Bivalirudin "Reig Jofre" 250 mg pulver til koncentrat til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Indlægsseddel: Information til brugeren

Bivalirudin Reig Jofre 250 mg pulver til koncentrat til injektionsvæske og infusionsvæske,

opløsning

bivalirudin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.

ægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har e samme symptomer , som du.

Kontakt lægen, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

1. Virkning og anvendelse

2. Det skal du vide, før du begynder at bruge Bivalirudin Reig Jofre

3. Sådan skal du bruge Bivalirudin Reig Jofre

4. Bivirkninger

5. Opbevaring

6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1. Virkning og anvendelse

Bivalirudin Reig Jofre indeholder stoffet bivalirudin, som er et antitrombotisk lægemiddel.

Antitrombotiske lægemidler forhindrer dannelsen af blodpropper (tromber).

Bivalirudin Reig Jofre anvendes til patienter:

med brystsmerter som skyldes en hjertesygdom (akut koronar syndrom – AKS)

er skal have foretaget et kirurgisk indgreb, der skal forhindre tillukning af blodårerne (en

ballonudvidelse og/eller en undersøgelse, der kaldes perkutan koronar intervention (PCI)).

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2. Det skal du vide, før du begynder at bruge Bivalirudin Reig Jofre

Brug ikke Bivalirudin Reig Jofre:

hvis du er allergisk over for bivalirudin eller et eller flere af de øvrige indholdsstoffer i Bivalirudin

Reig Jofre (angivet i punkt 6) eller hirudiner (andre blodfortyndende lægemidler).

hvis du har eller for nylig har haft blødning fra mave, tarme, urinblære eller andre organer for

eksempel opdaget ved blod i din urin eller afføring (ikke menstruation)

vis dit blod har vanskeligt ved at størkne (nedsat antal blodplader)

hvis du har stærkt forhøjet blodtryk

hvis du har betændelse i hjertet -hvis du har svære nyreproblemer eller er dialysepatient.

Tal med din læge, hvis du er i tvivl.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du bruger Bivalirudin Reig Jofre,

hvis der opstår blødning (Bivalirudin Reig Jofre-behandling afbrydes, hvis dette sker). Under

behandlingen vil din læge undersøge dig for tegn på blødning.

hvis du tidligere er blevet behandlet med medicin, der ligner Bivalirudin Reig Jofre (f.eks.

lepirudin).

inden du får injektionen eller infusionen, vil din læge fortælle dig om kendetegnene ved

allergiske reaktioner. Sådanne reaktioner er ikke almindelige (forekommer hos 1 til 10 ud af

1000 personer).

hvis du får strålebehandling af de blodkar, som forsyner hjertet med blod (behandlingen

kaldes for beta-eller gamma-brakyterapi).

Når du er blevet behandlet med Bivalirudin Reig Jofre efter en hjertehændelse, skal du blive på

hospitalet i mindst 24 timer, og du skal overvåges for symptomer eller tegn, der ligner dem, du havde i

forbindelse med din hjertehændelse, og som medførte, at du blev indlagt på hospitalet.

Børn og unge

hvis du er barn (under 18 år), vil denne medicin ikke være egnet til dig.

Brug af anden medicin sammen med Bivalirudin Reig Jofre

Fortæl det altid til lægen

hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

hvis du bruger blodfortyndende medicin eller medicin til at forhindre dannelse af blodpropper

(antikoagulantia eller antitrombotika, f.eks. warfarin, dabigatran, apixaban, rivaroxaban,

acetylsalicylsyre, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor).

Disse typer medicin kan øge risikoen for bivirkninger som blødning, hvis den tages samtidig med

Bivalirudin Reig Jofre. Resultatet af din warfarinblodprøve (INR-prøve) kan påvirkes af Bivalirudin

Reig Jofre.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Bivalirudin Reig Jofre må kun anvendes under graviditet, hvis det er tvingende nødvendigt. Din læge

vil beslutte, om denne behandling er passende for dig. Hvis du ammer, vil din læge vurdere, om

Bivalirudin Reig Jofre må anvendes.

Trafik-og arbejdssikkerhed

Virkningen af medicinen er kortvarig. Bivalirudin Reig Jofre er et hospitalsprodukt, og det er derfor

usædvanligt, at det kan påvirke din evne til at køre eller betjene maskiner.

Bivalirudin Reig Jofre indeholder natrium

Lægemidlet indeholder mindre end 23 mg natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige

”natriumfri”.

3. Sådan skal du bruge Bivalirudin Reig Jofre

Behandlingen med Bivalirudin Reig Jofre vil blive overvåget af en læge. Lægen vil fastlægge, hvor

meget Bivalirudin Reig Jofre du skal have, samt tilberede medicinen.

Din kropsvægt og typen af behandling afgør, hvor stor dosis du får.

Dosis

For patienter med akut koronar syndrom (AKS), som behandles medicinsk,

er den anbefalede

startdosis:

0,1 mg/kg

kropsvægt som intravenøs indsprøjtning, efterfulgt af infusion (drop) i en vene på

0,25

mg/kg

kropsvægt i timen i op til 72 timer.

Hvis du

efter dette

skal gennemgå en særlig undersøgelse, som kaldes perkutan koronar intervention

(PCI), vil dosis blive øget til:

0,5 mg/kg kropsvægt som intravenøs indsprøjtning, efterfulgt af infusion (drop) i en vene på

1,75mg/kg kropsvægt i timen mindst så længe PCI-behandlingen varer. Denne intravenøse infusion

kan fortsætte i op til 4 timer.

Når undersøgelsen er afsluttet, kan infusionshastigheden blive sat ned til

0,25 mg/kg

kropvægt i

timen igen.

Hvis du skal have en koronararterie-graft-operation, vil behandlingen med bivalirudin enten blive

standset en time inden operationen, eller du vil modtage en ekstra dosis på

0,5 mg/kg

legemsvægt

som indsprøjtning efterfulgt af infusion med

1,75 mg/kg

legemsvægt/time.

For patienter, der starter med perkutan koronar intervention (PCI),

er den anbefalede startdosis:

0,75 mg/kg kropsvægt som indsprøjtning, efterfulgt umiddelbart efter med en infusion (drop) på

1,75 mg/kg kropsvægt i timen (den intravenøse infusion kan fortsætte i op til 4 timer).

Hvis du har nedsat nyrefunktion, kan dosisnedsættelse være nødvendig.

Hos ældre kan det være nødvendigt at reducere dosis, hvis de har nedsat nyrefunktion.

Lægen vil fastlægge, hvor lang tid behandlingen skal vare. Bivalirudin Reig Jofre gives i en blodåre

(aldrig i en muskel) først som en indsprøjtning og derefter efterfulgt af infusion (drop). Dette udføres

af en læge med erfaring inden for behandling af hjertesygdomme.

Hvis du får for meget Bivalirudin Reig Jofre

Din læge vil beslutte, hvordan du skal behandles. Dette kan indbefatte afbrydelse af behandlingen og

overvågning for tegn på bivirkninger.

Spørg lægen, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4. Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Hvis du

får nogle af følgende, potentielt alvorlige bivirkninger:

mens du er indlagt på hospital: fortæl det til en læge eller sygeplejerske med det samme

efter du har forladt hospitalet: kontakt din læge med det samme, eller søg omgående

skadestue eller hospital

De hyppigste (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer) alvorlige bivirkninger ved behandling

med Bivalirudin Reig Jofre er større blødning, der kan forekomme overalt inde i kroppen (f.eks. mave,

fordøjelse (herunder opkastning af blod eller blod i afføringen), abdomen, lunger, lyske, blære, hjerte,

øjne, ører, næse eller hjerne). Det kan i sjældne tilfælde medføre slagtilfælde eller døden. Hævelse

eller smerter i lysken eller armen, rygsmerter, blå mærker, hovedpine, hoste blod op, lyserød eller rød

urin, svedtendens, mathedsfornemmelse eller svimmelhed på grund af lavt blodtryk kan være tegn på

indre blødninger. Der er større sandsynlighed for, at blødning sker, når Bivalirudin Reig Jofre bruges

sammen med andre antikoagulanter eller antitrombotiske lægemidler (se pkt. 2 ’Det skal du vide, før

du begynder at bruge Bivalirudin Reig Jofre’).

Blødning eller blå mærker på punktursted (efter PCI-behandling) kan være smertefulde. Det kan i

sjældne tilfælde kræve operation for at reparere blodåren i lysken (fistel, pseudoaneurysme) (kan

forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer). Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af

100 personer) kan antallet af blodplader være lavt, hvilket kan forværre enhver blødning. Blødende

gummer (ikke almindelig, kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) er normalt ikke

alvorligt.

Allergiske reaktioner er ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) og

normalt ikke alvorlige, men kan blive alvorlige under visse omstændigheder og kan i sjældne

tilfælde medføre døden på grund af lavt blodtryk (shock). De kan begynde med begrænsede

symptomer, såsom kløe, hudrødme, udslæt eller små buler på huden. Reaktionerne kan blive

alvorligere med kløe i halsen, strammende fornemmelse omkring halsen, hævelse af øjne, ansigt,

tunge eller læber, pibende vejrtrækning (stridor) eller åndedrætsbesvær (hiven efter vejret).

Blodprop (trombose) er en ikke almindelig bivirkning (kan forekomme hos op til 1 ud af 100

personer), som kan resultere i alvorlige eller dødelige komplikationer som f.eks. hjerteanfald.

Blodprop omfatter også blodprop i hjertets blodårer (koronararterietrombose eller i en stent, der

føles som et hjerteanfald, der også kan være dødelig) eller blodprop i kateteret. Begge er sjældne

(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer).

Hvis du får nogen af følgende (potentielt mindre alvorlige) bivirkninger:

mens du er indlagt på hospital: fortæl det til en læge eller sygeplejerske

efter du har forladt hospitalet: søg først råd hos lægen. Hvis du ikke kan kontakte lægen, skal

du omgående søge skadestue eller hospital

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer)

mindre blødning

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

lavt antal blodlegemer (anæmi)

blå mærker (hæmatom)

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

kvalme og/eller opkastning

Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)

højere resultat af warfarinblodprøven (INR-test) (se punkt 2, Brug af anden medicin sammen med

Bivalirudin Reig Jofre)

angina eller brystsmerter

langsom puls (hjerterytme)

hurtig puls (hjerterytme)

stakåndethed

intet eller langsomt tilbageløb (reperfusionsskade): dårlig blodstrøm i hjertets blodårer, efter at de

har været åbnet igen

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen på www.meldenbivirkning.dk, ved at

kontakte Lægemiddelstyrelsen via mail på dkma@dkma.dk eller med almindeligt brev til

Lægemiddelstyrelsen, Axel Heides Gade 1, 2300 København S.

Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5. Opbevaring

Eftersom Bivalirudin Reig Jofre kun gives på hospitalet, er opbevaring af Bivalirudin Reig Jofre

sundhedspersonalets ansvar.

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på glas og karton efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Frysetørret pulver:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende

opbevaringen.

Den rekonstituerede opløsning: Kan opbevares i op til 24 timer ved 2 – 8 °C. Opløsningen er under

disse forhold både kemisk og fysisk stabil. Opbevares i køleskab (2 - 8 °C). Må ikke nedfryses.

Den fortyndede opløsning: Kan opbevares i op til 24 timer ved 25 °C. Opløsningen er under disse

forhold både kemisk og fysisk stabil. Opbevares ved temperaturer under 25 °C. Må ikke nedfryses.

Produktet bør ud fra en mikrobiologisk synsvinkel anvendes straks, medmindre

åbning/rekonstitution/fortynding er blevet foretaget under forhold der udelukker risikoen for mikrobiel

kontaminering. Hvis den rekonstituerede/fortyndede opløsning ikke anvendes straks, er

opbevaringstid og -forhold før anvendelse brugerens eget ansvar.

Opløsningen skal være klar til svagt opaliserende, farveløs til svagt gul. Lægen vil kontrollere

opløsningen inden brug og smide den ud, hvis den indeholde partikler eller er misfarvet.

6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Bivalirudin Reig Jofre indeholder

Aktivt stof: bivalirudin.

Hvert hætteglas indeholder 250 mg bivalirudin.

Efter rekonstitution (tilsætning af 5 ml vand til injektion i hætteglasset for at opløse pulveret)

indeholder 1 ml 50 mg bivalirudin.

Efter fortynding (blanding af 5 ml af den rekonstituerede opløsning i en infusionspose [samlet

mængde på 50 ml] med glucoseopløsning eller natriumchloridopløsning) indeholder 1 ml 5 mg

bivalirudin.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol og natriumhydroxid (til pH-justering)

Udseende og pakningsstørrelser

Bivalirudin Reig Jofre er et pulver til koncentrat til injektions- eller infusionsvæske, opløsning (pulver

til koncentrat).

Bivalirudin Reig Jofre er et hvidt til råhvidt pulver i et hætteglas.

Bivalirudin Reig Jofre fås i pakninger med 2 eller 10 hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Laboratorio Reig Jofre, S.A.

Gran Capitán 10

08970 Sant Joan Despí- Barcelona

Spanien

Lokal repræsentant

Bioglan AB

Box 50310

SE-202 13 Malmö

Sverige

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:

DK, FI, IS, NO, SE, UK

Bivalirudin Reig Jofre

Bivalirudina Sala

Denne indlægsseddel blev senest ændret 06.07.2016

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside

www.dkma.dk.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Følgende oplysninger er kun tiltænkt sundhedspersonale:

Sundhedspersonalet skal se de fuldstændige oplysninger om ordinering i produktresuméet.

Bivalirudin Reig Jofre er indiceret som antikoagulans til voksne patienter, som skal have foretaget

perkutan koronar intervention (PCI), herunder patienter med myokardieinfarkt med ST-elevation

(STEMI), som skal have foretaget primær PCI.

Bivalirudin Reig Jofre er også indiceret til behandling af voksne med ustabil angina/ myokardieinfarkt

uden ST-elevation (UA/NSTEMI) enten i tilfælde af akut eller tidligt indgreb.

Bivalirudin Reig Jofre bør administreres sammen med acetylsalicylsyre og clopidogrel.

Vejledning til klargøring

Opløsning, fortynding og indgivelse bør udføres under aseptiske forhold.

Tilsæt 5 ml sterilt vand til et hætteglas Bivalirudin Reig Jofre, og vend hætteglasset forsigtigt, indtil alt

tørstof er opløst, og opløsningen syner helt klar.

Udtræk de 5 ml opløsning fra hætteglasset, og fortynd i et totalt volumen på 5 % 50 ml

glucoseopløsning til injektion eller en 9 mg/ml natriumchloridopløsning til injektion (0,9 %), således

at den endelige koncentration af bivalirudin bliver 5 mg/ml.

Den rekonstituerede/fortyndede opløsning bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning både

efter tilsætning af de 5 ml samt efter den endelige fortynding til 50 ml. Opløsninger, der indeholder

partikler, bør ikke anvendes.

Den rekonstituerede/fortyndede opløsning vil være klar til let opaliserende og farveløs til svagt gul.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Uforligeligheder

Følgende lægemidler bør ikke administreres intravenøst via det samme system som bivalirudin, da det

resulterer i uklarheder, dannelse af mikropartikler eller udfældninger, der kan ses med det blotte øje i

opløsningen. Det drejer sig om alteplase, amiodaron HCI, amphotericin B, chlorpromazinhydrochlorid

(HCI), diazepam, prochlorperazinedisylat, reteplase, streptokinase og vancomycin HCI.

Følgende 6 lægemidler udviser koncentrationsafhængig uforligelighed med bivalirudin. Se pkt. 6.2,

der indeholder en oversigt over forligelige og uforligelige koncentrationer af disse stoffer. De

lægemidler, der er uforligelige med med bivalirudin i højere koncentrationer, er:

Dobutaminhydrochlorid, famotidin, haloperidollactat, labetalolhydrochlorid, lorazepam og

promethazin HC1.

Kontraindikationer

Bivalirudin Reig Jofre er kontraindiceret hos patienter med:

en kendt overfølsomhed over for bivalirudin eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller over for hirudiner

aktiv blødning eller øget blødningsrisiko på grund af hæmostaseforstyrrelser og/eller irreversible

koagulationsforstyrrelser

alvorlig ukontrolleret hypertension

subakut bakteriel endocarditis

svært nedsat nyrefunktion (GFR <30 ml/min) samt hos dialyseafhængige patienter (

se pkt. 4.3 i

produktresuméet).

Dosering

Patienter, der skal have foretaget PCI, herunder primær PCI

Til patienter, som skal have foretaget PCI, er den anbefalede dosis bivalirudin en intravenøs bolus på

0,75 mg/kg legemsvægt, direkte efterfulgt af intravenøs infusion med en hastighed på 1,75 mg/kg

legemsvægt/time som minimum til afsluttet PCI. Infusionen på 1,75 mg/kg legemsvægt/time kan

forlænges i op til 4 timer efter PCI, hvis det er klinisk relevant, og fortsættes derefter ved en reduceret

infusionsdosis på 0,25 mg/kg/time i 4-12 timer, hvis det er klinisk relevant.

Patienterne skal monitoreres omhyggeligt efter primær PCI for tegn og symptomer på

myokardieiskæmi.

Patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation (UA/NSTEMI).

Til patienter med akut koronart syndrom (AKS) er den anbefalede startdosis bivalirudin en intravenøs

bolus på 0,1 mg/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 0,25 mg/kg legemsvægt/time. Patienter, der

skal have medicinsk behandling, kan fortsætte med infusion af 0,25 mg/kg legemsvægt/time, i op til

72 timer.

Hvis

patienten fortsætter til PCI, bør der inden proceduren indgives en bolus yderligere på 0,5 mg

bivalirudin per kg legemsvægt, og infusionen skal øges til 1,75 mg/kg legemsvægt/time under selve

proceduren.

Efter PCI kan den reducerede infusionsdosis på 0,25 mg/kg legemsvægt/time genoptages over 4 – 12

timer, hvor det er klinisk relevant.

Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graft-bypass (CABG) uden brug af pumpe, skal fortsat

have intravenøs infusion af bivalirudin op til operationstidspunktet. Umiddelbart før operation

administreres en bolus på 0,5 mg/kg legemsvægt efterfulgt af intravenøs infusion på 1,75 mg/kg

legemsvægt/time under hele operationsforløbet.

Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graft-bypass (CABG) med brug af pumpe, skal fortsat

have intravenøs infusion med bivalirudin op til 1 time før operation, hvorefter infusionen afbrydes, og

patienten behandles med ufraktioneret heparin (UFH).

For at sikre en hensigtsmæssig administration af bivalirudin skal det helt opløste, rekonstituerede og

fortyndede præparat blandes grundigt før anvendelse (se pkt. 6). Bolusdosis skal indgives hurtigt

intravenøst for at sikre, at hele bolusdosis når patienten, før proceduren starter.

Intravenøse infusionsslanger skal primes med bivalirudin for at sikre kontinuitet i

lægemiddelinfusionen efter administration af bolusdosis.

Infusionen skal initieres straks efter administration af bolusdosis for at sikre dosering af patienten før

proceduren og kontinuerligt uden afbrydelser under hele proceduren. Sikkerheden og virkningen af en

bolusdosis af bivalirudin uden efterfølgende infusion er ikke evalueret og frarådes – også ved en

planlagt kortvarig PCI.

Stigning i aktiveret koagulationstid (ACT) kan benyttes som tegn på, at en patient har fået bivalirudin.

Nedsat nyrefunktion

Bivalirudin Reig Jofre er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat nyreinsufficiens (GFR<30

ml/min) samt hos dialyseafhængige patienter (se pkt. 4.3).

Dosis ved AKS (0,1 mg/kg bolus/0,25 mg/kg legemsvægt/time infusion) skal ikke reduceres hos

patienter med let til moderat nyreinsufficiens.

Ved PCI (uanset om der er initieret behandling for AKS med bivalirudin) bør infusionshastigheden

nedsættes til 1,4 mg/kg legemsvægt/time hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (GFR 30-59

ml/min). Bolusdosis skal bibeholdes som beskrevet ovenfor ved AKS eller PCI.

Nedsat leverfunktion

Justering af dosis er ikke nødvendig.

(Fuldstændige oplysninger om dosering findes i pkt. 4.2 i produktresuméet)

Opbevaringstid

30 måneder.

Den rekonstituerede opløsning kan opbevares i op til 24 timer ved 2 – 8 °C. Opløsningen er under

disse forhold både kemisk og fysisk stabil. Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Må ikke nedfryses.

Den fortyndede opløsning kan opbevares i op til 24 timer ved 25 °C. Opløsningen er under disse

forhold både kemisk og fysisk stabil. Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C. Må ikke

nedfryses.

Produktet bør ud fra en mikrobiologisk synsvinkel anvendes straks, medmindre

åbning/rekonstitution/fortynding er blevet foretaget under forhold der udelukker risikoen for mikrobiel

kontaminering. Hvis den rekonstituerede/fortyndede opløsning ikke anvendes straks, er

opbevaringstid og -forhold før anvendelse brugerens eget ansvar.

7. januar 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Bivalirudin "Reig Jofre",

pulver til koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29555

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bivalirudin "Reig Jofre"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 hætteglas indeholder 250 mg bivalirudin.

Efter rekonstitution indeholder 1 ml 50 mg bivalirudin.

Efter fortynding indeholder 1 ml 5 mg bivalirudin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning.

Hvidt til råhvidt pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Bivalirudin "Reig Jofre" er indiceret som antikoagulans til voksne patienter, som skal have

foretaget perkutan koronar intervention (PCI), herunder patienter med myokardieinfarkt

med ST-elevation (STEMI), som skal have foretaget primær PCI.

Bivalirudin "Reig Jofre" er også indiceret til behandling af voksne med ustabil angina/

myokardieinfarkt uden ST-elevation (UA/NSTEMI) enten i tilfælde af akut eller tidligt

indgreb.

Bivalirudin "Reig Jofre" bør administreres sammen med acetylsalicylsyre og clopidogrel.

55214_spc.docx

Side 1 af 20

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Bivalirudin "Reig Jofre" skal administreres af læger med erfaring inden for akut

koronarbehandling eller koronare interventionsprocedurer.

Dosering

Patienter, der skal have foretaget PCI, herunder primær PCI

Til patienter, som skal have foretaget PCI, er den anbefalede dosis bivalirudin en

intravenøs bolus på 0,75 mg/kg legemsvægt, direkte efterfulgt af intravenøs infusion med

en hastighed på 1,75 mg/kg legemsvægt/time som minimum til afsluttet PCI. Infusionenpå

1,75 mg/kg legemsvægt/time kan forlænges i op til 4 timer efter PCI, hvis det er klinisk

relevant, og fortsættes derefter ved en reduceret infusionsdosis på 0,25 mg/kg/time i 4-12

timer, hvis det er klinisk relevant.

Patienterne skal monitoreres omhyggeligt efter primær PCI for tegn og symptomer på

myokardieiskæmi.

Patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation (UA/NSTEMI).

Til patienter med akut koronart syndrom (AKS) er den anbefalede startdosis bivalirudin en

intravenøs bolus på 0,1 mg/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 0,25 mg/kg

legemsvægt/time. Patienter, der skal have medicinsk behandling, kan fortsætte med

infusion af 0,25 mg/kg legemsvægt/time, i op til 72 timer.

Hvis patienten fortsætter til PCI, bør der inden proceduren indgives en bolus yderligere på

0,5 mg bivalirudin per kg legemsvægt, og infusionen skal øges til 1,75 mg/kg

legemsvægt/time under selve proceduren. Efter PCI kan den reducerede infusionsdosis på

0,25 mg/kg legemsvægt/time genoptages over 4-12 timer, hvor det er klinisk relevant.

Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graft-bypass (CABG) uden brug af pumpe,

skal fortsat have intravenøs infusion af bivalirudin op til operationstidspunktet.

Umiddelbart før operation administreres en bolus på 0,5 mg/kg legemsvægt efterfulgt af

intravenøs infusion på 1,75 mg/kg legemsvægt/time under hele operationsforløbet.

Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graff-bypass (CABG) med brug af pumpe,

skal fortsat have intravenøs infusion med bivalirudin op til 1 time før operation, hvorefter

infusionen afbrydes og patienten behandles med ufraktioneret heparin (UFH).

For at sikre en hensigtsmæssig administration af bivalirudin skal det helt opløste,

rekonstituerede og fortyndede præparat blandes grundigt før anvendelse (se pkt. 6).

Bolusdosis skal indgives hurtigt intravenøst for at sikre, at hele bolusdosis når patienten,

før proceduren starter.

Intravenøse infusionsslanger skal primes med bivalirudin for at sikre kontinuitet i

lægemiddelinfusionen efter administration af bolusdosis.

Infusionen skal initieres straks efter administration af bolusdosis for at sikre dosering af

patienten før proceduren og kontinuerligt uden afbrydelser under hele proceduren.

Sikkerheden og virkningen af en bolusdosis af bivalirudin uden efterfølgende infusion er

ikke evalueret og frarådes – også ved en planlagt kortvarig PCI.

Stigning i aktiveret koagulationstid (ACT) kan benyttes som tegn på, at en patient har fået

bivalirudin.

55214_spc.docx

Side 2 af 20

5 minutter efter bivalirudin bolus ligger ACT-værdien i gennemsnit på 365 ± 100

sekunder. Hvis ACT-værdien efter 5 minutter er lavere end 225 sekunder, bør der indgives

en ny bolusdosis på 0,3 mg/kg.

Når ACT-værdien er over 225 sekunder, er yderligere monitorering ikke nødvendig,

forudsat at den fortsatte infusion administreres med 1,75 mg/kg/t.

Hvis stigningen i ACT er utilstrækkelig, skal det overvejes, om der er sket en

medicineringsfejl, f.eks. utilstrækkelig blanding af Bivalirudin "Reig Jofre" eller fejl i det

intravenøse udstyr.

Den arterielle sheath kan fjernes 2 timer efter afsluttet bivalirudininfusion uden

monitorering af antikoagulationen.

Brug sammen med andre antikoagulantia

Hos STEMI-patienter, der skal have foretaget primær PCI, skal supplerende

standardbehandling før hospitalsindlæggelse omfatte clopidogrel og kan omfatte tidlig

administration af UFH (jf. pkt. 5.1).

Bivalirudin "Reig Jofre"behandlingen kan påbegyndes 30 minutter efter seponering af

intravenøst administreret ufraktioneret heparin eller 8 timer efter seponering af subkutant

administreret lavmolekylært heparin.

Bivalirudin "Reig Jofre" kan benyttes sammen med en GPIIb/IIIa-inhibitor. Yderligere

information om brug af bivalirudin med eller uden GPIIb/IIIa-inhibitor kan findes i pkt.

5.1.

Nedsat nyrefunktion

Bivalirudin "Reig Jofre" er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat

nyreinsufficiens (GFR<30 ml/min) samt hos dialyseafhængige patienter (se pkt. 4.3).

Dosis ved AKS (0,1 mg/kg bolus/0,25 mg/kg legemsvægt/time infusion) skal ikke

reduceres hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens.

Ved PCI (uanset om der er initieret behandling for AKS med bivalirudin) bør

infusionshastigheden nedsættes til 1,4 mg/kg legemsvægt/time hos patienter med moderat

nedsat nyrefunktion (GFR 30-59 ml/min). Bolusdosis skal bibeholdes som beskrevet

ovenfor ved AKS eller PCI.

Patienter med nedsat nyrefunktion skal monitoreres omhyggeligt for kliniske tegn på

blødning under PCI, eftersom clearance af bivalirudin er nedsat hos disse patienter (se pkt.

5.2).

Hvis ACT-værdien er lavere end 225 sekunder, skal der indgives en ny bolusdosis på 0,3

mg/kg, og 5 minutter efter denne bolusdosis skal ACT måles igen.

Hvis stigningen i ACT er utilstrækkelig, skal det overvejes, om der er sket en

medicineringsfejl, f.eks. utilstrækkelig blanding af Bivalirudin "Reig Jofre" eller fejl i det

intravenøse udstyr.

55214_spc.docx

Side 3 af 20

Nedsat leverfunktion

Justering af dosis er ikke nødvendig. Farmakokinetiske undersøgelser viser, at

levermetabolisme af bivalirudin er begrænset, og man har derfor ikke specifikt undersøgt

virkning og sikkerhed af bivalirudin hos patienter med nedsat leverfunktion.

Ældre

Der bør udvises særlig opmærksomhed på grund af høj risiko for blødning ved behandling

af ældresom følge af aldersbetinget nedsat nyrefunktion. Dosisjustering i denne

aldersgruppe bør foretages på basis af den enkeltes nyrefunktion.

Børn

Der er ingen relevant indikation for brug af Bivalirudin "Reig Jofre" til børn eller unge

under 18 år.

Administration

Bivalirudin "Reig Jofre" er beregnet til intravenøs anvendelse.

Bivalirudin "Reig Jofre" skal først rekonstitueres til en opløsning på 50 mg bivalirudin/ml.

Rekonstitueret materiale skal derefter fortyndes yderligere til en volumen på 50 ml, så der

opnås en opløsning på 5 mg bivalirudin/ml.

Rekonstitueret og fortyndet produkt skal blandes grundigt inden indgivelse.

Opløsningen skal være klar til svagt opaliserende, farveløs til svagt gul.

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt.

6.6.

4.3

Kontraindikationer

Bivalirudin "Reig Jofre" er kontraindiceret hos patienter med:

en kendt overfølsomhed over for det aktive stof, hirudiner eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

aktiv blødning eller øget blødningsrisiko på grund af hæmostaseforstyrrelser og/eller

irreversible koagulationsforstyrrelser

alvorlig ukontrolleret hypertension

subakut bakteriel endocarditis

svært nedsat nyrefunktion (GFR <30 ml/min) samt hos dialyseafhængige patienter

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Bivalirudin "Reig Jofre" er ikke beregnet til intramuskulær brug. Må ikke gives

intramuskulært.

Blødning

Patienten skal observeres omhyggeligt for symptomer og tegn på blødning under

behandlingen, navnlig hvis bivalirudin kombineres med et andet antikoagulantium (se pkt.

4.5). Selv om de fleste blødningstilfælde relateret til bivalirudin opstår ved

arteriepunkturstedet hos patienter, som får foretaget PCI, kan blødning opstå hvor som

helst under behandlingen. Uforklarede fald i hæmatokrit, hæmoglobin eller blodtryk kan

indikere blødning. Behandlingen bør stoppes ved observeret blødning eller mistanke om

blødning.

55214_spc.docx

Side 4 af 20

Der er ingen kendt antidot til bivalirudin, men virkengen aftager hurtigt (T½ er 35 - 40

minutter).

Samtidig administration med trombocythæmmere eller antikoagulantia

Kombineret anvendelse af antikoagulantia kan forventes at øge blødningsrisikoen (se pkt.

4.5). Kliniske og biologiske hæmostaseparametre skal måles regelmæssigt, når bivalirudin

kombineres med en trombocythæmmer og et antikoagulerende lægemiddel.

Hos patienter, som tager warfarin og behandles med bivalirudin, skal det overvejes at

monitorere INR (International Normalised Ratio) for at sikre, at det vender tilbage til

niveauerne fra før behandling efter seponering af bivalirudinbehandlingen.

Overfølsomhed

Allergiske hypersensitivitetsreaktioner er rapporteret med hyppigheden ”ikke almindelig”

(≥ 1/1.000 til ≤ 1/100) i de kliniske forsøg. Der bør tages de nødvendige forholdsregler til

håndtering af disse. Patienten bør informeres om de tidlige tegn på

overfølsomhedsreaktioner som omfatter nældefeber, generaliseret urticaria, trykken for

brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af chok skal

gældende standard for shockbehandling initieres. I post-marketing rapporter er anafylaksi,

herunder anafylaktisk chok med dødelig udgang, rapporteret meget sjældent (<1/10.000)

(se pkt. 4.8).

Behandlingsrelaterede positive bivalirudinantistoffer er sjældne og har ikke været

forbundet med kliniske tilfælde af allergiske eller anafylaktiske reaktioner. Forsigtighed

bør udvises hos patienter som tidligere har været behandlet med lepirudin og som har

dannet antistoffer mod lepirudin.

Akut stenttrombose

Akut stenttrombose (<24 timer) er observeret hos patienter med STEMI, der skal have

foretaget primær PCI, og er blevet behandlet med revaskularisering af det behandlede kar

(TVR) (jf. pkt. 4.8 og 5.1). Patienter skal i mindst 24 timer blive på en klinik, som kan

behandle iskæmiske komplikationer, og skal monitoreres omhyggeligt efter primær PCI for

tegn og symptomer på myokardieiskæmi.

Brakyterapi

Under behandling med Bivalirudin "Reig Jofre" er set trombedannelse under gamma-

brakyterapi-procedurer.

Bivalirudin "Reig Jofre" bør anvendes med forsigtighed under beta-brakyterapi-procedurer.

Hjælpestof

Bivalirudin "Reig Jofre" indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. hætteglas,

dvs. det er i det væsentlige ”natriumfri”.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser har været udført med blodplade-inhibitorer, herunder

acetylsalicylsyre, ticlopidin, clopidogrel, abciximab, eptifibatid eller tirofiban. Resultaterne

antyder ingen farmakodynamiske interaktioner med disse stoffer.

På baggrund af kendskab til virkningsmekanismen kan kombineret brug af antikoagulantia

(heparin, warfarin, trombolytika eller trombocythæmmende stoffer) forventes at øge

55214_spc.docx

Side 5 af 20

risikoen for blødning.

I alle tilfælde bør kliniske og biologiske hæmostaseparametre måles regelmæssigt, når

bivalirudin kombineres med en trombocythæmmer og et antikoagulerende lægemiddel.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af bivalirudin til gravide kvinder.

Data fra dyreforsøg er utilstrækkelige hvad angår virkningen på graviditet, embryonal/føtal

udvikling, fødsel og postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Bivalirudin "Reig Jofre" bør ikke anvendes under graviditet, medmindre kvindens kliniske

tilstand nødvendiggør behandling med bivalirudin.

Amning

Det vides ikke, om bivalirudin udskilles i human mælk. Bivalirudin "Reig Jofre" bør

anvendes med forsigtighed til ammende kvinder.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Bivalirudin "Reig Jofre" påvirker ikke eller kun i ubetydelig gradevnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De hyppigste alvorlige og letale bivirkninger er major blødning (blødning på

indstiksstedet og andre steder, herunder også intrakraniel blødning) og overfølsomhed,

herunder også anafylaktisk shock. Der er indberettet sjældne tilfælde af

koronararterietrombose og koronar stenttrombose med myokardieinfarkt samt

katetertrombose. Administrationsfejl kan medføre letal trombose.

Hos patienter, som får warfarin, øges INR ved administration af bivalirudin.

Skematisk oversigt over bivirkninger

Bivirkninger ved bivalirudin fra HORIZONS-, ACUITY- og REPLACE-2-studierne samt

fra erfaring efter markedsføring er anført efter systemorganklasse i Tabel 1.

Tabel 1: Bivirkninger ved bivalirudin fra HORIZONS-, ACUITY-og REPLACE-2-

studierne samt fra erfaring efter markedsføring

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

1/10)

Ikke almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Blod og

lymfesystem

Fald i

hæmoglobin

Trombocytopeni,

anæmi

Forhøjet INR

Immunsystemet

Overfølsomhed,

inkl.

anafylaktiske

reaktioner og

shock, inkl.

rapporter med

55214_spc.docx

Side 6 af 20

letal udgang

Nervesystemet

Hovedpine

Intrakraniel

blødning

Øjne

Intraokulær

blødning

Øre og labyrint

Blødning i øret

Hjerte

Myokardieinfarkt

Hjertetamponade

Hæmo-

perikardium

Koronararterie-

trombose

Angina pectoris

Bradykardi

Ventrikulær

takykardi

Brystsmerter

Vaskulære

sygdomme

Minor

blødning på

ethvert sted

Major blødning

på ethvert sted,

inkl. rapporter

med letal

udgang

Hæmatom

Hypotension

Koronar

stenttrombose,

inkl. rapporter

med letal udgang

Trombose, inkl.

rapporter med

letal udgang AV-

fistel

Katetertrombose

Vaskulær

pseudoaneurisme

Kompartmen

tsyndrom

Luftveje, thorax

og mediastinum

Næseblod

Hæmoptyse

Faryngeal

blødning

Pulmonal

blødning

Dyspnø

Mave-tarm-

kanalen

Gastrointestinal

blødning (inkl.

hæmatemese,

melæna,

øsofageal

blødning, anal

blødning),

Retroperitoneal

blødning

Gingival

blødning Kvalme

Peritoneal

blødning

Retroperitonealt

hæmatom

Opkastning

Hud og

subkutane væv

Ekkymose

Udslæt

Urticaria

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Rygsmerter

Lyskesmerter

Nyrer og

urinveje

Hæmaturi

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Blødning på

administrations-

stedet

Hæmatom ved

arteriepunktur-

Reaktioner på

administrations-

stedet (gener ved

administrations-

stedet, smerter

55214_spc.docx

Side 7 af 20

stedet >5 cm

Hæmatom ved

arteriepunktur-

stedet <5 cm

ved administra-

tionsstedet,

reaktioner ved

punkturstedet)

Traumer,

Reperfusions-

forgiftninger og

skade (intet eller

Behandlings-

komplikationer

langsomt reflow)

Kontusion

Bivirkninger påvist efter markedsføring

Kompartmentsyndrom er rapporteret efter markedsføring som en komplikation ved underarmshæmatom

efter administration af bivalirudin via arteria radialis

Stenttrombose er beskrevet nærmere i pkt. 4.8: HORIZONS-studiet (patienter med STEMI, der får

foretaget primær PCI). Der henvises også til pkt. 4.4 vedr. anvisninger for monitorering af akut

stenttrombose. Instruktioner angående monitorering af akut stenttrombose findes i pkt. 4.4.

Pkt. 4.4 beskriver forsigtighedsregler for monitorering af INR, når bivalirudin administreres samtidig med

warfarin.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Blødning

I alle kliniske forsøg blev blødningsdata indsamlet separat fra andre bivirkninger, og disse

er opsummeret i Tabel 6 sammen med de blødningsdefinitioner, der anvendes i hvert

forsøg.

HORIZONS-studiet

(patienter med STEMI, der fik foretaget primær PCI)

Blodplader, blødning og størkning

I HORIZONS-studiet var både major og minor blødning almindelig (≥1/100 til <1/10).

Forekomsten af major og minor blødning var signifikant mindre hos patienter, som blev

behandlet med bivalirudin, i forhold til patienter, som blev behandlet med heparin plus en

GP IIb/IIIa-inhibitor. Forekomsten af major blødning fremgår af Tabel 6. Major blødning

forekom hyppigst på sheath-punkturstedet. Den hyppigste hændelse var et hæmatom på <5

cm ved punkturstedet.

I HORIZONS-studiet blev trombocytopeni rapporteret hos 26 (1,6 %) af de

bivalirudinbehandlede patienter og hos 67 (3,9 %) af de patienter, som blev behandlet med

heparin plus en GP IIb/IIIainhibitor. Alle disse bivalirudinbehandlede patienter fik

samtidig acetylsalicylsyre, og alle undtagen 1 fik clopidogrel, mens 15 også fik en GP

IIb/IIIa-inhibitor.

ACUITY-studiet

(patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation

(UA/NSTEMI))

Følgende data er baseret på en klinisk undersøgelse med bivalirudin hos 13.819 patienter

med AKS;

4.612 patienter blev randomiseret til behandling kun med bivalirudin; 4.604 blev

randomiseret til behandling med bivalirudin og en GP IIb/IIIa-inhibitor og 4.603 blev

randomiseret til behandling med enten ufraktioneret heparin eller enoxaprin og en GP

IIb/IIIa-inhibitor. Bivirkninger sås hyppigere hos kvinder og ældre patienter over 65 år

sammenlignet med mænd eller yngre patienter, såvel i gruppen behandlet med bivalirudin,

som i den heparin-behandlede sammenligningsgruppe.

Cirka 23,3 % af de patienter som fik bivalirudin oplevede mindst én uønsket hændelse og

2,1 % oplevede en lægemiddelrelateret bivirkning. Bivirkningerne ved bivalirudin er

55214_spc.docx

Side 8 af 20

grupperet i organklasser og listet i Tabel 1.

Blodplader, blødning og størkning

I ACUITY blev blødningsdata indsamlet adskilt fra bivirkningsdata.

Major blødning blev defineret som en af følgende: Intrakraniel, retroperitoneal, intraokulær

blødning eller blødning på punkturstedet, hvor radiologisk eller kirurgisk indgreb var

nødvendigt, hæmatom ≥5 cm diameter på punkturstedet, reduktion af

hæmoglobinkoncentrationen på ≥4 g/dl uden synlig blødningskilde, reduktion af

hæmoglobinkoncentrationen på ≥3 g/dl med synlig blødningskilde, gentaget operation for

blødning eller brug af ethvert blodprodukt til transfusion. Minor blødning er defineret som

en hvilken som helst blødning, som ikke opfyldte kriteriet for en major blødning. Minor

blødning var meget almindelig (≥ 1/10), og major blødning var almindelig (≥ 1/100 og <

1/10).

Hyppigheden af major blødning fremgår af Tabel 6 for Intent-to-treat- (ITT) populationen

og Tabel 7 for per protokol-populationen (patienter som fik clopidogrel og

acetylsalicylsyre).. Både major blødning og minor blødning var signifikant mindre hyppige

i gruppen, der kun fik bivalirudin end i heparin-+ GP IIb/IIIa-inhibitor-gruppen og

bivalirudin + GP IIb/IIIa-inhibitor-gruppen. Lignende fald i antal blødninger blev

observeret hos patienter, der blev skiftet fra heparinbaseret behandling til behandling med

bivalirudin (N=2.078).

Major blødning optrådte hyppigst på sheath-punkturstedet. Andre mindre hyppigt

observerede blødningssteder med blødning med en frekvens på over 0,1 % (ikke

almindelig) omfattede: ”andre” punktursteder, retroperitonealt, mave-tarmkanal, øre, næse

eller hals.

Trombocytopeni blev rapporteret hos 10 bivalirudin-behandlede patienter, som deltog i

ACUITYundersøgelsen (0,1 %). Størstedelen af disse patienter var i samtidig behandling

med acetylsalicylsyre og clopidogrel, og 6 ud af 10 patienter fik også en GP IIb/IIIa-

hæmmer. Dødeligheden blandt disse patienter var lig nul.

REPLACE-2-studiet

(patienter, der får foretaget PCI)

Følgende data er baseret på en klinisk undersøgelse med bivalirudin med 6.000 patienter,

som fik foretaget PCI, hvoraf halvdelen blev behandlet med bivalirudin (REPLACE-2).

Bivirkninger var hyppigere hos kvinder og hos patienter over 65 år i forhold til hos mænd

og hos yngre patienter, såvel i gruppen behandlet med bivalirudin som i

sammenligningsgruppen behandlet med heparin.

Cirka 30 % af de patienter, som fik bivalirudin, oplevede mindst én uønsket hændelse, og 3

% oplevede en bivirkning. Bivirkninger ved bivalirudin er listet i Tabel 1 efter

organklasser.

Blodplader, blødning og størkning

I REPLACE-2 blev blødningsdata indsamlet særskilt fra bivirkningsdata. Hyppigheden af

major blødning hos ITT-populationen vises i Tabel 6.

Major blødning blev defineret som forekomst af: Intrakraniel blødning, retroperitoneal

blødning, blodtab, som udløser transfusion af mindst to portioner fuldblod eller pakkede

røde blodceller, eller blødning, som resulterer i et fald i hæmoglobinkoncentrationen på

55214_spc.docx

Side 9 af 20

mere end 3 g/dl eller et fald i hæmoglobinkoncentrationen på mere end 4g/dl (eller 12 % i

hæmatokrit), uden at der er identificeret en blødningskilde. Minor blødning blev defineret

som enhver blødning, som ikke opfyldte kriterier for en major blødning. Minor blødning

var meget almindelig (≥ 1/10), og major blødning var almindelig (≥ 1/100 til < 1/10).

Både minor blødning og major blødning var signifikant mindre hyppig i

bivalirudingruppen end i heparin-+ GPIIb/IIIa-inhibitor-gruppen. Major blødning opstod

hyppigst ved punkturstedet. Andre, mindre hyppigt observerede blødningssteder

inkluderede ”andre” punktursteder, retroperitonealt, gastrointestinalt, øre, næse eller hals.

Disse forekom med en hyppighed på mere end 0,1 % (ikke almindelig).

I REPLACE-2 forekom trombocytopeni hos 20 bivalirudinbehandlede patienter (0,7 %).

De fleste af disse patienter fik samtidig acetylsalicylsyre og clopidogrel, og 10 ud af 20

patienter fik også en GP IIb/IIIa-inhibitor. Dødeligheden blandt disse patienter var lig nul.

Akutte kardielle tilfælde

HORIZONS-studiet

(patienter med STEMI, der får foretaget primær PCI)

Følgende data er baseret på et klinisk forsøg med bivalirudin til patienter med STEMI, der

fik foretaget primær PCI. 1.800 patienter blev randomiseret til bivalirudin alene, mens

1.802 blev randomiseret til heparin plus GP IIb/IIIa-inhibitor. Alvorlige bivirkninger blev

rapporteret hyppigere i gruppen med heparin plus GP IIb/IIIa end i gruppen, der blev

behandlet med bivalirudin.

I alt 55,1 % af de patienter, som fik bivalirudin, oplevede mindst én ugunstig hændelse, og

8,7 % oplevede en bivirkning. Bivirkninger for bivalirudin er anført efter

systemorganklasse i Tabel 1. Forekomsten af stenttrombose i løbet af de første 24 timer var

1,5 % hos patienter, som fik bivalirudin, versus 0,3 % hos patienter, som fik UFH plus GP

IIb/IIIa-inhibitor (p=0,0002). Der forekom to dødsfald efter akut stenttrombose, 1 i hver

arm af forsøget. Forekomsten af stenttrombose fra 24 timer til 30 dage var 1,2 % hos

patienter, som fik bivalirudin, versus 1,9 % hos patienter, som fik UFH plus GP IIb/IIIa-

inhibitor (p=0,1553). I alt forekom der 17 dødsfald efter subakut stenttrombose, 3 i

bivalirudinarmen og 14 i UFH plus GP IIb/IIIa-armen. Der var ingen statistisk signifikant

forskel i hyppigheden af stenttrombose mellem behandlingsarmene efter 30 dage

(p=0,3257) og 1 år (p=0,7754).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I kliniske studier er der rapporteret om overdosering ved op til 10 gange den anbefalede

dosering. Bolusdoser op til 7,5 mg/kg med bivalirudin som enkeltdosis er også rapporteret.

Blødning er observeret i nogle rapporter om overdosering.

55214_spc.docx

Side 10 af 20

I tilfælde af overdosering skal behandling med bivalirudin straks afbrydes, og patienten

skal overvåges nøje for tegn på blødning.

I tilfælde af alvorlig blødning skal behandling med bivalirudin afbrydes straks. Der er

ingen kendt antidot til bivalirudin, men bivalirudin kan fjernes ved hæmodialyse.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: B 01 AE 06. Antitrombotiske midler, direkte virkende trombin-inhibitor.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Bivalirudin "Reig Jofre" indeholder bivalirudin, som er en direkte og specifik

trombininhibitor, som bindes både til det katalytiske site og det anionbindende exosite for

både det frie trombin i opløsning og det fibrinbundne trombin i tromben.

Trombin spiller en central rolle i den trombotiske proces ved at spalte fibrinogen til

fibrinmonomerer og ved at aktivere faktor XIII til faktor XIIIa, således at fibrin danner et

kovalent krydsbundet netværk, som stabiliserer tromben. Trombin aktiverer også faktor V

og VIII, som fremmer yderligere trombindannelse og aktiverer trombocytterne, hvilket

stimulerer aggregation og frigivelse fra granula. Bivalirudin hæmmer alle disse

trombinvirkninger.

Bindingen af bivalirudin til trombin – og dermed dets aktivitet – er reversibel, idet trombin

langsomt spalter bivalirudin, Arg3-Pro4-bindingen, hvilket medfører en genetablering af

trombins funktion som aktiv site. Dermed virker bivalirudin initialt som en komplet non-

kompetitiv trombin-inhibitor, men ændrer sig over tid til at blive en kompetetiv inhibitor,

som muliggør, at initialt inhiberede trombinmolekyler kan interagere med andre

koagulationsubstrater og medvirke til koagulation om nødvendigt.

In vitro undersøgelser har vist, at bivalirudin hæmmer både opløst (frit) og fibrinbundet

trombin i tromben. Bivalirudin forbliver aktiv og bliver ikke neutraliseret af stoffer, der

frigives ved trombocytaktivering.

In vitro undersøgelser har også vist, at bivalirudin forlænger den aktiverede partielle

tromboplastintid (aPTT), trombintiden (TT) og pro-trombintiden (PT) i normal human

plasma på en koncentrationsafhængig måde og at bivalirudin ikke inducerer

blodpladeaggregationsrespons mod sera fra patienter med kendt tidligere Heparin-

Induceret-Trombocytopeni/Trombose Syndrom (HIT/HITTS).

Hos raske frivillige og patienter udviser bivalirudin en dosis-og koncentrationsafhængig

antikoagulationsaktivitet påvist ved forlængelse af ACT, aPTT, PT, INR og TT. Intravenøs

administration af bivalirudin viser målbar antikoagulation inden for minutter.

Farmakodymanisk virkning

55214_spc.docx

Side 11 af 20

Den farmakodynamiske virkning af bivalirudin kan vurderes ved måling af

antikoagulationsaktivitet, herunder ACT. ACT-værdien er positivt korreleret med dosis og

plasmakoncentrationen af den indgivne mængde bivalirudin. Data fra 366 patienter viser,

at ACT ikke påvirkes af samtidig behandling med en GP IIb/IIIa-inhibitor.

Klinisk virkning og sikkerhed

I kliniske undersøgelser har bivalirudin vist sig at give tilstrækkelig antikoagulation under

PCI-procedurer.

HORIZONS-studiet

(patienter med STEMI, der får foretaget primær PCI)

HORIZONS-studiet var et prospektivt, enkeltblindt, randomiseret, multicenterforsøg med

to arme udført med henblik på at klarlægge bivalirudins sikkerhed og virkning hos

patienter med STEMI, der får foretaget en primær PCI-med stentimplantation med enten

en langsomt afgivende paclitaxelafgivende stent (TAXUS™) eller en i øvrigt identisk stent

i bart metal uden overfladebehandling (Express2™). I alt 3.602 patienter blev randomiseret

til at få enten bivalirudin (1.800 patienter) eller ufraktioneret heparin plus en GP IIb/IIIa-

inhibitor (1.802 patienter). Alle patienter fik acetylsalicylsyre og clopidogrel, og dobbelt så

mange patienter (omtrent 64 %) fik en begyndelsesdosis clopidogrel på 600 mg i stedet for

en begyndelsesdosis clopidogrel på 300 mg. Omtrent 66 % af patienterne var tidligere

blevet behandlet med ufraktioneret heparin.

Den bivalirudindosis, der blev brugt i HORIZONS, var den samme, som blev anvendt i

REPLACE-2studiet (bolus på 0,75 mg/kg efterfulgt af en infusion på 1,75 mg/kg

legemsvægt/time). I alt 92,9 % af de behandlede patienter gennemgik primær PCI som

deres primære behandlingsstrategi.

Analysen og resultaterne for HORIZONS-studiet efter 30 dage for den samlede (ITT)

population fremgår af Tabel 2. Resultaterne efter 1 år stemte overens med resultaterne efter

30 dage.

Blødningsdefinitioner og resultater fra HORIZONS-studiet fremgår af Tabel 6.

Tabel 2. HORIZONS 30-dages forsøgsresultater (intent-to-treat-population)

Endepunkt

Bivalirudin

(%)

Ufraktioneret

heparin + GP

IIb/IIIainhibitor

(%)

Relativ risiko

[95 % CI]

p-værdi*

N= 1.800

N= 1.802

Sammensat, 30 dage

MACE

0,98

[0,75-1,29]

0,8901

Major blødning

0,58

[0,45-0,74]

<0,0001

Iskæmiske komponenter

Alle dødsårsager

0,66

[0,44-1,0]

0,0465

Reinfarkt

1,06

[0,66-1,72]

0,8003

Iskæmi trods

revaskularisering

af det behandlede

1,29

[0,83-1,99]

0,2561

55214_spc.docx

Side 12 af 20

Apopleksi

1,17

[0,54-2,52]

0,6917

Superioritet p-værdi.

Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events (MACE) blev defineret som forekomst af ethvert af følgende:

Død, reinfarkt, apopleksi eller iskæmi trods revaskularisering af det behandlede kar.

Major blødning blev defineret ved hjælp af blødningsskalaen i ACUITY.

ACUITY-studiet

(patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation

(UA/NSTEMI))

ACUITY-studiet var et prospektivt, randomiseret open label-studie med

bivalirudinbehandling med eller uden GP IIb/IIIa-inhibitor (henholdsvis arm B eller C)

versus behandling med ufraktioneret heparin eller enoxaparin med GP IIb/IIIa-inhibitor

(arm A). Det inkluderede 13.819 patienter med høj risiko for AKS.

I ACUITY-studiets arm B og C var den rekommanderede bivalirudindosis en initialt

postrandomiseret intravenøs bolus på 0,1 mg/kg legemsvægt efterfulgt af en kontinuerlig

intravenøs infusion med 0,25 mg/kg legemsvægt/time under angiografi eller som klinisk

påkrævet.

Patienter,, der gik videre til en PCI,, fik en ekstra intravenøs bolus af bivalirudin på 0,5

mg/kg legemsvægt efterfulgt af en øget intravenøs -infusion op til 1,75 mg/kg

legemsvægt/time.

I ACUITY-studiets arm A blev UFH eller enoxaparin administreret i henhold til relevante

retningslinjer for AKS-patienter med UA og NSTEMI. Patienter i arm A og B blev også

randomiseret til behandling med GP IIb/IIIa-inhibitor enten på randomiseringstidspunktet

(før angiografi) eller ved PCI. I alt 356 patienter (7,7 %) som var randomiseret til arm C

blev også behandlet med en GP IIb/IIIa-inhibitor.

Højrisiko-patienter i ACUITY-populationen, som havde brug for en angiografi inden for

72 timer, blev ligeligt fordelt ud på de tre behandlingsarme. Cirka 77 % af patienterne

havde tilbagevendende iskæmi, cirka 70 % havde dynamiske EKG-forandringer eller

forhøjede kardiale biomarkører, cirka 28 % havde diabetes og cirka 99 % af alle patienter

undergik en angiografi inden for 72 timer.

Efter angiografi blev patienterne enten henvist til medicinsk behandling (33 %), PCI (56

%) eller CABG (11 %). Patienter fra studiet, der fik blodfortyndende behandling, fik det i

form af acetylsalicylsyre og clopidogrel.

De primære analyser og resultater af ACUITY ved 30 dage og 1 år er vist i Tabel 3 og 4

for den samlede population (ITT) og for patienter, der fik acetylsalicylsyre og clopidogrel

som foreskrevet i protokollen (før angiografi eller før PCI).

55214_spc.docx

Side 13 af 20

Tabel 3. ACUITY-studiet: 30-dages endepunktsdata og 1 årsdata og forskelle mellem

det sammensatte iskæmiske endepunkt og dens bestanddele overfor den samlede

population (ITT)

Samlede population (ITT)

Arm A

UFH/enox

+GP

IIb/IIIa-

inhibitor

(N=4.603) %

Arm B

bival +GP

IIb/IIIa-

inhibitor

(N=4.604) %

B – A

Forskel i

risiko

(95 % CI)

Arm C

Bival alene

(N=4.612) %

C – A

Forskel i

risiko

(95 % CI)

30-dage

Sammensat

iskæmi

0,48

(-0,60-1,55)

0,55

(-0,53-1,63)

Død

0,17

(-0,31-0,66)

0,26

(-0,23-0,75)

Myokardie-

infarkt

0,04

(-0,84-0,93)

0,45

(-0,46-1,35)

Uplanlagt

revask.

0,39

(-0,24-1,03)

0,10

(-0,51-0,72)

1 år

Sammensat

iskæmi

15,3

15,9

0,65

(-0,83-2,13)

16,0

0,71

(-0,77-2,19)

Død

0,04

(-0,83-0,74)

-0,18

(-0,96-0,60)

Myokardie-

infarkt

0,19

(-0,84-1,23)

0,83

(-0,22-1,89)

Uplanlagt

revask.

0,78

(-0,36-1,92)

0,37

(-0,75-1,50)

Tabel 4. ACUITY studiet; 30-dages endepunkt og 1 årsdata og forskelle mellem det

sammensatte iskæmiske endepunkt og dets bestanddele overfor patienter der blev

behandlet med acetylsalicylsyre og clopidogrel per protokolgruppe*

Patienter behandlet med acetylsalicylsyre & clopidogrel per protokolgruppe

Arm A

UFH/enox

+GP

IIb/IIIa-

inhibitor

(N=2.842) %

Arm B

bival +GP

IIb/IIIa-

inhibitor

(N=2.924) %

B – A

Forskel i

risiko

(95 % CI)

Arm C

bival alene

(N=2.911) %

C – A

Forskel i

risiko

(95 % CI)

30 dage

Sammensat

iskæmi

0,03

(-1,32-1,38)

-0,35

(-1,68-0,99)

Død

-0,00

(-0,60-0,60)

-0,14

(-0,72-0,45)

Myokardie-

infarkt

0,04

(-1.07-1.14)

-0,08

(-1,18-1,02)

Uplanlagt

revask.

0,23

(-0,61-1,08)

-0,41

(-1,20-0,39)

1 år

Sammensat

iskæmi

16,1

16,8

0,68

(-1,24-2,59)

15,8

-0,35

(-2,24-1,54)

Død

0,20

(-0,78-1,19)

-0,36

(-1,31-0,59)

55214_spc.docx

Side 14 af 20

Myokardie-

infarkt

0,60

(-0,71-1,91)

0,19

(-1,11, 1,48)

Uplanlagt

revask.

10,0

0,59

(-0,94-2,12)

-0,53

(-2,02-0,96)

* clopidogrel præ-angiografi eller præ-PCI

Hyppigheden af blødningstilfælde ved både ACUITY-skalaen og TIMI-skalaen frem til

dag 30 for intent-to-treat-populationen er vist i Tabel 6. Hyppigheden af blødningstilfælde

ved både ACUITYskalaen og TIMI-skalaen ved dag 30 for per protokol-populationen er

vist i Tabel 7. Fordelen ved bivalirudin i forhold til UFH/enoxaparin plus GP IIb/IIIa-

inhibitor for blødningshændelser blev kun observeret i monoterapiarmen med bivalirudin.

REPLACE-2-studiet

(patienter, der får foretaget PCI)

Resultaterne dag 30 baseret på firdobbelte og tredobbelte endepunkter fra en randomiseret,

dobbeltblind undersøgelse med over 6000 patienter, som fik foretaget PCI (REPLACE-2),

er vist i Tabel 5. Blødningsdefinitioner og -resultater fra REPLACE-2-studiet fremgår af

Tabel 6.

Tabel 5. REPLACE-2-studieresultater: 30-dages endepunkt (intent-to-treat- og per-

protokolpopulation)

Endepunkt

Intent-to-treat

Per-protokol

bivalirudin

(N=2.994) %

heparin + GP

IIb/IIIainhibitor

(N=3.008) %

bivalirudin

(N=2.902)

%

heparin + GP

IIb/IIIa-

inhibitor

(N=2.882) %

Firdobbelt endepunkt

10,0

10,0

Tredobbelt endepunkt*

Delelementer:

Død

Myokardieinfarkt

Major blødning**

(baseret på non-TIMI

kriterier-se pkt. 4.8)

Tidlig revaskularisering

* undtaget delelementet alvorlige blødninger **p < 0,001.

Tabel 6. Hyppigheden af major blødning i kliniske forsøg med bivalirudin 30-dages

endepunkt for intent-to-treat-populationer.

Bivalirudin (%)

Bival +

GP

IIb/IIIa-

inhibitor

(%)

UFH/Enox

1

+ GP IIb/IIIainhibitor

(%)

REPLACE-2

ACUITY

HORIZONS

ACUITY

REPLACE

ACUITY

HORIZON

N = 2.994

N = 4.612

N = 1.800

N = 4.604

N = 3.008

N = 4.603

N = 1.802

Protokol-

defineret

major

blødning

TIMI:

Major

55214_spc.docx

Side 15 af 20

blødning

(ikke-

CABG)

blødning

Enoxaparin blev kun anvendt som komparator i ACUITY.

Tabel 7. ACUITY-studiet. Blødningshændelser op til dag 30 for den population af

patienter, som fik acetylsalicylsyre og clopidogrel ifølge protokol*

UFH/enoxaparin + GP

IIb/IIIa-inhibitor (N=

2.842) %

Bivalirudin + GP

IIb/IIIa-inhibitor

(N=2.924) %

Bivalirudin

alene

(N=2.911) %

ACUITY-skala major

blødning

TIMI-skala major

blødning

*clopidogrel præangiografi eller præ-PCI

Blødningsdefinitioner

REPLACE-2 major blødning blev defineret som forekomsten af ethvert af følgende:

Intrakraniel blødning, retroperitoneal blødning, blodtab førende til transfusion af mindst to

enheder helblod eller pakkede erytrocytter, eller blødning, der resulterer i et

hæmoglobinfald på mere end 3 g/dl, eller et fald i hæmoglobin på mere end 4 g/dl (eller 12

% af hæmatokrit) uden identificeret blødningssted. ACUITY major blødning blev defineret

som ethvert af følgende: Intrakraniel, retroperitoneal, intraokulær, blødning på

adgangsstedet, der kræver radiologisk eller kirurgisk indgreb, ≥5 cm diameter hæmatom på

punkturstedet, reduktion i hæmoglobinkoncentrationen på ≥4 g/dl uden identificeret

blødningssted, reduktion i hæmoglobinkoncentrationen på ≥3 g/dl med identificeret

blødningssted, transfusion af et hvilket som helst blodprodukt. Major blødning i

HORIZONS-studiet blev defineret ved hjælp af ACUITY-skalaen. TIMI major blødning

blev defineret som intrakraniel blødning eller et fald i hæmoglobinkoncentrationen på ≥5

g/dl.

HeparinInduceret Trombocytopeni (HIT) og HeparinInduceret

TrombocytopeniTromboseSyndrom (HIT/HITTS)

Kliniske studier med et lille antal patienter har givet begrænset viden om brug af

Bivalirudin "Reig Jofre" hos patienter med HIT/HITTS.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af bivalirudin er blevet undersøgt og har vist sig at være

lineære hos patienter, som skal have foretaget perkutan koronar intervention og hos

patienter med AKS.

Absorption

Biotilgængeligheden af bivalirudin ved intravenøst brug er fuldstændig og øjeblikkelig.

Middel steady state koncentrationen af bivalirudin ved en konstant intravenøs infusion på

2,5 mg/kg legemsvægt/time er 12,4 μg/ml.

Fordeling

Bivalirudin fordeles hurtigt mellem blod og ekstracellulære væsker. Steady state

distributionsvolumen er 0,1 l/kg. Bivalirudin binder sig ikke til plasmaproteiner (andre end

trombin) eller til erytrocytter.

55214_spc.docx

Side 16 af 20

Biotransformation

Da bivalirudin er et peptid, forventes det at blive kataboliseret til dets bestanddele af

aminosyrer med efterfølgende optagelse af aminosyrerne i kroppen. Bivalirudin

metaboliseres af proteaser, inklusive trombin. Den primære metabolit, som fremkommer

når Arg3-Pro4-bindingen af den N-terminale sekvens fraspaltes af trombin, er ikke aktiv på

grund af tabet af affinitet til det katalytiske site på trombin. Cirka 20 % af bivalirudin

udskilles uforandret i urinen.

Elimination

Koncentration/tids-profilen efter intravenøs administration er godt beskrevet ved en to-

kompartment model. Eliminationen følger en 1. ordens- proces med en terminal

halveringstid på 25 ± 12 minutter hos patienter med normal nyrefunktion. Den relaterede

clearance er cirka 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.

Nedsat leverfunktion

Bivalirudins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion, men

forventes at være uændret, idet bivalirudin ikke metaboliseres af leverenzymer som

cytokrom P-450 isoenzymer.

Nedsat nyrefunktion

Den systemiske clearance af bivalirudin falder med den glomerulære filtrationsratio

(GFR). Clearance af bivalirudin er ens hos patienter med normal nyrefunktion og hos

patienter med let nedsat nyrefunktion. Clearance er reduceret med cirka 20 % hos patienter

med moderat eller svært nedsat nyrefunktion, og med 80 % hos dialyseafhængige patienter

(se Tabel 8).

Tabel 8. Farmakokinetiske parametre for bivalirudin hos patienter med normal og

nedsat nyrefunktion.

Nyrefunktion (GFR)

Clearance

(ml/min/kg)

Halveringstid

(minutter)

Normal nyrefunktion (≥ 90 ml/min)

Let nedsat nyrefunktion (60-89 ml/min)

Moderat nedsat nyrefunktion (30-59 ml/min)

Svært nedsat nyrefunktion (10-29 ml/min)

Dialyseafhængige patienter (der ikke er i dialyse)

3,5 timer

Ældre

Farmakokinetik er undersøgt hos ældre som en del af en nyrefarmakokinetik-undersøgelse.

Dosisjustering i denne aldersgruppe bør foretages på basis af den enkeltes nyrefunktion, se

pkt. 4.2.

Køn

Der er ingen kønsforskelle i bivalirudins farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og

reproduktionstoksicitet.

Toksicitet hos dyr udsat for gentagen eller kontinuerlig eksponering (fra 1 dag til 4 ugers

55214_spc.docx

Side 17 af 20

behandlingsniveau med op til 10 gange klinisk steady state plasmakoncentration) var

begrænset til overdreven farmakologisk virkning. Sammenligning af enkeltdosis- og

flerdosisundersøgelser viste, at toksiciteten primært var relateret til varigheden af

behandlingen. Alle bivirkninger, primære og sekundære, forårsaget af ekstraordinær stor

farmakologisk aktivitet, var reversible. Bivirkninger forårsaget af forlænget fysiologisk

stress som resultat af en non-hæmostatisk koagulationstilstand forekom ikke efter kort tids

behandling – hvilket er sammenligneligt med klinisk brug -selv ved meget højere doser.

Bivalirudin er beregnet til korttidsbehandling, og der foreligger derfor ikke data på

langtidskarcinogenicitets-potentialet af bivalirudin. Dog har bivalirudin ikke vist hverken

mutagen eller klastogen virkning i de gennemførte standardundersøgelser.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Natriumhydroxid (til justering af pH)

6.2

Uforligeligheder

Nogle lægemidler bør ikke administreres intravenøst via det samme system som

bivalirudin, da det resulterer i uklarheder, dannelse af mikropartikler eller udfældninger,

der kan ses med det blotte øje i opløsningen. Det drejer sig om alteplase, amiodaron,

amphotericin B, chlorpromazinhydrochlorid (HCI), diazepam, prochlorperazinedisylat,

reteplase, streptokinase og vancomycin.

Følgende 6 lægemidler udviser koncentrationsafhængig uforligelighed med bivalirudin. I

Tabel 9 opsummeres kendte forligelige og uforligelige koncentrationer af disse stoffer. De

lægemidler, der er uforligelige med med bivalirudin i højere koncentrationer er:

Dobutaminhydrochlorid, famotidin, haloperidollactat, labetalolhydrochlorid, lorazepam og

promethazin HC1.

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der nævnes i pkt. 6.6.

Tabel 9. Lægemidler med koncentrationsafhængig uforligelighed med bivalirudin.

Lægemidler

Forligelig dosiskoncentration

Uforligelig

dosiskoncentration

Dobutaminhydrochlorid

4 mg/ml

12,5 mg/ml

Famotidin

2 mg/ml

10 mg/ml

Haloperidollactat

0,2 mg/ml

5 mg/ml

Labetalolhydrochlorid

2 mg/ml

5 mg/ml

Lorazepam

0,5 mg/ml

2 mg/ml

Promethazinhydrochlorid

2 mg/ml

25 mg/ml

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

Den rekonstituerede opløsning kan opbevares i op til 24 timer ved 2 – 8 °C. Opløsningen

er under disse forhold både kemisk og fysisk stabil. Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

55214_spc.docx

Side 18 af 20

Den fortyndede opløsning kan opbevares i op til 24 timer ved 25 °C. Opløsningen er under

disse forhold både kemisk og fysisk stabil.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Må ikke nedfryses.

Produktet bør ud fra en mikrobiologisk synsvinkel anvendes straks, medmindre

åbning/rekonstitution/fortynding er blevet foretaget under forhold der udelukker risikoen

for mikrobiel kontaminering. Hvis den rekonstituerede/fortyndede opløsning ikke

anvendes straks, er opbevaringstid og -forhold før anvendelse brugerens eget ansvar.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

10 ml engangshætteglas af type I glas, lukket med en gummiprop (chlorbutyl) og forseglet

med en aluminium forsegling med flip-off hætte.

Pakningsstørrelser: 2 og 10 hætteglas.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Vejledning til klargøring

Opløsning, fortynding og indgivelse bør udføres under aseptiske forhold.

Tilsæt 5 ml sterilt vand til et hætteglas Bivalirudin "Reig Jofre" og vend hætteglasset

forsigtigt, indtil alt tørstof er opløst og opløsningen syner helt klar.

Udtræk de 5 ml opløsning fra hætteglasset og fortynd i et totalt volumen på 50 ml ved

tilsætning i enten en 5 % glucoseopløsning til injektion eller en 9 mg/ml

natriumchloridopløsning til injektion (0,9 %), således at den endelige koncentration af

bivalirudin bliver 5 mg/ml.

Den rekonstituerede/fortyndede opløsning bør inspiceres visuelt for partikler og

misfarvning både efter tilsætning af de 5 ml samt efter den endelige fortynding til 50 ml.

Opløsninger, der indeholder partikler, bør ikke anvendes.

Den rekonstituerede/fortyndede opløsning vil være klar til let opaliserende og farveløs til

svagt gul.

Rekonstituering kan kræve op til 3 eller 4 minutter.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

55214_spc.docx

Side 19 af 20

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Laboratorio Reig Jofre, S.A.

Gran Capitán 10

08970 Sant Joan Despí, Barcelona

Spanien

Repræsentant

Bioglan AB

Box 50310

Borggatan 31

202 13 Malmö

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55214

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

7. januar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

55214_spc.docx

Side 20 af 20