Azathioprin "Ebewe" 50 mg filmovertrukne tabletter

Indlægsseddel: Information til brugeren

Azathioprin Ebewe 50 mg filmovertrukne tabletter

azathioprin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger som ikke er

nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Azathioprin Ebewe

Sådan skal du tage Azathioprin Ebewe

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Azathioprin Ebewe tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes immunsuppressive midler. Det betyder, at de

nedsætter styrken af dit immunforsvar.

Immunosupressive midler er af og til nødvendige for at hjælpe kroppen til at acceptere en

organtransplantation eller til behandling af nogle sygdomme, hvor dit immunsystem reagerer imod din egen

krop (autoimmune sygdomme såsom leddegigt).

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg altid

lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før

du begynder at tage Azathioprin Ebewe

Tag ikke Azathioprin Ebewe:

hvis du er allergisk over for azathioprin eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i afsnit 6)

hvis du ammer

hvis du er allergisk over for mercaptopurin.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Azathioprin Ebewe:

hvis du har en sygdom ved navn Lesch-Nyhans syndrom. Det er en sjælden sygdom, der nedarves i

nogle familier på grund af mangel på såkaldt HPRT eller 'hypoxanthin-guanin-

phosphoribosyltransferase'.

hvis du har lever- eller nyreproblemer.

hvis du planlægger at blive gravid, eller hvis din partner planlægger at blive gravid (se punkt 2,

"Graviditet, amning og fertilitet").

hvis du lider af en sygdom, hvor din krop danner for lidt af det enzym, der hedder

thiopurinmethyltransferase (TPMT).

hvis du nogensinde har haft skoldkopper eller helvedesild.

hvis du skal have en vaccination (se afsnit 2, "Brug af anden medicin sammen med Azathioprin

Ebewe").

Hvis du får immunundertrykkende behandling, kan indtagelse af Azathioprin Ebewe øge risikoen for:

tumorer, herunder hudkræft. Du skal derfor undgå længerevarende ophold i sollys og bruge tøj, der

tildækker huden, og solcreme med høj beskyttelsesfaktor, mens du er i behandling med Azathioprin

Ebewe.

Lymfoproliferative sygdomme

behandling med Azathioprin Ebewe øger risikoen for at få en type kræft, der kaldes

”lymfoproliferativsygdom”. Ved behandlingsregimer, der består af flere immunsupprimerende

lægemidler, herunder thiopuriner, kan dette medføre dødsfald.

En kombination af flere immunsupprimerende lægemidler, der gives samtidigt, øger risikoen for

sygdomme i lymfesystemet på grund af en virusinfektion (Epstein-Barr-virus-relaterede

lymfoproliferative sygdomme).

Behandling med Azathioprin Ebewe kan medføre øget risiko for:

udvikling af en alvorlig lidelse, der hedder makrofag-aktivieringssyndrom (kraftig aktivering af

hvide blodlegemer forbundet med en betændelsesligende reaktion (inflammation)). Denne lidelse ses

typisk hos personer, der har visse typer leddegigt.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager dette lægemiddel, hvis du er usikker på, om noget af

ovenstående gør sig gældende for dig.

Din læge vil tage

regelmæssige blodprøver

under behandlingen med Azathioprin Ebewe for at teste for

eventuelle forandringer (se afsnit 3, "Sådan skal du tage Azathioprin Ebewe").

Hvis du får immunundertrykkende behandling, kan indtagelse af Azathioprin Ebewe øge risikoen for:

tumorer, herunder hudkræft. Du skal derfor undgå længerevarende ophold i sollys og bruge tøj, der

tildækker huden, og solcreme med høj beskyttelsesfaktor, mens du er i behandling med Azathioprin

Ebewe

alvorlige infektioner med skoldkopper eller helvedesild. Du skal derfor undgå kontakt med personer, der

har skoldkopper eller helvedesild, mens du er i behandling med Azathioprin Ebewe.

andre infektioner, såsom PML (progressiv multifokal leukoencefalopati), der er en opportunistisk

infektion. Hvis du får tegn på en infektion, skal du kontakte lægen (se afsnit 4, "Bivirkninger").

Infektioner

Når du behandles med azathioprin øges risikoen for virale, bakterielle og svampeinfektioner, og

infektionerne kan være mere alvorlige. Se også punkt 4.

Fortæl det til lægen før du starter behandlingen, om du har haft skoldkopper, helvedesild eller hepatitis

B (en leversygdom forårsaget af en virus).

NUDT15-genmutation

Hvis du har en nedarvet mutation i NUDT15-genet (et gen, som er medvirkende til nedbrydningen af

azathioprin i kroppen), har du en højere risiko for infektioner og hårtab, og din læge kan derfor give dig

en lavere dosis.

Brug af anden medicin sammen med Azathioprin Ebewe

Fortæl det altid til lægen, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Det skyldes, at dette

lægemiddel kan påvirke virkningen af visse lægemidler. På samme måde kan andre lægemidler påvirke

virkningen af dette lægemiddel. Det er særligt vigtigt, at du fortæller det til lægen, hvis du tager eller

planlægger at tage:

vacciner (anvendes til forebyggelse af sygdomme) (se afsnit 2, "Advarsler og forsigtighedsregler").

ribavirin (anvendes til behandling af virusinfektioner).

methotrexat (anvendes primært til behandling af kræft).

allopurinol, oxipurinol eller thiopurinol (anvendes primært til behandling af urinsyregigt).

penicillamin (anvendes primært til behandling af leddegigt).

ACE-hæmmere (anvendes primært til behandling af forhøjet blodtryk – hypertension).

blodfortyndende medicin, såsom warfarin eller acenocoumarol (anvendes til forebyggelse af

blodpropper).

cimetidin (anvendes til behandling af mavesår og fordøjelsesproblemer).

indomethacin (et smertestillende og betændelseshæmmende lægemiddel).

cytostatika (visse antibiotika og (fx anthracycline) lægemidler til behandling af forskellige kræfttyper).

aminosalicylater, såsom olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin (anvendes primært til behandling af

tyktarmsbetændelse og Crohns sygdom).

co-trimoxazol (et antibiotikum, der anvendes til infektioner, der er forårsaget af bakterier).

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Azathioprin Ebewe, hvis du er usikker på, om noget af

ovenstående gør sig gældende for dig.

Brug af Azathioprin Ebewe sammen med mad og drikke

Tag altid Azathioprin Ebewe mindst 1 time før eller mindst 3 timer efter indtagelse af mad eller mælk.

Tabletterne skal synkes hele sammen med vand (se afsnit 3, "Sådan skal du tage Azathioprin Ebewe").

Graviditet, amning og fertilitet

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel (se afsnit 2, ”Advarsler og

forsigtighedsregler”).

Hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du kontakte lægen, inden du tager Azathioprin

Ebewe. Med udgangspunkt i risici og fordele ved behandlingen vil lægen vurdere, om du kan tage dette

lægemiddel.

Du må ikke amme under behandlingen med Azathioprin Ebewe (se afsnit 2, “Tag ikke Azathioprin Ebewe”).

Det skyldes, at små mængder af lægemidlet kan udskilles i modermælken.

Azathioprin Ebewe kan øge frugtbarheden hos både mænd og kvinder. Du skal derfor tage ekstra

forholdsregler under behandlingen med Azathioprin Ebewe, herunder brug af en anden præventionsmetode

end spiral.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Azathioprin Ebewe er ikke kendt for at påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Hvis du

får bivirkninger af denne medicin, er du måske ikke i stand til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

3.

Sådan skal du tage Azathioprin Ebewe

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Du

må ikke

ændre dosis eller

holde op med at tage Azathioprin Ebewe uden at rådføre dig med lægen først. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Det er forskelligt fra patient til patient, hvilken mængde Azathioprin Ebewe, der skal tages. Det er lægen, der

fastsætter dosis. Dosis afhænger af den sygdom, du skal behandles for.

Lægen vil tage

regelmæssige blodprøver

, mens du er i behandling med Azathioprin Ebewe, for at tjekke for

eventuelle forandringer (se punkt 2, "Advarsler og forsigtighedsregler").

Den anbefalede dosis er:

Voksne der har fået foretaget en organtransplantation

Den første behandlingsdag er den sædvanlige dosis op til 5 mg per kilogram legemsvægt, derefter er den

sædvanlige daglige dosis på 1 til 4 mg per kilogram legemsvægt. I løbet af behandlingen vil lægen justere

dosis på baggrund af din reaktion på medicinen.

Voksne med andre lidelser

Den sædvanlige daglige dosis er 1 til 3 mg per kilogram legemsvægt. I løbet af behandlingen vil lægen

justere dosis på baggrund af din reaktion på medicinen.

Ældre patienter kan have brug for en mindre dosis.

Patienter med nyre- eller leverproblemer kan have brug for en mindre dosis.

Brug til børn

Dosis til børn, der har fået en organtransplantation, er den samme som til voksne.

Indtagelsesmåde

Tag Azathioprin Ebewe efter lægens anvisning. Det er vigtigt, at du tager denne medicin til tiden.

Apoteksetiketten angiver, hvor meget medicin du skal tage, og hvor ofte.

Tabletten synkes hel sammen med lidt vand (200 ml). Formålet med delekærven er ikke at kunne brække

tabletten over.

Tag tabletten mindst 1 time før, du spiser mad eller drikker mælk, eller mindst 3 timer efter du har spist mad

eller drukket mælk (se punkt 2, "Brug af Azathioprin Ebewe sammen med mad og drikke").

Hvis du har taget for mange Azathioprin Ebewe tabletter

Kontakt

omgående

lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget flere Azathioprin Ebewe tabletter end

der står her, eller flere end lægen har foreskrevet, og du føler dig utilpas.

Hvis du har glemt at tage Azathioprin Ebewe

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Kontakt lægen, hvis du har glemt en

dosis.

Hvis det snart er tid til at tage den næste dosis, så spring den glemte dosis over og tag den næste dosis på det

sædvanlige tidspunkt. Hvis ikke, så skal du tage den glemte dosis, så snart du kommer i tanke om det, og

derefter fortsætte med at tage medicinen som sædvanligt.

Hvis du holder op med at tage Azathioprin Ebewe

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du stopper med at tage Azathioprin Ebewe. Stop ikke med at tage

Azathioprin Ebewe, før lægen siger, at det er sikkert at stoppe.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hold straks op med at tage dette lægemiddel og kontakt lægen, hvis du bemærker en eller flere af

følgende alvorlige bivirkninger. Du kan have brug for akut behandling:

Allergisk reaktion. Tegnene herpå kan omfatte

almen træthed, svimmelhed, kvalme, opkastning eller diarré

høj temperatur (feber), skælven eller kulderystelser

rødme i huden eller hududslæt

smerter i muskler eller led

ændringer i mængden eller farven af urin (nyreproblemer)

svimmelhed, forvirring, omtumlethed eller svaghed forårsaget af lavt blodtryk.

Du har tendens til blå mærker eller bemærker usædvanlige blødninger.

Du har en høj temperatur (feber) eller andre tegn på en infektion.

Du er ekstremt træt.

Du bemærker knuder hvor som helst i kroppen.

Du bemærker forandringer i din hud, for eksempel blister eller afskalning.

Dit helbred forværres pludseligt.

Du kommer i kontakt med nogen, der har skoldkopper eller helvedesild.

Du kaster blod op eller har sort eller blodig afføring

Du oplever alvorlige øvre mavesmerter med kvalme og opkastning

Hvis du bemærker noget af ovenstående, skal du omgående stoppe med at tage dette lægemiddel og kontakte

lægen.

Søg omgående speciallæge, eller tag på hospitalet, hvis du får nogen af de følgende bivirkninger:

Et hvilket som helst tegn på feber eller infektion (ondt i halsen, ømhed i munden eller

urinvejsproblemer)

Øvrige bivirkninger omfatter:

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede)

infektioner forårsaget af virus, svamp eller bakterier hos transplanterede patienter

nedsat knoglemarvsfunktion, hvilket kan medføre utilpashed eller vise sig i blodprøver

kvalme og manglende appetit

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede)

infektioner forårsaget af virus, svamp eller bakterier

lavt antal blodplader i blodet, som kan medføre, at du let får blå mærker eller bløder.

lavt niveau af røde blodlegemer (blodmangel)

pancreatitis (bugspytkirtelbetændelse), som kan medføre alvorlige smerter i den øvre del af maven med

kvalme og opkastning

leverproblemer, der kan medføre lys afføring, mørk urin, kløe og gulfarvning af huden og øjnene, samt

unormale værdier ved test af leverfunktion.

forskellige typer kræft herunder blod-, lymfe- og hudkræft (se punkt 2, "Advarsler og

forsigtighedsregler") hos transplanterede patienter

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede)

diarré

overfølsomhedsreaktioner (allergiske reaktioner)

hårtab

fedtet afføring

Sjældne (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede)

alvorlig leverskade, som kan være livstruende

problemer med dit blod og din knoglemarv (tegnene herpå omfatter svaghed, træthed, bleghed, blå

mærker eller infektioner)

lungebetændelse med åndenød, hoste og feber til følge

tarmproblemer med diarré, mavesmerter, forstoppelse, kvalme eller opkastning til følge (hul på tarmen)

forskellige former for kræft, herunder blodkræft, lymfekræft og hudkræft

Meget sjældne (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 behandlede)

hududslæt eller rødme. Dette kan udvikle sig til livstruende hudreaktioner, herunder omfattende udslæt

med blister og hudafskalning.

forskellige typer blodkræft

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted:

www.meldenbivirkning.dk

E-mail:

dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter udløbsdato eller ”EXP”.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i original emballage for at beskytte mod lys.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Azathioprin Ebewe indeholder:

Aktivt stof er azathioprin

Øvrige indholdsstoffer: Mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, majsstivelse, povidon K25, croscarmellose

natrium, natriumstearylfumerat, hypromellose og propylenglycol.

Udseende og pakningsstørrelser

Azathioprin Ebewe 50 mg tabletter er lysegule, runde, hvælvede, filmovertrukne tabletter med delekærv og

mærket ”AZA” og ”50” på den ene side og glatte på den anden side.

Tabletterne er tilgængelige i en PVC/PVDC/aluminiumsblisterpakning.

Pakningsstørrelser: 50 og 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

EBEWE Pharma GES.m.b.H. Nfg.KG

Mondseestrasse 11

A-4866 Unterach

Østrig

Repræsentant

Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 København S, Danmark

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:

Immunoprin 50 mg – Filmtabletten

Azathioprin Ebewe

Azathioprin Ebewe 50 mg filmtabletta

Immunoprin 50 mg compresse rivestite con film

Immunoprin 50 mg

Denne indlægsseddel blev senest revideret 20. december 2017

Følgende oplysninger er tiltænkt læger og sundhedspersonale:

Instruktioner til brug, håndtering og bortskaffelse

Der er ingen risiko forbundet med håndtering af tabletter med intakt overtræk. Ingen specielle

sikkerhedsforanstaltninger er derfor påkrævet.

Immunsuppressive midler skal dog håndteres i streng overensstemmelse med lokale retningslinjer. Som følge

heraf må delekærven ikke anvendes.

Overskydende medicin og kontaminerede redskaber skal opbevares midlertidigt i tydeligt mærkede

beholdere. Alle ubrugte produkter eller spildmateriale skal bortskaffes i overensstemmelse med kravene.

Uforligeligheder

Ikke relevant.

Administration

Til oral anvendelse.

Slug tabletterne hele med mindst et helt glas vand (200 ml).

Opbevaringstid

3 år

Specielle forholdsregler for opbevaring

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

24. juli 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Azathioprin "Ebewe", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

22167

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Azathioprin "Ebewe"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En tablet indeholder 50 mg azathioprin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Lysegul, rund, bikonveks tablet mærket "AZA" og "50", som er glat på den ene side og

forsynet med delekærv på den anden side.

Formålet med delekærven er ikke at kunne brække tabletten over.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Azathioprin "Ebewe" er indiceret i en immunsuppressiv behandlingsplan som supplement

til immunosuppressiva, som er grundstenen i behandlingen (basisimmunsuppression).

Azathioprin "Ebewe" er indiceret i kombination med andre immunsuppressiva som

profylakse mod transplantatafstødningsreaktioner hos patienter, der har fået et allogent

nyre-, lever-, hjerte-, lunge- eller pancreastransplantat.

Azathioprin "Ebewe" er indiceret enten alene eller i kombination med kortokosteroider og/

eller andre lægemidler og procedurer i alvorlige tilfælde af følgende sygdomme og hos

patienter, som er intolerante over for eller afhængige af steroider, eller hvor selv høje

steroiddoser ikke giver tilstrækkelig terapeutisk respons:

Alvorlig, aktiv, reumatoid artrithis, som ikke kan kontrolleres med mindre toksiske

midler (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)

dk_hum_35919_spc.doc

Side 1 af 18

Svær eller moderat svær, inflammatorisk tarmsygdom (Crohn’s sygdom eller ulcerøs

colit)

Systemisk lupus erythematosus

Dermatomyositis og polymyositis

Autoimmun, kronisk, aktiv hepatitis

Polyarteritis nodosa

Autoimmun, hæmolytisk anæmi

Kronisk, refraktær, idiopatisk, trombocytopenisk purpura

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Der bør indhentes vejledning i den medicinske speciallitteratur hvad angår klinisk erfaring

i særlige lidelser.

Generelt

Hvis oral administration ikke er mulig, kan azathioprin administreres som injektion, dog

kun ad intravenøs administrationsvej. Denne administrationsvej skal seponeres, så snart

oral behandling kan tolereres igen.

Dosering

Ved transplantation - voksne

Afhængigt af den immunsuppressive behandling der bruges, kan der administreres en dosis

på op til 5 mg/kg legemsvægt/dag den første behandlingsdag, enten oralt eller intravenøst.

Vedligeholdelsesdosis bør ligge mellem 1-4 mg/kg legemsvægt/dag og skal tilpasses

patientens kliniske behov og hæmatologiske tolerance.

Der er data, der indikerer, at azathioprinbehandling bør fortsættes på ubestemt tid, selv hvis

kun lave doser er nødvendige, på grund af risikoen for afstødning af transplantatet.

Andre lidelser - voksne

Sædvanlig startdosis er fra 1-3 mg/kg legemsvægt/dag og bør justeres inden for disse

grænser, afhængigt af klinisk respons (som måske først kan ses efter flere uger eller

måneder) og hæmatologisk tolerance.

Når det terapeutiske respons er opnået, bør det overvejes at reducere vedligeholdelsesdosis

til det lavest mulige niveau for opretholdelse af det terapeutiske respons. Hvis der ikke ses

nogen bedring hos patienten efter 3 måneder, bør det overvejes at stoppe behandlingen.

Den nødvendige vedligeholdelsesdosis kan variere fra mindre end 1 mg/kg

legemsvægt/dag til 3 mg/kg legemsvægt/dag afhængig af den kliniske tilstand, der

behandles, og af den enkelte patients respons og hæmatologiske tolerance.

Pædiatrisk population

Transplantationer: Se ovenfor: "Ved transplantation - voksne".

Dissemineret sklerose: Sygdommen ses almindeligvis ikke hos børn. Lægemidlet bør ikke

anvendes.

Andre indikationer: Samme dosering som til voksne, se ovenfor.

dk_hum_35919_spc.doc

Side 2 af 18

Ældre

Der er begrænset erfaring med administration af azathioprin hos ældre patienter. Selvom

de tilgængelige data ikke viser evidens for, at forekomsten af bivirkninger er højere blandt

ældre patienter end blandt andre patienter i azathioprinbehandling, anbefales det at

overvåge nyre- og leverfunktionen og at overveje dosisreduktion i tilfælde af insufficiens

(se pkt. 4.2 Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion).

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Det bør overvejes at reducere dosis for patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion

(se pkt. 4.4).

Lægemiddelinteraktioner

Når xanthinoxidasehæmmere, såsom allopurinol, oxipurinol eller thiopurinol indgives

samtidig med azathioprin er det vigtigt, at kun 25 % af den normale dosis af azathioprin

gives, da allopurinol nedsætter metabolismen af azathioprin (se pkt. 4.5).

Patienter med TPMT-mangel

Patienter med en arvelig lille eller ikke eksisterende thiopurin-S-methyltransferase

(TPMT)-aktivitet har en forhøjet risiko for svær azathioprin-toksicitet fra konventionelle

doser af azathioprin, og behøver normalt en betydelig dosisreduktion. Den optimale

startdosis for homozygote patienter med TPMT-mangel er ikke blevet fastlagt (se pkt. 4.4

og pkt. 5.2).

De fleste patienter med heterozygot TPMT-mangel kan tolerere anbefalede azathioprin-

doser, men nogle af dem kan have behov for dosisreduktion. Prøver for genotype og

fænotype af TPMT er tilgængelige (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2).

Patienter med NUDT15-variant

Patienter med et nedarvet, muteret NUDT15-gen har en øget risiko for alvorlig 6-

mercaptopurintoksicitet (se pkt. 4.4). Disse patienter kræver generelt en dosisreduktion;

særligt de patienter, der er homozygote for NUDT15-varianten (se pkt. 4.4). Det kan

overvejes at udføre genotypisk testning af NUDT15-varianter før påbegyndelse af

behandling med 6-mercaptopurin. Det er i alle tilfælde nødvendigt at monitorere

blodtallene nøje.

Administration

Til oral anvendelse.

Tabletterne bør tages sammen med mindst et glas (200 ml) vand.

Tabletterne bør tages mindst 1 time før eller 3 timer efter indtagelse af føde eller mælk.

Forsigtighedsregler vedrørende håndtering og administration af lægemidlet

Formålet med delekærven er ikke at kunne brække tabletten over.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, metabolitten 6-mercaptopurin eller over for et

eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Alvorlige infektioner

Svært nedsat lever- eller knoglemarvsfunktion

Pankreatitis

dk_hum_35919_spc.doc

Side 3 af 18

Enhver levende vaccine, specielt BCG-, koppe- og gul feber vaccine

Amning (se pkt. 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Immunisering med levende vacciner anbefales ikke, da disse kan forårsage infektion hos

immunkompromiterede værter (se pkt. 4.5).

Indgivelse af ribavirin sammen med azathioprin anbefales ikke. Ribavirin kan muligvis

reducere virkningen og kan forhøje toksiciteten af azathioprin (se pkt. 4.5).

Monitorering

Der er potentiel risiko forbundet med anvendelse af azathioprin. Præparatet bør derfor kun

ordineres, hvis patienten kan monitoreres tilstrækkeligt for toksisk effekt igennem hele

behandlingsforløbet.

Især den hæmatologiske toksicitet skal nøje overvåges, og vedligeholdelsesdosen skal

reduceres til den mindste dosis, der kræves for et klinisk respons.

Det anbefales, at blodbilledet, herunder trombocytterne, kontrolleres mindst en gang om

ugen de første 8 uger af behandlingen eller hyppigere

hvis der anvendes høje doser eller

ved alvorligt nedsat nyre- og/eller leverfunktion (se også pkt. 4.2 og 5.2)

ved mildt til moderat nedsat knoglemarvsfunktion (se også pkt. 4.2)

hos patienter med hypersplenisme

Frekvensen af kontrollen kan reduceres senere i behandlingsforløbet, men det anbefales, at

blodtællingen gentages hver måned eller mindst hver 3. måned.

Ved de første tegn på et unormalt fald i blodbilledet, skal behandlingen straks afbrydes, da

leukocytter og trombocytter kan fortsætte med at falde efter behandlingen seponeres.

Patienterne bør instrueres i øjeblikkeligt at fortælle, hvis de får infektioner, uventede blå

mærker eller blødninger eller andre tegn på knoglemarvssuppression.

Knoglemarvssuppression er reversibel, hvis azathioprin stoppes tidligt nok.

Azathioprin er hepatotoksisk, og leverfunktionsundersøgelser skal udføres rutinemæssigt

under behandling. Hyppigere overvågning kan anbefales hos patienter med allerede

eksisterende leversygdom, eller hos patienter som samtidig får anden potentielt

hepatotoksisk behandling.

Patienten skal instrueres i straks at seponere azathioprin, hvis der fremkommer gulsot.

Patienter med nedarvet mangel på enzymet thiopurinmethyl-transferase (TPMT) kan

respondere særlig kraftigt på azathioprin og hurtigt udvikle knoglemarvssuppression.

Problemet forstærkes, hvis der samtidigt gives andre lægemidler, der hæmmer TPMT,

f.eks. olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin. Der har også været rapporteret om en mulig

forbindelse mellem nedsat TPMT aktivitet og sekundær leukæmi og myelodysplasi hos

personer, som fik 6-mercaptopurin (den aktive metabolit af azathioprin) sammen med

andre cytotoksiske lægemidler (se pkt. 4.8). Nogle laboratorier tilbyder test for TPMT

dk_hum_35919_spc.doc

Side 4 af 18

mangel, selvom disse tests ikke har vist sig at kunne identificere alle patienter i risiko for

svær toksicitet. Tæt monitorering af blodtællinger er derfor stadig nødvendig.

Det kan blive nødvendigt at reducere dosis af azathioprin, når dette middel kombineres

med andre lægemidler, hvis primære eller sekundære toksicitet er myelosuppression (se

pkt. 4.5).

Nedsat nyre- og/eller leverfunktion

Der rådes til forsigtighed ved indgivelse af azathioprin til patienter med nedsat nyre-

og/eller leverfunktion. Det bør overvejes at reducere doseringen for disse patienter, og

hæmatologisk respons bør nøje overvåges (se pkt. 4.2).

Lesch-Nyhans syndrom

Begrænsede data tyder på, at azathioprin ikke har effekt hos patienter med mangel på

hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferase (Lesch-Nyhans syndrom). Som følge af den

anormale metabolisme hos disse patienter, er det derfor ikke tilrådeligt at anbefale, at disse

patienter får azathioprin.

Indvirkning på fertiliteten

Lindring af kronisk nyreinsufficiens ved nyretransplantation, som indebærer behandling

med azathioprin, har været ledsaget af øget fertilitet hos både mandlige og kvindelige

transplantationsmodtagere (se pkt. 4.6).

Mutagenicitet og karcinogenicitet

Kromosomanomalier er set hos både kvinder og mænd behandlet med azathioprin. Det er

dog vanskeligt at vurdere, hvilken rolle azathioprin har haft ved udviklingen af

anomalierne.

Kromosomanomalier, som forsvinder over tid, er set i lymfocytter fra børn af patienter

behandlet med azathioprin. Udover ekstremt sjældne tilfælde, er der ikke observeret

fysiske tegn på anomalien hos børn af patienter behandlet med azathioprin.

Azathioprin og langbølget ultraviolet lys havde synergistisk klastogen effekt hos patienter

behandlet med azathioprin mod forskellige sygdomme.

Patienter i immunsupprimerende behandling, herunder med azathioprin, har en øget risiko

for at udvikle lymfoproliferative sygdomme og andre maligniteter, især hudcancer

(melanom og non-melanom), sarkomer (Kaposi og non-Kaposi) og cervixcancer in situ.

Den øgede risiko synes at være relateret til behandlingens intensitet og varighed. Det er

rapporteret, at seponering af den immunsupprimerende behandling kan medføre partiel

regression af den lymfoproliferative sygdom.

Et behandlingsregime bestående af flere immunsuppressiva, herunder thiopuriner, bør

derfor anvendes med forsigtighed, da det kan medføre lymfoproliferative sygdomme, i

nogle tilfælde med dødelig udgang. En kombination af flere immunsuppressiva

administreret samtidigt øger risikoen for Epstein-Barr-virus (EBV)-relaterede

lymfoproliferative sygdomme.

Patienter, der modtager flere immunosuppressiva, vil have øget risiko for at suppressionen

bliver for kraftig, og doseringen til disse patienter bør derfor ligge på den lavest effektive

dosis.

Som det altid gør sig gældende for patienter med øget risiko for hudcancer, bør

eksponeringen for sollys og UV-stråler begrænses, og patienterne bør bruge beskyttende

påklædning og solcreme med høj beskyttelsesfaktor.

dk_hum_35919_spc.doc

Side 5 af 18

Makrofag-aktiveringssyndrom

Makrofag-aktiveringssyndrom (MAS) er en kendt, livstruende tilstand, der kan udvikles

hos patienter med autoimmune sygdomme, navnlig inflammatorisk tarmsygdom, og der

kan potentielt være en øget følsomhed for udvikling af syndromet ved brug af azathioprin.

Hvis MAS opstår eller mistænkes, skal evaluering og behandling startes så hurtigt som

muligt, og azathioprin skal seponeres. Læger skal være opmærksomme på symptomer på

infektion forårsaget af f.eks. Epstein-Barr-virus (EBV) og cytomegalovirus (CMV), da

disse kan udløse MAS.

Varicella zoster virus infektion (se også pkt. 4.8)

Infektion med varicella zoster virus (VZV, skoldkopper og herpes zoster) kan blive

alvorlig ved samtidig administration af immunosuppressiva. Forsigtighed bør udvises, især

med hensyn til følgende:

Før behandling bør lægen være bekendt med patientens VZV anamnese. Serologisk

undersøgelse kan være til nytte i spørgsmål om tidligere virus eksponering.

Patienter, der ikke tidligere er eksponeret for virus, bør undgå kontakt med individer med

skoldkopper eller herpes zoster.

Hvis patienten eksponeres for VZV, bør alle hensyn tages for at undgå at patienten

udvikler skoldkopper eller herpes zoster, og passiv immunisering med varicella-zoster

immunoglobulin (VZIG) bør overvejes.

Hvis patienten er inficeret med VZV, skal de nødvendige forbehold tages, som kan

inkludere antiviral behandling og symptomatisk behandling.

Infektioner

Patienter, der behandles med 6-mercaptopurin alene eller i kombination med andre

immunosuppressive midler, herunder kortikosteroider, har vist en øget modtagelighed over

for virale, bakterielle og svampeinfektioner, herunder alvorlig eller atypisk infektion samt

viral reaktivering. Den infektiøse sygdom og komplikationer kan være mere alvorlig hos

disse patienter end hos patienter, der ikke er blevet behandlet.

Der skal tages højde for forudgående eksponering over for eller infektion med varicella

zoster-virus før påbegyndelse af behandlingen. Lokale retningslinjer kan, om nødvendigt,

tages under overvejelse, herunder profylaktisk behandling. Serologisk testning før

påbegyndelse af behandling bør overvejes med hensyn til hepatitis B. Lokale retningslinjer

kan tages under overvejelse, herunder profylaktisk behandling ved tilfælde, der er blevet

bekræftet positive vha. serologisk testning. Der er indberettet tilfælde af neutropenisk

sepsis hos patienter med ALL, der fik 6-mercaptopurin.

Patienter med NUDT15-variant

Patienter med et nedarvet, muteret NUDT15-gen har en øget risiko for alvorlig 6-

mercaptopurintoksicitet, såsom tidlig leukopeni og alopeci, fra konventionelle doser

thiopurinbehandling. De kræver generelt en dosisreduktion, særligt de patienter, der er

homozygote for NUDT15-varianten (se pkt. 4.2). Hyppigheden af NUDT15 c.415C>T har

en etnisk variabilitet på ca. 10 % hos østasiater, 4 % hos latinamerikanere, 0,2 % hos

europæere og 0 % hos afrikanere. Det er i alle tilfælde nødvendigt at monitorere

blodtallene nøje.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

PML, en opportunistisk infektion forårsaget af JC-virus, er blevet rapporteret hos patienter,

der får azathioprin sammen med andre immunsupprimerende midler.

dk_hum_35919_spc.doc

Side 6 af 18

Immunsupprimerende behandling skal tilbageholdes ved det første objektive fund eller

symptomer, som kunne tyde på PML, og hensigtsmæssig evaluering skal foretages for at

etablere en diagnose (se pkt. 4.8).

Neuromuskulære blokkere

Særlig forsigtighed skal udvises, når azathioprin gives samtidig med neuromuskulære

blokkere, såsom atracurium, rocuronium, cisatracurium eller suxamethonium (også kaldet

succinylcholin) (se pkt. 4.5). Anæstesiologer skal kontrollere, om patienten får azathioprin,

inden en operation.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Vacciner

Azathioprins immunsuppressive aktivitet kan medføre et atypisk og potentielt skadeligt

respons på levende vacciner. Derfor er indgift af levende vacciner til patienter, der

behandles med azathioprin, ikke anbefalet (se pkt. 4.4).

Et mindsket respons på dræbte vacciner er sandsynlig, og sådan et respons på hepatitis B

vaccine blev observeret hos patienter, der blev behandlet med en kombination af

azathioprin og kortikosteroider.

Et lille klinisk forsøg har indikeret, at standard terapeutiske doser af azathioprin ikke har

nogen skadelig virkning på responset på polyvalent pneumococcal vaccine. Dette er

vurderet på basis af en middel anti-kapsel specifik antistofkoncentration (se pkt. 4.4).

Virkning af indgivelse af andre lægemidler sammen med azathioprin

Ribavirin

Ribavirin hæmmer enzymet inosinmonofosfat-dehydrogenase (IMPDH), hvilket fører til

en mindre produktion af de aktive 6-thioguanin-nukleotider. Svær myelosuppression er

blevet rapporteret efter samtidig indgivelse af azathioprin og ribavirin; derfor anbefales

samtidig indgivelse ikke (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2).

Cytostatiske/myelosupprimerende midler (se pkt. 4.4)

Når det er muligt, skal samtidig indgivelse af cytostatika eller lægemidler, som kan have en

myelosupprimerende virkning, såsom penicillamin, undgås. Der er modstridende kliniske

rapporter om hvorvidt interaktion mellem azathioprin og co-trimoxazol resulterer i

alvorlige hæmatologiske forstyrrelser.

Der er blevet rapporteret tilfælde, som tyder på udvikling af hæmatologiske forstyrrelser på

grund af samtidig indgivelse af azathioprin og ACE-hæmmere.

Det er blevet foreslået, at cimetidin og indomethacin kan have myelosupprimerende

virkninger, som muligvis forstærkes ved samtidig indgivelse af azathioprin.

Allopurinol/oxipurinol/thiopurinol og andre xanthinoxidasehæmmere

Xanthinoxidase-aktivitet hæmmes af allopurinol, oxipurinol og thiopurinol, hvilket

resulterer i reduceret omdannelse af biologisk aktiv 6-thioinosinsyre til biologisk inaktiv

6-thiourinsyre. Når allopurinol, oxipurinol og/eller thiopurinol gives samtidigt med

6-mercaptopurin eller azathioprin, bør dosis af 6-mercaptopurin og azathioprin reduceres

til 25 % af den oprindelige dosis (se pkt. 4.2).

dk_hum_35919_spc.doc

Side 7 af 18

Vurderet ud fra ikke-kliniske data kan andre xanthinoxidasehæmmere, såsom febuxostat,

forlænge virkningen af azathioprin, hvilket potentielt kan resultere i øget

knoglemarvssuppression. Samtidig administration anbefales ikke, da der ikke er

tilstrækkelig data til at bestemme en passende dosisreduktion af azathioprin.

Aminosalicylat

Der er in vitro og in vivo evidens for, at aminosalicylat-derivater (f.eks. olsalazin,

mesalazin eller sulfasalazin) hæmmer TPMT-enzymet. Derfor kan det være nødvendigt at

overveje lavere doser af azathioprin, når det indgives samtidigt med aminosalicylat-

derivater (se også pkt. 4.4).

Methotrexat

Methotrexat (20 mg/m

oralt) forøgede AUC for 6-mercaptopurin med ca. 31 % og

methotrexat (2 eller 5 g/m

intravenøst) forøgede AUC for 6-mercaptopurin med hhv. 69

og 93 %. Derfor skal dosis justeres til at opretholde et passende leukocyttal, når azathioprin

indgives samtidigt med højdosis methotrexat.

Virkning af azathioprin på andre lægemidler

Antikoagulantia

Azathioprin kan hæmme den antikoagulerende virkning af warfarin og acenocoumarol, og

derfor kan højere doser af antikoagulantia være nødvendige. Det anbefales derfor at

overvåge koagulationstallene nøje, når antikoagulantia administreres sammen med

azathioprin.

Neuromuskulære blokkere

Det er klinisk bevist, at azathioprin antagoniserer effekten af ikke-depolariserende

muskelafslappende midler. Eksperimentelle data bekræfter, at azathioprin modvirker den

neuromuskulære blokade, som ikke-depolariserende midler giver, og viser, at azathioprin

forstærker den neuromuskulære blokade, som depolariserende midler giver (se pkt. 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Se pkt. 4.4.

Graviditet

Det er vist, at der forekommer betydelig overførsel via placenta og fostervand af

azathioprin og metabolitter heraf fra moder til foster.

Azathioprin "Ebewe" bør ikke anvendes til gravide eller til kvinder, der kan blive gravide i

den nærmeste fremtid, uden at de potentielle risici er opvejet mod fordelene.

Der er modstridende oplysninger om teratogenecitet hos mennesker. Som med al

cytotoksisk kemoterapi bør effektiv kontraception tilrådes, hvis en af parterne får

azathioprin.

I dyreforsøg var azathioprin teratogent og embryotoksisk (se pkt. 5.3).

Azathioprin og dets metabolitter blev fundet i lave koncentrationer i fosterblod og

fostervand efter administration til moderen.

dk_hum_35919_spc.doc

Side 8 af 18

Der er rapporteret leukopeni og/eller thrombocytopeni hos en del af de nyfødte, hvis moder

fik azathioprin gennem hele graviditeten.

Efter in utero eksponering med azathioprin i kombination med prednison, er der set en

midlertidig nedsættelse af immunfunktionen. Intrauterin væksthæmning og for tidlig fødsel

er rapporteret ved administration af azathioprin sammen med prednisolon. Konsekvenserne

på lang sigt af disse egenskaber hos azathioprin er ikke kendte, men mange børn udsat for

azathioprin in utero har nu levet de første ti år uden rapporterede problemer.

Amning

6-Mercaptopurin er identificeret i kolostrum og brystmælk hos kvinder i behandling med

azathioprin. Amning og samtidig brug af azathioprin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ingen data på azathioprins påvirkning af evnen til at køre bil og betjene maskiner.

Baseret på lægemidlets farmakologi forventes der ingen negativ indvirkning på evnen til at

udføre sådanne aktiviteter.

4.8

Bivirkninger

Ca. 15 % af patienterne kan forventes at få bivirkninger. Typen, hyppigheden og graden af

bivirkningerne afhænger af dosen af azathioprin og behandlingsvarigheden samt af

patientens tilgrundliggende sygdom eller samtidig anden behandling.

Den primære bivirkning med azathioprin er en dosisrelateret, generelt reversibel,

undertrykkelse af knoglemarvsfunktionen udtrykt som leukopeni, thrombocytopeni og

anæmi. Leukopeni kan opstå hos mere end 50 % af alle patienter behandlet med

konventionelle doser af azathioprin. Andre manifestationer af knoglemarvssuppression,

såsom thrombocytopeni, anæmi, macrocytose eller megaloblastiske knoglemarvsændringer

ses mindre hyppigt.

Typen og hyppigheden af bivirkningerne af azathioprin er opsummeret i følgende skema:

dk_hum_35919_spc.doc

Side 9 af 18

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Ikke kendt

(frekvens

kan ikke

fastslås ud

fra

tilgængelig

e data)

Infektioner

parasitære

sygdomme

Hos 20 % af

patienter med

renalt

allotransplanta

t (RH)

Øget

følsomhed

over for

infektion hos

patienter med

inflammatoris

k tarmsygdom

Hos <1 % af

patienter med

rheumatoid

arthritis (RA);

bakterielle og

virale

infektioner,

infektioner

forbundet

neutropeni

Benigne,

maligne og

uspecificere

-de tumorer

(inklusive

cyster og

polypper)

Hos op til 2,8

% af RH-

patienter (med

faldende

hyppighed):

Pladeepitelcar

-cinom i

huden, non-

Hodgkins-

lymfom,

cervix-cancer,

Kaposis

sarcom,

vulvacancer

Post-

transplantatio

lymfoprolife-

rativ sygdom

Neoplasmer,

herunder

lymfoproliferativ

e sygdomme,

hudcancer

(melanom og

non-melanom),

sarkomer

(Kaposis og non-

Kaposis) og

cervixcancer in

situ (se pkt. 4.4).

Akut myeloid

leukæmi og

myelodysplas

-tisk syndrom

Blod og

lymfesyste

Leukopeni

- hos >50 %

med RH

(signifikant

hos 16 %),

- hos 28 %

med RA,

- hos 15 %

med Crohns

sygdom

Trombocyto-

peni, anæmi.

Signifikant

leukopeni hos

5,3 % af RA-

patienter

Granulocyto-

peni,

pancytopeni og

aplastisk anæmi,

megaloblastisk

anæmi,

erytrohypoplasi

Immun-

systemet

Overfølsom-

hedsreaktion,

herunder

generel

malaise,

hypotension,

svimmelhed,

leukocytose,

exanthem,

voldsom

kvalme og

Overfølsom-

hedsreaktion

med dødelig

udgang

dk_hum_35919_spc.doc

Side 10 af 18