Bivalirudin "Accord" 250 mg pulver til koncentrat til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Bivalirudin
Tilgængelig fra:
Accord Healthcare B.V.
ATC-kode:
B01AE06
INN (International Name):
bivalirudin
Dosering:
250 mg
Lægemiddelform:
pulver til koncentrat til injektions-/infusionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
55262
Autorisation dato:
2016-06-16

3. oktober 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Bivalirudin "Accord", pulver til koncentrat til injektions-/infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29563

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bivalirudin "Accord"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 250 mg bivalirudin.

1 ml indeholder 50 mg bivalirudin efter opløsning.

1 ml indeholder 5 mg bivalirudin efter fortynding.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Natrium - mindre end 1 mmol (23 mg) pr. hætteglas

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til injektions- /infusionsvæske, opløsning.

Sterilt, hvidt til råhvidt frysetørret pulver.

pH i området fra 4,6 til 6,0, og osmolaliteten i området fra 250 til 450 mOsmol/kg af den

rekonstituerede opløsning (koncentration 50 mg/ml).

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Bivalirudin "Accord" er indiceret som antikoagulans til voksne patienter, som skal have

foretaget perkutan koronar intervention (PCI), herunder patienter med myokardieinfarkt

med ST-elevation (STEMI), som skal have foretaget primær PCI.

Bivalirudin "Accord" er også indiceret til behandling af voksne patienter med ustabil

angina/ myokardieinfarkt uden ST-elevation (UA/NSTEMI) enten i tilfælde af akut eller

tidligt indgreb.

Bivalirudin "Accord" bør administreres sammen med acetylsalicylsyre og clopidogrel.

dk_hum_55262_spc.doc

Side 1 af 25

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Bivalirudin "Accord" skal administreres af en læge med erfaring inden for akut

koronarbehandling eller koronare interventionsprocedurer.

Dosering

Patienter, der skal have foretaget PCI, herunder primær PCI

Til patienter, som skal have foretaget PCI, er den anbefalede dosis bivalirudin en

intravenøs bolus på 0,75 mg/kg legemsvægt, direkte efterfulgt af intravenøs infusion med

en hastighed på 1,75 mg/kg legemsvægt/time som minimum til afsluttet PCI. Infusionen

på 1,75 mg/kg legemsvægt/time kan forlænges i op til 4 timer efter PCI, hvis det er

klinisk relevant, og hos STEMI-patienter bør der fortsættes i op til 4 timer efter PCI (se

pkt. 4.4). Infusionen kan fortsættes ved en reduceret infusionsdosis på 0,25 mg/kg/time i

4-12 timer, hvis det er klinisk relevant.

Patienterne skal monitoreres omhyggeligt efter primær PCI for tegn og symptomer på

myokardieiskæmi.

Patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation (UA/NSTEMI).

Til patienter i medicinsk behandling med akut koronart syndrom (AKS) er den

anbefalede startdosis bivalirudin en intravenøs bolus på 0,1 mg/kg legemsvægt efterfulgt

af infusion af 0,25 mg/kg legemsvægt/time. Patienter, der skal have medicinsk

behandling, kan fortsætte med infusion af 0,25 mg/kg legemsvægt/time, i op til 72 timer.

Hvis patienten fortsætter til PCI, bør der inden proceduren indgives en bolus yderligere

på 0,5 mg bivalirudin/kg legemsvægt, og infusionen skal øges til 1,75 mg/kg

legemsvægt/time under selve proceduren.

Efter PCI kan den reducerede infusionsdosis på 0,25 mg/kg legemsvægt/time genoptages

over 4-12 timer, hvor det er klinisk relevant.

Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graft-bypass (CABG) uden brug af pumpe,

skal fortsat have intravenøs infusion af bivalirudin op til operationstidspunktet.

Umiddelbart før operation administreres en bolus på 0,5 mg/kg legemsvægt efterfulgt af

intravenøs infusion på 1,75 mg/kg legemsvægt/time under hele operationsforløbet.

Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graff-bypass (CABG) med brug af pumpe,

skal fortsat have intravenøs infusion med bivalirudin op til 1 time før operation, hvorefter

infusionen afbrydes og patienten behandles med ufraktioneret heparin (UFH).

For at sikre en hensigtsmæssig administration af bivalirudin skal det helt opløste,

rekonstituerede og fortyndede præparat blandes grundigt før anvendelse (se pkt. 6).

Bolusdosis skal indgives hurtigt intravenøst for at sikre, at hele bolusdosis når patienten,

før proceduren starter.

Intravenøse infusionsslanger skal primes med bivalirudin for at sikre kontinuitet i

lægemiddelinfusionen efter administration af bolusdosis.

Infusionen skal initieres straks efter administration af bolusdosis for at sikre dosering af

patienten før proceduren og kontinuerligt uden afbrydelser under hele proceduren.

Sikkerheden og virkningen af en bolusdosis af bivalirudin uden efterfølgende infusion er

dk_hum_55262_spc.doc

Side 2 af 25

ikke evalueret og frarådes – også ved en planlagt kortvarig PCI.

Stigning i aktiveret koagulationstid (ACT) kan benyttes som tegn på, at en patient har fået

bivalirudin.

5 minutter efter bivalirudin bolus ligger ACT-værdien i gennemsnit på 365 ± 100 sekunder.

Hvis ACT-værdien efter 5 minutter er lavere end 225 sekunder, bør der indgives en ny

bolusdosis på 0,3 mg/kg.

Når ACT-værdien er over 225 sekunder, er yderligere monitorering ikke nødvendig,

forudsat at den fortsatte infusion administreres med 1,75 mg/kg/t.

Hvis stigningen i ACT er utilstrækkelig, skal det overvejes, om der er sket en

medicineringsfejl, f.eks. utilstrækkelig blanding af Bivalirudin "Accord" eller fejl i det

intravenøse udstyr.

Den arterielle sheath kan fjernes 2 timer efter afsluttet bivalirudininfusion uden

monitorering af antikoagulationen.

Brug sammen med andre antikoagulantia

Hos STEMI-patienter, der skal have foretaget primær PCI, skal supplerende

standardbehandling før hospitalsindlæggelse omfatte clopidogrel og kan omfatte tidlig

administration af UFH (jf. pkt. 5.1).

Bivalirudin "Accord" behandling kan påbegyndes 30 minutter efter seponering af

intravenøst administreret ufraktioneret heparin eller 8 timer efter seponering af subkutant

administreret lavmolekylært heparin.

Bivalirudin "Accord" kan benyttes sammen med en GPIIb/IIIa-inhibitor. Yderligere

oplysninger om brug af bivalirudin med eller uden GPIIb/IIIa-inhibitor kan findes i pkt. 5.1.

Nyreinsufficiens

Bivalirudin "Accord" er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat nyreinsufficiens

(GFR<30 ml/min) samt hos dialyseafhængige patienter (se pkt. 4.3).

Dosis ved AKS (0,1 mg/kg bolus/0,25 mg/kg legemsvægt/time infusion) skal ikke reduceres

hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens.

Ved PCI (uanset om der er initieret behandling for AKS med bivalirudin) bør

infusionshastigheden nedsættes til 1,4 mg/kg legemsvægt/time hos patienter med moderat

nedsat nyrefunktion (GFR 30-59 ml/min). Bolusdosis skal bibeholdes som beskrevet

ovenfor ved AKS eller PCI.

Patienter med nedsat nyrefunktion skal monitoreres omhyggeligt for kliniske tegn på

blødning under PCI, eftersom clearance af bivalirudin er nedsat hos disse patienter (se pkt.

5.2).

Hvis ACT-værdien er lavere end 225 sekunder, skal der indgives en ny bolusdosis på 0,3

mg/kg, og 5 minutter efter denne bolusdosis skal ACT måles igen.

Hvis stigningen i ACT er utilstrækkelig, skal det overvejes, om der er sket en

dk_hum_55262_spc.doc

Side 3 af 25

medicineringsfejl, f.eks. utilstrækkelig blanding af Bivalirudin "Accord" eller fejl i det

intravenøse udstyr.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig. Farmakokinetiske undersøgelser viser, at

levermetabolisme af bivalirudin er begrænset, og man har derfor ikke specifikt undersøgt

virkning og sikkerhed af bivalirudin hos patienter med nedsat leverfunktion.

Ældre population

Der bør udvises særlig opmærksomhed på grund af høj risiko for blødning ved behandling af

ældre som følge af aldersbetinget nedsat nyrefunktion. Dosisjustering i denne aldersgruppe bør

foretages på basis af den enkeltes nyrefunktion.

Pædiatriske patienter

Der er i øjeblikket ingen relevant indikation for brug af Bivalirudin "Accord" til børn

eller unge under 18 år og der kan ikke foretages anbefalinger vedrørende dosering. De

foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2.

Administration:

Bivalirudin "Accord" er beregnet til intravenøs anvendelse.

Bivalirudin "Accord" skal først rekonstitueres til en opløsning på 50 mg bivalirudin/ml.

Rekonstitueret materiale skal derefter fortyndes yderligere til en volumen på 50 ml, så der

opnås en opløsning på 5 mg bivalirudin/ml.

Rekonstitueret og fortyndet produkt skal blandes grundigt inden indgivelse. Den

rekonstituerede/fortyndede opløsning skal være klar til svagt opaliserende, farveløs til svagt

gul opløsning.

Bivalirudin "Accord" administreres som et vægtbaseret regime bestående af en indledende

bolus (ved hurtig IV-push) efterfulgt af en IV-infusion.

For instruktioner om rekonstituering og fortynding af lægemidlet før administration se pkt.

6.6.

4.3

Kontraindikationer

Bivalirudin "Accord" er kontraindiceret hos patienter med:

en kendt overfølsomhed over for det aktive stof, hirudiner eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

aktiv blødning eller øget blødningsrisiko på grund af hæmostaseforstyrrelser og/eller

irreversible koagulationsforstyrrelser

alvorlig ukontrolleret hypertension

subakut bakteriel endocarditis

svært nedsat nyrefunktion (GFR <30 ml/min) samt hos dialyseafhængige patienter

dk_hum_55262_spc.doc

Side 4 af 25

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Bivalirudin "Accord" er ikke beregnet til intramuskulær brug. Må ikke gives

intramuskulært.

Blødning

Patienter skal observeres omhyggeligt for symptomer og tegn på blødning under

behandlingen, navnlig hvis bivalirudin kombineres med et andet antikoagulantium (se pkt.

4.5). Selv om de fleste blødningstilfælde relateret til bivalirudin opstår ved

arteriepunkturstedet hos patienter, som får foretaget PCI, kan blødning opstå hvor som

helst under behandlingen. Uforklarlige fald i hæmatokrit, hæmoglobin eller blodtryk kan

indikere blødning. Behandlingen bør stoppes ved observeret blødning eller mistanke om

blødning.

Der er ingen kendt antidot til bivalirudin, men virkningen aftager hurtigt (T

er 35 - 40

minutter).

Længerevarende infusioner af bivalirudin ved anbefalede doser efter PCI har ikke været

forbundet med en øget blødningshyppighed (se pkt. 4.2).

Samtidig administration med trombocythæmmere eller antikoagulantia

Kombineret anvendelse af antikoagulantia kan forventes at øge blødningsrisikoen (se pkt.

4.5). Kliniske og biologiske hæmostaseparametre skal måles regelmæssigt, når bivalirudin

kombineres med en trombocythæmmer og et antikoagulerende lægemiddel.

Hos patienter, som tager warfarin og behandles med bivalirudin, skal det overvejes at

monitorere INR (International Normalised Ratio) for at sikre, at det vender tilbage til

niveauerne fra før behandling efter seponering af bivalirudinbehandlingen.

Overfølsomhed

Allergiske hypersensitivitetsreaktioner er rapporteret med hyppigheden ”ikke almindelig” (≥

1/1.000 til ≤ 1/100) i de kliniske forsøg. Der bør tages de nødvendige forholdsregler til

håndtering af disse. Patienten bør informeres om de tidlige tegn på

overfølsomhedsreaktioner som omfatter nældefeber, generaliseret urticaria, trykken for

brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af chok skal gældende

standard for chokbehandling initieres. I post-marketing rapporter er anafylaksi, herunder

anafylaktisk chok med fatal udgang, rapporteret meget sjældent (<1/10.000) (se pkt. 4.8).

Behandlingsrelaterede positive bivalirudinantistoffer er sjældne og har ikke været

forbundet med kliniske tilfælde af allergiske eller anafylaktiske reaktioner. Forsigtighed

bør udvises hos patienter som tidligere har været behandlet med lepirudin og som har

dannet antistoffer mod lepirudin.

Akut stenttrombose

Akut stenttrombose (<24 timer) er observeret hos patienter med STEMI, der skal have

foretaget primær PCI, og er blevet behandlet med revaskularisering af det behandlede kar

(TVR) (se pkt. 4.8 og 5.1). Størstedelen af disse tilfælde var ikke-fatale. Denne øgede risiko

dk_hum_55262_spc.doc

Side 5 af 25

for akut stenttrombose blev observeret i de første 4 timer efter afslutningen af proceduren

blandt patienter, der enten ophørte med infusion af bivalirudin ved afslutningen af

proceduren eller modtog en fortsat infusion med den reducerede dosis på 0,25 mg/kg/t (se

pkt. 4.2). Patienter skal i mindst 24 timer blive på et sygehus, der kan behandle iskæmiske

komplikationer, og skal monitoreres omhyggeligt efter primær PCI for tegn og symptomer

på myokardieiskæmi.

Brakyterapi

Under behandling med Bivalirudin "Accord" er set trombedannelse under gamma-brakyterapi-

procedurer.

Bivalirudin "Accord" bør anvendes med forsigtighed under beta-brakyterapi-procedurer.

Hjælpestoffer

Bivalirudin "Accord" indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. hætteglas, dvs. det

er i det væsentlige ”natriumfri”.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser har været udført med blodplade-inhibitorer, herunder

acetylsalicylsyre, ticlopidin, clopidogrel, abciximab, eptifibatid eller tirofiban. Resultaterne

antyder ingen farmakodynamiske interaktioner med disse stoffer.

På baggrund af kendskab til virkningsmekanismen kan kombineret brug af antikoagulantia

(heparin, warfarin, trombolytika eller trombocythæmmende stoffer) forventes at øge

risikoen for blødning.

I alle tilfælde bør kliniske og biologiske hæmostaseparametre måles regelmæssigt, når

bivalirudin kombineres med en trombocythæmmer og et antikoagulerende lægemiddel.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af bivalirudin til gravide kvinder.

Data fra dyreforsøg er utilstrækkelige hvad angår virkningen på graviditet,

embryonal/føtal udvikling, fødsel og postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Bivalirudin "Accord" bør ikke anvendes under graviditet, medmindre kvindens kliniske

tilstand nødvendiggør behandling med bivalirudin.

Amning

Det vides ikke, om bivalirudin udskilles i modermælken. Bivalirudin "Accord" bør anvendes

med forsigtighed til ammende kvinder.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Bivalirudin "Accord" påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj

og betjene maskiner.

dk_hum_55262_spc.doc

Side 6 af 25

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

De hyppigste alvorlige og letale bivirkninger er major blødning (blødning på

indstiksstedet og andre steder, herunder også intrakraniel blødning) og overfølsomhed,

herunder også anafylaktisk chok. Der er indberettet sjældne tilfælde af

koronararterietrombose og koronar stenttrombose med myokardieinfarkt samt

katetertrombose. Administrationsfejl kan medføre fatal trombose.

Hos patienter, som får warfarin, øges INR ved administration af bivalirudin.

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger ved bivalirudin fra HORIZONS-, ACUITY- og REPLACE-2-studierne samt

fra erfaring efter markedsføring er anført efter systemorganklasse i Tabel 1.

Tabel 1. Bivirkninger ved bivalirudin fra HORIZONS-, ACUITY-og REPLACE-2-studierne

samt fra erfaring efter markedsføring

Systemorganklasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Blod- og lymfesystem

Fald i

hæmoglobin

Trombocytope

Anæmi

Forhøjet INR

Immunsystemet

Overfølsomhe

d, inkl.

anafylaktiske

reaktioner og

chok, inkl.

rapporter med

fatal udgang

Nervesystemet

Hovedpine

Intrakraniel

blødning

Øjne

Intraokulær

blødning

Øre og labyrint

Blødning i øret

Hjerte

Myokardieinfarkt,

Hjertetamponade,

Hæmo-

perikardium,

Koronararterie-

trombose, Angina

pectoris

Bradykardi,

Ventrikulær

takykardi,

Brystsmerter

Vaskulære sygdomme

Minor

blødning på

ethvert sted

Major

blødning på

ethvert sted,

inkl. rapporter

Hæmatom,

Hypotension

Koronar

stenttrombose,

inkl. rapporter med

fatal udgang

Kompartme

syndrom

dk_hum_55262_spc.doc

Side 7 af 25

Systemorganklasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

med fatal

udgang

Trombose, inkl.

rapporter med

fatal udgang

AV-fistel,

Katetertrombose,

Vaskulær

pseudoaneurisme

Luftveje, thorax og

mediastinum

Næseblod,

Hæmoptyse,

Faryngeal

blødning

Pulmonal

blødning, Dyspnø

Mave-tarmkanalen

Gastrointestin

al blødning

(inkl.

hæmatemese,

melæna,

øsofageal

blødning, anal

blødning),

Retroperitonea

l blødning,

Gingival

blødning,

Kvalme

Peritoneal

blødning,

Retroperitonealt

hæmatom,

Opkastning

Hud og subkutane væv

Ekkymose

Udslæt, Urticaria

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Rygsmerter,

Lyskesmerter

Nyrer og urinveje

Hæmaturi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Blødning på

administrations

stedet

Hæmatom ved

arteriepunktur-

stedet

>5 cm,

Hæmatom ved

arteriepunktur-

stedet

<5 cm

Reaktioner på

administrationsste

det (gener ved

administrationsste

det, smerter ved

administrationsste

det, reaktioner ved

punkturstedet)

Traumer, forgiftninger

behandlingskomplikatio

Reperfusionsskade

(intet eller

langsomt reflow),

Kontusion

a. Bivirkninger påvist efter markedsføring

b. Kompartmentsyndrom er rapporteret efter markedsføring som en komplikation ved

underarmshæmatom efter administration af bivalirudin via arteria radialis

c. Stenttrombose er beskrevet nærmere i pkt. 4.8: HORIZONS-studiet (patienter med STEMI, der

får foretaget primær PCI). Instruktioner angående monitorering af akut stenttrombose findes i

pkt. 4.4.

d. Pkt. 4.4 beskriver forsigtighedsregler for monitorering af INR, når bivalirudin administreres

samtidig med warfarin.

dk_hum_55262_spc.doc

Side 8 af 25

dk_hum_55262_spc.doc

Side 9 af 25

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Blødning

I alle kliniske forsøg blev blødningsdata indsamlet separat fra andre bivirkninger, og disse er

opsummeret i Tabel 6 sammen med de blødningsdefinitioner, der anvendes i hvert forsøg.

HORIZONS-studiet (patienter med STEMI, der får foretaget primær PCI)

Blodplader, blødning og størkning

I HORIZONS-studiet var både major og minor blødning almindelig (≥1/100 til <1/10).

Forekomsten af major og minor blødning var signifikant mindre hos patienter, som blev

behandlet med bivalirudin, i forhold til patienter, som blev behandlet med heparin plus en GP

IIb/IIIa-inhibitor. Forekomsten af major blødning fremgår af Tabel 6. Major blødning forekom

hyppigst på sheath-punkturstedet. Den hyppigste hændelse var et hæmatom på <5 cm ved

punkturstedet.

I HORIZONS-studiet blev trombocytopeni rapporteret hos 26 (1,6 %) af de

bivalirudinbehandlede patienter og hos 67 (3,9 %) af de patienter, som blev behandlet med

heparin plus en GP IIb/IIIa-inhibitor. Alle disse bivalirudinbehandlede patienter fik samtidig

acetylsalicylsyre, og alle undtagen 1 fik clopidogrel, mens 15 også fik en GP IIb/IIIa-inhibitor.

ACUITY-studiet (patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation

(UA/NSTEMI))

Følgende data er baseret på en klinisk undersøgelse med bivalirudin hos 13.819 patienter

med AKS. 4.612 patienter blev randomiseret til behandling kun med bivalirudin; 4.604

blev randomiseret til behandling med bivalirudin og en GP IIb/IIIa-inhibitor og 4.603

blev randomiseret til behandling med enten ufraktioneret heparin eller enoxaprin og en

GP IIb/IIIa-inhibitor. Bivirkninger sås hyppigere hos kvinder og ældre patienter over 65

år sammenlignet med mænd eller yngre patienter, såvel i gruppen behandlet med

bivalirudin, som i den heparin-behandlede sammenligningsgruppe.

Cirka 23,3 % af de patienter, som fik bivalirudin, oplevede mindst én uønsket hændelse og

2,1 % oplevede en lægemiddelrelateret bivirkning. Bivirkningerne ved bivalirudin er

grupperet i organklasser og listet i Tabel 1.

Blodplader, blødning og størkning

I ACUITY blev blødningsdata indsamlet adskilt fra bivirkningsdata.

Major blødning blev defineret som en af følgende: Intrakraniel, retroperitoneal, intraokulær

blødning eller blødning på punkturstedet, hvor radiologisk eller kirurgisk indgreb var

nødvendigt, hæmatom ≥5 cm diameter på punkturstedet, reduktion af

hæmoglobinkoncentrationen på ≥4 g/dl uden synlig blødningskilde, reduktion af

hæmoglobinkoncentrationen på ≥3 g/dl med synlig blødningskilde, gentaget operation for

blødning eller brug af ethvert blodprodukt til transfusion. Minor blødning er defineret som

en hvilken som helst blødning, som ikke opfyldte kriteriet for en major blødning. Minor

blødning var meget almindelig (≥ 1/10), og major blødning var almindelig (≥ 1/100 og <

dk_hum_55262_spc.doc

Side 10 af 25

1/10).

Hyppigheden af major blødning fremgår af Tabel 6 for Intent-to-treat- (ITT) populationen

og Tabel 7 for per protokol-populationen (patienter som fik clopidogrel og

acetylsalicylsyre). Både major blødning og minor blødning var signifikant mindre hyppige

i gruppen, der kun fik bivalirudin end i heparin-+ GP IIb/IIIa-inhibitor-gruppen og

bivalirudin + GP IIb/IIIa-inhibitor-gruppen. Lignende fald i antal blødninger blev

observeret hos patienter, der blev skiftet fra heparinbaseret behandling til behandling med

bivalirudin (N=2.078).

Major blødning forekom hyppigst på sheath-punkturstedet. Andre mindre hyppigt

observerede blødningssteder med blødning med en frekvens på over 0,1 % (ikke

almindelig) omfattede: ”andre” punktursteder, retroperitonealt, mave-tarmkanal, øre, næse

eller hals.

Trombocytopeni blev rapporteret hos 10 bivalirudin-behandlede patienter, som deltog i

ACUITY-studiet (0,1 %). Størstedelen af disse patienter var i samtidig behandling med

acetylsalicylsyre og clopidogrel, og 6 ud af 10 patienter fik også en GP IIb/IIIa-hæmmer.

Dødeligheden blandt disse patienter var lig nul.

REPLACE-2-studiet (patienter, der får foretaget PCI)

Følgende data er baseret på en klinisk undersøgelse med bivalirudin med 6.000 patienter,

som fik foretaget PCI, hvoraf halvdelen blev behandlet med bivalirudin (REPLACE-2).

Bivirkninger var hyppigere hos kvinder og hos patienter over 65 år i forhold til hos mænd

og hos yngre patienter, såvel i gruppen behandlet med bivalirudin som i

sammenligningsgruppen behandlet med heparin.

Cirka 30 % af de patienter som fik bivalirudin oplevede mindst én uønsket hændelse og 3 %

oplevede en lægemiddelrelateret bivirkning. Bivirkningerne ved bivalirudin er grupperet i

organklasser og listet i Tabel 1.

Blodplader, blødning og størkning

I REPLACE-2 blev blødningsdata indsamlet særskilt fra bivirkningsdata. Hyppigheden af

major blødning hos ITT-populationen vises i Tabel 6.

Major blødning blev defineret som forekomst af: Intrakraniel blødning, retroperitoneal

blødning, blodtab, som udløser transfusion af mindst to portioner fuldblod eller pakkede

røde blodceller, eller blødning, som resulterer i et fald i hæmoglobinkoncentrationen på

mere end 3 g/dl eller et fald i hæmoglobinkoncentrationen på mere end 4g/dl (eller 12 % i

hæmatokrit), uden at der er identificeret en blødningskilde. Minor blødning blev defineret

som enhver blødning, som ikke opfyldte kriterier for en major blødning. Minor blødning

var meget almindelig (≥ 1/10), og major blødning var almindelig (≥ 1/100 og < 1/10).

Både minor blødning og major blødning var signifikant mindre hyppig i bivalirudingruppen

end i heparin-+ GPIIb/IIIa-inhibitor-gruppen. Major blødning forekom hyppigst på sheath-

punkturstedet. Andre mindre hyppigt observerede blødningssteder med blødning med en

frekvens på over 0,1 % (ikke almindelig) omfattede: ”andre” punktursteder, retroperitonealt,

mave-tarmkanal, øre, næse eller hals.

dk_hum_55262_spc.doc

Side 11 af 25

I REPLACE-2 forekom trombocytopeni hos 20 bivalirudinbehandlede patienter (0,7 %). De

fleste af disse patienter fik samtidig acetylsalicylsyre og clopidogrel, og 10 ud af 20 patienter

fik også en GP IIb/IIIa-inhibitor. Dødeligheden blandt disse patienter var lig nul.

Akutte kardielle tilfælde

HORIZONS-studiet (patienter med STEMI, der får foretaget primær PCI)

Følgende data er baseret på et klinisk forsøg med bivalirudin til patienter med STEMI,

der fik foretaget primær PCI. 1.800 patienter blev randomiseret til bivalirudin alene,

mens 1.802 blev randomiseret til heparin plus GP IIb/IIIa-inhibitor. Alvorlige

bivirkninger blev rapporteret hyppigere i gruppen med heparin plus GP IIb/IIIa end i

gruppen, der blev behandlet med bivalirudin.

I alt 55,1 % af de patienter, som fik bivalirudin, oplevede mindst én bivirkning, og 8,7 %

oplevede en lægemiddelrelateret bivirkning. Bivirkninger for bivalirudin er anført efter

systemorganklasse i Tabel 1. Forekomsten af stenttrombose i løbet af de første 24 timer var

1,5 % hos patienter, som fik bivalirudin, versus 0,3 % hos patienter, som fik UFH plus GP

IIb/IIIa-inhibitor (p=0,0002). Der forekom to dødsfald efter akut stenttrombose, 1 i hver

arm af forsøget. Forekomsten af stenttrombose fra 24 timer til 30 dage var 1,2 % hos

patienter, som fik bivalirudin, versus 1,9 % hos patienter, som fik UFH plus GP IIb/IIIa-

inhibitor (p=0,1553). I alt forekom der 17 dødsfald efter subakut stenttrombose, 3 i

bivalirudinarmen og 14 i UFH plus GP IIb/IIIa-armen. Der var ingen statistisk signifikant

forskel i hyppigheden af stenttrombose mellem behandlingsarmene efter 30 dage

(p=0,3257) og 1 år (p=0,7754).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

I kliniske studier er der rapporteret om overdosering ved op til 10 gange den anbefalede

dosering. Bolusdoser op til 7,5 mg/kg med bivalirudin som enkeltdosis er også rapporteret.

Blødning er observeret i nogle rapporter om overdosering.

I tilfælde af overdosering skal behandling med bivalirudin straks afbrydes, og patienten skal

overvåges nøje for tegn på blødning.

I tilfælde af alvorlig blødning skal behandling med bivalirudin afbrydes straks. Der er ingen

kendt antidot til bivalirudin, men bivalirudin kan fjernes ved hæmodialyse.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

dk_hum_55262_spc.doc

Side 12 af 25

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: B 01 AE 06. Antitrombotiske midler, direkte thrombin-inhibitorer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Bivalirudin "Accord" indeholder bivalirudin, som er en direkte og specifik trombininhibitor,

som bindes både til det katalytiske site og det anionbindende exosite for både det frie

trombin i opløsning og det fibrinbundne trombin i tromben.

Trombin spiller en central rolle i den trombotiske proces ved at spalte fibrinogen til

fibrinmonomerer og ved at aktivere faktor XIII til faktor XIIIa, således at fibrin danner et

kovalent krydsbundet netværk, som stabiliserer tromben. Trombin aktiverer også faktor V

og VIII, som fremmer yderligere trombindannelse og aktiverer trombocytterne, hvilket

stimulerer aggregation og frigivelse fra granula. Bivalirudin hæmmer alle disse

trombinvirkninger.

Bindingen af bivalirudin til trombin – og dermed dets aktivitet – er reversibel, idet

trombin langsomt spalter bivalirudin, Arg3-Pro4-bindingen, hvilket medfører en

genetablering af trombins funktion som aktiv site. Dermed virker bivalirudin initialt som

en komplet non-kompetitiv trombin-inhibitor, men ændrer sig over tid til at blive en

kompetetiv inhibitor, som muliggør, at initialt inhiberede trombinmolekyler kan

interagere med andre koagulationsubstrater og medvirke til koagulation om nødvendigt.

In vitro undersøgelser har vist, at bivalirudin hæmmer både opløst (frit) og fibrinbundet

trombin. Bivalirudin forbliver aktiv og bliver ikke neutraliseret af stoffer, der frigives ved

trombocytaktivering.

In vitro undersøgelser har også vist, at bivalirudin forlænger den aktiverede partielle

tromboplastintid (aPTT), trombintiden (TT) og pro-trombintiden (PT) i normal human

plasma på en koncentrationsafhængig måde og at bivalirudin ikke inducerer

blodpladeaggregationsrespons mod sera fra patienter med kendt tidligere Heparin-

Induceret-Trombocytopeni/Trombose Syndrom (HIT/HITTS).

Hos raske frivillige og patienter udviser bivalirudin en dosis-og koncentrationsafhængig

antikoagulationsaktivitet påvist ved forlængelse af ACT, aPTT, PT, INR og TT. Intravenøs

administration af bivalirudin viser målbar antikoagulation inden for minutter.

Farmakodynamisk virkning

Den farmakodynamiske virkning af bivalirudin kan vurderes ved måling af

antikoagulationsaktivitet, herunder ACT. ACT-værdien er positivt korreleret med dosis

og plasmakoncentrationen af den indgivne mængde bivalirudin. Data fra 366 patienter

viser, at ACT ikke påvirkes af samtidig behandling med en GP IIb/IIIa-inhibitor.

dk_hum_55262_spc.doc

Side 13 af 25

Klinisk virkning og sikkerhed

I kliniske undersøgelser har bivalirudin vist sig at give tilstrækkelig antikoagulation under PCI-

procedurer.

HORIZONS-studiet

(patienter med STEMI, der får foretaget primær PCI)

HORIZONS-studiet var et prospektivt, enkeltblindt, randomiseret, multicenterforsøg med

to arme udført med henblik på at klarlægge bivalirudins sikkerhed og virkning hos

patienter med STEMI, der får foretaget en primær PCI-med stentimplantation med enten

en langsomt afgivende paclitaxelafgivende stent (TAXUS™) eller en i øvrigt identisk

stent i bart metal uden overfladebehandling (Express2™). I alt 3.602 patienter blev

randomiseret til at få enten bivalirudin (1.800 patienter) eller ufraktioneret heparin plus

en GP IIb/IIIa-inhibitor (1.802 patienter). Alle patienter fik acetylsalicylsyre og

clopidogrel, og dobbelt så mange patienter (omtrent 64 %) fik en begyndelsesdosis

clopidogrel på 600 mg i stedet for en begyndelsesdosis clopidogrel på 300 mg. Omtrent

66 % af patienterne var tidligere blevet behandlet med ufraktioneret heparin.

Den bivalirudindosis, der blev brugt i HORIZONS, var den samme, som blev anvendt i

REPLACE-2-studiet (bolus på 0,75 mg/kg efterfulgt af en infusion på 1,75 mg/kg

legemsvægt/time). I alt 92,9 % af de behandlede patienter gennemgik primær PCI som

deres primære behandlingsstrategi.

Analysen og resultaterne for HORIZONS-studiet efter 30 dage for den samlede (ITT)

population fremgår af Tabel 2. Resultaterne efter 1 år stemte overens med resultaterne

efter 30 dage.

Blødningsdefinitioner og resultater fra HORIZONS-studiet fremgår af Tabel 6.

Tabel 2.HORIZONS 30-dages forsøgsresultater (intent-to-treat-population)

Endepunkt

Bivalirudin

(%)

Ufraktioneret heparin + GP

IIb/IIIa-inhibitor (%)

Relativ risiko

[95 % CI]

p- værdi*

N = 1.800

N = 1.802

Sammensat, 30 dage

MACE

0,98

[0,75-1,29]

0,8901

Major blødning

0,58

[0,45-0,74]

<0,0001

Iskæmiske komponenter

Alle dødsårsager

0,66

[0,44-1,0]

0,0465

Reinfarkt

1,06

[0,66-1,72]

0,8003

Iskæmi trods

revaskularisering af det

1,29 [0,83-

1,99]

0,2561

Slagtilfælde

1,17

[0,54-2,52]

0,6917

Superioritet p-værdi.

Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events (MACE) blev defineret som forekomst af ethvert af

dk_hum_55262_spc.doc

Side 14 af 25

følgende: Død, reinfarkt, apopleksi eller iskæmi trods revaskularisering af det behandlede kar.

Major blødning blev defineret ved hjælp af blødningsskalaen i ACUITY.

ACUITY-studiet

(patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation

(UA/NSTEMI))

ACUITY-studiet var et prospektivt, randomiseret open label-studie med

bivalirudinbehandling med eller uden GP IIb/IIIa-inhibitor (henholdsvis arm B eller C)

versus behandling med ufraktioneret heparin eller enoxaparin med GP IIb/IIIa-inhibitor

(arm A) hos 13.819 patienter med høj risiko for AKS.

I ACUITY-studiets arm B og C var den rekommanderede bivalirudindosis en initialt

postrandomiseret intravenøs bolus på 0,1 mg/kg legemsvægt efterfulgt af en kontinuerlig

intravenøs infusion med 0,25 mg/kg legemsvægt/time under angiografi eller som klinisk

påkrævet.

Patienter, der gik videre til en PCI, fik en ekstra intravenøs bolus af bivalirudin på 0,5

mg/kg legemsvægt efterfulgt af en øget intravenøs infusion op til 1,75 mg/kg

legemsvægt/time.

I ACUITY-studiets arm A blev UFH eller enoxaparin administreret i henhold til relevante

retningslinjer for AKS-patienter med UA og NSTEMI. Patienter i arm A og B blev også

randomiseret til behandling med GP IIb/IIIa-inhibitor enten på randomiseringstidspunktet (før

angiografi) eller ved PCI. I alt 356 patienter (7,7 %) som var randomiseret til arm C blev også

behandlet med en GP IIb/IIIa-inhibitor.

Højrisiko-patienter i ACUITY-populationen, som havde brug for en angiografi inden for 72

timer, blev ligeligt fordelt ud på de tre behandlingsarme. Cirka 77 % af patienterne havde

tilbagevendende iskæmi, cirka 70 % havde dynamiske EKG-forandringer eller forhøjede

kardiale biomarkører, cirka 28 % havde diabetes og cirka 99 % af alle patienter undergik en

angiografi inden for 72 timer.

Efter angiografi blev patienterne enten henvist til medicinsk behandling (33 %), PCI (56

%) eller CABG (11 %). Patienter fra studiet, der fik blodfortyndende behandling, fik det i

form af acetylsalicylsyre og clopidogrel.

De primære analyser og resultater af ACUITY ved 30 dage og 1 år er vist i Tabel 3 og 4

for den samlede population (ITT) og for patienter, der fik acetylsalicylsyre og clopidogrel

som foreskrevet i protokollen (før angiografi eller før PCI).

dk_hum_55262_spc.doc

Side 15 af 25

Tabel 3.

ACUITY-studiet: 30-dages og 1 års risikoforskelle mellem det sammensatte

iskæmiske endepunkt og dens bestanddele over for den samlede population (ITT)

Samlede population (ITT)

Arm A

UFH/enox

+GP IIb/IIIa

inhibitor

(N=4.603)

%

Arm B

bival +GP IIb/

IIIa inhibitor

(N=4.604)

%

B – A Forskel i

risiko (95 %

CI)

Arm C bival

alene

(N=4.612)

%

C – A Forskel i

risiko (95 % CI)

30-dage

Sammensat

iskæmi

0,48

(-0,60.1,55)

0,55

(-0,53-1,63)

Død

0,17

(-0,31-0,66)

0,26

(-0,23-0,75)

MI

0,04

(-0,84-0,93)

0,45

(-0,46-1,35)

Uplanlagt

revask.

0,39

(-0,24-1,03)

0,10

(-0,51-0,72)

1 år

Sammensat

iskæmi

15,3

15,9

0,65

(-0,83-2,13)

16,0

0,71

(-0,77-2,19)

Død

0,04

(-0,83-0,74)

-0,18

(-0,96-0,60)

MI

0,19

(-0,84-1,23)

0,83

(-0,22-1,89)

Uplanlagt

revask.

0,78

(-0,36-1,92)

0,37

(-0,75-1,50)

dk_hum_55262_spc.doc

Side 16 af 25

Tabel 4.

ACUITY studiet; 30-dages og 1 års risikoforskelle mellem det sammensatte

iskæmiske endepunkt og dets bestanddele over for patienter der blev behandlet med

acetylsalicylsyre og clopidogrel per protokolgruppe*

Patienter behandlet med acetylsalicylsyre & clopidogrel per protokolgruppe*

Arm A

UFH/enox

+GP IIb/IIIa

inhibitor

(N=2.842)

%

Arm B

bival +GP

IIb/IIIa in-

hibitor

(N=2.924)

%

B – A Forskel i

risiko (95 %

CI)

Arm C bival

alene

(N=2.911)

%

C – A Forskel i

risiko (95 % CI)

30-dage

Sammensat

iskæmi

0,03

(-1,32-1,38)

-0,35

(-1,68-0,99)

Død

-0,00

(-0,60-0,60)

-0,14

(-0,72-0,45)

MI

0,04

(-1,07-1,14)

-0,08

(-1,18-1,02)

Uplanlagt

revask.

0,23

(-0,61-1,08)

-0,41

(-1,20-0,39)

1 år

Sammensat

iskæmi

16,1

16,8

0,68

(-1,24-2,59)

15,8

-0,35

(-2,24-1,54)

Død

0,20

(-0,78-1,19)

-0,36

(-1,31-0,59)

MI

0,60

(-0,71-1,91)

0,19

(-1,11-1,48)

Uplanlagt

revask.

10,0

0,59

(-0,94-2,12)

-0,53

(-2,02-0,96)

* clopidogrel præ-angiografi eller præ-PCI

Hyppigheden af blødningstilfælde ved både ACUITY-skalaen og TIMI-skalaen frem til

dag 30 for intent-to-treat-populationen er vist i Tabel 6. Hyppigheden af

blødningstilfælde ved både ACUITYskalaen og TIMI-skalaen ved dag 30 for per

protokol-populationen er vist i Tabel 7. Fordelen ved bivalirudin i forhold til

UFH/enoxaparin plus GP IIb/IIIa-inhibitor for blødningshændelser blev kun observeret i

monoterapiarmen med bivalirudin.

REPLACE-2-studiet (patienter, der får foretaget PCI)

Resultaterne dag 30 baseret på firedobbelte og tredobbelte endepunkter fra en

randomiseret, dobbeltblind undersøgelse med over 6000 patienter, som fik foretaget PCI

(REPLACE-2), er vist i Tabel 5. Blødningsdefinitioner og -resultater fra REPLACE-2-

studiet fremgår af Tabel 6.

dk_hum_55262_spc.doc

Side 17 af 25

Tabel 5.

REPLACE-2-studieresultater:

30-dages endepunkt (intent-to-treat- og per-

protokolpopulation)

Endepunkt

Intent-to-treat

Per-protokol

bivalirudin

(N=2.994)

%

heparin

+ GP IIb/IIIa

inhibitor

(N=3.008)

%

bivalirudin

(N=2.902)

%

heparin

+ GP IIb/

IIIa

inhibitor

(N=2.882)

%

Firedobbelt endepunkt

10,0

10,0

Tredobbelt endepunkt*

Delelementer:

Død

Myokardieinfarkt

Major blødning** (baseret på

non-TIMI-kriterier-se pkt. 4.8)

Tidlig revaskularisering

* undtaget delelementet alvorlige blødninger. **p<0,001

Tabel 6. Hyppigheden af major blødning i kliniske forsøg med bivalirudin 30-dages

endepunkt for intent-to-treat-populationer.

Bivalirudin (%)

Bival +

GP IIb/

IIIa in-

hibitor

(%)

UFH/Enox1 + GP IIb/IIIa in-

hibitor (%)

REPLAC

ACUITY

HORIZON

ACUITY

REPLAC

ACUITY

HORIZON

N = 2.994

4.612

N = 1.800

4.604

N = 3.008

4.603

N = 1.802

Protok

oldefin

eret

major

blødnin

g

TIMI

Major

(ikke-

CABG)

blødnin

g

Enoxaparin blev kun anvendt som komparator i ACUITY.

dk_hum_55262_spc.doc

Side 18 af 25

Tabel 7. ACUITY-studiet. Blødningshændelser op til dag 30 for den population af patienter,

som fik acetylsalicylsyre og clopidogrel ifølge protokol*

UFH/enox + GP IIb/IIIa

inhibitor (N= 2.842) %

Bival + GP IIb/IIIa

inhibitor (N=2.924)

%

Bival alene

(N=2.911) %

ACUITY-skala major

blødning

TIMI-skala major

blødning

* clopidogrel præ-angiografi eller præ-PCI

Blødningsdefinitioner

REPLACE-2 major blødning blev defineret som forekomsten af ethvert af følgende:

Intrakraniel blødning, retroperitoneal blødning, blodtab førende til transfusion af mindst to

enheder helblod eller pakkede erytrocytter, eller blødning, der resulterer i et

hæmoglobinfald på mere end 3 g/dl, eller et fald i hæmoglobin på mere end 4 g/dl (eller 12

% af hæmatokrit) uden identificeret blødningssted. ACUITY major blødning blev defineret

som ethvert af følgende: Intrakraniel, retroperitoneal, intraokulær, blødning på adgangsstedet,

der kræver radiologisk eller kirurgisk indgreb, ≥5 cm diameter hæmatom på punkturstedet,

reduktion i hæmoglobinkoncentrationen på ≥4 g/dl uden identificeret blødningssted, reduktion

i hæmoglobinkoncentrationen på ≥3 g/dl med identificeret blødningssted, transfusion af et

hvilket som helst blodprodukt. Major blødning i HORIZONS-studiet blev defineret ved

hjælp af ACUITY-skalaen. TIMI major blødning blev defineret som intrakraniel blødning

eller et fald i hæmoglobinkoncentrationen på ≥5 g/dl.

HeparinInduceret Trombocytopeni (HIT) og HeparinInduceret TrombocytopeniTrom-

boseSyndrom (HIT/HITTS)

Kliniske studier med et lille antal patienter har givet begrænset viden om brug af bivalirudin

hos patienter med HIT/HITTS.

Pædiatrisk population

I klinisk studie TMC-BIV-07-01 var den farmakodynamiske respons målt ved ACT i

overensstemmelse med voksenundersøgelser. ACT steg hos alle patienter – fra nyfødte til

ældre børn samt voksne med stigende bivalirudin-koncentrationer. ACT vs

koncentrationsdata tyder på en tendens til en lavere koncentrationsresponskurve for voksne

i forhold til ældre børn (6 år til <16 år) og yngre børn (2 år til <6 år), og for ældre børn

sammenlignet med spædbørn (31 dage til <24 måneder) og nyfødte (fødsel til 30 dage).

Farmakodynamiske modeller indikerer, at denne virkning skyldes en højere baseline ACT

hos nyfødte og spædbørn end hos ældre børn. De maksimale ACT-værdier for alle grupper

(voksne og alle pædiatriske grupper) konvergerer dog på et lignende niveau i nærheden af

en ACT på 400 sekunder. Den kliniske anvendelighed af ACT hos nyfødte og børn bør

overvejes med forsigtighed og deres udviklingsmæssige hæmatologiske tilstand skal tages i

betragtning.

Trombotiske (9/110, 8,2 %) og major blødningshændelse (2/110, 1,8 %) blev observeret i

dk_hum_55262_spc.doc

Side 19 af 25

undersøgelsen. Andre hyppigt rapporterede bivirkninger var nedsat fodpuls, blødning på

kateterstedet, unormal puls og kvalme (hhv. 8,2 %, 7,3 %, 6,4 % og 5,5%). Fem patienter

havde et post-baseline nadir trombocyttal på <150.000 celler/mm3, hvilket er et fald ≥50 %

i blodplader fra baseline. Alle 5 hændelser var forbundet med yderligere hjerteindgreb med

anvendelse af heparin antikoagulation (n=3) eller med infektioner (n=2). En

farmakokinetisk/farmakodynamisk populationsanalyse og en Exposure and Adverse Event

Assessment Model baseret på data fra dette studie fastslog, at hos pædiatriske patienter var

brugen af voksendosering med plasmaniveauer svarende til det opnåede hos voksne

forbundet med lavere niveauer af trombotiske hændelser uden indvirkning på blødninger

(se pkt. 4.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af bivalirudin er blevet evalueret og har vist sig at være

lineære hos patienter, som skal have foretaget perkutan koronar intervention og hos

patienter med AKS.

Absorption

Bivalirudins biotilgængelighed ved intravenøst brug er fuldstændig og øjeblikkelig.

Middel steady-state-koncentrationen af bivalirudin ved en konstant intravenøs infusion på

2,5 mg/kg legemsvægt/time er 12,4 μg/ml.

Fordeling

Bivalirudin fordeles hurtigt mellem blod og ekstracellulære væsker. Steady-state

distributionsvolumen er 0,1 l/kg. Bivalirudin binder sig ikke til plasmaproteiner (andre end

trombin) eller til erytrocytter.

Biotransformation

Da bivalirudin er et peptid, forventes det at blive kataboliseret til dets bestanddele af

aminosyrer med efterfølgende optagelse af aminosyrerne i kroppen. Bivalirudin

metaboliseres af proteaser, inklusive trombin. Den primære metabolit, som fremkommer når

Arg3-Pro4-bindingen af den N-terminale sekvens fraspaltes af trombin, er ikke aktiv på

grund af tabet af affinitet til det katalytiske site på trombin. Cirka 20 % af bivalirudin

udskilles uforandret i urinen.

Elimination

Koncentration/tids-profilen efter intravenøs administration er godt beskrevet ved en to-

kompartment model. Eliminationen følger en 1. ordens- proces med en terminal

halveringstid på 25 ± 12 minutter hos patienter med normal nyrefunktion. Den relaterede

clearance er cirka 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.

Leverinsufficiens

Bivalirudins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion,

men forventes at være uændret, idet bivalirudin ikke metaboliseres af leverenzymer som

cytokrom P-450 isoenzymer.

Nyreinsufficiens

dk_hum_55262_spc.doc

Side 20 af 25

Den systemiske clearance af bivalirudin falder med den glomerulære filtrationsratio

(GFR). Clearance af bivalirudin er ens hos patienter med normal nyrefunktion og hos

patienter med let nedsat nyrefunktion. Clearance er reduceret med cirka 20 % hos

patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion, og med 80 % hos

dialyseafhængige patienter (se Tabel 8).

Tabel 8. Farmakokinetiske parametre for bivalirudin hos patienter med normal og nedsat

nyrefunktion.

Nyrefunktion (GFR)

Clearance

(ml/min/kg)

Halveringstid

(minutter)

Normal nyrefunktion (≥ 90 ml/min)

Let nedsat nyrefunktion (60-89 ml/min)

Moderat nedsat nyrefunktion (30-59 ml/min)

Svært nedsat nyrefunktion (10-29 ml/min)

Dialyseafhængige patienter (der ikke er i dialyse)

3,5 timer

Ældre

Farmakokinetik er undersøgt hos ældre som en del af en nyrefarmakokinetik-undersøgelse.

Dosisjustering i denne aldersgruppe bør foretages på basis af den enkeltes nyrefunktion, se

pkt. 4.2.

Køn

Der er ingen kønsforskelle i bivalirudins farmakokinetik.

Pædiatrisk population

I et klinisk forsøg med 110 pædiatriske patienter (nyfødte til <16 år), der gennemgik

perkutan intravaskulære procedurer, blev bivalirudins sikkerhed, farmakokinetik og

farmakodynamiske profil evalueret [TMC-BIV-07-01]. Den godkendte vægtbaserede

intravenøs bolusdosis til voksne på 0,75 mg/kg efterfulgt af infusion på 1,75 mg/kg/time

blev undersøgt og farmakokinetisk/farmakodynamisk analyse viste en respons, der svarer

til voksne, selvom bivalirudins vægt-normaliseret clearance (ml/min/kg) var højere hos

nyfødte end hos ældre børn og faldt med stigende alder.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og

reproduktionstoksicitet.

Toksicitet hos dyr udsat for gentagen eller kontinuerlig eksponering (fra 1 dag til 4 ugers

behandlingsniveau med op til 10 gange klinisk steady-state-plasmakoncentration) var

begrænset til overdreven farmakologisk virkning. Sammenligning af enkeltdosis- og

flerdosisundersøgelser viste, at toksiciteten primært var relateret til varigheden af

behandlingen. Alle bivirkninger, primære og sekundære, forårsaget af ekstraordinær stor

farmakologisk aktivitet, var reversible. Bivirkninger forårsaget af forlænget fysiologisk

stress som resultat af en non-hæmostatisk koagulationstilstand forekom ikke efter kort

tids behandling – hvilket er sammenligneligt med klinisk brug – selv ved meget højere

dk_hum_55262_spc.doc

Side 21 af 25

doser.

Bivalirudin er beregnet til korttidsbehandling, og der foreligger derfor ikke data på

langtidskarcinogenicitets-potentialet af bivalirudin. Bivalirudin har dog ikke vist hverken

mutagen eller klastogen virkning i de gennemførte standardundersøgelser.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Natriumhydroxid (til pH-justering)

6.2

Uforligeligheder

Nogle lægemidler bør ikke administreres intravenøst via det samme system som

bivalirudin, da det resulterer i uklarheder, dannelse af mikropartikler eller udfældninger.

Det drejer sig om alteplase, amiodaron HCl, amphotericin B, chlorpromazinhydrochlorid

(HCl), diazepam, prochlorperazinedisylat, reteplase, streptokinase og vancomycin HCl.

Følgende seks lægemidler udviser koncentrationsafhængig uforligelighed med

bivalirudin. Tabel 9 opsummerer kendte forligelige og uforligelige koncentrationer af

disse stoffer. De lægemidler, der er uforligelige med med bivalirudin i højere

koncentrationer er: dobutaminhydrochlorid, famotidin, haloperidollactat,

labetalolhydrochlorid, lorazepam og promethazin HCl.

Tabel 9. Lægemidler med koncentrationsafhængig uforligelighed med bivalirudin.

Lægemidler med

koncentrationsafhængig

uforligelighed

Forligelige

dosiskoncentrationer

Uforligelige

dosiskoncentrationer

Dobutaminhydrochlorid

4 mg/ml

12,5 mg/ml

Famotidin

2 mg/ml

10 mg/ml

Haloperidollactat

0,2 mg/ml

5 mg/ml

Labetalolhydrochlorid

2 mg/ml

5 mg/ml

Lorazepam

0,5 mg/ml

2 mg/ml

Promethazinhydrochlorid

2 mg/ml

25 mg/ml

Dette lægemiddel må ikke anvendes samtidig med andre lægemidler, med undtagelse af de,

der er nævnt i pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Rekonstitueret opløsning: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved

2-8°C. Opbevares i køleskab (2-8 ºC). Må ikke nedfryses.

Produktet bør ud fra et mikrobiologisk synspunkt anvendes straks, medmindre

åbning/rekonstituering er foretaget under forhold, der udelukker risikoen for mikrobiel

kontaminering. Hvis det ikke anvendes straks, så er brugsopbevaringstider og -forhold

brugerens ansvar.

Fortyndet opløsning: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved

dk_hum_55262_spc.doc

Side 22 af 25

25°C. Må ikke opbevares ved temperaturer over 25ºC. Må ikke opbevares i køleskab. Må

ikke nedfryses.

Produktet bør ud fra et mikrobiologisk synspunkt anvendes straks, medmindre

åbning/rekonstituering/fortynding er foretaget under forhold, der udelukker risikoen for

mikrobiel kontaminering. Hvis det ikke anvendes straks, så er brugsopbevaringstider og -

forhold brugerens ansvar.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Se pkt. 6.3 for oplysninger om opbevaringsforhold efter rekonstituering af lægemidlet.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

10 ml engangshætteglas (type 1) lukket med en chlorobutyl gummiprop og forseglet med en

krympet aluminiumsforsegling med plastik flip-off hætte.

Pakningsstørrelser: 1, 5 eller 10 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Vejledning til klargøring

Klargøring og indgivelse af Bivalirudin "Accord" bør udføres under aseptiske forhold.

Tilsæt 5 ml sterilt vand til et hætteglas Bivalirudin "Accord" og vend hætteglasset forsigtigt,

indtil alt er opløst og opløsningen er helt klar. Rekonstituering kan kræve op til 3 eller 4

minutter.

Udtræk 5 ml opløsning fra hætteglasset og fortynd yderligere i et totalt volumen på 50 ml

ved tilsætning i enten en 5 % glucoseopløsning til injektion eller en 9 mg/ml

natriumchloridopløsning til injektion (0,9 %), således at den endelige koncentration af

bivalirudin bliver 5 mg/ml.

Den rekonstituerede/fortyndede opløsning bør inspiceres visuelt for partikler og

misfarvning. Opløsninger, der indeholder partikler eller er misfarvet, bør ikke anvendes.

Den rekonstituerede/fortyndede opløsning skal være klar til svagt opaliserende, farveløs

til svagt gul opløsning.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinier.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

dk_hum_55262_spc.doc

Side 23 af 25

55262

dk_hum_55262_spc.doc

Side 24 af 25

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. juni 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

3. oktober 2019

dk_hum_55262_spc.doc

Side 25 af 25

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information