Benetor Comp. 40+25 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
HYDROCHLORTHIAZID, OLMESARTAN MEDOXOMIL
Tilgængelig fra:
Menarini International Operation
ATC-kode:
C09DA08
INN (International Name):
HYDROCHLOROTHIAZIDE, OLMESARTAN MEDOXOMIL
Dosering:
40+25 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
44541
Autorisation dato:
2010-03-18

29. september 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Benetor Comp., filmovertrukne tabletter 40/12,5 mg og 40/25 mg

0.

D.SP.NR.

22954

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Benetor Comp.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

40/12,5 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 40 mg olmesartanmedoxomil og 12,5 mg

hydrochlorthiazid.

40/25 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 40 mg olmesartanmedoxomil og 25 mg

hydrochlorthiazid

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

40/12,5 mg: 1 filmovertrukket tablet indeholder 233,9 mg lactosemonohydrat.

40/25 mg: 1 filmovertrukket tablet indeholder 221,4 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

40/12,5 mg

Rødgule, ovale, filmovertrukne tabletter 15×7 mm mærket med C23 på den ene side.

40/25 mg

Lyserøde, ovale, filmovertrukne tabletter 15×7 mm mærket med C25 på den ene side.

44541_spc.doc

Side 1 af 25

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

De fastdoserede kombinationer Benetor Comp. 40/12,5 mg og 40/25 mg er indiceret til

voksne patienter, som ikke opnår tilstrækkelig blodtrykskontrol med olmesartanmedoxomil

40 mg alene.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis Benetor Comp. 40/12,5 mg eller 40/25 mg er 1 tablet daglig.

Benetor Comp. 40/12,5 mg kan administreres til patienter, som ikke opnår tilstrækkelig

blodtrykskontrol med 40 mg olmesartanmedoxomil alene.

Benetor Comp. 40/25 mg kan administreres til patienter, som ikke opnår tilstrækkelig

blodtrykskontrol med den fast doserede kombination Benetor Comp. 40/12,5 mg.

For nemheds skyld kan patienter, der får olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid som

separate tabletter skifte til Benetor Comp. 40/12,5 mg og 40/25 mg tabletter, der

indeholder komponenterne i de samme doser.

Benetor Comp. 40/12,5 mg og 40/25 mg kan indtages alene eller i forbindelse med et

måltid.

Ældre (≥65 år)

Ældre personer bør have kombinationen med samme dosering som beskrevet for voksne.

Blodtrykket skal monitoreres nøje.

Nedsat nyrefunktion

Benetor Comp. er kontraindiceret til patienter med svær nyrefunktionsnedsættelse

(kreatininclearance <30 ml/min).

Den maksimale dosis olmesartanmedoxomil til patienter med let til moderat nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance 30-60 ml/min) er 20 mg olmesartanmedoxomil en gang

daglig, da der er begrænset erfaring med højere doser hos denne patientgruppe, og

periodisk kontrol anbefales.

Benetor Comp. 40/12,5 mg og 40/25 mg er derfor kontraindiceret ved nedsat nyrefunktion

i alle stadier (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Benetor Comp. 40/12,5 mg og 40/25 mg bør anvendes med forsigtighed hos patienter med

let nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Hos patienter med nedsat leverfunktion, som

er i behandling med diuretika og/eller andre antihypertensiva, anbefales nøje monitorering

af blodtryk og nyrefunktion. Hos patienter med moderat leverfunktionsnedsættelse

anbefales en initialdosis på 10 mg olmesartanmedoxomil en gang daglig, og der bør højst

gives 20 mg en gang daglig. Der savnes erfaring med olmesartanmedoxomil hos patienter

44541_spc.doc

Side 2 af 25

med alvorligt nedsat leverfunktion. Benetor Comp.

40 mg/12,5 mg og 40/25 mg bør derfor ikke anvendes til patienter med moderat eller svært

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 5.2) eller med kolestase og galdevejsobstruktion (se

pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af Benetor Comp. 40/12,5 mg og 40/25 mg hos børn under 18 år er

ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Indgivelsesmåde

Tabletten bør tages med tilstrækkelig væske (fx et glas vand). Tabletten må ikke tygges, og

den bør tages på samme tid hver dag

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive indholdsstoffer, andre sulfonamidderivater

(hydrochlorthiazid hører til lægemiddelgruppen af sulfonamider) eller over for et eller flere

flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Refraktorisk hypokaliæmi, hyperkalcæmi, hyponatriæmi og symptomatisk hyperurikæmi.

Moderat og svært nedsat leverfunktion, kolestase og lidelser med galdevejsobstruktion (se

pkt. 5.2).

I graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Samtidig brug af Benetor Comp. og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)

(se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Intravaskulær volumendepletering

Især efter første dosis kan der opstå symptomatisk hypotension hos patienter, som er i

væske- og/eller saltunderskud efter intensiv diuretikabehandling, saltfattig diæt, diarré eller

opkastninger. Sådanne tilstande bør afhjælpes før administration af Benetor Comp.

Andre tilstande med stimulation af renin-angiotensin-aldosteron-systemet

Hos patienter, hvis kartonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-angiotensin-

aldosteron-systemet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens med venekongestion eller

underliggende nyresygdom, herunder nyrearteriestenose), er behandling med lægemidler,

der påvirker dette system, sat i forbindelse med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i

sjældne tilfælde med akut nyresvigt.

Renovaskulær hypertension

Hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt

fungerende nyre behandles med lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron-

systemet, indebærer det en øget risiko for svær hypotension og nyreinsufficiens.

44541_spc.doc

Side 3 af 25

Nedsat nyrefunktion/nyretransplantation

Benetor Comp. bør ikke anvendes til patienter med svær nyrefunktionsnedsættelse

(kreatininclearance <30 ml/min).

Patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-60 ml/min) må

højst få 20 mg olmesartanmedoxomil en gang daglig. Benetor Comp. 20 mg/12,5 mg og 20

mg/25 mg bør dog administreres med forsigtighed til denne patientgruppe, og periodisk

kontrol af serumkalium, kreatinin og urinsyre anbefales. Azotæmi kan forekomme hos

patienter med nedsat nyrefunktion ved brug af thiaziddiuretika. Ved tegn på

progredierende nedsættelse af nyrefunktionen skal behandlingen tages op til grundig

revurdering, hvorunder det bør overvejes at seponere diuretikabehandlingen.

Benetor Comp. 40/12,5 mg og 40/25 mg er derfor kontraindiceret ved nedsat nyrefunktion

i alle stadier (se pkt. 4.3).

Der savnes erfaring med administration af Benetor Comp. til patienter med nylig

nyretransplantation.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion

Der er aktuelt ingen erfaring med olmesartanmedoxomil hos patienter med svært nedsat

leverfunktion. Patienter med moderat leverfunktionsnedsættelse må højt få en dosis på 20

mg olmesartanmedoxomil.

Endvidere kan mindre ændringer i væske- og elektrolytbalancen under thiazidbehandling

udløse coma hepaticum hos patienter med nedsat leverfunktion eller progredierende

leversygdom.

Benetor Comp. 40/12,5 mg og 40/25 mg er derfor kontraindiceret hos patienter med

moderat og svært nedsat leverfunktion, kolestase og galdevejsobstruktion (se pkt. 4.3 og

5.2) Forsigtighed tilrådes hos patienter med let leverfunktionsnedsættelse (se pkt. 4.2).

Aorta- og mitralstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati

Som for andre vasodilatatorer bør der udvises særlig forsigtighed hos patienter med aorta-

eller mitralstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

Primær aldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme vil normalt ikke respondere på antihypertensive

lægemidler, som virker ved at hæmme renin-angiotensin-systemet. Benetor Comp. kan

derfor ikke anbefales til denne patientgruppe.

Metaboliske og endokrine virkninger

Thiazidbehandling kan nedsætte glukosetolerancen, og hos diabetikere kan der opstå behov

for at justere doseringen af insulin eller perorale antidiabetika (se pkt. 4.5). Latent diabetes

mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

44541_spc.doc

Side 4 af 25

Stigning i kolesterol og triglycerider er kendte bivirkninger af thiaziddiuretika.

Hos nogle patienter i thiazidbehandling kan der opstå hyperurikæmi eller decideret

urinsyregigt.

Forstyrrelser i elektrolytbalancen

Som hos alle patienter i behandling med diuretika skal der foretages periodisk kontrol af

serumelektrolytter med passende intervaller.

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan forårsage forstyrrelser i væske- eller

elektrolytbalancen (herunder hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose).

Forstyrrelser i væske- eller elektrolytbalancen viser sig som mundtørhed, tørst, svækkelse,

apati, sløvhed, rastløshed, muskelsmerter eller –kramper, muskeltræthed, hypotension,

oliguri, takykardi og mave-tarmforstyrrelser såsom kvalme og opkastninger (se pkt. 4.8).

Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrose, patienter, der oplever

hurtig diurese, patienter med utilstrækkelig elektrolytindtagelse per os, samt hos patienter i

samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropiske hormoner (se pkt.

4.5).

Omvendt kan der forekomme hyperkaliæmi på grund af antagonisme ved angiotensin II-

receptorerne (AT

), som skyldes lægemidlets indhold af olmesartanmedoxomil, især ved

nedsat nyrefunktion og/eller hjerteinsufficiens, og diabetes mellitus. Patienter i

risikogruppen bør have passende kontrol af serum-kalium. Kaliumbesparende diuretika,

kaliumtilskud eller salttilskud med kalium samt andre lægemidler, der kan øge kaliums

serumkoncentration (fx heparin) bør anvendes med forsigtighed sammen med Benetor

Comp. (se pkt. 4.5).

Det er ikke påvist, at olmesartanmedoxomil nedsætter eller forebygger hyponatriæmi, som

skyldes diuretika. Der kan forekomme tilfælde af chloridmangel, som sædvanligvis er

milde og ikke behandlingskrævende.

Thiazider kan nedsætte urinudskillelsen af calcium og forårsage intermitterende og let

forhøjet serumkalcium hos patienter uden kendte forstyrrelser i calciummetabolismen.

Hyperkalcæmi kan være tegn på okkult hyperparathyroidisme, og thiazider skal seponeres

før kontrol af parathyroideafunktionen.

Thiazider har vist sig at forhøje urinudskillelsen af magnesium, hvilket kan give

hypomagnesiæmi.

Der kan opstå fortyndings-hyponatriæmi hos ødematøse patienter i meget varmt vejr.

Lithium

Som for andre angiotensin II-receptorantagonister frarådes samtidig administration af

Benetor Comp. og lithium (se pkt. 4.5).

Sprue-lignende enteropati

Der er rapporteret meget sjældne tilfælde af svær, kronisk diaré med omfattende vægttab

hos patienter, der tager olmesartan i nogle få måneder eller år efter initiering af

behandlingen. Det skyldes muligvis en lokaliseret forsinket overfølsomhedsreaktion.

44541_spc.doc

Side 5 af 25

Tarmbiopsier hos patienter har ofte påvist villøs atrofi. Hvis en patient får disse symptomer

under behandling med olmesartan, og der tilsyneladende er fravær af andre etiologier, bør

behandling med olmesartan øjeblikkeligt seponeres og bør ikke genoptages. Hvis diarréen

ikke forbedres i løbet af en uge efter seponering af behandlingen, skal det overvejes, om

der er behov for yderligere specialistvejledning (f.eks. en gastroenterolog).

Akut myopi og sekundær vinkelblokglaukom

Hydrochlorthiazid, som er et sulfonamid, kan forårsage idiosynkratisk reaktion, hvilket kan

resultere i akut forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom. Symptomerne omfatter

akut nedsat visuel skarphed eller smerter i øjet, som typisk opstår fra timer og til uger efter

indtagelse af lægemidlet. Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan forårsage permanent

synstab. Den primære behandling er seponering af hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt.

Hurtig lægebehandling eller kirurgisk behandling skal overvejes, hvis det intraokulære tryk

forbliver ukontrolleret. Penicillin- eller sulfonamidallergi i anamnesen er risikofaktorer for

udvikling af akut snævervinklet glaukom.

Etniske forskelle

Som for alle andre lægemidler, der indeholder angiotensin II-receptorantagonister, er den

blodtrykssænkende virkning af Benetor Comp. noget mindre hos sorte end hos ikke-sorte

patienter, muligvis på grund af en højere prævalens af tilstande med lave reninværdier hos

den sorte population med hypertension.

Dopingtest

Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan give et positivt analyseresultat i en

dopingtest.

Graviditet

Behandling med angiotensin II-receptorantagonister bør ikke indledes under graviditet.

Medmindre det anses for yderst vigtigt at fortsætte behandlingen med angiotensin II-

receptorantagonister, skal patienter, der planlægger graviditet, skifte til andre

antihypertensiva med en sikkerhedsprofil, der gør dem egnede til brug under graviditet.

Ved påvisning af graviditet bør behandlingen med angiotensin II-receptorantagonister

omgående stoppes, og om nødvendigt indledes anden behandling (se pkt. 4.3 og 4.6).

Andet

Som ved alle andre antihypertensiva kan et voldsomt blodtryksfald hos patienter med

iskæmisk hjertesygdom eller iskæmisk cerebrovaskulær sygdom føre til myokardieinfarkt

eller apopleksi.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter

med eller uden allergi eller astmatisk bronkitis i anamnesen, men sandsynligheden er

større, hvis patienterne har haft disse lidelser.

Der er indberettet forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiazider.

Denne medicin indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactose-

intolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

44541_spc.doc

Side 6 af 25

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Potentielle interaktioner med Benetor Comp. kombinationspræparat

Samtidig brug anbefales ikke

Lithium

Reversible stigninger i serum-lithium og toksicitet er indberettet i forbindelse med

samtidig administration af lithium og angiotensinkonverterende enzymhæmmere samt i

sjældne tilfælde angiotensin II-receptorantagonister. Endvidere nedsættes lithiums renale

clearance af thiazider, hvorved der er en risiko for øget lithiumtoksicitet. Kombineret brug

af Benetor Comp. og lithium kan derfor ikke anbefales (se pkt. 4.4). Hvis det bliver

nødvendigt at anvende kombinationen, anbefales omhyggelig overvågning af serum-

lithium.

Forsigtighed påkrævet ved samtidig brug

Baclofen

Den antihypertensive virkning kan blive forstærket.

Nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID)

NSAID-præparater (dvs. acetylsalicylsyre (> 3 g/dag), COX-2-hæmmere og ikke-selektive

NSAID) kan reducere den antihypertensive virkning af thiaziddiuretika og angiotensin II-

receptorantagonister.

Hos nogle patienter med kompromitteret nyrefunktion (dehydrerede patienter eller ældre

personer med kompromitteret nyrefunktion) kan samtidig administration af angiotensin II-

receptorantagonister og midler, der hæmmer cyclooxygenase, medføre en yderligere

forringelse af nyrefunktionen, inklusive mulighed for nyresvigt, men dette vil dog

sædvanligvis være reversibelt. Kombinationen bør derfor anvendes med forsigtighed, især

til ældre personer. Patienterne bør være tilstrækkeligt hydreret, og kontrol af

nyrefunktionen bør overvejes efter indledning af den samtidige behandling og med

mellemrum derefter.

Samtidig anvendelse, som der skal tages højde for

Amifostin

Den antihypertensive virkning kan blive forstærket.

Andre antihypertensive midler

Samtidig brug af andre antihypertensiva kan forstærke den blodtrykssænkende virkning af

Benetor Comp.

Alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva:

Forstærkelse af ortostatisk hypotension kan forekomme.

44541_spc.doc

Side 7 af 25

Mulige interaktioner, der knytter sig til olmesartanmedoxomil:

Samtidig brug anbefales ikke

ACE-hæmmere, angiotensin II-receptor-blokkere eller aliskiren

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af

bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3,

4.4 og 5.1).

Lægemidler, der påvirker kaliumniveauet

Erfaringer med brug af andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-systemet, har vist,

at samtidig brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige

salterstatninger eller andre lægemidler, der kan forhøje serum-kalium (fx heparin og ACE-

hæmmere), kan give forhøjet serum-kalium (se pkt. 4.4). Hvis der ordineres lægemidler,

der påvirker kaliumniveauet, i kombination med Benetor Comp., tilrådes kontrol af

plasmakoncentrationen af kalium.

Anionbytteren colesevelam

Ved kombination med colesevelamhydrochlorid reduceres den systemiske eksponering for

olmesartan og den maksimale plasmakoncentration af dette lægemiddel, og desuden

reduceres t1/2. Administration af olmesartanmedoxomil mindst 4 timer før

colesevelamhydrochlorid nedsatte interaktionen mellem disse lægemidler. Det bør

overvejes at administrere olmesartanmedoxomil mindst 4 timer før en dosis

colesevelamhydrochlorid (se pkt. 5.2).

Yderligere information

Efter behandling med et antacidum (aluminiummagnesiumhydroxid) sås en beskeden

reduktion i olmesartans biotilgængelighed.

Olmesartanmedoxomil havde ingen signifikant virkning på warfarins farmakokinetik eller

farmakodynamik eller digoxins farmakokinetik.

Hos raske forsøgspersoner havde samtidig administration af olmesartanmedoxomil og

pravastatin ingen klinisk relevant virkning på de to stoffers farmakokinetik.

Olmesartan udøvede ingen klinisk relevant hæmning af de humane cytochrom P450-

enzymer 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 in vitro og ingen eller kun minimal

inducerende virkning på cytochrom P450-aktivitet hos rotter. Der forventes ingen klinisk

relevant interaktion mellem olmesartan og lægemiddelstoffer, der metaboliseres af de

nævnte cytochrom P450-enzymer.

44541_spc.doc

Side 8 af 25

Potentielle interaktioner, der knytter sig til hydrochlorthiazid:

Samtidig brug anbefales ikke

Lægemidler, der påvirker kaliumniveauet

Den kaliumdepleterende virkning af hydrochlorthiazid (se pkt. 4.4) kan blive forstærket

ved samtidig administration af andre lægemidler, der sættes i forbindelse med kaliumtab

og hypokaliæmi (fx andre kaliuretiske diuretika, laksantia, kortikosteroider,

adrenokortikotropiske hormoner, amphotericin, carbenoxolon, benzylpenicillinnatrium

eller salicylsyrederivater). Samtidig brug af disse lægemidler anbefales derfor ikke.

Forsigtighed påkrævet ved samtidig brug

Calciumsalte

Thiaziddiuretika kan øge serum-calcium på grund af nedsat udskillelse. Hvis det er nød-

vendigt at ordinere calciumtilskud, skal serum-calcium kontrolleres, og doseringen af

calcium justeres derefter.

Colestyramin og colestipol-resiner

Nedsat absorption af hydrochlorthiazid ved tilstedeværelse af anioniske

substitutionsresiner.

Digitalisglycosider

Thiazid-induceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan øge sandsynligheden for

digitalis-induceret hjertearytmi.

Lægemidler, der påvirkes af forstyrrelser i serum-kalium

Periodisk kontrol af serum-kalium og EKG anbefales, når Benetor Comp. administreres

sammen med lægemidler, der påvirkes af forstyrrelser i serum-kalium (fx digitalis-

glycosider og antiarytmika), og med følgende lægemidler (inklusive visse antiarytmika),

som kan inducere torsade de pointes (ventrikulær takykardi), idet hypokaliæmi disponerer

for torsade de pointes (ventrikulær takykardi):

Klasse Ia-antiarytmika (fx quinidin, hydroquinidin, disopyramid)

Klasse III-antiarytmika (fx amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

Visse antipsykotika (fx thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin,

trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid,

haloperidol, droperidol).

Andre (fx bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin,

pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV).

Ikke-depolariserende muskelrelaksantia (fx tubocurarin)

Virkningen af ikke-depolariserende muskelrelaksantia kan blive forstærket af

hydrochlorthiazid.

Antikolinergika (fx atropin, biperiden)

Øget biotilgængelighed af thiaziddiuretika gennem nedsættelse af gastrointestinal motilitet

og ventriklens tømningshastighed.

44541_spc.doc

Side 9 af 25

Antidiabetika (perorale midler og insulin)

Behandling med et thiazid kan påvirke glucosetolerancen. Der kan være behov for

dosisjustering af det pågældende antidiabetikum (se pkt. 4.4).

Metformin

Metformin bør anvendes med forsigtighed på grund af risikoen for laktisk acidose

induceret af muligt nyrefunktionssvigt forbundet med hydrochlorthiazid.

Betablokkere og diazoxid

Thiazider kan forstærke den hyperglykæmiske virkning af betablokkere og diazoxid.

Pressoraminer (fx adrenalin)

Virkningen af pressoraminer kan blive svækket.

Lægemidler, der anvendes til behandling af urinsyregigt (f.eks. probenecid, sulfinpyrazon

og allopurinol)

Da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af serum-urat, kan der opstå behov for

dosisjustering af lægemidler, der øger udskillelsen af urat. Derfor kan det blive nødvendigt

at øge doseringen af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af et thiazid

kan øge incidensen af overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

Amantadin

Thiazid kan øge risikoen for bivirkninger af amantadin.

Cytostatika (fx cyclophosphamid, methotrexat)

Thiazider kan reducere renal udskillelse af cytostatika og forstærke den myelosuppressive

virkning.

Salicylater

Ved højt doserede salicylater kan hydrochlorthiazid forstærke den toksiske virkning af

disse på centralnervesystemet.

Methyldopa

Der foreligger enkeltstående rapporter om hæmolytisk anæmi, som forekom ved samtidig

brug af hydrochlorthiazid og methyldopa.

Ciclosporin

Samtidig behandling med ciclosporin kan øge risikoen for hyperurikæmi og urinsyregigt-

lignende komplikationer.

Tetracycliner

Samtidig administration af tetracycliner og thiazider øger risikoen for tetracyclin-induceret

forhøjet carbamid. Denne interaktion indtræffer formentlig ikke med doxycyclin.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

På grund af virkningen af de enkelte komponenter i kombinationspræparatet på graviditet

bør Benetor Comp. ikke anvendes i graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Brug af

44541_spc.doc

Side 10 af 25

Benetor Comp. er kontraindiceret i graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3 og

4.4).

Olmesartanmedoxomil

Angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes i graviditetens første trimester (se

pkt. 4.4). Angiotensin II-receptorantagonister er kontraindiceret i graviditetens andet og

tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Der foreligger ikke entydig epidemiologisk dokumentation for, at eksponering for ACE-

hæmmere i graviditetens første trimester medfører en risiko for teratogenicitet, men det

kan ikke udelukkes, at risiko øges lidt. Selv om der ikke foreligger kontrollerede

epidemiologiske data om risikoen ved angiotensin II-receptorantagonister, kan der

foreligge en lignende risiko for denne lægemiddelgruppe. Medmindre det anses for yderst

vigtigt at fortsætte behandlingen med angiotensin II-receptorantagonister, skal patienter,

der planlægger graviditet, skifte til andre antihypertensiva med en sikkerhedsprofil, der gør

dem egnede til brug under graviditet. Ved påvisning af graviditet bør behandlingen med

angiotensin II-receptorantagonister omgående stoppes, og om nødvendigt indledes anden

behandling.

Eksponering for angiotensin II-receptorantagonister i andet og tredje trimester kan medføre

human toksicitet hos fostre (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, forsinket ossifikation

af kraniet) og hos nyfødte (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se også pkt. 5.3).

I tilfælde af eksposition for angiotensin II-receptorantagonister kombinationen fra og med

andet trimester i graviditeten anbefales ultralydskontrol af nyrefunktion og kranium.

Spædbørn, hvis mødre har fået angiotensin II-receptorantagonister, bør observeres nøje for

hypotension (se også pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Der er begrænset erfaring med anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide, specielt i første

trimester. Erfaringsgrundlaget er utilstrækkeligt.

Hydrochlorthiazid passerer placenta. På grund af stoffets farmakologiske

virkningsmekanisme kan anvendelse af hydrochlorthiazid i andet og tredje trimester

nedsætte føtoplacental perfusion, hvilket kan føre til virkninger på den føtale og/eller den

postnatale udvikling i form af icterus, forstyrrelser i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes mod ødemer, hypertension eller præeklampsi under

graviditeten på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion,

uden at det har en gunstig påvirkning af sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid må ikke anvendes ved essentiel hypertension hos gravide kvinder

undtagen i sjældne situationer, hvor anden behandling ikke kan gives.

Amning

Olmesartanmedoxomil

Der foreligger ingen oplysninger om anvendelse af Benetor Comp. til kvinder, der ammer,

og kombinationen frarådes til disse kvinder. I stedet bør de ordineres andre lægemidler, der

er egnede til brug under amning – især når der er tale om et nyfødt eller for tidligt født

barn.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i modermælken. Høje doser thiazider

forårsager kraftig diurese og kan derved hæmme mælkeproduktionen. Brugen af Benetor

44541_spc.doc

Side 11 af 25

Comp. ved amning anbefales ikke. Hvis Benetor Comp. anvendes ved amning skal dosis

holdes så lav som muligt.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Benetor Comp. 40/12,5 mg og 40/25 mg påvirker i mindre eller i moderat grad evnen til at

føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der kan lejlighedsvist forekomme svimmelhed

eller træthed hos patienter i antihypertensiv behandling, hvilket kan påvirke

reaktionsevnen.

4.8

Bivirkninger

De hyppigst indberettede bivirkninger under behandling med Benetor Comp. 40/12,5 mg

og 40/25 mg er hovedpine (2,9 %), svimmelhed (1,9 %) og træthed (1,0 %).

Hydrochlorthiazid kan medføre eller forværre volumendepletering, hvilket kan føre til

forstyrrelser i elektrolytbalancen (se pkt. 4.4).

Benetor Comp. 40/12,5 mg og 40/25 mg er blevet undersøgt i kliniske studier med 3.709

patienter, der fik olmesartanmedoxomil i kombination med hydrochlorthiazid.

Endvidere kan de bivirkninger, der forekom med de fast doserede præparater med

olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid i de lavere styrker 20 mg/12,5 mg og 20

mg/25 mg, potentielt være bivirkninger af Benetor Comp. 40/12,5 mg og 40/25 mg.

Bivirkninger af Benetor Comp., der stammer fra kliniske studier, sikkerhedsundersøgelser

gennemført efter godkendelse af produktet og spontane indberetninger, gengives i tabellen

nedenfor sammen med bivirkninger af enkeltkomponenterne olmesartanmedoxomil og

hydrochlorthiazid baseret på stoffernes kendte sikkerhedsprofil.

Følgende terminologi blev anvendt til klassifikation af de observerede bivirkninger: Meget

almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til <1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100),

sjælden (

1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendte (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Benetor

Comp.

Olmesartan

HCTZ

Infektioner og

parasitære sygdomme

Sialadenitis

Sjælden

Blod og lymfesystem

Aplastisk anæmi

Sjælden

Knoglemarvsdepression

Sjælden

Hæmolytisk anæmi

Sjælden

Leukopeni

Sjælden

Neutropeni/agranulocytose

Sjælden

Trombocytopeni

Ikke

almindelig

Sjælden

Immunsystemet

Anafylaktiske reaktioner

Ikke

almindelig

Ikke almindelig

Metabolisme og

ernæring

Appetitmangel

Ikke almindelig

Glykosuri

Almindelig

44541_spc.doc

Side 12 af 25

Hypercalcæmi

Almindelig

Hyperkolesterolæmi

Ikke

almindelig

Meget almindelig

Hyperglykæmi

Almindelig

Hyperkaliæmi

Sjælden

Hypertriglyceridæmi

Ikke

almindelig

Almindelig

Meget almindelig

Hyperurikæmi

Ikke

almindelig

Almindelig

Meget almindelig

Hypochloræmi

Almindelig

Hypochloræmisk alkalose

Meget sjælden

Hypokaliæmi

Almindelig

Hypomagnesiæmi

Almindelig

Hyponatriæmi

Almindelig

Hyperamylasæmi

Almindelig

Psykiske forstyrrelser

Apati

Sjælden

Depression

Sjælden

Rastløshed

Sjælden

Søvnforstyrrelser

Sjælden

Nervesystemet

Konfusion

Almindelig

Kramper

Sjælden

Bevidsthedsforstyrrelser

(fx bevidsthedstab)

Sjælden

Svimmelhed/uklarhed

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Almindelig

Sjælden

Appetitløshed

Ikke almindelig

Paræstesi

Sjælden

Ortostatisk svimmelhed

Ikke

almindelig

Døsighed

Ikke

almindelig

Synkope

Ikke

almindelig

Øjne

Nedsat tåreflåd

Sjælden

Forbigående uskarpt syn

Sjælden

Forværring af eksisterende

nærsynethed

Ikke almindelig

Akut myopi, akut

snævervinklet glaukom

Ikke kendt

Xantopsi

Sjælden

Øre og labyrint

Vertigo

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Hjerte

Angina pectoris

Ikke

almindelig

Hjertearytmier

Sjælden

Palpitationer

Ikke

44541_spc.doc

Side 13 af 25

almindelig

Vaskulære sygdomme

Emboli

Sjælden

Hypotension

Ikke

almindelig

Sjælden

Nekrotiserende angiitis

(vaskulitis, kutan

vaskulitis)

Sjælden

Ortostatisk hypotension

Ikke

almindelig

Ikke almindelig

Trombose

Sjælden

Luftveje, thorax og

mediastinum

Bronkitis

Almindelig

Hoste

Ikke

almindelig

Almindelig

Dyspnø

Sjælden

Interstitiel pneumoni

Sjælden

Faryngitis

Almindelig

Lungeødem

Sjælden

Åndedrætsbesvær

Ikke almindelig

Rhinitis

Almindelig

Mave-tarm-kanalen

Abdominalsmerter

Ikke

almindelig

Almindelig

Almindelig

Obstipation

Almindelig

Diarré

Ikke

almindelig

Almindelig

Almindelig

Dyspepsi

Ikke

almindelig

Almindelig

Maveirritation

Almindelig

Gastroenteritis

Almindelig

Meteorisme

Almindelig

Kvalme

Ikke

almindelig

Almindelig

Almindelig

Pankreatitis

Sjælden

Paralytisk ileus

Meget sjælden

Opkastning

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Almindelig

Sprue-lignende enteropati (se

pkt. 4.4)

Meget sjælden

Lever og galdeveje

Akut cholecystitis

Sjælden

Gulsot (intrahepatisk

kolestatisk ikterus).

Sjælden

Hud og subkutane væv

Allergisk dermatitis

Ikke

almindelig

Anafylaktiske

hudreaktioner

Sjælden

Angioneurotisk ødem

Sjælden

Sjælden

Kutan lupus

erythematosus-lignende

Sjælden

44541_spc.doc

Side 14 af 25

reaktioner

Eksem

Ikke

almindelig

Erytem

Ikke almindelig

Eksantem

Ikke

almindelig

Lysfølsomhedsreaktioner

Ikke almindelig

Pruritus

Ikke

almindelig

Ikke almindelig

Purpura

Ikke almindelig

Udslæt

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Ikke almindelig

Reaktivering af kutan

lupus erythematosus

Sjælden

Toksisk epidermal

nekrolyse

Sjælden

Urticaria

Sjælden

Ikke

almindelig

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Artralgi

Ikke

almindelig

Artritis

Almindelig

Rygsmerter

Ikke

almindelig

Almindelig

Muskelkramper

Ikke

almindelig

Sjælden

Muskelsvækkelse

Sjælden

Myalgi

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Smerter i ekstremitet

Ikke

almindelig

Parese

Sjælden

Skeletsmerter

Almindelig

Nyrer og urinveje

Akut nyresvigt

Sjælden

Sjælden

Hæmaturi

Ikke

almindelig

Almindelig

Interstitiel nefritis

Sjælden

Nyreinsufficiens

Sjælden

Nyredysfunktion

Sjælden

Urinvejsinfektion

Almindelig

Det reproduktive

system og mammae

Erektil dysfunktion

Ikke

almindelig

Ikke almindelig

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni

Almindelig

Ikke

almindelig

Brystsmerter

Almindelig

Almindelig

Ansigtsødem

Ikke

almindelig

Træthed

Almindelig

Almindelig

44541_spc.doc

Side 15 af 25

Feber

Sjælden

Influenzalignende

symptomer

Almindelig

Letargi

Sjælden

Utilpashed

Sjælden

Ikke

almindelig

Smerter

Almindelig

Perifert ødem

Almindelig

Almindelig

Svaghed

Ikke

almindelig

Undersøgelser

Forhøjet alanin-

aminotransferase

Ikke

almindelig

Forhøjet aspartat-

aminotransferase

Ikke

almindelig

Forhøjet serumcalcium

Ikke

almindelig

Forhøjet serumkreatinin

Ikke

almindelig

Sjælden

Almindelig

Forhøjet

kreatinphosphokinasei

blodet

Almindelig

Forhøjet blodglukose

Ikke

almindelig

Nedsat hæmatokrit

Sjælden

Nedsat hæmoglobin

Sjælden

Forhøjede serumlipider

Ikke

almindelig

Nedsat serumkalium

Ikke

almindelig

Forhøjet serumkalium

Ikke

almindelig

Forhøjet plasmakarbamid

Ikke

almindelig

Almindelig

Almindelig

Forhøjet plasmakarbamid

(BUN)

Sjælden

Forhøjet serumurat

Sjælden

Forhøjet gamma-

glutamyltransferase

Ikke

almindelig

Forhøjede leverenzymer

Almindelig

Der er rapporteret enkelttilfælde af rabdomyolyse med tidsmæssigt sammenfald med

indtagelse af angiotensin II-receptorantagonister.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

44541_spc.doc

Side 16 af 25

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der foreligger ingen særlige oplysninger om virkningen eller behandling af overdosering

med Benetor Comp. Patienten skal overvåges nøje, og der gives symptomatisk og

understøttende behandling. Behandlingen afhænger af, hvor lang tid der er gået siden

indtagelse, og hvor svære symptomerne er. Blandt de metoder, der kan anvendes, er

fremprovokering af opkastning og/eller maveudskylning. Aktivt kul kan være effektivt til

behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og -kreatinin bør måles hyppigt. I tilfælde

af hypotension anbringes patienten i rygleje, og der gives snarest salt- og væskeerstatning.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på en

overdosis olmesartanmedoxomil, og bradykardi kan muligvis også forekomme.

Overdosering med hydrochlorthiazid er forbundet med elektrolytdepletering (hypokaliæmi,

hypochloræmi) og dehydrering, som skyldes voldsom diurese. De mest almindelige

symptomer på en overdosis er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre

muskelkramper og/eller forstærket hjertearytmi, som skyldes samtidig anvendelse af

digitalisglykosider eller visse antiarytmika.

Der foreligger ingen oplysninger om, hvorvidt olmesartan og hydrochlorthiazid er

dialysable.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 DA 08. Angiotensin II-receptorantagonister og diuretika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme/farmakodynamisk virkning

Benetor Comp. er en kombination af en angiotensin II-receptorantagonist,

olmesartanmedoxomil, og et diuretikum af thiazidgruppen, hydrochlorthiazid.

Kombinationen af disse indholdsstoffer medfører en additiv antihypertensiv virkning,

hvorved der opnås større blodtrykssænkning end med blot den ene af komponenterne.

En daglig dosis Benetor Comp. giver en effektiv og jævn blodtrykssænkning hen over

døgnet.

Olmesartanmedoxomil

Olmesartanmedoxomil er en peroral, selektiv angiotensin II-receptorantagonist (af type

). Angiotensin II er det primære vasoaktive hormon i renin-angiotensin-aldosteron-

systemet, og det spiller en vigtig rolle i patofysiologien for hypertension. Angiotensin II

44541_spc.doc

Side 17 af 25

virker gennem vasokonstriktion, stimulering af aldosterons syntese og frigivelse,

stimulation af hjertet og renal reabsorption af natrium. Olmesartan blokerer den

karkontraherende og aldosteronudskillende virkning af angiotensin II ved at blokere

bindingen til AT

-receptoren i væv, inklusive binyrer og glat muskulatur i kar. Olmesartan

virker uafhængigt af angiotensin II’s kilde eller syntesevej. Olmesartans selektive

antagonisme over for angiotensin II-receptorer (AT

) fører til stigning i plasma-renin og

plasma-angiotensin I og II og et vist fald i plasma-aldosteron.

I forbindelse med hypertension udvirker olmesartanmedoxomil et dosisafhængigt,

langvarigt fald i det arterielle blodtryk. Der er ikke påvist hypotension efter første dosis,

takyfylaksi under langtidsbehandling eller rebound hypertension efter brat indstilling af

behandlingen.

En daglig dosis olmesartanmedoxomil giver en effektiv og jævn blodtrykssænkning hen

over døgnet. En daglig dosis udvirkede blodtrykssænkning svarende til niveauet efter to

daglige doser med samme totale døgndosis.

Ved løbende behandling opnås maksimal blodtryksreduktion 8 uger efter indledning af

behandlingen, selv om der allerede kan ses en betydelig blodtrykssænkende virkning efter

2 ugers behandling.

Olmesartanmedoxomils virkning på mortalitet og morbiditet kendes endnu ikke.

I ROADMAP-studiet (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria

Prevention) af 4447 patienter med type 2-diabetes, normal albuminuri og mindst én

yderligere kardiovaskulær risikofaktor blev det undersøgt, om behandling med olmesartan

kan forsinke debut af mikroalbuminuri. Under den mediane opfølgningsperiode på 3,2 år

fik patienterne enten olmesartan eller placebo som supplement til andre antihypertensiva

med undtagelse af ACE-hæmmere og angiotensin II-antagonister.

Hvad angår det primære endepunkt, har studiet påvist en signifikant risikoreduktion i tid til

debut af mikroalbuminuri med olmesartan. Efter justering for forskelle i blodtryk var

denne risikoreduktion ikke længere statistisk signifikant. 8,2 % af patienterne (178 af

2160) i olmesartangruppen og 9,8 % (210 af 2139) i placebogruppen udviklede

mikroalbuminuri.

Hvad angår de sekundære endepunkter, forekom kardiovaskulære hændelser hos 96

patienter (4,3 %) der fik olmesartan, og hos 94 patienter (4,2 %) der fik placebo.

Incidensen af kardiovaskulær mortalitet var højere med olmesartanbehandling i forhold til

placebo (15 patienter (0,7 %) vs. 3 patienter (0,1 %)), selv om der sås omtrent samme

forekomst af ikke-fatal apopleksi (14 patienter (0,6 %) vs. 8 patienter (0,4 %)), ikke-fatalt

myokardieinfarkt (17 patienter (0,8 %) vs. 26 patienter (1,2 %)) og ikke-kardiovaskulær

mortalitet (11 patienter (0,5 %) vs. 12 patienter (0,5 %)). Der sås et højere antal dødsfald i

alt med olmesartan (26 patienter (1,2 %) vs. 15 patienter (0,7 %)), hvilket især skyldtes et

større antal fatale kardiovaskulære hændelser.

I ORIENT-studiet (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic

Nephropathy Trial) blev olmesartans virkninger på renale og kardiovaskulære værdier

undersøgt hos 577 randomiserede japanske og kinesiske patienter med type 2-diabetes og

åbenbar nefropati. Under en median opfølgningsperiode på 3,1 år fik patienterne enten

olmesartan eller placebo som supplement til andre antihypertensiva inklusive ACE-

44541_spc.doc

Side 18 af 25

hæmmere.

Det primære sammensatte endepunkt (tid til første hændelse i form af fordobling af

serumkreatinin, nyresygdom i terminalstadiet eller død uanset årsag) forekom hos 116

patienter i olmesartangruppen (41,1 %) og 129 patienter i placebogruppen (45,4 %) (HR

0,97 (95 % CI: 0,75 til 1,24); p=0,791). Det sammensatte sekundære kardiovaskulære

endepunkt forekom hos 40 patienter behandlet med olmesartan (14,2 %) og 53 patienter

behandlet med placebo (18,7 %). Dette sammensatte kardiovaskulære endepunkt omfattede

kardiovaskulær død hos 10 (3,5 %) patienter der fik olmesartan, versus 3 (1,1 %) der fik

placebo, samlet mortalitet 19 (6,7 %) versus 20 (7,0 %), ikke-fatal apopleksi 8 (2,8 %)

versus 11 (3,9 %) og ikke-fatalt myokardieinfarkt 3 (1,1 %) versus 7 (2,5 %).

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Virkemåden bag den antihypertensive virkning

af thiaziddiuretika er ikke fuldstændig afklaret. Thiazider påvirker renal genoptagelse af

elektrolytter i de distale tubuli, hvorved de øger udskillelse af natrium og chlorid i omtrent

samme mængder. Hydrochlorthiazids diuretiske virkning nedsætter plasmavolumenet, øger

plasma-reninaktivitet og øger aldosteronudskillelse, hvilket igen øger koncentrationen af

kalium i urin og hydrogencarbonattab og nedsætter serum-kalium. Påvirkningen af renin-

aldosteron skyldes angiotensin II, og samtidig administration af en angiotensin II-

receptorantagonist vil derfor være tilbøjelig til at reversere kaliumtab, som skyldes thiazid-

diuretika. For hydrochlorthiazid indtræffer diurese efter ca. 2 timer, og den maksimale

virkning opnås ca. 4 timer efter dosis, mens virkningen fortsætter i ca. 6-12 timer.

Epidemiologiske studier har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid nedsætter

risikoen for sygdom og død på grund af hjerte-kar-lidelser.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kombinationen olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid giver additiv blodtryks-

reduktion, som øges med doseringen af de enkelte komponenter.

I de samlede placebokontrollerede studier medførte administration af kombinationer på

20/12,5 mg og 20/25 mg olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid gennemsnitlig

systolisk/diastolisk blodtrykssænkning ved trough-koncentrationer på henholdsvis 12/7

mmHg og 16/9 mmHg.

Administration af 12,5 mg og 25 mg hydrochlorthiazid til patienter, der ikke var

velkontrollerede med olmesartanmedoxomil 20 mg som monoterapi, medførte yderligere

reduktion i det systoliske/diastoliske døgnblodtryk målt ved ambulant blodtrykskontrol på

henholdsvis 7/5 mmHg og 12/7 mmHg og sammenlignet med olmesartanmedoxomil som

monoterapi. Den yderligere reduktion i gennemsnitligt systolisk/diastolisk blodtryk ved

trough-koncentrationen sammenlignet med baseline var henholdsvis 11/10 mmHg og

16/11 mmHg.

Effekten af kombinationsterapi med olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid blev

opretholdt ved langtidsbehandling (1 år). Seponering af olmesartanmedoxomil med eller

uden samtidig behandling med hydrochlorthiazid medførte ikke rebound hypertension.

De faste kombinationer af olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid på 40/12,5 mg og

40/25 mg blev undersøgt i tre kliniske studier, der omfattede 1482 hypertensive patienter.

I et dobbeltblindt studie med essentiel hypertension blev effekten af Benetor Comp.

44541_spc.doc

Side 19 af 25

40/12,5 mg kombinationsbehandling sammenlignet med olmesartanmedoxomil (Benetor)

40 mg som monoterapi, hvor en gennemsnitlig reduktion i diastolisk blodtryk var det

primære effektparameter. Systolisk/diastolisk blodtryk faldt med 31,9/18,9 mmHg i

kombinationsgruppen sammenlignet med 26,5/15,8 i monoterapigruppen (p<0,0001) efter

8 ugers behandling.

I en dobbeltblindt, men ukontrolleret anden fase i dette studie førte optitrering af non-

respondere fra olmesartanmedoxomil (Benetor) 40 mg monoterapi til Benetor Comp.

40/12,5 mg og fra Benetor Comp. 40/12,5 mg til Benetor Comp. 40 mg/

25 mg til et yderligere relevant fald i systolisk/diastolisk blodtryk, hvilket bekræftede, at

optitrering er en klinisk relevant metode til forbedret blodtrykskontrol.

I et andet dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret studie evalueredes effekten af at

tilsætte hydrochlorthiazid til behandling af patienter, der ikke opnåede tilstrækkelig

blodtrykskontrol efter 8 ugers behandling med Benetor 40 mg. Enten fortsatte patienterne

med Benetor 40 mg, eller de fik tillægsbehandling med enten 12,5 mg eller 25 mg i

yderligere 8 uger. En fjerde gruppe randomiseredes til behandling med Benetor Comp. 20

mg/12,5 mg.

Tillæg af hydrochlorthiazid 12,5 mg eller 25 mg førte til en yderligere reduktion i

systolisk/diastolisk blodtryk på henholdsvis 5,2/3,4 mmHg (p <0,0001) og 7,4/5,3 mmHg

(p <0,0001) sammenlignet med behandlingen med Benetor 40 mg.

En sammenligning mellem patienter, der fik Benetor Comp. 20 mg/12,5 mg, og patienter,

der fik 40/12,5 mg, viste en statistisk signifikant forskel i reduktionen af det systoliske

blodtryk på 2,6 mmHg til fordel for den højere dosiskombination (p=0,0255), mens der i

reduktionen af det diastoliske blodtryk sås en forskel på -0,9 mmHg. Ambulant

døgnblodtryksmåling (ABPM) baseret på gennemsnitlige forandringer i løbet af 24 timer i

såvel diastoliske som systoliske blodtryksdata målt i dag- og nattetimerne bekræftede

resultaterne af konventionelle blodtryksmålinger.

I et andet dobbeltblindt, randomiseret studie blev effekten af kombinationsbehandling med

Benetor Comp. 20 mg/25 mg og Benetor Comp. 40/25 mg sammenlignet hos patienter med

utilstrækkelig blodtrykskontrol efter 8 ugers behandling med Benetor 40 mg.

Efter 8 ugers kombinationsbehandling sås en væsentlig reduktion i systolisk/diastolisk

blodtryk i forhold til baseline med 17,1/10,5 mmHg i gruppen, der fik Benetor Comp. 20

mg/25 mg, og 17,4/11,2 mmHg i gruppen, der fik Benetor Comp. 40/25 mg. Forskellen

mellem de to behandlingsgrupper var ikke statistisk signifikant ved anvendelse af

konventionel blodtryksmåling, hvilket kan forklares ud fra det typiske flade dosisrespons,

der opnås med angiotensin II-receptorantagonister såsom olmesartanmedoxomil.

Der sås dog en klinisk relevant og statistisk signifikant forskel til fordel for Benetor Comp.

40/25 mg sammenlignet med Benetor Comp. 20 mg/25 mg i gennemsnitligt ambulant

døgnblodtryk målt både i dag- og nattetimer for såvel systolisk som diastolisk blodtryk.

Den antihypertensive virkning af Benetor Comp. var uafhængig af alder, køn og eventuel

diabetes.

Øvrig information

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

44541_spc.doc

Side 20 af 25

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption og fordeling

Olmesartanmedoxomil

Olmesartanmedoxomil er et prodrug. Det konverteres hurtigt til den farmakologisk aktive

metabolit olmesartan af esteraser i tarmslimhinden og i blod fra vena porta under

absorption fra mave-tarm-kanalen. Der er ikke påvist intakt olmesartanmedoxomil eller

intakt medoxomil-sidekæde i plasma eller ekskreter. Olmesartans gennemsnitlige absolutte

biotilgængelighed fra en tabletformulering var 25,6 %.

Den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration (C

) for olmesartan nås i løbet af 2

timer efter indtagelse af olmesartanmedoxomil per os, og plasmakoncentrationen af

olmesartan stiger omtrent lineært med stigende perorale enkeltdoser op til ca. 80 mg.

Føde påvirkede kun olmesartans biotilgængelighed minimalt, og olmesartanmedoxomil

kan derfor indtages alene eller i forbindelse med et måltid.

Der er ikke observeret klinisk relevante kønsrelaterede forskelle i olmesartans

farmakokinetik.

Olmesartan binder med høj affinitet til plasmaprotein (99,7 %), men der er kun ringe

sandsynlighed for klinisk signifikante interaktioner i form af proteinbindingssubstitution

mellem olmesartan og andre aktive stoffer med høj binding ved samtidig administration

(hvilket bekræftes af manglen på klinisk signifikant interaktion mellem olmesartan-

medoxomil og warfarin). Olmesartan binder kun i ubetydelig grad til blodlegemer. Efter

intravenøs administration er den gennemsnitlige fordelingsvolumen lav (16-29 l).

44541_spc.doc

Side 21 af 25

Hydrochlorthiazid

Efter peroral administration af olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid i kombination

indtræffer maksimal plasmakoncentration af hydrochlorthiazid i gennemsnit 1,5 til 2 timer

efter indgift. 68 % hydrochlorthiazid bindes til plasmaprotein, og den tilsyneladende

fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Biotransformation og elimination

Olmesartanmedoxomil

For olmesartan var total plasmaclearance typisk 1,3 l/time (CV, 19 %), hvilket var relativt

langsomt sammenlignet med leverens gennemblødning (ca. 90 l/time). Efter en enkelt

peroral dosis

C-mærket olmesartanmedoxomil blev 10-16 % af det indgivne radioaktive

stof udskilt med urinen (hovedparten i løbet af 24 timer efter administration af dosis), og

resten af den genfundne radioaktivitet blev udskilt med fæces. Ud fra den systemiske

tilgængelighed, som er 25,6 %, kan det beregnes, at absorberet olmesartan udskilles såvel

via nyrer (ca. 40 %) som via lever og galdeveje (ca. 60 %). Al genfundet radioaktivitet

blev identificeret som olmesartan. Der blev ikke påvist andre signifikante metabolitter.

Enterohepatisk recirkulation af olmesartan er minimal. Eftersom olmesartan udskilles via

galdevejene i væsentlig grad, er lægemidlet kontraindiceret til patienter med

galdevejsobstruktion (se pkt. 4.3).

Plasmahalveringstiden for den endelige eliminationsfase varierede mellem 10 og 15 timer

efter gentagne doser per os. Steady state indtraf efter de første få doser, og der var ikke

tegn på yderligere kumulation efter 14 dage med gentagne doser. Renal clearance var ca.

0,5-0,7 l/timen og var uafhængig af dosis.

Hydrochlorthiazid:

Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke hos mennesker og udskilles næsten fuldstændigt i

urinen som uomdannet aktivt stof. Omkring 60 % af en peroral dosis elimineres som

uomdannet stof i løbet af 48 timer. Renal clearance er omkring 250-300 ml/min.

Hydrochlorthiazids plasmahalveringstid for den terminale eliminationsfase er 10-15 timer.

Benetor Comp.

Hydrochlorthiazids systemiske tilgængelighed reduceres med ca. 20 %, når stoffet gives

sammen med olmesartanmedoxomil, men dette beskedne fald har ingen klinisk relevans.

Olmesartans farmakokinetik påvirkes ikke ved administration sammen med

hydrochlorthiazid.

Særlige populationer

Ældre (over 65 år)

Hos hypertensive patienter øgedes AUC for olmesartan ved steady state med ca. 35 % hos

ældre personer i alderen 65–75 år og med ca. 44 % hos ældre personer

75 år

sammenlignet med voksne <65 år (se pkt. 4.2).

De begrænsede data tyder på, at systemisk clearance af hydrochlorthiazid reduceres hos

både raske og hypertensive ældre personer sammenlignet med unge raske forsøgspersoner.

Nedsat nyrefunktion

44541_spc.doc

Side 22 af 25

Hos patienter med nedsat nyrefunktion øgedes AUC for olmesartan ved steady state med

62 %, 82 % og 179 % hos patienter med henholdsvis let, moderat og svært nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske kontrolpersoner (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-60 ml/min) må

højst få 20 mg olmesartanmedoxomil en gang daglig. Olmesartanmedoxomil bør ikke

anvendes til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min).

Hydrochlorthiazids halveringstid forlænges hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Efter en enkelt peroral administration var AUC for olmesartan henholdsvis 6 % og 65 %

højere hos patienter med let til moderat leverfunktionsnedsættelse end hos de tilsvarende

raske kontrolpersoner. 2 timer efter indgift til raske forsøgspersoner, til patienter med let

leverfunktionsnedsættelse og til patienter med moderat leverfunktionsnedsættelse var den

ubundne fraktion af olmesartan henholdsvis 0,26 %, 0,34 % og 0,41 %. Efter gentagne

doser til patienter med moderat nedsat leverfunktion var olmesartans gennemsnitlige AUC

atter ca. 65 % højere end hos de tilsvarende raske kontrolpersoner. Olmesartans

gennemsnitlige værdier for C

var de samme hos patienter med nedsat leverfunktion og

hos raske forsøgspersoner.

Hos patienter med moderat leverfunktionsnedsættelse anbefales en initialdosis på 10 mg

olmesartanmedoxomil en gang daglig, og der bør højst gives 20 mg en gang daglig.

Olmesartanmedoxomil er ikke evalueret hos patienter med svær leverfunktionsnedsættelse

(se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Leverfunktionsnedsættelse påvirker ikke hydrochlorthiazids farmakokinetik i væsentlig

grad.

Lægemiddelinteraktioner

Anionbytteren colesevelam

Ved samtidig administration af 40 mg olmesartanmedoxomil og 3750 mg

colesevelamhydrochlorid til raske forsøgspersoner reduceredes olmesartans C

med 28 %

og AUC med 39 %. Ved administration af olmesartanmedoxomil 4 timer før

colesevelamhydrochlorid var påvirkningen mindre og førte til henholdsvis 4 % reduktion

af C

og 15 % af AUC. Olmesartans plasmahalveringstid blev reduceret med 50-52 %,

uanset om det blev administreret samtidig med eller 4 timer før colesevelamhydrochlorid

(se pkt. 4.5).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid-kombinationer blev undersøgt for toksicitet i

toksicitetsstudier med gentagne perorale doser i op til 6 måneder hos rotter og hunde.

Som det er tilfældet med de enkelte stoffer og andre lægemidler i denne gruppe var nyren

det væsentligste målorgan for kombinationen. Kombinationen olmesartanmedoxomil/

hydrochlorthiazid inducerede forandringer i nyrefunktionen (forhøjet serum-carbamid og

serum-kreatinin). Høje doser medførte tubulær renal degeneration og regeneration hos

rotter og hunde, formentlig i kraft af en ændring i renal hæmodynamik (nedsat renal

perfusion på grund af hypotension med tubulær hypoksi og tubulær celledegeneration).

Endvidere medførte olmesartanmedoxomil/ hydrochlorthiazid-kombinationen et fald i

parametre vedrørende de røde blodlegemer (erytrocyttal, hæmoglobin og hæmatokrit) og

en reduktion af hjertets vægt hos rotter.

Disse virkninger er også observeret ved andre AT

-receptorantagonister samt ACE-

hæmmere, og de synes at blive induceret af den farmakologiske virkning af olmesartan-

44541_spc.doc

Side 23 af 25

medoxomil i høje doser, men at være uden relevans for mennesker i de anbefalede

terapeutiske doser.

Kombinationen olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid samt de enkelte komponenter

er testet i genotoksicitetsstudier, hvor der ikke sås tegn på klinisk relevant genotoksisk

aktivitet.

Den potentielle karcinogenicitet ved en kombination af olmesartanmedoxomil og

hydrochlorthiazid er ikke undersøgt, da det ikke var påvist, at de to enkeltkomponenter

udviste relevant karcinogenicitet i klinisk brug.

Teratogenicitet er ikke påvist hos mus og rotter behandlet med olmesartanmedoxomil/

hydrochlorthiazid-kombinationer. Som det kunne forventes for denne type lægemidler,

observeredes føtal toksicitet hos rotter, hvilket viste sig som signifikant vægtreduktion hos

fostre efter behandling med olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid-kombinationer under

drægtighedsperioden (se pkt. 4.3 og 4.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Lavsubstitueret hyprolose

Hyprolose

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Talcum

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Jernoxid (III), gul (E172)

Jernoxid (III), rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

44541_spc.doc

Side 24 af 25

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister af lamineret polyamid/aluminium/polyvinylchlorid/aluminium

Pakningsstørrelser

14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10×28 og 10×30 stk.

Perforeret unit-dose blisterpakning: 10, 50 og 500 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxembourg

Luxembourg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

40/12,5 mg:

44540

40/25 mg:

44541

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

18. marts 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

29. september 2017

44541_spc.doc

Side 25 af 25

Andre produkter

search_alerts

share_this_information