved øgning af doseringshyppigheden fra to gange daglig til tre gange

daglig (se pkt. 5.2). Øgning af dosis eller doseringshyppighed vil sandsynligvis ikke

medføre yderligere klinisk gavnlig virkning.

Baseret på disse farmakokinetiske resultater er den anbefalede start- og vedligeholdelses-

dosis ved anvendelse til børn med PAH i alderen 1 år og derover 2 mg/kg morgen og aften.

Hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN) er der ikke

påvist gavnlig virkning af bosentan i standardbehandlingen. Der kan ikke gives nogen

doseringsanbefalinger (se pkt. 5.1 og 5.2).

dk_hum_55612_spc.doc

Side 2 af 27

Det er ikke muligt at dosere bosentan 2 mg/kg hos børn med en legemsvægt under 31 kg

med disse lægemidler. Hos sådanne patienter er der behov for en bosentantablet med en

lavere styrke.

Behandling i tilfælde af klinisk forværring af PAH

I tilfælde af klinisk forværring (f.eks. mindst 10 % reduktion i 6-minutters gangdistance i

sammenligning med målinger inden behandlingens start) på trods af bosentanbehandling i

mindst 8 uger (måldosis i mindst 4 uger) bør alternativ behandling overvejes. Nogle af

disse patienter, som ikke udviser nogen reaktion efter 8 ugers behandling med bosentan,

kan dog reagere positivt efter yderligere 4 til 8 ugers behandling.

I tilfælde af sen klinisk forværring på trods af behandling med bosentan (dvs. efter flere

måneders behandling) skal behandlingen revurderes. Nogle patienter, der ikke responderer

godt på 125 mg bosentan to gange daglig, kan forbedre deres arbejdskapacitet lidt, hvis

dosis øges til 250 mg to gange daglig. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages

under hensyntagen til, at levertoksiciteten er dosisafhængig (se pkt. 4.4 og 5.1).

Behandlingsophør

Der er begrænset erfaring med pludselig seponering af bosentan hos patienter med PAH.

Der er ikke blevet observeret noget bevis for akut rebound. For at undgå mulig forekomst

af skadelig klinisk forværring, der skyldes potentiel rebound-effekt, bør gradvis

nedsættelse af dosis (halvering af dosis i 3 til 7 dage) dog overvejes. Intensiveret

monitorering anbefales i seponeringsperioden.

Hvis det besluttes at seponere bosentan, skal dette gøres gradvist, mens en alternativ

behandling indledes.

Systemisk sklerose med eksisterende fingersår

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af

systemisk sklerose.

Pakningen indeholder et patientadvarselskort med vigtig sikkerhedsinformation, som

patienten skal være opmærksom på før og under behandlingen med Bosentan ”Cipla”.

Voksne

Behandling med Bosentan "Cipla" bør initieres med en dosis på 62,5 mg 2 gange daglig i 4

uger og derefter øges til vedligeholdelsesdosis 125 mg 2 gange daglig. De samme

anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af Bosentan "Cipla" efter behandlings-

afbrydelse (se pkt. 4.4).

Erfaring med denne indikation i kontrollerede kliniske studier er begrænset til 6 måneder

(se pkt. 5.1).

Patientens respons på behandling og behov for fortsat behandling bør revurderes

regelmæssigt. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til

bosentans levertoksicitet (se pkt. 4.4 og 4.8).

Pædiatrisk population

dk_hum_55612_spc.doc

Side 3 af 27

Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og virkning hos patienter under 18 år.

Farmakokinetiske data fra yngre børn med denne sygdom er ikke tilgængelige for

bosentan.

Særlige patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Bosentan er kontraindiceret til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat

leverfunktion (dvs. Child-Pugh-klasse A) (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er

ikke nødvendig til patienter, der er i dialysebehandling (se pkt. 5.2).

Ældre

Der kræves ingen dosisjustering til patienter over 65 år.

Administration

Tabletterne skal indtages oralt morgen og aften sammen med eller uden føde. De

filmovertrukne tabletter skal synkes med vand.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

Moderat til stærkt nedsat leverfunktion, dvs. Child-Pugh-klasse B eller C (se pkt. 5.2)

Baseline-værdier for leveraminotransferase, dvs. aspartataminotransferase (ASAT) og/

eller alaninaminotransferase (ALAT), der er over 3 x større end den normale øvre

grænse (ULN; se pkt. 4.4)

Samtidig brug af ciclosporin (se pkt. 4.5)

Graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6)

Kvinder i den fertile alder, som ikke benytter pålidelige præventionsmetoder (se

pkt. 4.4, 4.5 og 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Bosentans virkning er ikke klarlagt hos patienter med svær PAH. Skift til en behandling,

som anbefales på det svære stadie af sygdommen (f.eks. epoprostenol), bør overvejes, hvis

den kliniske tilstand forværres (se pkt. 4.2).

Balancen mellem fordele/risici for bosentan er ikke undersøgt hos patienter med WHO-

klasse I-funktionsstatus ved PAH.

Bosentanbehandling bør kun påbegyndes, hvis det systemiske systoliske blodtryk er over

85 mmHg.

Der er ikke påvist en fordelagtig virkning af bosentan på opheling af eksisterende

fingersår.

Leverfunktion

dk_hum_55612_spc.doc

Side 4 af 27

Forøgelser af leveraminotransferaser, dvs. aspartat- og alaninaminotransferaser (ASAT og/

eller ALAT) i forbindelse med bosentan er dosisafhængige. Leverenzymændringer

forekommer typisk inden for de første 26 uger af behandlingen, men kan også forekomme

senere under behandlingen (se pkt. 4.8). Disse forøgelser kan delvist skyldes kompetitiv

hæmning af galdesaltelimineringen fra hepatocytter, men andre mekanismer, som ikke er

blevet helt fastlagt, er sandsynligvis ligeledes involveret i forekomsten af leverdysfunktion.

Akkumuleringen af bosentan i hepatocytter, som kan føre til cytolyse med potentiel

alvorlig leverskade eller en immunologisk mekanisme, kan ikke udelukkes. Risikoen for

leverdysfunktion kan også øges, når der indgives lægemidler, som hæmmer

galdesalteksportpumpen, f.eks. rifampicin, glibenclamid og ciclosporin (se pkt. 4.3 og 4.5)

samtidigt med bosentan, men der er kun begrænsede data herom til rådighed.

Leveraminotransferaseniveauer skal måles inden behandlingens start og derefter med

månedlige intervaller under hele behandlingsforløbet med bosentan. Desuden skal

leveraminotransferaseniveauerne måles 2 uger efter enhver dosisforhøjelse.

Anbefalinger i tilfælde af forøgelse af ALAT/ASAT

ALAT/ASAT-niveauer

Behandlings- og monitoreringsrekommandationer

> 3 og ≤ 5 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest; hvis

bekræftet, skal der tages en beslutning på individuel basis om at

fortsætte med bosentan, eventuelt med reduceret dosis, eller

seponere bosentan (se pkt. 4.2). Monitorering af

aminotransferaseniveauer skal fortsættes mindst hver anden uge.

Hvis aminotransferaseniveauer retableres til de samme niveauer

som inden behandlingen, skal det overvejes at fortsætte eller

reintroducere Bosentan "Cipla" i henhold til nedenstående

betingelser.

> 5 og ≤ 8 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest; hvis

bekræftet, skal behandling afbrydes og aminotransferaseniveauer

monitoreres mindst hver anden uge. Hvis aminotransferaseniveauer

retableres til de samme niveauer som inden behandlingen, skal det

overvejes at reintroducere Bosentan "Cipla" i henhold til

nedenstående betingelser.

> 8 × ULN

Behandlingen skal afbrydes, og det skal ikke overvejes at

reintroducere Bosentan "Cipla".

I tilfælde af associerede kliniske symptomer på leverskade, dvs. kvalme, opkastning, feber,

mavesmerter, gulsot, usædvanlig apati eller træthed, influenzalignende syndrom (artralgia,

myalgia, feber), skal behandlingen afbrydes, og en reintroduktion af Bosentan "Cipla" skal

ikke overvejes.

Reintroduktion af behandlingen

Reintroduktion af behandling med Bosentan "Cipla" bør kun overvejes, hvis de potentielle fordele

ved behandling med Bosentan "Cipla" opvejer de potentielle risici, og hvis leveramino-

transferaseniveauerne er inden for de samme værdier som før behandlingens start. Det anbefales,

at der søges rådgivning fra en hepatolog. Reintroduktion skal følge de retningslinjer, som er anført

i pkt. 4.2. Aminotransferaseniveauerne skal kontrolleres inden for 3 dage efter

reintroduktionen og igen efter yderligere 2 uger og derefter i henhold til ovenstående

anbefalinger.

dk_hum_55612_spc.doc

Side 5 af 27

ULN = upper limit of normal (Øvre grænse for normalt område)

Hæmoglobinkoncentration

Behandling med bosentan har været forbundet med dosisrelateret fald i hæmoglobin-

koncentrationen (se pkt. 4.8). I placebo-kontrollerede studier var bosentan-relateret fald i

hæmoglobinkoncentrationen ikke progressivt og stabiliseredes efter de første 4–12 ugers

behandling. Det anbefales, at hæmoglobinkoncentrationer undersøges, inden behandlingen

initieres, hver måned i løbet af de 4 første måneder og derefter hvert kvartal. Hvis der sker

et klinisk relevant fald i hæmoglobinkoncentrationen, skal der foretages en yderligere

evaluering, og undersøgelser bør iværksættes for at fastlægge årsagen og behovet for

specifik behandling. I perioden efter markedsføring har der været rapporteret tilfælde af

anæmi, som krævede transfusion af røde blodlegemer (se pkt. 4.8).

Kvinder i fertil alder

Idet Bosentan "Cipla" kan gøre hormonelle antikonceptiva ineffektive og under

hensyntagen til risikoen for, at pulmonal hypertension forværres i forbindelse med

graviditet, samt de teratogene effekter, der er observeret hos dyr:

Behandling med Bosentan "Cipla" må ikke påbegyndes hos kvinder i den fertile alder,

medmindre de bruger pålidelig prævention, og en graviditetsprøve inden behandlingens

start er negativ

Hormonelle antikonceptiva må ikke være den eneste præventionsmetode under

behandlingen med Bosentan "Cipla"

Det anbefales at udføre månedlige graviditetsprøver under behandlingen med henblik på

tidlig konstatering af graviditet

For yderligere oplysninger, se pkt. 4.5 og 4.6.

Pulmonal veno-okklusiv sygdom

Tilfælde af pulmonalt ødem har været rapporteret i forbindelse med vasodilatatorer (især

prostacykliner), når de anvendes til patienter med pulmonal veno-okklusiv sygdom. Skulle

der forekomme tegn på pulmonalt ødem, når Bosentan "Cipla" administreres til patienter

med PAH, bør muligheden for associeret veno-okklusiv sygdom derfor tages i betragtning.

I post marketing-perioden har der været sjældne rapporter om pulmonalt ødem hos

patienter i behandling med Bosentan "Cipla", og som havde pulmonal veno-okklusiv

sygdom som formodet diagnose.

Patienter med pulmonal arteriel hypertension med samtidig dysfunktion af venstre

ventrikel

Der er ikke udført specifikke studier hos patienter med pulmonal hypertension og samtidig

dysfunktion af venstre ventrikel. Imidlertid blev 1.611 patienter (hvoraf 804 fik bosentan

og 807 placebo) med alvorlig kronisk hjerteinsufficiens (CHF) behandlet i gennemsnitligt

1½ år i et placebo-kontrolleret studie (studie AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). I dette

studie var der en øget forekomst af hospitalsindlæggelser på grund af CHF i løbet af de

første 4-8 uger af behandling med bosentan, som kan have været resultat af

væskeretention. I dette studie manifesterede væskeretention sig som tidlig vægtøgning,

nedsat hæmoglobinkoncentration og øget forekomst af ødemer i ben. Ved studiets

afslutning var der ingen forskel mellem det samlede antal indlæggelser på grund af

hjerteinsufficiens eller mortalitet hos bosentan- og placebobehandlede patienter. Som følge

dk_hum_55612_spc.doc

Side 6 af 27

heraf anbefales det, at patienter undersøges for tegn på væskeretention (f.eks. vægtøgning),

især hvis de samtidig lider af alvorlig systolisk dysfunktion. Skulle dette forekomme,

anbefales initiering af diuretisk behandling eller en øgning af dosis af en allerede

eksisterende diuretisk behandling. Behandling med diuretika bør overvejes hos patienter

med konstateret væskeretention før initiering af behandling med bosentan.

Pulmonal arteriel hypertension associeret med hiv-infektion

Der er begrænset erfaring fra kliniske studier med anvendelse af bosentan hos patienter

med PAH associeret med hiv-infektion behandlet med antiretrovirale lægemidler (se

pkt. 5.1). Et interaktionsstudie med bosentan og lopinavir+ritonavir hos raske individer

viste øgede plasmakoncentrationer af bosentan med maksimalt niveau i løbet af de første 4

dages behandling (se pkt. 4.5). Når behandling med Bosentan "Cipla" initieres hos

patienter, som kræver ritonavir-boostede proteaseinhibitorer, bør patientens tolerabilitet

over for Bosentan "Cipla" nøje monitoreres i begyndelsen af initieringsfasen med særlig

opmærksomhed på risikoen for hypotension og med leverfunktionstest. En øget

langtidsrisiko for hepatotoksicitet og hæmatologiske bivirkninger kan ikke udelukkes, når

bosentan anvendes i kombination med antiretrovirale lægemidler. På grund af muligheden

for interaktioner relateret til bosentans inducerende virkning på CYP450 (se pkt. 4.5), som

vil kunne påvirke virkningen af antiretroviral behandling, bør disse patienter også

monitoreres omhyggeligt med hensyn til deres hiv-infektion.

Pulmonal hypertension sekundært til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Bosentans sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et eksplorativt, ukontrolleret 12-ugers

studie hos 11 patienter med pulmonal hypertension sekundært til alvorlig KOL (GOLD-

klassifikationsgrad III). Der blev observeret en øget minutventilation og et fald i

iltmætning; den hyppigste bivirkning var dyspnø, som forsvandt efter seponering af

bosentan.

Samtidig anvendelse af andre lægemidler

Samtidig anvendelse af Bosentan "Cipla" og ciclosporin er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og

4.5).

Samtidig anvendelse af Bosentan "Cipla" og glibenclamid, fluconazol og rifampicin

anbefales ikke. For yderligere oplysninger, se pkt. 4.5.

Samtidig administration af både en CYP3A4- og en CYP2C9-hæmmer og Bosentan

"Cipla" bør undgås (se pkt. 4.5).

Hjælpestoffer med kendt effekt

Natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. den er i

det væsentlige "natrium-fri".

dk_hum_55612_spc.doc

Side 7 af 27

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Bosentan er en induktor af CYP-isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4. In vitro-data tyder

endvidere på en induktion af CYP2C19. Derfor vil plasmakoncentrationer af stoffer, som

omsættes af disse isoenzymer, nedsættes ved samtidig indgift af Bosentan "Cipla".

Muligheden for en ændret virkning af lægemidler, som omsættes af disse isoenzymer, bør

overvejes. Det kan være nødvendigt at justere dosis af disse lægemidler efter påbegyndelse

af behandlingen, ved dosisændring, eller ved seponering af samtidig behandling med

Bosentan "Cipla".

Bosentan metaboliseres via CYP2C9 og CYP3A4. Hæmning af disse isoenzymer kan

forøge plasmakoncentrationen af bosentan (se ketoconazol). CYP2C9-hæmmeres

indflydelse på bosentankoncentrationen er ikke blevet undersøgt. Der skal udvises

forsigtighed ved brug af denne kombination.

Fluconazol og andre hæmmere af både CYP2C9 og CYP3A4

Samtidig administration af fluconazol, som hovedsagligt hæmmer CYP2C9, men også i en

vis udstrækning CYP3A4, kan medføre store forøgelser af plasmakoncentrationerne af

bosentan. Denne kombination anbefales ikke. Af samme årsag kan samtidig administration

af både en stærk CYP3A4-hæmmer (som f.eks. ketoconazol, itraconazol eller ritonavir) og

en CYP2C9-hæmmer (som f.eks. voriconazol) sammen med Bosentan "Cipla" ikke

anbefales.

Ciclosporin

Samtidig administration af Bosentan "Cipla" og ciclosporin (en calcineurinhæmmer) er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig administration var de initiale dalkoncentrationer

af bosentan cirka 30 gange højere end dem, der blev målt efter indgift af bosentan alene.

Ved steady-state var plasmakoncentrationen af bosentan 3 til 4 gange højere end ved

bosentan alene. Mekanismen bag denne interaktion er højst sandsynlig ciclosporins

hæmning af transportprotein-medieret optagelse af bosentan i hepatocytter.

Blodkoncentrationen af ciclosporin (et CYP3A4-substrat) faldt med cirka 50 %. Dette

skyldes højst sandsynligt bosentans induktion af CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus

Samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og bosentan er ikke blevet undersøgt

hos mennesker, men samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og bosentan kan

medføre forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan ligesom ved samtidig administration

af ciclosporin. Samtidig bosentan kan nedsætte plasmakoncentrationen af tacrolimus og

sirolimus. Derfor er samtidig anvendelse af bosentan og tacrolimus eller sirolimus ikke

tilrådelig. Patienter, der har behov for kombinationen, skal overvåges nøje med hensyn til

bivirkninger, der er relateret til bosentan, samt plasmakoncentrationer af tacrolimus og

sirolimus.

Glibenclamid

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 5 dage reducerede

plasmakoncentrationen af glibenclamid (et CYP3A4-substrat) med 40 % med potentiel

betydelig reduktion af den hypoglykæmiske virkning. Plasmakoncentrationen af bosentan

dk_hum_55612_spc.doc

Side 8 af 27

faldt ligeledes med 29 %. Der blev desuden observeret en forøget forekomst af forhøjede

aminotransferaser hos patienter, som modtog ledsagende terapi. Både glibenclamid og

bosentan hæmmer galdesalt-eksportpumpen, hvilket kunne forklare de forhøjede

aminotransferaser. Denne kombination bør ikke bruges. Der foreligger ingen

lægemiddelinteraktionsdata for de andre sulfonylurinstoffer.

Rifampicin

Samtidig administration af bosentan 125 mg 2 gange daglig og rifampicin, en potent

CYP2C9- og CYP3A4-induktor, til 9 raske forsøgspersoner i 7 dage reducerede

plasmakoncentrationen af bosentan med 58 %; i et enkelt tilfælde op til næsten 90 %. Som

resultat deraf kan signifikant nedsat virkning af bosentan forventes ved samtidig

administration af rifampicin. Samtidig brug af rifampicin og bosentan frarådes. Data fra

andre CYP3A4-induktorer, f.eks. carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og perikon

mangler, men samtidig administration forventes at medføre reduceret systemisk

eksponering for bosentan. En klinisk signifikant reduktion i virkning kan ikke udelukkes.

Lopinavir + ritonavir (og andre ritonavir-boostede proteasehæmmere)

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig og lopinavir+ritonavir

400 + 100 mg to gange daglig i 9,5 dage til raske forsøgspersoner medførte initiale

dalkoncentrationer af bosentan, som var omtrent 48 gange højere end de koncentrationer,

der blev målt efter administration af bosentan alene. På dag 9 var bosentans

plasmakoncentration omtrent 5 gange højere end efter administration af bosentan alene.

Denne interaktion skyldes med stor sandsynlighed ritonavirs hæmning af transportprotein-

medieret optagelse i hepatocytter og af CYP3A4, idet bosentans clearance reduceres

herved. Ved samtidig administration af lopinavir+ritonavir eller andre ritonavir-boostede

proteaseinhibitorer skal patientens tolerabilitet over for bosentan monitoreres.

Efter samtidig administration af bosentan i 9,5 dage faldt plasmaeksponeringen af

lopinavir og ritonavir i klinisk non-signifikant grad (med henholdsvis ca. 14 % og 17 %).

Det er imidlertid ikke sikkert, at den fulde effekt af bosentans inducerende virkning var

opnået, og en yderligere reduktion af proteaseinhibitorer kan ikke udelukkes. Passende

monitorering af hiv-behandling anbefales. Lignende virkning vil kunne forventes med

andre ritonavir-boostede proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Andre antiretrovirale stoffer

På grund af manglende data kan der ikke gives specifikke anbefalinger for andre

antiretrovirale stoffer. Som følge af nevirapins udtalte hepatotoksicitet, som vil kunne

forstærkes af bosentans hepatotoksicitet, frarådes denne kombination.

Hormonelle præventionsmidler

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 7 dage og en enkeltdosis af

et oralt kontraceptionsmiddel, der indeholdt norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 μg,

reducerede AUC for norethisteron og ethinylestradiol med henholdsvis 14 % og 31 %.

Reduktionen i eksponering var imidlertid op til henholdsvis 56 % og 66 % hos enkelte

individer. Derfor er hormonelle præventionsmetoder alene, uanset administrationsmetoden

(dvs. orale, injicerbare, transkutane eller implantable former), ikke anvendelige som

pålidelige præventionsmetoder (se pkt. 4.4 og 4.6).

dk_hum_55612_spc.doc

Side 9 af 27

Warfarin

Ved samtidig administration af bosentan 500 mg to gange daglig i 6 dage faldt

plasmakoncentrationen af både S-warfarin (et CYP2C9-substrat) og R-warfarin (et

CYP3A4-substrat) med henholdsvis 29 % og 38 %. Klinisk erfaring med samtidig

administration af bosentan og warfarin hos patienter med PAH medførte ingen klinisk

relevante ændringer i International Normalized Ratio (INR) eller warfarindosis (værdi ved

baseline kontra værdi ved afslutning på de kliniske studier). Den hyppighed, med hvilken

warfarindoser blev ændret i løbet af studierne på grund af ændringer i INR eller på grund

af bivirkninger, var desuden omtrent den samme blandt bosentan- og placebobehandlede

patienter. Der kræves ingen dosisjustering for warfarin og tilsvarende orale antikoagulantia

ved initiering af bosentan, men der anbefales en forstærket monitorering af INR, især i

starten og i optitreringsperioden.

Simvastatin

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 5 dage medførte en

reduktion af plasmakoncentrationen af simvastatin (et CYP3A4-substrat) og dets aktive β-

hydroxysyremetabolit på henholdsvis 34 % og 46 %. Plasmakoncentrationen af bosentan

påvirkedes ikke ved samtidig indgift af simvastatin. Monitorering af kolesterolniveauer og

efterfølgende dosisjustering bør overvejes.

Ketoconazol

Samtidig administration i 6 dage af bosentan 62,5 mg to gange daglig og ketoconazol, der

er en stærk CYP3A4-hæmmer, medførte en stigning i plasmakoncentrationen af bosentan

til ca. det dobbelte. En justering af bosentandosis anses ikke for at være nødvendig. Skønt

det ikke er blevet påvist i in vivo-studier, forventes lignende forhøjede plasma-

koncentrationer af bosentan med andre potente CYP3A4-hæmmere (som f.eks. itraconazol

eller ritonavir). Ved kombination med en CYP3A4-hæmmer risikerer patienter med dårlig

omsætning af CYP2C9 dog forøgede plasmakoncentrationer af bosentan, som kan være

endnu højere og dermed føre til potentielt skadelige bivirkninger.

Epoprostenol

Begrænsede data fra et studie (AC-052-356, BREATHE-3), i hvilket 10 pædiatriske

patienter fik kombinationen af bosentan og epoprostenol, viser, at efter såvel enkelt som

gentaget dosering var C

og AUC-værdierne for bosentan af samme størrelsesorden hos

patienter med eller uden samtidig kontinuerlig infusion af epoprostenol (se pkt. 5.1).

Sildenafil

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig (steady-state) og sildenafil

80 mg tre gange daglig (ved steady-state) i 6 dage til raske forsøgspersoner resulterede i en

reduktion i sildenafils AUC på 63 % og en stigning i bosentans AUC på 50 %.

Forsigtighed tilrådes ved samtidig administration.

dk_hum_55612_spc.doc

Side 10 af 27

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Se dokumenthistorik

Del denne information