Azathioprin "Ratiopharm" 50 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
AZATHIOPRIN
Tilgængelig fra:
ratiopharm GmbH
ATC-kode:
L04AX01
INN (International Name):
azathioprine
Dosering:
50 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
30550
Autorisation dato:
1999-01-28

2019-10-14_var039

Indlægsseddel: Information til patienten

Azathioprin ratiopharm 25 mg filmovertrukne tabletter

Azathioprin ratiopharm 50 mg filmovertrukne tabletter

azathioprin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage

dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger

.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen:

1. Virkning og anvendelse

2. Det skal du vide, før du begynder at tage Azathioprin ratiopharm

3. Sådan skal du tage Azathioprin ratiopharm

4. Bivirkninger

5. Opbevaring

6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Azathioprin ratiopharm er et lægemiddel, der bruges til at undertrykke kroppens egne

forsvarsmekanismer (immunreaktioner).

Du kan få Azathioprin ratiopharm

sammen med anden medicin, der undertrykker kroppens egne forsvarsmekanismer

(immunreaktioner), til at forebygge afstødning, hvis du har fået transplanteret et hjerte eller en

nyre, lever, lunge eller bugspytkirtel.

hvis du ikke kan tåle steroider, er afhængig af steroider, eller hvis du til trods for behandling med

en høj dosis steroider ikke kan opnå tilstrækkelig eller vedvarende bedring af en af følgende

sygdomme:

alvorlig nyopstået kronisk leddegigt, der ikke kan kontrolleres med en mindre skadelig

indledende behandling

alvorlig eller moderat tarmbetændelse (Crohn’s sygdom eller blødende tyktarmsbetændelse)

bindevævssygdommen systemisk lupus erythematosus

hudsygdommen dermatomyositis

leverbetændelse

en karlidelse (polyarteritis nodosa)

blodmangel (upåvirkelig autoimmun hæmolytisk anæmi)

blødningstendens (kronisk refraktær trombocytopenisk purpura).

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Azathioprin ratiopharm

2019-10-14_var039

Tag ikke Azathioprin ratiopharm

hvis du er allergisk over for azathioprin, stoffet 6-mercaptopurin (som azathioprin omdannes til i

kroppen) eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i punkt 6).

hvis du har en alvorlig infektion.

hvis du har en alvorlig leversygdom, eller hvis du har nedsat funktion af knoglemarven.

hvis du har betændelse i bugspytkirtlen.

hvis du er gravid, og risikoen ved behandlingen er større end fordelene (se punktet ”Graviditet,

amning og fertilitet” i dette afsnit).

hvis du ammer (se punktet ”Graviditet, amning og fertilitet” i dette afsnit).

Mens du er i behandling med Azathioprin ratiopharm, må du ikke få levende vacciner (navnlig ikke

vaccine mod tuberkulose, skoldkopper eller gul feber).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, eller apotekspersonalet, før du tager Azathioprin ratiopharm.

hvis du samtidig får anden medicin (se punktet ”Brug af anden medicin sammen med Azathioprin

ratiopharm” i dette afsnit).

hvis du tager Azathioprin ratiopharm for første gang. I de første 8 uger af behandlingen skal du

have blodprøvekontrol for at få kontrolleret antallet af blodlegemer, herunder blodplader, mindst

én gang om ugen. Kontrollen skal foretages hyppigere:

ved anvendelse af høje doser

hvis du er ældre

hvis du har nedsat nyrefunktion

hvis du har en let til moderat leversygdom eller nedsat funktion af knoglemarven

hvis din milt er forstørret.

Senere kan blodprøverne udføres med længere mellemrum (kontrol af alle blodlegemer en gang om

måneden, dog mindst hver 3. måned).

hvis du får en overfølsomhedsreaktion. Hold op med at tage Azathioprin ratiopharm, og kontakt

straks lægen. Du må ikke tage Azathioprin ratiopharm igen.

hvis du får ondt i halsen, feber, infektioner, blå mærker eller blødninger. Tal omgående med

lægen, da det kan være tegn på beskadigelse af knoglemarven, der påvirker dannelsen af blod.

hvis du skal opereres. Inden en operation skal du fortælle kirurgen eller narkoselægen, at du tager

Azathioprin ratiopharm.

hvis du har en arvelig (genetisk) mangel på et stof, der findes naturligt i kroppen,

thiopurinmethyltransferase (TPMT). I så fald kan kroppen måske ikke nedbryde azathioprin,

som er det aktive stof i Azathioprin ratiopharm, fuldstændigt. Det kan skade knoglemarven og

påvirke dannelsen af blod.

hvis du lider af en bestemt stofskiftesygdom (Lesch-Nyhans syndrom).

hvis du er blevet vaccineret (med inaktiveret vaccine eller vaccine med omdannet toksin). Lægen

bør altid kontrollere, at vaccinationen medførte immunitet (ved at bestemme antistoffer i blodet).

hvis du får immunsupprimerende behandling, kan behandling med Azathioprin ratiopharm medføre

en øget risiko for:

tumorer, herunder hudkræft. Når du tager Azathioprin ratiopharm, skal du derfor undgå for

megen eksponering for sollys, og du skal bruge beskyttende påklædning og solcreme med en

høj beskyttelsesfaktor. Sørg for at få huden kontrolleret løbende (se også punkt 4

”Bivirkninger”).

lymfoproliferative sygdomme

behandling med Azathioprin ratiopharm øger risikoen for at få en type kræft, der kaldes

"lymfoproliferativ sygdom". Ved behandlingsregimer, der består af flere

immunsupprimerende lægemidler, herunder thiopuriner, kan dette medføre dødsfald.

en kombination af flere immunsupprimerende lægemidler, der gives samtidigt, øger

risikoen for sygdomme i lymfesystemet på grund af en virusinfektion (Epstein-Barr-virus-

relaterede lymfoproliferative sygdomme).

hvis du har en ubehandlet akut infektion (se også punktet “Tag ikke Azathioprin ratiopharm” i

dette afsnit).

2019-10-14_var039

hvis du har eller tidligere har haft skoldkopper eller helvedesild. Fortæl det straks til lægen. Undgå

kontakt med patienter, som har skoldkopper eller helvedesild.

Behandling med Azathioprin ratiopharm kan medføre en øget risiko for:

udvikling af en alvorlig lidelse, der hedder makrofag-aktiveringssyndrom (kraftig aktivering af

hvide blodlegemer forbundet med en betændelseslignende reaktion (inflammation)). Denne lidelse

ses typisk hos personer, der har visse typer leddegigt.

NUDT15-genmutation

Hvis du har en nedarvet mutation i NUDT15-genet (et gen, som er medvirkende til nedbrydningen af

azathioprin i kroppen), har du en højere risiko for infektioner og hårtab, og din læge kan derfor give

dig en lavere dosis.

Kun relevant for 50 mg:

Du skal sørge for, at huden ikke kommer i kontakt med tabletstøv og brudflader, hvis du deler

tabletten.

Børn og unge

Der mangler oplysninger om behandling af børn under 18 år for børnegigt og bindevævssygdommen

systemisk lupus erythematosus, hudsygdommen dermatomyositis og karlidelsen polyarteritis nodosa.

Ved de øvrige sygdomme, som Azathioprin ratiopharm kan bruges mod (se punkt 1 ”Virkning og

anvendelse”), anbefales samme dosis til børn, unge og voksne.

Ældre

Ældre bør have hyppigere blodprøvekontrol (se punktet ”Advarsler og forsigtighedsregler” i dette

afsnit).

Ældre skal have så lave doser af Azathioprin ratiopharm som muligt (se punkt 3 under “Sådan skal du

tage Azathioprin ratiopharm”).

Mænd og kvinder

Både kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge prævention, så længe de tager Azathioprin

ratiopharm og i mindst 3 måneder derefter (se også punktet “Graviditet, amning og fertilitet” i dette

afsnit).

Patienter med nedsat lever- og/eller nyrefunktion

Du bør tage Azathioprin ratiopharm i så lave doser som muligt (se punkt 3 “Sådan skal du tage

Azathioprin ratiopharm”).

Hvis du har nedsat leverfunktion, skal du gå til regelmæssig kontrol for dette. Tag ikke Azathioprin

ratiopharm, hvis du har alvorligt nedsat leverfunktion.

Brug af anden medicin sammen med Azathioprin ratiopharm

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Vær særlig opmærksom på følgende medicin:

Medicin til behandling af urinsyregigt

allopurinol, oxipurinol, thiopurinol (lægen skal nedsætte doseringen af Azathioprin ratiopharm

til en fjerdedel af den sædvanlige dosis. Desuden skal du have hyppig blodprøvekontrol)

eller andre xanthinoxidasehæmmere, såsom febuxostat.

Anden medicin til undertrykkelse af immunsystemet (f.eks. ciclosporin, tacrolimus). Der er øget

risiko for en undertrykkelse af immunsystemet, der er for kraftig.

Medicin til behandling af tarmbetændelser (olsalazin, mesalazin og sulfasalazin). Der er risiko

for øget undertrykkelse af knoglemarvsfunktionen. Desuden skal du have hyppig blodprøvekontrol.

Blodfortyndende medicin (phenprocoumon eller warfarin). Blodets evne til at størkne skal følges

nøje.

2019-10-14_var039

Medicin til behandling af kræftsygdomme (cytostatika). Hvis du får cytostatika, må du kun tage

Azathioprin ratiopharm under lægetilsyn.

Medicin til behandling af forhøjet blodtryk eller hjertesvigt (ACE-hæmmere), medicin til

behandling af infektioner, der skyldes bakterier (trimethoprim/sulfamethoxazol, også kaldet co-

trimoxazol), medicin til nedsættelse af dannelse af mavesyre (cimetidin) eller medicin til

lindring af smerter eller betændelsestilstande (indometacin). Der er øget risiko for

undertrykkelse af knoglemarvsfunktionen. Desuden skal du have hyppig blodprøvekontrol.

Vacciner (inaktiveret vaccine eller vaccine med omdannet toksin) - se punktet “Advarsler og

forsigtighedsregler” i dette afsnit.

Medicin, der kan skade celler eller undertrykke knoglemarvens funktion. Kan forstærke den

skadelige virkning af knoglemarven. Desuden skal du have hyppig blodprøvekontrol.

Medicin, der nedsætter betændelsestilstande (infliximab).

Før en operation skal du fortælle den læge, som skal bedøve dig, at du får behandling med azathioprin,

da de muskelafslappende midler, der bliver anvendt til bedøvelse, kan interagere med azathioprin.

Brug af Azathioprin ratiopharm sammen med mad og drikke

Du skal tage tabletterne i forbindelse med et måltid (det kan medvirke til at nedsætte hyppigheden af

mavebesvær under behandlingen).

Graviditet, amning og fertilitet

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Hvis du er gravid, vil du normalt ikke få Azathioprin ratiopharm. Lægen kan dog give dig Azathioprin

ratiopharm, hvis det vurderes, at fordelene ved behandlingen opvejer risikoen.

Både mænd og kvinder skal bruge sikker prævention, så længe de tager Azathioprin ratiopharm og op

til 3 måneder efter behandlingsophør. Dette gælder også for patienter med nedsat fertilitet på grund af

kronisk urinforgiftning, da fertiliteten generelt normaliseres efter en nyretransplantation. Der er

eksempler på, at visse præventionsmidler (spiraler som f.eks. kobber-T) kan svigte under behandling

med Azathioprin ratiopharm. Du bør bruge anden eller supplerende prævention.

Du skal have regelmæssig blodprøvekontrol, da immunsystemet kan blive svækket hos nyfødte børn

af mødre, der får Azathioprin ratiopharm under graviditeten.

Du må ikke amme, hvis du tager Azathioprin ratiopharm, da det stof, som azathioprin omdannes til i

kroppen, kan gå over i modermælken og skade barnet.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er uvist, om Azathioprin ratiopharm påvirker arbejdssikkerheden eller evnen til at færdes sikkert i

trafikken.

Azathioprin ratiopharm indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. tablet, dvs. det er i det

væsentlige natrium-frit.

3.

Sådan skal du tage Azathioprin ratiopharm

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Medmindre lægen foreskriver noget andet, er den anbefalede dosis:

Hos transplanterede:

2019-10-14_var039

Startdosis er op til 5 mg pr. kg kropsvægt om dagen. Afhængigt af, hvad du fejler, og resultatet af

din blodprøve, er vedligeholdelsesdosis mellem 1 og 4 mg pr. kg kropsvægt om dagen.

Behandling af andre tilstande:

Startdosis er 1-3 mg pr. kg kropsvægt om dagen. Dosis bør øges gradvist (med 25 eller 50 mg om

ugen), da det kan være med til at forebygge nogle af de lettere bivirkninger.

Ved behandling af leverbetændelse er den sædvanlige dosis 1-1,5 mg pr. kg kropsvægt om dagen.

Når medicinen virker, vil lægen overveje at nedsætte dosis til den laveste virksomme dosis.

Afhængigt af din sygdom, almentilstand og dine blodprøver kan den nødvendige

vedligeholdelsesdosis ligge fra under 1 mg til 3 mg pr. kg kropsvægt om dagen.

Hvis du ikke opnår bedring i løbet af 3-6 måneder efter start, kan lægen stoppe behandlingen.

Særlige patientgrupper

Hos ældre patienter og patienter med nedsat nyrefunktion og/eller let til moderat nedsat leverfunktion

skal dosis være så lav som muligt inden for normalområdet.

Oplysninger om behandling og dosering til børn og unge kan du finde i punkt 2 under ”Advarsler og

forsigtighedsregler”.

Hvis du samtidig får medicin til behandling af urinsyregigt (allopurinol, oxipurinol eller thiopurinol),

skal du have nedsat dosis af Azathioprin ratiopharm til en fjerdedel af den sædvanlige dosis.

Du skal synke tabletterne hele med mindst et glas væske (200 ml). Du må ikke tygge tabletterne. Du

skal tage tabletterne i forbindelse med et måltid.

Kun gældende for 50 mg:

Den filmovertrukne tablet må ikke halveres, medmindre det er nødvendigt under nedtrapning af

medicinen. 1 filmovertrukket tablet med 25 mg azathioprin udgør en passende dosis til langtidsbrug

ved behov for dette.

Virkningen kan være flere uger eller måneder om at indtræffe.

Hvis du tåler medicinen godt, kan den anvendes til langtidsbrug.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du har indtryk af, at virkningen af Azathioprin ratiopharm

er enten for stærk eller svag.

Hvis du har taget for mange Azathioprin ratiopharm-tabletter

Kontakt lægen, skadestuen eller apotekspersonalet, hvis du har taget flere tabletter, end der står her,

eller flere, end lægen har foreskrevet, og du føler dig utilpas.

En høj enkeltdosis Azathioprin ratiopharm er mindre skadelig end en lav overdosis, der tages i

længere tid.

Den hyppigste bivirkning ved en overdosis er undertrykkelse af knoglemarvens funktion. Denne

bivirkning topper normalt 9-19 dage efter overdoseringen. Hovedsymptomerne er sårdannelse i halsen,

feber og infektioner. Desuden kan du få blå mærker, blødninger og træthed. Selv om der kan gå nogen

tid, før du får det bedre, vil det normalt ske 12 dage efter en overdosis eller senere, forudsat at du ikke

har taget for høje doser i mellemtiden.

Hvis du har glemt at tage Azathioprin ratiopharm

Hvis du har taget en tablet for lidt en enkelt gang, eller hvis du kommer til at springe en dosis over,

skal du lade være med at tage denne dosis. Tag blot den næste dosis til sædvanlig tid og i den rette

mængde. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Azathioprin ratiopharm

Du må kun holde pause med behandlingen, stoppe behandlingen eller ændre dosis efter aftale med

lægen.

2019-10-14_var039

Når behandlingen skal stoppes, skal doseringen af Azathioprin ratiopharm altid nedsættes gradvist og

under nøje lægetilsyn.

Ophør med behandlingen kan føre til væsentlig forværring af din tilstand.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Bivirkningerne opdeles efter hyppighed som følger:

Meget almindelige:

Kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer.

Almindelige:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer.

Ikke almindelige:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer.

Sjældne:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer.

Meget sjældne:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer.

Ikke kendt:

Frekvensen kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data.

Kontakt omgående en læge eller specialist, hvis du får en eller flere af de følgende alvorlige

bivirkninger, da du kan have brug for akut lægehjælp:

Du kan udvikle et udslæt (hævede røde, lyserøde eller lilla knuder, som er ømme, når de

berøres), især på armene, hænderne, fingrene, ansigtet eller halsen, hvilket også kan ledsages

af feber (Sweets syndrom, også kendt som akut febril neutrofil dermatose). Det vides ikke,

hvor ofte disse bivirkninger forekommer (kan ikke bestemmes ud fra de tilgængelige data).

Omtrent halvdelen af patienterne vil opleve bivirkninger. Bivirkningernes art, hyppighed og grad kan

afhænge af doseringen og behandlingens varighed, den sygdom du behandles for, eller hvilke andre

former for medicin du får samtidig.

De vigtigste bivirkninger ved Azathioprin ratiopharm er dosisafhængig undertrykkelse af knogle-

marvens funktion (forsvinder normalt igen). Det drejer sig om et fald i antallet af hvide blodlegemer,

blodplader og røde blodlegemer. Dette kan påvises ved blodprøvekontrol.

Infektioner

Meget

almindelige

Hos 20 % af alle nyretransplanterede.

Almindelige

Modtagelighed over for infektion hos patienter med betændelsestilstande i

tarmsystemet.

Ikke

almindelige

Hos færre end 1 % af patienter med kronisk leddegigt.

Patienter, der tager Azathioprin ratiopharm alene eller sammen med anden medicin til at undertrykke

immunsystemet, især kortikosteroider, har vist sig at være mere tilbøjelige til at få infektioner, der

skyldes virus, svamp eller bakterier.

God- og ondartede svulster

Almindelige

Efter faldende hyppighed kan følgende svulster forekomme: kræft i lymfeknuderne

(non-Hodgkin lymfom) og de ydre kønsorganer hos kvinder (kræft i

skamlæberne). Dette ses hos op til 2,8 % af nyretransplanterede patienter - langt

mindre kendt eller ukendt hos patienter med andre sygdomme.

Sjældne

En meget sjælden form for svulst i lymfeknuderne (T-celle-lymfom i lever og milt)

er forekommet hos større børn og yngre voksne med Crohn’s sygdom, der fik

infliximab og samtidig behandling med azathioprin eller 6-mercaptopurin. Flere

forskellige former for kræft, herunder blod-, lymfe- og hudkræft.

2019-10-14_var039

Meget

sjældne

Visse blodsygdomme (akut myeloid leukæmi, myelodysplastisk syndrom (MDS)).

Brug af Azathioprin ratiopharm er altid forbundet med en øget risiko for dannelse af svulster. Risikoen

for svulster er større ved forebyggelse af afstødning efter en transplantation end ved behandling for

andre tilstande, da det kræver højere doser at modvirke afstødning. Dannelsen af bestemte former for

svulster afhænger ikke af behandlingens formål.

Blod og lymfesystem

Meget

almindelige

Fald i antallet af hvide blodlegemer hos over 50 % af nyretransplanterede (et

markant fald hos 16 % af disse patienter), hos 28 % af patienter med kronisk

leddegigt og hos 15 % af patienter med Crohn’s sygdom.

Almindelige

Fald i antallet af blodplader og røde blodlegemer. Markant fald i antallet af hvide

blodlegemer hos 5,3 % af patienterne med kronisk leddegigt.

Sjældne

Fald i antallet eller ændret sammensætning af visse blodlegemer (granulocytopeni,

pancytopeni, aplastisk anæmi, megaloblastisk anæmi, erytroid hypoplastisk

anæmi).

Selv om de bivirkninger, der forbindes med bloddannelse, sædvanligvis forekommer ved

behandlingens start, kan de også opstå på et senere tidspunkt. Stabile patienter i langtidsbehandling

bør derfor også have regelmæssig blodprøvekontrol (se punkt 2 under ”Advarsler og

forsigtighedsregler”). Nedsat azathioprinstofskifte (TPMT-mangel. Se punkt 2 under “Advarsler og

forsigtighedsregler”) og nedsat lever- og nyrefunktion øger sandsynligheden for den type skader på

knoglemarven, der forbindes med Azathioprin ratiopharm.

Immunsystemet

Ikke

almindelige

Overfølsomhedsreaktioner, herunder almen utilpashed, lavt blodtryk, svimmelhed,

øget antal hvide blodlegemer, hududslæt, voldsom kvalme og opkastning, diarré,

feber, muskelstivhed, kuldegysninger, udslæt, muskelsmerter, ledsmerter,

betændelse i blodkar, nedsat nyrefunktion, forhøjede leverenzymværdier.

Meget

sjældne

Overfølsomhedsreaktioner, der kan føre til dødsfald.

Luftveje og brystkasse

Sjældne

En særlig form for lungebetændelse (interstitiel pneumoni), der kan helbredes.

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelige

Kvalme og nedsat appetit med ikke almindelige tilfælde af opkastning (hos 12 %

af patienter med kronisk leddegigt).

Almindelige

Betændelse i bugspytkirtlen (hos 0,2-8 %). Ses hyppigst hos transplanterede

patienter og patienter med Crohn’s sygdom.

Ikke

almindelige

Fedtholdig afføring (steatoré), diarré.

Sjældne

Mave- og tarmsår, tarmblødninger, vævshenfald, tarmperforation,

tyktarmsbetændelse, betændelse i tarmudposninger. Disse komplikationer

forekommer kun efter transplantationer. Årsagen er usikker, men samtidig

behandling med steroider kan spille ind.

De nævnte mave-tarm-lidelser forekommer muligvis sjældnere, hvis Azathioprin ratiopharm fordeles

på flere doser i løbet af døgnet og/eller tages i forbindelse med et måltid.

Det er vigtigt at huske på, at hos patienter med kronisk tarmbetændelse kan der også forekomme

tiltagende diarré ved brug af Azathioprin ratiopharm.

Lever og galde

Almindelige

Nedsat leverfunktion.

Forskellige tilstande hos 3-10 % af nyretransplanterede, herunder galdestase,

betændelse i galdegangene, specifikke infektioner (peliosis hepatitis), vækst af

bindevæv i leveren, vækst af leverceller. Generelt forsvinder galdestase og nedsat

2019-10-14_var039

leverfunktion, som kan være forbundet med symptomer på en

overfølsomhedsreaktion (se punktet ”Immunsystemet” ovenfor) igen, når

behandlingen med Azathioprin ratiopharm stoppes.

Ikke

almindelige

Leverskader (hos færre end 1 % af patienter med kronisk leddegigt).

Sjældne

Livstruende leversygdom med tilstoppede vener. Dette blev beskrevet efter

længere tids brug af Azathioprin ratiopharm - især hos transplanterede.

I nogle tilfælde opstod en forbigående eller vedvarende afhjælpning af

leverskaderne og følgerne af disse, når behandlingen blev stoppet.

Hud og underliggende væv

Ikke

almindelige

Hårtab (i mange tilfælde med spontan helbredelse til trods for fortsat behandling).

Meget

sjældne

Et udbredt udslæt med blæredannelse og afskalning af hud, især omkring munden,

næsen, øjnene og kønsorganerne (Stevens-Johnson Syndrom).

Et udbredt udslæt med blæredannelse og afskalning af hud på en stor del af

kroppens overflade (toksisk epidermal nekrolyse).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisterpakningen og på den ydre karton.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevar Azathioprin ratiopharm i den originale emballage. Der er ingen særlige krav vedrørende

opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Azathioprin ratiopharm indeholder

Aktivt stof: azathioprin.

25 mg: 1 filmovertrukket tablet indeholder 25 mg azathioprin.

50 mg: 1 filmovertrukket tablet indeholder 50 mg azathioprin.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: mikrokrystallinsk cellulose, D-mannitol, majsstivelse, polyvidon K25,

croscarmellosenatrium, natriumstearylfumarat.

Tabletovertræk: hypromellose, propylenglycol.

2019-10-14_var039

Udseende og pakningsstørrelser

25 mg: l

ys gul, bikonveks filmovertrukket tablet mærket “AE 25” på den ene side.

50 mg: lys gul, bikonveks filmovertrukket tablet mærket “AE 50” på den ene side og med delekærv på

den anden side.

Pakninger med

20, 30, 50, 100, 500 eller 1.000 filmovertrukne tabletter i polypropylenbeholder med

polyethylenlåg med forseglingsring (Securitainers

20, 30, 50, 100, 500 eller 1.000 filmovertrukne tabletter i HD-polyethylenbeholdere med snaplåg

20, 30, 50 eller 100 filmovertrukne tabletter i blisterpakninger af PVC/aluminiumsfolie.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

D-89079 Ulm

Tyskland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

Tlf.: 44 98 55 11

E-mail: info@tevapharm.dk

Fremstiller

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Str. 3

D-89143 Blaubeuren

Tyskland

Dette lægemiddel er godkendt i EEA’s medlemslande under følgende navne:

Danmark: Azathioprin ratiopharm

Tyskland: Azathioprin-ratiopharm

25 mg Filmtabletten/50 mg Filmtabletten

Denne indlægsseddel blev senest revideret 02/2020.

10. juli 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Azathioprin "ratiopharm", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

20190

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Azathioprin "ratiopharm"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg eller 50 mg azathioprin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

25 mg

Gullige, filmovertrukne, bikonvekse tabletter, ca. 6 mm i diameter, mærket "AE 25" på den

ene side.

50 mg

Gullige, filmovertrukne, bikonvekse tabletter, ca. 8 mm i diameter, mærket "AE 50" på den

ene side og delekærv på den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Azathioprin er indiceret i kombination med andre immunsuppressive midler profylaktisk

for at modvirke afstødelse af transplanterede organer i patienter, der har fået transplanteret

nyre, lever, hjerte, lunge eller bugspytkirtel. Azathioprin anvendes normalt som

supplement til den primære behandling med de immunsuppressive midler der anvendes

som primær behandling (basis-immunsuppression).

Azathioprin er indiceret ved alvorlige tilfælde af følgende lidelser hos patienter, som er

intolerante over for eller afhængige af steroider, eller hvor selv høje steroiddoser ikke giver

tilstrækkelig effekt:

30550_spc.doc

Side 1 af 16

Alvorlig, aktiv, reumatoid artrit, som ikke kan kontrolleres med mindre toksiske midler

(disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs))

Svær eller moderat svær, inflammatorisk tarmsygdom (Crohn’s sygdom eller ulcerøs

colit)

Systemisk lupus erythematosus

Dermatomyosit

Autoimmun hepatit

Polyarteritis nodosa

Refraktær autoimmun, hæmolytisk anæmi

Kronisk, refraktær, idiopatisk, trombocytopenisk purpura

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Transplantation

Afhængig af den valgte immunsuppressive behandling, startes behandlingen normalt med

en oral dosis på op til 5 mg/kg legemsvægt/dag. Vedligeholdelsesdosis ligger mellem 1-4

mg/kg legemsvægt/dag og skal tilpasses patientens kliniske behov og hæmatologiske

tolerance.

Andre lidelser

Startdosis er generelt 1-3 mg/kg legemsvægt/dag og bør tilpasses patientens kliniske

respons (som måske først kan ses efter flere uger eller måneder) og hæmatologiske

tolerance. Det anbefales at øge dosis gradvist (med 25 eller 50 mg om ugen), da dette kan

forebygge milde bivirkninger. Til behandling af autoimmun hepatitis skal dosis normalt

ligge mellem 1,0 og 1,5 mg/kg legemsvægt/dag. Når det terapeutiske respons er opnået,

bør det overvejes at reducere vedligeholdelsesdosis til det lavest mulige niveau for

opretholdelse af det terapeutiske respons. Hvis der ikke ses nogen bedring hos patienten

efter 3 til 6 måneder, bør det overvejes at stoppe behandlingen. Den nødvendige

vedligeholdelsesdosis kan variere fra mindre end 1 mg/kg legemsvægt/dag til 3 mg/kg

legemsvægt /dag afhængig af den kliniske tilstand, der behandles, og af den enkelte

patients respons og hæmatologiske tolerance.

Særlige populationer

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Patienter med nedsat nyrefunktion og/eller mildt til moderat nedsat leverfunktion bør have

en dosis, der ligger i den lavere ende af det normale interval. Azathioprin er kontraindiceret

ved svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Der findes ikke tilstrækkelige data til at anbefale anvendelse af azathioprin til behandling

af juvenil kronisk arthritis, systemisk lupus erythematosus, dermatomyositis og

polyarteritis nodosa (hos børn og unge under 18 år).

Med hensyn til de andre indikationer, gælder de anbefalede doser både for børn, unge og

voksne.

Ældre

Der findes ingen specifik information om, hvordan ældre patienter tolererer azathioprin.

30550_spc.doc

Side 2 af 16

Det anbefales, at dosis ligger i den lavere ende af normaldoseringen (se pkt. 4.4 vedr.

kontrol af blodtællingen).

Patienter med NUDT15-variant

Patienter med et nedarvet, muteret NUDT15-gen har en øget risiko for alvorlig azathioprin

toksicitet (se pkt. 4.4). Disse patienter kræver generelt en dosisreduktion - særligt de

patienter, der er homozygote for NUDT15-varianten (se pkt. 4.4). Det kan overvejes at

udføre genotypisk testning af NUDT15-varianter før påbegyndelse af behandling med

azathioprin. Det er i alle tilfælde nødvendigt at monitorere blodtallene nøje.

Når allopurinol, oxipurinol eller thiopurinol gives samtidig med azathioprin, skal dosis af

azathioprin nedsættes til en fjerdedel af den oprindelige dosis (se pkt. 4.4 og 4.5).

Det kan tage uger eller måneder før der ses terapeutisk effekt.

Produktet kan gives over en længere periode, medmindre patienten ikke tolererer

produktet.

I tilfælde af f.eks. rheumatoid arthritis og visse hæmatologiske lidelser, kan behandlingen

uden problemer stoppes efter en vis periode.

Ophør med behandlingen med azathioprin bør altid ske som en gradvis nedtrapning under

nøje kontrol.

Administration

Azathioprin “ratiopharm" filmovertrukne tabletter er beregnet til oral anvendelse.

Tabletterne skal sluges hele og bør tages sammen med mindst et glas (200 ml) væske.

Azathioprin "ratiopharm" filmovertrukne tabletter bør tages under måltiderne.

Kun for 50 mg filmovertrukne tabletter

Halvering af den filmovertrukne tablet bør undgås, medmindre det er nødvendigt til en

gradvis nedtrapning. Til passende langtidsdosering bør styrken på 25 mg anvendes hvis

nødvendigt (se pkt. 4.4 og 6.6).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for azathioprin, 6-mercaptopurin (metabolit af azathioprin) eller

over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Alvorlige infektioner

Svært nedsat lever- eller knoglemarvsfunktion

Pankreatitis

Enhver levende vaccine, specielt BCG-, koppe- og gul feber vaccine.

Graviditet medmindre fordele opvejer risici (se pkt. 4.6)

Amning (se pkt. 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der er potentiel fare forbundet med anvendelse af azathioprin filmovertrukne

tabletter. Derfor bør de ikke ordineres, medmindre patienten kan monitoreres

tilstrækkeligt for toksisk effekt igennem hele behandlingsforløbet.

I løbet af de første 8 uger af behandlingen skal der foretages komplet blodtælling,

inklusiv trombocyttal, mindst en gang ugentlig.

Dette bør dog kontrolleres hyppigere i følgende tilfælde:

hvis høje doser anvendes

30550_spc.doc

Side 3 af 16

hos ældre patienter

ved nedsat nyrefunktion

ved mildt til moderat nedsat leverfunktion (se også pkt. 4.2 og 5.2)

ved mildt til moderat nedsat knoglemarvsfunktion (se også pkt. 4.2)

hos patienter med hypersplenisme.

Efter 8 uger kan hyppigheden af blodtælling reduceres. Det anbefales at gentage

fuldstændige blodtællinger en gang om måneden eller mindst hver tredje måned.

Patienterne skal have at vide, at de straks skal kontakte deres læge i tilfælde af

ulceration i halsen, feber, infektioner, stødpletter på huden, blødning eller andre tegn på

myelosuppression.

Specielt hos patienter med nedsat leverfunktion, bør leverfunktionen kontrolleres

regelmæssigt.

Tæt kontrol med blodtællingen er nødvendig hvis azathioprin gives sammen med:

allopurinol, oxipurinol eller thiopurinol (se pkt. 4.2 og 4.5)

derivater af aminosalicylsyre, som f.eks. mesalazin, olsalazin eller sulphasalazin (se

pkt. 4.5)

ACE hæmmere, trimethoprim/sulfamethoxazol, cimetidin eller indomethacin (se pkt.

4.5)

midler med cytotoksisk/myelosuppressiv virkning (se pkt. 4.5)

I tilfælde af en overfølsomhedsreaktion (se pkt. 4.8) har omgående seponering af

behandlingen med understøttelse af kredsløbet ført til helbredelse i de fleste tilfælde. I

tilfælde af en overfølsomhedsreaktion over for lægemidlet må patienten ikke få

azathioprin igen.

Omkring 10 % af patienterne har thiopurinmethyltransferase-(TMPT)-mangel på

grund af genetisk polymorfisme. Disse patienter kan derfor være ude af stand til at

metabolisere azathioprin fuldstændigt og kan derfor være udsat for en øget

myelotoksisk effekt. Der bør derfor udvises særlig forsigtighed ved samtidig anvendelse

af aminosalicylsyrederivater, inklusiv sulfasalazin, som hæmmer TPMT-enzymet. For

at undersøge en mulig thiopurintransferase-mangel, kan det være ønskeligt at bestemme

patientens fænotype og genotype før anvendelse af lægemidlet.

Begrænsede data indicerer, at azathioprin ikke er effektivt til patienter med arvelig

hypoxanthin-guanin-phosphoribosyl-transferase-mangel (Lesch-Nyhan syndrom).

Azathioprin bør derfor ikke gives til disse patienter.

Hvis allopurinol, oxipurinol og/eller thiopurinol gives samtidig med azathioprin, skal

azathioprin-doseringen reduceres til en fjerdedel af den oprindelige dosis (se pkt. 4.2 og

4.5).

Særlig forsigtighed skal udvises, når azathioprin gives samtidig med neuromuskulært

virkende midler såsom tubocurarin eller succinylcholin (se pkt. 4.5).

Azathioprin kan også forstærke den neuromuskulære blokade frembragt af

depolariserende midler, såsom succinylcholin (se pkt. 4.5). Patienterne bør have at vide,

at de skal fortælle anæstesilægen om deres behandling med azathioprin forud for

operation.

30550_spc.doc

Side 4 af 16

Koagulation bør kontrolleres tæt i tilfælde af at antikoagulantia af kumarin-typen

gives samtidig med azathioprin (se pkt. 4.5).

Ophør med behandling med azathioprin kan resultere i en alvorlig forværring af

tilstanden, f.eks. ved systemisk lupus erythematosus med nefrit, Crohn’s sygdom,

ulcerøs colit eller autoimmun hepatit.

Ophør med behandling med azathioprin bør altid ske som en gradvis nedtrapning

under nøje kontrol.

Hvis inaktiverede eller toksoide vacciner anvendes sammen med azathioprin, bør

immunresponset altid kontrolleres ved hjælp af titerbestemmelse.

Mutagenicitet og karcinogenicitet

Mutagenicitet

Der er demonstreret kromosomale anormaliteter hos både mandlige og kvindelige

patienter i behandling med azathioprin. Det er svært at vurdere azathioprins rolle i

forhold til udviklingen af disse anormaliteter.

Karcinogenicitet

Patienter i immunsupprimerende behandling, herunder med azathioprin, har en øget

risiko for at udvikle lymfoproliferative sygdomme og andre maligniteter, især

hudcancer (melanom og non-melanom), sarkomer (Kaposi og non-Kaposi) og

cervixcancer in situ. Den øgede risiko synes at være relateret til behandlingens intensitet

og varighed. Det er rapporteret, at seponering af den immunsupprimerende behandling

kan medføre partiel regression af den lymfoproliferative sygdom.

Et behandlingsregime bestående af flere immunsuppressiva, herunder thiopuriner, bør

derfor anvendes med forsigtighed, da det kan medføre lymfoproliferative sygdomme, i

nogle tilfælde med dødelig udgang. En kombination af flere immunsuppressiva

administreret samtidigt øger risikoen for Epstein-Barr-virus (EBV)-relaterede

lymfoproliferative sygdomme.

Hudtumorerne har primært været på hud der har været udsat for sollys. Patienter bør

advares mod unødig udsættelse for sollys eller ultraviolette stråler, og huden bør

undersøges regelmæssigt (se pkt. 4.8).

Der er rapporteret sjældne tilfælde af hepatosplenisk T-cellelymfom (en meget sjælden

form for non-Hodgkin-lymfom) hos større børn og yngre voksne patienter med morbus

Crohn, der var i behandling med infliximab. Denne sjældne type T-cellelymfom har et

meget aggressivt sygdomsforløb og er ofte fatal. Alle hepatospleniske T-cellelymfomer,

der forekom i forbindelse med infliximab, opstod hos patienter, der samtidig blev

behandlet med azathioprin eller 6-mercaptopurin (se pkt. 4.8).

Patienter med NUDT15-variant

Patienter med et nedarvet, muteret NUDT15-gen har en øget risiko for alvorlig

azathioprintoksicitet, såsom tidlig leukopeni og alopeci, fra konventionelle doser

thiopurinbehandling. De kræver generelt en dosisreduktion, særligt de patienter, der er

homozygote for NUDT15-varianten (se pkt. 4.2). Hyppigheden af NUDT15 c.415C>T

30550_spc.doc

Side 5 af 16

har en etnisk variabilitet på ca. 10 % hos østasiater, 4 % hos latinamerikanere, 0,2 % hos

europæere og 0 % hos afrikanere. Det er i alle tilfælde nødvendigt at monitorere

blodtallene nøje.

Makrofag-aktiveringssyndrom

Makrofag-aktiveringssyndrom (MAS) er en kendt, livstruende tilstand, der kan udvikles

hos patienter med autoimmune sygdomme, navnlig inflammatorisk tarmsygdom, og der

kan potentielt være en øget følsomhed for udvikling af syndromet ved brug af

azathioprin. Hvis MAS opstår eller mistænkes, skal evaluering og behandling startes så

hurtigt som muligt, og azathioprin skal seponeres. Læger skal være opmærksomme på

symptomer på infektion forårsaget af f.eks. Epstein-Barr-virus (EBV) og

cytomegalovirus (CMV), da disse kan udløse MAS.

Varicella zoster virusinfektion: Infektion med varicella zoster (VZV; skoldkopper og

herpes zoster) kan blive alvorlig under behandling med immunsupprimerende midler.

Der bør udvises særlig forsigtighed, når det drejer sig om følgende: Inden start af

behandling med immunsupprimerende midler, skal den ordinerende læge sikre sig, om

patienten har VZV i anamnesen. Det kan være nødvendigt med serologiske prøver for at

bestemme tidligere eksponering. Patienter, som ikke tidligere er eksponeret skal undgå

kontakt med personer med skoldkopper eller herpes zoster. Hvis en patient eksponeres

for VZV, skal der tages ekstra forholdsregler for at patienten undgår at udvikle

skoldkopper eller herpes zoster, og det bør overvejes, om man passivt skal immunisere

med varicella zoster immunglobulin (VZIG).

Der skal udvises særlig forsigtighed hos patienter med ubehandlet, akut infektion (se

pkt. 4.3).

Patienter der samtidig er i cytotoksisk behandling bør kun behandles med azathioprin

under overvågning

Fertilitet

Både mandlige og kvindelige patienter i den reproduktive alder skal benytte antikonception

under behandling med azathioprin og mindst 3 måneder efter behandlingens afslutning.

Dette gælder også for patienter med nedsat fertilitet grundet kronisk uræmi, da fertiliteten

normalt normaliseres efter transplantation. Der foreligger indberetninger om, at azathioprin

påvirker effekten af intrauterine kontraceptiva. Det anbefales derfor at benytte anden eller

supplerende antikonception.

Kun for 50 mg tabletter

Hvis de filmovertrukne tabletter skal halveres, bør man undgå kontakt mellem hud og det

afbrækkede område samt med tabletstøv (se pkt. 4.2 og 6.6).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Allopurinol, oxipurinol og thiopurinol har en hæmmende effekt på azathioprins

metabolisme idet de blokerer enzymet xanthinoxidase. Hvis allopurinol, oxipurinol

og/eller thiopurinol gives samtidig med azathioprin, skal azathioprindosen reduceres til

en fjerdedel af den oprindelige dosis (se pkt. 4.2 og 4.4).

Det er klinisk bevist, at azathioprin antagoniserer effekten af ikke-depolariserende

muskelafslappende midler, så som curare, d-tubocurarin og pancuronium. Eksperimen-

telle data bekræfter, at azathioprin modvirker den neuromuskulære blokade som

30550_spc.doc

Side 6 af 16

d-tubocurarin giver, og de viser at azathioprin forstærker den neuromuskulære blokade,

som succinylcholin giver (se pkt. 4.4).

Hvis azathioprin kombineres med andre immunosuppressiver, f.eks. cyclosporin

eller tacrolimus, må den større risiko for udtalt immunsuppression tages med i

betragtning.

Ved samtidig anvendelse af aminosalicylsyrederivater som olsalazin, mesalazin og

sulfasalazin er der risiko for øget myelosuppressiv effekt af azathioprin som et resultat

af hæmningen af dets metabolisering i leveren (se pkt. 4.4).

Der er set hæmning af den antikoagulerende effekt af warfarin og phenprocoumon

ved samtidig indgift af azathioprin (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling med azathioprin og ACE-hæmmere, trimetoprim/-

sulfamethoxazol, cimetidin eller indometacin øger risikoen for myelosuppression (se

pkt. 4.4).

Samtidig behandling med azathioprin og midler med myelosuppressive/cytotoksiske

egenskaber kan forstærke den myelotoksiske effekt. Dette gælder også for

myelosuppressiv behandling der er afsluttet kort før behandlingsstart med azathioprin

(se pkt. 4.4).

Det er vist, at furosemid nedsætter humant levervævs metabolisme af azathioprin in

vitro. Den kliniske betydning af dette er ikke kendt.

Azathioprins immunsuppressive aktivitet kan medføre et atypisk og potentielt

skadeligt respons på levende vacciner. Derfor er indgift af levende vacciner til patienter,

der behandles med azathioprin, kontraindiceret af teoretiske årsager (se pkt. 4.3).

Et mindsket respons på dræbte vacciner er sandsynlig, og sådan et respons på

hepatitis B vaccine blev observeret hos patienter der blev behandlet med en

kombination af azathioprin og corticosteroider.

Et lille klinisk forsøg har indikeret, at standard terapeutiske doser af azathioprin ikke har

nogen skadelig virkning på responset på polyvalent pneumococcal vaccine. Dette er

vurderet på basis af en middel anti-kapsel specifik antistofkoncentration (se pkt. 4.4).

Ved samtidig behandling af større børn og yngre voksne, der har morbus Crohn, med

infliximab og azathioprin eller 6-mercaptopurin kan der i sjældne tilfælde opstå hepato-

splenisk T-cellelymfom (en meget sjælden form for non-Hodgkin-lymfom) (se pkt. 4.4

og 4.8).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Se pkt. 4.4.

Graviditet

Azathioprin bør ikke anvendes under graviditet uden omhyggelig vurdering af risici og

fordele. I dyreforsøg er azathioprin og dets metabolitter fundet i lave koncentrationer i

fosterblod og fostervand efter administration til moderen. Der er rapporteret leukopeni

30550_spc.doc

Side 7 af 16

og/eller thrombocytopeni i et antal nyfødte, hvis moder fik azathioprin under graviditeten.

Der anbefales ekstra omhu med hæmatologisk overvågning af moderen og nedsættelse af

dosis i tilfælde af leukopeni under graviditeten. Der bør tages svangerskabsforebyggende

forholdsregler af både mandlige og kvindelige patienter i den formeringsdygtige alder

under og i mindst tre måneder efter behandling med azathioprin.

Dette gælder også for patienter med nedsat fertilitet forårsaget af kronisk uræmi, da dette

sædvanligvis normaliseres efter transplantation.

Azathioprin påvirker effektiviteten af intrauterine, svangerskabsforebyggende midler. Det

anbefales derfor at benytte anden eller supplerende antikonception

Efter in utero udsættelse for azathioprin i kombination med prednison, er der set en

midlertidig nedsættelse af immunfunktionen. Intrauterin væksthæmning og for tidlig fødsel

er rapporteret ved administration af azathioprin sammen med prednisolon. Konsekvenserne

på lang sigt af disse egenskaber hos azathioprin er ikke kendte, men mange børn udsat for

azathioprin in utero har nu levet de første ti år uden rapporterede problemer.

Amning

6-Mercaptopurin, den aktive metabolit af azathioprin, er identificeret i kolostrum og

brystmælk hos kvinder i behandling med azathioprin. Amning og samtidig brug af

azathioprin er kontraindiceret.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke udført studier af azathioprins påvirkning af evnen til at køre bil og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Ca. 50 % af patienterne kan forventes at få bivirkninger. Typen, hyppigheden og graden af

bivirkningerne afhænger af dosen af azathioprin og behandlingsvarigheden samt af

patientens tilgrundliggende sygdom eller samtidig anden behandling.

Den primære bivirkning med azathioprin er en dosisrelateret, generelt reversible,

depression af knoglemarvsfunktionen udtrykt som leukopeni, thrombocytopeni og anæmi.

Leukopeni kan opstå hos mere end 50 % af alle patienter behandlet med konventionelle

doser af azathioprin. Andre manifestationer af knoglemarvssuppression, såsom

thrombocytopeni, anæmi, macrocytose eller megaloblastiske knoglemarvsændringer ses

mindre hyppigt.

Typen og hyppigheden af bivirkningerne af azathioprin er opsummeret i følgende skema:

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget sjælden

(<1/10.000),

ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra

forhåndenvær

ende data)

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres

fra

tilgængelige

data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektioner

forekommer

hos 20 % af

patienter med

renalt

Der er øget

modtagelighed

for infektioner

hos patienter

Infektioner

forekommer hos

<1 % af

patienter med

rheumatoid

30550_spc.doc

Side 8 af 16

allotransplantat

(RH).

inflammatoris

k tarmsygdom

arthritis (RA)

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

I faldende

hyppighed:

non-Hodgkin-

lymfom,

vulvacancer.

Hyppigheden

er op til 2,8 %

af RH-

patienter,

signifikant

færre eller

ingen tilfælde

ved andre

indikationer.

Der er

rapporteret

sjældne

tilfælde af

hepatosplenis

k T-celle-

lymfom (en

meget

sjælden form

for non-

Hodgkin-

lymfom) hos

større børn og

yngre voksne

patienter med

morbus

Crohn, der

var i

behandling

infliximab og

samtidig blev

behandlet

azathioprin

eller 6-

mercaptopuri

n (se pkt.

4.4).

Neoplasmer,

herunder

lymfoprolifer

ative lidelser,

hudkræft

(melanom og

non-

melanom),

sarkom

(Kaposis og

non-Kaposis)

cervixcancer

in situ (se

pkt. 4.4).

Akut myeloid

leukæmi,

myelodysplatis

ke syndromer.

30550_spc.doc

Side 9 af 16

Blod og

lymfesystem

Leukopeni

- Hos >50 % af

nyretransplanter

ede patienter

(betydelig hos

16 %)

- Hos 28 % af

patienterne med

rheumatoid

arthritis,

- Hos 15 % af

patienter med

Crohn’s

sygdom.

Trombocytope

ni, anæmi.

Betydelig

leukopeni hos

5,3 % af

patienterne

rheumatoid

arthritis.

Granulocytop

eni,

pancytopeni

og aplastisk

anæmi,

megaloblastis

k anæmi,

erytroid

hypoplasi.

Immunsystemet

Overfølsomheds

-reaktioner (se

4.4), inkl.

generel

utilpashed,

hypotension,

svimmelhed,

leucocytose,

exanthem,

alvorlig kvalme

og opkastning,

diarré, feber,

rigor,

kulderystelser,

udslæt, myalgi,

arthralgi,

vasculitis,

nedsat

nyrefunktion,

leverenzymforh

øjelser

Overfølsom-

hedsreaktioner

med dødelig

udgang

Akut febril

neutrofil

dermatose

(Sweet's

syndrome)

Luftveje, thorax

og mediastinum

Interstitiel

pneumoni

(reversibel)

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme og

anorexi med

opkastning af

og til (set hos

12 % af

patienterne med

rheumatoid

arthritis)

Pancreatitis

(0,2-8 %, mest

almindeligt

organmodtager

e og patienter

med Crohn’s

sygdom)

Steatorré.

Diarré.

Sår på

tolvfinger-

tarmen,

tarmblødning,

nekrose eller

perforation.

Colitis,

diverticulitis.

Disse

komplikation

er ses kun

efter

transplantatio

Ætiologien er

ikke klar.

Dog kan

samtidig

behandling

med steroider

spille en

rolle.

30550_spc.doc

Side 10 af 16

Lever og

galdeveje

Hepatisk

dysfunktion.

Diverse

patologier,

inkl.

cholestase,

destruktiv

cholangitis,

peliose,

hepatitis,

Disse´s space

fibrose og

Nodulær

regenerativt

hyperplasi hos

3-10 % hos

nyretransplant

erede

patienter.

Hepatotoksicitet

opstår hos <1 %

af patienter med

rheumatoid

arthritis

Livstruende

veno-

okklusiv

leversygdom

Hud og

subkutane væv

Alopeci.

Steven-

Johnson-

syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

Infektioner og parasitære sygdomme

Patienter, som får azathioprin alene eller i kombination med andre immunsuppressiva, især

kortikosteroider, har vist øget følsomhed over for virus-, svampe- og bakterieinfektioner.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Både til brug efter transplantation og til andre indikationer er der en øget risiko for

udvikling af tumorer. Dog er doserne sædvanligvis højest for indikationen i forbindelse

med transplantationer, og dermed er risikoen for udvikling af tumorer højere når det bruges

i forbindelse med transplantationer end hvis det bruges til andre indikationer. Typen af

tumorer er dog ikke forskellig ved de forskellige indikationer. Tumorerne opstår typisk på

grund af immunsuppression (foranlediget af oncovirus eller naturlig bestråling).

Blod og lymfesystem

Selvom bivirkninger på bloddannelsen oftest ses i starten af behandlingen med azathioprin,

er senere opståen også rapporteret. Derfor er omhyggelig kontrol af blodcelletællingen

anbefalet selv hos patienter i stabil langtidsbehandling (se pkt. 4.4).

Patienter med TMPT-mangel, nedsat lever- og nyrefunktion er prædisponeret for

knoglemarvstoksicitet.

Mave-tarm-kanalen

Gastrointestinale forstyrrelser kan reduceres ved at indgive azathioprin i opdelte doser

og/eller sammen med måltider.

Det bør huskes, at forværring af diarré hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom kan

være forbundet med azathioprinbehandling.

Lever og galdeveje

30550_spc.doc

Side 11 af 16

En sjælden, men livstruende veno-okklusiv hepatisk sygdom er beskrevet hos patienter i

kronisk behandling med azathioprin, hovedsageligt hos transplanterede patienter. Ophør

med behandling med azathioprin har af og til ført til enten en midlertidig eller permanent

helbredelse af leverhistologien og symptomerne.

Kolestase og forringelse af leverfunktionen kan være associeret med symptomer på en

overfølsomhedsreaktion (se "Immunsystemet" "Overfølsomhedsreaktioner"). Dette er

normalt reversibelt ved seponering af azathioprinbehandling.

Hud og subkutane væv

Hårtab er beskrevet flere gange hos patienter der får azathiprin alene eller i kombination

med andre immunsuppressive midler. I mange tilfælde forsvinder dette symptom spontant

på trods af fortsat behandling.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I tilfælde af en overdosis er den mest sandsynlige bivirkning knoglemarvssuppression, som

oftest når sit maksimum 9-19 dage efter dosering. De primære tegn på knoglemarvs-

suppression er sårdannelse i halsen, feber og infektioner. Desuden kan der opstå blå

mærker, blødning og træthed. En toksisk effekt af en enkelt stor dosis azathioprin er

mindre sandsynlig end af en kronisk mindre overdosering (f.eks. på recept). Selvom

bedringen kan være forsinket, ses den normalt efter 12. dagen, forudsat patienten ikke har

fået en stor dosis i mellemtiden.

Der er ingen specifik antidot mod azathioprin. I tilfælde af overdosering skal blodtælling

og især leverfunktionen kontrolleres. Azathioprin er dialyserbar og dialyse kan anvendes i

alvorlige tilfælde.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 04 AX 01. Andre immunosuppressiva.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Azathioprin anvendes som en immunsuppressiv antimetabolit enten alene eller, mere

normalt, sammen med andre midler (sædvanligvis kortikosteroider) som har indflydelse på

immunresponset.

30550_spc.doc

Side 12 af 16

Azathioprin er et imidazolderivat af 6-mercaptopurin (6-MP). Det nedbrydes hurtigt in

vivo til 6-MP og 1-metyl-4-nitro-5-thioimidazol.

6-MP krydser hurtigt cellevægge og konverteres intracellulært til en række purine

tioanaloger, inklusive den mest aktive nukleotid, thioinosinsyre. Aktiviteten af

metylnitroimidazoldelen er ikke klart defineret, men i mange systemer synes det at

modificere azathioprins aktivitet som det er tilfældet med 6-MP.

Azathioprin har både en virkning på den immunologiske reaktion og på tumorvækst. Den

har primært virket som immunsuppressivt middel. Den nøjagtige mekanisme, hvorved den

opnår effekt er ukendt, men man har foreslået følgende virkningsmekanismer:

Virkningen af det frigivne 6-MP som en purin antimetabolit.

Den mulige blokering af -SH grupper ved alkylering.

Hæmning af mange veje i nukleinsyrebiosyntesen, hvorved den forhindrer

proliferering og aktivitet i immunkompetente celler (B- og T-lymfocytter).

Skade på deoxyribonukleinsyre (DNA) via inkorporering af

purintioanaloger.

Tiede et al. (2003) har vist, at azathioprin og dens metabolit medvirker til at kontrollere T-

lymfocytter ved apoptose, især CD45RO T-memory-lymfocytter, hvilket tyder på at

azathioprin kan være særlig effektivt til udryddelse af patogene T-memory-lymfocytter ved

autoimmune og kroniske inflammatoriske sygdomme.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Azathioprin absorberes godt efter oral indgift. Maximal plasmakoncentration opnås 1-2

timer efter dosering.

Distribution

Azathioprin distribueres hurtigt i kroppen. Plasmahalveringstiden er 3-5 timer. Kun 30 %

af produktet bindes til plasmaproteiner. 12,5 % trænger ind i cerebrospinalvæsken.

Biotransformation

Azathioprin metaboliseres i udstrakt grad til 6-thioinosinsyre og metylmercapto-

purinribonukleotid, som delvis er ansvarlig for præparatets virkning.

In vivo effekten kompliceres af effekten af metyl-nitroimidazol, som også forekommer.

Elimination

Op til 50% af en dosis udskilles i urinen i løbet af de første 24 timer efter indgift med ca.

10% som uomdannet stof. Kun 12,6 % af en dosis udskilles i løbet af 48 timer via fæces.

Der er ikke bevist enterohepatisk cirkulation.

Reduceret dosis til patienter med en forringet nyrefunktion kan være nødvendig,

sandsynligvis på grund af en reduceret elimination af azathioprins aktive metobolitter.

Også hos patienter med nedsat leverfunktion er azathioprins metabolisme forandret.

Omsætningen til aktiv form er reduceret og specielt nedbrydningen til eliminerbare

metabolitter er formindsket (se pkt. 4.2 og 4.4).

30550_spc.doc

Side 13 af 16

Mercaptopurin, en af azathioprins metabolit, er identificeret i kolostrum og brystmælk hos

kvinder der behandles med azathioprin.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er forekommet teratogenicitet og fosterdød hos en række dyrearter med varierende

grad af modtagelighed.

Hos kaniner medførte en dosis på 5-15mg/kg legemsvægt/dag på dag 6-14 i

drægtighedsperioden skeletale anomalier. Hos mus og rotter var doser på 1-2 mg/kg

legemsvægt/dag på dag 3-12 dødelige for fostrene.

Azathioprin havde mutagen effekt i en række in-vitro og in-vivo genotoksiske prøver.

I længerevarende karcinogenicitetsforsøg med azathioprin hos mus og rotter observerede

øget forekomst af lymfosarkomer (mus) og epiteltumorer og karcinomer (rotter) ved doser

op til det dobbelte af human terapeutisk dosering.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Mannitol

Majsstivelse

Povidon K25

Croscarmellosenatrium

Natriumstearylfumerat

Filmovertræk

Hypromellose

Propylenglycol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale emballage.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Polypropylen beholder med børnesikret polyethylenlåg (Securtainer)

Pakningsstørrelser: 20, 30, 50, 100, 500 og 1000 stk.

HDPE beholder med snaplåg

Pakningsstørrelser: 20, 30, 50, 100, 500 og 1000 stk.

30550_spc.doc

Side 14 af 16

PVC/Aluminium blisterpakning

Pakningsstørrelser: 20, 30, 50, 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Der er ingen risiko forbundet med håndteringen af tabletterne med intakt filmovertræk. I så

tilfælde er ingen specielle forholdsregler nødvendige.

Men hvis plejepersonalet halverer tabletterne, skal håndteringen nøje følge instruktionerne

for håndtering af cytotoksiske stoffer (se pkt. 4.2 og 4.4).

Overskydende medicin samt materialer, der har været i berøring med medicinen, bør

midlertidigt opbevares i en tydeligt mærket beholder og derefter destrueres på en sikker

måde.

Forbrænding ved høje temperaturer anbefales.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

D-89079 Ulm

Tyskland

30550_spc.doc

Side 15 af 16

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg: 30549

50 mg: 30550

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

28. januar 1999

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

10. juli 2018

30550_spc.doc

Side 16 af 16

Andre produkter

search_alerts

share_this_information