Bleomycin "Accord" 15.000 IE pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
BLEOMYCINSULFAT
Tilgængelig fra:
Accord Healthcare B.V.
ATC-kode:
L01DC01
INN (International Name):
bleomycin
Dosering:
15.000 IE
Lægemiddelform:
pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
55996
Autorisation dato:
2016-07-01

3. oktober 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Bleomycin "Accord", pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29796

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bleomycin "Accord"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 15.000 intenationale enheder (IE) bleomycin (som

bleomycinsulfat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert hætteglas indeholder <1 mmol natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Hvid til lys gullig, frysetørret substans.

pH: Mellem 4,5 til 6,0

Osmolaritet: 260 til 340 mOsm/l

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Bleomycin "Accord" kan anvendes til behandling af:

Pladecellecarcinom (SCC) i hoved og hals, livmoderhals og ydre kønsorganer

Hodgkins lymfom

Non-Hodgkins lymfom af intermediær og høj malignitet hos voksne

Testikelcancer (seminom og non-seminom)

Intrapleural behandling af maligne pleuraekssudater.

Bleomycin "Accord" kan anvendes som en monoterapi, men kombineres sædvanligvis med

andre cytostatika og/eller strålebehandling.

dk_hum_55996_spc.doc

Side 1 af 16

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Advarsel

Dosering ved alle terapeutiske indikationer er angivet i IE og ikke i mg. Nogle

hospitalsprotokoller kan anføre brugen af "mg" i stedet for enheder (E eller IE). Denne mg-

værdi refererer til mg-aktivitet og ikke mg-tørvægt-materiale, da disse afspejler forskellige

værdier.

Det er vores anbefaling at se bort fra denne dosering i mg og i stedet anvende doseringen i

Internationale Enheder (IE) som beskrevet i produktresuméet for de relevante terapeutiske

indikationer.

Bemærk venligst at 1 mg substans (tørvægt) svarer til mindst 1500 IE. Vi anbefaler ikke

desto mindre, at man ikke anvender denne konvertering, da dette kan resultere i

overdosering på grund af forskellene mellem mg-aktivitet og mg-tørvægt-materiale. Dette

produkt bør derfor kun ordineres i Internationale Enheder (IE).

Bleomycin "Accord" må kun anvendes under nøje tilsyn af en læge med speciale i

anvendelse af onkologiske lægemidler, fortrinsvis på et hospital med erfaring i sådanne

behandlinger

Bleomycin "Accord" kan administreres intravenøst, intramuskulært, intraarterielt,

subkutant eller ved intrapleural instillation. Lokal injektion direkte ind i tumoren kan

lejlighedsvis være indiceret.

Dosering

Voksne

Pladecellekræft

Intramuskulær eller intravenøs injektion af 10-15 x 10

IE/m

legemsoverflade (BSA), en

eller to gange om ugen, i intervaller på 3-4 uger op til en kumulativ livstidsdosis på 360 x

Intravenøs infusion af 10-15 x 10

IE/m

/dag i 6-24 timer i 4 til 7 på hinanden følgende

dage med intervaller på 3-4 uger.

Hodgkins sygdom og non-Hodgkins lymfom

Når stoffet anvendes alene gives en intramuskulær eller intravenøs injektion af 5-15 x10

IE/m

BSA, en eller to gange om ugen, indtil en kumulativ totaldosis på 225 x10

IE. På

grund af muligheden for anafylaktoide reaktioner, bør lymfompatienter behandles med

lavere doser fx 2 x 10

IE i de to første applikationer. Hvis der ikke er nogen akutte

reaktioner efter 4 timers observation, kan den normale dosisplan følges.

Testikeltumorer

Intramuskulær eller intravenøs injektion af 10-15 x 10

IE/m

legemsoverflade (BSA), en

eller to gange om ugen, i intervaller på 3-4 uger op til en samlet kumulativ dosis på 400 x

Den intravenøse infusion af dosis på 10-15 x 10

IE/m

BSA/dag udføres i 6-24 timer i 5 til

6 på hinanden følgende dage i intervaller på 3-4 uger.

Maligne pleuraekssudater

60 x 10

IE i 100 ml fysiologisk saltopløsning intrapleuralt, som en enkeltdosis, der kan

gentages efter 2-4 uger, afhængigt af responsen. Da ca. 45 % af bleomycin absorberes, bør

dk_hum_55996_spc.doc

Side 2 af 16

den kumulative livstidsdosis tages i betragtning (legemsoverflade, nyrefunktion og

lungefunktion).

Forekomsten af stomatitis er den mest brugte indikation til at bestemme den individuelle

tolerance i forhold til den maksimale dosis. En samlet kumulativ dosis på 400 x10

(svarende til 225 x 10

IE/m

BSA) må ikke overskrides hos patienter under 60 på grund af

den øgede risiko for pulmonal toksicitet i alle indikationer. Hos lymfompatienter må den

samlede dosis ikke være mere end 225 x10

I tilfælde af Hodgkins sygdom og testikeltumorer forekommer forbedring hurtigt og kan

observeres inden for to uger. Såfremt der ikke er observeret bedring inden da, er forbedring

usandsynligt. Planocellulært karcinom reagerer langsommere. I nogle tilfælde kan det tage

op til tre uger, før der observeres en forbedring.

Ældre (fra 60 år)

Samlet dosis af Bleomycin "Accord" hos ældre patienter skal reduceres i

overensstemmelse med følgende tabel:

Alder i år

Samlet dosis

Dosis per uge

80 og derover

100 x 10

15 x 10

70-79

150-200 x 10

30 x 10

60-69

200-300 x 10

30-60 x 10

Under 60

400 x 10

30-60 x 10

Pædiatrisk population

Der er utilstrækkelig erfaring med hensyn til administrationen af bleomycin hos

pædiatriske patienter. Indtil der foreligger flere oplysninger, bør bleomycin kun

administreres til børn i særlige tilfælde og på særlige afdelinger. Hvis administration er

indikeret som del af en kombinationsbehandling, skal doseringen normalt beregnes baseret

på kroppens overfladeareal og tilpasset de individuelle behov hos hver patient. Aktuelle

specialiserede protokoller og retningslinjer bør konsulteres for det passende

behandlingsregime.

Nedsat nyrefunktion

I tilfælde af nyresvigt, især hvis kreatininclearance <35 ml/min, forsinkes bleomycins

eliminering. Der er ingen specifikke retningslinjer for dosisjustering hos disse patienter,

men det anbefales, at patienter med moderat nedsat nyrefunktion (GFR 10-50 ml/min) bør

modtage 75 % af den sædvanlige dosis administreret med de sædvanlige

doseringsintervaller, og patienter med alvorligt nyresvigt (GFR under 10 ml/minut) bør

modtage 50 % af den sædvanlige dosis, indgivet med det normale doseringsinterval.

Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med GFR større end 50 ml/minut.

Kombinationsterapi

Det kan være nødvendigt med dosisjustering, når Bleomycin "Accord" anvendes i

kombinationsterapi.

Doseringen af Bleomycin "Accord" bør reduceres ved samtidig strålebehandling, da

risikoen for skader på slimhinden forøges. Dosisjustering kan også være påkrævet, når

Bleomycin "Accord" anvendes i kombination med kemoterapi.

Nærmere oplysninger om behandlingsregimer gældende for visse indikationer kan findes i

den aktuelle litteratur.

Administration

dk_hum_55996_spc.doc

Side 3 af 16

Indgivelsesmåde og fremstilling af opløsning til injektions-/infusionsvæske, opløsning

(se også pkt. 6.6)

NB: Hele indholdet af et hætteglas (15.000 IE) bør opløses i en passende mængde egnet

solvens til fremstilling af opløsningen. Mængden af enheder, der kræves til behandlingen,

tages derefter fra denne opløsning.

Intramuskulær injektion

Opløs indholdet af et hætteglas i 1-5 ml fysiologisk saltvandsopløsning. Da gentagne

intramuskulære injektioner på samme sted kan forårsage lokalt ubehag, anbefales det at

ændre injektionsstedet regelmæssigt. I tilfælde af overdreven lokalt ubehag, kan der

tilsættes lokalbedøvelse til injektionsvæsken, fx. 1,5-2 ml lidocain HCI 1 %.

Intravenøs injektion

Opløs indholdet af et hætteglas i 5-10 ml fysiologisk saltvandsopløsning og injicér

langsomt over en periode på 5-10 minutter. Hurtige bolusinjektioner skal undgås, da de

fører til høje intrapulmonære plasmakoncentrationer, hvilket øger risikoen for skader på

lungerne.

Intravenøs infusion

Opløs indholdet af et hætteglas i 200-1.000 ml fysiologisk saltvandsopløsning.

Intra-arteriel injektion

Opløs indholdet af et hætteglas Bleomycin "Accord" i mindst 5 ml fysiologisk

saltvandsopløsning og injicér over en periode på 5-10 minutter.

Intra-arterial infusion

Opløs Bleomycin "Accord" i 200-1.000 ml fysiologisk saltvandsopløsning. Infusionen kan

indgives over nogle få timer til flere dage. Heparin kan tilsættes for at forhindre trombose

ved injektionsstedet, især hvis infusionen indgives over en længere periode.

Injektion eller infusion i en arterie, der forsyner tumoren, synes at udvise større effektivitet

end andre systemiske administrationsveje. De toksiske virkninger er de samme som med

intravenøs injektion eller infusion.

Subkutan injektion

Opløs indholdet af et hætteglas i maksimalt 5 ml fysiologisk saltvandsopløsning.

Absorption efter subkutan injektion er forsinket og kan ligne en langsom IV-infusion.

Denne form for administration anvendes sjældent. Der må udvises forsigtighed for at

undgå intradermal injektion.

Intratumoral injektion

Bleomycin "Accord" opløses i fysiologisk saltvandsopløsning, hvilket medfører en

koncentration på 1-3 x10

IE/ml. Denne opløsning injiceres derefter ind i tumoren og det

omgivende væv.

dk_hum_55996_spc.doc

Side 4 af 16

Intrapleural instillation

Efter drænage af den pleurale kavitet opløses Bleomycin "Accord" i 100 ml fysiologisk

saltvandsopløsning og instilleres via punkturkanyle eller drænagekateter. Kanylen eller

kateteret fjernes derefter. For at sikre ensartet fordeling af bleomycin i det serøse hulrum,

bør patientens position ændres hvert 5. minut i løbet af en periode på 20 minutter. Ca. 45 %

bleomycin vil blive absorberet. Dette skal tages i betragtning ifm. den samlede dosis

(legemsoverflade, nyrefunktion, lungefunktion).

Perivaskulær administration af Bleomycin "Accord" kræver normalt ikke særlige

foranstaltninger. I tvivlstilfælde (meget koncentreret opløsning, sklerotisk væv, etc.) kan

perfusion udføres med en fysiologisk saltvandsopløsning.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Ataksi telangiektasi.

Lungeinfektion, alvorlig nedsat lungefunktion, eller lungeskader forårsaget af bleomycin i

anamnesen.

Amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der får kemoterapi med Bleomycin "Accord", skal nøje overvåges af erfarne

onkologer.

Der skal udføres en meget streng risk/benefit-vurdering efter lunge- eller mediastinal

strålebehandling. Bleomycin "Accord" bør kun anvendes med forsigtighed og i en

reduceret dosis i tilfælde af nedsat nyrefunktion. På grund af bleomycins mulige mutagene

virkninger på mandlige og kvindelige kønsceller skal der sørges for sikker prævention

under behandlingen og i op til 6 måneder efter afslutningen heraf.

Pulmonale reaktioner

Patienter skal overvåges nøje for tegn på pulmonal dysfunktion under behandling med

Bleomycin "Accord".

Pulmonale reaktioner er de mest alvorlige bivirkninger, der forekommer hos godt 10 % af

de behandlede patienter, i løbet af eller efter afslutningen af et behandlingsforløb. Den

mest almindelige form er interstitiel pneumonitis. Hvis denne tilstand ikke er opdages og

behandles hurtigt, kan den udvikle sig til lungefibrose. Ca. 1 % af de behandlede patienter

er døde af følgerne af lungefibrose.

Patienter i behandling med Bleomycin "Accord" skal have røntgen af thorax ugentligt.

Disse bør fortsættes i op til 4 uger efter behandlingens afslutning, og patienterne bør holdes

under klinisk overvågning i ca. 2 måneder. Ved samtidig strålebehandling af thorax bør en

undersøgelse eller et røntgenbillede af thorax muligvis ske oftere.

Lungefunktionsundersøgelser med 100 % ilt bør ikke anvendes til patienter, der er blevet

behandlet med Bleomycin "Accord". Lungefunktionsundersøgelser, der bruger mindre end

21 % ilt, anbefales som et alternativ. Månedlig analyse af lungediffusionskapacitet for

kulilte kan planlægges. En undersøgelse af lungefunktionen, især måling af kuliltediffusion

og vitalkapacitet, gør det ofte lettere at diagnosticere lungetoksicitet på et tidligt tidspunkt.

dk_hum_55996_spc.doc

Side 5 af 16

Pulmonal toksicitet er både dosisrelateret og aldersrelateret, forekommer oftere hos

personer over 70 år, og hos patienter, der har fået en samlet dosis på mere end 400 enheder.

Pulmonal toksicitet stiger signifikant ved thoraxbestråling og ved hyperoxi under kirurgisk

anæstesi.

Der er også observeret lejlighedsvis lungetoksicitet hos unge patienter, der får lave doser.

Der forekommer vaskulære forandringer i lungerne, hvilket fører til delvis ødelæggelse af

karvæggens elasticitet. Det tidligste symptom på pulmonal skade, forårsaget af bleomycin,

er dyspnø. Det tidligste tegn er en fin rallen. Hvis der bemærkes lungeforandringer, bør

bleomycinbehandlingen afbrydes, indtil det er afgjort, om de er forårsaget af lægemidlet.

Patienterne skal behandles med bredspektrede antibiotika og kortikosteroider.

I tilfælde af dyspnø, hoste, basalkrepitationer eller lungeinfiltrater, der ikke entydigt kan

henføres til neoplasma eller en samtidig lungesygdom, skal administration af Bleomycin

"Accord" omgående seponeres, og patienten skal behandles med et kortikosteroid og

bredspektrede antibiotika. Høje iltkoncentrationer bør anvendes med forsigtighed. I

tilfælde af lungeskade som følge af bleomycin, bør bleomycin ikke længere administreres

(se pkt. 4.3).

Selvom bleomycins pulmonale toksicitet synes at være dosisrelateret ved overskridelse af

en samlet dosis på 400 enheder (svarende til ca. 225 enheder/m

BSA), kan den også

observeres ved lavere doser, især hos ældre patienter, patienter med nedsat nyrefunktion,

patienter med allerede eksisterende lungesygdom, patienter med tidligere eller som

samtidig modtager strålebehandling af thorax, og patienter, der har brug for ilttilførsel.

Disse patienter skal monitoreres omhyggeligt, og bleomycindosis skal reduceres eller

dosisintervallet forlænges baseret på klinisk observation af patienten. Bleomycin bør

anvendes med største forsigtighed til patienter med lungekræft, da disse patienter viser en

øget forekomst af pulmonal toksicitet.

Idet 2/3 af den indgivne bleomycindosis udskilles uændret i urinen, har nyrefunktionen stor

effekt på forekomsten af udskillelse. Plasmakoncentrationerne er signifikant forhøjet, når

sædvanlige doser administreres til patienter med nyrefunktionslidelser.

Andre kliniske tilstande, der kræver forsigtighed, omfatter patienter med svær

hjertesygdom eller leverdysfunktion, idet toksicitet kan øges, og hos patienter med

varicella kan der forekomme fatale systematiske dysfunktioner.

Idiosynkratiske reaktioner/overfølsomhed

Idiosynkratiske reaktioner, der klinisk ligner anafylaksi, er rapporteret hos ca. 1 % af

lymfompatienter behandlet med bleomycin. Reaktionen kan være øjeblikkelig eller med et

par timers forsinkelse, og sker sædvanligvis efter den første eller anden dosis. Den består

af hypotension, forvirring, feber, kulderystelser, hvæsende vejrtrækning og stridor.

Behandlingen er symptomatisk og består af volumenekspansion, vasopressorer,

antihistaminer og kortikosteroider.

På grund af muligheden for en anafylaktisk reaktion (hos 1 % af lymfompatienter, ifølge

litteraturen), bør patienter i første omgang modtage en testdosis på 1-2 enheder. Hvis der

ikke er akut reaktion, kan den fulde dosis indgives.

dk_hum_55996_spc.doc

Side 6 af 16

Diverse

Der har været rapporter om vaskulær toksicitet efter brug af bleomycin, især i kombination

med andre antineoplastiske midler. Hændelserne er klinisk heterogene og omfatter

myokardieinfarkt, cerebrovaskulære anfald, trombotiske mikroangiopatier, fx. hæmolytisk

uræmisk syndrom og cerebral arteritis.

Hos voksne eller unge, der er i stand til reproduktion, bør påvirkning af kønskirtlerne

overvejes.

Bleomycin kan udløse tumorlysesyndrom hos patienter med hastigt voksende tumorer

ligesom andre cytotoksiske aktive stoffer. Passende understøttende behandling og

farmakologiske foranstaltninger kan forhindre eller afhjælpe sådanne komplikationer.

Patienter med kreatininclearance på under 50 ml/min bør behandles med forsigtighed og

deres nyrefunktion bør overvåges nøje under administration med bleomycin. Det kan være

nødvendigt med lavere doser af bleomycin til disse patienter end dem med normal

nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Intravenøs administration

Der kan forekomme vaskulær smerte og det er derfor vigtigt at tage behørigt hensyn til

injektionskoncentration og administrationsrate. Giv intravenøst så langsomt som muligt.

Intramuskulær administration

Undgå gentagne injektioner på samme sted og innerverede steder, især hvis administration

til pædiatriske patienter. Hvis indsættelse af kanylen fremkalder intens smerte, eller hvis

der flyder blod tilbage i sprøjten, trækkes nålen straks ud og injiceres på et andet sted.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er i

det væsentlige ”natriumfrit”.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kombinationskemoterapi

Hvis Bleomycin "Accord" anvendes som en del af kombinationskemoterapi, bør dets

toksicitet tages i betragtning ved udvælgelsen og dosering af andre midler med et lignende

toksicitetspektrum.

Der er indberettet øget risiko for pulmonal toksicitet ved samtidig administration af andre

midler med pulmonal toksicitet, fx. BCNU, mitomycin, cyclophosphamid, methotrexat og

gemcitabin. Bleomycins pulmonale toksicitet forstærkes af kombinationsbehandling, især

med cisplatin. Der bør derfor vises særlig forsigtighed med denne kombination. Data fra

litteraturen indikerer, at cisplatin kun bør administreres efter bleomycin.

Hos patienter med testikelcancer, som behandles med en kombination af bleomycin og

vinca-alkaloider, er der rapporteret om et syndrom tilsvarende Raynaudssyndrom: iskæmi i

de perifere kropsdele, hvilket kan forårsage nekrose (fingre, tæer, næse).

Hos patienter, der fik en kombinationsbehandling med cisplatin, vinblastin og bleomycin,

blev der observeret en positiv sammenhæng mellem GFR (glomerulær filtrationshastighed)

og lungefunktion. Bleomycin "Accord" bør derfor anvendes med forsigtighed hos patienter

med svært nedsat nyrefunktion. I en anden undersøgelse blev det afsløret, at stigende

cisplatindoser var forbundet med et fald i kreatininclearance og dermed i eliminering af

bleomycin.

dk_hum_55996_spc.doc

Side 7 af 16

Strålebehandling

Tidligere eller samtidig strålebehandling af thorax bidrager i væsentlig grad til øget

hyppighed og sværhedsgrad af pulmonal toksicitet.

Tidligere eller samtidig strålebehandling af øverste del af halsen er en faktor, der medfører

stigende stomatitis og angulær stomatitis kan svækkes. Det kan forårsage betændelse i

slimhinden i svælget, hvilket sjældent resulterer i hæshed.

Iltkoncentration

På grund af bleomycins potentielle sensibilisering af lungevævet, øges pulmonal toksicitet,

hvis Bleomycin "Accord" administreres under kirurgiske procedurer, der involverer øget

iltforsyning. Den inspiratoriske O

-koncentration bør derfor reduceres intraoperativt og

postoperativt.

Granulocytkolonistimulerende faktor (GCSF)

En stigning i antallet af neutrofile granulocytter og stimulering af evnen til at generere frie

oxygenradikaler efter administration af GCSF kan potensere lungeskade.

Digoxin

Der er rapporteret tilfælde af en reduceret effekt af digoxin som følge af en reduceret oral

biotilgængelighed, når det kombineres med bleomycin.

Phenytoin og phosphophentoin

Der er rapporteret tilfælde af reducerede niveauer af phenytoin, når det kombineres med

bleomycin. Risiko for forværring af kramper som følge af nedsat gastrointestinal

absorption af phenytoin forårsaget af cytotoksiske stoffer eller risiko for toksicitetsøgning

eller reduceret virkning af det cytotoksiske stof pga. øget levermetabolisme af phenytoin.

Samtidig brug frarådes.

Clozapin

Samtidig brug af bleomycin med clozapin bør undgås på grund af en øget risiko for

agranulocytose.

Antibiotika

Den bakteriostatiske virkning af gentamicin, amikacin og ticarcillin kan reduceres.

Ciclosporin, Tacrolimus

Der foreligger kraftig immunsuppression med risiko for lymfoproliferation.

Levende vacciner

Administrationen af levende vacciner kan føre til alvorlige eller livstruende infektioner hos

patienter, hvis immunforsvar er svækket af kemoterapeutiske stoffer, herunder bleomycin.

Vaccinationer med levende vaccine bør undgås hos patienter, der får bleomycin. Anvend

en inaktiveret vaccine, hvis det er muligt (poliomyelitis). Vaccination mod gul feber har

resulteret i alvorlige og fatale infektioner, når de anvendes i kombination med

immunsuppressive cytostatika. Denne risiko øges hos personer, der allerede er

immunsupprimerede pga. deres underliggende sygdom. Denne kombination må ikke

anvendes.

dk_hum_55996_spc.doc

Side 8 af 16

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Bleomycinbehandling kan forårsage irreversibel infertilitet.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data om anvendelsen af bleomycin til gravide kvinder. Dyrestudier

har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). På baggrund af resultaterne fra dyrestudier og

lægemidlets farmakologiske virkning er der potentiel risiko for embryoføtale abnormiteter.

Bleomycin passerer placenta.

Bleomycin bør derfor ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt

nødvendigt, især i første trimester.

Hvis graviditet opstår under behandlingen, bør patienten informeres om risici for det

ufødte barn og monitoreres omhyggeligt. Muligheden for genetisk rådgivning bør

overvejes.

Kvinder i den fødedygtige alder/antikonception hos mænd og kvinder

Både mandlige og kvindelige patienter bør anvende effektiv antikonception i op til seks

måneder efter seponering af behandlingen.

Genetisk rådgivning anbefales også til patienter, som ønsker at få børn efter behandlingen.

Der bør inden behandlingen søges rådgivning vedrørende indsamling og opbevaring af sæd

på grund af risikoen for uoprettelig ufrugtbarhed på grund af behandlingen med bleomycin.

Amning

Det vides ikke, om Bleomycin "Accord" eller dets metabolitter udskilles i modermælken.

Grundet den mulige meget skadelige effekt på spædbarnet, er amning kontraindiceret

under behandling med bleomycin.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Bivirkninger af kemoterapi med Bleomycin "Accord", såsom kvalme og opkastning, kan

indirekte påvirke evnen til at køre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

a. Resume af sikkerhedsprofilen

Som de fleste cytotoksiske stoffer kan Bleomycin "Accord" forårsage umiddelbare og

forsinkede toksiske virkninger. Feber på dagen for injektion er den tidligste reaktion. De

hyppigst observerede bivirkninger hos 1613 patienter, der fik bleomycin var pulmonale

manifestationer såsom interstitiel lungebetændelse eller lungefibrose (10,2 %),

hudsklerose, pigmentering (40,6 %), feber og kulderystelser (39,8 %), alopeci (29,5 %),

anoreksi og vægttab (28,7 %), almen utilpashed (16,0 %), kvalme og opkastning (14,6 %),

stomatitis (13,3 %) og negleforandringer (11,2 %). Der er også observeret lejlighedsvise

smerter ved injektionsstedet og i tumorområdet. Andre sporadiske bivirkninger omfatter

hypotension og lokal tromboflebitis efter intravenøs injektion.

Der er også rapporter om Raynauds syndrom, både ved brug af bleomycin som monoterapi

eller i kombinationsbehandling.

dk_hum_55996_spc.doc

Side 9 af 16

b. Tabel over bivirkninger

Følgende bivirkninger kan forekomme under behandling med bleomycin:

Hyppighed er defineret som følger:

Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt

(hyppighed kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

MedDRA

systemorganklasser

Meget

almindelig

1/10

Almindelig

≥ 1/100 -<

1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1.000 -

< 1/100

Sjælden

≥ 1/10.000 -

< 1/1.000

Meget

sjælden

<

1/10.000

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Sepsis

Benigne, maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.cyster

og polypper)

Tumør smerter

Blod- og

lymfesystem

Myelosuppres-

sion,

leukopeni,

neutropeni,

trombocytopeni,

blødning

Febril

neutropeni

Pancyto-

peni,

anæmi

Immunsystemet

Anafylaktis-

reaktioner,

idiosynkra-

tiske

lægemiddel-

bivirkninger

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed,

forvirring

Hjerte

Myokardiei

nfarkt,

pericarditis,

brystsmerter

Vaskulære

sygdomme

Hypotension

Cerebralt

kredsløbs-

svigt,

Trombotis-

ke mikro-

angiopatier,

hæmolytisk

uræmisk

syndrom,

cerebral

arterit,

Perifer

iskæmi

dk_hum_55996_spc.doc

Side 10 af 16

Raynaud's

syndrom,

arteriel

trombose,

venetrom-

bose

Luftveje, thorax og

mediastinum

Interstitiel

pneumoni-

tis,

pulmonal

fibrose,

dyspnø

Akut

lungesvigt

(ARDS),

lungesvigt,

lungeemboli

Mave-tarm-kanalen

Nedsat

appetit,

vægttab,

kvalme,

opkastning,

mucositis,

stomatitis

Angulær

cheilitis,

diarré

Lever og galdeveje

Nedsat

leverfunk-

tion

Hud og subkutane

væv

Erytem,

pruritus,

stria,

blærer,

hyperpig-

mentering,

ømhed og

hævelse af

fingerspid-

serne

hyperkera-

tose,

hårtab

Eksantem,

urticaria,

rødme i

huden,

induration,

ødem,

flagellat

dermatitis

Deformation og

misfarvning af

negle,

bulla-formation

på trykpunkter

Sklerodermi

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Muskel- og

ledsmerter

Nyrer og urinveje

Oliguri,

dysuri,

polyuri,

urinretention

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Feber

(pyrexi),

Kuldegys-

ninger,

utilpashed

Smerte i

tumorområdet,

årebetændelse,

hypertrofi af

venevæggen og

konstriktion i

venøs adgang

(ved IV-

administration),

Tumor-

lysesyn-

drom

dk_hum_55996_spc.doc

Side 11 af 16

induration (ved

IM eller lokal

administration)

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der kan opstå feber og kulderystelser med en forsinkelse på 45 timer eller mere efter

administration af dette lægemiddel. Pga. dosisrespons eksisterer der en sammenhæng

mellem feber og dosis på et givet tidspunkt. Hvis feberen er alvorlig, bør der træffes

passende foranstaltninger, såsom at administrere en reduceret dosis med kortere intervaller,

eller antihistaminer og antipyretiske midler før og/eller efter administration af dette

lægemiddel.

Hvis der opstår kutane bivirkninger hos AIDS-patienter, bør behandlingen seponeres og

ikke genoptages. Hud- og slimhindelæsioner er de mest almindelige bivirkninger og

observeres hos op til 50 % af de behandlede patienter. Disse omfatter induration, ødem,

erytem, pruritus, udslæt, striae, sårdannelse, blærer, hyperpigmentering, ømhed, hævelse af

fingerspidserne, hyperkeratose, negleforandringer, bulla-dannelse ved trykpunkter såsom

albuer, hårtab og stomatitis.

Sår i slimhinderne synes at blive forværret af kombinationen af bleomycin med

strålebehandling eller andre medikamenter, der er toksiske for slimhinder. Hudtoksicitet

optræder på et relativt sent tidspunkt, og er korreleret med den samlede dosis; det udvikler

sig sædvanligvis i den anden og tredje uge efter administration af 150 til 200 enheder

bleomycin.

Der er risiko for gastrointestinale bivirkninger, såsom kvalme og opkastning, men det ses

hyppigere ved højdosis-regimer. Antiemetika kan være nyttige. Appetitløshed og vægttab

er almindelige og kan fortsætte i lang tid efter afslutningen af behandlingen.

Knoglemarv: Bleomycin synes ikke at have nogen væsentlige knoglemarvshæmmende

egenskaber. Det vurderes, at trombocytopeni i relation til bleomycinbehandling ikke er

forårsaget af nedsat produktion af trombocytter, men snarere af øget destruktion af

trombocytter.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik antidot. Det er næsten umuligt at fjerne bleomycin fra kroppen

ved dialyse.

De akutte reaktioner efter en overdosis består af hypotension, feber, øget puls og

generellesymptomer på chok. Behandlingen er udelukkende symptomatisk. I tilfælde af

respiratoriske komplikationer, bør patienten behandles med kortikosteroider og

dk_hum_55996_spc.doc

Side 12 af 16

bredspektrede antibiotika. Normalt er lungereaktionen på en overdosis (fibrose) ikke

reversibel, medmindre den diagnosticeres på et tidligt stadie.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 DC 01. Cytotoksiske antibiotika og beslægtede stoffer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Bleomycin er en blanding af basiske vandopløselige glykopeptider med en cytostatisk

virkning. Bleomycins virkning bygger på indføjelse af enkelt- og dobbeltstrenget DNA

(deoxyribonucleinsyre), hvilket resulterer i enkelt- og dobbeltstrengede brud, som

medfører hæmning af celledeling, hæmning af vækst og hæmning af DNA-syntese.

Bleomycin påvirker også RNA (ribonukleinsyre) og proteinsyntesen i mindre grad.

Den vigtigste faktor i bleomycins vævsselektivitet er forskellen i intercellulær inaktivitet.

Pladeepitelceller er med deres lave bleomycin-hydrolase-indhold meget følsomme over

Bleomycin. Kromosomafvigelser såsom fragmentering, brud på kromatid og omplacering

forekommer i følsomme væv, både sundt og neoplastisk.

Bleomycin kan være pyrogent. Det forårsager lidt eller ingen knoglemarvstoksicitet og

ingen immunsuppression.

Bleomycin kan anvendes alene eller i kombination med strålebehandling eller andre

cytotoksiske midler.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Bleomycin optages i meget begrænset omfang oralt. Intravenøs blousinjektion af 15 x 10

IE/m

resulterede i maksimale plasmakoncentrationer på 1-10 IE/ml, der blev opnået efter

ca. 10 minutter. Efter IM-injektion af 15 x 10

IE blev der opnået maksimale

plasmaniveauer på ca. 1 IE efter 30 minutter. Kontinuerlig infusion af 30 x 10

bleomycin dagligt i 4 til 5 dage resulterede i en gennemsnitlig steady state-

plasmakoncentration på 1-3 IE/ml

Efter intrapleural eller intraperitoneal administration absorberes bleomycin systemisk.

Efter intrapleural administration absorberes cirka 45 % i blodkredsløbet.

Fordeling

Bleomycin fordeles hurtigt til vævet, hvor de højeste koncentrationer akkumuleres i hud,

lunger, peritoneum og lymfeknuder. Kun lave koncentrationer er til stede i knoglemarven.

Bleomycin kan ikke påvises i cerebrospinalvæsken efter intravenøs injektion. Bleomycin

krydser placentabarrieren. Tilsyneladende fordelingsvolumen (V

antages at være ca.

0,27 +/- 0,09 l/kg. Bleomycin binder sig kun til plasmaproteiner i begrænset omfang.

Biotransformation

Inaktiveringen udføres af hydrolaser, som er blevet påvist i plasma, lever, milt, tarm og

knoglemarv. I modsætning hertil er den enzymatiske aktivitet af hydrolaser lav i hud og

lunger.

dk_hum_55996_spc.doc

Side 13 af 16

Elimination

Elimineringshalveringstiden (T ½

) er ca. 3 timer efter intravenøs administration af en

bolusinjektion. Der opstår to faser af elimering: en kort startfase (t1/2α; 24 min.) efterfulgt

af en længere slutfase (t1/2ß;2-4 timer). Efter kontinuerlig IV-infusion kan halveringstiden

stige til 9 timer. Den systemiske plasmaclearance (Cls) er ca. 1,1 ml/min/kg legemsvægt.

Ca. 2/3 af den indgivne dosis udskilles uændret i urinen, sandsynligvis ved glomerulær

filtration.

Efter en IV- eller IM-injektion genfindes ca. 50 % af det aktive stof i urinen.

Halveringstiden er betydeligt forlænget hos patienter med nedsat nyrefunktion, i et sådan

omfang at dosisreduktioner er påkrævet. Med en kreatininclearance på 35 ml/min falder

renaludskillelse til under 20 % med risiko for forhøjede plasmaniveauer. Tidligere

observationer indikerer, at bleomycin er vanskeligt at dialysere.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Dyreforsøg har vist teratogene, mutagene og kræftfremkaldende egenskaber for bleomycin.

Mutagen påvirkning af mennesker kan forventes ved kliniske relevante

eksponeringsniveauer.

Med hensyn til reproduktionstoksicitet blev der observeret adskillige påvirkninger af mus

og rotter. Der blev ikke observeret teratogenicitet hos kaniner. Hos mus var de hunlige

kønsceller mere følsomme over for bleomycins cytotoksiske og mutagene påvirkninger end

de hanlige celler.

Der blev observeret kromosomforandringer i humane knoglemarvsceller. Betydningen af

dette for den embryoføtale udvikling hos mennesker er ikke kendt.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumhydroxid (til pH-justering)

Saltsyre (til pH-justering)

6.2

Uforligeligheder

Bleomycin bør ikke blandes med opløsninger af essentielle aminosyrer, riboflavin,

ascorbinsyre, dexamethason, aminophyllin, benzylpenicillin, carbenicillin, cefalotin,

cefazolin, diazepam, furosemid, glutathion, hydrogenperoxid, hydrocortisonsuccinat,

methotrexat, mitomycin, nafcillin, penicillin G, stoffer indeholdende sulfhydrylgrupper,

terbutalin, eller thioler. Da bleomycin danner kelerende stoffer med bi- og trivalente

kationer, bør det ikke blandes med opløsninger, der indeholder sådanne ioner (især

kobber).

Med undtagelse af de lægemidler, der anføres i pkt. 6.6 (”Regler for destruktion og anden

håndtering"), må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Det rekonstituerede/fortyndede produkt bør straks anvendes.

dk_hum_55996_spc.doc

Side 14 af 16

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C-8 °C).

Se pkt. 6.3 for oplysninger om opbevaringsforhold efter rekonstituering/fortynding af

lægemidlet.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

6 ml Type I, rørformet, klart hætteglas, lukket med brombutyl-gummiprop og forseglet

med en flip-off aluminiumsforsegling.

Pakningsstørrelser: 1, 10 og 100 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Kun til engangsbrug.

Den rekonstituerede opløsning er en klar, bleggul opløsning.

Eventuelt ubrugt opløsning skal kasseres.

Sikker håndtering

De generelle vejledninger omhandlende sikker håndtering af cytotoksiske lægemidler skal

overholdes. Sædvanlig forsigtighed skal udvises for at undgå kontakt med hud, slimhinder

og øjne. I tilfælde af kontaminering skal de pågældende steder vaskes grundigt med vand.

Urin produceret i op til 72 timer efter administration af bleomycin skal håndteres iført

beskyttelseshandsker, -maske, -briller og -tøj.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

Beskyttelsesforanstaltninger ved tilberedning af injektions-/infusionsvæske

Hele indholdet af et hætteglas (15×10

IE) opløses i en passende mængde egnet

infusionsvæske til fremstilling af opløsningen. Mængden af IE, der kræves til

behandlingen, tages derefter fra denne opløsning.

Intramuskulær injektion

Opløs indholdet af et hætteglas i 1-5 ml fysiologisk saltvandsopløsning. I tilfælde af

overdreven lokalt ubehag, kan der tilsættes lokalbedøvelse til injektionsopløsningen, fx.

1,5-2 ml lidocain HCI 1 %.

Intravenøs injektion

Opløs indholdet af et hætteglas i 5-10 ml fysiologisk saltvandsopløsning.

Intravenøs infusion

Opløs indholdet af et hætteglas i 200-1.000 ml fysiologisk saltvandsopløsning.

Intra-arteriel injektion

Opløs indholdet af et hætteglas Bleomycin "Accord" i mindst 5 ml fysiologisk

saltvandsopløsning.

dk_hum_55996_spc.doc

Side 15 af 16

Intra-arterial infusion

Opløs Bleomycin "Accord" i 200-1.000 ml fysiologisk saltvandsopløsning. Heparin kan

tilsættes for at forhindre trombose ved injektionsstedet, især hvis infusionen indgives over

en længere periode.

Subkutan injektion

Opløs indholdet af et hætteglas i maksimalt 5 ml fysiologisk saltvandsopløsning.

Absorption efter subkutan injektion er forsinket og kan ligne en langsom IV-infusion.

Denne form for administration anvendes sjældent. Der må udvises forsigtighed for at

undgå intradermal injektion.

Intrapleural instillation

Efter drænage af den pleurale kavitet opløses Bleomycin "Accord" i 100 ml fysiologisk

saltvandsopløsning og instilleres via punkturkanyle eller drænagekateter. Kanylen eller

kateteret fjernes derefter. For at sikre ensartet fordeling af bleomycin i det serøse hulrum,

bør patientens position ændres i løbet af 20 minutter med et interval på 5 minutter.

Intratumoral injektion

Bleomycin "Accord" opløses i fysiologisk saltvandsopløsning, der frembringer en

koncentration på 1-3 X 10

IE/ml.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55996

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

1. juli 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

3. oktober 2019

dk_hum_55996_spc.doc

Side 16 af 16

Andre produkter

search_alerts

share_this_information