Bendamyl 2,5 mg/ml pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Bendamustinhydrochlorid
Tilgængelig fra:
Mylan Ireland Limited
ATC-kode:
L01AA09
INN (International Name):
Bendamustine hydrochloride
Dosering:
2,5 mg/ml
Lægemiddelform:
pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
56574
Autorisation dato:
2015-09-04

8. august 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Bendamyl, pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29268

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bendamyl

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas indeholder 25 mg eller 100 mg bendamustinhydrochlorid (som bendamustin-

hydrochloridmonohydrat).

1 ml koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid (som bendamustin-

hydrochloridmonohydrat), når det er rekonstitueret som angivet under pkt. 6.6.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvidt til råhvidt pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Førstevalgsbehandling af kronisk lymfatisk leukæmi (Binet stadium B eller C) til patienter,

for hvem kombinationskemoterapi med fludarabin ikke er hensigtsmæssig.

Indolent Non-Hodgkin lymfom som monoterapi til patienter, hvis sygdom har progredieret

i løbet af eller inden for 6 måneder efter behandling med rituximab, eller et regime som

indeholder rituximab.

Førstevalgsbehandling af multipelt myelom (Durie-Salmon stadium II med progression

eller stadium III) i kombination med prednison til patienter over 65 år, som ikke er egnede

til autolog stamcelletransplantation, og som har klinisk neuropati på diagnosetidspunktet,

hvilket udelukker behandling med thalidomid eller bortezomib.

dk_hum_56574_spc.doc

Side 1 af 15

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Monoterapi ved kronisk lymfatisk leukæmi

100 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 4. uge op til 6

gange.

Monoterapi ved indolent Non-Hodgkin lymfom refraktært til rituximab

120 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 3. uge mindst 6

gange.

Multipelt myelom

120-150 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, 60 mg/m²

legemsoverflade prednison intravenøst eller peroralt på dag 1-4, hver 4. uge mindst 3

gange.

Nedsat leverfunktion

Baseret på farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt at tilpasse dosis til patienter med

let nedsat leverfunktion (serum-bilirubin < 1,2 mg/dl). Der anbefales dosisreduktion på 30

% hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (serum-bilirubin 1,2-3,0 ml/dl).

Der foreligger ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin >

3,0 mg/dl) (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Baseret på farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt at tilpasse dosis til patienter med

en kreatininclearance på > 10 ml/min. Der er begrænset erfaring med patienter med svært

nedsat nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Bendamustinhydrochlorids sikkerhed og virkning hos børn er endnu ikke klarlagt. De

aktuelle tilgængelige data er ikke tilstrækkelige til, at der kan fastsættes en anbefalet dosis.

Ældre

Der er ingen tegn på, at dosisjustering er nødvendig til ældre (se pkt. 5.2).

Administration

Til intravenøs infusion over 30-60 minutter (se pkt. 6.6).

Infusionen skal administreres under tilsyn af en læge, der er kvalificeret og har erfaring

med brug af kemoterapeutiske midler.

Nedsat knoglemarvsfunktion er relateret til øget kemoterapi-induceret hæmatologisk

toksicitet. Behandlingen må ikke påbegyndes, hvis leukocyttallet er faldet til <3.000/µl

eller blodpladetallet er faldet til <75,000/µl (se pkt. 4.3).

Behandlingen skal seponeres eller udskydes, hvis leukocyttallet falder til <3.000/µl eller

blodpladetallet falder til <75.000/µl. Behandlingen kan fortsættes, når leukocyttallet er

steget til >4.000/µl, og blodpladetallet er steget til >100.000/µl.

Nadir for leukocytter og trombocytter nås efter 14-20 dage med regeneration efter 3-5 uger.

Det anbefales at føre nøje kontrol med blodbilledet i den behandlingsfrie periode (se pkt. 4.4).

dk_hum_56574_spc.doc

Side 2 af 15

I tilfælde af ikke-hæmatologisk toksicitet skal dosisreduktioner baseres på værste CTC-grad i

det foregående behandlingsforløb. En 50 % dosisreduktion anbefales ved toksicitet af CTC-

grad 3. Det anbefales at afbryde behandlingen i tilfælde af toksicitet af CTC-grad 4.

Hvis patienten har behov for dosisjustering, skal den individuelt beregnede, reducerede dosis

gives på dag 1 og 2 i det pågældende behandlingsforløb.

For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration (se pkt. 6.6.)

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Under amning.

Svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3,0 mg/dl).

Gulsot.

Svær knoglemarvssuppression og alvorlige ændringer i blodbilledet (leukocyt- og/eller

trombocyttal faldet til hhv. < 3.000/µl og < 75.000/µl).

Større kirurgiske indgreb mindre end 30 dage inden start på behandlingen.

Infektioner, specielt i forbindelse med leukopeni.

Vaccination mod gul feber.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Knoglemarvssuppression

Patienter, som behandles med bendamustinhydrochlorid, kan få knoglemarvssuppression.

Ved behandlingsrelateret knoglemarvssuppression skal leukocytter, trombocytter,

hæmoglobin og neutrofilocytter kontrolleres mindst en gang om ugen. Før start på næste

behandlingsforløb anbefales følgende parametre: Leukocyt- og/eller trombocyttal hhv. >

4.000/µl og > 100.000/µl.

Infektioner

Alvorlige og fatale infektioner er set ved brug af bendamustinhydrochlorid, herunder

bakterie (sepsis, pneumoni) og opportunistiske infektioner som f.eks. Pneumocystis

jirovecii-pneumoni (PJP), varicella zoster-virus (VZV) og cytomegalovirus (CMV).

Behandling med bendamustinhydrochlorid kan forårsage langvarig lymfocytopeni (<600/

l) og lave værdier af CD4-positive T-celler (T-hjælper celler) (<200/

l) i mindst 7-9

måneder efter afsluttet behandling. Lymfocytopeni og fald i CD4-positive T-celler er mere

udtalt, når bendamustin kombineres med rituximab. Patienter med lymfopeni og lave

værdier af CD-4 positive celler efter behandling med bendamustinhydrochlorid, er mere

modtagelige for (opportunistiske) infektioner. I tilfælde af lave værdier af CD4-positive T-

celler (<200/µl) bør profylakse af Pneumocystis jirovecii-pneumoni (PJP) overvejes. Alle

patienter skal overvåges for respiratoriske tegn og symptomer under hele behandlingen.

Patienter bør rådes til at rapportere nye symptomer på infektioner, herunder feber og

symptomer fra luftvejene, med det samme. Afbrydelse af behandlingen med

bendamustinhydrochlorid skal overvejes ved tegn på (opportunistiske) infektioner.

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B hos patienter, der er kroniske bærere af denne virus, er set efter

administration af bendamustinhydrochlorid. I nogle tilfælde er der set akut leversvigt eller

dødsfald. Patienter bør testes for HBV-infektion, før bendamustinhydrochlorid-behandling

påbegyndes. Eksperter i leversygdomme og hepatitis B-behandling bør konsulteres, før

dk_hum_56574_spc.doc

Side 3 af 15

behandlingen af patienter, der er testet positive for hepatitis B påbegyndes (herunder

patienter med aktiv sygdom), samt hvis en patient testes positiv for HBV-infektion under

behandlingen. Bærere af HBV, der skal behandles med bendamustinhydrochlorid, bør

overvåges nøje for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion under hele behandlingen og

i flere måneder efter afslutningen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hudreaktioner

Der er indberettet adskillige tilfælde af hudreaktioner, som inkluderer udslæt, alvorlige

hudreaktioner og bulløs eksantem. Tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toksisk

epidermal nekrolyse (TEN) og medikamentelt udslæt med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS), hvoraf nogle har haft døden til følge, er rapporteret ved brug af

bendamustinhydrochlorid. Patienterne bør vejledes i tegn og symptomer på disse

reaktioner af deres ordinerende læger og bør instrueres i øjeblikkeligt at søge lægehjælp,

hvis de udvikler disse symptomer. Nogle reaktioner forekom, når bendamustin-

hydrochlorid blev givet i kombination med anden kræftmedicin, så den præcise

sammenhæng er uvis. Når der optræder hudreaktioner, kan de progrediere og forværres ved

yderligere behandling. Hvis hudreaktionerne progredierer, bør Bendamyl pauseres eller

seponeres. Ved alvorlige hudreaktioner, hvor der formodes en sammenhæng relateret til

bendamustinhydrochlorid, bør behandlingen seponeres.

Hjertesygdomme

Under behandling med bendamustinhydrochlorid skal koncentrationen af kalium i blodet

hos patienter med hjertesygdom nøje kontrolleres, og der skal gives kaliumtilskud ved K+

< 3,5 mEq/l, og der skal tages EKG.

Fatale tilfælde af myokardieinfarkt og hjertesvigt er rapporteret ved behandling med

bendamustinhydrochlorid. Patienter med samtidig eller tidligere hjertesygdom bør derfor

observeres nøje.

Kvalme, opkastning

Der kan gives et antiemetikum til symptomatisk behandling af kvalme og opkastning.

Tumorlysesyndrom

Der er indberettet tumorlysesyndrom (TLS) i forbindelse med bendamustinhydrochlorid-

behandling hos patienter i kliniske forsøg. Indtræden tenderer mod at ske inden for 48

timer efter første dosis bendamustinhydrochlorid og kan uden intervention føre til akut

nyresvigt og død. Forebyggende tiltag som f.eks. tilstrækkelig væsketerapi, tæt kontrol af

blodbilledet, i særdeleshed kalium- og urinsyreniveauer, og brug af hypourikæmiske

midler (allopurinol og rasburicase) bør overvejes inden behandlingen. Der er set nogle få

tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse ved samtidig

administration af bendamustin og allopurinol.

Anafylaksi

Der er ofte forekommet infusionsreaktioner mod bendamustinhydrochlorid i kliniske

forsøg. Symptomerne er generelt lette og omfatter feber, kulderystelser, kløe og udslæt. I

sjældne tilfælde er der forekommet alvorlige, anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner.

Patienter skal spørges om symptomer, der kan tyde på infusionsreaktioner efter deres første

behandlingsforløb. Forholdsregler til at undgå alvorlige reaktioner, inklusive

antihistaminer, antipyretika og kortikosteroider, skal overvejes i efterfølgende

behandlingsforløb til patienter, der tidligere har haft infusionsreaktioner.

Patienter, som fik allergiske reaktioner af grad 3 eller værre, blev typisk ikke genbehandlet.

dk_hum_56574_spc.doc

Side 4 af 15

Prævention

Bendamustinhydrochlorid er teratogent og mutagent.

Kvinder bør ikke blive gravide under behandlingen. Mandlige patienter rådes til ikke at

blive far til et barn under og op til 6 måneder efter behandlingen. De bør søge rådgivning

om sæddeponering før behandling med bendamustinhydrochlorid på grund af risiko for

irreversibel infertilitet.

Ekstravasation

Ved ekstravasation skal infusionen standses omgående. Kanylen skal fjernes efter kort

aspiration. Derefter skal det påvirkede vævsområde afkøles. Armen skal lejres højt.

Yderligere behandlinger som f.eks. anvendelse af kortikosteroider har ikke vist entydig

gavn.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier in vivo.

Ved kombination af Bendamyl med knoglemarvssupprimerende substanser kan

knoglemarvspåvirkningen af Bendamyl og/eller de samtidigt administrerede lægemidler

blive forstærket. Enhver behandling, som forværrer patientens almentilstand eller som

forringer knoglemarvsfunktionen, kan øge toksiciteten af Bendamyl.

Kombination af Bendamyl med cyclosporin eller tacrolimus kan medføre for høj

immunsuppression med risiko for lymfoproliferation.

Cytostatika kan reducere dannelsen af antistoffer efter vaccination med levende virus og

øge risikoen for infektion, som kan være livstruende. Denne risiko er øget hos personer,

hvor immunsystemet allerede er undertrykt af deres underliggende sygdom.

Bendamustins metabolisme involverer cytokrom P450 (CYP) 1A2 isoenzym (se pkt. 5.2).

Derfor er der potentiale for interaktion med CYP1A2-hæmmere såsom fluvoxamin,

ciprofloxacin, acyclovir, cimetidin.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger utilstrækkelige data fra anvendelsen af Bendamyl til gravide kvinder. I ikke-

kliniske studier var bendamustinhydrochlorid letalt for embryon og foster samt teratogent

og genotoksisk (se pkt. 5.3). Derfor bør Bendamyl ikke anvendes under graviditet,

medmindre det er strengt nødvendigt. Moderen skal informeres om risikoen for fosteret.

Hvis behandling med Bendamyl er absolut nødvendig under graviditet, eller hvis der

indtræffer graviditet under behandling, bør patienten informeres om risikoen for det ufødte

barn og overvåges nøje. Muligheden for genetisk rådgivning bør overvejes.

Amning

Det vides ikke om bendamustin udskilles i brystmælk, hvorfor Bendamyl er

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Amning skal stoppes under behandling med

Bendamyl.

dk_hum_56574_spc.doc

Side 5 af 15

Fertilitet

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende sikker prævention både før og under

behandling med Bendamyl.

Mænd, der behandles med Bendamyl, bør undgå at undfange et barn under og i op til 6

måneder efter ophør af behandlingen. Det anbefales at søge rådgivning om sæddeponering

før opstart af behandlingen pga. risikoen for irreversibel infertilitet ved behandling med

Bendamyl.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Bendamustinhydrochlorid påvirker i væsentlig grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Ataksi, perifer neuropati og somnolens er set under behandling med

bendamustinhydrochlorid (se pkt. 4.8). Patienter bør instrueres om, at hvis de oplever disse

symptomer, bør de undgå potentielt farlige opgaver som at køre bil og bruge maskiner.

4.8

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger ved bendamustinhydrochlorid er hæmatologiske

bivirkninger (leukopeni, trombopeni), dermatologisk toksicitet (allergiske reaktioner),

almene symptomer (feber), gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning).

Tabel 1: Bivirkninger hos patienter behandlet med bendamustinhydrochlorid.

MedDRA

systemorgan-

klasse

Meget

almindelig ≥

1/10

Almindelig

≥1/100 til

<1/10

Ikke almin-

delig

≥1/1.000 til

<1/100

Sjælden

≥1/10.000 til

<1/1. 000

Meget

sjælden

<1/10. 000

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra

forhånden-

værende

data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektion INS*

Inklusive

opportunistiske

infektioner (fx.

herpes zoster,

cytomegaloviru

s, hepatitis B)

Pneumo-

cystis

jirovecii-

pneumoni

Sepsis

Primær

atypisk

lungebe-

tændelse

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Tumorlyse-

syndrom

Myelo-

dysplastisk

syndrom,

akut

myeloid

leukæmi

Blod og

lymfesystem

Leukopeni

INS*,

trombocyto-

peni, lymfopeni

Blødning,

anæmi,

neutropeni

Pancytopeni

Knogle-

marvsinsuf-

ficiens

Hæmolyse

dk_hum_56574_spc.doc

Side 6 af 15

MedDRA

systemorgan-

klasse

Meget

almindelig ≥

1/10

Almindelig

≥1/100 til

<1/10

Ikke almin-

delig

≥1/1.000 til

<1/100

Sjælden

≥1/10.000 til

<1/1. 000

Meget

sjælden

<1/10. 000

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra

forhånden-

værende

data)

Immun-

systemet

Overføl-

somhed

INS*

Anafylaktisk

reaktion,

anafylaktoid

reaktion

Anafylaktisk

shock

Nervesystemet

Hovedpine

Søvnløshed

Svimmelhed

Somnolens,

afoni

Dysgeusi,

paræstesi,

perifer

sensorisk

neuropati,

antikolinergt

syndrom,

neurologiske

lidelser,

ataksi,

encefalit

Hjerte

Kardiel

dysfunktion

såsom

palpitationer,

angina

pectoris,

arytmi

Perikardie-

effusion,

myokardiei

nfarkt,

hjertesvigt

Takykardi

Atrieflimren

Vaskulære

sygdomme

Hypotension,

hypertension

Akut

kredsløbssvigt

Flebitis

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Nedsat

lungefunk-

tion

Lungefibrose

Lunge-

betændelse,

pulmonal

alveolar

blødning

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme,

opkastning

Diarré,

obstipation,

stomatitis

Hæmoragisk

øsofagitis,

gastrointes-

tinal blødning

Hud og

subkutane væv

Alopeci,

hudlidelser

INS*,

urticaria

Erytem,

dermatitis,

pruritus,

makulopapulø

st udslæt,

hyperhidrose

Stevens-

Johnsons

syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(TEN),

medikamentelt

udslæt med

eosinofili og

systemiske

dk_hum_56574_spc.doc

Side 7 af 15

MedDRA

systemorgan-

klasse

Meget

almindelig ≥

1/10

Almindelig

≥1/100 til

<1/10

Ikke almin-

delig

≥1/1.000 til

<1/100

Sjælden

≥1/10.000 til

<1/1. 000

Meget

sjælden

<1/10. 000

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra

forhånden-

værende

data)

symptomer

(DRESS)*

reproduktive

system og

mammae

Amenorré

Infertilitet

Lever og

galdeveje

Leversvigt

Almene

symptomer og

reaktioner på

administration

sstedet

Slimhindebetæ

ndelse, træthed,

pyreksi

Smerter,

kulderystelse

dehydrering,

anoreksi

Multiorgansvi

Undersøgelser

Fald i

hæmoglobin,

stigning i

creatinin,

stigning i

urinstof

Stigning i

ASAT,

stigning i

ALAT,

stigning i

basisk

fosfatase,

stigning i

bilirubin,

hypokaliæmi

Nyrer og

urinveje

Nyresvigt

INS = ikke nærmere specificeret

(*=kombinationsbehandling med rituximab)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der er indberettet isolerede tilfælde af nekrose efter utilsigtet, ekstravaskulær

administration, tumorlysesyndrom og anafylaksi.

Risikoen for akut myelodysplastisk syndrom og akut myeloid leukæmi er øget hos

patienter, der behandles med alkylerende midler (herunder bendamustin). Den sekundære

malignitet kan udvikles flere år efter, at kemoterapien er seponeret.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted:

www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

dk_hum_56574_spc.doc

Side 8 af 15

Efter administration af en 30 minutters infusion af bendamustinhydrochlorid en gang hver

3. uge var den maksimalt tolererede dosis (MTD) 280 mg/m². Kardielle hændelser af CTC-

grad 2, der var forenelige med iskæmiske EKG-forandringer, blev anset for

dosisbegrænsende.

I et efterfølgende studie med 30 minutters infusion af bendamustinhydrochlorid på dag 1

og 2 hver 3. uge lå MTD på 180 mg/m

. Den dosisbegrænsende toksicitet var grad 4

trombocytopeni. Kardiel toksicitet var ikke dosisbegrænsende i dette forløb.

Modforanstaltninger

Der er ikke nogen specifik antidot. Som effektive modforanstaltninger for at kontrollere

hæmatologiske bivirkninger kan man foretage knoglemarvstransplantation og transfusioner

(trombocytter, koncentrerede erytrocytter) eller give hæmatologiske vækstfaktorer.

Bendamustinhydrochlorid og dets metabolitter er dialyserbare i mindre grad.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 AA 09

Antineoplastisk, alkylerende middel.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Bendamustinhydrochlorid er et alkylerende, antineoplastisk middel med unik virkning.

Den antineoplastiske og celledræbende virkning af bendamustinhydrochlorid er i det

væsentlige baseret på krydsbindinger mellem DNA-enkelt- og dobbeltstrenge gennem

alkylering. Herved hæmmes DNA matrixfunktion, syntese og reparation.

Bendamustinhydrochlorids antitumorvirkning er blevet påvist i flere in vitro-studier med

forskellige humane tumorcellelinjer (brystcancer, ikke-småcellet og småcellet lungecancer,

ovariekarcinom og forskellige typer leukæmi) og in vivo i forskellige eksperimentelle

tumormodeller med tumorer fra mus, rotter og mennesker (melanom, brystcancer, sarkom,

lymfom, leukæmi og småcellet lungecancer).

Bendamustinhydrochlorid viste en aktivitetsprofil i humane tumorcellelinjer, som var

forskellig fra andre alkylerende midlers. Det aktive stof har ingen eller kun meget dårlig

krydsresistens i humane tumorcellelinjer med forskellige resistensmekanismer i det

mindste delvist på grund af forholdsmæssigt vedvarende interaktion med DNA. Derudover

er der i kliniske studier påvist, at der ikke er nogen komplet krydsresistens mellem

bendamustin med antracykliner, alkylerende midler eller rituximab. Antallet af undersøgte

patienter er dog lille.

Kronisk lymfatisk leukæmi

Indikationen for anvendelse ved kronisk lymfatisk leukæmi understøttes af et enkelt åbent

studium, hvor bendamustin blev sammenlignet med chlorambucil. 319 ikke tidligere

behandlede, men behandlingskrævende patienter med kronisk lymfatisk leukæmi Binet

stadium B eller C blev inkluderet i det prospektive, randomiserede multicenterstudium.

Førstevalgsbehandling med bendamustinhydrochlorid 100 mg/m² intravenøst på dag 1 og 2

(BEN) blev sammenlignet med behandling med chlorambucil 0,8 mg/kg på dag 1 og 15

(CLB) i 6 forløb i begge behandlingsarme. Patienterne fik allopurinol for at forhindre

tumorlysesyndrom.

dk_hum_56574_spc.doc

Side 9 af 15

Patienter med BEN har en signifikant længere, gennemsnitlig, progressionsfri overlevelse

end patienter med CLB-behandling (21,5 mod 8,3 måneder, p < 0,0001 i den seneste

opfølgning). Total overlevelse var ikke statistisk signifikant forskellig (gennemsnit blev

ikke nået). Gennemsnitlig remissionsvarighed er 19 måneder med BEN og 6 måneder med

CLB-behandling (p < 0,0001). Sikkerhedsevalueringen i begge behandlingsarme viste

ingen uventede, uønskede virkninger i art eller hyppighed. BEN-dosis blev nedsat for 34 %

af patienterne. Behandling med BEN blev afbrudt hos 3,9 % af patienterne på grund af

allergiske reaktioner.

Indolent Non-Hodgkins lymfom

Indikationen for indolent Non-Hodgkins lymfom bygger på to ukontrollerede fase II-

forsøg.

100 patienter med indolent B-celle Non-Hodgkins lymfom refraktært til rituximab mono-

eller kombinationsbehandling blev i det prospektive, åbne multicenterpivotalstudie

behandlet med BEN monoterapi. Patienterne modtog i gennemsnit 3 tidligere

kemoterapiforløb eller biologiske behandlingsforløb. Gennemsnitsantallet af tidligere

behandlingsforløb med rituximab var 2. Patienterne havde ingen respons eller fremskridt

inden for 6 måneder efter rituximabbehandlingen. Dosis var BEN 120 mg/m² intravenøst

på dag 1 og 2 planlagt til mindst 6 behandlingsforløb. Behandlingsvarigheden afhang af

respons (6 planlagte behandlingsforløb). Den samlede responsrate var 75 % inklusive 17 %

komplette (CR og CRu) og 58 % partielt respons, som vurderet af en uafhængig

bedømmelseskomité. Den gennemsnitlige remissionsvarighed var 40 uger. BEN var

generelt veltolereret givet i denne dosis og ifølge denne plan.

Indikationen underbygges yderligere af et andet prospektivt, åbent multicenterstudium med

77 patienter. Patientpopulationen var mere heterogen, inklusive: indolent eller

transformeret B-celle Non-Hodgkins lymfom refraktært til rituximab mono- eller

kombinationsbehandling. Patienterne havde ingen respons eller fremskridt inden for 6

måneder, eller de havde en uheldig reaktion på forudgående rituximabbehandling.

Patienterne modtog i gennemsnit 3 tidligere kemoterapiforløb eller biologiske

behandlingsforløb. Gennemsnitsantallet af tidligere behandlingsforløb med rituximab var

2. Den samlede reponsrate var 76 % med en gennemsnitlig responsvarighed på 5 måneder

(29 [95 % Cl 22,1, 43,1] uger).

Multipelt myelom

131 patienter med fremskredent multipelt myelom (Durie-Salmon stadium II med

progression eller stadium III) blev inkluderet i et prospektivt, randomiseret, åbent

multicenterstudium. Førstevalgsbehandling med bendamustinhydrochlorid i kombination

med prednison (BP) blev sammenlignet med behandling med melphalan og prednison

(MP). Tolerabiliteten i begge behandlingsarme var på linje med den kendte

sikkerhedsprofil for de respektive lægemidler med signifikant større dosisreduktion i BP-

armen Dosis var bendamustinhydrochlorid 150 mg/m² intravenøst på dag 1 og 2 eller

melphalan 15 mg/m² intravenøst på dag 1, begge i kombination med prednison.

Behandlingsvarigheden afhang af respons og var i gennemsnit 6,8 forløb i BP-gruppen og

8,7 forløb i MP-gruppen.

Patienter i BP-behandling havde en længere, gennemsnitlig, progressionsfri overlevelse

end patienter i MP-behandling (15 [95 % Cl 12-21] versus 12 [95 % Cl 10-14] måneder) (p

= 0,0566). Gennemsnitlig tid til behandlingssvigt var 14 måneder ved BP-behandling og 9

måneder ved MP-behandling. Remissionsvarigheden var 18 måneder med BP-behandling

og 12 måneder med MP-behandling. Forskellen i total overlevelse er ikke signifikant (35

dk_hum_56574_spc.doc

Side 10 af 15

måneder for BP versus 33 måneder for MP). Tolerabiliteten i begge behandlingsarme var

på linje med den kendte sikkerhedsprofil for de respektive lægemidler med signifikant

større dosisreduktion i BP-armen.

dk_hum_56574_spc.doc

Side 11 af 15

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Eliminationshalveringstiden t

1/2ß

efter 30 minutters intravenøs infusion af 120 mg/m²

legemsoverflade til 12 forsøgspersoner var 28,2 minutter.

Efter 30 minutters intravenøs infusion var det centrale fordelingsvolumen 19,3 l. Under

steady-state betingelser efter intravenøs bolusinjektion var fordelingsvolumen 15,8-20,5 l.

Mere end 95 % af stoffet er bundet til plasmaproteiner (primært albumin).

Biotransformation

Bendamustin udskilles hovedsageligt via hydrolyse til monohydroxy- og dihydroxy-

bendamustin. Dannelsen af N-desmethyl-bendamustin og gamma-hydroxy-bendamustin

via levermetabolisme involverer cytokrom P450 (CYP) 1A2 isoenzym. En anden væsentlig

metaboliseringsvej for bendamustin involverer konjugation med glutation.

Bendamustin in vitro hæmmer ikke CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP

3A4.

Elimination

Gennemsnitstiden for total clearance efter 30 minutters intravenøs infusion af 120 mg/m²

legemsoverflade hos 12 forsøgsdeltagere var 639,4 ml/minut. Omkring 20 % af den

administrerede dosis blev genfundet i urinen inden for 24 timer. Mængder udskilt i urin var

i følgende rækkefølge monohydroxy-bendamustin > bendamustin > dihydroxy-

bendamustin > oxideret metabolit > N-desmethyl-bendamustin. Gennem galden udskilles

primært polære metabolitter.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med 30-70 % tumor-infestation af leveren og let nedsat leverfunktion

(serum-bilirubin < 1,2 mg/dl) var farmakokinetikken ikke ændret. Der var ingen

signifikante forskelle fra patienter med normal lever- og nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2ß

, fordelingsvolumen og clearance. AUC og total clearance af bendamustin

korrelerer omvendt med serum-bilirubin.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med kreatinin-clearance > 10 ml/min., inklusive dialyseafhængige patienter,

kunne der ikke observeres signifikante forskelle fra patienter med normal lever- og

nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2ß

, fordelingsvolumen og clearance.

Ældre

Forsøgsdeltagere på op til 84 år var inkluderet i de farmakokinetiske studier. Høj alder

påvirker ikke bendamustins farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke observeret bivirkninger i kliniske studier, men i dyreforsøg blev der efter eks-

poneringsniveauer, der svarer til kliniske eksponeringsniveauer og med mulig klinisk

relevans, set følgende:

Histologiske undersøgelser af hunde viste makroskopisk synlig hyperæmi af slimhinden og

blødninger i gastrointestinalkanalen. Mikroskopiundersøgelser viste udtalte forandringer i

det lymfatiske væv, hvilket indikerede immunosuppression og tubulære forandringer af

nyrer og testikler samt atrofiske, nekrotiske forandringer i prostataepitelet.

dk_hum_56574_spc.doc

Side 12 af 15

Dyreforsøg har vist, at bendamustin er embryotoksisk og teratogent.

Bendamustin inducerer kromosomaberrationer og er mutagent in vivo såvel som in vitro. I

langvarige studier med hunmus var bendamustin karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Efter åbning af hætteglasset

Pulveret skal rekonstitueres umiddelbart efter åbning af hætteglasset.

Det rekonstituerede koncentrat skal straks fortyndes med 0,9 % natriumchloridopløsning.

Infusionsvæske, opløsning

Kemisk og fysisk stabilitet efter rekonstitution og fortynding er dokumenteret i 3,5 time

ved 25 ºC/60 % relativ luftfugtighed og i 36 timer ved 2-8 °C i polyethylenposer.

Af mikrobiologiske hensyn skal opløsningen anvendes straks. Hvis det ikke anvendes

øjeblikkeligt, har brugeren ansvaret for opbevaringstid og forhold ved brug. Dette bør

normalt ikke overstige 24 timer ved 2-8 °C, medmindre rekonstitution/fortynding er

foretaget under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Uåbnet: Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C. Opbevar hætteglasset i den ydre

karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

25 mg pulver

20 ml type I-hætteglas i ravfarvet glas med bromobutylgummiprop og flip-off-aluminiums-

kapsel, indeholdende 25 mg bendamustinhydrochlorid.

Pakningsstørrelser: 1, 5, 10 og 20 hætteglas.

100 mg pulver

50 ml type I-hætteglas i ravfarvet glas med bromobutylgummiprop og flip-off-aluminiums-

kapsel, indeholdende 100 mg bendamustinhydrochlorid

Pakningsstørrelser: 1, 5, 10 og 20 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

dk_hum_56574_spc.doc

Side 13 af 15

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ved håndtering af Bendamyl skal inhalation, kontakt med hud eller slimhinder undgås

(anvend handsker og beskyttelsestøj!). Kontaminerede steder på kroppen skal vaskes

omhyggeligt med vand og sæbe, øjnene skal skylles med fysiologisk saltvand. Det

anbefales så vidt muligt at arbejde ved specielle sikkerhedsarbejdsborde (laminar flow)

med væskeuigennemtrængelig, absorberende engangsfolie. Gravide medarbejdere må ikke

håndtere cytostatika.

Pulveret til koncentrat til infusionsvæske skal rekonstitueres i vand til injektionsvæske,

fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske og derefter administreres

som intravenøs infusion. Der skal anvendes aseptisk teknik.

Rekonstitution

25 mg pulver

Rekonstituer hvert hætteglas Bendamyl indeholdende 25 mg bendamustinhydrochlorid i 10

ml vand til injektionsvæske ved at omryste.

100 mg pulver

Rekonstituer hvert hætteglas Bendamyl indeholdende 100 mg bendamustinhydrochlorid i

40 ml vand til injektionsvæske ved at omryste.

Det rekonstituerede koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid pr. ml og

fremstår som en klar, farveløs til bleggul opløsning.

Fortynding

Så snart opløsningen er klar (sædvanligvis efter 5-10 minutter), fortyndes hele den

anbefalede dosis af Bendamyl straks med 0,9 % NaCl-opløsning til et slutvolumen på ca.

500 ml.

Bendamyl skal fortyndes med 0,9 % NaCl-opløsning og ikke med andre injektionsvæsker.

Administration

Opløsningen administreres som intravenøs infusion over 30-60 minutter.

Hætteglasset er kun beregnet til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Irland

Repræsentant

Mylan Denmark ApS

Borupvang 1

2750 Ballerup

dk_hum_56574_spc.doc

Side 14 af 15

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

56574

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. september 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

8. august 2019

dk_hum_56574_spc.doc

Side 15 af 15

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information