Azathioprin "Orifarm" 50 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
AZATHIOPRIN
Tilgængelig fra:
Orifarm Generics A/S
ATC-kode:
L04AX01
INN (International Name):
azathioprine
Dosering:
50 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
35547
Autorisation dato:
2003-12-15

INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Azathioprin Orifarm 50 mg filmovertrukne tabletter

azathioprin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller hvis du får en bivirkning, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlægsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Azathioprin Orifarm

Sådan skal du tage Azathioprin Orifarm

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger.

1.

Virkning og anvendelse

Azathioprin Orifarm tilhører en gruppe af lægemidler, som kaldes immunsuppressiva. Det betyder,

at de gør dit immunsystem svagere.

Immunsuppressiva er nogle gange nødvendige for at hjælpe kroppen med at acceptere et

transplanteret organ såsom en ny nyre, et nyt hjerte eller en ny lever eller for at behandle nogle

sygdomme, hvor dit immunsystem reagerer imod din egen krop (autoimmunsygdomme).

Autoimmune sygdomme kan omfatte:

svær reumatoid artritis (en sygdom, hvor immunsystemet angriber celler i slimhinden i

leddene, hvilket forårsager hævelse, smerte og stivhed i leddene)

systemisk lupus erythematosus (en sygdom, hvor immunsystemet angriber mange af

kroppens organer og væv, herunder hud, led, nyrer, hjerne og andre organer, hvilket

forårsager svær træthed, feber, stivhed og ledsmerter),

dermatomyositis og polymyositis (en gruppe af sygdomme, som forårsager betændelse i

musklerne, muskelsvaghed og hududslæt),

autoimmun kronisk aktiv hepatitis (en sygdom, hvor immunsystemet angriber levercellerne,

hvilket forårsager leverbetændelse, træthed, muskelsmerter, gulfarvning af huden og feber)

pemphigus vulgaris (en sygdom, hvor immunsystemet angriber hudceller, hvilket forårsager

alvorlig blæredannelse i huden, munden, næsen, svælget og på kønsdelene),

polyarteritis nodosa (en sjælden sygdom, som forårsager betændelse i blodårerne),

autoimmun hæmolytisk anæmi (en alvorlig blodsygdom, hvor kroppen nedbryder røde

blodlegemer hurtigere end den kan producere nye, med symptomer som svaghed og

åndenød),

kronisk refraktær idiopatisk trombocytopenisk purpura (en lidelse med et lavt antal

blodplader, der kan forårsage, at det er lettere at få voldsomme blå mærker og blødning)

Azathioprin Orifarm kan også anvendes til behandling af inflammatorisk tarmsygdom (Crohns

sygdom eller colitis ulcerosa).

Lægen har valgt denne medicin, så den passer til dig og din sygdom.

Azathioprin Orifarm kan anvendes alene, men i de fleste tilfælde anvendes det sammen med andre

lægemidler.

Lægen kan have forskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Azathioprin Orifarm

Tag ikke Azathioprin Orifarm

hvis du er allergisk overfor azathioprin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Azathioprin

Orifarm (angivet i punkt 6)

hvis du er allergisk overfor stoffet 6-mercaptopurin (6-MP), som azathioprin omdannes til i

kroppen

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet før du tager Azathioprin Orifarm:

hvis du lige har fået eller snart skal have en vaccination (vaccine). Hvis du tager Azathioprin

Orifarm, bør du ikke få en vaccine med levende organismer (f.eks. influenzavaccine,

mæslingevaccine, BCG-vaccine, osv.), før din læge siger, at det er sikkert. Dette skyldes, at

nogle vacciner kan give dig en infektion, hvis du får dem, mens du tager Azathioprin Orifarm.

hvis du lider af en genetisk sygdom, der hedder Lesch-Nyhans syndrom. Dette er en sjælden

arvelig sygdom, som skyldes mangel på noget, som kaldes HPRT eller ”hypoxantin-guanin-

fosforibosyltransferase”

hvis du har nedsat lever- eller nyrefunktion

hvis du har en særlig nedarvet enzymmangel – mangel på thiopurinmethyltransferase (TPMT)

hvis du nogensinde har haft skoldkopper eller helvedesild

hvis du har haft hepatitis B (en leversygdom, som skyldes en virus)

hvis du skal have foretaget en operation (dette skyldes at lægemidler, herunder tubocurarin eller

succinylcholin, som anvendes som muskelafslappende midler under en operation, kan interagere

med Azathioprin Orifarm. Før operationen skal du fortælle den læge, som skal bedøve dig, at du

får behandling med Azathioprin Orifarm.

NUDT15-genmutation

Hvis du har en nedarvet mutation i NUDT15-genet (et gen, som er medvirkende til nedbrydningen

af Azathioprin Orifarm i kroppen), har du en højere risiko for infektioner og hårtab, og din læge kan

derfor give dig en lavere dosis.

Hvis du er usikker på, om noget af det ovenstående gælder for dig, skal du tale med lægen,

sundhedspersonalet eller apotekspersonalet, før du tager Azathioprin Orifarm.

Din læge vil regelmæssigt tage blodprøver under behandlingen med Azathioprin Orifarm for at

tjekke for ændringer (se punkt 3 ”Sådan skal du tage Azathioprin Orifarm”). Hyppigheden af

blodprøverne vil normalt nedsættes, jo længere tid du tager Azathioprin Orifarm.

Kontakt straks lægen, hvis du

får infektioner, ondt i halsen, feber, uventede blå mærker eller blødninger (kan være tegn på en

knoglemarvsinfektion)

Hvis du får immunsupprimerende behandling, kan behandling med Azathioprin Orifarm medføre en

øget risiko for:

tumorer, herunder hudkræft. Når du tager Azathioprin Orifarm, skal du derfor undgå for megen

eksponering for sollys, og du skal bruge beskyttende påklædning og solcreme med en høj

beskyttelsesfaktor.

lymfoproliferative sygdomme

behandling med Azathioprin Orifarm øger risikoen for at få en type kræft, der kaldes

"lymfoproliferativ sygdom". Ved behandlingsregimer, der består af flere

immunsupprimerende lægemidler (herunder thiopuriner), kan dette medføre dødsfald.

en kombination af flere immunsupprimerende lægemidler, der gives samtidigt, øger risikoen

for sygdomme i lymfesystemet på grund af en virusinfektion (Epstein-Barr-virus-relaterede

lymfoproliferative sygdomme).

udvikling af en alvorlig lidelse, der hedder makrofag-aktiveringssyndrom (kraftig aktivering af

hvide blodlegemer forbundet med en betændelseslignende reaktion (inflammation)). Denne

lidelse ses typisk hos personer, der har visse typer leddegigt.

alvorlig infektion med skoldkopper eller helvedesild. Derfor skal du undgå kontakt med

personer, der har skoldkopper eller helvedesild, mens du tager Azathioprin Orifarm.

en tidligere infektion med hepatitis B, som bliver aktiv igen.

andre infektioner, såsom PML (progressiv multifokal leukoencefalopati), som er en

opportunistisk infektion. Hvis du får tegn på infektion, skal du kontakte din læge (se punkt 4

“Bivirkninger”)

Brug af anden medicin sammen med Azathioprin Orifarm

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig

.

Dette skyldes at, Azathioprin Orifarm kan påvirke virkningen af andre lægemidler og andre

lægemidler kan påvirke virkningen af Azathioprin Orifarm.

Tal især med din læge, hvis du tager eller planlægger at tage et af følgende lægemidler:

ribavirin (anvendes til at behandle virusinfektioner)

methotrexat (anvendes primært til at behandle forskellige former for kræft)

penicillamin (anvendes primært til behandling af reumatoid artritis)

allopurinol, oxipurinol, thiopurinol eller andre xanthinoxidasehæmmere (anvendes primært til

behandling af gigt)

blodfortyndende medicin såsom warfarin (anvendes til at forebygge blodpropper)

andre celledræbende midler (lægemidler, som anvendes til behandling af forskellige former for

kræft)

aminosalicylater, f.eks. mesalazin, olsalazin eller sulfasalazin (lægemidler for visse

tarmsygdomme)

ACE-hæmmere (mod forhøjet blodtryk)

cimetidin (for mavesår/mavesyre)

indomethacin (smertestillende og antiinflammatorisk (betændelseshæmmende) medicin).

co-trimoxazol (antibiotikum, anvendes til behandling af infektioner forårsaget af bakterier)

infliximab (anvendes primært til behandling af colitis ulcerosa og Crohns sygdom)

muskelafslappende midler, f.eks. tubocurarin eller succinylcholin (anvendes under operationer),

da de kan interagere med Azathioprin Orifarm. Før operationen skal du fortælle den læge, som

skal bedøve dig, at du får behandling med Azathioprin Orifarm.

Hvis du er usikker på, om noget af det ovenstående gælder for dig, skal du tale med lægen eller

apotekspersonalet, før du tager Azathioprin Orifarm.

Vaccination under behandlingen med Azathioprin Orifarm

Hvis du skal have en vaccination (vaccine), skal du tale med lægen eller sundhedspersonalet, før du

får den. Hvis du tager Azathioprin Orifarm, bør du ikke få en vaccine med levende organismer

(f.eks. influenzavaccine, mæslingevaccine, BCG-vaccine, osv.), før lægen siger, at det er sikkert.

Dette skyldes, at nogle vacciner kan give dig en infektion, hvis du får dem, mens du tager

Azathioprin Orifarm.

Brug af Azathioprin Orifarm sammen med mad og drikke

Du skal tage lægemidlet mindst 1 time før eller 2 timer efter, du har indtaget mælk eller

mælkeprodukter.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, så

skal du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Graviditet

Du og din partner skal bruge sikker prævention under behandling med azathioprin

or at undgå

graviditet.

Hvis du er gravid, vil din læge nøje overveje, om du skal tage dette lægemiddel, ved at vurdere

fordele og ulemper ved behandlingen.

Amning

Små mængder azathioprin overføres til modermælken. Det anbefales, at kvinder, som får

Azathioprin Orifarm, undlader at amme, medmindre fordelene ved amning overstiger de mulige

risici for barnet. Spørg din læge til råds, før du ammer.

Frugtbarhed

Virkningen af Azathioprin Orifarm på frugtbarheden er ikke kendt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er uvist, om azathioprin påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Du skal

derfor være opmærksom på, hvordan medicinen påvirker dig.

3.

Sådan skal du tage Azathioprin Orifarm

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller på apoteket.

Mængden af Azathioprin Orifarm varierer fra patient til patient, og ordineres af din læge. Dosis

afhænger af, hvilken sygdom du behandles for.

Du kan tage Azathioprin Orifarm sammen med mad eller på tom mave, men du skal tage

Azathioprin Orifarm på samme måde hver dag. Nogle patienter får kvalme, når de starter med at

tage Azathioprin Orifarm. Dette kan mindskes ved at tage tabletterne efter maden. Du skal tage

tabletterne mindst 1 time før eller 2 timer efter indtagelse af mælk eller mælkeprodukter.

Du skal sluge tabletten hel. Tyg ikke tabletterne. Du må ikke dele eller knuse tabletten. Formålet

med delekærven er ikke at kunne brække tabletten over.

Det er vigtigt, at omsorgspersoner er opmærksomme på nødvendigheden af sikker håndtering af

lægemidlet. Hvis du eller din omsorgsperson håndterer delte tabletter, skal du eller din

omsorgsperson omgående vaske hænder. Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds.

Når du tager Azathioprin Orifarm, vil din læge tage regelmæssige blodprøver. Dette er for at tjekke

antallet og typen af celler i blodet, og for at sikre, at din lever fungerer, som den skal.

Din læge vil måske også foretage andre blod- og urinprøver for at holde øje med, hvordan dine

nyrer fungerer og for at måle urinsyreniveauet. Urinsyre er et naturligt stof, som produceres i

kroppen, og niveauet af urinsyre kan stige, når du tager Azathioprin Orifarm. Et højt niveau af

urinsyre kan skade dine nyrer.

Det kan være, at din læge ændrer din dosis af Azathioprin Orifarm på baggrund af resultaterne af

disse prøver.

Den anbefalede dosis er:

Voksne:

Transplantation:

Den første behandlingsdag er den sædvanlige dosis op til 5 mg/kg legemsvægt pr. dag.

Vedligeholdelsesdosis kan ligge mellem 1 mg og 4 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. Lægen vil justere

dosis under behandlingen; dette afhænger af, hvordan du reagerer på medicinen.

Andre sygdomme:

Den sædvanlige startdosis er 1-3 mg/kg legemsvægt pr. dag; herefter er den sædvanlige daglige

dosis mindre end 1 mg til 3 mg pr. kilo legemsvægt. Lægen vil justere dosis under behandlingen;

dette afhænger af, hvordan du reagerer på medicinen.

Brug til børn

Transplantation:

Doseringen til børn, som har fået foretaget en organtransplantation, er den samme som til voksne.

Andre sygdomme:

Doseringen til børn med andre sygdomme er den samme som til voksne.

Børn, som er overvægtige, kan have brug for en højere dosis.

Ældre

Det kan være nødvendigt at nedsætte doseringen. Følg din læges anvisninger.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Doseringen skal måske nedsættes. Følg din læges anvisninger.

Hvis du har taget for meget Azathioprin Orifarm

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Azathioprin Orifarm, end der

står i denne information, eller mere end lægen har foreskrevet, og du føler dig utilpas.

Overdosering kan medføre kvalme, opkastning, diarre, infektioner, sår i halsen, blå mærker og

blødninger.

Hvis du har glemt at tage Azathioprin Orifarm

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis det er ved at være tid til den næste dosis, skal du springe den glemte dosis over, og tage den

næste dosis, som du plejer. Ellers skal du tage den glemte dosis, så snart du kommer i tanke om det,

og herefter tage Azathioprin Orifarm, som du plejer.

Hvis du holder op med at tage Azathioprin Orifarm

Du må kun ændre eller stoppe behandlingen i samråd med lægen.

Hvis behandlingen afbrydes, kan det føre til en alvorlig forværring af din tilstand.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Stop med at tage Azathioprin Orifarm og kontakt straks lægen, hvis du oplever nogle af

følgende alvorlige bivirkninger, du kan have brug for akut medicinsk behandling:

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos flere end én ud af 10 patienter):

Almen sløjhed, bleghed, blødninger fra hud og slimhinder, blå mærker samt infektioner pga.

nedsat antal af blodlegemer og undertrykkelse af knoglemarven.

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til én ud af 10 patienter):

Blødning fra hud og slimhinder og blå mærker pga. forandringer i blodet (for få blodplader).

Ikke almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til én ud af 100 patienter):

Voldsomme mavesmerter og feber pga. betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis).

Sjældne bivirkninger

(kan forekomme hos op til én ud af 1.000 patienter):

Gulsot, smerter i maven, udspilet mave pga. livstruende leverskade.

Kraftig reduktion i alle typer af blodlegemer, hvilket kan forårsage svaghed, blå mærker og

medføre øget tendens til infektioner.

Meget sjældne bivirkninger

(kan forekomme hos op til én ud af 10.000 patienter):

Blæreformet udslæt og betændelse i huden, især på hænder og fødder samt i og omkring

munden ledsaget af feber (Stevens-Johnson syndrom).

Kraftig afskalning og afstødning af huden (toksisk epidermal nekrolyse).

Tør hoste pga. betændelse i lungernes bindevæv (reversibel pneumonitis).

Kraftige mavesmerter og meget påvirket almen tilstand pga. hul på tarmen.

Diarré, slim og evt. blødning fra endetarmen pga. tyktarmsbetændelse. Tendens til forstoppelse,

udspilethed og smerter i underlivet pga. udposning på tyktarmen.

Ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data):

En bestemt form for lymfomer (hepatosplenisk T-celle lymfom). Du kan opleve næseblod,

træthed, voldsom nattesved, vægttab og uforklarlig feber.

Sweets syndrom (også kendt som akut febril neutrofil dermatose). Du kan udvikle udslæt

(hævede røde, lyserøde eller lilla knuder, som er ømme, når de berøres), især på armene,

hænderne, fingrene, ansigtet og halsen, hvilket også kan ledsages af feber.

Andre bivirkninger inkluderer:

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos flere end én ud af 10 patienter):

Øget følsomhed over for infektioner hos transplanterede patienter.

Almen sløjhed, flere infektioner end normalt og feber pga. ændringer i blodbilledet (for få hvide

blodlegemer). Kan være alvorlig. Kontakt lægen, hvis du får feber.

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til én ud af 10 patienter):

Kvalme.

Ikke almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til én ud af 100 patienter):

Bleghed og træthed på grund af blodmangel (anæmi). Kan være alvorligt. Kontakt lægen.

Overfølsomhedsreaktioner.

Gulsot, kvalme, opkastning og kløe pga. skade på leveren. Kan blive alvorlig. Kontakt lægen.

Øget følsomhed overfor infektioner.

Sjældne bivirkninger

(kan forekomme hos op til én ud af 1.000 patienter):

Forskellige former for kræft, herunder blodkræft, lymfekræft og hudkræft.

Hårtab. Oftest gror håret ud igen, også selvom du fortsætter med at tage Azathioprin Orifarm.

Tal med din læge, hvis du er bekymret.

Meget sjældne bivirkninger

(kan forekomme hos op til én ud af 10.000 patienter):

Progressiv multifokal elukoencefalopati, en opportunistisk infektion forårsaget af JC-virus.

Ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data):

Fotosensitivitet (følsomhed over for lys eller sollys)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår

herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen (efter EXP). Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale emballage, for at beskytte mod lys.

Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Azathioprin Orifarm indeholder:

Aktivt stof: azathioprin 50 mg

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: Mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, majsstivelse, povidon,

croscarmellosenatrium, natriumstearylfumarat.

Filmovertræk: Hypromellose og macrogol 4000.

Udseende og pakningsstørrelser

Lysegul, cirkelrund, bikonveks filmovertrukket tablet præget med "A50" og forsynet med en

delekærv på den ene side og glat på den anden side.

Pakningsstørrelser

14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100 i blister.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Orifarm Generics A/S

Energivej 15

5260 Odense S

Danmark

info@orifarm.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret 01/2020

20. januar 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Azathioprin "Orifarm", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

22060

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Azathioprin "Orifarm"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En tablet indeholder 50 mg azathioprin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Lysegul, filmovertrukket, cirkelrund, bikonveks tablet mærket "A50" forsynet med

delekærv på den ene side, glat på den anden side.

Formålet med delekærven er ikke at kunne brække tabletten over.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Azathioprin anvendes som en immunsuppressiv antimetabolit enten alene eller mere

almindeligt i kombination med andre lægemidler (normalt kortikosteroider) og ved

procedurer, som påvirker immunresponset. Terapeutisk effekt kan ses efter uger eller

måneder og kan omfatte en steroidbesparende effekt, hvilket reducerer toksiciteten

forbundet med høje doser og langvarig brug af kortikosteroider.

Azathioprin, i kombination med kortikosteroider og/eller andre immunsuppressive midler

og procedurer, er indiceret til at forbedre overlevelsen ved organtransplantationer, såsom

nyretransplantationer, hjertetransplantationer og levertransplantationer. Det reducerer også

behovet for kortikosteroid hos nyretransplantationsmodtagere.

dk_hum_35547_spc.doc

Side 1 af 17

Azathioprin er indiceret til behandling af moderat til svær inflammatorisk tarmsygdom

(IBD) (Crohns sygdom eller colitis ulcerosa) til patienter hos hvem behandling med

kortikosteroid er nødvendig, til patienter, som ikke kan tåle behandling med

kortikosteroider, eller til patienter, hvis sygdom er refraktær over for anden første-linje

standardbehandling.

Azathioprin, enten alene eller mere almindeligt i kombination med kortikosteroider

og/eller andre lægemidler og procedurer, er blevet anvendt med klinisk fordel (hvilket kan

omfatte reduktion af dosis eller seponering af kortikosteroider) hos en del patienter, der

lider af følgende:

alvorlig reumatoid artritis

systemisk lupus erythematosus

dermatomyositis eller polymyositis

autoimmun kronisk aktiv hepatitis

pemphigus vulgaris

polyarteritis nodosa

autoimmun hæmolytisk anæmi

kronisk refraktær idiopatisk trombocytopenisk purpura.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Hvis oral administration ikke er mulig, kan azathioprin administreres som injektion, dog

kun ad intravenøs administrationsvej. Denne administrationsvej skal dog seponeres, så

snart oral behandling kan tolereres igen.

Specialiseret medicinsk litteratur bør konsulteres for vejledning om klinisk erfaring ved

særlige forhold.

Populationer

Voksne

Transplantation

Afhængig af den valgte immunsuppressive behandlingsplan kan der gives en oral dosis på

op til 5 mg/kg/kropsvægt/dag på den første behandlingsdag. Vedligeholdelsesdosis ligger

mellem 1-4 mg/kg kropsvægt/dag og skal justeres efter klinisk respons og hæmatologisk

tolerance.

Der er evidens for, at azathioprin-behandling bør fortsættes på ubestemt tid, også selvom

kun lave doser er nødvendige, fordi der er risiko for afstødning af transplantatet.

Andre indikationer

Generelt er initialdosis 1-3 mg/kg/kropsvægt/dag og skal justeres indenfor disse grænser

afhængigt af det kliniske respons (som måske først viser sig efter uger eller måneder) og

hæmatologisk tolerance.

Når det terapeutiske respons er opnået, bør det overvejes at reducere vedligeholdelsesdosis

til det lavest mulige niveau for opretholdelse af det terapeutiske respons. Hvis der ikke

opnås en klinisk effekt inden for tre måneder, bør det overvejes at indstille behandlingen.

Hos patienter med IBD bør det dog overvejes at fortsætte behandlingen i mindst

dk_hum_35547_spc.doc

Side 2 af 17

12 måneder, og det er ikke sikkert, at klinisk respons på behandlingen ses før efter

3-4 måneders behandling.

Den nødvendige vedligeholdelsesdosis kan variere fra mindre end 1 mg/kg kropsvægt/dag

til 3 mg/kg kropsvægt/dag afhængigt af den kliniske tilstand, der behandles, og den enkelte

patients respons, herunder hæmatologiske tolerance.

Pædiatrisk population

Transplantation

Doseringen til børn er den samme som til voksne (se pkt. 4.2 Voksne – Transplantation).

Andre indikationer

Doseringen til børn er den samme som til voksne (se pkt. 4.2 Voksne – Andre

indikationer).

Overvægtige børn

Børn, der anses for at være overvægtige, kan have brug for doser i den højere ende af

dosisområdet, og derfor anbefales tæt overvågning af behandlingsresponset (se pkt. 5.2).

Ældre patienter

Erfaring med behandling af ældre patienter med azathioprin er begrænset. Selvom de

tilgængelige data ikke viser evidens for, at forekomsten af bivirkninger er højere blandt

ældre patienter end blandt andre patienter i azathioprin-behandling, er det tilrådeligt at

overvåge nyre- og leverfunktionen samt at overveje en dosisreduktion såfremt der er

funktionspåvirkning (se pkt. 4.2 - Nedsat nyrefunktion/Nedsat leverfunktion).

Nedsat nyrefunktion

Da farmakokinetikken for azathioprin ikke er formelt undersøgt ved nedsat nyrefunktion,

kan der ikke gives nogen specifikke dosisanbefalinger. Da nedsat nyrefunktion kan

resultere i langsommere eliminering af azathioprin og dets metabolitter, bør det overvejes

at reducere startdosis hos patienter med nedsat nyrefunktion. Patienterne bør monitoreres

for dosisrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Da farmakokinetikken for azathioprin ikke er formelt undersøgt ved nedsat leverfunktion,

kan der ikke gives nogen specifikke dosisanbefalinger. Da nedsat leverfunktion kan

resultere i langsommere eliminering af azathioprin og dets metabolitter, bør det overvejes

at reducere startdosis hos patienter med nedsat leverfunktion. Patienterne bør monitoreres

for dosisrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.4 og 5.2).

Patienter med TPMT-mangel

Patienter med en arvelig lille eller ikke eksisterende thiopurin-S-methyltransferase

(TPMT)-aktivitet har en forhøjet risiko for svær azathioprin-toksicitet fra konventionelle

doser af azathioprin, og behøver normalt en betydelig dosisreduktion. Den optimale

startdosis for homozygote patienter er ikke blevet fastlagt (se pkt. 4.4 og 5.2).

De fleste patienter med heterozygot TPMT-mangel kan tolerere anbefalede azathioprin-

doser, men nogle af dem kan have behov for dosisreduktion. Prøver for genotype og

fænotype af TPMT er tilgængelige (se pkt. 4.4 og 5.2).

dk_hum_35547_spc.doc

Side 3 af 17

Patienter med NUDT15-variant

Patienter med et nedarvet, muteret NUDT15-gen har en øget risiko for alvorlig

azathioprin-toksicitet (se pkt. 4.4). Disse patienter kræver generelt en dosisreduktion;

særligt de patienter, der er homozygote for NUDT15-varianten (se pkt. 4.4). Det kan

overvejes at udføre genotypisk testning af NUDT15-varianter før påbegyndelse af

behandling med azathioprin. Det er i alle tilfælde nødvendigt at monitorere blodtallene

nøje.

Lægemiddelinteraktioner

Når xanthinoxidase-hæmmere, såsom allopurinol og azathioprin administreres samtidig, er

det vigtigt, at kun 25 % af den normale dosis af azathioprin gives, da allopurinol nedsætter

metabolismen af azathioprin (se pkt. 4.5).

Administration

Azathioprin "Orifarm" er til oral administration.

Azathioprin kan tages sammen med føde eller på tom mave, men patienterne bør

standardisere deres administrationsmetode. Nogle patienter kan opleve kvalme, når de

starter med at få azathioprin. Kvalme synes at mindskes ved administration af tabletterne

efter måltiderne. Administration of azathioprin-tabletterne efter måltiderne kan dog

reducere den orale absorption, og derfor bør overvågning af terapeutisk virkning overvejes

ved administration på denne måde (se pkt. 4.8).

Dosen bør ikke tages sammen med mælk eller mælkeprodukter (se pkt. 4.5). Azathioprin

bør tages mindst 1 time før eller 2 timer efter indtagelse af mælk eller mælkeprodukter (se

pkt. 5.2).

Halvering af den filmovertrukne tablet bør undgås. Delekærven kan ikke anvendes til at

dele tabletten i to lige store doser.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for 6-mercaptopurin (6-MP) bør henlede den ordinerende læges

opmærksomhed på mulig overfølsomhed over for azathioprin.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Immunisering med levende vacciner anbefales ikke, da disse kan forårsage infektion hos

immunkompromitterede værter. Det anbefales derfor, at patienter ikke får vacciner med

levende organismer før mindst 3 måneder efter behandlingen med azathioprin er afsluttet

(se pkt. 4.5).

Indgivelse af ribavirin sammen med azathioprin anbefales ikke. Ribavirin kan muligvis

reducere virkningen og kan forhøje toksiciteten af azathioprin (se pkt. 4.5).

Monitorering

Der er en potentiel risiko ved brug af azathioprin, og præparatet bør derfor kun ordineres til

patienter, hvor der er mulighed for at overvåge patienten for toksiske virkninger under hele

behandlingsforløbet.

Især den hæmatologiske toksicitet skal nøje overvåges, og vedligeholdelsesdosen skal

reduceres til den mindste dosis, der kræves for et klinisk respons.

dk_hum_35547_spc.doc

Side 4 af 17

I de første otte uger af behandlingen skal der udføres en fuldstændig blodtælling én gang

om ugen eller oftere, hvis der anvendes høje doser eller ved svært nedsat nyrefunktion

og/eller leverfunktion.

Kontrolhyppigheden kan nedsættes efter 8 uger. Det anbefales, at der foretages fuldstændig

blodtælling hver måned eller som minimum hver tredje måned.

Ved de første tegn på et unormalt fald i blodbilledet, skal behandlingen straks afbrydes, da

leukocytter og trombocytter kan fortsætte med at falde efter behandlingen seponeres.

Patienter, som får azathioprin, skal informeres om, at de straks skal informere deres læge

om infektioner, uventede blå mærker eller blødninger eller andre tegn på

knoglemarvssuppression.

Knoglemarvssuppression er reversibel, hvis azathioprin stoppes tidligt nok.

Azathioprin er hepatotoksisk, og leverfunktionsundersøgelser skal udføres rutinemæssigt

under behandling. Hyppigere overvågning kan anbefales hos patienter med allerede

eksisterende leversygdom, eller hos patienter som samtidig får anden potentielt

hepatotoksisk behandling. Patienten skal instrueres i straks at seponere azathioprin, hvis

der fremkommer gulsot.

Patienter med nedarvet mangel på enzymet thiopurinmethyl-transferase (TPMT) kan

respondere særlig kraftigt på azathioprin og hurtigt udvikle knoglemarvssuppression.

Problemet forstærkes, hvis der samtidigt gives andre lægemidler, der hæmmer TPMT,

f.eks. olsalazin, mesalazin eller sulphasalazin. Der har også været rapporteret om en mulig

forbindelse mellem nedsat TPMT-aktivitet og sekundær leukæmi og myelodysplasi hos

personer, som fik 6-mercaptopurin sammen med andre cytotoksiske lægemidler (se pkt.

4.8). Nogle laboratorier tilbyder test for TPMT-mangel, selvom disse tests ikke har vist sig

at kunne identificere alle patienter i risiko for svær toksicitet. Tæt monitorering af

blodtællinger er derfor stadig nødvendig. Det kan blive nødvendigt at reducere dosis af

azathioprin, når dette middel kombineres med andre lægemidler, hvis primære eller

sekundære toksicitet er myelosuppression (se pkt. 4.5).

Patienter med NUDT15-variant

Patienter med et nedarvet, muteret NUDT15-gen har en øget risiko for alvorlig

azathioprintoksicitet, såsom tidlig leukopeni og alopeci, fra konventionelle doser

thiopurinbehandling. De kræver generelt en dosisreduktion, særligt de patienter, der er

homozygote for NUDT15-varianten (se pkt. 4.2). Hyppigheden af NUDT15 c.415C>T har

en etnisk variabilitet på ca. 10 % hos østasiater, 4 % hos latinamerikanere, 0,2 % hos

europæere og 0 % hos afrikanere. Det er i alle tilfælde nødvendigt at monitorere

blodtallene nøje.

Overfølsomhed

Patienter, der mistænkes for tidligere at have haft en overfølsomhedsreaktion over for

6-mercaptopurin, bør ikke anbefales at anvende prodruget azathioprin og vice versa,

medmindre patienten er bekræftet overfølsom overfor det specifikke stof med allergiske

tests, og testet negativ for det andet stof.

dk_hum_35547_spc.doc

Side 5 af 17

Nedsat nyre- og/eller leverfunktion

Der rådes til forsigtighed ved indgivelse af azathioprin til patienter med nedsat nyre-

og/eller leverfunktion. Det bør overvejes at reducere doseringen for disse patienter, og

hæmatologisk respons bør nøje overvåges (se pkt. 4.2 og 5.2).

Lesch-Nyhans syndrom

Begrænsede data indikerer, at azathioprin ikke virker på patienter med arvelig

hypoxanthin-guanin-phosphoribosyltransferase-mangel (Lesch-Nyhans syndrom). Grundet

den unormale metabolisme hos disse patienter, er det derfor ikke hensigtsmæssigt at

anbefale, at disse patienter behandles med azathioprin.

Mutagenicitet

Kromosomanomalier er set hos både kvinder og mænd behandlet med azathioprin. Det er

dog vanskeligt at vurdere, hvilken rolle azathioprin har haft ved udviklingen af

anomalierne. Kromosomanomalier, som forsvinder over tid, er set i lymfocytter fra børn af

patienter behandlet med azathioprin. Udover ekstremt sjældne tilfælde, er der ikke

observeret fysiske tegn på anomalien (se pkt. 4.6).

Azathioprin og langbølget ultraviolet lys havde synergistisk klastogen effekt hos patienter

behandlet med azathioprin mod forskellige sygdomme.

Carcinogenicitet (se pkt. 4.8)

Patienter i immunsupprimerende behandling, herunder med azathioprin, har en øget risiko

for at udvikle lymfoproliferative sygdomme og andre maligniteter, især hudcancer

(melanom og non-melanom), sarkomer (Kaposi og non-Kaposi) og cervixcancer in situ.

Den øgede risiko synes at være relateret til behandlingens intensitet og varighed. Det er

rapporteret, at seponering af den immunsupprimerende behandling kan medføre partiel

regression af den lymfoproliferative sygdom.

Et behandlingsregime bestående af flere immunsuppressiva, herunder thiopuriner, bør

derfor anvendes med forsigtighed, da det kan medføre lymfoproliferative sygdomme, i

nogle tilfælde med dødelig udgang. En kombination af flere immunsuppressiva

administreret samtidigt øger risikoen for Epstein-Barr-virus (EBV)-relaterede

lymfoproliferative sygdomme.

Patienter, der modtager flere immunosuppressiva, vil have øget risiko for at suppressionen

bliver for kraftig, og doseringen til disse patienter bør derfor ligge på den lavest effektive

dosis.

På grund af risikoen for hudtumorer bør påvirkningen af sol- og UV-lys begrænses, og

patienter bør iføre sig beskyttende tøj samt anvende en solcreme med en høj faktor.

Der er rapporteret om tilfælde af hepatoplenisk T-celle lymfom, både når azathioprin

anvendes alene og i kombination med anti-TNF-midler eller andre immunsuppressiva.

Selvom de fleste rapporterede tilfælde forekom hos IBD-populationen, er der også set

tilfælde uden for denne population (se pkt. 4.8).

Makrofag-aktiveringssyndrom

Makrofag-aktiveringssyndrom (MAS) er en kendt, livstruende tilstand, der kan udvikles

hos patienter med autoimmune sygdomme, navnlig inflammatorisk tarmsygdom, og der

dk_hum_35547_spc.doc

Side 6 af 17

kan potentielt være en øget følsomhed for udvikling af syndromet ved brug af azathioprin.

Hvis MAS opstår eller mistænkes, skal evaluering og behandling startes så hurtigt som

muligt, og azathioprin skal seponeres. Læger skal være opmærksomme på symptomer på

infektion forårsaget af f.eks. Epstein-Barr-virus (EBV) og cytomegalovirus (CMV), da

disse kan udløse MAS.

Varicella zoster virusinfektion (se pkt. 4.8)

Infektion med varicella zoster virus (VZV, skoldkopper og herpes zoster) kan blive

alvorlig ved samtidig administration af immunosuppressiva. Forsigtighed bør udvises, især

med hensyn til følgende:

Før behandling bør lægen være bekendt med patientens VZV-anamnese. Serologisk

undersøgelse kan være til nytte i spørgsmål om tidligere viruseksponering.

Patienter, der ikke tidligere er eksponeret for virus, bør undgå kontakt med individer

med skoldkopper eller herpes zoster.

Hvis patienten eksponeres for VZV, bør alle hensyn tages for at undgå, at patienten

udvikler skoldkopper eller herpes zoster, og passiv immunisering med varicella-zoster

immunoglobulin (VZIG) kan overvejes.

Hvis patienten er inficeret med VZV, skal de nødvendige forbehold tages, inklusive

antiviral og symptomatisk behandling.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

PML, en opportunistisk infektion forårsaget af JC-virus, er blevet rapporteret hos patienter,

der får azathioprin sammen med andre immunsupprimerende midler.

Immunsupprimerende behandling skal tilbageholdes ved det første objektive fund eller

symptomer, som kunne tyde på PML, og hensigtsmæssig evaluering skal foretages for at

etablere en diagnose (se pkt. 4.8).

Hepatitis

B (se pkt.

4.8)

Bærere af hepatitis B (defineret som patienter, der er positive for hepatitis B-overflade-

antigen [HBsAg] i mere end 6 måneder) eller patienter med tidligere dokumenteret

HBV-infektion, som får immunsuppressiva, risikerer at reaktivere HBV-replikation med

asymptomatiske stigninger i serum HBV-DNA og ALAT-niveauer. Lokale retningslinjer

kan overvejes, herunder profylaktisk behandling med orale antivirale HBV-midler.

Neuromuskulære midler

Særlig forsigtighed skal udvises, når azathioprin gives samtidig med neuromuskulært

virkende midler, såsom tubocurarin eller succinylcholin. Azathioprin kan også forstærke

den neuromuskulære blokade frembragt af depolariserende midler, såsom succinylcholin

(se pkt. 4.5). Patienterne skal informeres om, at de skal fortælle anæstesilægen om deres

behandling med azathioprin forud for operation.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Føde, mælk og mælkeprodukter

Administration af azathioprin med føde kan nedsætte den systemiske eksponering lidt, men

det er usandsynligt, at det vil have klinisk betydning (se pkt. 4.8). Azathioprin kan derfor

tages sammen med føde eller på tom mave, men patienterne bør standardisere deres

administrationsmetode. Dosen bør ikke tages sammen med mælk eller mælkeprodukter, da

de indeholder xanthinoxidase, som er et enzym, der metaboliserer 6-mercaptopurin, og

derfor kan føre til reduceret plasmakoncentration af 6-mercaptopurin (se pkt. 4.2 og 5.2).

dk_hum_35547_spc.doc

Side 7 af 17

Vacciner

Azathioprins immunsuppressive aktivitet kan medføre atypisk og muligvis skadelig

respons på levende vaccine. Det anbefales derfor, at patienter ikke får levende vacciner,

før mindst 3 måneder efter behandlingen med azathioprin er afsluttet (se pkt. 4.4).

Nedsat respons på dræbte vacciner er sandsynligt, hvilket er observeret hos patienter, der

blev vaccineret mod hepatitis B, som er i behandling med en kombination af azathioprin og

kortikosteroider.

Et mindre klinisk studie indikerer, at de terapeutiske standarddoser af azathioprin ikke har

nogen skadelig virkning på responsen på polyvalent pneumokokvaccine vurderet på basis

af den gennemsnitlige antikapselspecifikke antistofkoncentration.

Virkning af indgivelse af andre lægemidler sammen med azathioprin

Ribavirin: Ribavirin hæmmer enzymet inosinmonofosfat-dehydrogenase (IMPDH), hvilket

fører til en mindre produktion af de aktive 6-thioguanin-nukleotider. Svær

myelosuppression er blevet rapporteret efter samtidig indgivelse af azathioprin og

ribavirin, derfor anbefales samtidig indgivelse ikke (se pkt. 4.4 og 5.2).

Cytostatiske/myelosupprimerende midler (se pkt. 4.4): Når det er muligt, skal samtidig

behandling med azathioprin og stoffer med knoglemarvssuppressive/cytotoksiske

egenskaber såsom penicillamin, undgås. Der er modstridende kliniske rapporter om

hvorvidt interaktion mellem azathioprin og co-trimoxazol resulterer i alvorlige

hæmatologiske forstyrrelser.

Der er blevet rapporteret tilfælde, som tyder på udvikling af hæmatologiske forstyrrelser på

grund af samtidig behandling med azathioprin og ACE-hæmmere,

Det er blevet foreslået, at cimetidin og indomethacin kan have myelosupprimerende

virkninger, som muligvis forstærkes ved samtidig indgivelse af azathioprin.

Allopurinol/oxipurinol/thiopurinol og andre xanthinoxidase-hæmmere: Xanthinoxidase-

aktivitet hæmmes af allopurinol, oxipurinol og thiopurinol, hvilket resulterer i reduceret

omdannelse af biologisk aktiv 6-thioinosinsyre til biologisk inaktiv 6-thiourinsyre. Når

allopurinol, oxipurinol og/eller thiopurinol indgives samtidig med 6-mercaptopurin eller

azathioprin, skal dosis af 6-mercaptopurin eller azathioprin nedsættes til en fjerdedel af den

oprindelige dosis (se pkt. 4.2).

Andre xanthinoxidase-hæmmere, såsom febuxostat, kan nedsætte metabolismen af

azathioprin. Samtidig administration anbefales ikke, da der ikke er tilstrækkelige data til at

bestemme en passende dosisreduktion.

Aminosalicylat: Der er in vitro og in vivo evidens for, at aminosalicylat-derivater (f.eks.

olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin) hæmmer TPMT-enzymet. Derfor kan det være

nødvendigt at overveje lavere doser af azathioprin, når det indgives samtidig med

aminosalicylat-derivater (se pkt. 4.4).

dk_hum_35547_spc.doc

Side 8 af 17

Methotrexat: Methotrexat (20 mg/m

oralt) forøgede AUC for 6-mercaptopurin med ca.

31 % og methotrexat (2 eller 5 g/m

intravenøst) forøgede AUC for 6-mercaptopurin med

hhv. 69 og 93 %.

Infliximab: Der er observeret interaktion mellem azathioprin og infliximab. Patienter i

vedvarende behandling med azathioprin oplevede forbigående stigninger i 6-TGN-niveauer

(6-thioguanin nucleotid, en aktiv metabolit af azathioprin) og nedgang i det gennemsnitlige

leukocyttal i de første uger efter infliximab infusion, som vendte tilbage til tidligere

niveauer efter 3 måneder.

Neuromuskulære midler

Det er klinisk bevist, at azathioprin antagoniserer effekten af ikke-depolariserende

muskelafslappende midler, såsom curare, d-tubocurarin og pancuronium. Eksperimentelle

data bekræfter, at azathioprin modvirker den neuromuskulære blokade, som d-tubocurarin

giver, og viser at azathioprin forstærker den neuromuskulære blokade, som succinylcholin

giver (se pkt. 4.4).

Virkning af azathioprin på andre lægemidler

Antikoagulantia: Der er rapporteret om hæmmet antikoagulant effekt af warfarin og

acenocoumarol, hvis de samtidig indgives med azathioprin og derfor kan højere doser af

antikoagulantia være nødvendige. Patienterne skal overvåges nøje med henblik på

koagulation, når de får antikoagulantia af coumarintypen samtidig med azathioprin.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Azathioprin bør ikke anvendes under graviditet eller til patienter, der potentielt kan blive

gravide i nær fremtid uden nøje afvejning af eventuelle fordele og risici. Det er blevet vist,

at der forekommer betydelig overførsel via placenta og fostervand af azathioprin og dets

metabolitter fra moder til foster.

Der er modstridende oplysninger om teratogenicitet hos mennesker. Som med al

cytotoksisk kemoterapi bør effektiv kontraception tilrådes, hvis en af parterne får

Azathioprin "Orifarm".

Mutagenicitet

Kromosomanomalier, som forsvinder over tid, er set i lymfocytter fra børn af patienter

behandlet med azathioprin. Udover ekstremt sjældne tilfælde, er der ikke observeret

fysiske tegn på anomalien hos børn af patienter behandlet med azathioprin. Azathioprin og

langbølget ultraviolet lys havde synergistisk klastogen effekt hos patienter behandlet med

azathioprin mod forskellige sygdomme (se pkt. 4.4).

Der har været rapporter om for tidlig fødsel og lav fødselsvægt, efter moderen har været

eksponeret for azathioprin, særligt i kombination med kortikosteroider. Der har også været

rapporter om spontan abort, efter enten moderen eller faderen har været eksponeret.

Der er rapporteret om leukopeni og/eller trombocytopeni hos et antal nyfødte, hvis mødre

har fået azathioprin under graviditeten. Der tilrådes ekstra omhyggelig hæmatologisk

overvågning under graviditet.

dk_hum_35547_spc.doc

Side 9 af 17

Amning

Der er fundet 6-mercaptopurin i kolostrum og modermælk hos kvinder i behandling med

azathioprin. Tilgængelige data har vist, at de mængder, der udskilles i modermælken, er

lave. På baggrund af de begrænsede tilgængelige data anses det som værende usandsynligt,

at det udgør en risiko for nyfødte/spædbørn, men en risiko kan ikke udelukkes.

Det anbefales, at kvinder, som får azathioprin, undgår at amme, medmindre fordelene

opvejer de potentielle risici.

Hvis der træffes beslutning om at amme, bør det diende barn overvåges nøje for tegn på

immunsuppression, leukopeni, trombocytopeni, hepatotoksicitet, pancreatitis eller andre

symptomer på 6-mercaptopurineksponering, da 6-mercaptopurin er et stærkt

immunsuppressiv.

Fertilitet

Den specifikke effekt af behandling med azathioprin på human fertilitet er ukendt.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ingen data vedrørende azathioprins påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. En negativ virkning på disse aktiviteter kan ikke forudsiges på baggrund

af azathioprins farmakologi.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Der foreligger ikke tilstrækkelig nyere klinisk dokumentation, som kan understøtte

nøjagtig påvisning af hyppigheden af bivirkninger. Bivirkninger kan variere i forekomst

afhængigt af indikationen.

De vigtigste bivirkninger omfatter knoglemarvssuppression, hvilket oftest kommer til

udtryk som leukopeni, trombocytopeni eller anæmi; virus-, svampe- og

bakterieinfektioner; livstruende leverskade; overfølsomhed; Stevens-Johnson syndrom og

toksisk epidermal nekrolyse.

Bivirkningstabel

Følgende konvention er blevet anvendt til klassificering af hyppighed:

Meget almindelig ≥ 1/10

Almindelig ≥ 1/100 til < 1/10

Ikke almindelig ≥ 1/1.000 til < 1/100

Sjælden ≥ 1/10.000 til < 1/1.000

Meget sjælden < 1/10.000

Ikke kendt (kan ikke estimeret ud fra forhåndenværende data)

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Meget

almindelig

Virale, fungale og bakterielle infektioner hos

transplanterede patienter, der får azathioprin i

kombination med andre immunsuppressiva

Ikke

Virale, fungale og bakterielle infektioner hos andre

dk_hum_35547_spc.doc

Side 10 af 17

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

almindelig

patientpopulationer

Meget sjælden

Tilfælde af JC-virus associeret med PML er blevet

rapporteret efter anvendelsen af azathioprin i

kombination med andre immunsuppressiva (se

pkt. 4.4).

Benigne, maligne og

uspecificerede

tumorer (inklusive

cyster og polypper)

Sjælden

Neoplasmer, herunder lymfoproliferative sygdomme,

hudcancer (melanom og non-melanom), sarkomer

(Kaposis og non-Kaposis) og cervixcancer in situ, akut

myeloid leukæmi og myelodysplasi (se pkt. 4.4).

Ikke kendt

Hepatosplenisk T-celle lymfom (se pkt. 4.4).

Blod og lymfesystem

Meget

almindelig

Knoglemarvssuppression, leukopeni

Almindelig

Trombocytopeni

Ikke

almindelig

Anæmi

Sjælden

Agranulocytose, pancytopeni, aplastisk anæmi,

megaloblastær anæmi, erythroid hypoplasi

Immunsystemet

Ikke

almindelig

Overfølsomhed

Meget sjælden

Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal

nekrolyse

Luftveje, thorax og

mediastinum

Meget sjælden

Reversibel pneumonitis

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme

Ikke

almindelig

Pancreatitis

Meget sjælden

Colitis, diverticulitis og tarmperforation er rapporteret

hos den transplanterede population, svær diarré hos

populationen med inflammatoriske tarmsygdomme

Lever og galdeveje

Ikke

almindelig

Cholestasis

Sjælden

Livstruende leverskade

Undersøgelser

Ikke

almindelig

Unormal leverfunktionstest

Hud og subkutane

væv

Sjælden

Alopeci

Ikke kendt

Sweets syndrom (akut febril neutrofil dermatose),

fotosensitivitet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Patienter, som får azathioprin alene eller i kombination med andre immunsuppressiva, især

kortikosteroider, har vist øget følsomhed over for virus-, svampe- og bakterieinfektioner,

inklusiv svær og atypisk varicel, herpes zoster og andre infektiøse agens (se pkt. 4.4).

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (herunder cyster og polypper)

Risikoen for at udvikle non-Hodgkin-lymfom og andre maligniteter, herunder hudkræft

(melanom og non-melanom), sarkom (Kaposi og non-Kaposi) og cervix carcinoma in situ,

dk_hum_35547_spc.doc

Side 11 af 17

er øget hos patienter, der modtager immunsupprimerende behandling, inklusiv azathioprin.

Særligt udsatte er transplanterede patienter, der modtager en aggressiv behandling, og

doseringen til disse patienter bør derfor ligge på den lavest effektive dosis. Den forøgede

risiko for at udvikle non-Hodgkin-lymfom hos patienter med reumatoid artrit,

sammenholdt med den generelle befolkning, skyldes tilsyneladende delvist selve

sygdommen.

Der har været indberettet sjældne tilfælde af akut myeloid leukæmi og myelodysplasi (i

nogle tilfælde med kromosomforandringer).

Blod og lymfesystem

Brug af azathioprin kan føre til dosisafhængig, sædvanligvis reversibel, suppression af

knoglemarvsfunktionen, oftest i form af leukopeni, men undertiden også i form af anæmi

og trombocytopeni. I sjældne tilfælde er der set agranulocytose, pancytopeni og aplastisk

anæmi. Disse bivirkninger ses overvejende hos patienter, som er prædisponeret for

myelotoksicitet, f.eks. patienter med TPMT-mangel, nyre- eller leverinsufficiens, samt hvis

dosis af azathioprin ikke nedsættes, når det gives sammen med allopurinol.

Reversibel dosisafhængig øgning af middelcellevolumen og erytrocytternes

hæmoglobinkoncentration kan forekomme. Megaloblastiske knoglemarvsforandringer er

også set, men svær megaloblastisk anæmi og erytroid hypoplasi er sjældent.

Immunsystemet

Forskellige kliniske symptomer, som tilsyneladende er idiosynkratiske tegn på

overfølsomhed, er beskrevet efter administration af azathioprin som tabletter og injektion.

Kliniske symptomer omfatter generel utilpashed, svimmelhed, kvalme, opkastning, diarré,

feber, stivhed, exantem, udslæt, vaskulitis, myalgi, artralgi, hypotension, nedsat

nyrefunktion, nedsat leverfunktion og cholestasis (se Lever og galdeveje).

I flere tilfælde blev sammenhængen med azathioprin bekræftet ved genoptaget behandling.

Øjeblikkelig seponering af azathioprin og eventuel iværksættelse af kredsløbsstøtte

medfører restitution i de fleste tilfælde.

Anden markant underliggende patologi har medvirket til meget sjældne rapporter om

dødsfald.

Efter en overfølsomhedsreaktion over for azathioprin bør fortsat behandling overvejes nøje

hos den enkelte.

Mave-tarm-kanalen

Nogle patienter får kvalme, første gang de tager azathioprin. Kvalmen kan reduceres ved at

give azathioprin efter måltider. Administration af azathioprin-tabletterne efter måltider kan

dog reducere oral absorption, og derfor bør overvågning af terapeutisk virkning overvejes

ved administration på denne måde (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2).

Alvorlige komplikationer som colitis, diverticulitis og tarmperforationer er set hos

transplanterede, der er i immunsupprimerende behandling. Ætiologien er imidlertid uklar,

og højdosis kortikosteroidbehandling kan spille en rolle.

Svær diarré, der vendte tilbage ved genoptaget behandling, er set hos patienter med

inflammatorisk tarmsygdom behandlet med azathioprin. Muligheden for at opblussen af

symptomer hos disse patienter kan have sammenhæng med behandlingen bør erindres.

dk_hum_35547_spc.doc

Side 12 af 17

Pancreatitis er set hos et mindre antal patienter i azathioprinbehandling, specielt hos

nyretransplanterede og patienter med inflammatoriske tarmsygdomme.

Lever og galdeveje

Kolestase og forringelse af leverfunktionen er lejlighedsvis rapporteret i forbindelse med

azathioprinbehandling. Dette er normalt reversibelt ved seponering af azathioprin-

behandling. Dette kan være associeret med symptomer på en overfølsomhedsreaktion (se

Immunsystemet).

En sjælden, men livstruende leverskade er beskrevet ved langvarig indgift af azathioprin,

hovedsageligt hos patienter med transplantat. Histologiske fund omfatter sinusoidal

dilation, hepatisk peliosis, veno-okklusiv sygdom og nodulær regenerativ hyperplasi. I

enkelte tilfælde har seponering af azathioprin medført enten midlertidig eller permanent

bedring af leverhistologi og symptomer.

Hud og subkutane væv

Der er beskrevet tilfælde af hårtab hos patienter, som får azathioprin alene eller i

kombination med andre immunsuppressiva. I mange tilfælde forsvinder dette symptom

spontant trods fortsat behandling.

Pædiatrisk population

Hyppighed, type og sværhedsgrad af bivirkninger hos børn forventes at være de samme

som hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Symptomer og tegn

Uforklarlige infektioner, ulcerationer i svælget, blå mærker og blødning er hoved-

symptomerne på overdosering med azathioprin og skyldes knoglemarvssuppression, som

vil være maksimal efter 9-14 dage. Symptomerne vil oftere være manifeste ved kronisk

overdosering end ved en enkelt akut overdosering. I et tilfælde med indtagelse af en enkelt

overdosis på 7,5 g azathioprin var de umiddelbare toksiske virkninger kvalme,

opkastninger og diarré efterfulgt af let leukopeni og mindre ændringer af leverfunktionen.

Bedring uden yderligere symptomer.

Behandling

Da der ikke findes nogen specifik antidot for azathioprin skal specielt blodbilledet nøje

overvåges med henblik på nødvendigheden af blodtransfusion og anden relevant støttende

behandling. Det kan forekomme, at aktiv behandling (såsom anvendelsen af aktivt kul)

dk_hum_35547_spc.doc

Side 13 af 17

ikke er effektiv i tilfælde af en overdosis azathioprin, medmindre indgrebet foretages i

løbet af 60 minutter efter indtagelse.

Der kan gives yderligere behandling efter klinisk behov eller i henhold til rådgivning fra

Giftlinjen.

Værdien af dialyse hos patienter, som har taget en overdosis af azathioprin er ukendt,

selvom azathioprin er delvist dialyserbart.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 04 AX 01. Andre immunsuppressive stoffer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Azathioprin er et prodrug til 6-mercaptopurin (6-MP). 6-MP er inaktivt, men virker som en

purin-antagonist og behøver cellulær optagelse og intracellulær anabolisme til thioguanin-

nukleotider (TGN’er) for at udøve immunsuppression.

TGN’erne og andre metabolitter (f.eks. 6-methyl-mercaptopurin-ribonukleotider) hæmmer

de novo purinsyntese og omdannelse til andre purin-nukleotider. TGN’erne indbygges

også i nukleinsyrer, og dette bidrager til de immunsupprimerende virkninger af lægemidlet.

Aktiviteten af methylnitroimidazolderivatet, en metabolit fra azathioprin, men ikke 6-MP,

er ikke klart defineret. I adskillige systemer ser det imidlertid ud til at modificere

aktiviteten af azathioprin, sammenlignet med 6-MP.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Azathioprin absorberes godt efter oral indgift. Selvom der ikke er foretaget studier af

effekten af føde på azathioprin, er der foretaget farmakokinetiske studier med

6-mercaptopurin, som også er relevante for azathioprin. Den gennemsnitlige relative

biotilgængelighed af 6-mercaptopurin var ca. 27 % lavere efter administration med føde og

mælk, sammenlignet med en nats faste. 6-mercaptopurin er ikke stabil i mælk på grund af

tilstedeværelse af xanthinoxidase (30 % nedbrydning inden for 30 minutter) (se pkt. 4.2).

Azathioprin kan tages sammen med føde eller på tom mave, men patienterne bør

standardisere deres administrationsmetode. Dosen bør ikke tages sammen med mælk eller

mælkeprodukter (se pkt. 4.2).

Efter oral administration af

S-azathioprin forekommer den maksimale

plasmaradioaktivitet efter 1-2 timer og henfalder med en halveringstid på 4-6 timer. Dette

er ikke et skøn af halveringstiden for azathioprin, men afspejler elimineringen fra plasma

af azathioprin og stoffets

S-holdige metabolitter. Som følge af azathioprins hurtige og

omfattende metabolisme består kun en brøkdel af radioaktiviteten målt i plasma af

uomdannet lægemiddel. I studier, hvor plasmakoncentrationen af azathioprin og

6-mercaptopurin er blevet bestemt efter intravenøs administration af azathioprin, har den

dk_hum_35547_spc.doc

Side 14 af 17

gennemsnitlige estimerede plasmahalveringstid, T

for azathioprin ligget i intervallet

6-28 minutter, og den gennemsnitlige plasmahalveringstid, T

for 6-mercaptopurin har

ligget i intervallet 38-114 minutter efter intravenøs administration af lægemidlet.

Azathioprin udskilles hovedsageligt som 6-thiorin-urinsyre i urinen.

1-methyl-4-nitro-5-thioimidazol er også blevet påvist i urinen som et mindre ekskretorisk

produkt. Dette tyder på, at frem for at azathioprin udelukkende kløves ved nukleofilt

angreb ved den 5. position af nitroimidazolringen for dannelse af 6-mercaptopurin og

1-methyl-4-nitro-5-(S-glutationyl)imidazol, kløves en lille del af lægemidlet muligvis

mellem S-atomet og purinringen. Kun en lille del af den administrerede azathioprin-dosis

udskilles uomdannet i urinen.

Biotransformation

Thiopurin-S-methyltransferase (TPMT):

TPMT-aktivitet er invers relateret til de røde blodlegemers koncentration af 6-

mercaptopurin deriveret thioguaninnukleotid. Højere koncentrationer af

thioguaninnukleotid resulterer i større reduktioner i leukocyt- og neutrofiltallet. Personer

med TPMT-mangel udvikler meget høje koncentrationer af cytotoksisk

thioguaninnukleotid.

Undersøgelser af genotype kan bestemme allelmønsteret hos en patient. Aktuelt er

3 alleller (TPMT*2, TPMT*3A og TPMT*3C) ansvarlig for ca. 95 % af personer med

reducerede niveauer af TPMT-aktivitet. Ca. 0,3 % (1:300) af patienterne har to ikke-

funktionelle alleller (homozygot-mangel) af TPMT-genet, og har kun en lille eller ikke-

målelig enzymaktivitet. Ca. 10 % af patienterne har en TPMT ikke-funktionel allel

(heterozygot), som fører til en lille eller middel TPMT-aktivitet, og 90 % af personerne har

normal TPMT-aktivitet med to funktionelle alleller. Der kan også være en gruppe på ca.

2 %, som har en meget høj TPMT-aktivitet. Undersøgelser af fænotype bestemmer

niveauet af thiopurinnukleotider eller TPMT-aktivitet i røde blodlegemer, og kan også give

informationer (se pkt. 4.4).

Specielle patientpopulationer

Pædiatrisk population – overvægtige børn

I et amerikansk studie blev 18 børn (3 til 14 år) jævnt fordelt i to grupper; den ene gruppe

havde et vægt-til-højde-forhold, som var over 75. percentil, og den anden gruppe havde et

vægt-til-højde-forhold, som var under dette. Hvert barn fik vedligeholdelsesbehandling

med 6-mercaptopurin, og dosen blev beregnet på grundlag af deres legemsoverflade.

Gennemsnitlig AUC (0-∞) af 6-mercaptopurin i gruppen over 75. percentil var 2,4 gange

lavere end i gruppen under 75. percentil. Derfor kan det være nødvendigt at børn, der anses

for at være overvægtige, får doser i den højere ende af dosisområdet, og ligeledes anbefales

tæt overvågning af behandlingsresponset (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion:

Undersøgelser med azathioprin har ikke vist nogen forskel i farmakokinetikken af 6-

mercaptopurin hos uræmiske patienter, sammenlignet med nyretransplanterede patienter.

Da kun lidt vides om azathioprins aktive metabolitter ved nedsat nyrefunktion, skal det

overvejes at reducere doseringen hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Azathioprin og/eller metabolitter herfra elimineres via hæmodialyse. Ca. 45 % af de

radioaktive metabolitter elimineres i løbet af en dialyse af 8 timers varighed.

dk_hum_35547_spc.doc

Side 15 af 17

Nedsat leverfunktion:

En undersøgelse med azathioprin blev udført hos tre grupper af nyretransplanterede

patienter: patienter uden leversygdom, patienter med nedsat leverfunktion (men ikke

cirrose) og patienter med nedsat leverfunktion og cirrose. Undersøgelsen viste, at

eksponering over for 6-mercaptopurin var 1,6 gange højere hos patienter med nedsat

leverfunktion (men ikke cirrose), og 6 gange højere hos patienter med nedsat leverfunktion

og cirrose, sammenlignet med patienter uden leversygdom. Derfor skal det overvejes at

reducere doseringen hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Teratogenicitet:

Der sås varierende grader af fosterskader, når azathioprin blev givet til drægtige rotter, mus

og kaniner i doser på 5-15 mg/kg/dag under organogenesen.

Teratogenicitet sås hos kaniner ved doser på 10 mg/kg/dag.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Mannitol

Majsstivelse

Povidon

Croscarmellosenatrium

Natriumstearylfumarat

Opadry Clear OY-7240:

Hypromellose

Macrogol 4000

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i original emballage og beskyttet mod lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/aluminium blisterpakninger.

Pakningsstørrelser: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 eller 100 tabletter i blister.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Overskydende medicin og kontaminerede redskaber skal midlertidigt opbevares i tydeligt

mærkede containere og derefter bortskaffes på sikker vis. Forbrænding ved høj temperatur

anbefales.

dk_hum_35547_spc.doc

Side 16 af 17

Der er ingen risiko forbundet med håndtering af filmovertrukne azathioprin-tabletter med

intakt overtræk.

Filmovertrukne azathioprin-tabletter må ikke deles, og forudsat at overtrækket er intakt, er

der ingen specielle forholdsregler ved håndtering af tabletterne.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orifarm Generics A/S

Energivej 15

5260 Odense S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

35547

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

15. december 2003

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

20. januar 2020

dk_hum_35547_spc.doc

Side 17 af 17

Andre produkter

search_alerts

share_this_information