Blincyto

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
blinatumomab
Tilgængelig fra:
Amgen Europe B.V.
ATC-kode:
L01XC
INN (International Name):
blinatumomab
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Forløbercellelimfoblastisk leukæmi-lymfom
Terapeutiske indikationer:
BLINCYTO er indiceret til behandling af voksne med Philadelphia-kromosom negative CD19-positive recidiverende eller refraktær B-forløber akut lymfoblastær leukæmi (ALL). BLINCYTO er angivet som monoterapi til behandling af voksne med Philadelphia-kromosom negative CD19-positive B-forløber ALLE i første eller andet komplet remission med minimal residual sygdom (MRD) større end eller lig med 0. BLINCYTO er angivet som monoterapi til behandling af pædiatriske patienter i alderen 1 år eller ældre med Philadelphia-kromosom negative CD19-positive B‑forløber ALLE som er refraktære eller tilbagefald efter at have modtaget mindst to behandlinger eller tilbagefald efter forudgående allogen hæmatopoietisk stamcelle transplantation.
Produkt oversigt:
Revision: 10
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/003731
Autorisation dato:
2015-11-23
EMEA kode:
EMEA/H/C/003731

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

BLINCYTO 38,5 mikrogram pulver til koncentrat og opløsning til infusionsvæske, opløsning

blinatumomab

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge BLINCYTO

Sådan skal du bruge BLINCYTO

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive stof i BLINCYTO er blinatumomab. Det tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes for

antineoplastiske midler, som er rettede mod kræftceller.

BLINCYTO bruges til behandling af voksne med akut lymfoblastisk leukæmi. Akut lymfoblastisk

leukæmi er kræft i blodet, hvor en særlig type hvide blodlegemer, der kaldes for “B-lymfocytter”,

vokser ukontrollerbart. Dette lægemiddel virker ved at gøre dit immunsystem i stand til at angribe og

ødelægge disse unormale hvide blodkræftceller. BLINCYTO anvendes, hvis akut lymfoblastisk

leukæmi er vendt tilbage eller ikke har reageret på tidligere behandling (det kaldes

recidiveret/refraktær akut lymfoblastisk leukæmi).

BLINCYTO anvendes også til patienter med akut lymfoblastisk leukæmi, som stadig har et lille antal

cancerceller tilbage efter tidligere behandling (det kaldes minimal residual sygdom).

BLINCYTO anvendes til behandling af børn (≥ 1 år), teenagere og unge voksne med akut

lymfoblastisk leukæmi (ALL), hvor tidligere behandlinger ikke har virket eller er holdt op med at

virke.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge BLINCYTO

Brug ikke BLINCYTO:

hvis du er allergisk over for blinatumomab eller et af de øvrige indholdsstoffer i BLINCYTO

(angivet i afsnit 6).

hvis du ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du bruger BLINCYTO,

hvis en

eller flere af advarslerne og forsigtighedsreglerne gør sig gældende for dig. BLINCYTO vil muligvis

ikke være egnet til dig:

Hvis du tidligere har haft neurologiske problemer, for eksempel rysten (tremor), abnorme

fornemmelser, krampeanfald, hukommelsestab, forvirring, desorientering, tab af balance eller

taleproblemer. Fortæl det til din læge, hvis du stadig har aktive neurologiske problemer eller

tilstande. Hvis din leukæmi har spredt sig til din hjerne og/eller rygmarv, vil lægen muligvis

være nødt til at behandle dette først, inden du kan starte i behandling med BLINCYTO. Din

læge vil vurdere dit nervesystem og udføre nogle test, inden det besluttes, om du skal have

BLINCYTO. Lægen vil muligvis skulle tage sig særligt af dig under din behandling med

BLINCYTO.

Hvis du har en aktiv infektion.

Hvis du tidligere har haft en infusionsreaktion efter at have brugt BLINCYTO. Symptomerne

kan være hvæsende vejrtrækning, rødmen, ansigtshævelse, vejrtrækningsbesvær, nedsat eller

forhøjet blodtryk.

Hvis du mener, du vil få brug for en eller flere vaccinationer inden for nærmeste fremtid. Det

gælder også vaccinationer, der er nødvendige i forbindelse med udlandsrejser. Nogle vacciner

må ikke gives inden for 2 uger inden, samtidig med eller i månederne efter din behandling med

BLINCYTO. Lægen vil finde ud af, om du bør få vaccinationen.

Fortæl det straks til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet,

hvis du får en eller flere

af nedenstående reaktioner, mens du behandles med BLINCYTO, da sådanne reaktioner muligvis skal

behandles, og din dosis justeres:

Hvis du får krampeanfald, problemer med at tale eller sløret tale, du føler dig forvirret og

desorienteret eller mister balancen.

Hvis du får kulderystelser eller kuldegysninger eller føler dig varm. Du skal tage din temperatur,

da du kan have feber. Dette kan være symptomer på en infektion.

Hvis du får en reaktion når som helst under infusionen, som kan være i form af svimmelhed,

ørhed, kvalme, ansigtshævelse, vejrtrækningsbesvær, hvæsende vejrtrækning eller udslæt.

Hvis du får kraftig og vedvarende mavepine med eller uden kvalme og opkastning, da det kan

være symptomer på en alvorlig og potentielt dødelig tilstand, der kaldes for pancreatitis

(betændelse i bugspytkirtlen).

Lægen eller sundhedspersonalet vil holde øje med, om du får tegn og symptomer på disse reaktioner.

Fortæl det straks til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet,

hvis du bliver gravid,

mens du får BLINCYTO. Din læge vil tale med dig om forholdsregler for anvendelse af vaccinationer

til dit barn.

Inden hver infusionscyklus af BLINCYTO vil du få lægemidler, der er med til at forebygge en

potentielt livstruende komplikation, der hedder tumorlysesyndrom, og som skyldes kemiske

forstyrrelser i blodet som følge af nedbrydningen af døende kræftceller. Du vil muligvis også få

lægemidler, der nedsætter feber.

Under behandlingen, især i de første par dage efter starten af behandlingen, vil du muligvis opleve et

kraftigt fald i antallet af hvide blodlegemer (neutropeni), et kraftigt fald i antallet af hvide blodlegemer

sammen med feber (febril neutropeni), stigninger i leverenzymer eller stigninger i urinsyre. Lægen vil

regelmæssigt tage blodprøver for at kontrollere dine blodtal under behandling med BLINCYTO.

Børn og unge

BLINCYTO bør ikke anvendes til børn under 1 år.

Brug af anden medicin sammen med BLINCYTO

Fortæl lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort

det for nylig.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid, ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge eller sundhedspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Prævention

Kvinder, der kan blive gravide, skal bruge sikker prævention under behandlingen og i mindst 48 timer

efter den sidste behandling. Tal med lægen eller sundhedspersonalet om egnede præventionsformer.

Graviditet

Virkningerne af BLINCYTO på gravide kvinder kendes ikke, men baseret på BLINCYTOs

virkningsmekanisme kan det skade det ufødte barn. Du må ikke bruge BLINCYTO under graviditet,

medmindre din læge mener, at det er det bedst egnede lægemiddel til dig.

Fortæl det til din læge eller sundhedspersonalet, hvis du bliver gravid, mens du er i behandling med

BLINCYTO. Din læge vil tale med dig om forholdsregler for anvendelse af vaccinationer til dit barn.

Amning

Du må ikke amme under behandlingen og i mindst 48 timer efter din sidste behandling. Det er ukendt,

om BLINCYTO udskilles i human mælk, men en risiko for det diende barn kan ikke udelukkes.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Lad være med at køre bil, bruge kraftige maskiner eller engagere dig i farlige aktiviteter, mens du får

BLINCYTO. BLINCYTO kan forårsage neurologiske problemer såsom svimmelhed, krampeanfald og

forvirring samt koordinations- og balanceforstyrrelser.

BLINCYTO indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosis, dvs. at det stort set er

”natriumfrit”.

3.

Sådan skal du bruge BLINCYTO

Brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens, apotekspersonalets eller sundhedspersonalets anvisning.

Er du i tvivl, så spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet.

Sådan gives BLINCYTO

Du vil få BLINCYTO gennem en vene (intravenøst) kontinuerligt i 4 uger med anvendelse af en

infusionspumpe (dette udgør 1 behandlingscyklus). Derefter får du en pause på 2 uger, hvor du ikke

får nogen infusion. Dit infusionskateter vil være påsat hele tiden under forløbet af hver cyklus i

behandlingen.

BLINCYTO gives normalt i 2 behandlingscyklusser, hvis du har recidiveret/refraktær akut

lymfoblastisk leukæmi, eller i 1 behandlingscyklus, hvis du har minimal residual sygdom i forbindelse

med akut lymfoblastisk leukæmi. Hvis du reagerer på denne behandling, vil lægen muligvis beslutte,

at du skal have op til yderligere 3 cyklusser. Det antal behandlingscyklusser og den dosis, du vil få,

afhænger af, hvor godt du tåler og reagerer på BLINCYTO. Din læge vil drøfte med dig, hvor længe

behandlingen skal vare. Din behandling kan også blive afbrudt. Det afhænger af, hvor godt du tåler

BLINCYTO.

Hvis du har recidiveret/refraktær akut lymfoblastisk leukæmi, anbefales det, at du får de første 9 dages

behandling og de første 2 dage efter den første cyklus på hospitalet eller en klinik under opsyn af en

læge eller sygeplejerske, som har erfaring med anvendelse af kræftmedicin.

Hvis du har minimal residual sygdom i forbindelse med akut lymfoblastisk leukæmi, anbefales det, at

du er indlagt på hospitalet eller en klinik i de første 3 dage med behandling og i de første 2 dage af

efterfølgende cyklusser under opsyn af en læge eller sygeplejerske, som har erfaring med anvendelse

af kræftmedicin.

Hvis du har eller har haft neurologiske problemer, anbefales det, at du får de første 14 dages

behandling på hospitalet eller en klinik. Din læge vil tale med dig om, hvorvidt du kan fortsætte

behandlingen derhjemme efter dit første ophold på hospitalet. Behandlingen kan omfatte, at en

sygeplejerske skal skifte infusionsposen.

Din læge vil bestemme, hvornår din infusionspose med BLINCYTO skal skiftes. Det kan være fra

hver dag til hver fjerde dag. Infusionshastigheden kan være hurtigere eller langsommere, afhængigt af,

hvor ofte posen skiftes.

Din første cyklus

Hvis du har recidiveret/refraktær akut lymfoblastisk leukæmi, og din legemsvægt er 45 kg eller

derover, er den anbefalede startdosis i den første cyklus 9 mikrogram om dagen i 1 uge . Derefter vil

lægen muligvis beslutte at forhøje din dosis til 28 mikrogram om dagen i uge 2, 3 og 4 af

behandlingen.

Hvis du vejer under 45 kg, vil den anbefalede startdosis i din første cyklus være baseret på din vægt og

højde. Derefter vil lægen muligvis beslutte at forhøje din dosis i uge 2, 3 og 4 af behandlingen.

Hvis du har minimal residual sygdom i forbindelse med akut lymfoblastisk leukæmi, vil din dosis af

BLINCYTO være 28 mikrogram pr. dag i den første cyklus.

Dine næste cyklusser

Hvis din læge beslutter, at du skal have flere cyklusser af BLINCYTO, og hvis du vejer 45 kg eller

derover, vil din infusionspumpe blive indstillet til at give en dosis på 28 mikrogram om dagen.

Hvis din læge beslutter, at du skal have flere cyklusser af BLINCYTO, og hvis du vejer under 45 kg,

vil din infusionspumpe blive indstillet til at give en dosis baseret på din vægt og højde.

Lægemidler, der gives før hver cyklus af BLINCYTO

Du vil inden din behandling med BLINCYTO få andre lægemidler (præmedicinering), som skal

forebygge infusionsreaktioner og andre mulige bivirkninger. Disse lægemidler kan blandt andet være

kortikosteroider (fx dexamethason).

Infusionskateter

Hvis du får anlagt et kateter til infusionen, er det meget vigtigt, at du holder området omkring kateteret

rent. Ellers kan du få en infektion. Lægen eller sygeplejersken vil vise dig, hvordan du skal passe og

pleje området omkring kateteret.

Infusionspumpe og intravenøs slange

Du må ikke justere indstillingerne på pumpen

– heller ikke selvom der opstår et problem, eller

pumpens alarm går i gang. Ændringer i pumpeindstillingerne kan betyde, at der gives en dosis, som er

for høj eller for lav.

Kontakt straks din læge eller sundhedspersonalet, hvis:

Der er et problem med pumpen, eller pumpens alarm går i gang.

Infusionsposen tømmes før den planlagte udskiftning af posen.

Infusionspumpen standser uventet. Du må ikke forsøge at genstarte pumpen.

Din læge eller sundhedspersonalet vil fortælle dig, hvordan du skal håndtere infusionspumpen i

dagligdagen. Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Nogle af

disse bivirkninger kan være alvorlige.

Fortæl det straks til lægen,

hvis du får en eller flere af følgende bivirkninger eller en kombination af

dem:

kulderystelser, kuldegysninger, feber, hurtig hjerterytme, nedsat blodtryk, muskelømhed,

træthed, hoste, vejrtrækningsbesvær, forvirring, rødmen, hævelse eller udflåd på det berørte

område eller på stedet, hvor infusionsslangen sidder. Dette kan være tegn på en infektion

neurologiske bivirkninger: rysten (tremor), forvirring, forstyrrelser i hjernefunktionen

(encefalopati), problemer med at kommunikere (afasi), krampeanfald

feber, hævelse, kulderystelser, nedsat eller forhøjet blodtryk og væske i lungerne, som kan blive

alvorligt. Dette kan være tegn på det såkaldte cytokinfrigivelsessyndrom

kraftig og vedvarende mavepine med eller uden kvalme og opkastning, da det kan være

symptomer på en alvorlig og potentielt dødelig tilstand, der kaldes for pancreatitis (betændelse i

bugspytkirtlen)

Behandling med BLINCYTO kan forårsage et fald i niveauerne af bestemte hvide blodlegemer med

eller uden samtidig feber (febril neutropeni eller neutropeni) eller kan føre til forhøjede niveauer i

blodet af kalium, urinsyre og fosfat og nedsatte niveauer i blodet af calcium (tumorlysesyndrom). Din

læge vil regelmæssigt tage blodprøver under behandlingen med BLINCYTO.

Andre bivirkninger omfatter:

Meget almindelige bivirkninger

(kan ramme mere end 1 ud af 10 personer):

infektioner i blodet, blandt andet bakterie-, svampe- eller virusinfektioner eller andre

infektionstyper

nedsatte niveauer af bestemte hvide blodlegemer med eller uden feber ([febril] neutropeni,

leukopeni), nedsatte niveauer af røde blodlegemer, nedsatte blodpladeniveauer

feber, hævelse, kulderystelser, nedsat eller forhøjet blodtryk og væske i lungerne, som kan blive

alvorligt (cytokinfrigivelsessyndrom)

søvnbesvær

hovedpine, rysten (tremor)

hurtig hjerterytme (takykardi)

lavt blodtryk

hoste

kvalme, diarré, opkastning, forstoppelse, mavesmerter

udslæt

rygsmerter, smerter i arme og ben

feber (pyreksi), hævelse i ansigt, læber, mund, tunge eller hals, der kan give problemer med at

synke eller trække vejret (ødem), kulderystelser

lave niveauer af antistoffer, der kaldes for “immunglobuliner”, der hjælper immunsystemet med

at bekæmpe infektioner

forhøjede niveauer af leverenzymer (ALAT, ASAT, GGT)

reaktioner i forbindelse med infusionen, som kan omfatte hvæsende vejrtrækning, rødmen,

ansigtshævelse, vejrtrækningsbesvær, lavt blodtryk, forhøjet blodtryk

Almindelige bivirkninger

(kan ramme op til 1 ud af 10 personer):

alvorlig infektion, der kan medføre organsvigt eller shock eller kan være fatal (sepsis)

lungebetændelse (pneumoni)

forhøjede niveauer af hvide blodlegemer (leukocytose), nedsatte niveauer af bestemte hvide

blodlegemer (lymfopeni)

allergisk reaktion

komplikationer efter kræftbehandlingen, der fører til forhøjede niveauer af kalium, urinsyre og

fosfat og nedsatte niveauer af calcium (tumorlysesyndrom)

forvirring, desorientering

forstyrrelser i hjernefunktionen (encefalopati), for eksempel problemer med at kommunikere

(afasi), prikken i huden (paræstesi), krampeanfald, problemer med at tænke eller bearbejde

tanker, hukommelsesbesvær, problemer med at kontrollere bevægelser (ataksi)

søvnighed (somnolens), følelsesløshed, svimmelhed

nerveproblemer, der rammer hoved og nakke, såsom synsforstyrrelser, hængende øjenlåg

og/eller hængende muskler i den ene side af ansigtet, problemer med at høre eller synke

(sygdom i kranienerverne)

hvæsende vejrtrækning eller vejrtrækningsbesvær (dyspnø), stakåndethed

(respirationsinsufficiens)

forhøjet blodtryk (hypertension)

rødme

hoste med slim

forhøjet mængde bilirubin i blodet

knoglesmerter

brystsmerter eller andre smerter

høje niveauer af visse enzymer, blandt andet blodenzymer

vægtstigning

Ikke almindelige bivirkninger

(kan ramme op til 1 ud af 100 personer):

kraftig aktivering af hvide blodlegemer, der er forbundet med betændelse (hæmofagocytisk

histiocytose)

hævede lymfekirtler (lymfadenopati)

feber, hævelse, kulderystelser, nedsat eller forhøjet blodtryk og væske i lungerne, som kan blive

alvorligt og være fatalt (cytokinstorm)

en tilstand, der får væske fra de små blodkar til at sive ind i kroppen (kapillær lækage-syndrom)

talebesvær

Desuden forekom følgende bivirkninger oftere hos børn og unge:

nedsat antal røde blodlegemer (anæmi), nedsat antal blodplader (trombocytopeni), nedsat antal

af visse hvide blodlegemer (leukopeni)

feber (pyreksi)

reaktioner i forbindelse med infusionen, som kan omfatte ansigtshævelse, lavt blodtryk, forhøjet

blodtryk (infusionsrelateret reaktion)

vægtstigning

forhøjet blodtryk (hypertension)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på etiketten og kartonen efter EXP. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Uåbnede hætteglas:

Opbevares og transporteres i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevares i den originale karton for at beskytte mod lys.

Rekonstitueret opløsning (BLINCYTO-opløsning):

Ved opbevaring i køleskab skal den rekonstituerede opløsning bruges inden for 24 timer.

Alternativt kan hætteglassene opbevares ved stuetemperatur (op til 27 °C) i op til 4 timer.

Fortyndet opløsning (klargjort infusionspose):

Hvis din infusionspose skiftes hjemme hos dig selv:

Infusionsposerne med BLINCYTO infusionsvæske, opløsning, vil ankomme i en speciel

pakning med køleelementer.

Du må ikke åbne pakningen.

Du skal opbevare pakningen ved stuetemperatur (op til 27 °C).

Du må ikke opbevare pakningen i køleskabet eller fryseren.

Sygeplejersken vil åbne pakningen, og infusionsposerne vil blive opbevaret i et køleskab indtil

infusionen.

Ved opbevaring i køleskab skal infusionsposerne bruges inden for 10 dage efter klargøring.

Når opløsningen har opnået stuetemperatur (op til 27 °C), vil den blive givet som infusion inden

for 96 timer.

Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet eller skraldespanden. Spørg på

apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Disse forholdsregler er med til at beskytte miljøet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

BLINCYTO indeholder:

Aktivt stof: blinatumomab. Hvert hætteglas med pulver indeholder 38,5 mikrogram

blinatumomab. Rekonstitution med vand til injektionsvæsker giver en endelig koncentration af

blinatumomab på 12,5 mikrogram/ml.

Øvrige indholdsstoffer i pulveret: citronsyremonohydrat (E330), trehalosedihydrat,

lysinhydrochlorid, polysorbat 80 og natriumhydroxid.

Opløsningen (stabilisatoren) indeholder citronsyremonohydrat (E330), lysinhydrochlorid,

polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

BLINCYTO er et pulver til koncentrat og opløsning til infusionsvæske, opløsning.

Hver BLINCYTO-pakning indeholder:

1 hætteglas, der indeholder et hvidt til

off-white

pulver.

1 hætteglas, der indeholder en farveløs til lysegul, klar opløsning.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Holland

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Holland

Fremstiller

Amgen NV

Telecomlaan 5-7

1831 Diegem

Belgien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

s.a. Amgen n.v.

Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Lietuva

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas

Tel: +370 5 219 7474

България

Амджен България ЕООД

Тел.: +359 (0)2 424 7440

Luxembourg/Luxemburg

s.a. Amgen

Belgique/Belgien

Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Česká republika

Amgen s.r.o.

Tel: +420 221 773 500

Magyarország

Amgen Kft.

Tel.: +36 1 35 44 700

Danmark

Amgen, filial af Amgen AB, Sverige

Tlf: +45 39617500

Malta

Amgen B.V.

The Netherlands

Tel: +31 (0)76 5732500

Deutschland

AMGEN GmbH

Tel.: +49 89 1490960

Nederland

Amgen B.V.

Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas

Tel: +372 586 09553

Norge

Amgen AB

Tel: +47 23308000

Ελλάδα

Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.

Τηλ.: +30 210 3447000

Österreich

Amgen GmbH

Tel: +43 (0)1 50 217

España

Amgen S.A.

Tel: +34 93 600 18 60

Polska

Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 581 3000

France

Amgen S.A.S.

Tél: +33 (0)9 69 363 363

Portugal

Amgen Biofarmacêutica, Lda.

Tel: +351 21 422 0606

Hrvatska

Amgen d.o.o.

Tel: +385 (0)1 562 57 20

România

Amgen România SRL

Tel: +4021 527 3000

Ireland

Amgen Ireland Limited

Tel: +353 1 8527400

Slovenija

AMGEN zdravila d.o.o.

Tel: +386 (0)1 585 1767

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Amgen Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 321 114 49

Italia

Amgen S.r.l.

Tel: +39 02 6241121

Suomi/Finland

Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial

i Finland

Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

Kύπρος

C.A. Papaellinas Ltd

Τηλ.: +357 22741 741

Sverige

Amgen AB

Tel: +46 (0)8 6951100

Latvija

Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle

Tel: +371 257 25888

United Kingdom

Amgen Limited

Tel: +44 (0)1223 420305

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

BLINCYTO infusionsvæske, opløsning, administreres som en kontinuerlig intravenøs infusion, der

tilføres med en konstant flowhastighed med anvendelse af en infusionspumpe i et tidsrum på op til

96 timer.

Philadelphia-kromosom-negativ recidiveret eller refraktær B-prækursor ALL

Anbefalet daglig dosis efter patientvægt. Patienter, der vejer 45 kg eller derover, får en fast dosis, og

for patienter, der vejer under 45 kg, udregnes dosis efter patientens legemsoverfladeareal (BSA).

Patientvægt

Cyklus 1

Efterfølgende cyklusser

Dag 1-7

Dag 8-28

Dag 29-42

Dag 1-28

Dag 29-42

Over eller lig

med 45 kg

(fast dosis)

9 mikrog/dag

kontinuerlig

infusion

28 mikrog/dag

ved kontinuerlig

infusion

14 dages

behandlings-

frit interval

28 mikrog/dag

kontinuerlig

infusion

14 dages

behandlings-

frit interval

Under 45 kg

(BSA-baseret

dosis)

5 mikrog/m

dag ved

kontinuerlig

infusion

(må ikke

overskride

9 mikrog/dag)

15 mikrog/m

dag ved

kontinuerlig

infusion

(må ikke

overskride

28 mikrog/dag)

15 mikrog/m

dag ved

kontinuerlig

infusion

(må ikke

overskride

28 mikrog/dag)

MRD-positiv B-prækursor ALL

Den anbefalede dosis af BLINCYTO i hver 4-ugers behandlingscyklus er 28 mikrog/dag.

Startvolumen (270 ml) er mere end den volumen, der administreres til patienten (240 ml), for at tage

højde for klargøringen af den intravenøse slange og for at sikre, at patienten får den fulde dosis af

BLINCYTO.

Infunder BLINCYTO-opløsningen i henhold til instruktionerne på apoteksetiketten på den klargjorte

pose med en af følgende konstante infusionshastigheder:

En infusionshastighed på 10 ml/t i 24 timer

En infusionshastighed på 5 ml/t i 48 timer

En infusionshastighed på 3,3 ml/t i 72 timer

En infusionshastighed på 2,5 ml/t i 96 timer

Valget af infusionsvarighed skal træffes af den behandlende læge under hensyntagen til, hvor ofte

infusionsposen skal skiftes. Den målsatte terapeutiske dosis BLINCYTO, der tilføres, er den samme.

Aseptisk klargøring

Aseptisk håndtering skal sikres, når infusionen klargøres. Klargøringen af BLINCYTO skal:

udføres under aseptiske forhold af uddannet personale i overensstemmelse med reglerne for god

praksis, især hvad angår aseptisk tilberedning af parenterale produkter.

foregå i et aftræksskab med laminar strømning eller et biologisk sikkerhedsskab med

anvendelse af standardforholdsreglerne for sikker håndtering af intravenøse midler.

Det er meget vigtigt, at instruktionerne til klargøring og administration, der findes i dette afsnit, følges

nøje for at forebygge medicineringsfejl (inklusive underdosering og overdosering).

Særlige instruktioner, der understøtter præcision i klargøringen

En opløsning (stabilisator) leveres med (inde i) BLINCYTO-pakningen og bruges til

overfladebehandling af den fyldte infusionspose inden tilsætning af det rekonstituerede

BLINCYTO.

Brug ikke denne opløsning (stabilisator) til rekonstitution af BLINCYTO

pulver til koncentrat.

Hele volumenen af rekonstitueret og fortyndet BLINCYTO vil være større end den volumen,

der skal administreres til patienten (240 ml). Dette er af hensyn til eventuelle tab i

infusionsslangen og for at sikre, at patienten får hele dosen af BLINCYTO.

Al luft skal fjernes fra infusionsposen, når den klargøres. Dette er især vigtigt, hvis der bruges

en transportabel infusionspumpe.

Brug de specifikke volumener, der beskrives i nedenstående instruktioner til rekonstitution og

fortynding, for at forebygge fejl i beregningen.

Andre instruktioner

BLINCYTO er kompatibelt med infusionsposer/pumpekassetter af polyolefin,

non-di(2ethylhexyl)ftalat (non-DEHP) til PVC eller ethylvinylacetat (EVA).

Pumpespecifikationer: Infusionspumpen til administration af BLINCYTO infusionsvæske,

opløsning, skal være programmerbar, låsbar og have en alarm. Der må ikke bruges

elastomerpumper.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Klargøring af infusionsvæske, opløsning

Der er specifikke instruktioner til rekonstitution og fortynding for hver dosis og infusionstid.

Kontrollér den ordinerede dosis og infusionstid for BLINCYTO og find det afsnit med klargøring af

doseringen i den relevante tabel nedenfor. Tabel 1 indeholder instruktioner for patienter, der vejer

45 kg eller derover, og tabel 2 og tabel 3 indeholder instruktioner for patienter, der vejer under 45 kg.

Følg proceduren for rekonstituering af BLINCYTO og klargøring af infusionsposen, der er angivet

under tabel 3.

Tabel 1. For patienter, der vejer 45 kg eller derover: volumener af natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9 %) injektionsvæske, opløsning, opløsning (stabilisator) og rekonstitueret BLINCYTO, der

skal tilsættes til infusionsposen

Fyldt pose med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske,

opløsning

250 ml

(sædvanlig ekstra

volumen på 265 til

275 ml)

Opløsning (stabilisator)

5,5 ml

Dosis

Infusionsvarighed

(timer)

Infusionshastighed

(ml/time)

Rekonstitueret

BLINCYTO

(antal pakninger)

9 mikrog/dag

0,83 ml (1)

1,7 ml (1)

2,5 ml (1)

3,3 ml (2)

28 mikrog/dag

2,6 ml (1)

5,2 ml (2)

8 ml (3)

10,7 ml (4)

Tabel 2. For patienter, der vejer under 45 kg: volumener af natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvæske, opløsning, opløsning (stabilisator) og rekonstitueret BLINCYTO, der skal

tilsættes til infusionsposen for doser på 5 mikrog/m

2

/dag

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning

(startvolumen)

250 ml (sædvanlig ekstra volumen

på 265 til 275 ml)

Opløsning (stabilisator)

5,5 ml

Dosis

Infusionsvarighed

Infusions-

hastighed

BSA (m

2

)

Rekonstitueret BLINCYTO

(antal pakninger)

5 mikrog/m

2

/

dag

24 timer

10 ml/time

1,50 – 1,59

0,70 ml (1)

1,40 – 1,49

0,66 ml (1)

1,30 – 1,39

0,61 ml (1)

1,20 – 1,29

0,56 ml (1)

1,10 – 1,19

0,52 ml (1)

1,00 – 1,09

0,47 ml (1)

0,90 – 0,99

0,43 ml (1)

0,80 – 0,89

0,38 ml (1)

0,70 – 0,79

0,33 ml (1)

0,60 – 0,69

0,29 ml (1)

0,50 – 0,59

0,24 ml (1)

0,40 – 0,49

0,20 ml (1)

48 timer

5 ml/time

1,50 – 1,59

1,4 ml (1)

1,40 – 1,49

1,3 ml (1)

1,30 – 1,39

1,2 ml (1)

1,20 – 1,29

1,1 ml (1)

1,10 – 1,19

1,0 ml (1)

1,00 – 1,09

0,94 ml (1)

0,90 – 0,99

0,85 ml (1)

0,80 – 0,89

0,76 ml (1)

0,70 – 0,79

0,67 ml (1)

0,60 – 0,69

0,57 ml (1)

0,50 – 0,59

0,48 ml (1)

0,40 – 0,49

0,39 ml (1)

72 timer

3,3 ml/time

1,50 – 1,59

2,1 ml (1)

1,40 – 1,49

2,0 ml (1)

1,30 – 1,39

1,8 ml (1)

1,20 – 1,29

1,7 ml (1)

1,10 – 1,19

1,6 ml (1)

1,00 – 1,09

1,4 ml (1)

0,90 – 0,99

1,3 ml (1)

0,80 – 0,89

1,1 ml (1)

0,70 – 0,79

1 ml (1)

0,60 – 0,69

0,86 ml (1)

0,50 – 0,59

0,72 ml (1)

0,40 – 0,49

0,59 ml (1)

96 timer

2,5 ml/time

1,50 – 1,59

2,8 ml (1)

1,40 – 1,49

2,6 ml (1)

1,30 – 1,39

2,4 ml (1)

1,20 – 1,29

2,3 ml (1)

1,10 – 1,19

2,1 ml (1)

1,00 – 1,09

1,9 ml (1)

0,90 – 0,99

1,7 ml (1)

0,80 – 0,89

1,5 ml (1)

0,70 – 0,79

1,3 ml (1)

0,60 – 0,69

1,2 ml (1)

0,50 – 0,59

0,97 ml (1)

0,40 – 0,49

0,78 ml (1)

Tabel 3. For patienter, der vejer under 45 kg: volumener af natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvæske, opløsning, opløsning (stabilisator) og rekonstitueret BLINCYTO, der skal

tilsættes til infusionsposen for doser på 15 mikrog/m

2

/dag

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning

(startvolumen)

250 ml (sædvanlig ekstra

volumen på 265 til 275 ml)

Opløsning (stabilisator)

5,5 ml

Dosis

Infusionsvarighed

Infusions-

hastighed

BSA (m

2

)

Rekonstitueret BLINCYTO

(antal pakninger)

15 mikrog/m

2

/

dag

24 timer

10 ml/time

1,50 – 1,59

2,1 ml (1)

1,40 – 1,49

2,0 ml (1)

1,30 – 1,39

1,8 ml (1)

1,20 – 1,29

1,7 ml (1)

1,10 – 1,19

1,6 ml (1)

1,00 – 1,09

1,4 ml (1)

0,90 – 0,99

1,3 ml (1)

0,80 – 0,89

1,1 ml (1)

0,70 – 0,79

1,00 ml (1)

0,60 – 0,69

0,86 ml (1)

0,50 – 0,59

0,72 ml (1)

0,40 – 0,49

0,59 ml (1)

48 timer

5 ml/time

1,50 – 1,59

4,2 ml (2)

1,40 – 1,49

3,9 ml (2)

1,30 – 1,39

3,7 ml (2)

1,20 – 1,29

3,4 ml (2)

1,10 – 1,19

3,1 ml (2)

1,00 – 1,09

2,8 ml (1)

0,90 – 0,99

2,6 ml (1)

0,80 – 0,89

2,3 ml (1)

0,70 – 0,79

2,0 ml (1)

0,60 – 0,69

1,7 ml (1)

0,50 – 0,59

1,4 ml (1)

0,40 – 0,49

1,2 ml (1)

72 timer

3,3 ml/time

1,50 – 1,59

6,3 ml (3)

1,40 – 1,49

5,9 ml (3)

1,30 – 1,39

5,5 ml (2)

1,20 – 1,29

5,1 ml (2)

1,10 – 1,19

4,7 ml (2)

1,00 – 1,09

4,2 ml (2)

0,90 – 0,99

3,8 ml (2)

0,80 – 0,89

3,4 ml (2)

0,70 – 0,79

3,0 ml (2)

0,60 – 0,69

2,6 ml (1)

0,50 – 0,59

2,2 ml (1)

0,40 – 0,49

1,8 ml (1)

96 timer

2,5 ml/time

1,50 – 1,59

8,4 ml (3)

1,40 – 1,49

7,9 ml (3)

1,30 – 1,39

7,3 ml (3)

1,20 – 1,29

6,8 ml (3)

1,10 – 1,19

6,2 ml (3)

1,00 – 1,09

5,7 ml (3)

0,90 – 0,99

5,1 ml (2)

0,80 – 0,89

4,6 ml (2)

0,70 – 0,79

4,0 ml (2)

0,60 – 0,69

3,4 ml (2)

0,50 – 0,59

2,9 ml (2)

0,40 – 0,49

2,3 ml (1)

Disse materialer er også nødvendige, men følger

ikke

med i pakningen

Sterile engangssprøjter.

21-23 gauge kanyle(r) (anbefales).

Vand til injektionsvæsker.

Infusionspose med 250 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning;

For at minimere antallet af aseptiske overførsler bruges en 250 ml fyldt infusionspose.

Beregningerne af dosis af BLINCYTO er baseret på en sædvanlig ekstra volumen

på 265 til 275 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning.

Brug kun infusionsposer/pumpekasssetter af polyolefin, non-di(2ethylhexyl)ftalat

(non-DEHP) til PVC eller ethylvinylacetat (EVA).

Intravenøs slange af polyolefin, non-DEHP til PVC eller EVA med et sterilt, pyrogenfrit

integreret 0,2 μm filter med lav proteinbinding.

Sørg for, at slangen er kompatibel med infusionspumpen.

Rekonstitution og klargøring af BLINCYTO infusionsvæske, opløsning, med anvendelse af en

infusionspose, der er fyldt med 250 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning

Brug en infusionspose, der er fyldt med 250 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvæske, opløsning, som normalt indeholder en samlet volumen på 265 til 275 ml.

Brug en sprøjte til overfladebehandling af infusionsposen og overfør 5,5 ml af opløsningen

(stabilisatoren) aseptisk til infusionsposen. Bland posens indhold forsigtigt for at undgå

dannelse af skum. Kassér den resterende opløsning (stabilisator) i hætteglasset.

Brug en sprøjte, rekonstituér hvert hætteglas med BLINCYTO pulver til koncentrat med

anvendelse af 3 ml vand til injektionsvæsker. Ret vandet til injektion mod siden af hætteglasset

under rekonstitution. Skvulp indholdet forsigtigt for at undgå dannelse af skum.

Må ikke

omrystes.

BLINCYTO pulver til koncentrat må ikke rekonstitueres med opløsningen

(stabilisatoren).

Tilsætning af vand til injektionsvæsker i pulveret til koncentrat giver en samlet volumen

på 3,08 ml med en endelig BLINCYTO-koncentration på 12,5 mikrog/ml.

Kontrollér den rekonstituerede opløsning visuelt for partikler og misfarvning under

rekonstitution og inden infusion. Den endelige opløsning skal være klar til let opaliserende,

farveløs til lysegul.

Må ikke bruges, hvis opløsningen er grumset eller har bundfældet sig.

Overfør rekonstitueret BLINCYTO aseptisk til infusionsposen med anvendelse af en sprøjte (se

tabel 1 til tabel 3 for den nøjagtige volumen af rekonstitueret BLINCYTO). Bland posens

indhold forsigtigt for at undgå dannelse af skum. Kassér eventuel resterende rekonstitueret

opløsning med BLINCYTO.

Sæt den intravenøse slange på infusionsposen med det sterile intregrerede 0,2 mikron filter

under aseptiske betingelser.

Fjern luft fra infusionsposen og prime den intravenøse infusionsslange med

kun

den klargjorte

infusionsvæske, opløsning.

Må ikke primes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvæske, opløsning.

Opbevares ved 2 °C – 8 °C, hvis det ikke bruges med det samme.

Se pkt. 4.2 i produktresuméet for instruktion til administration.

Administration

Vigtigt: Skyl ikke BLINCYTO-infusionsslangen eller det intravenøse kateter, især ved skift af

infusionsposen. Skylning ved skift af pose eller ved afslutning af infusionen kan medføre en for

stor dosis og deraf følgende komplikationer. Ved administration via et venekateter med flere

lumener skal BLINCYTO infunderes gennem en selvstændig åbning.

BLINCYTO infusionsvæske, opløsning, administreres som en kontinuerlig intravenøs infusion, der

tilføres med en konstant flowhastighed med anvendelse af en infusionspumpe i et tidsrum på op til

96 timer.

BLINCYTO infusionsvæske, opløsning, skal administreres med anvendelse af en intravenøs slange

med et sterilt, pyrogenfrit 0,2 mikrometer integreret filter med lav proteinbinding.

Af hensyn til steriliteten skal infusionsposen udskiftes for mindst hver 96 timer af sundhedspersonalet.

Opbevaringsbetingelser og holdbarhed

Uåbnede hætteglas:

5 år (2 °C – 8 °C)

Rekonstitueret opløsning:

Den kemiske og fysiske stabilitet efter åbning er påvist i 24 timer ved 2 °C – 8 °C eller 4 timer ved

maksimalt 27 °C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal den rekonstituerede opløsning bruges med det samme,

medmindre den metode, der er anvendt til rekonstituering, udelukker risikoen for mikrobiel

kontaminering. Hvis den ikke fortyndes straks, er opbevaringstid og -betingelser på brugerens ansvar.

Fortyndet opløsning (klargjort infusionspose)

Den kemiske og fysiske stabilitet efter åbning er påvist i 10 dage ved 2 °C – 8 °C eller 96 timer ved

maksimalt 27 °C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør de klargjorte infusionsposer anvendes straks. Hvis præparatet

ikke anvendes straks, er opbevaringstider og -betingelser efter åbning brugerens ansvar og bør ikke

være mere end 24 timer ved 2 °C – 8 °C, medmindre fortynding er sket under kontrollerede og

validerede aseptiske betingelser.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

BLINCYTO 38,5 mikrogram pulver til koncentrat og opløsning til infusionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas med pulver indeholder 38,5 mikrogram blinatumomab.

Rekonstitution med vand til injektionsvæsker giver en endelig koncentration af

blinatumomab-koncentrat på 12,5 mikrogram/ml.

Blinatumomab produceres i ovarieceller fra kinesisk hamster ved hjælp af rekombinant

DNA-teknologi.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat og opløsning til infusionsvæske, opløsning.

BLINCYTO pulver (pulver til koncentrat): Hvidt til

off-white

pulver.

Opløsning (stabilisator): Farveløs til lysegul klar opløsning med en pH-værdi på 7,0.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

BLINCYTO er indiceret som monoterapi til behandling af voksne med

Philadelphia-kromosom-negativ CD19-positiv recidiveret eller refraktær B-prækursor akut

lymfoblastisk leukæmi (ALL).

BLINCYTO er indiceret som monoterapi til behandling af voksne med

Philadelphia-kromosom-negativ, CD19-positiv B-prækursor ALL i første eller anden komplet

remission med MRD-positiv (minimal residual sygdom) større end eller lig med 0,1 %.

BLINCYTO er indiceret som monoterapi til behandling af pædiatriske patienter i alderen 1 år og

derover med Philadelphia-kromosom-negativ CD19-positiv B-prækursor ALL, som er refraktær eller

recidiveret efter mindst to tidligere behandlinger, eller recidiveret efter tidligere allogen

hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres under ledelse og opsyn af læger med erfaring inden for behandling af

hæmatologiske maligniteter.

Ved behandling af Philadelphia-kromosom-negativ recidiveret eller refraktær B-prækursor ALL

anbefales indlæggelse på hospitalet ved initiering af behandlingen de første 9 dage af den første cyklus

og de første 2 dage af den anden cyklus som et minimum.

Ved behandling af Philadelphia-kromosom-negativ MRD-positiv B-prækursor ALL anbefales

indlæggelse på hospitalet de første 3 dage af den første cyklus og de første 2 dage af de efterfølgende

cyklusser som et minimum.

Hos patienter med anamnestisk eller aktuel klinisk relevant patologi i centralnervesystemet (CNS)

(se pkt. 4.4) anbefales indlæggelse på hospitalet de første 14 dage af den første cyklus som et

minimum. I den anden cyklus anbefales indlæggelse i mindst 2 dage, og den kliniske vurdering bør

baseres på tolerancen over for BLINCYTO i den første cyklus. Der skal udvises forsigtighed, da der er

observeret tilfælde, hvor de første neurologiske hændelser er opstået sent.

I forbindelse med alle efterfølgende cyklusstarter og reinitiering (hvis for eksempel behandlingen

afbrydes i 4 timer eller mere) anbefales opsyn af sundhedspersonale eller indlæggelse på hospitalet.

Infusionsposerne med BLINCYTO skal klargøres til infusion i 24 timer, 48 timer, 72 timer eller

96 timer. Se afsnittet ”Administration”.

Dosering

Philadelphia-kromosom-negativ recidiveret eller refraktær B-prækursor ALL

Patienterne kan få 2 behandlingscyklusser. En enkelt behandlingscyklus består af 28 dages (4 ugers)

kontinuerlig infusion. Hver behandlingscyklus er adskilt af et 14 dages (2 ugers) behandlingsfrit

interval.

Patienter, der har opnået komplet remission (CR/CRh*) efter 2 behandlingscyklusser, kan få op til

yderligere 3 cyklusser med BLINCYTO konsolidationsbehandling, baseret på en individuel vurdering

af fordele kontra risici.

Anbefalet daglig dosis efter patientvægt. Patienter, der vejer 45 kg eller derover, får en fast dosis, og

for patienter, der vejer under 45 kg, udregnes dosis efter patientens legemsoverfladeareal (BSA).

Patientvægt

Cyklus 1

Efterfølgende cyklusser

Dag 1-7

Dag 8-28

Dag 29-42

Dag 1-28

Dag 29-42

Over eller lig

med 45 kg

(fast dosis)

9 mikrog/dag

kontinuerlig

infusion

28 mikrog/dag

ved kontinuerlig

infusion

14 dages

behandlings-

frit interval

28 mikrog/dag

kontinuerlig

infusion

14 dages

behandlings-

frit interval

Under 45 kg

(BSA-baseret

dosis)

5 mikrog/m

dag ved

kontinuerlig

infusion

(må ikke

overskride

9 mikrog/dag)

15 mikrog/m

dag ved

kontinuerlig

infusion

(må ikke

overskride

28 mikrog/dag)

15 mikrog/m

dag ved

kontinuerlig

infusion

(må ikke

overskride

28 mikrog/dag)

Præmedicinering og anbefalinger til anden medicinering

Hos voksne patienter bør intravenøs dexamethason 20 mg administreres 1 time inden initiering af hver

cyklus med BLINCYTO–behandling.

Hos pædiatriske patienter bør dexamethason 10 mg/m

(må ikke overskride 20 mg) administreres oralt

eller intravenøst 6 til 12 timer inden påbegyndelse af BLINCYTO (cyklus 1, dag 1). Dette bør

efterfølges af dexamethason 5 mg/m

oralt eller intravenøst inden for 30 minutter før påbegyndelse af

BLINCYTO (cyklus 1, dag 1).

Anvendelse af antipyretika (fx paracetamol) anbefales for at reducere pyreksi i de første 48 timer af

hver behandlingscyklus.

Intratekal kemoterapeutisk profylakse anbefales inden og under behandling med BLINCYTO for at

forebygge ALL-recidiv i centralnervesystemet.

Forbehandling af patienter med stor tumorbyrde

Patienter med ≥ 50 % leukæmiske blastceller i knoglemarv eller et antal leukæmiske blastceller i

perifert blod på > 15.000/mikroliter behandles med dexamethason (ikke over 24 mg/dag).

MRD-positiv B-prækursor ALL

Hvis det overvejes at bruge BLINCYTO som behandling af Philadelphia-kromosom-negativ

MRD-positiv B-prækursor ALL, skal kvantificerbart MRD bekræftes i en valideret analyse med en

minimumssensitivitet på 10

(se pkt. 5.1). Klinisk test af MRD skal, uanset den valgte teknik, udføres

af et kvalificeret laboratorie, som er bekendt med teknikken, og ifølge veletablerede tekniske

retningslinjer.

Patienterne kan få 1 cyklus som induktionsbehandling efterfulgt af op til 3 yderligere cyklusser af

BLINCYTO som konsolideringsbehandling. En enkelt behandlingscyklus af BLINCYTO induktions-

eller konsolideringsbehandling er 28 dages (4 ugers) kontinuerlig intravenøs infusion adskilt af et

14 dages (2 ugers) behandlingsfrit interval (samlet 42 dage). Størstedelen af de patienter, som reagerer

på blinatumomab, opnår respons efter 1 cyklus (se pkt. 5.1). Derfor skal den behandlende læge

vurdere de potentielle fordele og risici i forbindelse med fortsat behandling af patienter, som ikke viser

hæmatologisk og/eller klinisk bedring efter 1 behandlingscyklus.

Anbefalet dosis (for patienter, der vejer mindst 45 kg):

Behandlingscyklus(ser)

Induktionscyklus 1

Dag 1-28

Dag 29-42

28 mikrog/dag

14 dages behandlingsfrit interval

Konsolideringscyklusser 2-4

Dag 1-28

Dag 29-42

28 mikrog/dag

14 dages behandlingsfrit interval

Præmedicinering og anbefalinger til anden medicinering

Intravenøs prednison 100 mg eller tilsvarende (fx dexamethason 16 mg) bør administreres 1 time

inden initiering af hver cyklus med BLINCYTO-behandling.

Anvendelse af antipyretika (fx paracetamol) anbefales for at reducere pyreksi i de første 48 timer af

hver behandlingscyklus.

Intratekal kemoterapeutisk profylakse anbefales inden og under behandling med BLINCYTO for at

forebygge ALL-recidiv i centralnervesystemet.

Dosisjusteringer

For patienter med Philadelphia-kromosom-negativ recidiveret eller refraktær B-prækursor ALL og

patienter med MRD-positiv B-prækursor ALL, der får BLINCYTO, bør det overvejes at seponere

BLINCYTO midlertidigt eller permanent i tilfælde af følgende alvorlige (grad 3) eller livstruende

(grad 4) toksiciteter (se pkt. 4.4): cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom, neurologisk

toksicitet, forhøjede leverenzymer og andre klinisk relevante toksiciteter.

Hvis en afbrydelse af behandlingen efter en bivirkning ikke varer mere end 7 dage, fortsættes samme

cyklus op til i alt 28 dages infusion, inklusive dagene før og efter afbrydelsen i den pågældende

cyklus. Hvis en afbrydelse på grund af en bivirkning varer længere end 7 dage, startes en ny cyklus.

Hvis det varer mere end 14 dage, før toksiciteten svinder, seponeres BLINCYTO permanent,

medmindre andet er oplyst i nedenstående tabel.

Toksicitet

Grad*

Handling for patienter,

der vejer 45 kg eller

derover

Handling for patienter,

der vejer under 45 kg

Cytokinfrigivelsessyndrom,

tumorlysesyndrom

Grad 3

Afbryd BLINCYTO,

indtil tilstanden er

forsvundet, og genstart

derefter BLINCYTO med

9 mikrog/dag. Optrap til

28 mikrog/dag efter

7 dage, hvis toksiciteten

ikke vender tilbage.

Afbryd BLINCYTO, indtil

tilstanden er forsvundet,

og genstart derefter

BLINCYTO med

5 mikrog/m

/dag. Optrap

til 15 mikrog/m

/dag efter

7 dage, hvis toksiciteten

ikke vender tilbage.

Grad 4

Seponér BLINCYTO

permanent.

Seponér BLINCYTO

permanent.

Neurologisk toksicitet

Krampeanfald

Seponér BLINCYTO

permanent, hvis der er

mere end ét

krampeanfald.

Seponér BLINCYTO

permanent, hvis der er

mere end ét krampeanfald.

Grad 3

Afbryd BLINCYTO,

indtil maksimalt grad 1

(mild) og i mindst 3 dage.

Genstart derefter

BLINCYTO med

9 mikrog/dag. Optrap til

28 mikrog/dag efter

7 dage, hvis toksiciteten

ikke vender tilbage. Ved

reinitiering

præmedicineres med en

dosis dexamethason på

24 mg. Nedtrap derefter

dexamethason trinvis

over 4 dage. Seponér

BLINCYTO permanent,

hvis toksiciteten er

opstået ved 9 mikrog/dag,

eller det tager mere end

7 dage, før toksiciteten

forsvinder.

Afbryd BLINCYTO, indtil

maksimalt grad 1 (mild)

og i mindst 3 dage.

Genstart derefter

BLINCYTO med

5 mikrog/m

/dag. Optrap

til 15 mikrog/m

/dag efter

7 dage, hvis toksiciteten

ikke vender tilbage.

Seponér BLINCYTO

permanent, hvis

toksiciteten er opstået ved

5 mikrog/m

/dag, eller det

tager mere end 7 dage, før

toksiciteten forsvinder

Toksicitet

Grad*

Handling for patienter,

der vejer 45 kg eller

derover

Handling for patienter,

der vejer under 45 kg

Grad 4

Seponér BLINCYTO

permanent.

Seponér BLINCYTO

permanent.

Forhøjede leverenzymer

Grad 3

Afbryd BLINCYTO, hvis

det er klinisk relevant,

indtil maksimalt grad 1

(mild). Genstart derefter

BLINCYTO med

9 mikrog/dag. Optrap til

28 mikrog/dag efter

7 dage, hvis toksiciteten

ikke vender tilbage.

Afbryd BLINCYTO, hvis

det er klinisk relevant,

indtil maksimalt grad 1

(mild). Genstart derefter

BLINCYTO med

5 mikrog/m

/dag. Optrap

til 15 mikrog/m

/dag efter

7 dage, hvis toksiciteten

ikke vender tilbage.

Grad 4

Overvej at seponere

BLINCYTO permanent.

Overvej at seponere

BLINCYTO permanent.

Andre klinisk relevante

(ifølge den behandlende

læge) bivirkninger

Grad 3

Afbryd BLINCYTO

indtil maksimalt grad 1

(mild). Genstart derefter

BLINCYTO med

9 mikrog/dag. Optrap til

28 mikrog/dag efter

7 dage, hvis toksiciteten

ikke vender tilbage.

Afbryd BLINCYTO indtil

maksimalt grad 1 (mild).

Genstart derefter

BLINCYTO med

5 mikrog/m

/dag. Optrap

til 15 mikrog/m

/dag efter

7 dage, hvis toksiciteten

ikke vender tilbage.

Grad 4

Overvej at seponere

BLINCYTO permanent.

Overvej at seponere

BLINCYTO permanent.

* Baseret på NCI’s Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. Grad 3 er alvorlig,

og grad 4 er livstruende.

Specielle populationer

Ældre personer

Der er ikke behov for justering af dosis til ældre patienter (≥ 65 år), se pkt. 5.1. Der er begrænset

erfaring med anvendelse af BLINCYTO til patienter på ≥ 75 år.

Nedsat nyrefunktion

På baggrund af farmakokinetiske analyser er der ikke behov for justering af dosis til patienter med

mild til moderat nyredysfunktion (se pkt. 5.2). BLINCYTOs sikkerhed og effekt er ikke blevet

undersøgt hos patienter med alvorlig nyresvækkelse.

Nedsat leverfunktion

På baggrund af farmakokinetiske analyser forventes der ingen virkning af leverfunktionen ved

baseline på blinatumomabs eksponering, og justering af initialdosis er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

BLINCYTOs sikkerhed og effekt er ikke blevet undersøgt hos patienter med alvorlig leversvækkelse.

Pædiatrisk population

BLINCYTOs sikkerhed og virkning hos børn < 1 år er endnu ikke klarlagt. Der er ingen data for børn

< 7 måneder. De foreliggende data for børn er beskrevet i pkt. 4.8 og 5.1.

Administration

Vigtigt: Skyl ikke BLINCYTO-infusionsslangen eller det intravenøse kateter, især ved skift af

infusionsposer. Skylning ved skift af pose eller ved afslutning af infusionen kan medføre en for

stor dosis og deraf følgende komplikationer. Ved administration via et venekateter med flere

lumener, skal BLINCYTO infunderes gennem en selvstændig åbning.

For instruktioner om håndtering og klargøring af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

BLINCYTO infusionsvæske, opløsning, administreres som en kontinuerlig intravenøs infusion, der

tilføres med en konstant flow hastighed med anvendelse af en infusionspumpe i et tidsrum på op til

96 timer.

BLINCYTO infusionsvæske, opløsning, skal administreres med anvendelse af en intravenøs slange

med et sterilt, pyrogenfrit 0,2 mikrometer integreret filter med lav proteinbinding.

Startvolumen (270 ml) er mere end den volumen, der administreres til patienten (240 ml), for at tage

højde for klargøringen af den intravenøse slange og for at sikre, at patienten får den fulde dosis af

BLINCYTO.

Infunder BLINCYTO-opløsningen i henhold til instruktionerne på apoteksetiketten på den klargjorte

pose med en af følgende konstante infusionshastigheder:

En infusionshastighed på 10 ml/t i 24 timer

En infusionshastighed på 5 ml/t i 48 timer

En infusionshastighed på 3,3 ml/t i 72 timer

En infusionshastighed på 2,5 ml/t i 96 timer

Valget af infusionsvarighed skal træffes af den behandlende læge under hensyntagen til, hvor ofte

infusionsposen skal skiftes. Den målsatte terapeutiske dosis BLINCYTO, der tilføres, er den samme.

Udskiftning af infusionspose

Af hensyn til steriliteten skal infusionsposen udskiftes for mindst hver 96 timer af sundhedspersonalet.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Neurologiske hændelser

Der er observeret neurologiske hændelser, herunder hændelser med fatalt udfald. Neurologiske

hændelser grad 3 (CTCAE version 4.0) eller derover (alvorlige eller livstruende) efter initiering af

blinatumomab omfattede encefalopati, kramper, taleforstyrrelser, bevidsthedsforstyrrelser, konfusion

og desorientering samt koordinations- og balanceforstyrrelser. Blandt patienter, der havde en

neurologisk hændelse, var mediantiden indtil første hændelse inden for to ugers behandling, og

størstedelen af hændelserne forsvandt efter afbrydelse af behandlingen og førte sjældent til seponering

af behandlingen med BLINCYTO.

Ældre patienter kan være mere modtagelige over for alvorlige neurologiske hændelser såsom

kognitive forstyrrelser, encefalopati og konfusion.

Patienter med neurologiske tegn og symptomer (for eksempel svimmelhed, hypæstesi, hyporefleksi,

tremor, dysæstesi, paræstesi, svækket hukommelse) i anamnesen udviste øget forekomst af

neurologiske hændelser (såsom tremor, svimmelhed, konfusion, encefalopati og ataksi). Hos disse

patienter var mediantiden til den første neurologiske hændelse inden for den første behandlingscyklus.

Der er begrænset erfaring med patienter med anamnetisk eller aktuel klinisk relevant patologi i CNS

(fx epilepsi, kramper, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom,

cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom, psykose), da disse patienter har været udelukket fra

kliniske studier. Der er mulighed for forhøjet risiko for neurologiske hændelser i denne population. De

potentielle fordele ved behandlingen skal nøje opvejes mod risikoen for neurologiske hændelser, og

der skal udvises øget forsigtighed ved administration af BLINCYTO til disse patienter.

Der er begrænset erfaring med anvendelse af blinatumomab til patienter med dokumenteret aktiv ALL

i CNS eller cerebrospinalvæske (CSV). Der er dog patienter, som er blevet behandlet med

blinatumomab i kliniske studier efter fjernelse af CSV-blastceller med behandling rettet mod CNS (for

eksempel intratekal kemoterapi). Behandling med BLINCYTO kan derfor initieres, når CSV er renset.

Det anbefales at gennemføre en neurologisk undersøgelse på patienterne, inden behandling med

BLINCYTO starter, og at patienterne monitoreres klinisk for tegn og symptomer på neurologiske

hændelser (fx en skrivetest). Behandling af disse tegn og symptomer, indtil de er forsvundet, kan

nødvendiggøre enten midlertidig afbrydelse eller permanent seponering af BLINCYTO (se pkt. 4.2).

Sekundær profylakse med passende antikonvulsiva (fx levetiracetam) anbefales i tilfælde af

krampeanfald.

Infektioner

Der er observeret alvorlige infektioner hos patienter, der fik blinatumomab, herunder sepsis,

pneumoni, bakteriæmi, opportunistiske infektioner og infektioner på kateterstedet, hvoraf nogle var

livstruende eller fatale. Voksne patienter med ECOG-status 2 (præstationsstatus ifølge

Eastern

Cooperative Oncology Group

) ved baseline havde øget forekomst af alvorlige infektioner

sammenlignet med patienter med ECOG-status < 2. Der er begrænset erfaring med anvendelse af

BLINCYTO til patienter med en aktiv, ukontrolleret infektion.

Patienter, der får BLINCYTO, skal monitoreres klinisk for tegn og symptomer på infektion og

behandles om nødvendigt. Behandlingen af infektioner kan nødvendiggøre enten midlertidig

afbrydelse eller seponering af BLINCYTO (se pkt. 4.2).

Cytokinfrigivelsessyndrom og infusionsreaktioner

Der er indberettet cytokinfrigivelsessyndrom (CRS), som kan være livstruende eller fatal (grad ≥ 4),

hos patienter, der fik BLINCYTO (se pkt. 4.8).

Alvorlige bivirkninger, der kan være tegn og symptomer på CRS, omfattede pyreksi, asteni,

hovedpine, hypotension, forhøjet total bilirubin og nausea. Disse bivirkninger førte normalt ikke til

seponering af BLINCYTO. Mediantiden indtil indtræden af CRS-hændelsen var 2 dage. Patienterne

skal monitoreres nøje for tegn og symptomer på disse bivirkninger.

Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) og kapillær lækage-syndrom (CLS, fx hypotension,

hypoalbuminæmi, ødem og hæmokoncentration) har almindeligvis været forbundet med CRS

(se pkt. 4.8). Patienter med kapillær lækage-syndrom skal behandles med det samme.

Der er i ikke almindelige tilfælde indberettet hæmofagocytisk histiocytose/makrofag-

aktiveringssyndrom (MAS) i forbindelse med CRS.

Klinisk kan infusionsreaktioner være svære at skelne fra manifestationer af CRS (se pkt. 4.8).

Infusionsreaktionerne opstod generelt hurtigt inden for 48 timer efter infusionens start. Nogle patienter

har imidlertid rapporteret om infusionsreaktioner, der opstod forsinket eller i senere cyklusser.

Patienterne skal observeres nøje for infusionsreaktioner, især i forbindelse med iværksættelse af første

og anden behandlingscyklus, og behandles om nødvendigt. Anvendelse af antipyretika (fx

paracetamol) anbefales for at reducere pyreksi i de første 48 timer af hver cyklus. For at mindske

risikoen for CRS er det vigtigt at initiere BLINCYTO (cyklus 1, dag 1-7) i den initialdosis, der

anbefales under pkt. 4.2.

Behandlingen af disse hændelser kan nødvendiggøre enten midlertidig afbrydelse eller seponering af

BLINCYTO (se pkt. 4.2).

Tumorlysesyndrom

Der er observeret tumorlysesyndrom (TLS), som kan være livstruende eller fatal (grad ≥ 4), hos

patienter, der fik BLINCYTO.

Der bør træffes passende profylaktiske foranstaltninger, herunder intensiv hydrering og anti-

hyperurikæmisk behandling (såsom allopurinol eller rasburicase), til forebyggelse og behandling af

TLS under behandling med BLINCYTO – især hos patienter med højere leukocytose eller stor

tumorbyrde. Patienterne skal monitoreres nøje for tegn og symptomer på TLS, herunder kontrol af

nyrefunktion og væskebalance, i de første 48 timer efter den første infusion. I kliniske studier udviste

patienter med moderat nyresvækkelse øget forekomst af TLS sammenlignet med patienter med mild

nyresvækkelse eller normal nyrefunktion. Behandlingen af disse hændelser kan nødvendiggøre enten

midlertidig afbrydelse eller seponering af BLINCYTO (se pkt. 4.2).

Neutropeni og febril neutropeni

Der er observeret neutropeni og febril neutropeni, herunder livstruende tilfælde, hos patienter, der fik

BLINCYTO. Laboratorieparametre (herunder, men ikke begrænset til antal hvide blodlegemer og

absolutte neutrofiler) bør kontrolleres regelmæssigt under infusionen af BLINCYTO, især i de første

9 dage af den første cyklus, og behandles om nødvendigt.

Forhøjede leverenzymer

Behandling med BLINCYTO var forbundet med forbigående stigninger i leverenzymer. Størstedelen

af hændelserne blev observeret inden for den første uge efter behandlingens start og krævede ikke

afbrydelse eller seponering af BLINCYTO (se pkt. 4.8).

Alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT), gammaglutamyltransferase

(GGT) og total bilirubin i blodet bør monitoreres inden behandlingens start og under behandling med

BLINCYTO, især i de første 48 timer af de første to cyklusser. Behandlingen af disse hændelser kan

nødvendiggøre enten midlertidig afbrydelse eller seponering af BLINCYTO (se pkt. 4.2).

Pancreatitis

Der er indberettet livstruende eller fatal pancreatitis hos patienter, der fik BLINCYTO i kliniske

studier og efter markedsføring af produktet. Behandling med højdosis-steroider kan i nogle tilfælde

have været en del af årsagen til pancreatitis.

Patienterne skal monitoreres nøje for tegn og symptomer på pancreatitis. En evaluering af patienterne

kan omfatte en objektiv undersøgelse, laboratorieprøver til serumamylase og serumlipase samt

abdominal billeddiagnostik, for eksempel ultralyd og andre egnede diagnostiske tiltag. Behandlingen

af pancreatitis kan nødvendiggøre enten midlertidig eller permanent seponering af BLINCYTO

(se pkt. 4.2).

Leukoencefalopati, herunder progressiv multifokal leukoencefalopati

Der er observeret ændringer på kranielle magnetisk resonans scanning (MRI)-optagelser, der viste

leukoencefalopati, hos patienter, der fik BLINCYTO. Dette var især patienter, der havde fået tidligere

behandling med bestråling af kraniet og antileukæmisk kemoterapi (herunder systemisk højdosis-

methotrexat eller intratekal cytarabin). Den kliniske betydning af disse billeddiagnostiske ændringer er

ukendt.

På grund af muligheden for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) skal patienterne

monitoreres for tegn og symptomer. I tilfælde af mistænkelige hændelser bør konsultation hos en

neurolog, MRI af hjernen og undersøgelse af cerebrospinalvæsken (CSV) overvejes, se pkt. 4.8.

Immunisering

Sikkerheden af immunisering med levende virusvacciner under eller efter behandling med

BLINCYTO er ikke undersøgt. Vaccination med levende virusvacciner anbefales ikke i mindst 2 uger,

inden behandling med BLINCYTO starter, under behandlingen, og indtil B-lymfocytterne er vendt

tilbage til de normale værdier efter den sidste behandlingscyklus.

På grund af muligheden for depletering af B-celler hos nyfødte efter eksponering for blinatumomab

under graviditeten skal nyfødte monitoreres for depletering af B-celler, og vaccinationer med levende

virusser skal udsættes, indtil barnets antal B-celler igen er inden for det normale område (se pkt. 4.6).

Kontraception

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i mindst 48 timer

efter behandlingen med BLINCYTO (se pkt. 4.6).

Medicineringsfejl

Der er set medicineringsfejl i forbindelse med behandling med BLINCYTO. Det er meget vigtigt, at

anvisningerne til klargøring (herunder rekonstitution og fortynding) og administration følges nøje for

at minimere risikoen for medicineringsfejl (herunder underdosering og overdosering) (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Dette lægemiddel giver mindre end 1 mmol natrium (23 mg) i løbet af en 24 timers infusion, dvs. at

det stort set er ”natriumfrit”.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle interaktionsstudier. Resultaterne fra en test

in vitro

med humane

hepatocytter tyder på, at blinatumomab ikke påvirker aktiviteterne af CYP450-enzymer.

Initiering af behandling med BLINCYTO forårsager forbigående frigivelse af cytokiner i de første

dage af behandlingen. Dette kan undertrykke CYP450-enzymer. Patienter, der får lægemidler, som er

CYP450- og transportsubstrater med et smalt terapeutisk indeks, bør monitoreres for bivirkninger

(fx warfarin) eller lægemiddelkoncentrationer (fx cyclosporin) i dette tidsrum. Dosis af det samtidigt

anvendte lægemiddel skal justeres efter behov.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ikke udført studier af reproduktionstoksiciteten af blinatumomab. I en undersøgelse af den

embryo-føtale udviklingstoksicitet, der blev gennemført på mus, krydsede det murine surrogat-

molekyle placenta og inducerede ikke embryotoksicitet eller teratogenicitet (se pkt. 5.3). De

forventede depleteringer af B- og T-celler blev observeret hos drægtige mus, men de hæmatologiske

virkninger blev ikke undersøgt på fostre.

Der er ingen data fra anvendelse af blinatumomab til gravide kvinder.

Blinatumomab må ikke anvendes under graviditet, medmindre den potentielle fordel opvejer den

potentielle risiko for fosteret.

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i mindst 48 timer

efter behandlingen med blinatumomab (se pkt. 4.4).

I tilfælde af eksponering under graviditet kan der forventes depletering af B-celler hos nyfødte på

grund af produktets farmakologiske egenskaber. Nyfødte skal derfor monitoreres for depletering af

B-celler, og vaccinationer med levende virusser skal udsættes, indtil barnets antal B-celler igen er

inden for det normale område (se pkt. 4.4).

Amning

Det er ukendt, om blinatumomab/metabolitter udskilles i human mælk. En risiko for det diende barn

kan ikke udelukkes på baggrund af stoffets farmakologiske egenskaber. Som en

sikkerhedsforanstaltning er amning derfor kontraindiceret under behandling og i mindst 48 timer efter

behandling med blinatumomab.

Fertilitet

Der er ikke gennemført studier med undersøgelse af blinatumomabs virkninger på fertiliteten. Der var

ingen bivirkninger på forplantningsorganerne hos han- eller hunmus i 13-ugers toksicitetsstudier med

det murine surrogat-molekyle (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Blinatumomab påvirker i væsentlig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der kan

opstå konfusion og desorientering, koordinations- og balanceforstyrrelser, risiko for krampeanfald og

bevidsthedsforstyrrelser (se pkt. 4.4). På grund af muligheden for neurologiske hændelser skal

patienter, der får blinatumomab, afstå fra at køre bil eller engagere sig i farlig beskæftigelse eller

aktivitet, såsom at føre motorkøretøj eller betjene kraftige eller potentielt farlige maskiner, mens

blinatumomab administreres. Patienterne skal informeres om, at de kan få neurologiske bivirkninger.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De bivirkninger, der er beskrevet i dette afsnit, er identificeret i kliniske studier hos patienter med

B-prækursor ALL (N = 843).

De mest alvorlige bivirkninger, der kan opstå i forbindelse med behandling med blinatumomab,

inkluderer: infektioner (24,8 %), neurologiske hændelser (13,8 %), neutropeni/febril neutropeni

(10,1 %), cytokinfrigivelsessyndrom (3,3 %) og tumorlysesyndrom (0,7 %).

De mest almindelige bivirkninger var: pyreksi (69,2 %), infusionsrelaterede reaktioner (43,3 %),

infektioner – uspecificeret patogen (42,1 %), hovedpine (32,9 %), anæmi (22,8 %), thrombocytopeni

(20,9 %), febril neutropeni (20,2 %), ødem (20,0 %), neutropeni (19,7 %), udslæt (16,7 %), forhøjede

leverenzymer (16,1 %), bakterieinfektioner (15,4 %), tremor (15,2 %), hoste (15,1 %), leukopeni

(13,4 %), rygsmerter (13,3 %), kulderystelser (13,0 %), hypotension (12,8 %), virusinfektioner

(12,7 %), fald i immunglobuliner (12,5 %), cytokinfrigivelsessyndrom (11,6 %), takykardi (11,3 %),

insomni (10,7 %), svampeinfektioner (10,6 %) og smerter i ekstremitet (10,2 %).

Tabelinddelt liste over bivirkninger

Bivirkningerne vises nedenfor, inddelt efter systemorganklasse og frekvens. Frekvensgrupperne blev

fastlagt ud fra den rå incidensrate, der er indberettet for hver bivirkning i kliniske studier med patienter

med B-prækursor ALL (N = 843). Inden for hver systemorganklasse er bivirkningerne opstillet efter,

hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

MedDRA

systemorganklasse

Meget almindelig

(≥ 1/10)

Almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til

< 1/100)

Infektioner og parasitære

sygdomme

Bakterieinfektioner

a, b

Svampeinfektioner

a, b

Virusinfektioner

a, b

Infektioner –

uspecificeret patogen

a, b

Sepsis

Pneumoni

Blod og lymfesystem

Febril neutropeni

Anæmi

Neutropeni

Trombocytopeni

Leukopeni

Leukocytose

Lymfopeni

Lymfadenopati

Hæmatofagisk

histiocytose

Immunsystemet

Cytokinfrigivelses-

syndrom

Overfølsomhed

Cytokinstorm

Metabolisme og ernæring

Tumorlysesyndrom

Psykiske forstyrrelser

Insomni

Konfusion

Desorientering

Nervesystemet

Hovedpine

Tremor

Encefalopati

Afasi

Paræstesi

Krampeanfald

Kognitiv forstyrrelse

Svækket hukommelse

Svimmelhed

Somnolens

Hypoæstesi

Sygdom i

kranienerver

Ataksi

Taleforstyrrelser

Hjerte

Takykardi

Vaskulære sygdomme

Hypotension

Hypertension

Flushing

Kapillær lækage-

syndrom

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste

Dyspnø

Produktiv hoste

Respirations-

insufficiens

Hvæsende

vejrtrækning

Dyspnø ved

anstrengelse

Akut

respirations-

insufficiens

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Diarré

Opkastning

Konstipation

Abdominalsmerter

Pancreatitis

Lever og galdeveje

Hyperbilirubinæmi

a, 10

Hud og subkutane væv

Udslæt

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Rygsmerter

Smerter i ekstremitet

Knoglesmerter

MedDRA

systemorganklasse

Meget almindelig

(≥ 1/10)

Almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til

< 1/100)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Pyreksi

Kulderystelser

Ødem

Brystsmerter

Smerter

Undersøgelser

Stigning i

leverenzymer

a, 15

Fald i

immunglobuliner

Vægtstigning

Forhøjet alkalisk

phosphatase i blodet

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Infusionsrelaterede

reaktioner

Der er yderligere information under “Beskrivelse af udvalgte bivirkninger”.

MedDRA’s high level group terms (MedDRA version 18.1).

Bivirkningstermer, der repræsenterer samme medicinske begreb eller tilstand, er placeret i samme gruppe og

rapporteret som en enkeltstående bivirkning i ovenstående tabel. De termer, der beskriver de relevante

bivirkninger, er angivet nedenfor:

Anæmi omfatter anæmi og fald i hæmoglobin.

Neutropeni omfatter neutropeni og fald i neutrofiler.

Thrombocytopeni omfatter fald i thrombocytter samt thrombocytopeni.

Leukopeni omfatter leukopeni og fald i hvide blodlegemer.

Leukocytose omfatter leukocytose og stigning i hvide blodlegemer.

Lymfopeni omfatter fald i lymfocytter og lymfopeni.

Takykardi omfatter sinustakykardi, supraventrikulær takykardi og takykardi.

Hypotension omfatter nedsat blodtryk og hypotension.

Hypertension omfatter stigning i blodtryk og hypertension.

Hyperbilirubinæmi omfatter stigning i bilirubin i blodet samt hyperbilirubinæmi.

Udslæt omfatter erythem, udslæt, erytematøst udslæt, generaliseret udslæt, makulært udslæt, makulopapuløst

udslæt og kløende udslæt.

Pyreksi omfatter stigning i legemstemperatur og pyreksi.

Ødem omfatter ansigtsødem, generaliseret ødem, ødem og perifert ødem.

Brystsmerter omfatter ubehag i brystet, brystsmerter, muskuloskeletale brystsmerter og brystsmerter uden

relation til hjertet.

Stigning i leverenzymer omfatter stigning i alaninaminotransferase, stigning i aspartataminotransferase,

stigning i gammaglutamyltransferase, stigning i leverenzymer og stigning i transaminaser.

Fald i immunglobuliner omfatter fald i immunglobulin G i blodet, fald i globuliner, hypogammaglobulinæmi,

hypoglobulinæmi og fald i immunglobuliner.

Infusionsrelaterede reaktioner er en sammensat term, der omfatter termen infusionsrelateret reaktion og

følgende bivirkninger, der er opstået inden for de første 48 timer efter infusionen, og som har varet <=2 dage:

pyreksi, cytokinfrigivelsessyndrom, hypotension, myalgi, akut nyreskade, hypertension, udslæt, takypnø,

hævelser i ansigtet, ansigtsødem og erytematøst udslæt.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Neurologiske hændelser

Blandt de BLINCYTO-behandlede patienter i det randomiserede, kliniske fase III-studie (N = 267) og

i det kliniske fase II-studie med en enkelt behandlingsarm (N = 189) fik 66,0 % af patienterne en eller

flere neurologiske bivirkninger (herunder psykiske forstyrrelser), der primært involverede

centralnervesystemet. Der blev observeret alvorlige og grad ≥ 3 neurologiske bivirkninger hos

henholdsvis 11,6 % og 12,1 % af patienterne, hvoraf de fleste alvorlige bivirkninger var encefalopati,

tremor, afasi og konfusion. Størstedelen af de neurologiske hændelser (80,5 %) var klinisk reversible

og forsvandt efter afbrydelse af behandlingen med BLINCYTO. Mediantiden indtil første bivirkning

var inden for de første to uger af behandlingen. Der er rapporteret et enkelt tilfælde af fatal

encefalopati i et tidligere klinisk fase II-studie med én behandlingsarm.

Der er rapporteret om neurologiske hændelser for 71,5 % af voksne patienter med MRD-positiv

B-prækursor ALL (N = 137), hvoraf 22,6 % blev betragtet som alvorlige. Der blev rapporteret om

hændelser grad ≥ 3 og grad ≥ 4 for henholdsvis 16,1 % og 2,2 % af voksne patienter med MRD-positiv

B-prækursor ALL.

Se pkt. 4.4 vedrørende den kliniske behandling af neurologiske hændelser.

Infektioner

Der er indberettet livstruende eller fatale (grad ≥ 4) virale og bakterielle infektioner og

svampeinfektioner hos patienter, der blev behandlet med BLINCYTO. Desuden er der observeret

reaktivering af virusinfektioner (fx polyomavirus [BK]) i det kliniske fase II-studie hos voksne med

Philadelphia-kromosom-negativ recidiveret eller refraktær B-prækursor ALL. Patienter med

Philadelphia-kromosom-negativ recidiveret eller refraktær B-prækursor ALL med ECOG-status 2 ved

baseline havde højere forekomst af alvorlige infektioner sammenlignet med patienter med

ECOG-status < 2. Se pkt. 4.4 vedrørende den kliniske behandling af infektioner.

Cytokinfrigivelsessyndrom (CRS)

Blandt de BLINCYTO-behandlede patienter i det randomiserede, kliniske fase III-studie (N = 267) og

i det kliniske fase II-studie med en enkelt behandlingsarm (N = 189) blev der indberettet alvorlige

CRS-reaktioner hos 2,4 % af patienterne med en mediantid indtil hændelsernes indtræden på 2 dage.

Cytokinfrigivelsessyndrom blev rapporteret hos 2,9 % af voksne patienter med MRD-positiv

B-prækursor ALL (N = 137). Både grad 3 og alvorlige hændelser blev rapporteret for 1,5 % af voksne

patienter med MRD-positiv B-prækursor ALL; der blev ikke rapporteret nogen grad ≥ 4-hændelser.

Der blev observeret kapillær lækage-syndrom hos 1 patient i det kliniske fase II-studie hos voksne

patienter med recidiveret eller refraktær B-prækursor ALL samt hos 1 patient i det kliniske

fase II-studie hos voksne patienter med MRD-positiv B-prækursor ALL.

Se pkt. 4.4 vedrørende den kliniske behandling af CRS.

Forhøjede leverenzymer

Blandt de BLINCYTO-behandlede patienter i det randomiserede, kliniske fase III-studie (N = 267) og

i det kliniske fase II-studie med en enkelt behandlingsarm (N = 189) blev der indberettet stigninger i

leverenzymer og tilhørende tegn/symptomer hos 22,4 % af patienterne. Der blev observeret alvorlige

bivirkninger og bivirkninger grad ≥ 3 (for eksempel forhøjet ALAT, forhøjet ASAT og forhøjet

bilirubin i blodet) hos henholdsvis 1,5 % og 13,6 % af patienterne. Mediantiden indtil den første

hændelses indtræden var 4 dage fra starten af behandling med BLINCYTO.

Der blev rapporteret forhøjede leverenzymer hos 12,4 % af voksne patienter med MRD-positiv

B-prækursor ALL (N = 137). Der blev rapporteret om hændelser grad ≥ 3 og grad ≥ 4 for henholdsvis

8,0% og 4,4% af voksne patienter med MRD-positiv B-prækursor ALL.

Varigheden af leverbivirkningerne har generelt været kort, og de er forsvundet hurtigt – ofte efter

fortsat behandling med BLINCYTO uden afbrydelser.

Se pkt. 4.4 vedrørende den kliniske behandling af forhøjede leverenzymer.

Pancreatitis

Der er indberettet livstruende eller fatal pancreatitis hos patienter, der fik BLINCYTO i kliniske

studier og efter markedsføring af produktet. Mediantiden indtil debut var 7,5 dage. Se pkt. 4.4

vedrørende den kliniske behandling af pancreatitis.

Leukoencefalopati, herunder progressiv multifokal leukoencefalopati

Der er indberettet tilfælde af leukoencefalopati. Patienter med fund på hjerne-MRI/CT svarende til

leukoencefalopati havde samtidige alvorlige bivirkninger, herunder konfusion, tremor, kognitiv

lidelse, encefalopati og krampeanfald. Selvom der er mulighed for udvikling af progressiv multifokal

leukoencefalopati (PML), er der ikke indberettet nogen bekræftede tilfælde i kliniske studier.

Pædiatrisk population

BLINCYTO er blevet undersøgt på pædiatriske patienter med recidiveret eller refraktær B-prækursor

ALL i et fase I/II-studie med dosiseskalering/-evaluering, hvor 70 pædiatriske patienter i alderen

7 måneder til 17 år blev behandlet med det anbefalede doseringsregime.

De hyppigst rapporterede alvorlige bivirkninger var pyreksi (11,4 %), febril neutropeni (11,4 %),

cytokinfrigivelsessyndrom (5,7 %), sepsis (4,3 %), anordningsrelateret infektion (4,3 %), overdosering

(4,3 %), krampeanfald (2,9 %), respirationsinsufficiens (2,9 %), hypoxi (2,9 %), pneumoni (2,9 %) og

multi-organsvigt (2,9 %).

Bivirkningerne hos pædiatriske patienter behandlet med BLINCYTO svarede til dem, der blev set hos

voksne patienter. Bivirkninger, der blev observeret hyppigere (≥ 10 % forskel) i den pædiatriske

population sammenlignet med den voksne population, var anæmi, trombocytopeni, leukopeni, pyreksi,

infusionsrelaterede reaktioner, vægtstigning og hypertension.

Typen og hyppigheden af bivirkninger var ens i de forskellige pædiatriske undergrupper (køn, alder,

geografisk område).

Ved en dosis, der var højere end den anbefalede dosis, opstod der et tilfælde af fatal hjerteinsufficiens

i forbindelse med livstruende cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) og tumorlysesyndrom (TLS), se

pkt. 4.4.

Andre specielle populationer

Der er begrænset erfaring med anvendelse af BLINCYTO til patienter på ≥ 75 år. Generelt var

sikkerheden ens hos ældre patienter (≥ 65 år) og patienter på under 65 år, der blev behandlet med

BLINCYTO. Ældre patienter kan dog være mere modtagelige over for alvorlige neurologiske

hændelser såsom kognitive lidelser, encefalopati og konfusion.

Ældre patienter med MRD-positiv ALL, som behandles med BLINCYTO, kan have forhøjet risiko for

hypogammaglobulinæmi sammenlignet med yngre patienter. Det anbefales at overvåge ældre

patienters immunoglobulinniveauer under behandling med BLINCYTO.

BLINCYTOs sikkerhed er ikke blevet undersøgt hos patienter med alvorlig nyresvækkelse.

Immunogenicitet

I kliniske studier med voksne ALL-patienter, der blev behandlet med BLINCYTO, blev under 3 %

testet positive for anti-blinatumomab-antistoffer. Seks af disse patienter havde

anti-blinatumomab-antistoffer med neutraliserende aktivitet

in vitro

. Der blev ikke påvist nogen

anti-blinatumomab-antistoffer i kliniske studier af pædiatriske patienter med recidiveret eller refraktær

ALL, som fik behandling med blinatumomab.

Hvis der er mistanke om dannelse af anti-blinatumomab-antistoffer med en klinisk signifikant

virkning, skal indehaveren af markedsføringstilladelsen kontaktes for at drøfte eventuelle antistoftest.

Indlægssedlens punkt 6 indeholder kontaktoplysninger.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er observeret overdosering, blandt andet hos en enkelt patient, der fik 133 gange den anbefalede

terapeutiske dosis BLINCYTO, som blev tilført over kort tid. Overdoseringerne medførte

bivirkninger, som svarede til dem, der observeres ved den anbefalede terapeutiske dosis, og omfattede

feber, tremor og hovedpine. I tilfælde af overdosering skal infusionen afbrydes midlertidigt, og

patienten skal monitoreres. Reinitiering af BLINCYTO ved den korrekte terapeutiske dosis skal

overvejes, når alle toksiciteter er forsvundet og ikke tidligere end 12 timer efter afbrydelse af

infusionen (se pkt. 4.2).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler – andre antineoplastiske midler,

ATC-kode: L01XC19

Virkningsmekanisme

Blinatumomab er en bispecific T-cell engager antistofplatform, som binder specifikt til CD19, der

udtrykkes på overfladen af celler med oprindelse i B-linjen, og CD3, der udtrykkes på overfladen af

T-celler. Det aktiverer endogene T-celler ved at forbinde CD3 i T-celle-receptorkomplekset

(TCR-komplekset) med CD19 på benigne og maligne B-celler. Antitumoraktiviteten i immunterapi

med blinatumomab afhænger ikke af, at T-cellerne bærer en specifik TCR eller af peptidantigener, der

er indeholdt i cancerceller, men er polyklonal i beskaffenhed og uafhængig af humane

leukocytantigen-molekyler (HLA-molekyler) på målceller. Blinatumomab formidler dannelsen af en

cytolytisk synapse mellem T-cellen og tumorcellen og frigiver derved proteolytiske enzymer, der

dræber både prolifererende og hvilende målceller. Blinatumomab er forbundet med forbigående

opregulering af celleadhæsionsmolekyler, produktion af cytolytiske proteiner, frigivelse af

inflammatoriske cytokiner og proliferation af T-celler og medfører eliminering af CD19+-celler.

Farmakodynamisk virkning

Der blev observeret konsekvente immunologiske farmakodynamiske responser hos de undersøgte

patienter. I løbet af den kontinuerlige intravenøse infusion over 4 uger var den farmakodynamiske

respons kendetegnet ved T-celle-aktivering og indledende redistribution, hurtig depletering af perifere

B-celler samt en forbigående stigning i cytokiner.

Redistributionen af perifere T-celler (dvs. T-cellers adhæsion til blodkars endotel og/eller

transmigration til væv) opstod efter start af infusionen af blinatumomab eller dosiseskalering. Antal

T-celler faldt indledningsvis inden for 1 til 2 dage og vendte derefter tilbage til niveauet ved

baseline

inden for 7 til 14 dage hos størstedelen af patienterne. En stigning i antal T-celler til niveauer over

baseline

(T-celle-ekspansion) blev observeret hos nogle få patienter.

Antallet af perifere B-celler faldt hurtigt til et ikke-påviseligt niveau under behandlingen ved doser på

≥ 5 mikrog/m

/dag eller ≥ 9 mikrog/dag hos størstedelen af patienterne. Det blev ikke observeret, at

antallet af perifere B-celler steg igen i den 2-ugers behandlingsfrie periode mellem

behandlingscyklusserne. Ufuldstændig depletering af B-celler forekom ved doser på

0,5 mikrog/m

/dag og 1,5 mikrog/m

/dag hos nogle få non-respondenter ved højere doser.

Perifere lymfocytter blev ikke målt hos pædiatriske patienter.

Der blev målt cytokiner, herunder IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α og IFN-γ, og IL-6,

IL-10 og IFN-γ var mest forhøjede. Der blev observeret en forbigående stigning i cytokiner i de første

to dage efter start af infusionen af blinatumomab. De forhøjede cytokinniveauer vendte tilbage til

niveauet ved

baseline

inden for 24 til 48 timer under infusionen. I de efterfølgende

behandlingscyklusser forekom der stigninger i cytokiner hos færre patienter i mindre målestok

sammenlignet med de første 48 timer i den første behandlingscyklus.

Klinisk virkning og sikkerhed

Philadelphia-kromosom-negativ recidiveret eller refraktær B-prækursor ALL

I alt 456 patienter på ≥ 18 år med recidiveret eller refraktær B-prækursor ALL blev eksponeret for

BLINCYTO i de kliniske fase II- og fase III-studier, der beskrives nedenfor.

BLINCYTOs sikkerhed og virkning blev sammenlignet med standardbehandling (SB) af kemoterapi i

et randomiseret, åbent fase III-multicenterstudie. Egnede patienter var ≥ 18 år og havde ECOG-status

≤ 2 med recidiveret eller refraktær B-prækursor ALL (havde > 5 % blastceller i knoglemarv og enten

recidiv på et vilkårligt tidspunkt efter allogen HSCT, ubehandlet første recidiv med en varighed af

første remission på < 12 måneder eller refraktær over for seneste behandling).

Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til at få BLINCYTO eller 1 ud af 4 præspecificerede af

investigator udvalgte SB kemoterapiregimer af rygrad. Randomiseringen var stratificeret efter alder

(< 35 år

vs

. ≥ 35 år), tidligere livreddende behandling (ja

vs

. nej) og tidligere allogen HSCT (ja

vs

nej), vurderet på tidspunktet for samtykke. Demografi og baselinekarakteristika var velafbalancerede

mellem de to behandlingsarme (se tabel 1).

Tabel 1. Demografi og baselinekarakteristika i fase III-studie

Karakteristika

BLINCYTO

(N = 271)

SB kemoterapi

(N = 134)

Alder

Median, år (min.; maks.)

37 (18; 80)

37 (18; 78)

Gennemsnit, år (SD)

40,8 (17,1)

41,1 (17,3)

≥ 65 år, n (%)

33 (12,2)

15 (11,2)

Tidligere livreddende behandling

164 (60,5)

80 (59,7)

114 (42,1)

65 (48,5)

91 (33,6)

43 (32,1)

≥ 2

66 (24,3)

26 (19,4)

Tidligere allo-HSCT

94 (34,7)

46 (34,3)

ECOG-status – n (%)

96 (35,4)

52 (38,8)

134 (49,4)

61 (45,5)

41 (15,1)

20 (14,9)

Refraktær status – n (%)

Primær refraktær

46 (17,0)

27 (20,1)

Refraktær over for livreddende

behandling

87 (32,1)

34 (25,4)

Maksimalt antal centrale/lokale blastceller i

knoglemarv – n (%)

≥ 50 %

201 (74,2)

104 (77,6)

Allo-HSCT = allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation

SB = standardbehandling

BLINCYTO blev administreret som en kontinuerlig intravenøs infusion. I den første cyklus var

initialdosen 9 mikrog/dag i uge 1 og derefter 28 mikrog/dag i de resterende 3 uger. Måldosen på

28 mikrog/dag blev administreret i cyklus 2 og de efterfølgende cyklusser med start på dag 1 i hver

cyklus. Justering af dosis var muligt i tilfælde af bivirkninger. Af de 267 patienter, der fik

BLINCYTO, var det gennemsnitlige antal fuldførte behandlingscyklusser 2,0. Af de 109 patienter, der

fik SB kemoterapi, var det gennemsnitlige antal fuldførte behandlingscyklusser 1,3.

Det primære endemål var den samlede overlevelse (OS). Median-OS var 4,0 måneder (95 % CI: 2,9;

5,3) i armen i behandling med SB kemoterapi sammenlignet med 7,7 måneder (95 % CI: 5,6; 9,6) i

armen i behandling med BLINCYTO. Hazard ratio (95 % CI) var 0,71 (0,55; 0,93) mellem

behandlingsarmene i BLINCYTOs favør, hvilket viste et fald på 29 % i hazard ratio i BLINCYTO-

armen (p-værdi = 0,012 [stratificeret log-rank-test]) – se figur 1. Der blev observeret konsekvens i OS-

resultaterne i delgrupperne efter stratificeringsfaktorer.

Der blev observeret konsekvente resultater efter censurering på tidspunktet for HSCT; median-OS,

censureret på tidspunktet for HSCT, var 6,9 måneder (95 % CI: 5,3; 8,8) i BLINCYTO-gruppen og

3,9 måneder (95 % CI, 2,8; 4,9) i SB-gruppen (HR, 0,66; 95 % CI: 0,50; 0,88; p-værdi = 0,004).

Mortalitetsraten efter allo-HSCT blandt alle respondenter, der ikke fik behandling mod leukæmi, var

10/38 (26,3 %; 95 % CI: 13,4; 43,1) i BLINCYTO-gruppen og 3/12 (25 %, 95 % CI: 5,5; 57,2) i

SB-gruppen; en sådan mortalitetsrate 100 dage efter allo-HSCT var 4/38 (12,4 %; 95 % CI: 4,8 %;

29,9 %) i BLINCYTO-gruppen og 0/12 (0 %; 95 % CI: kan ikke estimeres) i SB-gruppen.

Effektresultaterne fra andre vigtige endemål i studiet er opsummeret i tabel 2.

Figur 1. Kaplan-Meier-kurve over samlet overlevelse

Antal patienter med risiko

måneder

Overlevelsessandsynlighed

Median-OS, mdr.

7,7 (5,6; 9,6)

4,0 (2,9; 5,3)

HR (BLINCYTO/SB kemo) (95 % CI)

0,71 (0,55; 0,93)

p-værdi (2-sidet)

0,012

BLINCYTO

SB kemo

BLINCYTO (N=271)

SB kemo (N=134)

BLINCYTO

SB kemo

En censureret patient er vist med en lodret streg l.

GRH0508DA v1

Tabel 2. Effektresultater hos patienter ≥ 18 år med Philadelphia-kromosom-negativ recidiveret

eller refraktær B-prækursor ALL

BLINCYTO

(N = 271)

SB kemoterapi

(N = 134)

Komplet remission (CR)

/CRh*

/CRi

, n (%) [95 % CI]

119 (43,9) (37,9; 50,0)

33 (24,6) (17,6; 32,8)

Behandlingsforskel [95 % CI]

19,3 (9,9; 28,7)

p-værdi

< 0,001

CR, n (%) [95 % CI]

91 (33,6) (28,0; 39,5)

21 (15,7) (10,0; 23,0)

Behandlingsforskel [95 % CI]

17,9 (9,6 – 26,2)

p-værdi

< 0,001

Hændelsesfri overlevelse

d

6-mdr.’s estimat % [95 % CI]

30,7 (25,0; 36,5)

12,5 (7,2; 19,2)

18-mdr.’s estimat % [95 % CI]

9,5 (5,1; 15,6)

7,9 (3,7; 14,2)

HR [95 % CI]

0,55 (0,43; 0,71)

Varighed af hæmatologisk respons

Mediantid indtil hændelse [95 % CI]

8,3 (5,7; 10,7)

7,8 (2,2; 19,0)

CR/CRh*/CRi

7,3 (5,8; 9,9)

4,6 (1,8; 19,0)

MRD

e

-respons for CR/CRh*/CRi

MRD-evaluerbare patienter (%)

[95 % CI]

74/97 (76.3) (66.6, 84.3)

16/33 (48,5) (30,8;

66,5)

Varighed af MRD-respons

Mediantid indtil hændelse [95 % CI]

4,5 måneder (3,6; 9,0)

3,8 måneder (1,9; 19,0)

Allo-HSCT efter baseline

– n (%)

Patienter i alt

65 (24)

32 (23,9)

Hæmatologiske respondere

(CR/CRh*/CRi)

50 (42,0)

18 (54,5)

Tid indtil allo-HSCT blandt alle

transplanterede patienter

Mediantid indtil hændelse

(interkvartilt område)

3,7 måneder (3,0; 5,3)

(N = 65)

3,1 måneder (2,6; 4.3)

(N = 32)

Tid indtil allo-HSCT blandt

CR/CRh*/CRi-respondere

Mediantid indtil hændelse [95 % CI]

(KM-estimat)

11,3 måneder (5,2; NE)

(N = 119)

3,6 måneder (2,3; 7,2)

(N = 33)

100-dages mortalitet efter allo-HSCT

n/N (%), [95 % CI]

4/38; 12,4 % (4,8; 29,9)

0/12; 0,0 % (0,0; kan

ikke estimeres)

CR blev defineret som ≤ 5 % blastceller i knoglemarv; ingen tegn på sygdom og fuld genoprettelse af perifere

blodtal (trombocytter > 100.000/mikroliter og absolutte neutrofiler [ANC] > 1.000/mikroliter).

CRh* (komplet remission med delvis hæmatologisk genoprettelse) blev defineret som ≤ 5 % blastceller i

knoglemarv, ingen tegn på sygdom og delvis genoprettelse af perifere blodtal (trombocytter > 50.000/mikroliter

og ANC > 500/mikroliter).

CRi (komplet remission med ufuldstændig hæmatologisk genoprettelse) blev defineret som ≤ 5 % blastceller i

knoglemarv, ingen tegn på sygdom og ufuldstændig genoprettelse af perifere blodtal (trombocytter

> 100.000/mikroliter eller ANC > 1.000/mikroliter).

EFS-tid blev beregnet ud fra tidspunkt for randomisering indtil dato for sygdomsvurdering, der viste recidiv

efter at have opnået CR/CRh*/CRi eller dødsfald (førstkommende af hændelserne). For patienter, der ikke opnår

CR/CRh*/CRi inden for 12 uger efter initiering af behandlingen, anses behandlingen for at have fejlet, og disse

patienter tildeles en EFS-varighed på 1 dag.

MRD-responset (MRD: minimal residual sygdom) blev defineret som MRD målt ved PCR eller flowcytometri

< 1 x 10

Patienter, der opnåede CR/CRh*/CRi og havde en evaluerbar MRD-vurdering efter baseline.

Helbredsrelateret livskvalitet

I dette åbne studie blev den helbredsrelaterede livskvalitet (HRQoL), som blev rapporteret af

patienterne, målt ved hjælp af

European Organization for Research and Treatment of Cancers Quality

of Life Questionnaire – Core 30

(EORTC QLQ-C30). Sammenlignet med standardbehandlingen

udsatte BLINCYTO i en post hoc-sensitivitetsanalyse konsekvent tiden indtil klinisk relevant

forværring af HRQoL (≥ 10 point forværring i forhold til baseline) for global helbredsstatus [median-

BLINCYTO vs. SB: 8,1 måneder

vs

. 1,0 måned; HR = 0,60 (95 % CI = 0,42; 0,85)], funktionelle

skalaer, symptomskalaer og individuelle punkter. Da resultaterne vedrørende helbredsrelateret

livskvalitet er baseret på en post hoc-sensitivitetsanalyse, skal resultaterne fortolkes med forsigtighed.

BLINCYTO blev også undersøgt i et åbent fase II-multicenterstudie med en enkelt behandlingsarm

med 189 patienter. Egnede patienter var ≥ 18 år og havde Philadelphia-kromosom-negativ recidiveret

eller refraktær B-prækursor ALL (recidiveret med en varighed af første remission på ≤ 12 måneder

inden for første livreddende behandling eller recidiveret eller refraktær efter første livreddende

behandling eller recidiveret inden for 12 måneder efter allogen hæmatopoietisk

stamcelletransplantation [HSCT] og med ≥ 10 % blastceller i knoglemarv).

Præmedicinering, BLINCYTO-dosis pr. behandlingscyklus og administrationsvej var de samme som i

fase III-studiet. Patienterne blev præmedicineret med en obligatorisk profylakse af

cerebrospinalvæsken bestående af et intratekalt regimen i henhold til institutionens eller de nationale

retningslinjer inden for 1 uge inden start af behandling med BLINCYTO. BLINCYTO blev

administreret som en kontinuerlig intravenøs infusion. I den første cyklus var initialdosen

9 mikrog/dag i uge 1 og derefter 28 mikrog/dag i de resterende 3 uger. Måldosen på 28 mikrog/dag

blev administreret i cyklus 2 og de efterfølgende cyklusser med start på dag 1 i hver cyklus. Det var

muligt at justere dosis i tilfælde af bivirkninger. Den behandlede population inkluderede 189 patienter,

som fik mindst 1 infusion af BLINCYTO. Det gennemsnitlige antal cyklusser pr. patient var 1,6.

Patienter, der reagerede på BLINCYTO, men senere fik tilbagefald, havde mulighed for at blive

genbehandlet med BLINCYTO. Medianalderen hos de behandlede patienter var 39 år (inden for

intervallet 18 til 79 år, inklusive 25 patienter på ≥ 65 år), 64 ud af 189 (33,9 %) havde gennemgået

HSCT inden behandling med BLINCYTO, og 32 ud af 189 (16,9 %) havde fået mere end 2 tidligere

livreddende behandlinger.

Det primære endemål var raten for komplet remission/komplet remission med delvis hæmatologisk

genoprettelse (CR/CRh*-raten) inden for 2 cyklusser med behandling med BLINCYTO. Enogfirs ud

af 189 (42,9 %) patienter opnåede CR/CRh* inden for de første to behandlingscyklusser, hvoraf

størstedelen af responserne (64 ud af 81) opstod inden for den første behandlingscyklus. I

populationen af ældre (≥ 65 år) opnåede 11 ud af 25 patienter (44,0 %) CR/CRh* inden for de første to

behandlingscyklusser (se pkt. 4.8 vedrørende sikkerheden hos ældre patienter). Fire patienter opnåede

CR i cyklusser med konsolidationsbehandling, hvilket gav en kumulativ CR-rate på 35,4 %

(67/189; 95 % CI: 28,6 % - 42,7 %). Toogtredive ud af 189 (17 %) patienter gennemgik allogen HSCT

med CR/CRh* induceret med BLINCYTO (se tabel 3).

Tabel 3. Effektresultater hos patienter på ≥ 18 år med Philadelphia-kromosom-negativ

recidiveret eller refraktær B-prækursor akut lymfoblast leukæmi (ALL)

N (%)

N = 189

95 % CI

Komplet remission (CR)

/komplet remission med

delvis hæmatologisk genoprettelse (CRh*)

81 (42,9 %)

[35,7 % - 50,2 %]

63 (33,3 %)

[26,7 % - 40,5 %]

CRh*

18 (9,5 %)

[5,7 % - 14,6 %]

Blastcellefri hypoplastisk eller aplastisk

knoglemarv

17 (9 %)

[5,3 % - 14,0 %]

N (%)

N = 189

95 % CI

Delvis remission

5 (2,6 %)

[0,9 % - 6,1 %]

Recidivfri

overlevelse (RFS) for CR/CRh*

5,9 mdr.

[4,8 til 8,3 mdr.]

Samlet overlevelse

6,1 mdr.

[4,2 til 7,5 mdr.]

CR blev defineret som ≤ 5 % af blastcellerne i knoglemarv, ingen tegn på sygdom og komplet genoprettelse af

perifere blodtal (trombocytter > 100.000/mikroliter og absolutte neutrofiltal [ANC] > 1.000/mikroliter).

CRh* blev defineret som ≤ 5 % af blastcellerne i knoglemarv, ingen tegn på sygdom og delvis genoprettelse af

perifere blodtal (trombocytter > 50.000/mikroliter og ANC > 500/mikroliter).

Blastcellefri hypoplastisk eller aplastisk knoglemarv blev defineret som blastceller i knoglemarv på ≤ 5 %,

ingen tegn på sygdom, utilstrækkelig genoprettelse af perifere blodtal: trombocytter ≤ 50.000/mikroliter og/eller

ANC ≤ 500/mikroliter.

Delvis remission blev defineret som blastceller i knoglemarv på 6 % til 25 % med en reduktion på mindst 50 %

i forhold til baseline.

Recidiv blev defineret som et hæmatologisk recidiv (blastceller i knoglemarv på over 5 % efter CR) eller et

ekstramedullært recidiv.

I en præspecificeret eksploratorisk analyse havde 60 ud af 73 MRD-evaluerbare patienter med

CR/CRh* (82,2 %) også MRD-respons (defineret som MRD ved PCR-metode på < 1 x 10

Patienter med tidligere allogen HSCT havde samme responsrater som patienter uden tidligere HSCT,

ældre patienter havde samme responsrater som yngre patienter, og der blev ikke observeret nogen

væsentlig forskel i remissionsraterne baseret på antal serier med tidligere livreddende behandling.

Hos patienter med ekstramedullær sygdom uden for CNS/uden for testes (defineret som mindst

1 læsion på ≥ 1,5 cm) ved screeningen (N = 8/189) var de kliniske responsrater (25 % [95 % CI:

3,2 - 65,1] lavere end hos patienter uden tegn på ekstramedullær sygdom (N = 181, 43,6 % [95 % CI:

36,3 - 51,2]) (se figur 2).

Patienter med den største tumorbyrde, målt som procentdelen af blastceller i knoglemarv ved

baseline

(≥ 90 %), havde alligevel en klinisk relevant respons med en CR/CRh*-rate på 21,6 % (CI:

12,9 - 32,7) (se figur 2). Patienter med lille tumorbyrde (< 50 %) reagerede bedst på behandling med

BLINCYTO med en CR/CRh*-rate på 72,9 % (CI: 59,7 - 83,6).

Figur 2. Forest plot af CR/CRh*-rate i de første to cyklusser i studie MT103-211

(primært analysesæt)

n = antal patienter, der opnåede CR eller CRh* i de første to behandlingscyklusser i den viste delgruppe.

N = antal patienter i alt i den viste delgruppe.

Delgruppe

Infiltration af knoglemarvsblastceller

(centrallaboratoriet)

<50%

≥50% til <75%

≥75 % til <90%

≥90 %

Ekstramedullær sygdom ved baseline

Samlet

Procent opnået CR/CRh*

Rate og 95 % konfidensinterval (CI)

Rate (95 % CI)

43/59

72,9 % (59,7 %-83,6 %)

8/25

32,0% (14,9%-53,5%)

14/31

45,2% (27,3%-64,0%)

16/74

21,6% (12,9%-32,7%)

25,0% (3,2%-65,1%)

79/181

43,6% (36,3%-51,2%)

81/189

42,9% (35,7%-50,2%)

GRH0205DAv1

Der findes kun begrænsede data fra patienter med sent første recidiv af B-prækursor ALL, defineret

som et recidiv, der forekommer mere end 12 måneder efter første remission eller mere end 12 måneder

efter HSCT i den første remission. I kliniske fase II-studier opnåede 88,9 % (8/9) af patienterne med

sent første recidiv (ifølge definitionerne i de enkelte studier) CR/CRh* inden for de første

2 behandlingscyklusser, hvoraf 62,5 % (6/9) opnåede MRD-respons, og 37,5 % (3/9) gennemgik

allogen HSCT efter behandling med BLINCYTO. Den samlede medianoverlevelse (median-OS) var

17,7 måneder (CI 3,1 – kan ikke estimeres).

I det randomiserede, åbne fase III-multicenterstudie opnåede 70 % (7/10) af

post-transplantationspatienter med sen første recidiv, som blev behandlet med BLINCYTO, CR/CRh*

inden for de første 2 behandlingscyklusser sammenlignet med 20 % (1/5), der blev behandlet med SB

kemoterapi. Halvtreds procent (5/10) sammenlignet med 0 % (0/5) opnåede MRD-respons, og 20 %

(2/10) sammenlignet med 40 % (2/5) gennemgik allogen HSCT efter behandling. Median OS var

15,6 måneder (CI 5,5 – kan ikke estimeres) for BLINCYTO-gruppen og 5,3 måneder (CI 1,1 – kan

ikke estimeres) for SB kemoterapi-gruppen.

MRD-positiv B-prækursor ALL

Sikkerheden og virkningen ved BLINCYTO hos voksne patienter med MRD-positiv B-prækursor

ALL blev undersøgt i et åbent multicenterstudie med en enkelt behandlingsarm. Egnede patienter var

≥ 18 år og havde ikke tidligere HSCT, havde fået mindst 3 blokke af standard-ALL-

induktionsbehandling, var i komplet hæmatologisk remission (defineret som < 5 % blastceller i

knoglemarv, absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mikroliter, trombocytter ≥ 50.000/mikroliter og

hæmoglobinniveau ≥ 9 g/dl) og havde molekylært svigt eller molekylært recidiv (defineret som MRD

≥ 10

), se tabel 4. MRD-status ved screening blev fastlagt ud fra knoglemarvsaspirater ved brug af

flowcytometri eller polymerasekædereaktion (PCR) med en minimumssensitivitet på 10

baseret på

lokale evalueringer. Et centrallaboratorium bekræftede efterfølgende MRD-niveauer med PCR. Den

endelige fortolkning af MRD-resultater fulgte retningslinjerne fra EuroMRD Consortium.

Tabel 4. Demografi og baseline-karakteristika i MRD-studie

Karakteristika

BLINCYTO

(N = 116)

Alder

Median, år (min.; maks.)

45 (18; 76)

Gennemsnit, år (SD)

44,6 (16,4)

≥ 65 år, n (%)

15 (12,9)

Mænd, n (%)

68 (58,6)

Race, n (%)

Asiatisk

1 (0,9)

Andet (blandet)

1 (0,9)

Hvid

102 (87,9)

Ukendt

12 (10,3)

Recidivhistorik n (%)

Patienter i 1. CR

75 (64,7)

Patienter i 2. CR

39 (33,6)

Patienter i 3. CR

2 (1,7)

MRD-niveau ved

baseline

* n (%)

≥ 10

og < 1

9 (7,8)

≥ 10

og < 10

45 (38,8)

≥ 10

og < 10

52 (44,8)

< 10

3 (2,6)

Under nedre grænse for kvantificering

5 (4,3)

Ukendt

2 (1,7)

* Centralt vurderet i analyse med en minimumssensitivitet på 10

BLINCYTO blev administreret som en kontinuerlig intravenøs infusion. Patienterne fik BLINCYTO

med en konstant dosis på 15 mikrog/m

/dag (svarende til den anbefalede dosis på 28 mikrog/dag) i alle

behandlingscyklusser. Patienterne fik op til 4 behandlingscyklusser. Justering af dosis var muligt i

tilfælde af bivirkninger. Den behandlede population inkluderede 116 patienter, som fik mindst én

infusion af BLINCYTO. Det gennemsnitlige antal gennemførte cyklusser var 1,8 (interval: 1 til 4).

Det primære endemål var andelen af patienter, som opnåede komplet MRD-respons inden for én

cyklus af BLINCYTO-behandling. Otteogfirs ud af 113 (77,9 %) evaluerbare patienter opnåede

komplet MRD-respons efter én cyklus af behandling; se tabel 5. To patienter opnåede komplet

MRD-respons med 1 yderligere cyklus af BLINCYTO. MRD-responsraterne i undergrupper efter

alder og MRD-niveau ved

baseline

svarede til resultaterne for den samlede population. RFS hos

patienter med Philadelphia-kromosom-negativ B-prækursor ALL ved 18 måneder censureret ved

HSCT eller post-BLINCYTO kemoterapi var 54 % (33 %, 70 %). RFS ved 18 måneder ikke-

censureret ved HSCT eller post-BLINCYTO kemoterapi var 53 % (44 %, 62 %).

Tabel 5. Effektresultater hos patienter ≥ 18 år med MRD-positiv B-prækursor ALL

Komplet MRD-respons

, n/N (%), [95 % CI]

88/113

(77,9) [69,1; 85,1]

≥ 65 år

12/15 (80,0) [51,9-95,7]

Patienter i 1. CR

60/73 (82,2) [71,5-90,2]

Patienter i 2. CR

27/38 (71,1) [54,1-84,6]

Patienter i 3. CR

1/2 (50,0) [1,3-98,7]

Varighed af komplet MRD-respons [95% CI]

17,3 måneder [12,6; 23,3]

Komplet MRD-respons blev defineret som fravær af påviselig MRD bekræftet i en analyse med minimumssensitivitet

på 10

Et hundrede og tretten patienter (97,4 %; 113/116) blev inkluderet i det fulde analysesæt for det primære endemål

Pædiatrisk population

BLINCYTOs sikkerhed og virkning blev evalueret i et åbent multicenterstudie med en enkelt

behandlingsarm med 93 pædiatriske patienter med recidiveret eller refraktær B-prækursor ALL (anden

eller senere knoglemarvsrecidiv efter allogen HSCT, eller refraktær i forhold til andre behandlinger,

og med > 25 % blastceller i knoglemarv). Studiet var opdelt i to dele: en dosisfastlæggelsesdel til

bestemmelse af et passende doseringsregime, efterfulgt af en effektdel med en enkelt behandlingsarm,

som anvendte dette doseringsregime.

BLINCYTO blev administreret som en kontinuerlig intravenøs infusion. I studiets

dosisfastlæggelsesdel blev doser på op til 30 mikrog/m

/dag evalueret. Den anbefalede dosis for

studiets dele til farmakokinetisk udbygning og undersøgelse af effekt blev bestemt til at være

5 mikrog/m

/dag på dag 1-7 og 15 mikrog/m

/dag på dag 8-28 i cyklus 1, og 15 mikrog/m

/dag på

dag 1-28 i de efterfølgende cyklusser. Dosis kunne justeres i tilfælde af bivirkninger. Patienter, der

responderede på BLINCYTO, men senere fik tilbagefald, havde mulighed for at blive genbehandlet

med BLINCYTO.

Den behandlede population (i delene med dosisfastlæggelse, udbygning af farmakokinetik og

undersøgelse af effekt) omfattede 70 patienter, som fik mindst 1 infusion af BLINCYTO med den

anbefalede dosis. Det gennemsnitlige antal behandlingscyklusser var 1,5. De behandlede patienters

mediane alder var 8 år (interval: 7 måneder til 17 år), 40 ud af 70 (57,1 %) havde fået allogen HSCT,

inden de fik BLINCYTO, og 39 ud af 70 (55,7 %) havde refraktær sygdom. De fleste patienter havde

en høj tumorbyrde (≥ 50 % leukæmiske blastceller i knoglemarv) ved baseline, med en median på

75,5 % knoglemarvsblastceller.

Tyve ud af 70 (28,6 %) patienter opnåede CR/CRh* inden for de første 2 behandlingscyklusser, og af

disse forekom 17 ud af 20 (85 %) inden for den første behandlingscyklus. Fire patienter opnåede

M1-knoglemarv, men opfyldt ikke kriterierne for genoprettelse af perifere blodtal for CR eller CRh*.

Elleve af de 20 patienter (55 %), som opnåede CR/CRh*, fik en allogen HSCT. CR/CRh* for patienter

under 2 år var 40 % (4/10), for patienter i alderen 2 til 6 år var den 30,0 % (6/20), og for patienter i

alderen 7 til 17 år var den 25 % (10/40). 3 patienter < 1 år, som var refraktære over for tidligere

behandling og ikke havde fået allo-HSCT, fik én cyklus med Blincyto med en dosis på

5-15 mikrog/m

/dag. Ingen af de 3 patienter < 1 år opnåede CR/CRh

, 1 patient havde progredierende

sygdom (OS 2,3 måneder) og 2 var non-respondere (OS henholdsvis 1,1 måned og 8,7 måneder).

Typen af bivirkninger, der blev observeret hos spædbørn, svarede til dem, der blev observeret i den

generelle pædiatriske population. Effektresultaterne findes i tabel 6.

Tabel 6. Effektresultater hos patienter < 18 år med recidiveret eller refraktær B-prækursor

ALL

N = 70

/CRh*

, n (%) [95 % CI]

20 (28,6 %) [18,4 % – 40,6 %]

CR, n (%) [95 % CI]

11 (15,7 %) [8,1 % – 26,4 %]

CRh*, n (%) [95 % CI]

9 (12,9 %) [6,1 % – 23,0 %]

Komplet MRD-respons for CR /CRh*

, n1/n2

(%) [95 % CI]

11/20 (55,0 %) [31,5 – 76,9]

CR, n1/n2

(%) [95 % CI]

6/11 (54,5 %) [23,4 – 83,3]

CRh*, n1/n2

(%) [95 % CI]

5/9 (55,6 %) [21,2 – 86,3]

Median recidivfri

overlevelse (RFS)

for CR /CRh* [95 % CI]

6,8 måneder [2,2 til 12,0 måneder]

Median samlet overlevelse [95 % CI]

7,5 måneder [4,0 til 11,8 måneder]

100-dages mortalitet efter allo-HSCT

n/N (%), [95 % CI]

1/6 (16,7 %) [2,5 % – 72,7 %]

CR blev defineret som M1-marv (≤ 5 % blastceller i knoglemarv), ingen tegn på cirkulerende blastceller eller

ekstramedullær sygdom og fuld genoprettelse af perifere blodtal (trombocytter > 100.000/mikroliter og absolutte neutrofiler

[ANC] > 1.000/mikroliter) samt intet recidiv inden for 28 dage.

CRh* blev defineret som M1-marv (≤ 5 % af blastcellerne i knoglemarv), ingen tegn på cirkulerende blastceller eller

ekstramedullær sygdom og delvis genoprettelse af perifere blodtal (trombocytter > 50.000/mikroliter og ANC

> 500/mikroliter) samt intet recidiv inden for 28 dage.

Komplet MRD-respons: intet påviseligt signal for leukæmiske celler med enten PCR-metode eller flowcytometri.

n1: antallet af patienter, som opnåede MRD-respons og den tilhørende remissionsstatus; n2: antallet af patienter, som

opnåede den tilhørende remissionsstatus. En CR /CRh*-responder med manglende MRD-data blev anset som

MRD-nonresponder.

Recidiv blev defineret som et hæmatologisk recidiv (blastceller i knoglemarv på over 25 % efter CR) eller et

ekstramedullært recidiv.

Kun patienter med HSCT i CR/CRh*-remission (uden anti-leukæmiske midler anvendt inden HSCT) er medtaget.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Blinatumomabs farmakokinetik forekommer at være lineær over et doseringsinterval på 5 til

90 mikrog/m

/dag (omtrent svarende til 9-162 mikrog/dag) hos voksne patienter. Efter kontinuerlig

intravenøs infusion blev serumkoncentrationen ved steady state (Css) nået inden for 1 døgn og forblev

stabil over tid. Stigningen i gennemsnitlige Css-værdier var omtrent proportionel med dosen inden for

det afprøvede interval. Ved kliniske doser på 9 mikrog/dag og 28 mikrog/dag i behandlingen af

recidiveret/refraktær ALL var den gennemsnitlige (SD) Css henholdsvis 230 (359) pg/ml og

612 (532) pg/ml. Blinatumomabs farmakokinetik hos patienter med MRD-positiv B-prækursor ALL

svarede til den hos patienter med recidiveret eller refraktær ALL.

Fordeling

Den estimerede gennemsnitlige (SD) distributionsvolumen, baseret på terminal fase (Vz), var

4,52 (2,89) l ved kontinuerlig intravenøs infusion af blinatumomab.

Biotransformation

Blinatumomabs metaboliseringsvej er ikke beskrevet. Blinatumomab forventes på samme måde som

andre terapeutiske proteiner at blive nedbrudt til små peptider og aminosyrer via katabolske veje.

Elimination

Den estimerede gennemsnitlige (SD) systemiske clearance ved kontinuerlig intravenøs infusion til

patienter, der fik blinatumomab i kliniske studier, var 2,92 (2,83) l/t. Den gennemsnitlige (SD)

halveringstid var 2,11 (1,42) timer. Ubetydelige mængder blinatumomab blev udskilt i urin ved de

afprøvede kliniske doser.

Legemsoverfladeareal, køn og alder

Der blev udført en farmakokinetisk populationsanalyse for at evaluere virkningerne af demografiske

karakteristika på blinatumomabs farmakokinetik. Resultaterne indikerer, at alder (7 måneder til 80 år)

og køn ikke påvirker blinatumomabs farmakokinetik. Legemsoverfladeareal (0,37 til 2,70 m

) påvirker

blinatumomabs farmakokinetik. Påvirkningen er dog ubetydelig hos voksne, og dosering på basis af

legemsoverfladeareal anbefales i den pædiatriske population.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført formelle farmakokinetiske studier af blinatumomab hos patienter med nedsat

nyrefunktion.

Farmakokinetiske analyser viste en omtrent dobbelt forskel i den gennemsnitlige clearance af

blinatumomab hos patienter med moderat nyredysfunktion og patienter med normal nyrefunktion. Der

blev dog observeret store forskelle mellem patienterne (en CV i % på op til 95,6 %), og

clearanceværdierne hos patienter med nedsat nyrefunktion var stort set inden for det interval, der kan

observeres hos patienter med normal nyrefunktion. Der forventes ingen klinisk relevant indvirkning af

nyrefunktion på de kliniske resultater.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført formelle farmakokinetiske studier af blinatumomab hos patienter med nedsat

leverfunktion. ALAT- og ASAT-niveauerne ved

baseline

(udgangsværdien) blev brugt til at vurdere

virkningen af leversvækkelse på blinatumomabs clearance. En farmakokinetisk populationsanalyse

tydede på, at der ikke er nogen forbindelse mellem ALAT- eller ASAT-niveauerne og blinatumomabs

clearance.

Pædiatrisk population

Blinatumomabs farmakokinetik forekommer at være lineær over et doseringsinterval på 5 til

30 mikrog/m

/dag hos pædiatriske patienter. Med de anbefalede doser var de gennemsnitlige (SD)

værdier for steady state-koncentration (Css) 162 (179) og 533 (392) pg/ml ved doser på henholdsvis 5

og 15 mikrog/m

/dag. Estimeret gennemsnitlig (SD) distributionsvolumen (V

), clearance (CL) og

terminal halveringstid (t

1/2,z

) var henholdsvis 3,91 (3,36) l/m

, 1,88 (1,90 )l/t/m

og 2,19 (1,53) timer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Studier af toksicitet efter gentagne doser, der blev gennemført med blinatumomab og det murine

surrogat, viste de forventede farmakologiske virkninger (herunder frigivelse af cytokiner, fald i

leukocyttal, depletering af B-celler, fald i T-celler, nedsat cellularitet i lymfoide væv). Disse ændringer

forsvandt efter afbrydelse af behandlingen.

Der er ikke udført studier af reproduktionstoksiciteten af blinatumomab. I et studie af den embryo-

føtale udviklingstoksicitet, der blev gennemført på mus, krydsede det murine surrogat placenta i

begrænset udstrækning (føtal-til-maternel serumkoncentrationsratio < 1 %) og forårsagede ikke

embryo-føtal toksicitet eller teratogenicitet. De forventede depleteringer af B- og T-celler blev

observeret hos drægtige mus, men de hæmatologiske virkninger blev ikke undersøgt på fostre. Der er

ikke udført studier med undersøgelse af de behandlingsrelaterede virkninger på fertiliteten. Der var

ingen virkninger på hanners eller hunners forplantningsorganer i toksicitetsstudier med det murine

surrogat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Pulver

Citronsyremonohydrat (E330)

Trehalosedihydrat

Lysinhydrochlorid

Polysorbat 80

Natriumhydroxid (til justering af pH)

Opløsning (stabilisator)

Citronsyremonohydrat (E330)

Lysinhydrochlorid

Polysorbat 80

Natriumhydroxid (til justering af pH)

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnede hætteglas

5 år

Rekonstitueret opløsning

Den kemiske og fysiske stabilitet efter åbning er påvist i 24 timer ved 2 °C – 8 °C eller 4 timer ved

maksimalt 27 °C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal den rekonstituerede opløsning bruges med det samme,

medmindre den metode, der er anvendt til rekonstituering, udelukker risikoen for mikrobiel

kontaminering. Hvis den ikke fortyndes straks, er opbevaringstid og -betingelser på brugerens ansvar.

Fortyndet opløsning (klargjort infusionspose)

Den kemiske og fysiske stabilitet efter åbning er påvist i 10 dage ved 2 °C – 8 °C eller 96 timer ved

maksimalt 27 °C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør de klargjorte infusionsposer anvendes straks. Hvis de ikke

anvendes straks, er opbevaringstider og -betingelser efter åbning på brugerens ansvar og bør ikke være

mere end 24 timer ved 2 °C – 8 °C, medmindre fortynding er sket under kontrollerede og validerede

aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares og transporteres i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

Hætteglassene skal opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hver BLINCYTO-pakning indeholder 1 hætteglas med pulver til koncentrat til infusionsvæske,

opløsning, og 1 hætteglas med opløsning (stabilisator):

38,5 mikrogram blinatumomab pulver i et hætteglas (type I-glas) med en prop (elastomer),

forsegling (aluminium) og vippelåg og

10 ml opløsning i et hætteglas (type I-glas) med en prop (elastomer), forsegling (aluminium) og

vippelåg

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Aseptisk klargøring

Aseptisk håndtering skal sikres, når infusionen klargøres. Klargøringen af BLINCYTO skal:

udføres under aseptiske forhold af uddannet personale i overensstemmelse med reglerne for god

praksis, især hvad angår aseptisk tilberedning af parenterale produkter.

foregå i et aftræksskab med laminar strømning eller et biologisk sikkerhedsskab med

anvendelse af standardforholdsreglerne for sikker håndtering af intravenøse midler.

Det er meget vigtigt, at instruktionerne til klargøring og administration, der findes i dette afsnit, følges

nøje for at forebygge medicineringsfejl (inklusive underdosering og overdosering).

Særlige instruktioner, der understøtter præcision i klargøringen

En opløsning (stabilisator), der leveres med (inde i) BLINCYTO-pakningen, bruges til

overfladebehandling af den fyldte infusionspose inden tilsætning af det rekonstituerede

BLINCYTO.

Brug ikke denne opløsning (stabilisator) til rekonstitution af BLINCYTO

pulver til koncentrat.

Hele volumenen af rekonstitueret og fortyndet BLINCYTO vil være større end den volumen,

der skal administreres til patienten (240 ml). Dette er af hensyn til eventuelle tab i

infusionsslangen og for at sikre, at patienten får hele dosen af BLINCYTO.

Al luft skal fjernes fra infusionsposen, når den klargøres. Dette er især vigtigt, hvis der bruges

en transportabel infusionspumpe.

Brug de specifikke volumener, der beskrives i nedenstående instruktioner til rekonstitution og

fortynding, for at forebygge fejl i beregningen.

Andre instruktioner

BLINCYTO er kompatibelt med infusionsposer/pumpekassetter af polyolefin,

non-di(2ethylhexyl)ftalat (non-DEHP) til PVC eller ethylvinylacetat (EVA).

Pumpespecifikationer: Infusionspumpen til administration af BLINCYTO infusionsvæske,

opløsning, skal være programmerbar, låsbar og have en alarm. Der må ikke bruges

elastomerpumper.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Klargøring af infusionsvæske, opløsning

Der er specifikke instruktioner til rekonstitution og fortynding for hver dosis og infusionstid.

Kontrollér den ordinerede dosis og infusionstid for BLINCYTO og find det afsnit med klargøring af

doseringen nedenfor. Tabel 7 indeholder instruktioner for patienter, der vejer 45 kg eller derover, og

tabel 8 og tabel 9 indeholder instruktioner for patienter, der vejer under 45 kg. Følg proceduren for

rekonstituering af BLINCYTO og klargøring af infusionsposen, der er angivet under tabel 9.

Tabel 7. For patienter, der vejer 45 kg eller derover: volumener af natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9 %) injektionsvæske, opløsning, stabilisator (opløsning) og rekonstitueret BLINCYTO, der

skal tilsættes til infusionsposen

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning

(startvolumen)

250 ml

(sædvanlig ekstra volumen

på 265 til 275 ml)

Opløsning (stabilisator)

5,5 ml

Dosis

Infusionsvarighed

Infusionshastighed

Rekonstitueret

BLINCYTO

(antal pakninger)

9 mikrog/dag

24 timer

10 ml/time

0,83 ml (1)

48 timer

5 ml/time

1,7 ml (1)

72 timer

3,3 ml/time

2,5 ml (1)

96 timer

2,5 ml/time

3,3 ml (2)

28 mikrog/dag

24 timer

10 ml/time

2,6 ml (1)

48 timer

5 ml/time

5,2 ml (2)

72 timer

3,3 ml/time

8 ml (3)

96 timer

2,5 ml/time

10,7 ml (4)

Tabel 8. For patienter, der vejer under 45 kg: volumener af natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvæske, opløsning, stabilisator (opløsning) og rekonstitueret BLINCYTO, der skal

tilsættes til infusionsposen for doser på 5 mikrog/m

2

/dag

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning

(startvolumen)

250 ml (sædvanlig ekstra

volumen på 265 til 275 ml)

Opløsning (stabilisator)

5,5 ml

Dosis

Infusionsvarighed

Infusions-

hastighed

BSA (m

2

)

Rekonstitueret BLINCYTO

(antal pakninger)

5 mikrog/m

2

/

dag

24 timer

10 ml/time

1,50 – 1,59

0,70 ml (1)

1,40 – 1,49

0,66 ml (1)

1,30 – 1,39

0,61 ml (1)

1,20 – 1,29

0,56 ml (1)

1,10 – 1,19

0,52 ml (1)

1,00 – 1,09

0,47 ml (1)

0,90 – 0,99

0,43 ml (1)

0,80 – 0,89

0,38 ml (1)

0,70 – 0,79

0,33 ml (1)

0,60 – 0,69

0,29 ml (1)

0,50 – 0,59

0,24 ml (1)

0,40 – 0,49

0,20 ml (1)

48 timer

5 ml/time

1,50 – 1,59

1,4 ml (1)

1,40 – 1,49

1,3 ml (1)

1,30 – 1,39

1,2 ml (1)

1,20 – 1,29

1,1 ml (1)

1,10 – 1,19

1,0 ml (1)

1,00 – 1,09

0,94 ml (1)

0,90 – 0,99

0,85 ml (1)

0,80 – 0,89

0,76 ml (1)

0,70 – 0,79

0,67 ml (1)

0,60 – 0,69

0,57 ml (1)

0,50 – 0,59

0,48 ml (1)

0,40 – 0,49

0,39 ml (1)

72 timer

3,3 ml/time

1,50 – 1,59

2,1 ml (1)

1,40 – 1,49

2,0 ml (1)

1,30 – 1,39

1,8 ml (1)

1,20 – 1,29

1,7 ml (1)

1,10 – 1,19

1,6 ml (1)

1,00 – 1,09

1,4 ml (1)

0,90 – 0,99

1,3 ml (1)

0,80 – 0,89

1,1 ml (1)

0,70 – 0,79

1 ml (1)

0,60 – 0,69

0,86 ml (1)

0,50 – 0,59

0,72 ml (1)

0,40 – 0,49

0,59 ml (1)

96 timer

2,5 ml/time

1,50 – 1,59

2,8 ml (1)

1,40 – 1,49

2,6 ml (1)

1,30 – 1,39

2,4 ml (1)

1,20 – 1,29

2,3 ml (1)

1,10 – 1,19

2,1 ml (1)

1,00 – 1,09

1,9 ml (1)

0,90 – 0,99

1,7 ml (1)

0,80 – 0,89

1,5 ml (1)

0,70 – 0,79

1,3 ml (1)

0,60 – 0,69

1,2 ml (1)

0,50 – 0,59

0,97 ml (1)

0,40 – 0,49

0,78 ml (1)

Tabel 9. For patienter, der vejer under 45 kg: volumener af natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvæske, opløsning, stabilisator (opløsning) og rekonstitueret BLINCYTO, der skal

tilsættes til infusionsposen for doser på 15 mikrog/m

2

/dag

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) (startvolumen)

250 ml (sædvanlig ekstra

volumen på 265 til 275 ml)

Opløsning (stabilisator)

5,5 ml

Dosis

Infusionsvarighed

Infusions-

hastighed

BSA (m

2

)

Rekonstitueret BLINCYTO

(antal pakninger)

15 mikrog/m

2

/

dag

24 timer

10 ml/time

1,50 – 1,59

2,1 ml (1)

1,40 – 1,49

2,0 ml (1)

1,30 – 1,39

1,8 ml (1)

1,20 – 1,29

1,7 ml (1)

1,10 – 1,19

1,6 ml (1)

1,00 – 1,09

1,4 ml (1)

0,90 – 0,99

1,3 ml (1)

0,80 – 0,89

1,1 ml (1)

0,70 – 0,79

1,00 ml (1)

0,60 – 0,69

0,86 ml (1)

0,50 – 0,59

0,72 ml (1)

0,40 – 0,49

0,59 ml (1)

48 timer

5 ml/time

1,50 – 1,59

4,2 ml (2)

1,40 – 1,49

3,9 ml (2)

1,30 – 1,39

3,7 ml (2)

1,20 – 1,29

3,4 ml (2)

1,10 – 1,19

3,1 ml (2)

1,00 – 1,09

2,8 ml (1)

0,90 – 0,99

2,6 ml (1)

0,80 – 0,89

2,3 ml (1)

0,70 – 0,79

2,0 ml (1)

0,60 – 0,69

1,7 ml (1)

0,50 – 0,59

1,4 ml (1)

0,40 – 0,49

1,2 ml (1)

72 timer

3,3 ml/time

1,50 – 1,59

6,3 ml (3)

1,40 – 1,49

5,9 ml (3)

1,30 – 1,39

5,5 ml (2)

1,20 – 1,29

5,1 ml (2)

1,10 – 1,19

4,7 ml (2)

1,00 – 1,09

4,2 ml (2)

0,90 – 0,99

3,8 ml (2)

0,80 – 0,89

3,4 ml (2)

0,70 – 0,79

3,0 ml (2)

0,60 – 0,69

2,6 ml (1)

0,50 – 0,59

2,2 ml (1)

0,40 – 0,49

1,8 ml (1)

96 timer

2,5 ml/time

1,50 – 1,59

8,4 ml (3)

1,40 – 1,49

7,9 ml (3)

1,30 – 1,39

7,3 ml (3)

1,20 – 1,29

6,8 ml (3)

1,10 – 1,19

6,2 ml (3)

1,00 – 1,09

5,7 ml (3)

0,90 – 0,99

5,1 ml (2)

0,80 – 0,89

4,6 ml (2)

0,70 – 0,79

4,0 ml (2)

0,60 – 0,69

3,4 ml (2)

0,50 – 0,59

2,9 ml (2)

0,40 – 0,49

2,3 ml (1)

BSA = legemsoverfladeareal

Disse materialer er også nødvendige, men følger

ikke

med i pakningen

Sterile engangssprøjter.

21-23 gauge kanyle(r) (anbefales).

Vand til injektionsvæsker.

Infusionspose med 250 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning;

For at minimere antallet af aseptiske overførsler bruges en 250 ml fyldt infusionspose.

Beregningerne af dosis af BLINCYTO er baseret på en sædvanlig ekstra volumen

på 265 til 275 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning.

Brug kun infusionsposer/pumpekasssetter af polyolefin, non-di(2ethylhexyl)ftalat

(non-DEHP) til PVC eller ethylvinylacetat (EVA).

Intravenøs slange af polyolefin, non-DEHP til PVC eller EVA med et sterilt, pyrogenfrit

integreret 0,2 μm filter med lav proteinbinding.

Sørg for, at slangen er kompatibel med infusionspumpen.

Rekonstitution

og

klargøring

af

BLINCYTO

infusionsvæske,

opløsning,

med

anvendelse

af

en

infusionspose, der er fyldt med 250 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning

Brug en infusionspose, der er fyldt med 250 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvæske, opløsning, som normalt indeholder en samlet volumen på 265 til 275 ml.

Brug en sprøjte til overfladebehandling af infusionsposen og overfør 5,5 ml af opløsningen

(stabilisatoren) aseptisk til infusionsposen. Bland posens indhold forsigtigt for at undgå

dannelse af skum. Kassér den resterende opløsning (stabilisator) i hætteglasset.

Brug en sprøjte, rekonstituér hvert hætteglas med BLINCYTO pulver til koncentrat med

anvendelse af 3 ml vand til injektionsvæsker. Ret vandet til injektion mod siden af hætteglasset

under rekonstitution. Skvulp indholdet forsigtigt for at undgå dannelse af skum.

Må ikke

omrystes.

BLINCYTO pulver til koncentrat må ikke rekonstitueres med opløsningen

(stabilisatoren).

Tilsætning af vand til injektionsvæsker i pulveret til koncentrat giver en samlet volumen

på 3,08 ml med en endelig BLINCYTO-koncentration på 12,5 mikrog/ml.

Kontrollér den rekonstituerede opløsning visuelt for partikler og misfarvning under

rekonstitution og inden infusion. Den endelige opløsning skal være klar til let opaliserende,

farveløs til lysegul.

Må ikke bruges, hvis opløsningen er grumset eller har bundfældet sig.

Overfør rekonstitueret BLINCYTO aseptisk til infusionsposen med anvendelse af en sprøjte (se

tabel 7 til tabel 9 for den nøjagtige volumen af rekonstitueret BLINCYTO). Bland posens

indhold forsigtigt for at undgå dannelse af skum. Kassér eventuel resterende rekonstitueret

opløsning med BLINCYTO.

Sæt den intravenøse slange på infusionsposen med det sterile intregrerede 0,2 mikron filter

under aseptiske betingelser.

Fjern luft fra infusionsposen og prime den intravenøse infusionsslange med

kun

den klargjorte

infusionsvæske, opløsning.

Må ikke primes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvæske, opløsning.

Opbevares ved 2 °C – 8 °C, hvis det ikke bruges med det samme.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1047/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 23. november 2015

Dato for seneste fornyelse: 19. april 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/882824/2018

EMEA/H/C/003731

Blincyto (blinatumomab)

En oversigt over Blincyto, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Blincyto, og hvad anvendes det til?

Blincyto er et lægemiddel til behandling af en type blodkræft, der kaldes B-celle-prækursor akut

lymfoblastisk leukæmi (ALL) hos patienter i alderen 1 år og derover, når sygdommen er vendt tilbage

(recidiveret) eller ikke er bedret ved tidligere behandling (refraktær).

Blincyto anvendes også hos voksne, som er blevet behandlet for B-prækursor-ALL, og som har minimal

residual sygdom (hvilket betyder, at de stadig har påviselige kræftceller i kroppen).

Blincyto anvendes hos såkaldte Philadelphia-kromosom-negative patienter, dvs. patienter, hvis

kræftceller ikke har det unormale kromosom Philadelphia-kromosomet, samt hos CD19-positive

patienter, dvs. patienter, der har proteinet CD19 på kræftcellerne.

Blincyto indeholder det aktive stof blinatumomab og anvendes som enkeltstofbehandling.

ALL er sjælden, og Blincyto blev udpeget som "lægemiddel til sjældne sygdomme" den 24. juli 2009.

Yderligere information om lægemidler til sjældne sygdomme kan findes her:

ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations

Hvordan anvendes Blincyto?

Blincyto udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes af en læge med erfaring i

behandling af patienter med blodkræft.

Blincyto indgives ved infusion (drop) i en vene med en pumpe.

Til behandling af recidiveret eller refraktær B-prækursor-ALL afhænger dosis af patientens kropsvægt.

Blincyto gives som en kontinuerlig infusion under et 4-ugers behandlingsforløb. Hver behandlingscyklus

adskilles af en pause på 2 uger uden behandling. Patienter, der ikke har tegn på kræft efter

2 behandlingscyklusser, kan behandles med op til 3 yderligere cyklusser med Blincyto, hvis fordelene

opvejer risiciene for patienten.

Ved behandling af patienter med minimal residual sygdom afhænger dosis af patientens kropsvægt.

Blincyto gives som en kontinuerlig infusion under et 4-ugers behandlingsforløb. Patienter kan

Blincyto (blinatumomab)

EMA/882824/2018

Side 2/3

behandles i op til 3 ekstra behandlingscyklusser, hvor hver gives efter en pause på 2 uger uden

behandling.

Før Blincyto indgives, bør patienterne have lægemidler, der forebygger feber og infusionsreaktioner.

Patienterne skal desuden have kemoterapeutiske lægemidler indsprøjtet i området omkring rygsøjlen

for at forhindre leukæmi i nervesystemet.

Behandlingen kan afbrydes eller helt standses i tilfælde af visse bivirkninger.

For mere information om brug af Blincyto, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller

apotekspersonalet.

Hvordan virker Blincyto?

Ved B-prækursor-ALL ses for hurtig formering af bestemte celler, der danner B-celler (en type hvide

blodlegemer), og disse unormale celler erstatter efterhånden de normale blodlegemer.

Det aktive stof i Blincyto, blinatumomab, er et antistof, der er designet til at binde til et protein

(CD19), som findes på B-celler, herunder ALL-celler. Det binder også til et protein (CD3) på T-celler

(en anden type hvide blodlegemer).

Det betyder, at Blincyto fungerer som en "bro", der bringer T-celler og B-celler sammen og får T-

cellerne til at frigive stoffer, som efterhånden dræber de kræftramte B-celler.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Blincyto?

Blincyto er blevet undersøgt i ét hovedstudie med 189 patienter med Philadelphia-kromosom-negativ

B-prækursor-ALL, hos hvem leukæmien var vendt tilbage eller ikke var bedret ved tidligere

behandling. Patienterne fik Blincyto i op til 5 behandlingscyklusser. I dette studie blev Blincyto ikke

sammenlignet med nogen anden behandling. Virkningen blev hovedsageligt målt på procentdelen af

patienter, hvis ALL bedredes efter 2 behandlingscyklusser, vurderet ud fra tegn på, at leukæmien var

svundet, og at blodcelletallene var blevet helt eller delvist normale. Studiet viste, at ALL bedredes hos

43 % (81 ud af 189) af de Blincyto-behandlede patienter. Hos størstedelen af de patienter, hos hvem

ALL bedredes, var der ingen tegn på, at der var kræftceller tilbage. Patienterne levede i gennemsnit

ca. 6 måneder, før kræften vendte tilbage, hvilket kunne gøre det muligt for egnede patienter at få en

blodstamcelletransplantation.

Et studie med 70 børn i alderen 1 år og derover med Philadelphia-kromosom-negativ B-prækursor-ALL

viste, at sygdommen forsvandt hos 33 % af de Blincyto-behandlede patienter.

Blincyto er også blevet undersøgt i et hovedstudie med 116 patienter med minimal residual sygdom. I

studiet blev Blincyto ikke sammenlignet med nogen anden behandling. Resultaterne viste, at ca. 78 %

af patienterne ikke havde målelige tilbageværende kræftceller efter behandling med Blincyto.

Hvilke risici er der forbundet med Blincyto?

De hyppigste bivirkninger ved Blincyto (som optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter) er

infektioner, feber, infusionsrelaterede reaktioner (f.eks. feber, ændret blodtryk og udslæt), hovedpine,

febril neutropeni (lavt antal af en type hvide blodlegemer kaldet neutrofiler med feber), blodmangel

(lavt antal røde blodlegemer), ødem (hævelse på grund af væskeophobning), neutropeni, leukopeni

(lavt antal hvide blodlegemer), trombocytopeni (lavt antal blodplader), ændringer i leverfunktionen,

som kan ses i blodprøver, skælven, rygsmerter, kulderystelser, lavt blodtryk, lavt niveau af

immunglobuliner (antistoffer), cytokinfrigivelsessyndrom (en potentielt livstruende tilstand, der kan

Blincyto (blinatumomab)

EMA/882824/2018

Side 3/3

forårsage feber, opkastning, åndenød, smerter og lavt blodtryk), hurtig hjerterytme, søvnbesvær,

smerter i arme og ben, hoste og udslæt.

De alvorligste bivirkninger var infektioner, neutropeni med eller uden feber, neurologiske hændelser

(f.eks. forvirring, skælven, svimmelhed, følelsesløshed eller snurren), cytokinfrigivelsessyndrom og

tumorlysesyndrom (en komplikation forårsaget af nedbrydningen af kræftceller). Den fuldstændige

liste over bivirkninger ved Blincyto fremgår af indlægssedlen.

Blincyto må ikke gives til kvinder, der ammer. Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af

indlægssedlen.

Hvorfor blev Blincyto godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Blincyto opvejer risiciene, og at

det kan godkendes til anvendelse i EU. Agenturet bemærkede, at Blincyto er gavnligt for

højrisikopatienter (voksne og børn) med Philadelphia-kromosom-negativ B-prækursor-ALL, der har få

behandlingsmuligheder og generelt en dårlig prognose. Blincyto er også effektivt til at fjerne

tilbageværende kræftceller hos voksne, der er blevet behandlet for B-prækursor-ALL, og som er i høj

risiko for, at kræften vender tilbage.

Blincytos sikkerhedsprofil vurderedes til at være acceptabel, forudsat at anbefalingerne vedrørende

lægemidlets anvendelse overholdes.

Blincyto fik en "betinget godkendelse", men virksomheden har fremlagt mere dokumentation om

lægemidlet, og agenturet har anbefalet, at markedsføringstilladelsen for Blincyto ikke længere bør

være betinget.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Blincyto?

Virksomheden, der markedsfører Blincyto, skal fremlægge data fra to studier om sikkerheden ved og

anvendelsen af Blincyto i klinisk praksis.

Virksomheden skal også sørge for informationsmateriale til patienter og sundhedspersoner med

oplysninger om, hvordan Blincyto indgives, og hvordan risiciene ved lægemidlet håndteres. Patienterne

vil også få udleveret et patientkort.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Blincyto.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brug af Blincyto løbende overvåget. Bivirkninger

rapporteret for Blincyto vurderes omhyggeligt, og der tages de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Blincyto

Blincyto fik en betinget markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 23. november 2015.

Dette blev ændret til en fuldgyldig markedsføringstilladelse den 18. juni 2018.

Yderligere information om Blincyto findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/medicines/Human/EPAR/blincyto

Denne oversigt blev sidst ajourført i 01-2019.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information