Bendamustine "Chemi" 2,5 mg/ml pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Bendamustinhydrochloridmonohydrat
Tilgængelig fra:
Chemi S.p.A.
ATC-kode:
L01AA09
INN (International Name):
Bendamustinhydrochloridmonohydrat
Dosering:
2,5 mg/ml
Lægemiddelform:
pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
56448
Autorisation dato:
2017-02-23

20. marts 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Bendamustine "Chemi", pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29909

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bendamustine "Chemi"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid (som bendamustin-

hydrochloridmonohydrat) svarende til 2,3 mg bendamustin, når det er rekonstitueret som

angivet under pkt. 6.6.

Et 20 ml hætteglas indeholder 25 mg bendamustinhydrochlorid (som bendamustin-

hydrochloridmonohydrat) svarende til 22,7 mg bendamustine.

Et 50 ml hætteglas indeholder 100 mg bendamustinhydrochlorid (som bendamustin-

hydrochloridmonohydrat) svarende til 90,8 mg bendamustine.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvidt, mikrokrystallinsk pulver.

Selvom fortyndingerne 0,2 mg/ml og 0,6 mg/ml ikke repræsenterer al klinisk praksis, er

følgende data inkluderet som eksempler:

ved en fortynding på 0,2 mg/ml er pH mellem 3,6-4,2, og osmolaliteten er omkring 220-

290 mOsm/kg.

ved en fortynding på 0,6 mg/ml er pH mellem 3,6-3,9, og osmolaliteten er omkring 200-

280 mOsm/kg.

dk_hum_56448_spc.doc

Side 1 af 15

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Primærbehandling af kronisk lymfatisk leukæmi (Binet stadie B eller C) til patienter, hvor

fludarabin kombinationsbehandling ikke er hensigtsmæssig.

Indolent non-Hodgkin lymfom, som monoterapi til patienter, hvis sygdom har udviklet sig

under eller inden for 6 måneder efter behandling med rituximab, eller et behandlings-

regime, som indeholder rituximab.

Primærbehandling af multipelt myelom (Durie-Salmon stadie II med progression eller

stadie III) i kombination med prednison til patienter over 65 år, som ikke er egnede til

autolog stamcelletransplantation, og som har klinisk neuropati på diagnosetidspunktet,

hvilket udelukker behandling som indeholder thalidomid eller bortezomib.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Monoterapi til kronisk lymfatisk leukæmi

100 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 4. uge, op til 6

gange.

Monoterapi til indolent Non-Hodgkin lymfom refraktær til rituximab

120 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 3. uge, mindst 6

gange.

Multipelt myelom

120-150 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, 60 mg/m²

legemsoverflade prednison intravenøst eller oralt på dag 1-4, hver 4. uge, mindst 3 gange.

Nedsat leverfunktion

Baseret på farmakokinetiske data, er det ikke nødvendigt at tilpasse dosis til patienter med

let nedsat leverfunktion (serum-bilirubin < 1,2 mg/dl). Der anbefales dosisreduktion på 30

% hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (serum-bilirubin 1,2-3,0 ml/dl).

Der findes ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3,0

mg/dl) (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Baseret på farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt at tilpasse dosis til patienter med

en creatinin-clearance på > 10 ml/min. Der er begrænset erfaring med patienter med svært

nedsat nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Bendamustinhydrochlorids sikkerhed og virkning hos børn er endnu ikke klarlagt.

De aktuelle tilgængelige data er ikke tilstrækkelige til, at der kan fastsættes en anbefalet

dosis.

Ældre patienter

Der er ingen tegn på, at dosisjustering er nødvendig til ældre (se pkt. 5.2).

dk_hum_56448_spc.doc

Side 2 af 15

Administration

Til intravenøs infusion over 30-60 minutter (se pkt. 6.6).

Infusionen skal udføres under opsyn af en kvalificeret læge med erfaring i anvendelse af

kemoterapeutiske midler.

Ringe knoglemarvsfunktion er relateret til øget kemoterapi-induceret hæmatologisk

toksicitet. Behandlingen bør ikke påbegyndes, hvis leukocyttallet og/eller trombocyttallet

er faldet til henholdsvis < 3.000/µl eller < 75.000/µl (se pkt. 4.3).

Behandlingen bør standses eller udsættes, hvis leukocyttallet og/eller trombocyttallet er

faldet til henholdsvis < 3.000/µl eller < 75.000/µl. Behandlingen kan fortsættes efter en

stigning af leukocyttallet til > 4.000/µl og trombocyttallet til > 100.000/µl.

Nadir for leukocytter og trombocytter opnås efter 14-20 dage med regeneration efter

3-5 uger. Det anbefales at føre nøje kontrol med blodtal i den behandlingsfri periode

(se pkt. 4.4).

I tilfælde af ikke-hæmatologisk toksicitet skal dosisreduktioner baseres på værste CTC-

grad i det foregående behandlingsforløb. En 50 % dosisreduktion anbefales ved CTC-grad

3 toksicitet. Det anbefales at afbryde behandlingen i tilfælde af CTC-grad 4 toksicitet.

Hvis patienten har behov for dosisjustering, skal den individuelt beregnede, reducerede

dosis gives på dag 1 og 2 i det respektive behandlingsforløb.

For instruktioner om rekonstitution, fortynding og administration af lægemidlet, se pkt.

6.6.

Behandlingsvarighed

Behandlingens varighed afhænger af indikationen og reaktion på behandlingen

(se også pkt. 5.1).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

I ammeperioden

Svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3,0 mg/dl)

Gulsot

Svær knoglemarvshæmning og alvorlige ændringer i blodtal (leukocyt- og/eller

trombocyttal faldet til henholdsvis < 3.000/µl eller < 75.000/µl)

Større kirurgiske indgreb mindre end 30 dage inden start på behandling

Infektioner, specielt i forbindelse med leukopeni

Vaccination mod gul feber

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myelosuppression

Patienter, som behandles med bendamustinhydrochlorid, kan få myelosuppression. Ved

behandlingsrelateret myelosuppression skal leukocytter, trombocytter, hæmoglobin og

neutrofilocytter kontrolleres mindst en gang om ugen. Før start på næste behandlingsforløb

anbefales følgende parametre: Leukocyt- og/eller trombocyttal henholdsvis > 4.000/µl eller

> 100.000/µl.

dk_hum_56448_spc.doc

Side 3 af 15

Infektioner

Alvorlige og fatale infektioner er set ved brug af bendamustinhydrochlorid, herunder

bakterie (sepsis, pneumoni) og opportunistiske infektioner som f.eks. Pneumocystis

jirovecii-pneumoni (PJP), varicella zoster-virus (VZV) og cytomegalovirus (CMV).

Behandling med bendamustinhydrochlorid kan forårsage langvarig lymfocytopeni

(<600/ul) og lave værdier af CD4-positive T-celler (T-hjælper celler) (<200/ul) i mindst 7-

9 måneder efter afsluttet behandling. Lymfocytopeni og fald i CD4-positive T-celler er

mere udtalt, når bendamustin kombineres med rituximab.

Patienter med lymfopeni og lave værdier af CD-4 positive celler efter behandling med

bendamustinhydrochlorid, er mere modtagelige for (opportunistiske) infektioner. I tilfælde

af lave værdier af CD4-positive T-celler (< 200/μl) bør profylakse af Pneumocystis

jirovecii-pneumoni (PJP) overvejes.

Alle patienterne skal overvåges for respiratoriske tegn og symptomer under hele

behandlingen.

Patienter bør rådes til at rapportere nye symptomer på infektioner, herunder feber og

symptomer fra luftvejene, med det samme. Afbrydelse af behandlingen med

bendamustinhydrochlorid skal overvejes ved tegn på (opportunistiske) infektioner.

Hepatitis B reaktivering

Reaktivering af hepatitis B i patienter, som er kroniske bærere af denne virus, er

forekommet efter at disse patienter har fået bendamustinhydrochlorid. Nogle tilfælde

resulterede i akut leversvigt eller fik dødeligt udfald. Patienter bør testes for HBV-

infektion før behandling med bendamustinhydrochlorid initieres. Eksperter i

leversygdomme og i behandling af hepatitis B bør konsulteres før behandling initieres i

patienter med positive hepatitis B tests (inklusive dem med aktiv sygdom) og for patienter,

der bliver testet positive for HBV-infektion under behandling. Bærere af HBV, som har

brug for behandling med bendamustinhydrochlorid bør monitoreres tæt for tegn og

symptomer på aktiv HBV-infektion gennem hele behandlingen, og i adskillige måneder

efter behandlingen er afsluttet (se pkt. 4.8).

Hudreaktioner

Der er rapporteret et antal hudreaktioner, som inkluderer udslæt, svære kutane reaktioner

og bulløs eksantem. Tilfælde af Steven-Johnson's Syndrom (SJS), toksisk epidermal

nekrolyse (TEN), og medikamentelt udslætmed eosinofili og systemiske symptomer

(DRESS), hvoraf nogle har haft døden til følge, er rapporteret ved brug af

bendamustinhydrochlorid.

Patienter bør vejledes i tegn og symptomer på disse reaktioner af deres ordinerende læger

og bør instrueres i øjeblikkeligt at søge lægehjælp, hvis de udvikler disse symptomer.

Nogle reaktioner forekom, når bendamustinhydrochlorid blev givet i kombination med

andre anticancer præparater, så den præcise sammenhæng er uvis. Når der optræder

hudreaktioner, kan de progrediere og forværres ved yderligere behandling. Hvis

hudreaktionerne progredierer, bør Bendamustine "Chemi" pauseres eller seponeres. Ved

alvorlige hudreaktioner, hvor de mistænkes for at være relateret til

bendamustinhydrochlorid, bør behandlingen seponeres.

Patienter med hjertelidelser

Under behandling med bendamustinhydrochlorid skal koncentrationen af kalium i blodet

hos patienter med hjertelidelser nøje kontrolleres, og der skal gives kaliumtilskud ved K

<

3,5 mEq/l, og der skal udføres EKG.

dk_hum_56448_spc.doc

Side 4 af 15

Fatale tilfælde af myokardieinfarkt og hjertesvigt er rapporteret ved behandling med

bendamustinhydrochlorid. Patienter med samtidig eller tidligere hjertesygdom bør derfor

observeres nøje.

Kvalme, opkastning

Der kan gives et antiemetikum til symptomatisk behandling af kvalme og opkastning.

Tumorlyse syndrom

Der er rapporteret om tumorlyse syndrom, associeret til Bendamustine "Chemi"-

behandling, hos patienter i kliniske studier. Indtræden tenderer inden for 48 timer efter

første dosis af Bendamustine "Chemi", og kan uden indgriben føre til akut nyresvigt og

død. Forebyggende tiltag omfatter tilstrækkelig hydrering, tæt kontrol af blodtal, i

særdeleshed kalium- og urinsyreniveauer, samt anvendelse af hypourikæmiske midler

(allopurinol og rasburicase), bør overvejes inden behandling. Der er set nogle få tilfælde af

Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse ved samtidig indgift af

bendamustin og allopurinol.

Anafylakse

Infusionsreaktioner mod bendamustinhydrochlorid forekom almindeligt i kliniske studier.

Symptomerne er generelt milde og omfatter feber, kulderystelser, kløe og udslæt. I sjældne

tilfælde er der set alvorlige anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner. Patienter skal

spørges om symptomer, der kan tyde på infusionsreaktioner efter deres første

behandlingsomgang. Forholdsregler til at undgå alvorlige reaktioner, inklusive

antihistaminer, antipyretika og kortikosteroider skal overvejes i efterfølgende

behandlingsomgange til patienter, der tidligere har oplevet infusionsreaktioner.

Patienter, som fik allergiske reaktioner af grad 3 eller værre, blev typisk ikke genbehandlet.

Kontraception

Bendamustinhydrochlorid er teratogent og mutagent.

Kvinder bør ikke blive gravide i behandlingsperioden. Mandlige patienter bør ikke

undfange børn under og i op til 6 måneder efter behandling. De bør søge rådgivning om

sædopbevaring før behandling med bendamustinhydrochlorid på grund af risiko for

irreversibel infertilitet.

Ekstravasation

Ved ekstravasation skal infusionen standses omgående. Kanylen skal fjernes efter kort

aspiration. Derefter skal det påvirkede vævsområde afkøles. Armen skal eleveres.

Yderligere behandlinger, som f.eks. anvendelse af kortikosteroider, har ikke vist entydig

gavn.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført in-vivo interaktionsstudier.

Ved kombination af Bendamustine "Chemi" med knoglemarvshæmmende substanser, kan

knoglemarvspåvirkningen af Bendamustine "Chemi" og/eller de samtidigt administrerede

lægemidler forstærkes. Enhver behandling, som forværrer patientens almentilstand eller

som forringer knoglemarvsfunktionen, kan øge toksiciteten af Bendamustine "Chemi".

Kombination af Bendamustine "Chemi" med cyclosporin eller tacrolimus kan medføre for

immunsuppression med risiko for lymfoproliferation.

dk_hum_56448_spc.doc

Side 5 af 15

Cytostatika kan reducere dannelsen af antistoffer efter vaccination med levende virus og

øge risikoen for infektion, som kan være livstruende. Denne risiko er øget hos personer,

hvor immunsystemet allerede er undertrykt af deres underliggende sygdom.

Bendamustins metabolisering involverer cytochrom P450 (CYP) 1A2 isoenzym (se pkt.

5.2). Derfor er der potentiale for interaktion med CYP1A2-inhibitorer, som fluvoxamin,

ciprofloxacin, acyclovir og cimetidin.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception både før og under behandling

med Bendamustine "Chemi".

Mænd i behandling med Bendamustine "Chemi" bør ikke undfange børn under og i op til 6

måneder, efter behandlingen er ophørt. De bør søge rådgivning om sædopbevaring før

behandling på grund af risiko for irreversibel infertilitet ved behandling med Bendamustine

"Chemi".

Graviditet

Der er utilstrækkelige data for anvendelse af Bendamustine "Chemi" til gravide kvinder. I

non-kliniske studier var bendamustinhydrochlorid embryo- og fosterletalt, teratogent og

genotoksisk (se pkt. 5.3). Under graviditet bør Bendamustine "Chemi" ikke kun anvendes

medmindre det er strengt nødvendigt. Moderen bør informeres om risikoen for fosteret.

Hvis behandling med Bendamustine "Chemi" er absolut nødvendig under graviditet, eller

hvis graviditeten indtræffer under behandling, bør patienten informeres om risikoen for det

ufødte barn og overvåges tæt. Muligheden for genetisk rådgivning bør overvejes.

Amning

Det vides ikke om bendamustin udskilles i brystmælk, hvorfor Bendamustine "Chemi" er

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Amningen skal indstilles under behandling med

Bendamustine "Chemi".

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Der er imidlertid set ataksi, perifer neuropati og somnolens under

behandling med Bendamustine "Chemi" (se pkt. 4.8). Patienter bør instrueres om, at hvis

de oplever disse symptomer, bør de undgå potentielt farlige opgaver, som at føre

motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger med bendamustinhydrochlorid er hæmatologiske

bivirkninger (leukopeni, trombopeni), dermatologisk toksicitet (allergiske reaktioner),

almene symptomer (feber), gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning).

dk_hum_56448_spc.doc

Side 6 af 15

Nedenstående tabel viser data opnået med bendamustinhydrochlorid.

Tabel 1: Bivirkninger hos patienter behandlet med bendamustinhydrochlorid

MedDRA

system-organ-

klasser

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1.000

til <1/100)

Sjælden

(≥1/10.000

til

<1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres

ud fra de

forhånden-

værende

data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektion NOS

Opportunistis

infektioner

(inklusive

Herpes

zoster,

cytomegalovi

rus, hepatitis

Pneumo-

cystis

jirovecii

lunge-

betændelse

Sepsis

Primær

atypisk

lungebetæn-

delse

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer

(inklusive

cyster og

polypper)

Tumorlysis

syndrom

Myelodys-

plastisk

syndrom,

akut

myeloid

leukæmi

Blod og lymfe-

system

Leukopeni

NOS,

Trombocytop

Lymfopeni

Blødning,

anæmi,

neutropeni

Pancytopen

Knogle-

marvssvigt

Hæmolyse

Immunsysteme

Overfølso

mhed NOS

Anafylaktis

k reaktion,

Anafylakto-

id reaktion

Anafylaktisk

shock

Nervesystemet

Hovedpine

Søvnløshed,

svimmelhed

Somnolens,

stemmetab

Dysgeusi,

paræstesi,

perifer

sensorisk

neuropati,

antikolinergt

syndrom,

neurologiske

lidelser,

ataksi,

encefalit

Hjerte

Kardiel

dysfunktion

såsom

palpitatione

r, angina

Perikardie-

effusion,

myokardie-

infarkt,

hjertestop

Takykardi

Atrie-

flimren

dk_hum_56448_spc.doc

Side 7 af 15

pectoris,

arytmi

Vaskulære

sygdomme

Hypoten-

sion,

hypertensio

Akut

kredsløbs-

svigt

Flebitis

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Nedsat

lungefunk-

tion

Lungefibrose

Lungebe-

tændelse,

pulmonær

alveolær

blødning

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme,

opkastning

Diarré,

obstipation,

stomatit

Hæmoragisk

øsofagit,

gastrointesti-

nal blødning

Hud og

subkutane væv

Alopeci,

hudlidelser

NOS,

urticaria

Erytem,

dermatitis,

pruritus,

makulo-

papuløst

udslæt,

hyper-

hidrose

Stevens-

Johnson's

syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(TEN),

medikame

ntelt udslæt

eosinofili

systemiske

symptomer

(DRESS)*

reproduktive

system og

mammae

Amenoré

Infertilitet

Lever og

galdeveje

Leversvigt

Nyrer og

urinveje

Nyresvigt

Almene

symptomer og

reaktioner på

administration

sstedet

Slimhindebe-

tændelse,

træthed,

feber

Smerter,

kulderystel-

ser,

dehydrering

, anorexi

Multi-organ-

svigt

Undersøgelser

Fald i

hæmoglobin,

stigning i

kreatinin,

stigning i

urinstof

Stigning i

ASAT/

ALAT,

stigning i

basisk

fosfatase,

stigning i

bilirubin,

hypo-

kaliæmi

*= Kombinationsterapi med rituximab

dk_hum_56448_spc.doc

Side 8 af 15

NOS = ikke yderligere specificeret

dk_hum_56448_spc.doc

Side 9 af 15

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Det er muligt, at CD4/CD8-forholdet reduceres. Der er set fald i lymfocyttallene. Hos

immunsupprimerede patienter kan infektionsrisikoen (f.eks. med herpes zoster, CMV, PJP)

været øget.

Der er rapporteret isolerede tilfælde af nekrose efter utilsigtet ekstravaskulær

administration og tumorlyse syndrom og anafylaksi.

Risikoen for myolodysplastisk syndrom og akut myeloid leukæmi er øget hos patienter

behandlet med alkylerende stoffer (inklusive bendamustin). Der kan udvikles sekundære

tumorer adskillige år efter kemoterapi er ophørt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Efter indgift af en 30 minutters infusion af Bendamustine "Chemi" en gang hver 3. uge, var

den maksimalt tolererede dosis (MTD) 280 mg/m

. Kardielle hændelser af CTC-grad 2, der

var forenelige med iskæmiske EKG-forandringer, blev anset for dosisbegrænsende.

I et efterfølgende studie med 30 minutters infusion af Bendamustine "Chemi" på dag 1 og

2 hver 3. uge lå MTD på 180 mg/m

. Den dosisbegrænsende toksicitet var grad 4

trombocytopeni. Kardiel toksicitet var ikke dosisbegrænsende i dette forløb.

Modforanstaltninger

Der er ikke nogen specifik antidot. Knoglemarvstransplantation og transfusioner

(trombocytter, erytrocytkoncentrater) kan foretages eller der kan gives hæmatologiske

vækstfaktorer, som effektiv modforanstaltning til kontrol af hæmatologiske bivirkninger.

Bendamustinhydrochlorid og dets metabolitter er i mindre grad dialyserbare.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 AA 09. Antineoplastisk, alkylerende middel.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekaniske

Bendamustinhydrochlorid er et alkylerende, antineoplastisk middel med unik virkning.

Den antineoplastiske og celledræbende virkning af bendamustinhydrochlorid er

hovedsageligt baseret på krydsbindinger mellem DNA-enkelt- og dobbeltstrenge gennem

dk_hum_56448_spc.doc

Side 10 af 15

alkylering. Herved forringes DNA matrixfunktion, DNA syntese og reparation.

Bendamustinhydrochlorids antitumor-virkning er blevet påvist i mange in-vitro studier

med forskellige humane tumorcellelinjer (brystcancer, ikke-småcellet og småcellet

lungecancer, ovariekarcinomer og forskellige typer leukæmi) og in-vivo i forskellige

eksperimentelle tumormodeller med tumorer fra mus, rotter og mennesker (melanomer,

brystcancer, sarkomer, lymfomer, leukæmi og småcellet lungecancer).

Bendamustinhydrochlorid viste en aktivitetsprofil i humane tumorcellelinjer, som var

forskellig fra andre alkylerende midlers. Den aktive substans har ingen eller kun meget

ringe krydsresistens i humane tumorcellelinjer med forskellige resistensmekanismer, i det

mindste delvist på grund af en forholdsmæssig vedvarende interaktion med DNA.

Derudover er der i kliniske studier påvist, at der ikke er nogen komplet krydsresistens

mellem bendamustin og antracykliner, alkylerende midler eller rituximab. Antallet af

undersøgte patienter er dog lille.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kronisk lymfatisk leukæmi

Indikationen for anvendelse til kronisk lymfatisk leukemi underbygges af et enkelt åbent

studie, hvor bendamustin sammenlignes med chlorambucil. I det prospektive,

randomiserede multicenterstudie blev 319 ikke tidligere behandlede, men

behandlingskrævende, patienter med kronisk lymfatisk leukæmi Binet stadie B eller C

inkluderet. Primærbehandling med bendamustinhydrochlorid 100 mg/m

intravenøst på

dag 1 og 2 (BEN) blev sammenlignet med behandling med chlorambucil 0,8 mg/kg på dag

1 og 15 (CLB) i 6 forløb i begge arme. Patienterne fik allopurinol for at modvirke

tumorlyse syndrom.

Patienter i BEN-behandling havde en signifikant længere median progressionsfri

overlevelse end patienter i CLB-behandling (21,5 mod 8,3 måneder, p < 0,0001 i den

seneste opfølgning). Total overlevelse var ikke statistisk signifikant forskellig (median

ikke opnået). Median remissionsvarighed var 19 måneder med BEN- og 6 måneder med

CLB-behandling (p < 0,0001). Sikkerhedsevalueringen i begge behandlingsarme viste

ingen uventede, bivirkninger i forhold til type eller frekvens. BEN-dosen blev reduceret

hos 34 % af patienterne. Behandling med BEN blev afbrudt hos 3,9 % af patienterne på

grund af allergiske reaktioner.

Indolent non-Hodgkin lymfom

Indikationen for indolent non-Hodgkin lymfom bygger på to ukontrollerede fase II studier.

I det afgørende prospektive, åbne multicenterstudie blev 100 patienter med indolent B-

celle non-Hodgkin lymfom refraktær til rituximab mono- eller kombinationsbehandling,

behandlet med BEN monoterapi. Det mediane antal af tidligere kemoterapi- eller

biologiske behandlingsforløb som patienterne havde modtaget var 3. Medianen var 2 for

tidligere behandlingsforløb med rituximab. Patienterne havde ikke vist respons eller der

havde været progression indenfor 6 måneder efter rituximab-behandling. Dosis af BEN var

120 mg/m² intravenøst på dag 1 og 2 planlagt for mindst 6 forløb. Behandlingens varighed

afhang af respons (6 forløb planlagt). Den totale responsrate var 75 % inklusive 17 %

komplette (CR og CRu) og 58 % partielle respons, vurderet af en uafhængig bedømmelses-

kommité. Den mediane varighed af remission var 40 uger. BEN var generelt veltolereret

givet i disse doser og efter dette tidsskema.

Indikationen underbygges yderligere af et anden prospektivt, åbent multicenterstudie med

77 patienter. Patientpopulationen var mere heterogen inklusive: indolent eller transformeret

dk_hum_56448_spc.doc

Side 11 af 15

B-celle non-Hodgkin lymfom refraktær til rituximab mono- eller kombinationsbehandling.

Patienterne havde ingen respons eller der havde været progression indenfor 6 måneder,

eller patienterne havde tidligere haft en uheldig reaktion på behandling med rituximab.

Patienterne havde en median på 3 tidligere kemoterapi- eller biologiske behandlingsforløb.

Medianen for tidligere rituximab-behandlingsforløb var 2. Den totale responsrate var 76 %

med en median for responsvarighed på 5 måneder (29 [95 % Cl 22,1, 43,1] uger).

Multipelt myelom

I et prospektivt, randomiseret, åben multicenterstudie blev 131 patienter med fremskredent

multipelt myelom (Durie-Salmon stadie II med progression eller stadie III) inkluderet.

Primærbehandling med bendamustinhydrochlorid i kombination med prednison (BP) blev

sammenlignet med behandling med melphalan og prednison (MP). Tolerabiliteten i begge

behandlingsarme var på linje med den kendte sikkerhedsprofil for de respektive

lægemidler med signifikant større dosisreduktioner i BP-armen. Dosis bestod af

bendamustinhydrochlorid 150 mg/m² intravenøst på dag 1 og 2 eller melphalan 15 mg/m²

intravenøst på dag 1, begge i kombination med prednison. Behandlingens varighed afhang

af respons og var i gennemsnit 6,8 forløb i BP- og 8,7 forløb i MP-gruppen.

Patienter i BP-behandling havde en længere median progressionsfri overlevelse end

patienter i MP-behandling (15 [95 % Cl 12-21] versus 12 [95 % Cl 10-14] måneder)

(p=0,0566). Median tid til behandlingssvigt var 14 måneder ved BP- og 9 måneder ved

MP-behanding. Remissionsvarigheden er 18 måneder med BP- og 12 måneder med MP-

behandling. Forskellen i total overlevelse var ikke signifikant forskellig (35 måneder BP

versus 33 måneder MP). Tolerabiliteten i begge behandlingsarme var på linje med den

kendte sikkerhedsprofil for de respektive lægemidler, med signifikant større dosisreduktion

i BP-armen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Eliminationshalveringstiden t

1/2ß

efter 30 minutters intravenøs infusion af 120 mg/m²

overflade i 12 forsøgspersoner var 28,2 minutter. Efter 30 minutters intravenøs infusion var

det centrale fordelingsvolumen 19,3 l. Under steady-state betingelser, efter intravenøs

bolusinjektion, var fordelingsvolumen 15,8-20,5 l.

Mere end 95 % af stoffet er bundet til plasmaproteiner (især albumin).

Biotransformation

Bendamustinhydrochlorid udskilles hovedsageligt via hydrolyse til monohydroxy- og

dihydroxy-bendamustin. Dannelsen af N-desmethyl-bendamustin og gamma-hydroxy-

bendamustin via metabolisering i leveren involverer cytochrom P450 (CYP) 1A2

isoenzym. En anden væsentlig metaboliseringsvej for bendamustin involverer konjugation

med glutation.

In-vitro bendamustin hæmmer ikke CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 eller

CYP 3A4.

Elimination

Middelværdien for den totale clearance efter 30 minutters intravenøs infusion af 120

mg/m² kropsoverflade i 12 forsøgspersoner var 639,4 ml/minut. Omkring 20 % af den

givne dosis blev genfundet i urinen inden for 24 timer. Mængder udskilt i urin var i

følgende rækkefølge monohydroxy-bendamustin > bendamustin > dihydroxy-bendamustin

> oxideret metabolit > N-desmethyl-bendamustin. Gennem galden udskilles især polære

metabolitter.

dk_hum_56448_spc.doc

Side 12 af 15

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med 30-70 % tumorpåvirkning af leveren og let nedsat leverfunktion (serum

bilirubin < 1,2 mg/dl) var farmakokinetikken ikke ændret. Der var ingen signifikant forskel

fra patienter med normal lever- og nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2β

fordelingsvolumen og clearance. AUC og totalclearance for bendamustin er omvendt

korreleret med serum bilirubin.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med kreatinin-clearance > 10 ml/min, inklusive dialyseafhængige patienter,

kunne der ikke observeres signifikante forskelle fra patienter med normal lever- og

nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2β

, fordelingsvolumen og clearance.

Ældre patienter

Forsøgspersoner på op til 84 år var inkluderet i de farmakokinetiske studier. Høj alder

påvirker ikke bendamustins farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Bivirkninger, som ikke blev observeret i kliniske studier, men set i dyrestudier efter

eksponeringsniveauer, der svarer til kliniske eksponeringsniveauer, og som anses for

muligvis at være klinisk relevante, var som følger:

Histologiske studier af hunde viste makroskopisk synlig hyperæmi af slimhinden og

blødninger i mave-tarm-kanalen. Mikroskopiundersøgelser viste udtalte forandringer i det

lymfatiske væv, som indikerer immunosuppression og tubulære forandringer af nyrer og

testikler samt atrofiske, nekrotiske forandringer i prostataepitelet.

Dyrestudier har vist, at bendamustin er embryotoksisk og teratogent.

Bendamustin inducerer kromosomaberrationer og er mutagent in-vivo såvel som in-vitro. I

langtidsstudier med hunmus er bendamustin karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Pulveret skal rekonstitueres umiddelbart efter åbning af hætteglasset.

Det rekonstituerede koncentrat skal straks fortyndes med 0,9 % natriumchloridopløsning.

Holdbarhed efter første åbning, rekonstitution og fortynding

Kemisk og fysisk holdbarhed efter åbning (fortyndet opløsning) er demonstreret i 3,5 timer

ved 25

C og 2 dage ved 2-8 °C i polyethylenposer.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet bruges med det samme. Hvis produktet ikke

bruges med det samme, er opbevaringstiden samt betingelserne under anvendelse,

dk_hum_56448_spc.doc

Side 13 af 15

brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2-8 °C, med mindre

rekonstitition er foretaget under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevar hætteglasset i den ydre pakning for at beskytte mod lys.

Opbevaringsbetingelser for det rekonstituerede eller fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Brunt type I hætteglas (20 ml eller 50 ml) med chlorbutylgummiprop og afrivningskapsel i

aluminium.

Pakningsstørrelser

20 ml hætteglas med 25 mg bendamustinhydrochlorid: 1, 5, 10 og 20 stk.

50 ml hætteglas med 100 mg bendamustinhydrochlorid: 1 og 5 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ved håndtering af Bendamustine "Chemi" skal inhalation, kontakt med hud eller

slimhinder undgås (anvend handsker og beskyttende tøj!). Kontaminerede steder på

kroppen skal vaskes omhyggeligt med vand og sæbe, øjne skal skylles med fysiologisk

saltopløsning. Det anbefales så vidt muligt at arbejde ved specielle sikkerhedsarbejdsborde

(laminar flow bænke) med en væskeuigennemtrængelig, absorberende engangsfolie.

Ansatte, som er gravide, skal udelukkes fra at arbejde med cytostatika.

Pulveret til koncentrat til infusionsvæske skal rekonstitueres i vand til injektionsvæsker og

fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning og derefter

indgives ved intravenøs infusion. Der skal anvendes aseptisk teknik.

1. Rekonstitution

20 ml hætteglas: Rekonstituer hvert hætteglas med 25 mg bendamustinhydrochlorid i 10

ml vand til injektionsvæsker under omrystning.

50 ml hætteglas: Rekonstituer hvert hætteglas med 100 mg bendamustinhydrochlorid i 40

ml vand til injektionsvæsker under omrystning.

Det rekonstituerede koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid pr. ml og er en

klar, farveløs væske.

2. Fortynding

Så snart opløsningen er klar (sædvanligvis efter 5-10 minutter), fortyndes den anbefalede

totale dosis af Bendamustine "Chemi" straks med 0,9 % natriumchlorid-opløsning til et

slutvolumen på ca. 500 ml.

Bendamustine "Chemi" skal fortyndes med 0,9 % natriumchlorid-opløsning og ikke med

andre opløsninger til injektion.

3. Administration

Opløsningen indgives ved intravenøs infusion over 30-60 minutter.

Hætteglassene er til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

dk_hum_56448_spc.doc

Side 14 af 15

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Chemi S.p.A

Via dei Lavoratori 54

20092 Cinisello Balsamo, Milano

Italien

Repræsentant

CampusPharma AB

Karl Gustavsgatan 1A

411 25 Göteborg

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

56448

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

23. februar 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

20. marts 2019

dk_hum_56448_spc.doc

Side 15 af 15

Andre produkter

search_alerts

share_this_information