Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
15-01-2021
11-01-2016
Indlægsseddel: Information til brugeren
Bivalirudin Reig Jofre 250 mg pulver til koncentrat til injektionsvæske og infusionsvæske,
opløsning
bivalirudin
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den
indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.
ægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til
andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har e samme symptomer , som du.
Kontakt lægen, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.
Oversigt over indlægssedlen
1. Virkning og anvendelse
2. Det skal du vide, før du begynder at bruge Bivalirudin Reig Jofre
3. Sådan skal du bruge Bivalirudin Reig Jofre
4. Bivirkninger
5. Opbevaring
6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1. Virkning og anvendelse
Bivalirudin Reig Jofre indeholder stoffet bivalirudin, som er et antitrombotisk lægemiddel.
Antitrombotiske lægemidler forhindrer dannelsen af blodpropper (tromber).
Bivalirudin Reig Jofre anvendes til patienter:
med brystsmerter som skyldes en hjertesygdom (akut koronar syndrom – AKS)
er skal have foretaget et kirurgisk indgreb, der skal forhindre tillukning af blodårerne (en
ballonudvidelse og/eller en undersøgelse, der kaldes perkutan koronar intervention (PCI)).
Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg
altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.
2. Det skal du vide, før du begynder at bruge Bivalirudin Reig Jofre
Brug ikke Bivalirudin Reig Jofre:
hvis du er allergisk over for bivalirudin eller et eller flere af de øvrige indholdsstoffer i Bivalirudin
Reig Jofre (angivet i punkt 6) eller hirudiner (andre blodfortyndende lægemidler).
hvis du har eller for nylig har haft blødning fra mave, tarme, urinblære eller andre organer for
eksempel opdaget ved blod i din urin eller afføring (ikke menstruation)
vis dit blod har vanskeligt ved at størkne (nedsat antal blodplader)
hvis du har stærkt forhøjet blodtryk
hvis du har betændelse i hjertet -hvis du har svære nyreproblemer eller er dialysepatient.
Tal med din læge, hvis du er i tvivl.
Advarsler og forsigtighedsregler
Kontakt lægen, før du bruger Bivalirudin Reig Jofre,
hvis der opstår blødning (Bivalirudin Reig Jofre-behandling afbrydes, hvis dette sker). Under
behandlingen vil din læge undersøge dig for tegn på blødning.
hvis du tidligere er blevet behandlet med medicin, der ligner Bivalirudin Reig Jofre (f.eks.
lepirudin).
inden du får injektionen eller infusionen, vil din læge fortælle dig om kendetegnene ved
allergiske reaktioner. Sådanne reaktioner er ikke almindelige (forekommer hos 1 til 10 ud af
1000 personer).
hvis du får strålebehandling af de blodkar, som forsyner hjertet med blod (behandlingen
kaldes for beta-eller gamma-brakyterapi).
Når du er blevet behandlet med Bivalirudin Reig Jofre efter en hjertehændelse, skal du blive på
hospitalet i mindst 24 timer, og du skal overvåges for symptomer eller tegn, der ligner dem, du havde i
forbindelse med din hjertehændelse, og som medførte, at du blev indlagt på hospitalet.
Børn og unge
hvis du er barn (under 18 år), vil denne medicin ikke være egnet til dig.
Brug af anden medicin sammen med Bivalirudin Reig Jofre
Fortæl det altid til lægen
hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.
hvis du bruger blodfortyndende medicin eller medicin til at forhindre dannelse af blodpropper
(antikoagulantia eller antitrombotika, f.eks. warfarin, dabigatran, apixaban, rivaroxaban,
acetylsalicylsyre, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor).
Disse typer medicin kan øge risikoen for bivirkninger som blødning, hvis den tages samtidig med
Bivalirudin Reig Jofre. Resultatet af din warfarinblodprøve (INR-prøve) kan påvirkes af Bivalirudin
Reig Jofre.
Graviditet og amning
Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal
du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.
Bivalirudin Reig Jofre må kun anvendes under graviditet, hvis det er tvingende nødvendigt. Din læge
vil beslutte, om denne behandling er passende for dig. Hvis du ammer, vil din læge vurdere, om
Bivalirudin Reig Jofre må anvendes.
Trafik-og arbejdssikkerhed
Virkningen af medicinen er kortvarig. Bivalirudin Reig Jofre er et hospitalsprodukt, og det er derfor
usædvanligt, at det kan påvirke din evne til at køre eller betjene maskiner.
Bivalirudin Reig Jofre indeholder natrium
Lægemidlet indeholder mindre end 23 mg natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige
”natriumfri”.
3. Sådan skal du bruge Bivalirudin Reig Jofre
Behandlingen med Bivalirudin Reig Jofre vil blive overvåget af en læge. Lægen vil fastlægge, hvor
meget Bivalirudin Reig Jofre du skal have, samt tilberede medicinen.
Din kropsvægt og typen af behandling afgør, hvor stor dosis du får.
Dosis
For patienter med akut koronar syndrom (AKS), som behandles medicinsk,
er den anbefalede
startdosis:
0,1 mg/kg
kropsvægt som intravenøs indsprøjtning, efterfulgt af infusion (drop) i en vene på
0,25
mg/kg
kropsvægt i timen i op til 72 timer.
Hvis du
efter dette
skal gennemgå en særlig undersøgelse, som kaldes perkutan koronar intervention
(PCI), vil dosis blive øget til:
0,5 mg/kg kropsvægt som intravenøs indsprøjtning, efterfulgt af infusion (drop) i en vene på
1,75mg/kg kropsvægt i timen mindst så længe PCI-behandlingen varer. Denne intravenøse infusion
kan fortsætte i op til 4 timer.
Når undersøgelsen er afsluttet, kan infusionshastigheden blive sat ned til
0,25 mg/kg
kropvægt i
timen igen.
Hvis du skal have en koronararterie-graft-operation, vil behandlingen med bivalirudin enten blive
standset en time inden operationen, eller du vil modtage en ekstra dosis på
0,5 mg/kg
legemsvægt
som indsprøjtning efterfulgt af infusion med
1,75 mg/kg
legemsvægt/time.
For patienter, der starter med perkutan koronar intervention (PCI),
er den anbefalede startdosis:
0,75 mg/kg kropsvægt som indsprøjtning, efterfulgt umiddelbart efter med en infusion (drop) på
1,75 mg/kg kropsvægt i timen (den intravenøse infusion kan fortsætte i op til 4 timer).
Hvis du har nedsat nyrefunktion, kan dosisnedsættelse være nødvendig.
Hos ældre kan det være nødvendigt at reducere dosis, hvis de har nedsat nyrefunktion.
Lægen vil fastlægge, hvor lang tid behandlingen skal vare. Bivalirudin Reig Jofre gives i en blodåre
(aldrig i en muskel) først som en indsprøjtning og derefter efterfulgt af infusion (drop). Dette udføres
af en læge med erfaring inden for behandling af hjertesygdomme.
Hvis du får for meget Bivalirudin Reig Jofre
Din læge vil beslutte, hvordan du skal behandles. Dette kan indbefatte afbrydelse af behandlingen og
overvågning for tegn på bivirkninger.
Spørg lægen, hvis der er noget, du er i tvivl om.
4. Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Hvis du
får nogle af følgende, potentielt alvorlige bivirkninger:
mens du er indlagt på hospital: fortæl det til en læge eller sygeplejerske med det samme
efter du har forladt hospitalet: kontakt din læge med det samme, eller søg omgående
skadestue eller hospital
De hyppigste (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer) alvorlige bivirkninger ved behandling
med Bivalirudin Reig Jofre er større blødning, der kan forekomme overalt inde i kroppen (f.eks. mave,
fordøjelse (herunder opkastning af blod eller blod i afføringen), abdomen, lunger, lyske, blære, hjerte,
øjne, ører, næse eller hjerne). Det kan i sjældne tilfælde medføre slagtilfælde eller døden. Hævelse
eller smerter i lysken eller armen, rygsmerter, blå mærker, hovedpine, hoste blod op, lyserød eller rød
urin, svedtendens, mathedsfornemmelse eller svimmelhed på grund af lavt blodtryk kan være tegn på
indre blødninger. Der er større sandsynlighed for, at blødning sker, når Bivalirudin Reig Jofre bruges
sammen med andre antikoagulanter eller antitrombotiske lægemidler (se pkt. 2 ’Det skal du vide, før
du begynder at bruge Bivalirudin Reig Jofre’).
Blødning eller blå mærker på punktursted (efter PCI-behandling) kan være smertefulde. Det kan i
sjældne tilfælde kræve operation for at reparere blodåren i lysken (fistel, pseudoaneurysme) (kan
forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer). Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af
100 personer) kan antallet af blodplader være lavt, hvilket kan forværre enhver blødning. Blødende
gummer (ikke almindelig, kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) er normalt ikke
alvorligt.
Allergiske reaktioner er ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) og
normalt ikke alvorlige, men kan blive alvorlige under visse omstændigheder og kan i sjældne
tilfælde medføre døden på grund af lavt blodtryk (shock). De kan begynde med begrænsede
symptomer, såsom kløe, hudrødme, udslæt eller små buler på huden. Reaktionerne kan blive
alvorligere med kløe i halsen, strammende fornemmelse omkring halsen, hævelse af øjne, ansigt,
tunge eller læber, pibende vejrtrækning (stridor) eller åndedrætsbesvær (hiven efter vejret).
Blodprop (trombose) er en ikke almindelig bivirkning (kan forekomme hos op til 1 ud af 100
personer), som kan resultere i alvorlige eller dødelige komplikationer som f.eks. hjerteanfald.
Blodprop omfatter også blodprop i hjertets blodårer (koronararterietrombose eller i en stent, der
føles som et hjerteanfald, der også kan være dødelig) eller blodprop i kateteret. Begge er sjældne
(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer).
Hvis du får nogen af følgende (potentielt mindre alvorlige) bivirkninger:
mens du er indlagt på hospital: fortæl det til en læge eller sygeplejerske
efter du har forladt hospitalet: søg først råd hos lægen. Hvis du ikke kan kontakte lægen, skal
du omgående søge skadestue eller hospital
Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer)
mindre blødning
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)
lavt antal blodlegemer (anæmi)
blå mærker (hæmatom)
Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)
kvalme og/eller opkastning
Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)
højere resultat af warfarinblodprøven (INR-test) (se punkt 2, Brug af anden medicin sammen med
Bivalirudin Reig Jofre)
angina eller brystsmerter
langsom puls (hjerterytme)
hurtig puls (hjerterytme)
stakåndethed
intet eller langsomt tilbageløb (reperfusionsskade): dårlig blodstrøm i hjertets blodårer, efter at de
har været åbnet igen
Indberetning af bivirkninger
Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder
også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan
også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen på www.meldenbivirkning.dk, ved at
kontakte Lægemiddelstyrelsen via mail på dkma@dkma.dk eller med almindeligt brev til
Lægemiddelstyrelsen, Axel Heides Gade 1, 2300 København S.
Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden
af dette lægemiddel.
5. Opbevaring
Eftersom Bivalirudin Reig Jofre kun gives på hospitalet, er opbevaring af Bivalirudin Reig Jofre
sundhedspersonalets ansvar.
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på glas og karton efter Exp. Udløbsdatoen er den
sidste dag i den nævnte måned.
Frysetørret pulver:
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende
opbevaringen.
Den rekonstituerede opløsning: Kan opbevares i op til 24 timer ved 2 – 8 °C. Opløsningen er under
disse forhold både kemisk og fysisk stabil. Opbevares i køleskab (2 - 8 °C). Må ikke nedfryses.
Den fortyndede opløsning: Kan opbevares i op til 24 timer ved 25 °C. Opløsningen er under disse
forhold både kemisk og fysisk stabil. Opbevares ved temperaturer under 25 °C. Må ikke nedfryses.
Produktet bør ud fra en mikrobiologisk synsvinkel anvendes straks, medmindre
åbning/rekonstitution/fortynding er blevet foretaget under forhold der udelukker risikoen for mikrobiel
kontaminering. Hvis den rekonstituerede/fortyndede opløsning ikke anvendes straks, er
opbevaringstid og -forhold før anvendelse brugerens eget ansvar.
Opløsningen skal være klar til svagt opaliserende, farveløs til svagt gul. Lægen vil kontrollere
opløsningen inden brug og smide den ud, hvis den indeholde partikler eller er misfarvet.
6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Bivalirudin Reig Jofre indeholder
Aktivt stof: bivalirudin.
Hvert hætteglas indeholder 250 mg bivalirudin.
Efter rekonstitution (tilsætning af 5 ml vand til injektion i hætteglasset for at opløse pulveret)
indeholder 1 ml 50 mg bivalirudin.
Efter fortynding (blanding af 5 ml af den rekonstituerede opløsning i en infusionspose [samlet
mængde på 50 ml] med glucoseopløsning eller natriumchloridopløsning) indeholder 1 ml 5 mg
bivalirudin.
Øvrige indholdsstoffer: mannitol og natriumhydroxid (til pH-justering)
Udseende og pakningsstørrelser
Bivalirudin Reig Jofre er et pulver til koncentrat til injektions- eller infusionsvæske, opløsning (pulver
til koncentrat).
Bivalirudin Reig Jofre er et hvidt til råhvidt pulver i et hætteglas.
Bivalirudin Reig Jofre fås i pakninger med 2 eller 10 hætteglas.
Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller
Laboratorio Reig Jofre, S.A.
Gran Capitán 10
08970 Sant Joan Despí- Barcelona
Spanien
Lokal repræsentant
Bioglan AB
Box 50310
SE-202 13 Malmö
Sverige
Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:
DK, FI, IS, NO, SE, UK
Bivalirudin Reig Jofre
Bivalirudina Sala
Denne indlægsseddel blev senest ændret 06.07.2016
Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside
www.dkma.dk.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Følgende oplysninger er kun tiltænkt sundhedspersonale:
Sundhedspersonalet skal se de fuldstændige oplysninger om ordinering i produktresuméet.
Bivalirudin Reig Jofre er indiceret som antikoagulans til voksne patienter, som skal have foretaget
perkutan koronar intervention (PCI), herunder patienter med myokardieinfarkt med ST-elevation
(STEMI), som skal have foretaget primær PCI.
Bivalirudin Reig Jofre er også indiceret til behandling af voksne med ustabil angina/ myokardieinfarkt
uden ST-elevation (UA/NSTEMI) enten i tilfælde af akut eller tidligt indgreb.
Bivalirudin Reig Jofre bør administreres sammen med acetylsalicylsyre og clopidogrel.
Vejledning til klargøring
Opløsning, fortynding og indgivelse bør udføres under aseptiske forhold.
Tilsæt 5 ml sterilt vand til et hætteglas Bivalirudin Reig Jofre, og vend hætteglasset forsigtigt, indtil alt
tørstof er opløst, og opløsningen syner helt klar.
Udtræk de 5 ml opløsning fra hætteglasset, og fortynd i et totalt volumen på 5 % 50 ml
glucoseopløsning til injektion eller en 9 mg/ml natriumchloridopløsning til injektion (0,9 %), således
at den endelige koncentration af bivalirudin bliver 5 mg/ml.
Den rekonstituerede/fortyndede opløsning bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning både
efter tilsætning af de 5 ml samt efter den endelige fortynding til 50 ml. Opløsninger, der indeholder
partikler, bør ikke anvendes.
Den rekonstituerede/fortyndede opløsning vil være klar til let opaliserende og farveløs til svagt gul.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
Uforligeligheder
Følgende lægemidler bør ikke administreres intravenøst via det samme system som bivalirudin, da det
resulterer i uklarheder, dannelse af mikropartikler eller udfældninger, der kan ses med det blotte øje i
opløsningen. Det drejer sig om alteplase, amiodaron HCI, amphotericin B, chlorpromazinhydrochlorid
(HCI), diazepam, prochlorperazinedisylat, reteplase, streptokinase og vancomycin HCI.
Følgende 6 lægemidler udviser koncentrationsafhængig uforligelighed med bivalirudin. Se pkt. 6.2,
der indeholder en oversigt over forligelige og uforligelige koncentrationer af disse stoffer. De
lægemidler, der er uforligelige med med bivalirudin i højere koncentrationer, er:
Dobutaminhydrochlorid, famotidin, haloperidollactat, labetalolhydrochlorid, lorazepam og
promethazin HC1.
Kontraindikationer
Bivalirudin Reig Jofre er kontraindiceret hos patienter med:
en kendt overfølsomhed over for bivalirudin eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i
pkt. 6.1 eller over for hirudiner
aktiv blødning eller øget blødningsrisiko på grund af hæmostaseforstyrrelser og/eller irreversible
koagulationsforstyrrelser
alvorlig ukontrolleret hypertension
subakut bakteriel endocarditis
svært nedsat nyrefunktion (GFR <30 ml/min) samt hos dialyseafhængige patienter (
se pkt. 4.3 i
produktresuméet).
Dosering
Patienter, der skal have foretaget PCI, herunder primær PCI
Til patienter, som skal have foretaget PCI, er den anbefalede dosis bivalirudin en intravenøs bolus på
0,75 mg/kg legemsvægt, direkte efterfulgt af intravenøs infusion med en hastighed på 1,75 mg/kg
legemsvægt/time som minimum til afsluttet PCI. Infusionen på 1,75 mg/kg legemsvægt/time kan
forlænges i op til 4 timer efter PCI, hvis det er klinisk relevant, og fortsættes derefter ved en reduceret
infusionsdosis på 0,25 mg/kg/time i 4-12 timer, hvis det er klinisk relevant.
Patienterne skal monitoreres omhyggeligt efter primær PCI for tegn og symptomer på
myokardieiskæmi.
Patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation (UA/NSTEMI).
Til patienter med akut koronart syndrom (AKS) er den anbefalede startdosis bivalirudin en intravenøs
bolus på 0,1 mg/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 0,25 mg/kg legemsvægt/time. Patienter, der
skal have medicinsk behandling, kan fortsætte med infusion af 0,25 mg/kg legemsvægt/time, i op til
72 timer.
Hvis
patienten fortsætter til PCI, bør der inden proceduren indgives en bolus yderligere på 0,5 mg
bivalirudin per kg legemsvægt, og infusionen skal øges til 1,75 mg/kg legemsvægt/time under selve
proceduren.
Efter PCI kan den reducerede infusionsdosis på 0,25 mg/kg legemsvægt/time genoptages over 4 – 12
timer, hvor det er klinisk relevant.
Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graft-bypass (CABG) uden brug af pumpe, skal fortsat
have intravenøs infusion af bivalirudin op til operationstidspunktet. Umiddelbart før operation
administreres en bolus på 0,5 mg/kg legemsvægt efterfulgt af intravenøs infusion på 1,75 mg/kg
legemsvægt/time under hele operationsforløbet.
Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graft-bypass (CABG) med brug af pumpe, skal fortsat
have intravenøs infusion med bivalirudin op til 1 time før operation, hvorefter infusionen afbrydes, og
patienten behandles med ufraktioneret heparin (UFH).
For at sikre en hensigtsmæssig administration af bivalirudin skal det helt opløste, rekonstituerede og
fortyndede præparat blandes grundigt før anvendelse (se pkt. 6). Bolusdosis skal indgives hurtigt
intravenøst for at sikre, at hele bolusdosis når patienten, før proceduren starter.
Intravenøse infusionsslanger skal primes med bivalirudin for at sikre kontinuitet i
lægemiddelinfusionen efter administration af bolusdosis.
Infusionen skal initieres straks efter administration af bolusdosis for at sikre dosering af patienten før
proceduren og kontinuerligt uden afbrydelser under hele proceduren. Sikkerheden og virkningen af en
bolusdosis af bivalirudin uden efterfølgende infusion er ikke evalueret og frarådes – også ved en
planlagt kortvarig PCI.
Stigning i aktiveret koagulationstid (ACT) kan benyttes som tegn på, at en patient har fået bivalirudin.
Nedsat nyrefunktion
Bivalirudin Reig Jofre er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat nyreinsufficiens (GFR<30
ml/min) samt hos dialyseafhængige patienter (se pkt. 4.3).
Dosis ved AKS (0,1 mg/kg bolus/0,25 mg/kg legemsvægt/time infusion) skal ikke reduceres hos
patienter med let til moderat nyreinsufficiens.
Ved PCI (uanset om der er initieret behandling for AKS med bivalirudin) bør infusionshastigheden
nedsættes til 1,4 mg/kg legemsvægt/time hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (GFR 30-59
ml/min). Bolusdosis skal bibeholdes som beskrevet ovenfor ved AKS eller PCI.
Nedsat leverfunktion
Justering af dosis er ikke nødvendig.
(Fuldstændige oplysninger om dosering findes i pkt. 4.2 i produktresuméet)
Opbevaringstid
30 måneder.
Den rekonstituerede opløsning kan opbevares i op til 24 timer ved 2 – 8 °C. Opløsningen er under
disse forhold både kemisk og fysisk stabil. Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Må ikke nedfryses.
Den fortyndede opløsning kan opbevares i op til 24 timer ved 25 °C. Opløsningen er under disse
forhold både kemisk og fysisk stabil. Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C. Må ikke
nedfryses.
Produktet bør ud fra en mikrobiologisk synsvinkel anvendes straks, medmindre
åbning/rekonstitution/fortynding er blevet foretaget under forhold der udelukker risikoen for mikrobiel
kontaminering. Hvis den rekonstituerede/fortyndede opløsning ikke anvendes straks, er
opbevaringstid og -forhold før anvendelse brugerens eget ansvar.
7. januar 2016
PRODUKTRESUMÉ
for
Bivalirudin "Reig Jofre",
pulver til koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning
0.
D.SP.NR.
29555
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Bivalirudin "Reig Jofre"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
1 hætteglas indeholder 250 mg bivalirudin.
Efter rekonstitution indeholder 1 ml 50 mg bivalirudin.
Efter fortynding indeholder 1 ml 5 mg bivalirudin.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Pulver til koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning.
Hvidt til råhvidt pulver.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Bivalirudin "Reig Jofre" er indiceret som antikoagulans til voksne patienter, som skal have
foretaget perkutan koronar intervention (PCI), herunder patienter med myokardieinfarkt
med ST-elevation (STEMI), som skal have foretaget primær PCI.
Bivalirudin "Reig Jofre" er også indiceret til behandling af voksne med ustabil angina/
myokardieinfarkt uden ST-elevation (UA/NSTEMI) enten i tilfælde af akut eller tidligt
indgreb.
Bivalirudin "Reig Jofre" bør administreres sammen med acetylsalicylsyre og clopidogrel.
55214_spc.docx
Side 1 af 20
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Bivalirudin "Reig Jofre" skal administreres af læger med erfaring inden for akut
koronarbehandling eller koronare interventionsprocedurer.
Dosering
Patienter, der skal have foretaget PCI, herunder primær PCI
Til patienter, som skal have foretaget PCI, er den anbefalede dosis bivalirudin en
intravenøs bolus på 0,75 mg/kg legemsvægt, direkte efterfulgt af intravenøs infusion med
en hastighed på 1,75 mg/kg legemsvægt/time som minimum til afsluttet PCI. Infusionenpå
1,75 mg/kg legemsvægt/time kan forlænges i op til 4 timer efter PCI, hvis det er klinisk
relevant, og fortsættes derefter ved en reduceret infusionsdosis på 0,25 mg/kg/time i 4-12
timer, hvis det er klinisk relevant.
Patienterne skal monitoreres omhyggeligt efter primær PCI for tegn og symptomer på
myokardieiskæmi.
Patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation (UA/NSTEMI).
Til patienter med akut koronart syndrom (AKS) er den anbefalede startdosis bivalirudin en
intravenøs bolus på 0,1 mg/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 0,25 mg/kg
legemsvægt/time. Patienter, der skal have medicinsk behandling, kan fortsætte med
infusion af 0,25 mg/kg legemsvægt/time, i op til 72 timer.
Hvis patienten fortsætter til PCI, bør der inden proceduren indgives en bolus yderligere på
0,5 mg bivalirudin per kg legemsvægt, og infusionen skal øges til 1,75 mg/kg
legemsvægt/time under selve proceduren. Efter PCI kan den reducerede infusionsdosis på
0,25 mg/kg legemsvægt/time genoptages over 4-12 timer, hvor det er klinisk relevant.
Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graft-bypass (CABG) uden brug af pumpe,
skal fortsat have intravenøs infusion af bivalirudin op til operationstidspunktet.
Umiddelbart før operation administreres en bolus på 0,5 mg/kg legemsvægt efterfulgt af
intravenøs infusion på 1,75 mg/kg legemsvægt/time under hele operationsforløbet.
Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graff-bypass (CABG) med brug af pumpe,
skal fortsat have intravenøs infusion med bivalirudin op til 1 time før operation, hvorefter
infusionen afbrydes og patienten behandles med ufraktioneret heparin (UFH).
For at sikre en hensigtsmæssig administration af bivalirudin skal det helt opløste,
rekonstituerede og fortyndede præparat blandes grundigt før anvendelse (se pkt. 6).
Bolusdosis skal indgives hurtigt intravenøst for at sikre, at hele bolusdosis når patienten,
før proceduren starter.
Intravenøse infusionsslanger skal primes med bivalirudin for at sikre kontinuitet i
lægemiddelinfusionen efter administration af bolusdosis.
Infusionen skal initieres straks efter administration af bolusdosis for at sikre dosering af
patienten før proceduren og kontinuerligt uden afbrydelser under hele proceduren.
Sikkerheden og virkningen af en bolusdosis af bivalirudin uden efterfølgende infusion er
ikke evalueret og frarådes – også ved en planlagt kortvarig PCI.
Stigning i aktiveret koagulationstid (ACT) kan benyttes som tegn på, at en patient har fået
bivalirudin.
55214_spc.docx
Side 2 af 20
5 minutter efter bivalirudin bolus ligger ACT-værdien i gennemsnit på 365 ± 100
sekunder. Hvis ACT-værdien efter 5 minutter er lavere end 225 sekunder, bør der indgives
en ny bolusdosis på 0,3 mg/kg.
Når ACT-værdien er over 225 sekunder, er yderligere monitorering ikke nødvendig,
forudsat at den fortsatte infusion administreres med 1,75 mg/kg/t.
Hvis stigningen i ACT er utilstrækkelig, skal det overvejes, om der er sket en
medicineringsfejl, f.eks. utilstrækkelig blanding af Bivalirudin "Reig Jofre" eller fejl i det
intravenøse udstyr.
Den arterielle sheath kan fjernes 2 timer efter afsluttet bivalirudininfusion uden
monitorering af antikoagulationen.
Brug sammen med andre antikoagulantia
Hos STEMI-patienter, der skal have foretaget primær PCI, skal supplerende
standardbehandling før hospitalsindlæggelse omfatte clopidogrel og kan omfatte tidlig
administration af UFH (jf. pkt. 5.1).
Bivalirudin "Reig Jofre"behandlingen kan påbegyndes 30 minutter efter seponering af
intravenøst administreret ufraktioneret heparin eller 8 timer efter seponering af subkutant
administreret lavmolekylært heparin.
Bivalirudin "Reig Jofre" kan benyttes sammen med en GPIIb/IIIa-inhibitor. Yderligere
information om brug af bivalirudin med eller uden GPIIb/IIIa-inhibitor kan findes i pkt.
5.1.
Nedsat nyrefunktion
Bivalirudin "Reig Jofre" er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat
nyreinsufficiens (GFR<30 ml/min) samt hos dialyseafhængige patienter (se pkt. 4.3).
Dosis ved AKS (0,1 mg/kg bolus/0,25 mg/kg legemsvægt/time infusion) skal ikke
reduceres hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens.
Ved PCI (uanset om der er initieret behandling for AKS med bivalirudin) bør
infusionshastigheden nedsættes til 1,4 mg/kg legemsvægt/time hos patienter med moderat
nedsat nyrefunktion (GFR 30-59 ml/min). Bolusdosis skal bibeholdes som beskrevet
ovenfor ved AKS eller PCI.
Patienter med nedsat nyrefunktion skal monitoreres omhyggeligt for kliniske tegn på
blødning under PCI, eftersom clearance af bivalirudin er nedsat hos disse patienter (se pkt.
5.2).
Hvis ACT-værdien er lavere end 225 sekunder, skal der indgives en ny bolusdosis på 0,3
mg/kg, og 5 minutter efter denne bolusdosis skal ACT måles igen.
Hvis stigningen i ACT er utilstrækkelig, skal det overvejes, om der er sket en
medicineringsfejl, f.eks. utilstrækkelig blanding af Bivalirudin "Reig Jofre" eller fejl i det
intravenøse udstyr.
55214_spc.docx
Side 3 af 20
Nedsat leverfunktion
Justering af dosis er ikke nødvendig. Farmakokinetiske undersøgelser viser, at
levermetabolisme af bivalirudin er begrænset, og man har derfor ikke specifikt undersøgt
virkning og sikkerhed af bivalirudin hos patienter med nedsat leverfunktion.
Ældre
Der bør udvises særlig opmærksomhed på grund af høj risiko for blødning ved behandling
af ældresom følge af aldersbetinget nedsat nyrefunktion. Dosisjustering i denne
aldersgruppe bør foretages på basis af den enkeltes nyrefunktion.
Børn
Der er ingen relevant indikation for brug af Bivalirudin "Reig Jofre" til børn eller unge
under 18 år.
Administration
Bivalirudin "Reig Jofre" er beregnet til intravenøs anvendelse.
Bivalirudin "Reig Jofre" skal først rekonstitueres til en opløsning på 50 mg bivalirudin/ml.
Rekonstitueret materiale skal derefter fortyndes yderligere til en volumen på 50 ml, så der
opnås en opløsning på 5 mg bivalirudin/ml.
Rekonstitueret og fortyndet produkt skal blandes grundigt inden indgivelse.
Opløsningen skal være klar til svagt opaliserende, farveløs til svagt gul.
For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt.
6.6.
4.3
Kontraindikationer
Bivalirudin "Reig Jofre" er kontraindiceret hos patienter med:
en kendt overfølsomhed over for det aktive stof, hirudiner eller over for et eller flere af
hjælpestofferne anført i pkt. 6.1
aktiv blødning eller øget blødningsrisiko på grund af hæmostaseforstyrrelser og/eller
irreversible koagulationsforstyrrelser
alvorlig ukontrolleret hypertension
subakut bakteriel endocarditis
svært nedsat nyrefunktion (GFR <30 ml/min) samt hos dialyseafhængige patienter
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Bivalirudin "Reig Jofre" er ikke beregnet til intramuskulær brug. Må ikke gives
intramuskulært.
Blødning
Patienten skal observeres omhyggeligt for symptomer og tegn på blødning under
behandlingen, navnlig hvis bivalirudin kombineres med et andet antikoagulantium (se pkt.
4.5). Selv om de fleste blødningstilfælde relateret til bivalirudin opstår ved
arteriepunkturstedet hos patienter, som får foretaget PCI, kan blødning opstå hvor som
helst under behandlingen. Uforklarede fald i hæmatokrit, hæmoglobin eller blodtryk kan
indikere blødning. Behandlingen bør stoppes ved observeret blødning eller mistanke om
blødning.
55214_spc.docx
Side 4 af 20
Der er ingen kendt antidot til bivalirudin, men virkengen aftager hurtigt (T½ er 35 - 40
minutter).
Samtidig administration med trombocythæmmere eller antikoagulantia
Kombineret anvendelse af antikoagulantia kan forventes at øge blødningsrisikoen (se pkt.
4.5). Kliniske og biologiske hæmostaseparametre skal måles regelmæssigt, når bivalirudin
kombineres med en trombocythæmmer og et antikoagulerende lægemiddel.
Hos patienter, som tager warfarin og behandles med bivalirudin, skal det overvejes at
monitorere INR (International Normalised Ratio) for at sikre, at det vender tilbage til
niveauerne fra før behandling efter seponering af bivalirudinbehandlingen.
Overfølsomhed
Allergiske hypersensitivitetsreaktioner er rapporteret med hyppigheden ”ikke almindelig”
(≥ 1/1.000 til ≤ 1/100) i de kliniske forsøg. Der bør tages de nødvendige forholdsregler til
håndtering af disse. Patienten bør informeres om de tidlige tegn på
overfølsomhedsreaktioner som omfatter nældefeber, generaliseret urticaria, trykken for
brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af chok skal
gældende standard for shockbehandling initieres. I post-marketing rapporter er anafylaksi,
herunder anafylaktisk chok med dødelig udgang, rapporteret meget sjældent (<1/10.000)
(se pkt. 4.8).
Behandlingsrelaterede positive bivalirudinantistoffer er sjældne og har ikke været
forbundet med kliniske tilfælde af allergiske eller anafylaktiske reaktioner. Forsigtighed
bør udvises hos patienter som tidligere har været behandlet med lepirudin og som har
dannet antistoffer mod lepirudin.
Akut stenttrombose
Akut stenttrombose (<24 timer) er observeret hos patienter med STEMI, der skal have
foretaget primær PCI, og er blevet behandlet med revaskularisering af det behandlede kar
(TVR) (jf. pkt. 4.8 og 5.1). Patienter skal i mindst 24 timer blive på en klinik, som kan
behandle iskæmiske komplikationer, og skal monitoreres omhyggeligt efter primær PCI for
tegn og symptomer på myokardieiskæmi.
Brakyterapi
Under behandling med Bivalirudin "Reig Jofre" er set trombedannelse under gamma-
brakyterapi-procedurer.
Bivalirudin "Reig Jofre" bør anvendes med forsigtighed under beta-brakyterapi-procedurer.
Hjælpestof
Bivalirudin "Reig Jofre" indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. hætteglas,
dvs. det er i det væsentlige ”natriumfri”.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Interaktionsundersøgelser har været udført med blodplade-inhibitorer, herunder
acetylsalicylsyre, ticlopidin, clopidogrel, abciximab, eptifibatid eller tirofiban. Resultaterne
antyder ingen farmakodynamiske interaktioner med disse stoffer.
På baggrund af kendskab til virkningsmekanismen kan kombineret brug af antikoagulantia
(heparin, warfarin, trombolytika eller trombocythæmmende stoffer) forventes at øge
55214_spc.docx
Side 5 af 20
risikoen for blødning.
I alle tilfælde bør kliniske og biologiske hæmostaseparametre måles regelmæssigt, når
bivalirudin kombineres med en trombocythæmmer og et antikoagulerende lægemiddel.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af bivalirudin til gravide kvinder.
Data fra dyreforsøg er utilstrækkelige hvad angår virkningen på graviditet, embryonal/føtal
udvikling, fødsel og postnatal udvikling (se pkt. 5.3).
Bivalirudin "Reig Jofre" bør ikke anvendes under graviditet, medmindre kvindens kliniske
tilstand nødvendiggør behandling med bivalirudin.
Amning
Det vides ikke, om bivalirudin udskilles i human mælk. Bivalirudin "Reig Jofre" bør
anvendes med forsigtighed til ammende kvinder.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Bivalirudin "Reig Jofre" påvirker ikke eller kun i ubetydelig gradevnen til at føre
motorkøretøj og betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
Sammendrag af sikkerhedsprofilen
De hyppigste alvorlige og letale bivirkninger er major blødning (blødning på
indstiksstedet og andre steder, herunder også intrakraniel blødning) og overfølsomhed,
herunder også anafylaktisk shock. Der er indberettet sjældne tilfælde af
koronararterietrombose og koronar stenttrombose med myokardieinfarkt samt
katetertrombose. Administrationsfejl kan medføre letal trombose.
Hos patienter, som får warfarin, øges INR ved administration af bivalirudin.
Skematisk oversigt over bivirkninger
Bivirkninger ved bivalirudin fra HORIZONS-, ACUITY- og REPLACE-2-studierne samt
fra erfaring efter markedsføring er anført efter systemorganklasse i Tabel 1.
Tabel 1: Bivirkninger ved bivalirudin fra HORIZONS-, ACUITY-og REPLACE-2-
studierne samt fra erfaring efter markedsføring
Systemorgan-
klasse
Meget
almindelig
(≥1/10)
Almindelig
(≥1/100 til
1/10)
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til
<1/100)
Sjælden
(≥1/10.000 til
<1/1.000)
Meget
sjælden
(<1/10.000)
Blod og
lymfesystem
Fald i
hæmoglobin
Trombocytopeni,
anæmi
Forhøjet INR
Immunsystemet
Overfølsomhed,
inkl.
anafylaktiske
reaktioner og
shock, inkl.
rapporter med
55214_spc.docx
Side 6 af 20
letal udgang
Nervesystemet
Hovedpine
Intrakraniel
blødning
Øjne
Intraokulær
blødning
Øre og labyrint
Blødning i øret
Hjerte
Myokardieinfarkt
Hjertetamponade
Hæmo-
perikardium
Koronararterie-
trombose
Angina pectoris
Bradykardi
Ventrikulær
takykardi
Brystsmerter
Vaskulære
sygdomme
Minor
blødning på
ethvert sted
Major blødning
på ethvert sted,
inkl. rapporter
med letal
udgang
Hæmatom
Hypotension
Koronar
stenttrombose,
inkl. rapporter
med letal udgang
Trombose, inkl.
rapporter med
letal udgang AV-
fistel
Katetertrombose
Vaskulær
pseudoaneurisme
Kompartmen
tsyndrom
Luftveje, thorax
og mediastinum
Næseblod
Hæmoptyse
Faryngeal
blødning
Pulmonal
blødning
Dyspnø
Mave-tarm-
kanalen
Gastrointestinal
blødning (inkl.
hæmatemese,
melæna,
øsofageal
blødning, anal
blødning),
Retroperitoneal
blødning
Gingival
blødning Kvalme
Peritoneal
blødning
Retroperitonealt
hæmatom
Opkastning
Hud og
subkutane væv
Ekkymose
Udslæt
Urticaria
Knogler, led,
muskler og
bindevæv
Rygsmerter
Lyskesmerter
Nyrer og
urinveje
Hæmaturi
Almene
symptomer og
reaktioner på
administrations-
stedet
Blødning på
administrations-
stedet
Hæmatom ved
arteriepunktur-
Reaktioner på
administrations-
stedet (gener ved
administrations-
stedet, smerter
55214_spc.docx
Side 7 af 20
stedet >5 cm
Hæmatom ved
arteriepunktur-
stedet <5 cm
ved administra-
tionsstedet,
reaktioner ved
punkturstedet)
Traumer,
Reperfusions-
forgiftninger og
skade (intet eller
Behandlings-
komplikationer
langsomt reflow)
Kontusion
Bivirkninger påvist efter markedsføring
Kompartmentsyndrom er rapporteret efter markedsføring som en komplikation ved underarmshæmatom
efter administration af bivalirudin via arteria radialis
Stenttrombose er beskrevet nærmere i pkt. 4.8: HORIZONS-studiet (patienter med STEMI, der får
foretaget primær PCI). Der henvises også til pkt. 4.4 vedr. anvisninger for monitorering af akut
stenttrombose. Instruktioner angående monitorering af akut stenttrombose findes i pkt. 4.4.
Pkt. 4.4 beskriver forsigtighedsregler for monitorering af INR, når bivalirudin administreres samtidig med
warfarin.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Blødning
I alle kliniske forsøg blev blødningsdata indsamlet separat fra andre bivirkninger, og disse
er opsummeret i Tabel 6 sammen med de blødningsdefinitioner, der anvendes i hvert
forsøg.
HORIZONS-studiet
(patienter med STEMI, der fik foretaget primær PCI)
Blodplader, blødning og størkning
I HORIZONS-studiet var både major og minor blødning almindelig (≥1/100 til <1/10).
Forekomsten af major og minor blødning var signifikant mindre hos patienter, som blev
behandlet med bivalirudin, i forhold til patienter, som blev behandlet med heparin plus en
GP IIb/IIIa-inhibitor. Forekomsten af major blødning fremgår af Tabel 6. Major blødning
forekom hyppigst på sheath-punkturstedet. Den hyppigste hændelse var et hæmatom på <5
cm ved punkturstedet.
I HORIZONS-studiet blev trombocytopeni rapporteret hos 26 (1,6 %) af de
bivalirudinbehandlede patienter og hos 67 (3,9 %) af de patienter, som blev behandlet med
heparin plus en GP IIb/IIIainhibitor. Alle disse bivalirudinbehandlede patienter fik
samtidig acetylsalicylsyre, og alle undtagen 1 fik clopidogrel, mens 15 også fik en GP
IIb/IIIa-inhibitor.
ACUITY-studiet
(patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation
(UA/NSTEMI))
Følgende data er baseret på en klinisk undersøgelse med bivalirudin hos 13.819 patienter
med AKS;
4.612 patienter blev randomiseret til behandling kun med bivalirudin; 4.604 blev
randomiseret til behandling med bivalirudin og en GP IIb/IIIa-inhibitor og 4.603 blev
randomiseret til behandling med enten ufraktioneret heparin eller enoxaprin og en GP
IIb/IIIa-inhibitor. Bivirkninger sås hyppigere hos kvinder og ældre patienter over 65 år
sammenlignet med mænd eller yngre patienter, såvel i gruppen behandlet med bivalirudin,
som i den heparin-behandlede sammenligningsgruppe.
Cirka 23,3 % af de patienter som fik bivalirudin oplevede mindst én uønsket hændelse og
2,1 % oplevede en lægemiddelrelateret bivirkning. Bivirkningerne ved bivalirudin er
55214_spc.docx
Side 8 af 20
grupperet i organklasser og listet i Tabel 1.
Blodplader, blødning og størkning
I ACUITY blev blødningsdata indsamlet adskilt fra bivirkningsdata.
Major blødning blev defineret som en af følgende: Intrakraniel, retroperitoneal, intraokulær
blødning eller blødning på punkturstedet, hvor radiologisk eller kirurgisk indgreb var
nødvendigt, hæmatom ≥5 cm diameter på punkturstedet, reduktion af
hæmoglobinkoncentrationen på ≥4 g/dl uden synlig blødningskilde, reduktion af
hæmoglobinkoncentrationen på ≥3 g/dl med synlig blødningskilde, gentaget operation for
blødning eller brug af ethvert blodprodukt til transfusion. Minor blødning er defineret som
en hvilken som helst blødning, som ikke opfyldte kriteriet for en major blødning. Minor
blødning var meget almindelig (≥ 1/10), og major blødning var almindelig (≥ 1/100 og <
1/10).
Hyppigheden af major blødning fremgår af Tabel 6 for Intent-to-treat- (ITT) populationen
og Tabel 7 for per protokol-populationen (patienter som fik clopidogrel og
acetylsalicylsyre).. Både major blødning og minor blødning var signifikant mindre hyppige
i gruppen, der kun fik bivalirudin end i heparin-+ GP IIb/IIIa-inhibitor-gruppen og
bivalirudin + GP IIb/IIIa-inhibitor-gruppen. Lignende fald i antal blødninger blev
observeret hos patienter, der blev skiftet fra heparinbaseret behandling til behandling med
bivalirudin (N=2.078).
Major blødning optrådte hyppigst på sheath-punkturstedet. Andre mindre hyppigt
observerede blødningssteder med blødning med en frekvens på over 0,1 % (ikke
almindelig) omfattede: ”andre” punktursteder, retroperitonealt, mave-tarmkanal, øre, næse
eller hals.
Trombocytopeni blev rapporteret hos 10 bivalirudin-behandlede patienter, som deltog i
ACUITYundersøgelsen (0,1 %). Størstedelen af disse patienter var i samtidig behandling
med acetylsalicylsyre og clopidogrel, og 6 ud af 10 patienter fik også en GP IIb/IIIa-
hæmmer. Dødeligheden blandt disse patienter var lig nul.
REPLACE-2-studiet
(patienter, der får foretaget PCI)
Følgende data er baseret på en klinisk undersøgelse med bivalirudin med 6.000 patienter,
som fik foretaget PCI, hvoraf halvdelen blev behandlet med bivalirudin (REPLACE-2).
Bivirkninger var hyppigere hos kvinder og hos patienter over 65 år i forhold til hos mænd
og hos yngre patienter, såvel i gruppen behandlet med bivalirudin som i
sammenligningsgruppen behandlet med heparin.
Cirka 30 % af de patienter, som fik bivalirudin, oplevede mindst én uønsket hændelse, og 3
% oplevede en bivirkning. Bivirkninger ved bivalirudin er listet i Tabel 1 efter
organklasser.
Blodplader, blødning og størkning
I REPLACE-2 blev blødningsdata indsamlet særskilt fra bivirkningsdata. Hyppigheden af
major blødning hos ITT-populationen vises i Tabel 6.
Major blødning blev defineret som forekomst af: Intrakraniel blødning, retroperitoneal
blødning, blodtab, som udløser transfusion af mindst to portioner fuldblod eller pakkede
røde blodceller, eller blødning, som resulterer i et fald i hæmoglobinkoncentrationen på
55214_spc.docx
Side 9 af 20
mere end 3 g/dl eller et fald i hæmoglobinkoncentrationen på mere end 4g/dl (eller 12 % i
hæmatokrit), uden at der er identificeret en blødningskilde. Minor blødning blev defineret
som enhver blødning, som ikke opfyldte kriterier for en major blødning. Minor blødning
var meget almindelig (≥ 1/10), og major blødning var almindelig (≥ 1/100 til < 1/10).
Både minor blødning og major blødning var signifikant mindre hyppig i
bivalirudingruppen end i heparin-+ GPIIb/IIIa-inhibitor-gruppen. Major blødning opstod
hyppigst ved punkturstedet. Andre, mindre hyppigt observerede blødningssteder
inkluderede ”andre” punktursteder, retroperitonealt, gastrointestinalt, øre, næse eller hals.
Disse forekom med en hyppighed på mere end 0,1 % (ikke almindelig).
I REPLACE-2 forekom trombocytopeni hos 20 bivalirudinbehandlede patienter (0,7 %).
De fleste af disse patienter fik samtidig acetylsalicylsyre og clopidogrel, og 10 ud af 20
patienter fik også en GP IIb/IIIa-inhibitor. Dødeligheden blandt disse patienter var lig nul.
Akutte kardielle tilfælde
HORIZONS-studiet
(patienter med STEMI, der får foretaget primær PCI)
Følgende data er baseret på et klinisk forsøg med bivalirudin til patienter med STEMI, der
fik foretaget primær PCI. 1.800 patienter blev randomiseret til bivalirudin alene, mens
1.802 blev randomiseret til heparin plus GP IIb/IIIa-inhibitor. Alvorlige bivirkninger blev
rapporteret hyppigere i gruppen med heparin plus GP IIb/IIIa end i gruppen, der blev
behandlet med bivalirudin.
I alt 55,1 % af de patienter, som fik bivalirudin, oplevede mindst én ugunstig hændelse, og
8,7 % oplevede en bivirkning. Bivirkninger for bivalirudin er anført efter
systemorganklasse i Tabel 1. Forekomsten af stenttrombose i løbet af de første 24 timer var
1,5 % hos patienter, som fik bivalirudin, versus 0,3 % hos patienter, som fik UFH plus GP
IIb/IIIa-inhibitor (p=0,0002). Der forekom to dødsfald efter akut stenttrombose, 1 i hver
arm af forsøget. Forekomsten af stenttrombose fra 24 timer til 30 dage var 1,2 % hos
patienter, som fik bivalirudin, versus 1,9 % hos patienter, som fik UFH plus GP IIb/IIIa-
inhibitor (p=0,1553). I alt forekom der 17 dødsfald efter subakut stenttrombose, 3 i
bivalirudinarmen og 14 i UFH plus GP IIb/IIIa-armen. Der var ingen statistisk signifikant
forskel i hyppigheden af stenttrombose mellem behandlingsarmene efter 30 dage
(p=0,3257) og 1 år (p=0,7754).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
I kliniske studier er der rapporteret om overdosering ved op til 10 gange den anbefalede
dosering. Bolusdoser op til 7,5 mg/kg med bivalirudin som enkeltdosis er også rapporteret.
Blødning er observeret i nogle rapporter om overdosering.
55214_spc.docx
Side 10 af 20
I tilfælde af overdosering skal behandling med bivalirudin straks afbrydes, og patienten
skal overvåges nøje for tegn på blødning.
I tilfælde af alvorlig blødning skal behandling med bivalirudin afbrydes straks. Der er
ingen kendt antidot til bivalirudin, men bivalirudin kan fjernes ved hæmodialyse.
4.10
Udlevering
BEGR (kun til sygehuse)
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: B 01 AE 06. Antitrombotiske midler, direkte virkende trombin-inhibitor.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Bivalirudin "Reig Jofre" indeholder bivalirudin, som er en direkte og specifik
trombininhibitor, som bindes både til det katalytiske site og det anionbindende exosite for
både det frie trombin i opløsning og det fibrinbundne trombin i tromben.
Trombin spiller en central rolle i den trombotiske proces ved at spalte fibrinogen til
fibrinmonomerer og ved at aktivere faktor XIII til faktor XIIIa, således at fibrin danner et
kovalent krydsbundet netværk, som stabiliserer tromben. Trombin aktiverer også faktor V
og VIII, som fremmer yderligere trombindannelse og aktiverer trombocytterne, hvilket
stimulerer aggregation og frigivelse fra granula. Bivalirudin hæmmer alle disse
trombinvirkninger.
Bindingen af bivalirudin til trombin – og dermed dets aktivitet – er reversibel, idet trombin
langsomt spalter bivalirudin, Arg3-Pro4-bindingen, hvilket medfører en genetablering af
trombins funktion som aktiv site. Dermed virker bivalirudin initialt som en komplet non-
kompetitiv trombin-inhibitor, men ændrer sig over tid til at blive en kompetetiv inhibitor,
som muliggør, at initialt inhiberede trombinmolekyler kan interagere med andre
koagulationsubstrater og medvirke til koagulation om nødvendigt.
In vitro undersøgelser har vist, at bivalirudin hæmmer både opløst (frit) og fibrinbundet
trombin i tromben. Bivalirudin forbliver aktiv og bliver ikke neutraliseret af stoffer, der
frigives ved trombocytaktivering.
In vitro undersøgelser har også vist, at bivalirudin forlænger den aktiverede partielle
tromboplastintid (aPTT), trombintiden (TT) og pro-trombintiden (PT) i normal human
plasma på en koncentrationsafhængig måde og at bivalirudin ikke inducerer
blodpladeaggregationsrespons mod sera fra patienter med kendt tidligere Heparin-
Induceret-Trombocytopeni/Trombose Syndrom (HIT/HITTS).
Hos raske frivillige og patienter udviser bivalirudin en dosis-og koncentrationsafhængig
antikoagulationsaktivitet påvist ved forlængelse af ACT, aPTT, PT, INR og TT. Intravenøs
administration af bivalirudin viser målbar antikoagulation inden for minutter.
Farmakodymanisk virkning
55214_spc.docx
Side 11 af 20
Den farmakodynamiske virkning af bivalirudin kan vurderes ved måling af
antikoagulationsaktivitet, herunder ACT. ACT-værdien er positivt korreleret med dosis og
plasmakoncentrationen af den indgivne mængde bivalirudin. Data fra 366 patienter viser,
at ACT ikke påvirkes af samtidig behandling med en GP IIb/IIIa-inhibitor.
Klinisk virkning og sikkerhed
I kliniske undersøgelser har bivalirudin vist sig at give tilstrækkelig antikoagulation under
PCI-procedurer.
HORIZONS-studiet
(patienter med STEMI, der får foretaget primær PCI)
HORIZONS-studiet var et prospektivt, enkeltblindt, randomiseret, multicenterforsøg med
to arme udført med henblik på at klarlægge bivalirudins sikkerhed og virkning hos
patienter med STEMI, der får foretaget en primær PCI-med stentimplantation med enten
en langsomt afgivende paclitaxelafgivende stent (TAXUS™) eller en i øvrigt identisk stent
i bart metal uden overfladebehandling (Express2™). I alt 3.602 patienter blev randomiseret
til at få enten bivalirudin (1.800 patienter) eller ufraktioneret heparin plus en GP IIb/IIIa-
inhibitor (1.802 patienter). Alle patienter fik acetylsalicylsyre og clopidogrel, og dobbelt så
mange patienter (omtrent 64 %) fik en begyndelsesdosis clopidogrel på 600 mg i stedet for
en begyndelsesdosis clopidogrel på 300 mg. Omtrent 66 % af patienterne var tidligere
blevet behandlet med ufraktioneret heparin.
Den bivalirudindosis, der blev brugt i HORIZONS, var den samme, som blev anvendt i
REPLACE-2studiet (bolus på 0,75 mg/kg efterfulgt af en infusion på 1,75 mg/kg
legemsvægt/time). I alt 92,9 % af de behandlede patienter gennemgik primær PCI som
deres primære behandlingsstrategi.
Analysen og resultaterne for HORIZONS-studiet efter 30 dage for den samlede (ITT)
population fremgår af Tabel 2. Resultaterne efter 1 år stemte overens med resultaterne efter
30 dage.
Blødningsdefinitioner og resultater fra HORIZONS-studiet fremgår af Tabel 6.
Tabel 2. HORIZONS 30-dages forsøgsresultater (intent-to-treat-population)
Endepunkt
Bivalirudin
(%)
Ufraktioneret
heparin + GP
IIb/IIIainhibitor
(%)
Relativ risiko
[95 % CI]
p-værdi*
N= 1.800
N= 1.802
Sammensat, 30 dage
MACE
0,98
[0,75-1,29]
0,8901
Major blødning
0,58
[0,45-0,74]
<0,0001
Iskæmiske komponenter
Alle dødsårsager
0,66
[0,44-1,0]
0,0465
Reinfarkt
1,06
[0,66-1,72]
0,8003
Iskæmi trods
revaskularisering
af det behandlede
1,29
[0,83-1,99]
0,2561
55214_spc.docx
Side 12 af 20
Apopleksi
1,17
[0,54-2,52]
0,6917
Superioritet p-værdi.
Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events (MACE) blev defineret som forekomst af ethvert af følgende:
Død, reinfarkt, apopleksi eller iskæmi trods revaskularisering af det behandlede kar.
Major blødning blev defineret ved hjælp af blødningsskalaen i ACUITY.
ACUITY-studiet
(patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation
(UA/NSTEMI))
ACUITY-studiet var et prospektivt, randomiseret open label-studie med
bivalirudinbehandling med eller uden GP IIb/IIIa-inhibitor (henholdsvis arm B eller C)
versus behandling med ufraktioneret heparin eller enoxaparin med GP IIb/IIIa-inhibitor
(arm A). Det inkluderede 13.819 patienter med høj risiko for AKS.
I ACUITY-studiets arm B og C var den rekommanderede bivalirudindosis en initialt
postrandomiseret intravenøs bolus på 0,1 mg/kg legemsvægt efterfulgt af en kontinuerlig
intravenøs infusion med 0,25 mg/kg legemsvægt/time under angiografi eller som klinisk
påkrævet.
Patienter,, der gik videre til en PCI,, fik en ekstra intravenøs bolus af bivalirudin på 0,5
mg/kg legemsvægt efterfulgt af en øget intravenøs -infusion op til 1,75 mg/kg
legemsvægt/time.
I ACUITY-studiets arm A blev UFH eller enoxaparin administreret i henhold til relevante
retningslinjer for AKS-patienter med UA og NSTEMI. Patienter i arm A og B blev også
randomiseret til behandling med GP IIb/IIIa-inhibitor enten på randomiseringstidspunktet
(før angiografi) eller ved PCI. I alt 356 patienter (7,7 %) som var randomiseret til arm C
blev også behandlet med en GP IIb/IIIa-inhibitor.
Højrisiko-patienter i ACUITY-populationen, som havde brug for en angiografi inden for
72 timer, blev ligeligt fordelt ud på de tre behandlingsarme. Cirka 77 % af patienterne
havde tilbagevendende iskæmi, cirka 70 % havde dynamiske EKG-forandringer eller
forhøjede kardiale biomarkører, cirka 28 % havde diabetes og cirka 99 % af alle patienter
undergik en angiografi inden for 72 timer.
Efter angiografi blev patienterne enten henvist til medicinsk behandling (33 %), PCI (56
%) eller CABG (11 %). Patienter fra studiet, der fik blodfortyndende behandling, fik det i
form af acetylsalicylsyre og clopidogrel.
De primære analyser og resultater af ACUITY ved 30 dage og 1 år er vist i Tabel 3 og 4
for den samlede population (ITT) og for patienter, der fik acetylsalicylsyre og clopidogrel
som foreskrevet i protokollen (før angiografi eller før PCI).
55214_spc.docx
Side 13 af 20
Tabel 3. ACUITY-studiet: 30-dages endepunktsdata og 1 årsdata og forskelle mellem
det sammensatte iskæmiske endepunkt og dens bestanddele overfor den samlede
population (ITT)
Samlede population (ITT)
Arm A
UFH/enox
+GP
IIb/IIIa-
inhibitor
(N=4.603) %
Arm B
bival +GP
IIb/IIIa-
inhibitor
(N=4.604) %
B – A
Forskel i
risiko
(95 % CI)
Arm C
Bival alene
(N=4.612) %
C – A
Forskel i
risiko
(95 % CI)
30-dage
Sammensat
iskæmi
0,48
(-0,60-1,55)
0,55
(-0,53-1,63)
Død
0,17
(-0,31-0,66)
0,26
(-0,23-0,75)
Myokardie-
infarkt
0,04
(-0,84-0,93)
0,45
(-0,46-1,35)
Uplanlagt
revask.
0,39
(-0,24-1,03)
0,10
(-0,51-0,72)
1 år
Sammensat
iskæmi
15,3
15,9
0,65
(-0,83-2,13)
16,0
0,71
(-0,77-2,19)
Død
0,04
(-0,83-0,74)
-0,18
(-0,96-0,60)
Myokardie-
infarkt
0,19
(-0,84-1,23)
0,83
(-0,22-1,89)
Uplanlagt
revask.
0,78
(-0,36-1,92)
0,37
(-0,75-1,50)
Tabel 4. ACUITY studiet; 30-dages endepunkt og 1 årsdata og forskelle mellem det
sammensatte iskæmiske endepunkt og dets bestanddele overfor patienter der blev
behandlet med acetylsalicylsyre og clopidogrel per protokolgruppe*
Patienter behandlet med acetylsalicylsyre & clopidogrel per protokolgruppe
Arm A
UFH/enox
+GP
IIb/IIIa-
inhibitor
(N=2.842) %
Arm B
bival +GP
IIb/IIIa-
inhibitor
(N=2.924) %
B – A
Forskel i
risiko
(95 % CI)
Arm C
bival alene
(N=2.911) %
C – A
Forskel i
risiko
(95 % CI)
30 dage
Sammensat
iskæmi
0,03
(-1,32-1,38)
-0,35
(-1,68-0,99)
Død
-0,00
(-0,60-0,60)
-0,14
(-0,72-0,45)
Myokardie-
infarkt
0,04
(-1.07-1.14)
-0,08
(-1,18-1,02)
Uplanlagt
revask.
0,23
(-0,61-1,08)
-0,41
(-1,20-0,39)
1 år
Sammensat
iskæmi
16,1
16,8
0,68
(-1,24-2,59)
15,8
-0,35
(-2,24-1,54)
Død
0,20
(-0,78-1,19)
-0,36
(-1,31-0,59)
55214_spc.docx
Side 14 af 20
Myokardie-
infarkt
0,60
(-0,71-1,91)
0,19
(-1,11, 1,48)
Uplanlagt
revask.
10,0
0,59
(-0,94-2,12)
-0,53
(-2,02-0,96)
* clopidogrel præ-angiografi eller præ-PCI
Hyppigheden af blødningstilfælde ved både ACUITY-skalaen og TIMI-skalaen frem til
dag 30 for intent-to-treat-populationen er vist i Tabel 6. Hyppigheden af blødningstilfælde
ved både ACUITYskalaen og TIMI-skalaen ved dag 30 for per protokol-populationen er
vist i Tabel 7. Fordelen ved bivalirudin i forhold til UFH/enoxaparin plus GP IIb/IIIa-
inhibitor for blødningshændelser blev kun observeret i monoterapiarmen med bivalirudin.
REPLACE-2-studiet
(patienter, der får foretaget PCI)
Resultaterne dag 30 baseret på firdobbelte og tredobbelte endepunkter fra en randomiseret,
dobbeltblind undersøgelse med over 6000 patienter, som fik foretaget PCI (REPLACE-2),
er vist i Tabel 5. Blødningsdefinitioner og -resultater fra REPLACE-2-studiet fremgår af
Tabel 6.
Tabel 5. REPLACE-2-studieresultater: 30-dages endepunkt (intent-to-treat- og per-
protokolpopulation)
Endepunkt
Intent-to-treat
Per-protokol
bivalirudin
(N=2.994) %
heparin + GP
IIb/IIIainhibitor
(N=3.008) %
bivalirudin
(N=2.902)
%
heparin + GP
IIb/IIIa-
inhibitor
(N=2.882) %
Firdobbelt endepunkt
10,0
10,0
Tredobbelt endepunkt*
Delelementer:
Død
Myokardieinfarkt
Major blødning**
(baseret på non-TIMI
kriterier-se pkt. 4.8)
Tidlig revaskularisering
* undtaget delelementet alvorlige blødninger **p < 0,001.
Tabel 6. Hyppigheden af major blødning i kliniske forsøg med bivalirudin 30-dages
endepunkt for intent-to-treat-populationer.
Bivalirudin (%)
Bival +
GP
IIb/IIIa-
inhibitor
(%)
UFH/Enox
1
+ GP IIb/IIIainhibitor
(%)
REPLACE-2
ACUITY
HORIZONS
ACUITY
REPLACE
ACUITY
HORIZON
N = 2.994
N = 4.612
N = 1.800
N = 4.604
N = 3.008
N = 4.603
N = 1.802
Protokol-
defineret
major
blødning
TIMI:
Major
55214_spc.docx
Side 15 af 20
blødning
(ikke-
CABG)
blødning
Enoxaparin blev kun anvendt som komparator i ACUITY.
Tabel 7. ACUITY-studiet. Blødningshændelser op til dag 30 for den population af
patienter, som fik acetylsalicylsyre og clopidogrel ifølge protokol*
UFH/enoxaparin + GP
IIb/IIIa-inhibitor (N=
2.842) %
Bivalirudin + GP
IIb/IIIa-inhibitor
(N=2.924) %
Bivalirudin
alene
(N=2.911) %
ACUITY-skala major
blødning
TIMI-skala major
blødning
*clopidogrel præangiografi eller præ-PCI
Blødningsdefinitioner
REPLACE-2 major blødning blev defineret som forekomsten af ethvert af følgende:
Intrakraniel blødning, retroperitoneal blødning, blodtab førende til transfusion af mindst to
enheder helblod eller pakkede erytrocytter, eller blødning, der resulterer i et
hæmoglobinfald på mere end 3 g/dl, eller et fald i hæmoglobin på mere end 4 g/dl (eller 12
% af hæmatokrit) uden identificeret blødningssted. ACUITY major blødning blev defineret
som ethvert af følgende: Intrakraniel, retroperitoneal, intraokulær, blødning på
adgangsstedet, der kræver radiologisk eller kirurgisk indgreb, ≥5 cm diameter hæmatom på
punkturstedet, reduktion i hæmoglobinkoncentrationen på ≥4 g/dl uden identificeret
blødningssted, reduktion i hæmoglobinkoncentrationen på ≥3 g/dl med identificeret
blødningssted, transfusion af et hvilket som helst blodprodukt. Major blødning i
HORIZONS-studiet blev defineret ved hjælp af ACUITY-skalaen. TIMI major blødning
blev defineret som intrakraniel blødning eller et fald i hæmoglobinkoncentrationen på ≥5
g/dl.
HeparinInduceret Trombocytopeni (HIT) og HeparinInduceret
TrombocytopeniTromboseSyndrom (HIT/HITTS)
Kliniske studier med et lille antal patienter har givet begrænset viden om brug af
Bivalirudin "Reig Jofre" hos patienter med HIT/HITTS.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
De farmakokinetiske egenskaber af bivalirudin er blevet undersøgt og har vist sig at være
lineære hos patienter, som skal have foretaget perkutan koronar intervention og hos
patienter med AKS.
Absorption
Biotilgængeligheden af bivalirudin ved intravenøst brug er fuldstændig og øjeblikkelig.
Middel steady state koncentrationen af bivalirudin ved en konstant intravenøs infusion på
2,5 mg/kg legemsvægt/time er 12,4 μg/ml.
Fordeling
Bivalirudin fordeles hurtigt mellem blod og ekstracellulære væsker. Steady state
distributionsvolumen er 0,1 l/kg. Bivalirudin binder sig ikke til plasmaproteiner (andre end
trombin) eller til erytrocytter.
55214_spc.docx
Side 16 af 20
Biotransformation
Da bivalirudin er et peptid, forventes det at blive kataboliseret til dets bestanddele af
aminosyrer med efterfølgende optagelse af aminosyrerne i kroppen. Bivalirudin
metaboliseres af proteaser, inklusive trombin. Den primære metabolit, som fremkommer
når Arg3-Pro4-bindingen af den N-terminale sekvens fraspaltes af trombin, er ikke aktiv på
grund af tabet af affinitet til det katalytiske site på trombin. Cirka 20 % af bivalirudin
udskilles uforandret i urinen.
Elimination
Koncentration/tids-profilen efter intravenøs administration er godt beskrevet ved en to-
kompartment model. Eliminationen følger en 1. ordens- proces med en terminal
halveringstid på 25 ± 12 minutter hos patienter med normal nyrefunktion. Den relaterede
clearance er cirka 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.
Nedsat leverfunktion
Bivalirudins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion, men
forventes at være uændret, idet bivalirudin ikke metaboliseres af leverenzymer som
cytokrom P-450 isoenzymer.
Nedsat nyrefunktion
Den systemiske clearance af bivalirudin falder med den glomerulære filtrationsratio
(GFR). Clearance af bivalirudin er ens hos patienter med normal nyrefunktion og hos
patienter med let nedsat nyrefunktion. Clearance er reduceret med cirka 20 % hos patienter
med moderat eller svært nedsat nyrefunktion, og med 80 % hos dialyseafhængige patienter
(se Tabel 8).
Tabel 8. Farmakokinetiske parametre for bivalirudin hos patienter med normal og
nedsat nyrefunktion.
Nyrefunktion (GFR)
Clearance
(ml/min/kg)
Halveringstid
(minutter)
Normal nyrefunktion (≥ 90 ml/min)
Let nedsat nyrefunktion (60-89 ml/min)
Moderat nedsat nyrefunktion (30-59 ml/min)
Svært nedsat nyrefunktion (10-29 ml/min)
Dialyseafhængige patienter (der ikke er i dialyse)
3,5 timer
Ældre
Farmakokinetik er undersøgt hos ældre som en del af en nyrefarmakokinetik-undersøgelse.
Dosisjustering i denne aldersgruppe bør foretages på basis af den enkeltes nyrefunktion, se
pkt. 4.2.
Køn
Der er ingen kønsforskelle i bivalirudins farmakokinetik.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
De prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle
studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og
reproduktionstoksicitet.
Toksicitet hos dyr udsat for gentagen eller kontinuerlig eksponering (fra 1 dag til 4 ugers
55214_spc.docx
Side 17 af 20
behandlingsniveau med op til 10 gange klinisk steady state plasmakoncentration) var
begrænset til overdreven farmakologisk virkning. Sammenligning af enkeltdosis- og
flerdosisundersøgelser viste, at toksiciteten primært var relateret til varigheden af
behandlingen. Alle bivirkninger, primære og sekundære, forårsaget af ekstraordinær stor
farmakologisk aktivitet, var reversible. Bivirkninger forårsaget af forlænget fysiologisk
stress som resultat af en non-hæmostatisk koagulationstilstand forekom ikke efter kort tids
behandling – hvilket er sammenligneligt med klinisk brug -selv ved meget højere doser.
Bivalirudin er beregnet til korttidsbehandling, og der foreligger derfor ikke data på
langtidskarcinogenicitets-potentialet af bivalirudin. Dog har bivalirudin ikke vist hverken
mutagen eller klastogen virkning i de gennemførte standardundersøgelser.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Mannitol
Natriumhydroxid (til justering af pH)
6.2
Uforligeligheder
Nogle lægemidler bør ikke administreres intravenøst via det samme system som
bivalirudin, da det resulterer i uklarheder, dannelse af mikropartikler eller udfældninger,
der kan ses med det blotte øje i opløsningen. Det drejer sig om alteplase, amiodaron,
amphotericin B, chlorpromazinhydrochlorid (HCI), diazepam, prochlorperazinedisylat,
reteplase, streptokinase og vancomycin.
Følgende 6 lægemidler udviser koncentrationsafhængig uforligelighed med bivalirudin. I
Tabel 9 opsummeres kendte forligelige og uforligelige koncentrationer af disse stoffer. De
lægemidler, der er uforligelige med med bivalirudin i højere koncentrationer er:
Dobutaminhydrochlorid, famotidin, haloperidollactat, labetalolhydrochlorid, lorazepam og
promethazin HC1.
Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der nævnes i pkt. 6.6.
Tabel 9. Lægemidler med koncentrationsafhængig uforligelighed med bivalirudin.
Lægemidler
Forligelig dosiskoncentration
Uforligelig
dosiskoncentration
Dobutaminhydrochlorid
4 mg/ml
12,5 mg/ml
Famotidin
2 mg/ml
10 mg/ml
Haloperidollactat
0,2 mg/ml
5 mg/ml
Labetalolhydrochlorid
2 mg/ml
5 mg/ml
Lorazepam
0,5 mg/ml
2 mg/ml
Promethazinhydrochlorid
2 mg/ml
25 mg/ml
6.3
Opbevaringstid
30 måneder.
Den rekonstituerede opløsning kan opbevares i op til 24 timer ved 2 – 8 °C. Opløsningen
er under disse forhold både kemisk og fysisk stabil. Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).
Må ikke nedfryses.
55214_spc.docx
Side 18 af 20
Den fortyndede opløsning kan opbevares i op til 24 timer ved 25 °C. Opløsningen er under
disse forhold både kemisk og fysisk stabil.
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.
Må ikke nedfryses.
Produktet bør ud fra en mikrobiologisk synsvinkel anvendes straks, medmindre
åbning/rekonstitution/fortynding er blevet foretaget under forhold der udelukker risikoen
for mikrobiel kontaminering. Hvis den rekonstituerede/fortyndede opløsning ikke
anvendes straks, er opbevaringstid og -forhold før anvendelse brugerens eget ansvar.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
10 ml engangshætteglas af type I glas, lukket med en gummiprop (chlorbutyl) og forseglet
med en aluminium forsegling med flip-off hætte.
Pakningsstørrelser: 2 og 10 hætteglas.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Vejledning til klargøring
Opløsning, fortynding og indgivelse bør udføres under aseptiske forhold.
Tilsæt 5 ml sterilt vand til et hætteglas Bivalirudin "Reig Jofre" og vend hætteglasset
forsigtigt, indtil alt tørstof er opløst og opløsningen syner helt klar.
Udtræk de 5 ml opløsning fra hætteglasset og fortynd i et totalt volumen på 50 ml ved
tilsætning i enten en 5 % glucoseopløsning til injektion eller en 9 mg/ml
natriumchloridopløsning til injektion (0,9 %), således at den endelige koncentration af
bivalirudin bliver 5 mg/ml.
Den rekonstituerede/fortyndede opløsning bør inspiceres visuelt for partikler og
misfarvning både efter tilsætning af de 5 ml samt efter den endelige fortynding til 50 ml.
Opløsninger, der indeholder partikler, bør ikke anvendes.
Den rekonstituerede/fortyndede opløsning vil være klar til let opaliserende og farveløs til
svagt gul.
Rekonstituering kan kræve op til 3 eller 4 minutter.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
55214_spc.docx
Side 19 af 20
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Laboratorio Reig Jofre, S.A.
Gran Capitán 10
08970 Sant Joan Despí, Barcelona
Spanien
Repræsentant
Bioglan AB
Box 50310
Borggatan 31
202 13 Malmö
Sverige
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
55214
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
7. januar 2016
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
55214_spc.docx
Side 20 af 20