Avastin

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
bevacizumab
Tilgængelig fra:
Roche Registration GmbH
ATC-kode:
L01XC07
INN (International Name):
bevacizumab
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Carcinoma, Non-Small-Cell Lung, Bryst Neoplasmer, Æggestokkene Neoplasmer, Tyk-Og Endetarmskræft Neoplasmer, Karcinom, Renal Cell
Terapeutiske indikationer:
Bevacizumab i kombination med fluoropyrimidinbaseret kemoterapi er indiceret til behandling af voksne patienter med metastatisk carcinom i tyktarm eller rektum. Bevacizumab i kombination med paclitaxel er angivet for den første linje behandling af voksne patienter med metastatisk brystkræft. For yderligere information, så som human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) status. Bevacizumab i kombination med capecitabin er angivet for den første linje behandling af voksne patienter med metastatisk brystkræft hos hvem behandling med anden kemoterapi muligheder, herunder taxaner eller antracykliner ikke anses for hensigtsmæssigt. Patienter, som har modtaget taxan- og anthracyclin-holdige regimer i adjuvansindstillingen inden for de sidste 12 måneder, bør udelukkes fra behandling med Avastin i kombination med capecitabin. For yderligere oplysninger, at HER2-status. Bevacizumab, i tillæg til platin-baseret kemoterapi er indiceret til første-linje-behandling af voksne patienter med inoperabel avanceret, metastat
Produkt oversigt:
Revision: 54
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000582
Autorisation dato:
2005-01-12
EMEA kode:
EMEA/H/C/000582

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Avastin 25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

bevacizumab

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da det

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygesplejersken, hvis en bivirkning bliver værre, eller du

får bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Avastin

Sådan skal du bruge Avastin

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Avastin indeholder det aktive stof bevacizumab, som er et humaniseret monoklonalt antistof (et type

protein, som normalt laves af immunsystemet, og som hjælper med at beskytte kroppen mod

infektioner og kræft). Bevacizumab bindes selektivt til et protein, som kaldes human vaskulær

endotelial vækstfaktor (VEGF), som findes på indersiden af blod- og lymfekar i kroppen. VEGF-

proteinet får blodkarrene i kræftknuden til at vokse. Disse blodkar forsyner tumoren med

næringsstoffer og ilt. Når bevacizumab først er bundet til VEGF, forhindres tumoren i at vokse, idet

væksten af de blodkar, som forsyner tumoren med næringsstoffer og ilt, blokeres.

Avastin er medicin som anvendes hos voksne til behandling af fremskreden kræft i tyktarmen eller

endetarmen. Avastin vil blive givet i kombination med kemoterapibehandling, der indeholder

fluoropyrimidin.

Avastin anvendes også hos voksne til behandling af metastatisk brystkræft. Når det anvendes til

patienter med brystkræft, vil det blive givet sammen med et cytostatikum (lægemiddel mod kræft), der

hedder paclitaxel eller capecitabin.

Avastin bruges også hos voksne til behandling af fremskreden ikke-småcellet lungekræft. Avastin vil

blive givet sammen med kemoterapibehandling, der indeholder platin.

Avastin bruges også hos voksne til behandling af fremskreden ikke-småcellet lungekræft, når

kræftcellerne har bestemte mutationer i et protein, der kaldes epidermal vækstfaktor-receptor (EGFR).

Avastin vil blive givet sammen med erlotinib.

Avastin bruges også hos voksne til behandling af fremskreden nyrekræft. Når det anvendes til

patienter med nyrekræft, bliver det givet sammen med en anden type medicin, som kaldes interferon.

Avastin bruges også hos voksne til behandling af fremskreden kræft i æggestokkene, kræft i

æggeledere eller primær bughindekræft. Når det anvendes til patienter med kræft i æggestokkene,

kræft i æggeledere eller primær bughindekræft, bliver det givet sammen med carboplatin og paclitaxel.

Når lægemidlet anvendes til voksne patienter med fremskreden kræft i æggestokkene, kræft i

æggelederne eller primær bughindekræft, hvor sygdommen er kommet igen mere end 6 måneder efter

sidste kemoterapi, som indeholdt platin, vil Avastin blive givet sammen med carboplatin og

gemcitabin eller sammen med carboplatin og paclitaxel.

Når lægemidlet anvendes til voksne patienter med fremskreden kræft i æggestokkene, kræft i

æggeledere eller primær bughindekræft, hvor sygdommen er kommet igen tidligere end 6 måneder

efter sidste kemoterapi, som indeholdt platin, vil Avastin blive givet sammen med paclitaxel eller

topotecan eller pegyleret liposomal doxorubicin.

Avastin bruges også i behandlingen af voksne patienter med vedvarende livmoderhalskræft, med

livmoderhalskræft, som er kommet igen, eller med livmoderhalskræft, der har spredt sig (dannet

metastaser). Avastin bliver givet sammen med paclitaxel og cisplatin eller med paclitaxel og topotecan

til patienter, som ikke kan få platin.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Avastin

Brug ikke Avastin:

hvis du er allergisk over for bevacizumab eller et af de øvrige indholdsstoffer i Avastin (angivet

i punkt 6).

hvis du er allergisk over for celleprodukter fra kinesisk hamsterovarie (CHO) eller overfor andre

rekombinante humane eller humaniserede antistoffer.

hvis du er gravid.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før du bruger Avastin:

Det er muligt, at Avastin kan øge risikoen for, at der dannes huller i tarmvæggen. Tal med din

læge, hvis du har tilstande, som forårsager betændelse i maveregionen (f.eks. diverticulitis,

mavesår, tyktarmsbetændelse forbundet med kemoterapi).

Avastin kan øge risikoen for, at der dannes abnorme forbindelser eller passager mellem to

organer eller blodårer. Risikoen for at udvikle en rørformet forbindelse (fistel) mellem skeden

og et eller andet sted på tarmen kan øges, hvis du har vedvarende livmoderhalskræft, hvis

livmoderhalskræften er kommet igen, eller hvis livmoderhalskræften har spredt sig.

Avastin kan øge risikoen for blødning eller problemer med sårhelingen efter operation. Hvis du

skal opereres, hvis du har fået foretaget en større operation indenfor de sidste 28 dage, eller hvis

du har et sår efter en operation, som ikke er helet, må du ikke få Avastin.

Avastin kan øge risikoen for udvikling af alvorlige infektioner i huden eller i de dybereliggende

lag under huden, især hvis du har haft hul i tarmen eller problemer med sårheling.

Avastin kan øge hyppigheden af forhøjet blodtryk. Hvis du har forhøjet blodtryk, som ikke er

velbehandlet med blodtrykssænkende medicin, skal du kontakte din læge, fordi det er vigtigt at

sikre, at dit blodtryk er under kontrol, før du starter i behandling med Avastin.

Hvis du har eller har haft et aneurisme (udvidelse og svækkelse af en blodårevæg) eller en rift i

en blodårevæg.

Avastin kan øge risikoen for at få protein i urinen, især hvis du har forhøjet blodtryk.

Risikoen for at udvikle blodpropper i arterierne (en type blodkar) kan øges, hvis du er over 65

år, hvis du har sukkersyge, eller hvis du tidligere har haft blodpropper i arterierne. Tal med din

læge, eftersom blodpropper kan forårsage hjerteanfald og slagtilfælde.

Avastin kan også øge risikoen for at udvikle blodpropper i venerne (en type blodkar),

Avastin kan forårsage blødning, især tumor-relateret blødning. Kontakt din læge, hvis du eller

din familie har tendens til blødningsproblemer, eller hvis du tager blodfortyndende medicin.

Det er muligt, at Avastin kan forårsage blødning i og omkring hjernen. Tal med din læge, hvis

du har kræftspredning, som påvirker hjernen.

Det er muligt, at Avastin kan øge risikoen for blødning i lungerne, herunder blodig hoste eller

spyt. Tal med din læge, hvis du tidligere har bemærket dette.

Avastin kan øge risikoen for at udvikle et svagt hjerte. Det er vigtigt, at din læge ved, om du

tidligere har fået antracykliner (for eksempel doxorubicin, en speciel slags kemoterapi, som

bruges mod nogle kræfttyper), om du har fået strålebehandling af brystet, eller om du har en

hjertesygdom.

Avastin kan forårsage infektioner og nedsætte antallet af neutrofiler (en type blodceller, som er

vigtige for at beskytte dig mod bakterier).

Det er muligt, at Avastin kan forårsage allergiske og/eller infusionsrelaterede reaktioner. Fortæl

lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du tidligere har oplevet problemer efter

injektioner, såsom svimmelhed/fornemmelse af at besvime, kortåndethed, hævelse eller

hududslæt.

En sjælden neurologisk bivirkning kaldet posteriort reversibelt encefalopati- syndrom (PRES)

har været knyttet til Avastinbehandling. Hvis du får hovedpine, synsforstyrrelser, bliver omtåget

eller får kramper med eller uden forhøjet blodtryk, skal du kontakte lægen.

Kontakt din læge, også selvom du kun tidligere har oplevet de ovennævnte tilstande.

Før du får Avastin, eller imens du bliver behandlet med Avastin:

hvis du har eller har haft smerter i munden, tænderne og/eller kæben, hævelse eller sår inde i

munden, følelsesløshed eller en følelse af tyngde i kæben, eller får en løs tand, skal du straks

fortælle det til din læge og tandlæge.

hvis du behøver invasiv tandbehandling (f.eks. tandudtrækning) eller en tandoperation, skal du

fortælle din tandlæge, at du er i behandling med Avastin, især hvis du også bliver eller er blevet

behandlet med bisfosfonater, som injektion i blodet.

Du kan blive rådet til at få foretaget et tandeftersyn, før du starter i behandling med Avastin.

Børn og unge

Det frarådes at anvende Avastin til børn og unge under 18 år, da sikkerheden og fordelene ved Avastin

ikke er fastlagt hos denne patientgruppe.

Der er rapporteret tilfælde af dødt knoglevæv (nekrose) i andre knogler end i kæben hos patienter

under 18 år, som blev behandlet med Avastin.

Brug af anden medicin sammen med Avastin

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin, for nylig har brugt anden

medicin eller planlægger at bruge anden medicin..

Kombination af Avastin med en anden medicin, sunitinibmalat (ordineret for kræft i nyrerne eller

mave- tarmkanalen) kan forårsage alvorlige bivirkninger. Tal med din læge for at sikre, at du ikke

kombinerer disse 2 lægemidler.

Fortæl din læge, hvis du får en platin- eller taxan-baseret behandling til lungekræft eller til

brystkræft, som har spredt sig. Kombination af Avastin og disse behandlinger kan øge risikoen for

alvorlige bivirkninger.

Fortæl det til din læge, hvis du får eller for nylig har fået strålebehandling.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Du må ikke anvende denne medicin, hvis du er gravid. Avastin kan skade det ufødte barn, da det kan

standse dannelsen af nye blodkar. Din læge bør vejlede dig om anvendelsen af prævention under

behandlingen med Avastin og i mindst 6 måneder efter sidste Avastindosis.

Fortæl straks din læge, hvis du er gravid, bliver gravid under behandling med Avastin eller har planer

at blive gravid.

Du må ikke amme under behandling med Avastin og i mindst 6 måneder efter sidste Avastindosis, da

Avastin kan påvirke væksten og udviklingen af dit barn.

Avastin kan nedsætte kvinders frugtbarhed. Kontakt din læge for at få yderligere information.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken til råds, før du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er ikke påvist, at Avastin nedsætter din evne til at køre bil eller betjene maskiner.

Alligevel er der rapporteret søvnighed og besvimelse ved anvendelse af Avastin. Hvis du oplever

symptomer, som påvirker dit syn eller din koncentrationsevne eller din reaktionsevne, skal du lade

være med at køre bil og betjene maskiner, før symptomerne er forsvundet.

Vigtig information vedrørende hjælpestoffer i Avastin

Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. hætteglas og betragtes derfor

værende ”natriumfri”.

3.

Sådan skal du bruge Avastin

Dosering og indgivelseshyppighed

Dosis af Avastin afhænger af din legemsvægt og af den type kræft, der skal behandles. Den anbefalede

dosis er 5 mg, 7,5 mg, 10 mg eller 15 mg pr. kilo legemsvægt. Din læge vil ordinere den Avastindosis,

som passer til dig. Du vil blive behandlet med Avastin én gang hver 2. eller 3. uge. Antallet af

infusioner, som du skal have, afhænger af, hvordan du reagerer på behandlingen. Du skal fortsætte

med Avastin, indtil Avastin ikke længere hindrer tumoren i at vokse. Din læge vil diskutere det med

dig.

Indgivelsesmetode og indgivelsesvej

Avastin er et koncentrat til opløsning til infusion. Afhængig af den dosis, som er foreskrevet til dig, vil

en del af indholdet i Avastinhætteglasset eller hele indholdet blive fortyndet med

natriumchloridopløsning (saltvandsopløsning) før anvendelsen. Du vil få den fortyndede

Avastinopløsning af en læge eller sygeplejerske ved intravenøs infusion (et drop i din vene). Den

første infusion vil vare 90 minutter. Hvis den tåles godt, vil den næste infusion vare 60 minutter.

Efterfølgende infusioner vil måske kun vare 30 minutter.

Behandlingen med Avastin skal midlertidigt afbrydes

hvis du får svært forhøjet blodtryk, der kræver behandling med blodtryksmedicin,

hvis du har problemer med sårheling efter en operation,

hvis du skal opereres.

Behandlingen med Avastin skal stoppes permanent, hvis du får

svært forhøjet blodtryk, som ikke kan kontrolleres med blodtrykssænkende medicin, eller hvis

blodtrykket pludseligt stiger alvorligt,

protein i urinen, efterfulgt af hævelser på kroppen,

hul i tarmvæggen,

en abnorm, rørformet forbindelse eller passage mellem luftrøret og spiserøret, mellem indre

organer og huden, mellem skeden og et eller andet sted på tarmen eller mellem andre væv, som

ikke normalt er forbundet (fistel), og som lægen vurderer er alvorlig,

alvorlige infektioner i huden eller i de dybereliggende lag under huden,

en blodprop i arterierne,

en blodprop i lungerne,

svær blødning.

Hvis du har fået for meget Avastin

Du kan få svær migræne. Hvis det sker, skal du straks tale med din læge, apotekspersonalet eller

sygeplejersken herom.

Hvis en Avastindosis glemmes

Din læge beslutter, hvornår du skal have den næste Avastindosis. Du bør tale med din læge

herom.

Hvis du holder op med at få Avastin

Hvis behandlingen med Avastin stoppes, kan virkningen på tumorvæksten ophøre. Stop ikke

behandlingen med Avastin før, du har diskuteret det med din læge.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er noget du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Tal med lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke fremgår af denne indlægsseddel.

De bivirkninger, der er vist nedenfor, blev observeret, når Avastin blev givet sammen med

kemoterapi. Det betyder ikke at disse bivirkninger nødvendigvis kun skyldes Avastin.

Allergiske reaktioner

Hvis du får en allergisk reaktion, skal du med det samme fortælle det til din læge eller sygeplejersken.

Symptomerne kan inkludere vejrtrækningsbesvær eller brystsmerter. Du kan også opleve hudrødme

eller blussende hud, udslæt, kuldegysninger og rysten eller kvalme og opkastning.

Du skal omgående søge hjælp, hvis du får en af de nedenfor anførte bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger, som kan være

meget almindelige

(påvirker flere end 1 patient ud af 10),

omfatter:

forhøjet blodtryk,

følelsesløshed eller prikkende fornemmelse i hænder og fødder,

nedsat antal af celler i blodet, inklusive hvide blodlegemer som hjælper med at bekæmpe

infektioner i kroppen (kan være ledsaget af feber) og celler, der hjælper blodet med at størkne,

svaghedsfølelse og mangel på energi,

træthed,

diarré, kvalme, opkastning og mavesmerte

Alvorlige bivirkninger, som kan være

almindelige

(påvirker 1 til 10 patienter ud af 100), omfatter:

huller i tarmen,

blødning, herunder blødning i lungerne hos patienter med ikke-småcellet lungekræft,

blokering af arterier på grund af en blodprop,

blokering af vener på grund af en blodprop,

blokering af blodårerne i lungerne på grund af en blodprop,

blokering af vener i benene på grund af en blodprop,

hjertesvigt

problemer med sårheling efter operation,

rødme, afskalning, ømhed, smerter eller blisterdannelse på fingre eller fødder,

nedsat antal røde blodlegemer i blodet,

mangel på energi,

mave- og tarmproblemer,

muskel- og ledsmerter, muskelsvaghed,

mundtørhed kombineret med tørst og/eller nedsat urinmængde eller mørkfarvet urin,

inflammation (betændelseslignende reaktion) i slimhinder i mund og tarme, lunger og luftveje,

kønsdele og urinveje,

sår i munden og spiserøret, som kan være smertefulde og forårsage synkeproblemer,

smerter, inklusive hovedpine, rygsmerter, bækkensmerter og smerter omkring endetarmen,

lokaliseret ansamling af pus,

infektion, specielt infektion i blodet eller blæren,

nedsat blodtilførsel til hjernen eller slagtilfælde,

søvnighed,

næseblod,

forøgelse af hjerterytmen (pulsen),

tarmblokade,

unormal urintest (protein i blodet),

kortåndethed eller lavt indhold af ilt i blodet,

infektion i huden eller i de dybereliggende lag under huden,

fistel: abnorm, rørformet forbindelse mellem indre organer og hud eller andre væv, som normalt

ikke er forbundet, inklusive forbindelse mellem skeden og tarmen hos patienter med

livmoderhalskræft.

Alvorlige bivirkninger med

ukendt

hyppighed (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige

data) omfatter:

alvorlige infektioner i huden eller underliggende lag, især hvis du har haft huller i tarmvæggen

eller problemer med sårheling

allergiske reaktioner (symptomer kan være vejrtrækningsproblemer, ansigtsrødme, udslæt, lavt

blodtryk eller højt blodtryk, lav iltmængde i blodet, brystsmerter eller kvalme/opkastning),

negativ påvirkning af kvinders evne til at få børn (for yderligere anbefalinger se nedenfor efter

bivirkningslisten)

tilstand i hjernen (posteriort reversibelt encefalopati syndrom) med symptomer såsom kramper,

hovedpine, forvirring og synsforstyrrelser,

symptomer, som tyder på ændringer i den normale hjernefunktion (hovedpine, synsforstyrrelser,

forvirring eller kramper) og højt blodtryk,

en udvidelse og svækkelse af en blodårevæg eller en rift i en blodårevæg (aneurismer og

arterielle dissektioner),

tilstopning af meget små blodårer i nyrerne,

abnormt højt blodtryk i lungernes blodårer, som forårsager, at højre side af hjertet arbejder

hårdere end normalt,

hul i skillevæggen mellem de to næsebor,

hul i maven eller tarmen

åbent sår eller hul i slimhinderne i maven eller tyndtarmen (symptomer kan være mavesmerter,

oppustethed, sort tjæreagtig afføring eller blod i afføringen eller blod i opkast),

blødning fra den nedre del af tyktarmen

skader i tandkødet med en blotlagt kæbeknogle, der ikke heler; kan være forbundet med smerter

og inflammation (betændelseslignende tilstand) i det omgivende væv (for yderligere

anbefalinger se nedenfor efter bivirkningslisten),

hul i galdeblæren (symptomer kan være mavesmerter, feber og kvalme/opkastning),

Du skal søge hjælp så hurtigt som muligt, hvis du får en af nedenfor nævnte bivirkninger.

Meget almindelige bivirkninger

(påvirker flere end 1 patient ud af 10)

,

som ikke var alvorlige,

omfatter:

forstoppelse,

tab af appetit,

feber,

problemer med øjnene (inklusive øget tåreproduktion),

taleforstyrrelser,

smagsforstyrrelser,

løbende næse,

tør hud, afskalning og inflammation (betændelseslignende tilstand) i huden, misfarvning af

huden,

vægttab

næseblod

Almindelige bivirkninger

(påvirker 1 til 10 patienter ud af 100)

,

som ikke er alvorlige, omfatter:

ændringer i stemmen og hæshed.

Patienter over 65 år har øget risiko for at få følgende bivirkninger:

blodprop i arterierne, som kan resultere i slagtilfælde eller hjertetilfælde,

reduktion i antallet af hvide blodceller i blodet og i antallet af celler, der hjælper blodet med at

størkne,

diarré,

kvalme,

hovedpine,

træthed,

forhøjet blodtryk.

Avastin kan også forårsage ændringer i de laboratorieundersøgelser, som din læge foretager. Disse

inkluderer: Nedsat antal hvide blodceller, specielt neutrofile (en type hvide blodceller, som hjælper

mod infektioner), protein i urinen, nedsat kalium, nedsat natrium eller nedsat fosfor (mineral) i blodet,

øget sukker i blodet, øget basisk fosfatase (et enzym) i blodet, forhøjet serum-kreatinin (et protein,

som måles ved en blodprøve og bruges til at vurdere din nyrefunktion), nedsat hæmoglobin (findes i

røde blodceller, og som transporterer ilt), som kan være alvorlig.

Smerter i munden, tænderne og/eller kæben, hævelse eller sår inde i munden, følelsesløshed eller en

følelse af tyngde i kæben eller løsnen af en tand. Dette kan være tegn og symptomer på knogleskade i

kæben (osteonekrose). Fortæl straks din læge og tandlæge, hvis du oplever nogle af ovenstående

symptomer.

Kvinder, som ikke er kommet i overgangsalderen (kvinder, som har en menstruationscyklus) kan

opleve, at deres menstruation bliver uregelmæssig eller udebliver, og at deres frugtbarhed bliver

nedsat. Hvis du overvejer at få børn, skal du rådføre dig med din læge, før behandlingen påbegyndes.

Avastin er blevet udviklet og fremstillet til behandling af kræft efter injektion i blodbanen. Det er ikke

blevet udviklet eller fremstillet til injektion i øjet. Det er derfor ikke godkendt til anvendelse på denne

måde. Hvis Avastin injiceres direkte i øjet (ikke-godkendt brug), kan følgende bivirkninger

forekomme:

infektion eller vævsirritation (inflammation) i øjeæblet,

røde øjne, små partikler eller pletter i synsfeltet (”flyvende fluer”), øjensmerter,

lysglimt, som bevæger sig som ”flyvende fluer”, og som udvikler sig til tab af noget af synet,

forhøjet tryk i øjet,

blødning i øjet.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apotekespersonalet eller sygeplejersken. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende

kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på den ydre karton og på hætteglasset efter

forkortelsen ”EXP”. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 ºC – 8

Må ikke fryses.

Hætteglassene skal altid opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Infusionsopløsningen skal anvendes umiddelbart efter fortyndingen. Hvis den ikke anvendes straks, er

opbevaringstider og -betingelser efter fortynding brugerens ansvar og bør normalt ikke overstige 24

timer ved 2 ºC - 8 ºC, medmindre infusionsopløsningen er fremstillet under sterile forhold. Når

fortyndingen har fundet sted under sterile forhold, er Avastin stabil i 30 dage ved 2 ºC - 8 ºC og

yderligere i 48 timer ved 2 ºC - 30 ºC.

Brug ikke Avastin, hvis du opdager partikler eller misfarvning før indgift.

Spørg apoteketspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

Avastin indeholder:

Aktivt stof; bevacizumab.

Hver ml koncentrat indeholder 25 mg bevacizumab svarende til 1,4

til 16,5 mg/ml efter foreskreven fortynding.

Hvert 4 ml hætteglas indeholder 100 mg bevacizumab svarende til 1,4 mg/ml efter foreskreven

fortynding.

Hvert 16 ml hætteglas indeholder 400 mg bevacizumab svarende til 16,5 mg/ml efter

foreskreven fortynding.

Øvrige indholdsstoffer: Trehalosedihydrat, natriumphosphat, polysorbat 20 og vand til

injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Avastin er et koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Koncentratet er en klar, farveløs til lysebrun

væske i et hætteglas af glas med gummilukke. Hvert hætteglas indeholder 100 mg bevacizumab i 4 ml

opløsning eller 400 mg bevacizumab i 16 ml opløsning. Hver pakning med Avastin indeholder et

hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Fremstiller

Roche Pharma AG,

Emil-Barrell Str. 1,

79639 Grenzach-Wyhlen,

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími:+354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Denne indlægsseddel blev senest ændret den

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om Avastin på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Avastin 25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat indeholder 25 mg bevacizumab*.

Hvert 4 ml hætteglas indeholder 100 mg bevacizumab.

Hvert 16 ml hætteglas indeholder 400 mg bevacizumab.

Se pkt. 6.6. for anbefaling om fortynding og anden håndtering.

*Bevacizumab er et rekombinant humaniseret monoklonalt antistof, som fremstilles ved DNA-

teknologi i ovarieceller fra kinesiske hamster.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar til let opaliserende, farveløs til lysebrun væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Bevacizumab er, i kombination med kemoterapi baseret på fluoropyrimidin, indiceret til behandling af

voksne patienter med metastatisk karcinom i colon eller rectum.

Bevacizumab er, i kombination med paclitaxel, indiceret til 1.-linjebehandling af voksne patienter med

metastatisk brystkræft. Se pkt. 5.1 for yderligere oplysninger om human epidermal vækstfaktor

receptor 2- (HER2) status.

Bevacizumab er, i kombination med capecitabin, indiceret til 1.-linjebehandling af voksne patienter

med metastatisk brystkræft, for hvem anden kemoterapi inklusive taxaner eller antracykliner ikke

betragtes som værende hensigtsmæssig. Patienter, som har fået adjuverende behandling indeholdende

taxan eller antracyklin inden for de sidste 12 måneder, bør udelukkes fra behandling med Avastin i

kombination med capecitabin. Se pkt. 5.1 for yderligere oplysninger HER2-status.

Bevacizumab er, i kombination med platinbaseret kemoterapi, indiceret til 1.-linjebehandling af

voksne patienter med ikke-operabel fremskreden, metastatisk eller recidiverende, ikke-småcellet

lungekræft. Undtaget herfra er lungekræft med overvejende planocellulær histologi.

Bevacizumab er, i kombination med erlotinib, indiceret til 1.linjebehandling hos voksne patienter med

ikke-operabel fremskreden, metastatisk eller recidiverende ikke-planocellulær, ikke-småcellet

lungekræft med

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-

aktiverende mutationer (se pkt. 5.1).

Bevacizumab er, i kombination med interferon alfa-2a, indiceret til 1.-linjebehandling af voksne

patienter med fremskreden og/eller metastatisk renalcellekarcinom.

Bevacizumab er, i kombination med carboplatin og paclitaxel, indiceret til frontlinjebehandling af

voksne patienter med fremskreden

(International Federation of Gynecology and Obstetrics

(FIGO)

stadie III B, III C og IV) epitelial ovariecancer, tubacancer eller primær peritonealcancer (se pkt. 5.1).

Bevacizumab er, i kombination med carboplatin og gemcitabin eller i kombination med carboplatin og

paclitaxel, indiceret til behandling af voksne patienter med første recidiv af platinsensitiv epitelial

ovariecancer, tubacancer eller primær peritonealcancer, som ikke tidligere har fået behandling med

bevacizumab eller andre vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF)-hæmmere eller VEGF-receptor-

målrettede lægemidler.

Bevacizumab er, i kombination med paclitaxel, topotecan eller pegyleret liposomal doxorubicin,

indiceret til behandling af voksne patienter med platin-resistent recidiverende epitelial ovariecancer,

tubacancer eller primær peritonealcancer, som ikke har gennemgået mere end to kemoterapiregimer,

og som ikke tidligere har fået behandling med bevacizumab, andre VEGF-hæmmere eller med VEGF-

receptor-målrettede lægemidler (se pkt. 5.1).

Bevacizumab er, i kombination med paclitaxel og cisplatin eller alternativt med paclitaxel og

topotecan, hos patienter, som ikke kan behandles med platin, indiceret til behandling af voksne

patienter med persisterende, recidiverende eller metastatisk cervixcancer (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Avastin skal administreres under supervision af en læge med erfaring i anvendelse af antineoplastiske

lægemidler.

Dosering

Metastatisk kolorektalkræft (mCRC)

Den anbefalede dosis af Avastin administreres som intravenøs infusion og administreres enten som

5 mg/kg eller 10 mg/kg legemsvægt en gang hver 2. uge eller som 7,5 mg/kg eller 15 mg/kg

legemsvægt en gang hver 3. uge.

Det anbefales, at behandlingen fortsættes indtil progression af den underliggende sygdom eller indtil

uacceptabel toksicitet.

Metastatisk brystkræft (mBC)

Den anbefalede dosis af Avastin er 10 mg/kg legemsvægt en gang hver 2. uge eller 15 mg/kg

legemsvægt en gang hver 3. uge administreret som intravenøs infusion.

Det anbefales, at behandlingen fortsættes indtil progression af den underliggende sygdom eller indtil

uacceptabel toksicitet.

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

1.-linjebehandling af ikke-planocellulær NSCLC i kombination med platinbaseret kemoterapi

Avastin administreres sammen med platinbaseret kemoterapi i op til 6 behandlingsserier, efterfulgt af

behandling med Avastin som monoterapi indtil sygdomsprogression.

Den anbefalede dosis af Avastin er 7,5 mg/kg eller 15 mg/kg legemsvægt en gang hver 3. uge

administreret som intravenøs infusion.

Klinisk effekt hos patienter med NSCLC er vist ved dosering af både 7,5 mg/kg og 15 mg/kg.

(se pkt. 5.1)

.

Det anbefales, at behandlingen fortsættes indtil progression af den underliggende sygdom eller indtil

uacceptabel toksicitet.

1.-linjebehandling af ikke-planocellulær NSCLC med EGFR-aktiverende mutationer i kombination

med erlotinib

Der skal udføres EGFR-mutationstest før igangsættelse af kombinationsbehandling med Avastin og

erlotinib. Det er vigtigt, at grundigt validerede og robuste metoder anvendes for at hindre falsk

negative eller falsk positive resultater.

Den anbefalede dosis af Avastin, når det anvendes sammen med erlotinib, er 15 mg/kg legemsvægt en

gang hver 3. uge som intravenøs infusion.

Det anbefales, at behandling med Avastin i tillæg til erlotinib fortsættes indtil sygdomsprogression.

Se produktresuméet for erlotinib for information vedrørende dosering og administration af erlotinib.

Fremskreden og/eller metastatisk renalcellekarcinom (mRCC)

Den anbefalede dosis af Avastin er 10 mg/kg legemsvægt en gang hver 2. uge administreret som

intravenøs infusion.

Det anbefales, at behandlingen fortsættes indtil progression af den underliggende sygdom eller indtil

uacceptabel toksicitet.

Epitelial ovariecancer, tubacancer og primær peritonealcancer

Frontlinjebehandling:

Avastin administreres sammen med carboplatin og paclitaxel i op til 6

behandlingsserier, efterfulgt af fortsat behandling med Avastin som monoterapi indtil

sygdomsprogression eller i op til 15 måneder eller indtil uacceptabel toksicitet, alt efter hvad der

forekommer først.

Den anbefalede dosis af Avastin er 15 mg/kg legemsvægt en gang hver 3. uge administreret som

intravenøs infusion.

Behandling af platinfølsom recidiverende sygdom:

Avastin administreres enten sammen med

carboplatin og gemcitabin i 6 og op til 10 behandlingsserier eller sammen med carboplatin og

paclitaxel i 6 og op til 8 behandlingsserier, efterfulgt af fortsat behandling med Avastin som

monoterapi indtil sygdomsprogression. Den anbefalede Avastin-dosis er 15 mg/kg legemsvægt en

gang hver 3. uge administreret som intravenøs infusion.

Behandling af platinresistent recidiverende sygdom:

Avastin administreres i kombination med et af

følgende stoffer – paclitaxel, topotecan (givet ugentligt) eller pegyleret liposomal doxorubicin. Den

anbefalede Avastindosis er 10 mg/kg kropsvægt en gang hver 2. uge som intravenøs infusion. Når

Avastin administreres i kombination med topotecan (givet på dag 1-5 hver 3. uge), er den anbefalede

Avastindosis 15 mg/kg kropsvægt en gang hver 3. uge som intravenøs infusion. Det anbefales, at

behandlingen fortsætter indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet (se pkt. 5.1, Studie

MO22224).

Cervixcancer

Avastin administreres i kombination med et af følgende kemoterapiregimer: paclitaxel og cisplatin

eller paclitaxel og topotecan.

Den anbefalede dosis af Avastin er 15 mg/kg kropsvægt en gang hver 3. uge som intravenøs infusion.

Det anbefales, at behandlingen fortsættes indtil progression af den underliggende sygdom eller indtil

uacceptabel toksicitet (se pkt. 5.1)

Specielle patientgrupper

Ældre patienter:

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter ≥ 65 år.

Patienter med nedsat nyrefunktion:

Sikkerheden og effekten er ikke undersøgt hos patienter med

nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2)

.

Patienter med nedsat leverfunktion:

Sikkerheden og effekten er ikke undersøgt hos patienter med

nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Bevacizumabs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. De tilgængelige data er

beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Det er ikke relevant at anvende bevacizumab i den pædiatriske population for indikationerne

behandling af cancer i kolon, rektum, bryst, lunge, ovarie, æggeleder, peritoneum, cervix og nyre.

Administration

Initialdosis skal gives over 90 minutter som intravenøs infusion. Hvis den første infusion tolereres

godt, kan den næste infusion gives over 60 minutter. Hvis infusionen over 60 minutter tolereres godt,

kan alle efterfølgende infusioner gives over 30 minutter.

Bør ikke administreres som intravenøs støddosis eller som bolus.

Det anbefales ikke at nedsætte dosis på grund af bivirkninger. Hvis det er påkrævet skal behandlingen

enten seponeres permanent eller afbrydes midlertidigt, som beskrevet i pkt. 4.4.

Sikkerhedsforanstaltninger som skal tages før håndtering og administration af lægemidlet

For instruktion i fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6. Infusionsvæsker med Avastin

bør ikke administreres eller blandes med glucoseopløsninger. Dette lægemiddel må ikke blandes med

andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af indholdsstofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for præparater fremstillet i ovarieceller (CHO) fra kinesisk hamster eller

andre rekombinante eller humaniserede antistoffer.

Graviditet (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Sporbarhed

For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og

batchnummer tydeligt registreres.

Gastrointestinale perforationer og fistler

(se pkt. 4.8)

Patienter kan have en øget risiko for gastrointestinal perforation og galdeblæreperforation, når de

behandles med Avastin. En intra-abdominal inflammatorisk proces kan være en risikofaktor for

gastrointestinal perforation hos patienter med metastatisk kolorektalkræft, og der skal derfor iagttages

forsigtighed, når disse patienter behandles. Hos patienter, behandlet med Avastin for persisterende,

recidiverende eller metastatisk cervixcancer, er tidligere strålebehandling en risikofaktor for

gastrointestinal perforation og alle patienter, som fik gastrointestinal perforation, havde tidligere fået

strålebehandling,

Behandlingen skal seponeres permanent hos patienter, som udvikler gastrointestinal perforation.

Gastrointestinale-vaginale fistler i studie GOG-0240

Patienter, behandlet med Avastin for persisterende, recidiverende eller metastatisk cervixcancer, har

en øget risiko for dannelse af fistler mellem vagina og alle dele af mave-tarmkanalen

(gastrointestinale-vaginale fistler). Tidligere strålebehandling er en væsentlig risikofaktor for

udvikling af gastrointestinale-vaginale fistler, og alle patienter, som fik gastrointestinale-vaginale

fistler, havde tidligere fået strålebehandling. Recidiv af kræft indenfor strålefeltet af den tidligere

strålebehandling er yderligere en risikofaktor for udvikling af gastrointestinale-vaginale fistler.

Ikke-gastrointestinale fistler

(se pkt. 4.8)

Patienter kan have en øget risiko for udvikling af fistler, når de behandles med Avastin. Behandling

med Avastin skal seponeres permanent hos patienter med trakeo-øsofageale (TE) fistler eller med

andre fistler af grad 4 [

US National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse

Events

(NCI-CTCAE) version 3]. Der er kun begrænset information om fortsat brug af Avastin hos

patienter med andre fistler. Seponering af Avastin skal overvejes hos patienter med interne fistler, som

ikke dannes i mave-tarmkanalen.

Sårhelingskomplikationer

(se pkt. 4.8)

Avastin kan påvirke sårhelingen negativt. Der har været rapporteret alvorlige

sårhelingskomplikationer, herunder anastomotiske komplikationer, med dødelig udgang.

Behandlingen bør tidligst påbegyndes 28 dage efter større operationer, eller efter såret er fuldstændig

helet. Hos patienter, som udvikler problemer med sårheling under behandlingen, bør behandlingen

seponeres indtil såret er fuldstændig helet. Behandlingen bør midlertidigt stoppes før elektiv kirurgi.

Der er i sjældne tilfælde rapporteret nekrotiserende fasciitis, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter

behandlet med Avastin; dette har som regel været sekundært til sårhelingskomplikationer,

gastrointestinal perforation eller fisteldannelse. Avastin bør seponeres hos patienter, der udvikler

nekrotiserende fasciitis og relevant behandling straks påbegyndes.

Hypertension

(se pkt. 4.8)

Der er observeret øget forekomst af hypertension hos Avastinbehandlede patienter. Kliniske

sikkerhedsdata tyder på, at hyppigheden af hypertension sandsynligvis er dosisafhængig. Allerede

eksisterende hypertension skal være tilstrækkelig kontrolleret, inden Avastinbehandling påbegyndes.

Der foreligger ingen information om effekten af Avastin hos patienter, der har ukontrolleret

hypertension ved behandlingens påbegyndelse. Det anbefales at kontrollere blodtrykket under

behandlingen.

I de fleste tilfælde kunne hypertensionen kontrolleres tilstrækkeligt ved anvendelse af standard

antihypertensionsbehandling, der er tilpasset den individuelle situation og patient. Diuretika bør ikke

anvendes til behandling af hypertension hos patienter, som får cisplatinbaseret kemoterapi. Avastin

skal seponeres permanent, hvis en klinisk signifikant hypertension ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt

med standard antihypertensionsbehandling, eller hvis patienten udvikler hypertensiv krise eller

hypertensiv encefalopati.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

(se pkt. 4.8)

Der har været sjældne tilfælde af Avastinbehandlede patienter, som har udviklet symptomer, der

stemmer overens med PRES, en sjælden neurologisk forstyrrelse, som kan optræde med blandt andre

følgende tegn og symptomer: Kramper, hovedpine, forandret mental status, visuelle forstyrrelser eller

kortikal blindhed, med eller uden tilknyttet hypertension. PRES-diagnosen kræver bekræftelse ved en

hjernescanning, fortrinsvist magnetisk resonans- (MR) skanning. For patienter, der udvikler PRES,

anbefales behandling af symptomerne samt kontrol af hypertensionen samtidig med, at

Avastinbehandlingen afbrydes. Sikkerheden ved at genoptage behandlingen med Avastin hos

patienter, der tidligere har udviklet PRES, er ikke kendt.

Proteinuri

(se pkt. 4.8)

Patienter, som tidligere har haft hypertension, kan have øget risiko for at udvikle proteinuri, når de

behandles med Avastin. Der er evidens for, at alle grader af proteinuri (

US National Cancer Institute-

Common Terminology Criteria for Adverse Event

[NCI-CTCAE v.3]) kan være relateret til dosis. Det

anbefales at teste for proteinuri med en urinstix før og under behandlingen. Grad 4 proteinuri

(nefrotisk syndrom) blev set hos op til 1,4% af de patienter, som blev behandlet med Avastin.

Behandlingen skal seponeres permanent hos patienter, som udvikler nefrotisk syndrom [NCI-CTCAE

v.3].

Arteriel tromboemboli

(se pkt. 4.8)

I kliniske studier var forekomsten af arterielle tromboemboliske bivirkninger, inklusive

cerebrovaskulære tilfælde, transitorisk iskæmisk attak og myokardieinfarkter højere hos patienter, som

fik Avastin i kombination med kemoterapi sammenlignet med patienter, som fik kemoterapi alene.

Patienter, som behandles med Avastin samt kemoterapi, og som har en anamnese med arterielle

tromboemboliske hændelser eller, diabetes eller er over 65 år, har en øget risiko for at udvikle

arterielle tromboemboliske bivirkninger under behandlingen. Der skal iagttages forsigtighed, når disse

patienter behandles med Avastin.

Behandlingen skal seponeres permanent hos patienter, som udvikler arterielle tromboemboliske

bivirkninger.

Venøs tromboemboli

(se pkt. 4.8)

Patienter i Avastinbehandling kan have risiko for at udvikle venøse tromboemboliske bivirkninger,

herunder lungeemboli.

Patienter, behandlet med Avastin for persisterende, recidiverende eller metastatisk cervixcancer i

kombination med paclitaxel og cisplatin, kan have en øget risiko for venøse tromboemboliske

bivirkninger.

Avastin skal seponeres hos patienter med livstruende (grad 4) tromboemboliske bivirkninger, herunder

lungeemboli (NCI-CTCAE v. 3). Patienter med tromboemboliske bivirkninger ≤ grad 3 (NCI-CTCAE

v. 3) skal monitoreres nøje.

Blødninger

Patienter, som behandles med Avastin, har en øget risiko for at udvikle blødning, særligt

tumorassocieret blødning. Avastin bør seponeres permanent hos patienter, som får grad 3 eller 4

blødninger (NCI-CTCAE v. 3) under behandlingen med Avastin (se pkt. 4.8).

Patienter med ubehandlede CNS-metastaser, verificeret ved billeddiagnostik eller tegn og symptomer,

er rutinemæssigt blevet udeladt af kliniske studier med Avastin. Derfor er risikoen for CNS-blødning

hos disse patienter ikke blevet undersøgt prospektivt i randomiserede kliniske studier (se pkt. 4.8).

Patienter skal overvåges for tegn og symptomer på CNS-blødning, og behandling med Avastin skal

seponeres i tilfælde af intrakranial blødning.

Der findes ingen informationer om sikkerhedsprofilen af Avastin hos patienter med kongenit

hæmoragisk diatese, erhvervet koagulationsdefekt eller hos patienter, som får fuld dosis af

antikoagulantia for behandling af tromboemboli, før behandlingen med Avastin påbegyndes, da

sådanne patienter ikke indgik i de kliniske studier. Der skal derfor iagttages forsigtighed, før

behandlingen påbegyndes hos disse patienter. Patienter, der udviklede venøs trombose under

behandlingen, så dog ikke ud til at have en øget risiko for udvikling af blødning af grad 3 eller derover

(NCI-CTCAE v. 3), når de blev behandlet med en fuld warfarin-dosis og Avastin samtidigt.

Pulmonal blødning/hæmoptyse

Patienter med ikke små-cellet lungekræft, som behandles med Avastin, kan have risiko for svære og i

visse tilfælde dødelige pulmonale blødninger/hæmoptyse. Patienter med nylig pulmonal

blødning/hæmoptyse (> 2,5 ml rødt blod) bør ikke behandles med Avastin.

Aneurismer og arterielle dissektioner

Brug af VEGF-hæmmere hos patienter med eller uden hypertension kan fremme dannelse af

aneurismer og/eller arterielle dissektioner. Inden indledning af behandling med Avastin bør denne

risiko overvejes nøje for patienter med risikofaktorer såsom hypertension eller tidligere aneurisme.

Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF)

(se pkt. 4.8)

Bivirkninger, som er forenelige med CHF, er rapporteret i kliniske studier. Fundene spændte fra

asymptomatisk fald i venstre ventrikels uddrivningsfraktion til symptomatisk CHF, der krævede

behandling eller indlæggelse. Der bør udvises forsigtighed, når patienter med klinisk signifikant

hjertesygdom, såsom hjertekarsygdom eller kongestiv hjerteinsufficiens, behandles med Avastin.

De fleste patienter, som fik CHF, havde metastatisk brystkræft og var tidligere behandlet med

antracykliner, havde fået strålebehandling af venstre brystvæg eller havde andre risikofaktorer for

CHF.

Hos patienter i AVF3694g, som blev behandlet med antracykliner, og som ikke havde været behandlet

med antracykliner tidligere, blev der ikke observeret øget hyppighed af CHF (alle grader) i gruppen,

som blev behandlet med antracyklin + bevacizumab, sammenlignet med gruppen, som blev behandlet

med antracykliner alene. CHF-bivirkninger af grad 3 eller højere var lidt hyppigere hos patienter i

behandling med bevacizumab i kombination med kemoterapi end hos patienter, som blev behandlet

med kemoterapi alene. Dette er i overensstemmelse med resultater i andre studier af metastatisk

brystkræft hos patienter, som ikke fik samtidig behandling med antracykliner (NCI-CTCAE v. 3) (se

pkt. 4.8).

Neutropeni og infektioner

(se pkt. 4.8)

Der er observeret en øget hyppighed af alvorlig neutropeni, febril neutropeni eller infektion med eller

uden alvorlig neutropeni (herunder nogle dødsfald) hos patienter, som blev behandlet med visse

myelotoksiske kemoterapiregimer plus Avastin i forhold til kemoterapi alene. Dette er hovedsageligt

blevet observeret i kombination med platin- eller taxanbaserede terapier i behandlingen af NSCLC,

mBC og i kombination med paclitaxel og topotecan i behandlingen af persisterende, recidiverende

eller metastatisk cervixcancer.

Overfølsomhedsreaktioner/infusionsreaktioner

(se pkt. 4.8)

Der er risiko for, at patienterne udvikler infusions-/overfølsomhedsreaktioner. Omhyggelig

monitorering af patienten anbefales under og efter administration af bevacizumab, som det forventes

ved enhver infusion af et terapeutisk humaniseret monoklonalt antistof. Hvis der opstår en reaktion,

skal infusionen ophøre og passende medicinsk behandling iværksættes. En systematisk

præmedicinering anbefales ikke.

Osteonekrose af kæben

(se pkt. 4.8)

Tilfælde af osteonekrose af kæben er blevet rapporteret hos kræftpatienter behandlet med Avastin. De

fleste havde tidligere eller samtidigt fået behandling med intravenøse bisfosfonater, hvor osteonekrose

af kæben er en kendt risiko. Der bør udvises forsigtighed, når Avastin og intravenøse bisfosfonater

administreres samtidigt eller sekventielt.

Invasive tandprocedurer er også en kendt risikofaktor. Tandundersøgelse og passende forebyggende

tandbehandling bør overvejes før behandling med Avastin. Hvis muligt bør invasive tandprocedurer

undgås hos patienter, som tidligere er blevet eller bliver behandlet med intravenøse bisfosfonater.

Intravitreal anvendelse

Avastin er ikke formuleret til intravitreal anvendelse.

Øjensygdomme

Individuelle tilfælde og samling af tilfælde med alvorlige okulære bivirkninger er blevet rapporteret

efter ikke-godkendt intravitreal anvendelse af Avastin i hætteglas godkendt til intravenøs

administration til kræftpatienter. Disse bivirkninger inkluderede infektiøs endophthalmitis, intraokulær

inflammation såsom steril endophthalmitis, uveitis og vitritis, nethindeløsning, rift i

pigmentepitelcellelaget i nethinden, forhøjet intraokulært tryk, intraokulær blødning såsom corpus

vitreum blødning eller nethindeblødning og konjunktival blødning. Nogle af disse bivirkninger

resulterede i varierende grader af synstab, herunder permanent blindhed.

Systemiske bivirkninger efter intravitreal anvendelse

Der er påvist nedsat koncentration af cirkulerende vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF) efter

intravitreal anti-VEGF-behandling. Systemiske bivirkninger, herunder ikke-okulære blødninger og

arterielle tromboemboliske bivirkninger, er

blevet rapporteret efter intravitreal injektion af VEGF-

hæmmere.

Ovariesvigt/fertilitet

Avastin kan nedsætte fertiliteten hos kvinder (se pkt. 4.6 og 4.8). Fertilitetsbevarende strategier bør

derfor drøftes med kvinder i den fertile alder før igangsættelse af Avastinbehandling.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Effekt af antineoplastiske lægemidler på bevacizumabs farmakokinetik

Der er ikke observeret klinisk relevante interaktioner på bevacizumabs farmakokinetik af samtidigt

administreret kemoterapi,baseret på resultaterne fra populationsfarmakokinetiske analyser. Der var

hverken statistisk signifikante eller klinisk relevante forskelle på bevacizumabs clearance hos

patienter, som fik Avastin monoterapi, i forhold til patienter, som fik Avastin i kombination med

interferon alfa-2a, erlotinib eller kemoterapiregimer (IFL, 5-FU/LV, carboplatin/paclitaxel,

capecitabin, doxorubicin eller cisplatin/gemcitabin).

Bevacizumabs effekt på farmakokinetikken af andre antineoplastiske lægemidler

Der er ikke observeret

klinisk relevante interaktioner af bevacizumab på farmakokinetikken af samtidig administreret

interferon alfa 2a, erlotinib (og den aktive metabolit OSI-420) eller af følgende kemoterapeutika:

irinotecan (og den aktive metabolit SN38), capecitabin, oxaliplatin (bestemt ved måling af frit og totalt

platin) og cisplatin. Der kan ikke drages konklusion vedrørende bevacizumabs påvirkning af

gemcitabins farmakokinetik.

Kombination af bevacizumab og sunitinibmaleat

I to kliniske studier omhandlende metastatisk renalcellekarcinom, blev mikroangiopatisk hæmolytisk

anæmi (MAHA) rapporteret hos 7 ud af 19 patienter behandlet med bevacizumab (10 mg/kg hver 2.

uge) og sunitinibmaleat (50 mg daglig) i kombination.

MAHA er en hæmolytisk lidelse, som kan optræde med fragmentering af røde blodlegemer, anæmi og

thrombocytopeni. Nogle patienter kan derudover lide af hypertension (inklusive hypertensive kriser),

forhøjet kreatinin og neurologiske symptomer. Alle symptomerne var reversible efter afbrydelse af

behandling med bevacizumab og sunitinibmaleat (se

Hypertension

Proteinuria

PRES

i pkt. 4.4).

Kombination med platin- eller taxanbaserede terapier (se pkt. 4.4 og 4.8)

Øget hyppighed af alvorlig neutropeni, febril neutropeni eller infektion med eller uden alvorlig

neutropeni (herunder nogle dødsfald) er hovedsagelig blevet observeret hos patienter behandlet med

platin- eller taxanbaserede terapier i behandlingen af NSCLC og mBC.

Strålebehandling

Sikkerheden og effekten af samtidigt administreret strålebehandling og Avastin er ikke fastlagt.

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-monoklonale antistoffer i kombination med kemoterapi,

som indeholder bevacizumab

Der er ikke udført interaktionsstudier. EGFR-monoklonale antistoffer bør ikke anvendes til behandling

af metastatisk kolorektalkræft i kombination med kemoterapi, som indeholder bevacizumab.

Resultater fra de randomiserede fase III-studier, PACCE og CAIRO-2, hos patienter med metastisk

karcinom i colon eller rectum tyder på, at anvendelse af anti-EGFR monoklonale antistoffer,

henholdsvis panitumumab og cetuximab, i kombination med bevaxizumab og kemoterapi, er

forbundet med nedsat progressionsfri overlevelse (PFS) og/eller samlet overlevelse (OS) samt øget

toksicitet sammenlignet med bevacizumab og kemoterapi alene.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende effektiv kontraception under og i op til 6 måneder efter

behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra kliniske studier om anvendelse af Avastin til gravide kvinder. Dyrestudier har

vist reproduktionstoksicitet, inklusive malformationer (se pkt. 5.3). Det vides, at IgG passerer

placentabarrieren, og Avastin forventes at hæmme angiogenesen hos fostret og er dermed under

mistanke for at kunne forårsage alvorlige medfødte misdannelser ved indgivelse under graviditet. Efter

markedsføring er der observeret tilfælde af anormaliteter hos fostre, hvor moderen er blevet behandlet

med bevacizumab alene eller i kombination med kemoterapeutika med kendt embryotoksicitet (se pkt.

4.8). Avastin er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det vides ikke, om bevacizumab udskilles i human mælk. Idet maternel IgG udskilles i mælk, og da

bevacizumab kan skade barnets vækst og udvikling (se pkt. 5.3), skal kvinden stoppe med at amme

under behandlingen og i mindst 6 måneder efter sidste Avastindosis.

Fertilitet

Toksicitetsstudier på dyr med gentagne doser har vist, at bevacizumab kan have en ugunstig virkning

på hunners fertilitet (se pkt. 5.3). I et fase III-studie med adjuverende behandling hos patienter med

coloncancer har et substudie med præmenopausale kvinder vist en højere hyppighed af nye tilfælde af

ovariesvigt i bevacizumab-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen. Ovariefunktionen blev

genoprettet hos størstedelen af patienterne efter seponering af bevacizumab. Langtidsvirkningerne af

bevacizumab-behandling på fertiliteten er ukendt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Avastin påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Alligevel er søvnighed og synkope blevet rapporteret ved anvendelse af Avastin (se tabel 1, pkt. 4.8).

Hvis patienter oplever symptomer, som påvirker deres syn eller koncentration eller deres

reaktionsevne, bør de frarådes at køre bil eller betjene maskiner indtil symptomerne aftager.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Sikkerhedsprofilen for Avastin er baseret på data fra kliniske studier med over 5.700 patienter med

forskellige maligne sygdomme, som primært blev behandlet med Avastin i kombination med

kemoterapi.

De alvorligste bivirkninger var:

Gastrointestinale perforationer (se pkt. 4.4).

Blødninger, inklusive pulmonal blødning/hæmoptyse, som er mere almindelig hos patienter

med ikke-småcellet lungekræft (se pkt. 4.4).

Arteriel tromboemboli (se også pkt. 4.4).

De hyppigst observerede bivirkninger i alle kliniske studier hos patienter, som fik Avastin, var

hypertension, træthed eller asteni, diarré og abdominalsmerter.

Analyser af de kliniske sikkerhedsdata tyder på, at forekomst af hypertension og proteinuri efter

behandling med Avastin sandsynligvis er dosisafhængig.

Bivirkninger i tabelform

Bivirkninger, som er opsummeret i dette afsnit, er delt ind i følgende frekvenskategorier: Meget

almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden

(≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

tilgængelige data).

Tabel 1 og 2 opsummerer de bivirkninger, som er associeret til brugen af Avastin i kombination med

forskellige kemoterapiregimer til flere forskellige indikationer, i henhold til MedDRA-

systemorganklasse.

Tabel 1 viser frekvensen af alle bivirkninger, hvor der er fastslået årsagssammenhæng med Avastin

gennem

komparativ incidens, som er konstateret mellem behandlingsarme i kliniske studier (med mindst

10 % forskel i forhold til kontrolarmen for NCI-CTCAE grad 1-5 bivirkninger eller med mindst

2 % forskel i forhold til kontrolarmen for NCI-CTCAE grad 3-5 bivirkninger),

sikkerhedsstudier efter markedsføringstilladelse,

spontane indberetninger,

epidemiologiske studier/non-interventionsstudier eller observationsstudier,

eller ved evaluering af individuelle rapporter.

Tabel 2 viser frekvensen af alvorlige bivirkninger. Alvorlige bivirkninger defineres som bivirkninger

med mindst 2 % forskel i forhold til kontrolarmen i kliniske studier for NCI-CTCAE grad 3-5

bivirkninger. Tabel 2 inkluderer også bivirkninger, som markedsføringsindehaver har vurderet som

klinisk signifikante eller alvorlige.

Postmarketing-bivirkninger er inkluderet i både tabel 1 og 2, hvis relevant. Detaljeret information om

disse postmarketing-bivirkninger er givet i tabel 3.

I tabellerne er bivirkningerne anført under den relevante frekvenskategori i henhold til den højeste

frekvens, som observeredes ved nogen indikation.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne anført med de alvorligste først. Nogle af

bivirkningerne er almindelige ved behandling med kemoterapi, men Avastin kan forværre disse

bivirkninger, når det gives i kombination med kemoterapi, f.eks. palmoplantar

erytrodysæstesisyndrom med pegyleret liposomal doxorubicin eller capecitabin, perifer sensorisk

neuropati med paclitaxel eller oxaliplatin, negleproblemer og alopeci med paclitaxel og paronykie med

erlotinib.

Tabel 1.

Frekvenser for bivirkninger

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

alminde-

Sjælden

Meget

sjælden

Hyppighed

ikke kendt

Infektioner

parasitære

sygdomme

Sepsis

Absces

Cellulitis

Infektion

Urinvejs-

infektion

Nekroti-

serende

fasciitis

Blod og

lymfe-

system

Febril

neutropeni

Leukopeni

Neutropeni

Trombo-

cytopeni

Anæmi

Lymfopeni

Immun-

systemet

Overfølsom-

Infusions-

reaktioner

a,b,d

Meta-

bolisme og

ernæring

Anoreksi

Hypo-

magnesiæmi

Hyponatriæmi

Dehydrering

Nerve-

systemet

Perifer

sensorisk

neuropati

Dysartri

Cerebro-

vaskulære

hændelse

Synkope

Posteriort

reversi-

belt

encefalo-

Hyper-

tensiv

encefalo-

pati

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

alminde-

Sjælden

Meget

sjælden

Hyppighed

ikke kendt

Hovedpine

Dysgeusi

Søvnighed

pati

syndrom

a.b.d

Øjne

Øjengener

Tåreflåd

Hjerte

Kongestivt

hjertesvigt

Supra-

ventrikulær

takykardi

Vaskulære

sygdomme

Hyper-

tension

Tromboemboli

(venøs)

Trombo-

emboli

(arteriel)

Blødning

Dyb vene-

trombose

Renal

trombotisk

mikro-

angiopati

Aneurismer

og arterielle

dissektioner

Luftveje,

thorax og

media-

Stinum

Dyspnø

Rinitis

Epistaxis

Hoste

Pulmonal

blødning/

Hæmo-

ptyse

Lungeemboli

Hypoksi

Dysfoni

Pulmonal

hyper-

tension

Næse-

septum-

perforation

Mave-tarm-

kanalen

Rektal-

blødning

Stomatitis

Obstipation

Diarré

Kvalme

Opkastning

Abdominal-

smerter

Gastrointes-

tinal

perforation

Intestinal

perforation

Ileus

Intestinal

obstruktion

Rektovaginal

e fistler

Gastro-

intestinale

forstyrrelser

Proktalgi

Gastro-

intestinalt

ulcus

Lever og

galdeveje

Galde-blære-

perfora-

tion

Hud og

subkutane

væv

Sårhelings-

komplika-

tioner

Eksfoliativ

dermatitis

Tør hud

Misfarvet hud

Palmo-

plantar

erytro-

dysæstesi-

syndrom

Knogler,

led,

muskler og

Artralgi

Myalgi

Fistler

Muskel-

Osteo-

nekrose af

kæben

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

alminde-

Sjælden

Meget

sjælden

Hyppighed

ikke kendt

bindevæv

svaghed

Rygsmerter

Ikke-

mandibulær

osteo-

nekrose

Nyrer og

urinveje

Proteinuri

Det re-

produktive

system og

mammae

Ovariesvigt

b,c,d

Bækken-

smerter

Medfødte,

familiære

genetiske

sygdomme

Føtale

anormali-

teter

Almene

symptomer

reaktioner

på admini-

strations-

stedet

Asteni

Træthed

Pyreksi

Smerte

Slimhinde-

inflammation

Letargi

Under-

søgelser

Vægttab

Hvis bivirkningerne i kliniske studier er registreret som både bivirkning af alle grader og bivirkning af grad 3-5,

er den højeste frekvens, som er observeret hos patienter, rapporteret. Data er ikke justeret for forskelle i

tidspunktet i behandlingsforløbet.

For yderligere information henvises til Tabel 3 'Bivirkninger rapporteret post-marketing'.

Termerne repræsenterer grupperede bivirkninger, der beskriver et medicinsk koncept frem for en enkelttilstand

eller den foretrukne term i MedDRA (

Medical Dictionary for Regulatory Activities

). Denne gruppe

medicinske termer kan involvere samme underliggende patofysiologi (fx arterielle tromboemboliske

bivirkninger inklusive cerebrovaskulære tilfælde, myokardieinfarkt, transitorisk iskæmisk attak og andre

arterielle tromboemboliske hændelser).

Baseret på et substudie fra NSABP C-08 med 295 patienter.

For yderligere information henvises til nedenstående afsnit "Yderligere information om visse alvorlige

bivirkninger".

Rektovaginale fistler er de hyppigste fistler i kategorien gastrointestinale-vaginale fistler.

Kun observeret i den pædiatriske population.

Tabel 2.

Frekvens af alvorlige bivirkninger

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

alminde-

Sjælden

Meget

sjælden

Hyppighed

ikke kendt

Infektioner

parasitære

sygdomme

Sepsis

Cellulitis

Absces

a,b,d

Infektion

Urinvejs-

infektion

Nekroti-

serende

fasciitis

Blod og

lymfesyste

Febril

neutropeni

Leukopeni

Neutropeni

Trombo-

cytopeni

Anæmi

Lymfopeni

Immun-

systemet

Overføl-

sømhed

Infusions-

reaktioner

a,b,c

Meta-

bolisme og

ernæring

Dehydrering

Hypo-

natriæmi

Nerve-

systemet

Perifer

sensorisk

neuropati

Cerebro-

vaskulære

tilfælde

Synkope

Søvnighed

Hovedpine

Posteriort

reversibelt

encefalo-

pati

syndrom

a.b.c

Hyper-tensiv

encefalo-

pati

Hjerte

Kongestivt

hjertesvigt

Supra-

ventrikulær

takykardi

Vaskulære

sygdomme

Hyper-

tension

Trombo-

emboli

(arteriel)

Blødning

Trombo-

emboli

(venøs)

Dyb vene-

trombose

Renal

trombotisk

mikro-

angiopati

Aneurismer

og arterielle

dissektioner

Luftveje,

thorax og

mediast-

Inum

Pulmonal

blødning/

hæmoptyse

Lungeemboli

Epistaxis

Dyspnø

Hypoksi

Pulmonal

hyper-

tension

Næse-

septum-

perforation

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

alminde-

Sjælden

Meget

sjælden

Hyppighed

ikke kendt

Mave-tarm-

kanalen

Diarré

Kvalme

Opkastning

Abdominal-

smerter

Intestinal

perforation

Ileus

Intestinal

obstruktion

Rekto-

vaginale

fistler

Gastr

intestinale

forstyrrelser

Stomatitis

Proktalgi

Gastro-

intestinal

perfora-

tion

Gastro-

intestinalt

ulcus

Rektal-

blødning

Lever og

galdeveje

Galdeblærep

erfora-tion

Hud og

subkutane

væv

Sårhelings-

komplika-

tioner

Palmo-

plantar

erytro-

dysæstesi-

syndrom

Knogler,

led,

muskler og

bindevæv

Fistler

Myalgi

Artralgi

Muskel-

svaghed

Rygsmerter

Osteo-

nekrose af

kæben

Nyrer og

urinveje

Proteinuri

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

alminde-

Sjælden

Meget

sjælden

Hyppighed

ikke kendt

Det repro-

duktive

system og

mammae

Bækken-

smerter

Ovarie-

svigt

Medfødte,

familiære

genetiske

sygdomme

Føtale

anormali-

teter

Almene

symptomer

reaktioner

på admini-

strations-

stedet

Asteni

Træthed

Smerter

Letargi

Slimhinde-

inflammation

Tabel 2 viser frekvensen af alvorlige bivirkninger. Alvorlige bivirkninger defineres som bivirkninger med

mindst 2 % forskel i forhold til kontrolarmen i kliniske studier for NCI-CTCAE grad 3-5 bivirkninger. Tabel 2

inkluderer også bivirkninger, som markedsføringsindehaver har vurderet som klinisk signifikante eller alvorlige.

Disse klinisk signifikante bivirkninger blev rapporteret i kliniske studier, men grad 3-5 bivirkningerne opfyldte

ikke grænsen på mindst 2% forskel i forhold til kontrolarmen. Tabel 2 indeholder også klinisk signifikante

bivirkninger, som kun blev set post-marketing, og derfor kendes hverken frekvensen eller NCI-CTCAE-graden.

Disse klinisk signifikante bivirkninger er derfor inkluderet i Tabel 2 under kolonnen ”Hyppighed ikke kendt”

Termerne repræsenterer grupperede bivirkninger, der beskriver et medicinsk koncept frem for en enkelttilstand

eller MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) foretrukne term. Denne gruppe medicinske

termer kan involvere samme underliggende patofysiologi (fx arterielle tromboemboliske bivirkninger inklusive

cerebrovaskulære tilfælde, myokardieinfarkt, transitorisk iskæmisk attak og andre arterielle tromboemboliske

bivirkninger).

For yderligere information henvises til nedenstående afsnit "Yderligere information om visse

alvorlige bivirkninger".

For yderligere information se tabel 3 ”Bivirkninger rapporteret post-marketing”

Rektovaginale fistler er de hyppigste fistler i kategorien gastrointestinale-vaginale fistler.

Beskrivelse af udvalgte alvorlige bivirkninger

Gastrointestinale perforationer og fistler

(se pkt. 4.4.)

Avastin er blevet forbundet med alvorlige tilfælde af gastrointestinal perforation.

Gastrointestinal perforation er blevet rapporteret i kliniske studier med en hyppighed på mindre end

1 % hos patienter ikke-småcellet lungekræft, op til 1,3% hos patienter med metastatisk brystkræft, op

til 2,0 % hos patienter med metastatisk renalcellekarcinom eller hos patienter med ovariecancer og op

til 2,7 % (herunder gastrointestinale fistler og abscesser) hos patienter med metastatisk

kolorektalkræft. Fra et klinisk studie hos patienter med persisterende, recidiverende eller metastatisk

cervixcancer (studie GOG-0240), blev gastrointestinale perforationer (alle grader) rapporteret hos

3,2% af patienterne og alle havde tidligere fået stråling af bækkenet.

Forekomsten af disse bivirkninger varierede i type og intensitet fra fri luft set på et almindeligt

røntgenbillede af abdomen og som normaliseredes uden behandling til perforation af colon med

abdominal absces og dødeligt udfald. I nogle af disse tilfælde var intraabdominal inflammation

allerede erkendt, enten fra mavesår, tumornekrose, divertikulitis eller kemoterapiassocieret colitis.

Der blev rapporteret dødelig udgang i ca. en tredjedel af de alvorlige tilfælde af gastrointestinal

perforation, hvilket svarer til 0,2-1 % af alle Avastinbehandlede patienter.

I kliniske studier med Avastin er gastrointestinale fistler (alle grader) blevet rapporteret hos op til 2 %

af patienterne med metastatisk kolorektalkræft og ovariecancer, men blev også rapporteret mindre

hyppigt hos patienter med andre cancertyper.

Gastrointestinale-vaginale fistler i GOG-0240 studiet

I et studie hos patienter med persisterende, recidiverende eller metastatisk cervixcancer var

forekomsten af gastrointestinale-vaginale fistler 8,3 % hos Avastinbehandlede patienter og 0,9 % i

kontrolgruppen. Alle havde tidligere fået strålebehandling af bækkenet. Forekomsten af

gastrointestinale-vaginale fistler hos patienter, som var behandlet med Avastin+kemoterapi, var højere

hos patienter med recidiv indenfor strålefeltet af tidligere strålebehandling (16,7%) sammenlignet med

patienter, som ikke tidligere havde fået strålebehandling og/eller patienter med ingen recidiv indenfor

strålefeltet af tidligere strålebehandling (3.6%). Den tilsvarende forekomst hos kontrolgruppen, som

blev behandlet med kemoterapi alene, var henholdsvis 1,1% og 0,8%.

Patienter, som får gastroinstestinale-vaginale fistler, kan også have tarmobstruktion, som kræver

kirurgisk indgreb såvel som stomi.

Ikke gastrointestinale fistler

(se pkt. 4.4)

Brugen af Avastin er blevet forbundet med alvorlige tilfælde af fistler, herunder også letale tilfælde.

I et klinisk studie hos patienter med persisterende, recidiverende eller metastatisk cervixcancer (GOG-

0240) blev det rapporteret, at 1,8 % af de Avastinbehandlede patienter og 1,4 % af patienterne i

kontrolgruppen havde haft ikke-gastrointestinale -vaginale, -vesikale eller gynækologiske fistler.

Ved forskellige indikationer er der set fistler, der involverer andre dele af kroppen end mave-

tarmkanalen (f.eks. bronkopleurale og biliære fistler). Dette er rapporteret med en frekvens, der svarer

til ikke almindelig (≥ 0,1 % til < 1 %). Fistler er også rapporteret post-marketing.

Bivirkningerne blev rapporteret ved forskellige tidspunkter i behandlingen fra en uge efter

behandlingsstart med Avastin til mere end et år efter. De fleste bivirkninger optrådte inden for de

første 6 måneder af behandlingen.

Sårheling

(se pkt. 4.4)

Da Avastin kan påvirke sårheling negativt, blev patienter som havde fået foretaget større operationer

indenfor de sidste 28 dage, ekskluderet fra deltagelse i kliniske studier i fase III.

I kliniske studier for metastatisk kolorektalkræft var der ingen forøget risiko for postoperativ blødning

eller sårhelingskomplikationer hos patienter, der fik foretaget større kirurgiske indgreb mellem 28 og

60 dage før påbegyndelsen af behandlingen med Avastin. Der blev observeret en forøget hyppighed af

postoperativ blødning eller sårhelingskomplikationer ved større kirurgiske indgreb i op til 60 dage

efter indgrebet, hvis patienten var i behandling med Avastin på tidspunktet for operationen.

Hyppigheden varierede mellem 10 % (4/40) og 20 % (3/15).

Der har været rapporteret alvorlige sårhelingskomplikationer, herunder anastomotiske komplikationer,

hvoraf nogle havde dødelig udgang.

I kliniske studier omhandlende lokalt recidiverende eller metastatisk brystkræft blev der observeret

sårhelingskomplikationer af grad 3-5 hos op til 1,1 % af patienterne, som fik Avastin, og hos op til

0,9 % af patienterne i kontrolarmene (NCI-CTCAE v. 3).

I kliniske studier af ovariecancer blev der observeret sårhelingskomplikationer af grad 3-5 hos op til

1,8 % af patienterne i bevacizumab-armen i forhold til 0,1 % i kontrolarmen (NCI-CTCAE v. 3).

Hypertension

(se pkt. 4.4)

I kliniske studier, med undtagelse af studie JO25567, var den totale hyppighed af hypertension (alle

grader) på op til 42,1 % i Avastin-armene sammenlignet med en hyppighed på op til 14 % i kontrol-

armene. Den totale hyppighed af NCI-CTC grad 3 og 4 hypertension blev set hos mellem 0,4 % og

17,9 % af patienterne, som fik Avastin. Grad 4 hypertension (hypertensiv krise) forekom hos op til

1,0 % af patienterne, som fik Avastin og kemoterapi, i forhold til op til 0,2 % af patienterne, som fik

kemoterapi alene.

I studie JO25567 blev hypertension af alle grader observeret hos 77,3 % af patienterne, som fik

Avastin i kombination med erlotinib, som 1.-linje behandling af ikke-planocellulær NSCLC med

EGFR- aktiverende mutationer, sammenlignet med 14,3 % af patienterne, som blev behandlet med

erlotinib alene. Hypertension af grad 3 forekom hos 60,0 % af patienterne, som fik Avastin i

kombination med erlotinib, sammenlignet med 11,7% hos patienterne, som blev behandlet med

erlotinib alene. Der var ingen tilfælde af hypertension af grad 4 eller 5.

Hypertension blev generelt adækvat behandlet med orale antihypertensiva som f.eks. ACE-hæmmere,

diuretika og calciumantagonister. Hypertension resulterede sjældent i afbrydelse af

Avastinbehandlingen eller hospitalsindlæggelse.

Meget sjældne tilfælde af hypertensiv encefalopati er rapporteret, enkelte var dødelige.

Risikoen for Avastinassocieret hypertension korrelerede ikke med patienternes

baseline

-karakteristika,

med den underliggende sygdom eller med anden samtidig behandling.

Posteriort reversibelt encefalopati-syndrom (PRE

S) (se pkt. 4.4)

Der har været sjældne rapporter om symptomer, der stemmer overens med PRES, en sjælden

neurologisk forstyrrelse, hos Avastinbehandlede patienter. Symptomerne kan inkludere kramper,

hovedpine, forandret mental status, visuelle forstyrrelser eller kortikal blindhed, med eller uden

tilknyttet hypertension. Det kliniske billede af PRES er ofte uspecifikt, og diagnosticeringen kræver

derfor en bekræftelse ved en hjernescanning, helst magnetisk resonans- (MR) skanning.

For patienter, der udvikler PRES, anbefales tidlig opdagelse af symptomerne sammen med hurtig

behandling af specifikke symptomer, herunder kontrol af hypertension (hvis der er tilknyttet en

alvorlig ukontrolleret hypertension) samtidig med, at bevacizumabbehandlingen afbrydes.

Symptomerne forsvinder normalt eller bedres i løbet af et par dage efter behandlingsafbrydelse,

selvom nogle patienter har oplevet neurologiske sequalae. Sikkerheden ved at genoptage behandlingen

med Avastin hos patienter, der tidligere har udviklet PRES, er ikke kendt.

I kliniske studer er der rapporteret 8 tilfælde af PRES. To af de otte tilfælde var ikke radiologisk

bekræftet med MR-skanning.

Proteinuri

(se pkt. 4.4)

Proteinuri er blevet rapporteret hos mellem 0,7 % og 54,7 % af patienterne, som fik Avastin i kliniske

studier.

Proteinurien varierede i sværhed fra klinisk symptomfri, forbigående, spor af protein i urinen til

nefrotisk syndrom, dog med størstedelen som grad 1 proteinuri (NCI-CTCAE v. 3). Der blev

rapporteret grad 3 proteinuri hos op til 10,9 % af de behandlede patienter. Grad 4 proteinuri (nefrotisk

syndrom) blev set hos op til 1,4 % af de behandlede patienter. Det anbefales at teste for proteinuri før

start på Avastinbehandling I de fleste kliniske studier medførte proteinkoncentrationer på ≥ 2 g/24

timer i urinen til seponering af Avastinbehandlingen, indtil der var nået et niveau på < 2 g/24 timer.

Blødning

(se pkt. 4.4)

I kliniske studier inden for alle indikationer spændte hyppigheden af NCI-CTCAE v.3 grad 3-5

blødning fra 0,4 % til 6,9 % hos Avastinbehandlede patienter

versus

4,5 % hos de patienter, der fik

kemoterapi alene.

I et klinisk studie hos patienter med persisterende, recidiverende eller metastatisk cervixcancer (studie

GOG-0240) blev blødninger af grad 3-5 rapporteret hos op til 8,3 % af patienterne, som blev

behandlet med Avastin i kombination med paclitaxel og topotecan, sammenlignet med hos op til 4,6 %

af patienterne, som blev behandlet med paclitaxel og topotecan.

De blødninger, som blev observeret i de kliniske studier, var fortrinsvis tumorassocierede blødninger

(se nedenfor) og mindre slimhindeblødninger (f.eks. epistaxis).

Tumorassocieret blødning

(se pkt. 4.4)

Alvorlig eller massiv pulmonal blødning/hæmoptyse er observeret fortrinsvis i studier med patienter

med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Mulige risikofaktorer inkluderer planocellulær histologi,

behandling med antireumatiske/antiinflammatoriske lægemidler, behandling med antikoagulantia,

tidligere strålebehandling, Avastinbehandling, aterosklerose i anamnesen, central placering af tumor

og kavernedannelse i tumorer før eller under behandling. De eneste faktorer, som viste statistisk

signifikant sammenhæng med blødning, var Avastinbehandling og planocellulær histologi. Patienter

med NSCLC med kendt planocellulær histologi eller blandet celletype med dominerende

planocellulær histologi blev ekskluderet fra de efterfølgende fase III-studier, mens patienter med

ukendt tumorhistologi blev inkluderet.

Hos de patienter med NSCLC, der ikke har dominerende planocellulær histologi, der blev behandlet

med Avastin og kemoterapi, blev der set bivirkninger af alle grader med frekvenser på op til 9,3 %

sammenlignet med op til 5 % hos de patienter, der kun blev behandlet med kemoterapi. Hos de

patienter, der blev behandlet med Avastin og kemoterapi, blev grad 3-5 bivirkninger set hos op til

2,3 %. Dette skal ses i sammenligning med < 1 % af de patienter, der kun fik kemoterapi (NCI-

CTCAE v. 3). Alvorlig eller massiv pulmonal blødning/hæmoptyse kan opstå pludseligt, og op mod to

tredjedele af de alvorlige pulmonale blødninger havde dødelig udgang.

Gastrointestinale blødninger, inklusive rektale blødninger og melæna er blevet rapporteret hos

patienter med kolorektalkræft. Disse blødninger er blevet vurderet som tumorassocierede blødninger.

I sjældne tilfælde blev der også set tumorassocieret blødning ved andre tumortyper og lokalitet,

inklusive tilfælde af blødning i centralnervesystemet (CNS) hos patienter med CNS-metastaser (se pkt.

4.4).

Forekomsten af CNS-blødning hos patienter med ubehandlede CNS-metastaser, som fik bevacizumab,

er ikke blevet prospektivt undersøgt i randomiserede kliniske studier. I en retrospektiv, eksplorativ

analyse af data fra 13 afsluttede, randomiserede studier hos patienter med forskellige tumortyper,

udviklede 3 ud af 91 patienter (3,3 %) med hjernemetastaser CNS-blødning (grad 4 hos alle), når de

blev behandlet med bevacizumab, i forhold til 1 tilfælde (grad 5) ud af 96 patienter (1 %), som ikke fik

bevacizumab. I to efterfølgende studier hos patienter med behandlede hjernemetastaser (som

inkluderede omkring 800 patienter) blev der ved sikkerheds-interimanalysen rapporteret om grad 2

CNS-blødning hos én patient ud af 83 patienter (1,2 %) behandlet med bevacizumab (NCI-CTCAE v.

På tværs af alle kliniske studier er der set slimhindeblødninger hos op til 50 % af patienterne, som fik

Avastin. Det drejede sig for det meste om NCI-CTCAE v.3 grad 1 næseblod, som varede mindre end 5

minutter og ophørte uden behandling, og som ikke krævede ændringer i Avastinbehandlingen.

Kliniske sikkerhedsdata antyder, at forekomsten af mindre mukokutane blødninger (f.eks. epistaxis)

kan være dosisafhængig.

Mindre slimhindeblødninger lokaliseret andre steder, som f.eks. gingival eller vaginal blødning har

også været rapporteret som mindre almindelige bivirkninger.

Tromboemboli

(se pkt. 4.4)

Arteriel tromboemboli:

En forøget forekomst af arterielle tromboemboliske bivirkninger blev

observeret hos patienter, som blev behandlet med Avastin, uanset indikation. Disse bivirkninger

inkluderer cerebrovaskulære bivirkninger, myokardieinfarkt, transitorisk cerebral iskæmi og andre

arterielle tromboemboliske bivirkninger.

I kliniske studier var den samlede forekomst af arterielle tromboemboliske bivirkninger op til 3,8 % i

Avastin-armen sammenlignet med op til 2,1 % i kontrolgruppen, som fik kemoterapi alene. Dødelig

udgang blev rapporteret hos 0,8 % af patienterne, som fik Avastin, sammenholdt med 0,5 % hos

patienter, som fik kemoterapi alene. Cerebrovaskulære tilfælde (inklusiv transitorisk iskæmisk attak)

blev rapporteret hos op til 2,7 % af patienterne, som fik Avastin i kombination med kemoterapi i

forhold til op til 0,5 % af patienterne, som fik kemoterapi alene. Myokardieinfarkt blev rapporteret hos

op til 1,4 % af patienterne, som fik Avastin i kombination med kemoterapi, sammenlignet med op til

0,7 % af patienterne, som fik kemoterapi alene.

I et klinisk studie AVF2192g, som undersøgte Avastin i kombination med 5-fluoruracil/folininsyre,

blev der inkluderet patienter med metastatisk kolorektalkræft, som ikke var kandidater til behandling

med irinotecan. I dette studie blev der observeret arterielle tromboemboliske bivirkninger hos 11 %

(11/100) af patienterne i forhold til 5,8 % (6/104) i kemoterapikontrolgruppen.

Venøs tromboemboli:

Hyppigheden af venøse tromboemboliske bivirkninger i kliniske studier var den

samme for patienter, som fik Avastin i kombination med kemoterapi, sammenlignet med dem, som fik

kemoterapi alene. Venøse tromboemboliske bivirkninger omfatter dyb venetrombose, lungeemboli og

tromboflebitis.

I kliniske studier, inden for alle indikationer, var hyppigheden af venøse tromboemboliske

bivirkninger 2,8-17,3 % hos de Avastinbehandlede patienter i forhold til 3,2-15,6 % i

kontrolgrupperne.

Venøse tromboemboliske bivirkninger af grad 3-5 (NCI-CTCAE v. 3) sås hos op mod 7,8 % af

patienter, behandlet med kemoterapi plus bevacizumab i forhold til op mod 4,9 % af patienter, som fik

kemoterapi alene (på tværs af indikationer eksklusive persisterende, recidiverende eller metastatisk

cervixcancer).

I et klinisk studie hos patienter med persisterende, recidiverende eller metastatisk cervixcancer (studie

GOG-0240) blev venøs tromboemboli af grad 3-5 rapporteret hos op til 15,6 % af patienterne, som

blev behandlet med Avastin i kombination med paclitaxel og cisplatin, sammenlignet med hos op til

7,0 % af patienterne, som blev behandlet med paclitaxel og cisplatin.

Patienter, som tidligere har oplevet en venøs tromboembolisk bivirkninger, kan have en højere risiko

for fornyet hændelse, hvis de får Avastin i kombination med kemoterapi, end hvis de får kemoterapi

alene.

Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF)

I kliniske studier med Avastin blev kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) observeret ved alle de

kræftindikationer, som er undersøgt indtil videre, men forekom primært hos patienter med metastatisk

brystkræft. I fire fase III-studier (AVF2119g, E2100, BO17708 og AVF3694g) hos patienter med

metastatisk brystkræft blev der observeret CHF af grad 3 (NCI-CTCAE v. 3) eller højere hos op til

3,5 % af de patienter, som blev behandlet med Avastin i kombination med kemoterapi, sammenlignet

med hos op til 0,9 % i kontrolarmene. Hos patienter i studie AVF3694g, som fik antracykliner

samtidig med bevacizumab, svarede hyppigheden af CHF af grad 3 eller højere i de respektive

bevacizumab- og kontrolarme til de hyppigheder, som er set i andre studier af metastatisk brystkræft:

2,9 % i antracyklin + bevacizumab-armen og 0 % i antracyklin + placebo-armen. I studie AVF3694g

var hyppigheden af CHF (alle grader) i antracyklin + Avastin-armen (6,2 %) endvidere

sammenlignelig med hyppigheden i antracyklin + placebo-armen (6,0 %).

De fleste patienter, som udviklede CHF under studier af metastatisk brystkræft, udviste

symptombedring og/eller forbedring af venstre ventrikels funktion efter passende medicinsk

behandling.

I de fleste af de kliniske studier med Avastin blev patienter med præ-eksisterende CHF af NYHA

(New York Heart Association) klasse II-IV ekskluderet, og derfor findes der ingen data for risikoen

for CHF i denne population.

Tidligere eksponering for antracykliner og/eller strålebehandling af brystvæggen kan være mulige

risikofaktorer for udvikling af CHF.

I et klinisk studie er der blevet set en øget hyppighed af CHF hos patienter med diffust storcellet B-

celle lymfom, der fik bevacizumab sammen med en kumulativ doxorubicindosis, som var større end

300 mg/m

. Dette kliniske fase III-studie sammenlignede

rituximab/cyclophosphamid/doxorubicin/vincristin/prednison (R-CHOP) plus bevacizumab med R-

CHOP uden bevacizumab. Hyppigheden af CHF var højere end det, som tidligere er observeret for

doxorubicinbehandling, i begge arme, og hyppigheden var højst i R-CHOP plus bevacizumab-armen.

Disse resultater antyder, at tæt observation med passende kardielle vurderinger bør overvejes ved

bevacizumab-behandling hos patienter, som har fået kumulative doxorubicindoser større end

300 mg/m

Overfølsomhedsreaktioner/infusionsreaktioner

(se pkt. 4.4 og

Post-marketing erfaring

nedenfor)

I nogle kliniske studier har anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner været rapporteret oftere hos

patienter, som blev behandlet med Avastin i kombination med kemoterapi end med kemoterapi alene.

I nogle kliniske studier med Avastin er forekomsten af disse reaktioner almindelig (op til 5 % af

bevacizumabbehandlede patienter).

Infektioner

I et klinisk studie hos patienter med persisterende, recidiverende eller metastatisk cervixcancer (studie

GOG-0240) blev infektioner af grad 3-5 rapporteret hos op til 24 % af patienterne, behandlet med

Avastin i kombination med paclitaxel og topotecan, sammenlignet med hos op til 13 % af patienterne,

behandlet med paclitaxel og topotecan.

Ovariesvigt/fertilitet

(se pkt. 4.4 og 4.6)

I NSABP C-08, et fase III-studie af Avastin som adjuverende behandling hos patienter med

coloncancer, er hyppigheden af nye tilfælde af ovariesvigt, defineret som amenoré af 3 måneders

varighed eller mere, FSH-koncentration ≥ 30 mIE/ml og en negativ serum-β-HCG-graviditetstest,

blevet vurderet hos 295 præmenopausale kvinder. Nye tilfælde af ovariesvigt blev rapporteret hos

2,6 % af patienterne i mFOLFOX-6-gruppen sammenlignet med 39 % i mFOLFOX-6 plus

bevacizumab-gruppen. Ovariefunktionen blev genoprettet hos 86,2 % af disse evaluerbare kvinder

efter seponering af bevacizumab. Langtidsvirkningerne af bevacizumab-behandling på fertiliteten er

ukendt.

Unormale laboratorieprøver

Nedsat neutrofiltal, nedsat leukocyttal og tilstedeværelse af proteiner i urinen kan være relateret til

behandling med Avastin.

Hos de patienter, der blev behandlet med Avastin, er der fra kliniske studier set en stigning på mindst

2 % i hyppigheden af følgende grad 3 og 4 (NCI-CTCAE v. 3) laboratorieanormaliteter sammenlignet

med kontrolgrupperne: Hyperglykæmi, nedsat hæmoglobin, hypokaliæmi, hyponatriæmi, nedsat antal

hvide blodceller, stigning i international normaliseret ratio (INR).

Kliniske studier har vist, at Avastinbehandlingen er forbundet med midlertidige stigninger i serum-

kreatinin (i intervallet 1,5-1,9 gange

baseline-

niveau), både med og uden proteinuri. Den observerede

stigning i serum-kreatinin var ikke forbundet med højere forekomst af kliniske manifestationer af

nedsat nyrefunktion hos patienter, som var behandlet med Avastin.

Andre specielle populationer

Ældre patienter

Randomiserede, kliniske studier viste at alder > 65 år var associeret med øget risiko for udvikling af

arterielle tromboemboliske bivirkninger, inklusive cerebrovaskulære tilfælde, transitorisk cerebral

iskæmi og myokardieinfarkt. Andre bivirkninger ved behandling med Avastin, der blev set med en

højere frekvens hos patienter over 65 år

versus

patienter ≤ 65 år, var grad 3-4 leukopeni og

trombocytopeni (NCI-CTCAE v. 3) samt neutropeni (alle grader), diarré, kvalme, hovedpine og

træthed (se pkt. 4.4 og 4.8 under

Tromboemboli

). I et klinisk studie var hypertension af grad ≥ 3

dobbelt så hyppig hos patienter ˃ 65 år som hos patienter < 65 år. I et studie med patienter med

platinresistent recidiverende ovariecancer blev der også rapporteret alopeci, slimhindeinflammation,

perifer sensorisk neuropati, proteinuri og hypertension, og forekomsten var mindst 5 % højere i

kemoterapi + bevacizumab-armen hos patienter ≥ 65 år, som fik bevacizumab, sammenlignet med

patienter < 65 år, som fik bevacizumab.

Der blev ikke set øget hyppighed af andre bivirkninger, inklusive gastrointestinal perforation,

sårhelingskomplikationer, kongestiv hjerteinsufficiens og blødninger hos ældre patienter (> 65 år),

som fik Avastin, sammenlignet med patienter under 65 år, som fik Avastin.

Pædiatrisk population

Sikkerheden og effekten af Avastin hos børn under 18 år er ikke klarlagt.

I studie BO25041 blev Avastin føjet til

post

-operativ strålebehandling med samtidig adjuverende

temozolomidbehandling hos pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret supratentorielt,

infratentorielt, cerebellært eller pedunkulært høj-grads-gliom. Sikkerhedsprofilen var sammenlignelig

med sikkerhedsprofilen hos Avastinbehandlede voksne med andre kræfttyper.

I studie BO20924 hvor Avastin var givet sammen med standardbehandlingen af metastatisk

rabdomyosarkom og ikke-rabdomyosarkom bløddelssarkom var sikkerhedsprofilen hos de

Avastinbehandlede børn sammenlignelig med den som var observeret hos Avastinbehandlede voksne.

Avastin er ikke godkendt til anvendelse hos patienter under 18 år. I publicerede rapporter har tilfælde

af ikke-mandibulær osteonekrose været observeret hos patienter under 18 år behandlet med Avastin.

Post-marketing erfaring

Tabel 3.

Bivirkninger rapporteret post-marketing

Systemorganklasse

Bivirkninger (frekvens*)

Infektioner og

parasitære sygdomme

Nekrotiserende fasciitis, som regel sekundært til

sårhelingskomplikationer, gastrointestinal perforation eller

fisteldannelse (sjælden) (se også pkt. 4.4)

Immunsystemet

Overfølsomhedsreaktioner og infusionsreaktioner (ikke kendt) med

følgende mulige co-manifestationer: Dyspnø/vejrtrækningsbesvær,

blussen/rødme/udslæt, hypotension eller hypertension, nedsat

iltmætning, brystsmerter, rigor og kvalme/opkastning (se også pkt. 4.4

Overfølsomhedsreaktioner/infusionsreaktioner

ovenfor).

Nervesystemet

Hypertensiv encefalopati (meget sjælden) (se også pkt. 4.4 og

Hypertension

i pkt. 4.8)

Posteriort reversibelt encefalopati-syndrom (PRES) (sjælden) (se også

pkt. 4.4)

Vaskulære sygdomme

Renal trombotisk mikroangiopati, som kan manifestere sig som

proteinuri (ikke kendt) med eller uden samtidig anvendelse af

sunitinib. For yderligere information om proteinuri se pkt. 4.4 og

Proteinuri

i pkt. 4.8

Luftveje, thorax og

mediastinum

Nasal septumperforation (ikke kendt)

Pulmonal hypertension (ikke kendt)

Dysfoni (almindelig)

Mave-tarmkanalen

Gastrointestinalt ulcus (ikke kendt)

Lever og galdeveje

Galdeblæreperforation (ikke kendt)

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Tilfælde af osteonekrose af kæben (ONJ) er blevet rapporteret hos

patienter behandlet med Avastin, hvoraf de fleste tilfælde forekom hos

patienter, der havde kendte risikofaktorer for ONJ, navnlig

eksponering for intravenøse bisfosfonater og/eller en anamnese med

tandsygdomme, som krævede invasive tandprocedurer (se også pkt.

4.4)

Tilfælde af ikke-mandibulær osteonekrose er blevet observeret hos

pædiatriske patienter behandlet med Avastin (se afsnittet ”pædiatrisk

population” ovenfor i dette pkt. 4.8)

Medfødte, familiære og

genetiske sygdomme

Der er observeret tilfælde af anormaliteter hos fostre, hvor moderen er

blevet behandlet med bevacizumab alene eller i kombination med

kemoterapeutika med kendt embryotoksicitet (se pkt. 4.6).

*Hvis frekvens angives, er den udledt af data fra kliniske studier

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Den højeste dosis, som blev afprøvet på mennesker (20 mg/kg legemsvægt, intravenøst hver 14. dag),

var forbundet med svær migræne hos flere patienter.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske og immunmodulerende midler, antineoplastiske

midler, andre antineoplastiske midler,

monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01XC07

Virkningsmekanisme

Bevacizumab binder til vaskulær endotelial vækst faktor (VEGF), som er den primære faktor i

vaskulogenesen og angiogenesen og hæmmer derved bindingen af VEGF til dets receptorer, Flt-1

(VEGFR-1) og KDR (VEGFR-2), på overfladen af endotelceller. Neutralisering af VEGF’s biologiske

aktivitet hæmmer vaskulariseringen af tumorer, normaliserer den tilbageblevne tumorvaskulatur,

hæmmer dannelsen af ny tumorvaskulatur og hæmmer derved tumorvæksten.

Farmakodynamiske virkninger

Administration af bevacizumab eller dets parenterale, murine antistof til nøgne mus i

xenotransplantationsmodeller af kræft medførte omfattende anti-tumor aktivitet ved humane

kræftformer, inklusive colon, mamma-, pancreas- og prostatakræft. Progressionen af metastatisk

sygdom blev hæmmet, og den mikrovaskulære permeabilitet blev nedsat.

Klinisk effekt

Metastatisk kolorektalkræft (mCRC)

Sikkerhed og effekt af den anbefalede dosis (5 mg/kg legemsvægt hver 2. uge) hos patienter med

metastatisk kolorektalkræft blev undersøgt i tre randomiserede, aktivt kontrollerede kliniske studier i

kombination med fluoropyrimidinbaseret 1.-linjekemoterapi. Avastin blev kombineret med to

kemoterapiregimer:

AVF2107g: Et ugentligt regime med irinotecan/bolus af 5-fluoruracil/folininsyre (IFL-regime) i

4 uger i hver 6 ugers cyklus (Saltz-regimet)

AVF0780g: I kombination med en bolus af 5-fluoruracil/folininsyre (5-FU/FA) i 6 uger i hver 8

ugers cyklus (Roswell Park regimet)

AVF2192g: I kombination med en bolus af 5-FU/FA i 6 uger i hver 8 ugers cyklus (Roswell

Park regimet) hos patienter, som ikke var optimale kandidater til 1.-linjebehandling med

irinotecan.

Yderligere tre studier med bevacizumab er blevet udført hos patienter med metastatisk

kolorektalkræft: 1.-linje-behandling (NO16966), 2. linje-behandling uden tidligere bevacizumab-

behandling (E3200) samt 2. linje-behandling efter sygdomsprogression efter i 1.-linje-behandling med

bevacizumab (ML18147). I disse studier blev bevacizumab administreret i følgende doser i

kombination med FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatin), XELOX (capecitabin/oxaliplatin) og

fluoropyrimidin/irinotecan og fluoropyrimidin/oxaliplatin:

NO16966: Avastin 7,5 mg/kg legemsvægt hver 3. uge i kombination med oral capecitabin og

intravenøs oxaliplatin (XELOX) eller Avastin 5 mg/kg hver 2. uge i kombination med

leucovorin plus 5-fluoruracil bolus efterfulgt af 5-fluoruracil infusion og intravenøs oxaliplatin

(FOLFOX-4).

E3200: Avastin 10 mg/kg legemsvægt hver 2. uge i kombination med leucovorin og 5-

fluoruracil bolus, efterfulgt af 5-fluoruracil infusion og intravenøs oxaliplatin (FOLFOX-4) til

bevacizumab-naive patienter.

ML 18147: Avastin 5,0 mg/kg legemsvægt hver 2. uge eller Avastin 7,5 mg/kg legemsvægt hver

3. uge i kombination med fluoropyrimidin/irinotecan eller fluoropyrimidin/oxaliplatin til

patienter med sygdomsprogression efter 1.linje-behandling med bevacizumab. Anvendelse af

irinotecan- eller oxaliplatin-indeholdende regime blev ændret afhængigt af 1.-linje-anvendelse

af enten oxaliplatin eller irinotecan.

AVF2107g

Studiet var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret, klinisk fase III-studie, som evaluerede

Avastin i kombination med IFL som 1.-linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. Der blev

randomiseret 813 patienter til behandling med IFL + placebo (arm 1) eller IFL + Avastin (5 mg/kg

hver 2. uge, arm 2). En tredje gruppe på 110 patienter fik en bolus af 5-FU/FA + Avastin (arm 3). Som

forud planlagt blev inklusionen i arm 3 standset, så snart sikkerheden af Avastin med IFL-regimet var

dokumenteret og blev anset for acceptabel. Alle behandlinger fortsatte indtil sygdomsprogression. Den

samlede gennemsnitsalder var 59,4 år, 56,6 % af patienterne havde en ECOG-performancestatus på 0,

43 % havde en status på 1 og 0,4 % havde en status på 2. 15,5 % havde tidligere fået strålebehandling,

og 28,4 % havde tidligere fået kemoterapi.

Studiets primære effektparameter var varighed af samlet overlevelse. Tillæg af Avastin til IFL

resulterede i en statistisk signifikant stigning i den samlede overlevelse (overall survival) (OS),

progressionsfri overlevelse (progression free survival) (PFS) og samlet responsrate (se tabel 4). Den

kliniske gevinst, bedømt efter samlet overlevelse, blev set i alle forudspecificerede

patientundergrupper, inklusive grupper defineret i henhold til alder, køn, performancestatus,

lokalisering af primær tumor, antal involverede organer og varighed af metastatisk sygdom.

Resultaterne for effekt af Avastin i kombination med IFL-kemoterapi fremgår af tabel 4.

Tabel 4.

Resultater for effekt i studie AVF2107g

AVF2107g

Arm 1

placebo

Arm 2

Avastin

Antal patienter

Samlet overlevelse

Median tid (måneder)

15,6

20,3

95 % konfidensinterval

14,29-16,99

18,46-24,18

Hazard

ratio

0,660

(p-værdi = 0,00004)

Progressionsfri overlevelse

Median tid (måneder)

10,6

Hazard

ratio

0,54

(p-værdi

<

0,0001)

Samlet responsrate

Rate (%)

34,8

44,8

(p-værdi = 0,0036)

5 mg/kg hver 2. uge.

I forhold til kontrolarmen.

Blandt de 110 patienter randomiseret til arm 3 (5-FU/FA + Avastin) inden lukning af denne arm, var

den mediane samlede overlevelse 18,3 måneder og den mediane progressionsfri overlevelse var 8,8

måneder.

AVF2192g

Studiet var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret, klinisk fase II-studie, som undersøgte

effekt og sikkerhed af Avastin i kombination med 5-FU/FA som 1.-linjebehandling af metastatisk

kolorektalkræft hos patienter, som ikke var optimale kandidater for 1.-linjebehandling med irinotecan.

Der blev randomiseret 105 patienter til 5-FU/FA + placebo-armen og 104 patienter til

5-FU/FA + Avastin-armen (5 mg/kg hver 2. uge). Alle behandlinger fortsatte indtil progression af

sygdommen. Sammenlignet med 5-FU/FA-kemoterapi alene medførte tillæg af Avastin 5 mg/kg hver

2. uge til 5-FU/FV en højere, objektive responsrater, signifikant længere progressionsfri overlevelse

og en tendens til længere overlevelse.

AVF0780g

Studiet var et åbent, randomiseret, aktivt kontrolleret, klinisk fase II-studie, som undersøgte Avastin i

kombination med 5-FU/FA som 1.-linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. Den mediane alder

var 64 år. 19 % af patienterne havde tidligere fået kemoterapi og 14 % havde tidligere fået

strålebehandling. Der blev randomiseret 71 patienter til bolus 5-FU/FA eller 5-FU/FA + Avastin

(5 mg/kg hver 2. uge). En tredje gruppe på 33 patienter fik bolus 5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg hver

2. uge). Patienterne blev behandlet indtil progression af sygdommen. Det primære endepunkt for

studiet var objektiv responsrate og progressionsfri overlevelse. Sammenlignet med

5-FU/FA-kemoterapi alene medførte tillæg af Avastin 5 mg/kg hver 2. uge til 5-FU/FA en højere,

objektiv responsrate, længere progressionsfri overlevelse og en tendens til længere overlevelse (se

tabel 5). Disse effektdata er konsistente med resultaterne fra studie AVF2107g.

Effektdata fra studierne AVF0780g og AVF2192g, som undersøgte Avastin i kombination med

5-FU/FA-kemoterapi, er sammenfattet i tabel 5.

Tabel 5.

Resultater for effekt i studierne AVF0780g og AVF2192g

AVF0780g

AVF2192g

5-FU/FA

5-FU/FA

Avastin

5-FU/FA

Avastin

5-FU/FA +

placebo

5-FU/FA +

Avastin

Antal patienter

Samlet overlevelse

Median tid (måneder)

13,6

17,7

15,2

12,9

16,6

95 % konfidensinterval

10,35 - 16,9

13,63 - 19,3

Hazard

ratio

0,52

1,01

0,79

p-værdi

0,073

0,978

0,16

Progressionsfri overlevelse

Median tid (måneder)

Hazard

ratio

0,44

0,69

p-værdi

0,0049

0,217

0,0002

Samlet responsrate

Rate (procent)

16,7

40,0

24,2

15,2

95 % konfidensinterval

7,0-33,5

24,4-57,8

11,7-42,6

9,2-23,9

18,1-35,6

p-værdi

0,029

0,43

0,055

Responsvarighed

Median tid (måneder)

25-75 percentil

(måneder)

5,5-NR

6,1-NR

3,8-7,8

5,59-9,17

5,88-13,01

5 mg/kg hver 2. uge.

10 mg/kg hver 2. uge.

I forhold til kontrolarmen.

NR=ikke nået.

NO16966

Dette var et fase III, randomiseret, dobbeltblindet (med hensyn til bevacizumab), klinisk studie, hvori

Avastin 7,5 mg/kg i kombination med oral capecitabin og i.v. oxaliplatin (XELOX) administreret hver

3. uge blev undersøgt i forhold til Avastin 5 mg/kg i kombination med leucovorin med 5-fluoruracil

bolus efterfulgt af 5-fluoruracil infusion og i.v. oxaliplatin (FOLFOX-4), administreret hver 2. uge.

Studiet bestod af to dele: en initial, ublindet 2-armet del (del 1) hvor patienterne blev randomiseret til

to forskellige behandlingsarme (XELOX og FOLFOX-4) og en efterfølgende 2 x 2 faktor 4-armet del

(del 2), hvor patienterne blev randomiseret til fire behandlingsarme(XELOX + placebo, FOLFOX-4 +

placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). I del 2 var tildeling af behandling dobbeltblindet

i forhold til Avastin.

Omkring 350 patienter blev randomiseret i hver af de 4 behandlingsarme i del 2 af studiet.

Tabel 6.

Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

Behandling

Startdosis

Behandlingsskema

FOLFOX-4

eller

FOLFOX-4 +

Avastin

Oxaliplatin

85 mg/m

i.v. 2

timer

Oxaliplatin på dag 1

Leucovorin på dag 1 og 2

5-fluoruracil i.v. bolus/infusion på

dag 1 og 2

Leucovorin

200 mg/m

i.v. 2

timer

5-Fluoruracil

400 mg/m

i.v.

bolus, 600 mg/m

i.v. 22 timer

Placebo eller

Avastin

5 mg/kg i.v. 30-90

Dag 1 før FOLFOX-4, hver 2.

XELOX

eller

XELOX +

Avastin

Oxaliplatin

130 mg/m

i.v. 2

timer

Oxaliplatin på dag 1

Oral capecitabin to gange daglig i

2 uger (efterfulgt af 1 uge uden

behandling)

Capecitabin

1.000 mg/m

oral to

gange daglig

Placebo eller

Avastin

7,5 mg/kg i.v. 30-90

Dag 1, før XELOX, hver 3. uge

5-Fluoruracil:

i.v. bolusinjektion umiddelbart efter leucovorin

Den primære effektparameter for studiet var varigheden af progressionsfri overlevelse. Der var to

primære formål med studiet: At vise at XELOX var non-inferior i forhold til FOLFOX-4 og at vise at

Avastin i kombination med FOLFOX-4 eller XELOX kemoterapi var bedre i forhold til kemoterapi

alene. Begge primære formål blev opfyldt:

XELOX-armene, var non-inferior med hensyn til progressionsfri overlevelse og samlet

overlevelse i den egnede ”per protocol” patientpopulation i forhold til FOLFOX-4-armene.

Avastin-armene var bedre med hensyn til progressionsfri overlevelse i ITT (intent-to-treat)

populationen (tabel 7) i forhold til behandlingsarmene, der kun indeholdt kemoterapi.

Sekundære PFS analyser, baseret på responsvurderinger fra ”on-treatment”populationen, bekræftede

den signifikante, superiore, kliniske effekt for patienter, behandlet med Avastin (analyser vist i

tabel 7). Resultatet er konsistent med den statistisk signifikante fordel, som blev observeret i den

samlede analyse.

Tabel 7.

Nøgletal for effektresultater af superioritets-analysen (ITT Population, studie

NO16966)

Endepunkt (måneder)

FOLFOX-4

eller XELOX

+ placebo

(n=701)

FOLFOX-4

eller XELOX

+ bevacizumab

(n=699)

p-værdi

Primær endepunkt

Median PFS**

0,0023

Hazard

ratio (97,5 %

konfidensinterval)

0,83 (0,72-0,95)

Sekundære endepunkter

Median PFS (i behandling)**

10,4

< 0,0001

Hazard

ratio (97,5 %

konfidensinterval)

0,63 (0,52-0,75)

Samlet responsrate

(Investigators vurdering)**

49,2 %

46,5 %

Median samlet overlevelse*

19,9

21,2

0,0769

Hazard

ratio (97,5 %

konfidensinterval)

0,89 (0,76-1,03)

* Samlet overlevelsesanalyse ved klinisk cut-off 31. januar 2007

** Primær analyse ved klinisk cut-off 31. januar 2006

I forhold til kontrolarmen

I FOLFOX undergruppen var den mediane PFS 8,6 måneder i placebogruppen

vs

9,4 måneder for

bevacizumab-behandlede patienter, HR = 0,89, 97,5 % konfidensinterval = [0,73-1,08]; p-værdi =

0,1871. Tilsvarende værdier for XELOX undergruppen var 7,4 måneder

vs

9,3 måneder, HR = 0,77,

97,5 % konfidensinterval = [0,63-0,94]; p-værdi = 0,0026.

Den mediane, samlede overlevelse var 20,3 måneder for placebogruppen

vs

21,2 måneder for

bevacizumab-behandlede patienter i FOLFOX undergruppen, HR = 0,94, 97,5 % konfidensinterval =

[0,75-1,16]; p-værdi = 0,4937. Tilsvarende værdier for XELOX undergruppen var 19,2

vs

21,4

måneder, HR = 0,84, 97,5 % konfidensinterval = [0,68-1,04]; p-værdi = 0,0698.

ECOG E3200

Dette var et fase III, randomiseret, aktivt kontrolleret, ublindet studie, som undersøgte Avastin

10 mg/kg i kombination med leucovorin og 5-fluoruracil bolus efterfulgt af 5-fluoruracil infusion med

i.v. oxaliplatin (FOLFOX-4), administreret hver 2. uge til tidligere behandlede (2. linje) patienter med

fremskreden kolorektalkræft. I kemoterapiarmene anvendtes et FOLFOX-4 regime med samme

dosering og frekvens som vist i tabel 6 for studie NO16966.

Den primære effektparameter for studiet var samlet overlevelse, defineret som tid fra randomisering til

død, uanset årsag. 829 patienter blev randomiseret (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 og

244 Avastin monoterapi). Tillæg af Avastin til FOLFOX-4 gav en statistisk signifikant forlængelse af

overlevelse. Statistisk signifikante forbedringer i den progressionsfrie overlevelse og objektive

responsrate sås også (se tabel 8).

Tabel 8.

Effektresultater fra studie E3200

E3200

FOLFOX-4

FOLFOX-4

Avastin

Antal patienter

Samlet overlevelse

Median (måneder)

10,8

13,0

95 % konfidensinterval

10,12-11,86

12,09-14,03

Hazard

ratio

0,751

(p-værdi = 0,0012)

Progressionsfri overlevelse

Median (måneder)

Hazard

ratio

0,518

(p-værdi

<

0,0001)

Objektiv responsrate

Rate

8,6 %

22,2 %

(p-værdi

< 0,0001

10 mg/kg hver 2. uge

I forhold til kontrolarmen

Der blev ikke observeret nogen signifikant forskel i varighed af overlevelse hos patienter, der modtog

Avastin monoterapi i forhold til patienter, som blev behandlet med FOLFOX-4. Progressionsfri

overlevelse og objektiv responsrate var inferior i Avastin monoterapi-armen i forhold til FOLFOX-4-

armen.

ML18147

Studiet var et fase III randomiseret, kontrolleret, åbent studie, som undersøgte Avastin 5,0 mg/kg hver

2. uge eller 7,5 mg/kg hver 3. uge i kombination med fluoropyrimidin-baseret kemoterapi

versus

fluoropyrimidin-baseret kemoterapi alene, til patienter med metastatisk kolorektalkræft, som

progredierede på et1.linje bevacizumab-indeholdende regime.

Patienter med histologisk bekræftet metastatisk kolorektalkræft og sygdomsprogression blev

randomiseret 1:1 indenfor 3 måneder efter seponering af 1.linje bevacizumab-behandling og fik

fluoropyrimidin/oxaliplatin- eller fluoropyrimidin/irinotecan-baseret kemoterapi (kemoterapi ændret

afhængigt af 1.linje-kemoterapi) med eller uden bevacizumab. Behandlingen blev givet indtil

sygdomsprogression eller indtil uacceptabel toksicitet. Det primære effektmål var samlet overlevelse,

defineret som tiden fra randomisering indtil død, uanset årsag

I alt blev 820 patienter randomiseret. Tilføjelse af bevacizumab til fluoropyrimidin-baseret kemoterapi

resulterede i statistisk signifikant forlænget overlevelse hos patienter med metastatisk kolorektalkræft,

som progredierede på 1.linje bevacizumab-indeholdende regime (ITT = 819) (se tabel 9).

Tabel 9.

Effektresultater for studie ML18147 (ITT population)

ML18147

fluoropyrimidin/irinotecan-

eller

fluoropyrimidin/oxaliplatin-

baseret kemoterapi

fluoropyrimidin/irinotecan-

eller

fluoropyrimidin/oxaliplatin-

baseret kemoterapi

+ Avastin

Antal patienter

Samlet overlevelse

Median (måneder)

11,2

Hazard

ratio (95 % konfidensinterval)

0,81 (0,69-0,94)

(p-værdi = 0,0062)

Progressionfri overlevelse

Median (måneder)

Hazard

ratio (95 % konfidensinterval)

0,68 (0,59-0,78)

(p-værdi < 0,0001)

Objektiv responsrate (ORR)

Patienter inkluderet i analysen

Rate

3,9 %

5,4 %

(p-værdi = 0,3113)

5,0 mg/kg hver 2.uge eller 7,5 mg/kg hver 3.uge.

Der blev også observeret statistisk signifikante forbedringer i progressionsfri overlevelse. Objektiv

responsrate var lav i begge behandlingsarme, og forskellen var ikke signifikant.

I E3200-studiet blev der anvendt en bevacizumabdosis svarende til 5 mg/kg/uge til bevacizumab-naive

patienter, mens der i ML18147-studiet blev anvendt en bevacizumabdosis svarende til 2,5 mg/kg/uge

til patienter, som tidligere var behandlet med bevacizumab. Sammenligning af virknings- og

sikkerhedsdata på tværs af studierne er begrænset af forskellene i studierne, især forskellene i

patientpopulation, tidligere bevacizumab-eksponering og kemoterapi-regimer. Både

bevacizumabdoser svarende til 5 mg/kg/uge og 2,5 mg/kg/uge viste statistisk signifikant fordel med

hensyn til samlet overlevelse (

hazard

ratio 0,751 i E3200-studiet,

hazard

ratio 0,81 i ML18147-

studiet) og progressionfri overlevelse (

hazard

ratio 0,518 i E3200-studiet,

hazard

ratio 0,68 i

ML18147-studiet). Med hensyn til sikkerheden var der overordnet en højere forekomst af grad 3-5

bivirkninger i E3200-studiet sammenlignet med ML18147-studiet.

Metastatisk brystkræft (mBC)

To store fase III-studier blev designet for at undersøge behandlingseffekten af Avastin i kombination

med to individuelle kemoterapeutika, målt ved det primære endepunkt progressionsfri overlevelse

(PFS). Der blev observeret en klinisk betydningsfuld og statistisk signifikant forbedring i PFS i begge

studier.

Resultaterne for PFS af de individuelle kemoterapeutika inkluderet i indikationen er opsummeret

nedenfor:

Studie E2100 (paclitaxel)

Median PFS-øgning på 5,6 måneder,

hazard

ratio 0,421 (p < 0,0001, 95 %

konfidensinterval 0,343-0,516)

Studie AVF3694g (capecitabin)

Median PFS-øgning på 2,9 måneder,

hazard

ratio 0,69 (p = 0,0002, 95 %

konfidensinterval 0,56-0,84)

Nærmere detaljer om de to studier og resultaterne heraf er beskrevet nedenfor.

ECOG E2100

Studie E2100 var et åbent, randomiseret, aktivt kontrolleret, multicenter klinisk studie til evaluering af

Avastin i kombination med paclitaxel til lokalt recidiverende eller metastatisk brystkræft hos patienter,

som ikke tidligere havde fået kemoterapi for lokalt recidiverende og metastatisk sygdom. Patienterne

blev randomiseret til paclitaxel alene (90 mg/m

indgivet intravenøst som 1-times infusion en gang

ugentligt i tre ud af fire uger) eller i kombination med Avastin (10 mg/kg indgivet som intravenøs

infusion hver 2. uge). Tidligere hormonbehandling af metastisk sygdom var tilladt. Adjuvant

taxanbehandling var kun tilladt, hvis den var afsluttet mindst 12 måneder før inklusion i studiet. Af de

722 patienter i studiet havde hovedparten HER2-negativ sygdom (90 %), mens der var et lille antal

patienter med ukendt (8 %) eller bekræftet HER2-positiv status (2 %), som tidligere var blevet

behandlet med eller som blev betragtet som uegnede til trastuzumabbehandling. Desuden havde 65 %

af patienterne fået adjuverende kemoterapi, herunder 19 % forudgående taxaner og 49 % forudgående

antracykliner. Patienter med metastaser til centralnervesystemet, herunder tidligere behandlede eller

resekterede hjernelæsioner, blev ekskluderet.

I studie E2100 blev patienterne behandlet indtil sygdomsprogression. I situationer, hvor tidlig

afbrydelse af kemoterapi var påkrævet, fortsatte behandlingen med Avastin som enkeltstof indtil

sygdomsprogression. Patientkarakteristika var sammenlignelige på tværs af armene i studiet. Det

primære endepunkt for dette studie var progressionsfri overlevelse (PFS), baseret på

studieinvestigatorernes vurdering af sygdomsprogression. En uafhængig gennemgang af det primære

endepunkt blev også udført. Resultaterne af dette studie vises i tabel 10.

Tabel 10.

Effektresultater fra studie E2100

Progressionsfri overlevelse

Investigators vurdering*

IRF vurdering

Paclitaxel

(n=354)

Paclitaxel/

Avastin

(n=368)

Paclitaxel

(n=354)

Paclitaxel/

Avastin

(n=368)

Median PFS

(måneder)

11,4

11,3

Hazard

ratio

(95 % konfidens-

interval)

0,421

(0,343-0,516)

0,483

(0,385-0,607)

p-værdi

< 0,0001

< 0,0001

Responsrater (for patienter med målbar sygdom)

Investigator vurdering

IRF vurdering

Paclitaxel

(n=273)

Paclitaxel/

Avastin

(n=252)

Paclitaxel

(n=243)

Paclitaxel/

Avastin

(n=229)

% af patienter med

objektivt respons

23,4

48,0

22,2

49,8

p-værdi

< 0,0001

< 0,0001

* primær analyse

Samlet overlevelse (OS)

Paclitaxel

(n=354)

Paclitaxel/Avastin

(n=368)

Median OS (måneder)

24,8

26,5

Hazard

ratio

(95 % konfidens-

interval)

0,869

(0,722-1,046)

p-værdi

0,1374

Den kliniske effekt af Avastin, målt som PFS, blev observeret hos alle testede præspecificerede

undergrupper (herunder sygdomsfrit interval, antal metastatiske foci, tidligere adjuverende kemoterapi

og østrogenreceptorstatus (ER)).

AVF3694g

AVF3694g var et fase III, multicenter, randomiseret, placebokontrolleret studie designet til at evaluere

effekten og sikkerheden af Avastin i kombination med kemoterapi sammenlignet med kemoterapi plus

placebo som 1.-linjebehandling til patienter med HER-2 negativ metastatisk eller lokalt recidiverende

brystkræft.

Kemoterapi blev valgt på investigators skøn forud for randomisering i et 2:1 forhold for behandling

med enten kemoterapi plus Avastin eller kemoterapi plus placebo. Valg af kemoterapi omfattede

capecitabin, taxan (proteinbundet paclitaxel, docetaxel) og antracyklinbaserede stoffer (doxorubicin/

cyclophosphamid, epirubicin/cyclophosphamid, 5-fluoruracil/doxorubicin/cyclophosphamid, 5-

fluoruracil/epirubicin/cyclophosphamid) administreret hver 3. uge. Avastin eller placebo blev

administreret i doser på 15 mg/kg hver 3. uge.

Dette studie indeholdt en blindet behandlingsfase, en valgfri åben post-progressionsfase og en

opfølgningsfase for overlevelse. Under den blindede behandlingsfase fik patienterne kemoterapi og

lægemiddel (Avastin eller placebo) hver 3. uge indtil sygdomsprogression, behandlingsbegrænsende

toksicitet eller død. Ved dokumenteret sygdomsprogression kunne patienterne, som indgik i den

valgfrie åbne fase, få åben behandling med Avastin sammen med en række forskellige 2.

linjebehandlinger.

Statistiske analyser blev udført uafhængigt for 1) patienter, som fik capecitabin i kombination med

Avastin eller placebo; 2) patienter, som fik taxanbaseret eller antracyklinbaseret kemoterapi i

kombination med Avastin eller placebo. Det primære endepunkt for studiet var progressionsfri

overlevelse (PFS) baseret på investigators vurdering. Desuden blev det primære endepunkt også

vurderet af en uafhængig evalueringskomité (IRC).

Resultaterne fra studie AVF3694g for de protokol-definerede analyser for progressionsfri overlevelse

og responsrater i den uafhængige capecitabin-kohorte er præsenteret i tabel 11. Resultater fra en

eksplorativ analyse af samlet overlevelse, som inkluderer yderligere 7 måneders opfølgning (ca. 46 %

af patienterne var døde), er også præsenteret. Procentdelen af patienter, der fik åben behandling med

Avastin, var 62,1 % i capecitabin + placebo-armen og 49,9 % i capecitabin + Avastin-armen.

Tabel 11.

Effektresultater fra studie AVF3694g – Capecitabin

a

og Avastin/placebo (Cap +

Avastin/pl)

Progressionsfri overlevelse

Investigators vurdering

IRC-vurdering

Cap + pl

(n=206)

Cap + Avastin

(n=409)

Cap + pl

(n=206)

Cap + Avastin

(n=409)

Median PFS

(måneder)

Hazard

ratio

vs

placebo-arm (95 %

konfidensinterval)

0,69 (0,56-0,84)

0,68 (0,54-0,86)

p-værdi

0,0002

0,0011

Responsrate (for patienter med målbar sygdom)

Cap + pl (n=161)

Cap + Avastin (n=325)

% patienter med

objektivt respons

23,6

35,4

p-værdi

0,0097

Samlet overlevelse

Hazard

ratio

(95 %

konfidensinterval)

0,88 (0,69-1,13)

p-værdi (eksplorativ)

0,33

1.000 mg/m

oralt to gange dagligt i 14 dage administreret hver 3. uge

Stratificeret analyse, som indeholdt alle hændelser for progression og død bortset fra dem, hvor non-

protokolleret terapi (NPT) blev startet inden dokumenteret progression. Data fra disse patienter blev censored

ved sidste tumorvurdering inden start af NPT.

Der blev udført en ustratificeret analyse af PFS (vurderet af investigator), som ikke var censored for

non-protokolleret terapi inden sygdomsprogression. Resultaterne af disse analyser var meget lig de

primære resultater for PFS.

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

1.-linjebehandling af ikke-planocellulær NSCLC i kombination med platinbaseret kemoterapi

Sikkerheden og effekten af Avastin, i kombination med platinbaseret kemoterapi, til 1.-

linjebehandling af patienter med ikke-planocellulær ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), blev

undersøgt i studierne E4599 og BO17704. Samlet overlevelse er vist i studie E4599 med en dosering

af bevacizumab på 15 mg/kg legemsvægt hver 3. uge. Studie BO17704 har vist, at bevacizumab givet

som både 7,5 mg/kg legemsvægt hver 3. uge og 15 mg/kg legemsvægt hver 3. uge øger progressionsfri

overlevelse og responsraten.

E4599

Studie E4599 var et åbent, randomiseret, aktivt kontrolleret, multicenter klinisk studie til evaluering af

Avastin som 1.-linjebehandling af patienter med lokal fremskreden (stadie IIIb med malignt pleural

effusion), metastatisk eller recidiverende NSCLC, der ikke har dominerende planocellulær histologi.

Patienter blev randomiseret til platinbaseret kemoterapi (paclitaxel 200 mg/m

og carboplatin

AUC = 6,0, begge som i.v.-infusion) (PC) på dag 1 af hver 3-ugers serie i op til 6 serier eller PC i

kombination med Avastin med en dosis på 15 mg/kg i.v.-infusion på dag 1 af hver 3-ugers serie. Efter

afslutning af 6 serier kemoterapi med carboplatin-paclitaxel eller efter for tidlig seponering af

kemoterapi, fortsatte patienter, der fik Avastin + carpoplatin-paclitaxel, med at få Avastin som

enkeltstofbehandling hver 3. uge indtil sygdomsprogression. 878 patienter blev randomiseret i de to

arme.

Af de patienter, der i løbet af studiet modtog studiebehandling, modtog 32,2 % (136/422) af

patienterne 7-12 administrationer af Avastin, og 21,1 % (89/422) af patienterne modtog 13 eller flere

administrationer af Avastin.

Det primære endepunkt var varigheden af overlevelse. Resultaterne er præsenteret i tabel 12.

Tabel 12.

Effektresultater fra studie E4599

Arm 1

Carboplatin/

Paclitaxel

Arm 2

Carboplatin/ Paclitaxel +

Avastin

15 mg/kg hver 3. uge

Antal patienter

Samlet overlevelse

Median (måneder)

10,3

12,3

Hazard

ratio

0,80 (p = 0,003)

95 % konfidensinterval (0,69-0,93)

Progressionfri overlevelse

Median (måneder)

Hazard

ratio

0,65 (p < 0,0001)

95 % konfidensinterval (0,56-0,76)

Samlet responsrate

Rate (procent)

12,9

29,0 (p < 0,0001)

I en eksplorativ analyse var omfanget af fordelene ved Avastin på den samlede overlevelse mindre

udtalt i undergruppen af patienter, som ikke havde adenokarcinom-histologi.

BO17704

Studie BO17704 var et randomiseret dobbeltblindet fase III-studie med Avastin i kombination med

cisplatin og gemcitabin, der blev sammenlignet med placebo, cisplatin og gemcitabin. Det blev udført

med patienter med lokalt fremskreden (stadie IIIb med supraklaviculære lymfekirtelmetastaser eller

med malignt pleural eller perikardial effusion), metastatisk eller recidiverende ikke-planocellulær

NSCLC, som ikke tidligere havde fået kemoterapi. Det primære endepunkt var progressionsfri

overlevelse og de sekundære endepunkter for studiet inkluderede længden af den samlede overlevelse.

Patienterne blev randomiseret til platinbaseret kemoterapi, cisplatin 80 mg/m

som intravenøs infusion

på dag 1 og gemcitabin 1.250 mg/m

som intravenøs infusion på dag 1 og 8 i hver 3-ugers serie i op til

6 serier (CG) med placebo eller til CG i kombination med Avastin i en dosis på 7,5 eller 15 mg/kg

som intravenøs infusion på dag 1 i hver 3-ugers serie. I Avastin-armen kunne patienter få Avastin

som enkeltstofbehandling hver 3. uge indtil sygdomsprogression eller indtil uacceptabel toksicitet.

Studieresultaterne viser, at 94 % (277/296) af de kvalificerede patienter kom i enkeltstofbehandling

med bevacizumab ved serie 7. En stor del af patienterne (omkring 62 %) fik derefter forskellige

anticancerbehandlinger uden for protokollen, hvilket kan have haft indflydelse på den samlede

overlevelse.

Effektresultaterne er præsenteret i tabel 13.

Tabel 13.

Effektresultater fra studie BO17704

Cisplatin/Gemcitabin

+ placebo

Cisplatin/Gemcitabin

+ Avastin

,

5 mg/kg

hver 3. uge

Cisplatin/Gemcitabin

+ Avastin

15 mg/kg hver 3. uge

Antal patienter

Progressionfri

overlevelse

Median (måneder)

(p = 0,0026)

(p = 0,0301)

Hazard

ratio

0,75

[0,62-0,91]

0,82

[0,68-0,98]

Bedste objektive

responsrate

20,1 %

34,1 %

(p < 0,0001)

30,4 %

(p = 0,0023)

patienter med målbar sygdom ved

baseline

Samlet overlevelse

Median (måneder)

13,1

13,6

(p = 0,4203)

13,4

(p = 0,7613)

Hazard

ratio

0,93

[0,78-1,11]

1,03

[0,86-1,23]

1.-linjebehandling af ikke-planocellulær NSCLC med EGFR aktiverende mutationer i kombination

med erlotinib

JO25567

Studie JO25567 var et randomiseret, åbent fase II multicenterstudie, gennemført i Japan, for at vurdere

effekten og sikkerheden af Avastin, som tillæg til erlotinib,, hos patienter med ikke-planocellulær

NSCLC med EGFR-aktiverende mutationer (exon 19-deletion eller exon 21L858R-mutation), som

ikke tidligere havde fået systemisk behandling af grad IIIB/IV- eller recidiverende sygdom.

Det primære endepunkt var progressionsfri overlevelse baseret på vurdering af en ufhængig

evalueringskomité. De sekundære endepunkter inkluderede samlet overlevelse, responsrate,

sygdomskontrolrate, responsvarighed og sikkerhed.

EGFR-mutationsstatus blev bestemt for hver patient før patientscreening og 154 patienter blev

randomiseret til at få enten erlotinib + Avastin (oralt erlotinib 150 mg dagligt + Avastin [i.v. 15 mg/kg

hver 3. uge]) eller erlotinib-monoterapi (oralt 150 mg dagligt) indtil sygdomsprogression eller

uacceptabel toksicitet. Hvis sygdomsprogressionen ikke forekom, medførte seponering af den ene

komponent i studiemedicinen i erlotinib + Avastin-armen ikke seponering af den anden komponent jfr.

studieprotokollen.

Effektresultater for studiet er vist i tabel 14.

Tabel 14

Effektresultater for studie JO25567

Erlotinib

N = 77

#

Erlotinib + Avastin

N = 75

#

Progressionsfri overlevelse

^ (måneder)

Median

16,0

HR (95% konfidensinterval)

p-værdi

0,54 (0,36; 0,79)

0,0015

Samlet responsrate

Rate (n)

p-værdi

63,6 % (49)

69,3 % (52)

0,4951

Samlet overlevelse*

(måneder)

Median

47,4

47,0

HR (95% konfidensinterval)

p-værdi

0,81 (0,53; 1,23)

0,3267

# I alt blev 154 patienter (ECOG-performancestatus 0 eller 1) randomiseret. To af de randomiserede patienter

forlod i studiet før de fik studiemedicin

^ Blindet uafhængig vurdering (protokol-defineret primær analyse).

* Eksploratorisk analyse: endelig analyse af samlet overlevelse på klinisk

cut-off

31. oktober 2017, hvor ca.

59 % af patienterne var døde.

Hazardratio

fra ikke-stratificeret Cox regression analyse; NR, ikke opnået.

Fremskreden og/eller metastatisk renalcellekarcinom (mRCC)

Avastin i kombination med interferon alfa-2a til 1.-linjebehandling af patienter med fremskreden

og/eller metastatisk renalcellekarcinom (BO17705)

Dette var et fase III, randomiseret, dobbeltblindet studie, der blev udført for at undersøge effekt og

sikkerhed ved Avastin i kombination med interferon (IFN) alfa-2a

vs

IFN alfa-2a alene som 1.-

linjebehandling af mRCC. De 649 randomiserede patienter (641 behandlede) havde Karnofsky

performancestatus (KPS) på ≥ 70 %, ingen CNS-metastaser og tilstrækkelig organfunktion.

Patienterne blev nefrektomeret grundet primær renalcellekarcinom. Der blev givet Avastin 10 mg/kg

hver 2. uge indtil sygdomsprogession. IFN alfa-2a blev givet i op til 52 uger eller indtil

sygdomsprogression startende med den anbefalede initialdosis på 9 MIE tre gange ugentligt. Denne

dosis kunne reduceres til 3 MIE tre gange ugentligt ad to omgange. Patienterne blev stratificeret i

forhold til land og Motzer-score, og behandlingsarmene blev vist at være velafbalancerede i forhold til

prognostiske faktorer.

Det primære endepunkt for studiet var samlet overlevelse, og de sekundære endepunkter var bl.a.

progressionsfri overlevelse. Den progressionsfrie overlevelse og den objektive tumorresponsrate

forøgedes signifikant ved tillæg af Avastin til IFN alfa-2a behandlingen. Disse resultater er blevet

bekræftet ved en uafhængig radiologisk vurdering. Stigningen i det primære endepunkt, samlet

overlevelse på 2 måneder, var ikke signifikant (HR = 0,91). En stor del af patienterne (ca. 63 %

IFN/placebo; 55 % Avastin/IFN) fik forskellige ikke-specificerede cancerbehandlinger efter studiets

ophør, inklusive antineoplastiske lægemidler, som kan have haft indvirkning på analysen af den

samlede overlevelse.

Effektresultater er præsenteret i tabel 15.

Tabel 15.

Effektresultater fra studie BO17705

BO17705

Placebo + IFN

+ IFN

Antal patienter

Progressionsfri overlevelse

Median (måneder)

10,2

Hazard

ratio

95 % konfidensinterval

0,63

0,52-0,75

(p-værdi

<

0,0001)

Objektiv responsrate (%) for patienter

med målelig sygdom

Responsrate

12,8 %

31,4 %

(p-værdi

< 0,0001

Interferon alfa-2a 9 MIE 3x/ugentlig

Bevacizumab 10 mg/kg hver 2. uge

Samlet overlevelse

Median (måneder)

21,3

23,3

Hazard

ratio

95 % konfidensinterval

0,91

0,76-1,10

(p-værdi 0,3360)

En eksplorativ, multivariant, baglæns trinvis (

backward

stepwise) Cox-regressionsanalyse indikerede,

at følgende prognostiske faktorer ved

baseline

var stærkt relateret til overlevelse uafhængigt af

behandling: Køn, antal hvide blodlegemer, antal blodplader, vægttab i de 6 måneder inden indtræden i

studiet, antal metastaser, summen af den længste diameter af targetlæsioner, Motzer-score. Tages der

højde for disse

baseline

-faktorer, blev

hazard

ratio for behandlingen 0,78 (95 % konfidensinterval

[0,63 - 0,96], p = 0,0219), indikerende en 22 % risikoreduktion for død for patienter i Avastin + IFN

alfa-2a-armen i forhold til IFN alfa-2a-armen.

Syvoghalvfems (97) patienter i IFN alfa-2a-armen og 131 patienter i Avastin-armen reducerede dosis

af IFN alfa-2a fra 9 MIE tre gange ugentligt til enten 6 eller 3 MIE tre gange ugentligt som

præspecificeret i protokollen. Dosisreduktion af IFN alfa-2a syntes ikke at påvirke effekten af

kombinationen af Avastin og IFN alfa-2a, baseret på antal hændelser i tidsrummet for progressionsfri

overlevelse, som er vist ved en undergruppeanalyse. De 131 patienter i Avastin + IFN alfa-2a-armen,

som reducerede og fastholdt IFN alfa-2a dosis på 6 eller 3 MIE under studiet, viste at antal hændelser i

tidsrummet for progressionsfri overlevelse ved 6, 12 og 18 måneder var henholdsvis 73, 52 og 21 % i

forhold til 61, 43 og 17 % i den totale population af patienter, som fik Avastin + IFN alfa-2a.

AVF2938

Dette var et randomiseret, dobbeltblindet, fase II-klinisk studie, som undersøgte Avastin 10 mg/kg

hver 2. uge i forhold til Avastin i samme dosis i kombination med 150 mg erlotinib dagligt til patienter

med metastatisk clear cell RCC. I alt blev 104 patienter randomiseret til behandling i dette studie; 53

til Avastin 10 mg/kg hver 2. uge plus placebo og 51 til Avastin 10 mg/kg hver 2. uge plus erlotinib

150 mg dagligt. Analysen af primært endepunkt viste ingen forskel mellem Avastin + placeboarmen

og Avastin + erlotinib-armen (median progressionsfri overlevelse 8,5

vs

9,9 måneder). Syv patienter i

hver arm viste objektiv respons. Tillæg af erlotinib til bevacizumab resulterede ikke i forbedring af

den samlede overlevelse (HR = 1,764; p = 0,1789), varighed af objektiv respons (6,7

vs

9,1 måneder)

eller tid til progession af symptomer (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Dette var et randomiseret fase II-studie, der blev udført for at sammenligne effekt og sikkerhed af

bevacizumab

vs

placebo. Et samlet antal på 116 patienter blev randomiseret til at få bevacizumab

3 mg/kg hver 2. uge (n=39); 10 mg/kg hver 2. uge (n=37) eller placebo (n=40). En interim analyse

viste, at der var signifikant forlængelse af tid til progression af sygdom for 10 mg/kg gruppen i forhold

til placebogruppen (

hazard

ratio, 2,55; p < 0,001). Der var en lille forskel, med ubetydelige

signifikans, mellem tid til progression af sygdom i gruppen behandlet med 3 mg/kg i forhold til

placebogruppen (

hazard

ratio, 1,26; p = 0,053). Fire patienter viste objektiv (partiel) respons og alle de

patienter modtog 10 mg/kg bevacizumab; samlet responsrate for 10 mg/kg var 10 %.

Epitelial ovariecancer, tubacancer og primær peritonealcancer

Frontlinjebehandling af ovariecancer

Effekten og sikkerheden af Avastin i frontlinjebehandling af patienter med epitelial ovariecancer,

tubacancer eller primær peritonealcancer blev undersøgt i to fase III-studier (GOG-0218 og

BO17707). Studierne evaluerede effekten af tillæg af Avastin til carboplatin og paclitaxel

sammenlignet med kemoterapiregimet alene.

GOG-0218

GOG-0218 var et fase III, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, tre-armet

studie, som evaluerede effekten af tillæg af Avastin til et godkendt kemoterapiregime (carboplatin og

paclitacxel) hos patienter med fremskreden (Stadie III B, III C og IV ifølge FIGO stadieinddeling

version 1988) epitelial ovariecancer, tubacancer eller primær peritonealcancer.

Patienter, som tidligere var behandlet med bevacizumab eller tidligere havde fået systemisk

anticancerbehandling for ovariecancer (f.eks. kemoterapi, behandling med monoklonale antistoffer,

behandling med tyrosinkinasehæmmer eller hormonbehandling), eller som tidligere havde fået

strålebehandling af abdomen eller bækken, blev ekskluderet fra studiet.

Sammenlagt blev 1.873 patienter randomiseret til tre lige store arme:

CPP-arm: Fem serier af placebo (startende i serie 2) i kombination med carboplatin (AUC 6) og

paclitaxel (175 mg/m

) i 6 serier, efterfulgt af placebo alene, i op til sammenlagt 15 måneders

behandling

CPB15-arm: Fem serier af Avastin (15 mg/kg hver 3. uge startende i serie 2) i kombination med

carboplatin (AUC 6) og paclitaxel (175 mg/m

) i 6 serier, efterfulgt af placebo alene, i op til

sammenlagt 15 måneders behandling

CBP15+-arm: Fem serier af Avastin (15 mg/kg hver 3. uge startende i serie 2) i kombination

med carboplatin (AUC 6) og paclitaxel (175 mg/m

) i 6 serier, efterfulgt af fortsat behandling

med Avastin (15 mg/kg hver 3. uge) som monoterapi, i op til sammenlagt 15 måneders

behandling.

Størstedelen af patienterne i studiet var kaukasere (87 % i alle tre arme). Medianalderen var 60 år i

CPP- og CPB15-armene og 59 år i CBP15+-armen. 29 % af patienterne i CPP- og CPB15-armene og

26 % i CPB15+-armen var over 65 år. Samlet set havde ca. 50 % af patienterne en GOG-

performancestatus (PS)-score på 0 ved

baseline

, 43 % en GOG PS-score 1 og 7 % en GOG PS score

på 2. De fleste patienter havde epitelialt ovariekarcinom (82 % i CPP og CPB15, 85 % i CPB15+),

efterfulgt af primært peritonealt karcinom (16 % i CPP, 15 % i CPB15, 13 % i CPB15+) og

tubakarcinom (1 % i CPP, 3 % i CPB15, 2 % i CPB15+). Størstedelen af patienterne havde serøs

histologisk type af adenokarcinom (85 % i CPP og CPB15, 86 % i CPB15+). Samlet set var ca. 34 %

af patienterne FIGO stadie III optimalt tumorreducerede med makroskopisk residualsygdom, 40 %

stadie III sub-optimalt tumorreducerede, og 26 % var stadie IV-patienter.

Det primære endepunkt var PFS, baseret på investigators vurdering af sygdomsprogression baseret på

radiologiske scanninger eller CA-125-niveauer, eller symptomatisk forværring per protokol.

Yderligere blev en præspecificeret analyse med datacensurering for CA-125-progressioner udført

såvel som en uafhængig vurdering af PFS fastlagt ved radiologiske scanninger.

Studiet mødte sit primære mål for forbedring af PFS. Patienter, som fik bevacizumab i en dosis på

15 mg/kg hver 3. uge i kombination med kemoterapi (carboplatin og paclitaxel) og fortsatte med at få

bevacizumab-monoterapi (CPB15+), havde en klinisk betydningsfuld og statistisk signifikant

forbedring af PFS sammenlignet med patienter, som blev behandlet med kemoterapi alene i

frontlinjebehandlingsregimet.

Ingen klinisk betydningsfuld fordel i PFS blev observeret hos patienter, som kun fik bevacizumab i

kombination med kemoterapi og ikke fortsatte med at få bevacizumab-monoterapi (CPB15).

Resultaterne fra dette studie er sammenfattet i tabel 16.

Tabel 16.

Effektresultater fra studie GOG-0218

Progressionsfri overlevelse

(n = 625)

CPB15

(n = 625)

CPB15+

(n = 623)

Median PFS (måneder)

10,6

11,6

14,7

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,89

(0,78-1,02)

0,70

(0,61-0,81)

p-værdi

3, 4

0,0437

< 0,0001

Objektiv responsrate

(n = 396)

CPB15

(n = 393)

CPB15+

(n = 403)

% patienter med objektivt

respons

63,4

66,2

66,0

p-værdi

0,2341

0,2041

Samlet overlevelse

(n = 625)

CPB15

(n = 625)

CPB15+

(n = 623)

Median OS (måneder)

40,6

38,8

43,8

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

1,07 (0,91-1,25)

0,88 (0,75-1,04)

p-værdi

0,2197

0,0641

Investigatorvurderet GOG-protokolspecificeret PFS-analyse (hverken censureret for CA-125-progressioner

eller censureret for non-protokolleret terapi (NPT) før sygdomsprogression) med data cut-off den 25. februar

2010.

I forhold til kontrolarmen; stratificeret

hazard

ratio.

Ensidig log-rank p-værdi.

Underlagt en p-værdigrænse på 0,0116.

Patienter med målbar sygdom ved

baseline

Den endelige analyse for samlet overlevelse blev udført, da 46,9 % af patienterne var døde.

Præspecificerede PFS-analyser blev udført, alle med en cut-off den 29. september 2009. Resultaterne

fra disse præspecificerede analyser er følgende:

Den protokolspecificerede analyse af investigatorvurderet PFS (uden censurering for CA-125-

progressioner eller non-protokolleret terapi (NPT)) viser en stratificeret

hazard

ratio på 0,71 (95

% konfidensinterval: 0,61-0,83, ensidig log-rank p-værdi < 0,0001), når CPB15+ sammenlignes

med CPP, med en median PFS på 10,4 måneder i CPP-armen og 14,1 måned i CPB15+-armen.

Den primære analyse af investigatorvurderet PFS (censureret for CA-125-progressioner og

NPT) viser en stratificeret

hazard

ratio på 0,62 (95 % konfidensinterval: 0,52-0,75, ensidig log-

rank p-værdi < 0,0001), når CPB15+ sammenlignes med CPP, med en median PFS på 12,0

måneder i CPP-armen og 18,2 måneder i CPB15+-armen.

Analysen af PFS vurderet af en uafhængig evalueringskomité (censureret for NPT) viser en

stratificeret

hazard

ratio på 0,62 (95 % konfidensinterval: 0,50-0,77, ensidig log-rank p-værdi <

0,0001), når CPB15+ sammenlignes med CPP, med en median PFS på 13,1 måned i CPP-armen

og 19,1 måned i CPB15+-armen.

PFS-undergruppeanalyse af sygdomsstadie og tumorreduktionsstatus er sammenfattet i tabel 17. Disse

resultater påviser robusthed af PFS-analysen vist i tabel 16.

Tabel 17.

PFS

1

-resultater efter sygdomsstadie og tumorreduktionsstatus fra studie GOG-0218

Randomiserede patienter med stadie III optimalt tumorreduceret sygdom

(n = 219)

CPB15

(n = 204)

CPB15+

(n = 216)

Median PFS (måneder)

12,4

14,3

17,5

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,81

(0,62-1,05)

0,66

(0,50-0,86)

Randomiserede patienter med stadie III sub-optimalt tumorreduceret sygdom

(n = 253)

CPB15

(n = 256)

CPB15+

(n = 242)

Median PFS (måneder)

10,1

10,9

13,9

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,93

(0,77-1,14)

0,78

(0,63-0,96)

Randomiserede patienter med stadie IV-sygdom

(n = 153)

CPB15

(n = 165)

CPB15+

(n = 165)

Median PFS (måneder)

10,4

12,8

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,90

(0,70-1,16)

0,64

(0,49-0,82)

Investigatorvurderet GOG-protokolspecificeret PFS-analyse (hverken censureret for CA-125-progressioner

eller censureret for NPT før sygdomsprogression) med data-

cut-off

den 25. februar 2010.

Med makroskopisk residualsygdom.

3,7 % af den samlede randomiserede patientpopulation havde stadium III B-sygdom.

I forhold til kontrolarmen.

BO17707 (ICON7)

BO17707 var et fase III, to-armet, multicenter, randomiseret, kontrolleret, åbent studie, som

sammenlignede effekten af tillæg af Avastin til carboplatin plus paclitaxel hos patienter med FIGO-

stadie I eller IIA (grad 3 eller clear cell histologi alene, n = 142) eller FIGO-stadie IIB-IV (alle grader

og alle histologiske typer, n =1.386) epitelial ovariecancer, tubacancer eller primær peritonealcancer

efter operation (NCI-CTCAE v. 3). FIGO stadieinddeling version 1988 var brugt i dette studie.

Patienter, som tidligere var behandlet med bevacizumab eller tidligere havde fået systemisk

anticancerbehandling for ovariecancer (f.eks. kemoterapi, behandling med monoklonale antistoffer,

behandling med tyrosinkinasehæmmer eller hormonbehandling), eller som tidligere havde fået

strålebehandling af abdomen eller bækken, blev ekskluderet fra studiet.

Sammenlagt blev 1.528 patienter randomiseret til to lige store arme:

CP-arm: Carboplatin (AUC 6) og paclitaxel (175 mg/m

) i 6 serier af 3 ugers varighed

CPB7,5+-arm: Carboplatin (AUC 6) og paclitaxel (175 mg/m

) i 6 serier af 3 ugers varighed

plus Avastin (7,5 mg/kg hver 3. uge) i op til 12 måneder (Avastin blev startet i anden

kemoterapiserie, hvis behandling blev initieret inden for 4 uger efter operation, og i første serie,

hvis behandling blev initieret mere end 4 uger efter operation).

Størstedelen af patienterne inkluderet i studiet var kaukasere (96 %). Medianalderen var 57 år i begge

behandlingsarme. 25 % af patienterne i de 2 behandlingsarme var 65 år eller ældre. Ca. 50 % af

patienterne havde en ECOG PS på 1, og 7 % af patienterne i de 2 behandlingsarme havde en ECOG

PS på 2. Størstedelen af patienterne havde epitelialt ovariekarcinom (87,7 %), efterfulgt af primært

peritonealt karcinom (6,9 %) og tubakarcinom (3,7 %) eller en blanding af de tre oprindelser (1,7 %).

De fleste patienter var FIGO stadie III (68 % i begge), efterfulgt af FIGO stadie IV (13 % og 14 %),

FIGO stadie II (10 % og 11 %) og FIGO stadie I (9 % og 7 %). Størstedelen af patienterne i de 2

behandlingsarme (74 % og 71 %) havde lavt differentierede (grad 3) (NCI-CTCAE v. 3) primære

tumorer ved

baseline

. Forekomsten af hver histologisk undertype af epitelialt ovariekarcinom var ens i

de 2 behandlingsarme. 69 % af patienterne i de 2 behandlingsarme havde serøs histologisk type af

adenokarcinom.

Det primære endepunkt var PFS vurderet af investigator ved brug af RECIST.

Studiet mødte sit primære mål for forbedring af PFS. Patienter, som fik bevacizumab i en dosis på

7,5 mg/kg hver 3. uge i kombination med kemoterapi (carboplatin og paclitaxel) og fortsatte med at få

bevacizumab i op til 18 serier, havde en statistisk signifikant forbedring af PFS sammenlignet med

patienter, som blev behandlet med kemoterapi alene i frontlinjebehandlingsregimet.

Resultaterne fra dette studie er sammenfattet i tabel 18.

Tabel 18.

Effektresultater fra studie BO17707 (ICON7)

Progressionsfri overlevelse

(n = 764)

CPB7,5+

(n =764)

Median PFS (måneder)

16,9

19,3

Hazard

ratio [95 %

konfidensinterval]

0,86 [0,75-0,98]

(p-værdi = 0,0185)

Objektiv responsrate

(n = 277)

CPB7,5+

(n = 272)

Responsrate

54,9 %

64,7 %

(p-værdi = 0,0188)

Samlet overlevelse

(n = 764)

CPB7,5+

(n = 764)

Median (måneder)

58,0

57,4

Hazard

ratio [95 %

konfidensinterval]

0,99 [0,85-1,15]

(p-værdi = 0,8910)

Hos patienter med målbar sygdom ved

baseline.

Investigatorvurderet PFS-analyse med data

cut-off

den 30. november 2010.

Endelig OS-analyse udført, da 46,7 % af patienterne var døde, med data

cut-off

den 31. marts 2013.

Den primære analyse af investigatorvurderet PFS med cut-off den 28. februar 2010 viser en

ustratificeret

hazard

ratio på 0,79 (95 % konfidensinterval: 0,68-0,91, tosidig log-rank p-værdi 0,0010)

med en median PFS på 16,0 måneder i CP-armen og 18,3 måneder i CPB7,5+-armen.

PFS-undergruppeanalyse af sygdomsstadie og tumoreduktionsstatus er sammenfattet i tabel 19. Disse

resultater påviser robusthed af PFS-analysen vist i tabel 18.

Tabel 19.

PFS

1

-resultater efter sygdomsstadie og tumorreduktionsstatus fra studie BO17707

(ICON7)

Randomiserede patienter med stadie III optimalt tumoreduceret sygdom

(n = 368)

CPB7,5+

(n = 383)

Median PFS (måneder)

17,7

19,3

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,89

(0,74-1,07)

Randomiserede patienter med stadie III sub-optimalt tumorreduceret sygdom

(n = 154)

CPB7,5+

(n = 140)

Median PFS (måneder)

10,1

16,9

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,67

(0,52-0,87)

Randomiserede patienter med stadie IV sygdom

(n = 97)

CPB7,5+

(n = 104)

Median PFS (måneder)

10,1

13,5

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,74

(0,55-1,01)

1

Investigatorvurderet PFS-analyse med data

cut-off

den 30. november 2010.

Med eller uden makroskopisk residualsygdom.

5,8 % af den samlede randomiserede patientpopulation havde stadium III B sygdom.

I forhold til kontrolarmen.

Recidiverende ovariecancer

Avastins sikkerhed og virkning ved behandling af recidiverende epitelial ovariecancer, tubacancer og

primær peritonealcancer blev undersøgt i tre fase III-studier (AVF4095g, MO22224 og GOG-0213)

hos forskellige patientpopulationer og med forskellige kemoterapiregimer.

AVF4095g evaluerede bevacizumabs virkning og sikkerhed i kombination med carboplatin og

gemcitabin, efterfulgt af bevacizumab som monoterapi, hos patienter med platinfølsom,

recidiverende epitelial ovariecancer, tubacancer eller primær peritonealcancer.

GOG-0213 evaluerede bevacizumabs virkning og sikkerhed i kombination med carboplatin og

paclitaxel, efterfulgt af bevacizumab som monoterapi, hos patienter med platinfølsom,

recidiverende epitelial ovariecancer, tubacancer eller primær peritonealcancer.

MO22224 evaluerede bevacizumabs virkning og sikkerhed i kombination med paclitaxel,

topotecan eller pegyleret liposomal doxorubicin hos patienter med platinresistent,

recidiverende epitelial ovariecancer, tubacancer eller primær peritonealcancer.

AVF4095g

Avastins sikkerhed og virkning ved behandling af platinfølsom, recidiverende epitelial ovariecancer,

tubacancer eller primær peritonealcancer hos patienter, som ikke tidligere havde fået kemoterapi for

recidiverende sygdom eller bevacizumab-behandling, blev undersøgt i et fase III, randomiseret,

dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (AVF4095g). Studiet sammenlignede effekten af at tilføje

Avastin til carboplatin plus gemcitabin-kemoterapi og fortsætte med Avastin i monoterapi til

progression, med behandling med carboplatin plus gemcitabin alene.

Kun patienter, som havde histologisk dokumenteret ovariecancer, primært peritonealcancer eller

tubacancer, som havde recidiv ˃6 måneder efter platinbaseret kemoterapi, som ikke havde fået

kemoterapi for recidiverende sygdom, og som ikke tidligere havde fået bevacizumab eller behandling

med andre VEGF-hæmmere eller VEGF-receptor-målrettede lægemidler, blev inkluderet i studiet.

I alt blev 484 patienter med målbar sygdom blev randomiseret 2:1 til enten:

Carboplatin (AUC4, dag 1) og gemcitabin (1.000 mg/m

på dag 1 og 8) samtidig med placebo

hver 3. uge i 6 og op til 10 behandlingsserier, efterfulgt af placebo (hver 3. uge) som monoterapi

indtil sygdomsprogresssion eller uacceptabel toksicitet.

Carboplatin (AUC4, dag 1) og gemcitabin (1.000 mg/m

på dag 1 og 8) samtidig med Avastin

(15 mg/kg, dag 1) hver 3. uge i 6 og op til 10 behandlingsserier, efterfulgt af Avastin (15 mg/kg

hver 3. uge) som monoterapi indtil sygdomsprogresssion eller uacceptabel toksicitet.

Det primære endepunkt var progressionfri overlevelse vurderet af investigator ved brug af modificeret

RECIST 1.0. Yderligere endepunkter inkluderede objektivt respons, responsvarighed, samlet

overlevelse og sikkerhed. Der blev også udført en uafhængig vurdering af det primære endepunkt.

Resultater fra studiet er opsummeret i tabel 20.

Tabel 20.

Effektresultater fra studie AVF4095

Progressionsfri overlevelse

Investigators vurdering

Uafhængig vurdering

Placebo+ C/G

(n = 242)

Avastin + C/G

(n = 242)

Placebo+ C/G

(n = 242)

Avastin + C/G

(n = 242)

Ikke censureret for

NPT

Median PFS (måneder)

12,4

12.3

Hazard

ratio

(95 %

konfidensinterval)

0,524 [0,425; 0,645]

0,480 [0,377; 0,613]

p-værdi

<0,0001

<0,0001

Censureret for NPT

Median PFS (måneder)

12,4

12,3

Hazard

ratio

(95 %

konfidensinterval)

0,484 [0,388; 0,605]

0,451 [0,351; 0,580]

p-værdi

<0,0001

<0,0001

Objektiv responsrate

Investigators vurdering

Uafhængig vurdering

Placebo+ C/G

(n = 242)

Avastin + C/G

(n = 242)

Placebo+ C/G

(n = 242)

Avastin + C/G

(n = 242)

% patienter med

objektivt respons

57,4 %

78,5 %

53,7 %

74,8 %

p-value

<0,0001

<0,0001

Samlet overlevelse

Placebo+ C/G

(n = 242)

Avastin + C/G

(n = 242)

Median samlet

overlevelse (måneder)

32,9

33,6

Hazard

ratio

(95 %

konfidensinterval)

0,952 [0,771; 1,176]

p-værdi

0,6479

PFS undergruppeanalyser, som er afhængige af tiden til recidiv siden den sidste platinbehandling, er

opsummeret i tabel 21.

Tabel 21.

Progressionsfri overlevelse efter tid fra sidste platinbehandling indtil recidiv.

Investigators vurdering

Tid fra sidste platinbehandling

indtil recidiv

Placebo + C/G

(n = 242)

Avastin + C/G

(n = 242)

6 - 12 måneder (n=202)

Median

11,9

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,41 (0,29-0,58)

> 12 måneder (n=282)

Median

12,4

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,55 (0,41-0,73)

GOG-0213

GOG-0213, et fase III randomiseret, kontrolleret og åbent studie, undersøgte sikkerheden og

virkningen af Avastin hos patienter med platinfølsom, recidiverende epitelial ovariecancer, tubacancer

eller primær peritonealcancer, som ikke tidligere havde fået kemoterapi for recidiverende sygdom. Der

var ingen eksklusionskriterier for tidligere behandling med angiogenesehæmmere. Studiet evaluerede

effekten af at tilføje Avastin til carboplatin+paclitaxel og fortsætte med Avastin som monoterapi til

sygdomsprogession eller uacceptabel toksicitet, sammenlignet med carboplatin+paclitaxel alene.

I alt blev 673 patienter randomiseret ligeligt mellem to følgende behandlingsarme:

CP arm: Carboplatin (AUC5) og paclitaxel (175 mg/m

i.v.) hver 3. uge i 6 og op til 8

behandlingsserier.

CPB arm: Carboplatin (AUC5) og paclitaxel (175 mg/m

i.v.) samtidig med Avastin (15

mg/kg) hver 3. uge i 6 og op til 8 behandlingsserier, efterfulgt af Avastin (15 mg/kg hver 3.

uge) som monoterapi indtil sygdomsprogresssion eller uacceptabel toksicitet.

De fleste af patienterne i både CP-armen (80,4 %) og CPB-armen (78,9 %) var kaukasiere.

Medianalderen var 60 år i CP-armen og 59 år i CPB-armen. Størstedelen af patienterne (CP: 64,6 %;

CPV: 68,8 %) var < 65 år. Ved

baseline

havde de fleste patienter i begge behandlingsarme en GOG

PS på 0 (CP: 82,4 %; CPB: 80,7 %) eller 1 (CP: 16,7 %; CPB: 18,1 %). En GOG PS på 2 ved

baseline

var rapporteret hos 0,9 % af patienterne i CP-armen og 1,2 % af patienterne i CPB-armen.

Det primære endepunkt var samlet overlevelse. Det sekundære endepunkt var progessionsfri

overlevelse. Resultater vises i tabel 22.

Tabel 22

Effektresultater

1,2

fra studie GOG-0213

Primært endepunkt

Samlet overlevelse

CP(n=336)

(n=337)

Median samlet overlevelse (måneder)

37,3

42,6

Hazard

ratio (95% konfidenstinterval)

(eCRF)

0,823 [0,680; 0,996]

p-værdi

0,0447

Hazard

ratio (95% konfidensinterval)

(registrerings-form)

0,838 [0,693; 1,014]

p-værdi

0,0683

Sekundært endepunkt

Progressionsfri overlevelse

(n=336)

(n=337)

Median progressionfri overlevelse

(måneder)

10,2

13,8

Hazard

ratio (95% konfidensinterval)

0,613 [0,521; 0,721]

p-værdi

<0,0001

Endelig analyse

Tumorvurdering og responsevaluering var bestemt af investigatorerne udfra GOG RECIST kriterier

(revideret RECIST guideline (version 1.1) Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

Hazard

ratio blev estimeret ud fra Cox proportionelle

hazard

modeller stratificeret efter varighed af platinfri periode før

inklusion i studiet per eCRF (

electronic case report form

) og sekundær kirurgisk tumorreduktionsstatus Ja/Nej. (Ja =

randomiseret til tumorreduktion eller randomiseret til ingen tumorreduktion; No = ikke en kandidat eller kandidaten

indvilligede ikke i tumorreduktion.)

Stratificeret efter varighed af behandlingsfri periode før inklusion i studiet per

registreringsform og sekundær kirurgisk tumorreduktionsstatus Ja/Nej.

Studiet opfyldte det primære mål, som var forbedret samlet overlevelse. Behandling med Avastin 15

mg/kg hver 3. uge i kombination med kemoterapi (carboplatin og paclitaxel) i 6 og op til 8

behandlingsserier, efterfulgt af Avastin monoterapi indtil sygdomsprogression eller uacceptabel

toksicitet, resulterede i en klinisk betydningsfuld og statistisk signifikant forbedring i samlet

overlevelse sammenlignet med behandling med carboplatin og paclitaxel alene, ved data udledt fra

eCRF.

MO22224

Studie MO22224 evaluerede bevacizumabs virkning og sikkerhed i kombination med kemoterapi til

platinresistent, recidiverende epitelial ovariecancer, tubacancer og primær peritonealcancer. Studiet

var designet som en åben, randomiseret, 2-armet fase III-evaluering af bevacizumab plus kemoterapi

versus

kemoterapi alene.

Studiet omfattede ialt 361 patienter, der fik kemoterapi (paclitaxel, topotecan eller pegyleret liposomal

doxorubicin) alene eller i kombination med bevacizumab:

Kemoterapi-arm (kemoterapi alene):

Paclitaxel 80 mg/m2 som 1-times i.v.-infusion på dag 1, 8, 15 og 22 hver 4. uge.

Topotecan 4 mg/m2 som 30-minutters i.v.-infusion på dag 1, 8 og 15 hver 4. uge.

Alternativt kan en dosis på 1,25 mg/m2 administreres over 30 minutter på dag 1-5

hver 3. uge.

Pegyleret liposomal doxorubicin 40 mg/m2 som 1 mg/min i.v.-infusion, kun på dag 1

hver 4. uge. Efter første behandlingsserie kan lægemidlet gives som en 1-times

infusion.

Kemoterapi+bevacizumab-armen:

Den valgte kemoterapi blev kombineret med bevacizumab 10 mg/kg i.v. hver 2. uge

(eller bevacizumab 15 mg/kg hver 3. uge, hvis det anvendes i kombination med

topotecan 1,25 mg/m2 på dag 1-5 hver 3. uge).

Studiet inkluderede patienter med epitelial ovariecancer, tubacancer eller primær peritonealcancer, der

var progredieret < 6 måneder efter seneste platinbehandling, som bestod som minimum af 4

platinbehandlingsserier. Patienterne skulle have forventet levetid ≥ 12 uger og måtte ikke tidligere

have fået strålebehandling af bækken eller abdomen. De fleste patienter var i FIGO-stadie IIIC eller

IV. Størstedelen af patienter i begge arme have ECOG-performancestatus på 0 (kemoterapi: 56,4 %

versus

kemoterapi + bevacizumab: 61,2 %). Procentdelen af patienter med ECOG-performancestatus 1

eller ≥ 2 var henholdsvis 38,7 % og 5,0 % i kemoterapi-armen og 29,8 % og 9,0 % i kemoterapi +

bevacizumab-armen.

Der foreligger information om race for 29,3 % af patienterne, og næsten alle var

kaukasiere. Patienternes medianalder var 61,0 år (spændevidde 25-84). I alt 16 patienter (4,4 %) var >

75 år. Den samlede seponeringsfrekvens på grund af bivirkninger var 8,8 % i kemoterapi-armen og

43,6 % i kemoterapi + bevacizumab-armen (hovedsagelig på grund af bivirkninger af grad 2-3).

Mediantiden til seponering var 5,2 måneder i kemoterapi + bevacizumab-armen sammenlignet med

2,4 måneder i kemoterapi-armen. Seponeringsfrekvensen på grund af bivirkninger i undergruppen af

patienter < 65 år var 8,8 % i kemoterapi-armen og 50,0 % i kemoterapi+bevacizumab-armen.

Hazard

ratio for progressionsfri overlevelse var 0,47 (95 % konfidensinterval: 0,35; 0,62) og 0,45 (95 %

konfidensinterval: 0,31; 0,67) for henholdsvis undergruppe

<

65 år og

65 år .

Det primære endepunkt var progressionsfri overlevelse; de sekundære endepunkter omfattede objektiv

responsrate og samlet overlevelse. Resultater vises i Tabel 23.

Tabel 23

Effektresultater fra Studie MO22224

Primært endepunkt

Progressionsfri overlevelse*

Kemoterapi

(n=182)

Kemoterapi +

bevacizumab

(n=179)

Median (måneder)

Hazard

ratio

(95 % konfidensinterval)

0,379 [0,296; 0,485]

p-værdi

<0,0001

Sekundære endepunkter

Objektiv responsrate**

Kemoterapi

(n=144)

Kemoterapi +

bevacizumab

(n=142)

% patienter med objektivt respons

18 (12,5 %)

40 (28,2 %)

p-værdi

0,0007

Samlet overlevelse (endelig analyse)***

Kemoterapi

(n=182)

Kemoterapi +

bevacizumab

(n=179)

Median OS (måneder)

13,3

16,6

Hazard ratio

(95 % konfidensinterval)

0,870 [0,678; 1,116]

p-værdi

0,2711

Alle analyser i tabellen er stratificerede.

*Skæringsdato for den primære analyse var 14. november 2011.

**Randomiserede patienter med målbar sygdom ved

baseline

***Den endelige analyse af samlet overlevelse er udført efter registrering af 266 dødsfald, hvilket udgør 73,7 %

af de inkluderede patienter.

Studiet opfyldte det primære mål, som var forbedret PFS. Sammenlignet med patienter behandlet med

kemoterapi (paclitaxel, topotecan eller pegyleret liposomal doxorubicin) alene ved recidiverende

platin-resistent sygdom havde patienter behandlet med bevacizumab i en dosis på 10 mg/kg hver 2.

uge (eller 15 mg/kg hver 3. uge, hvis anvendt i kombination med 1,25 mg/m

topotecan på dag 1-5

hver 3. uge) i kombination med kemoterapi, og som fortsatte behandling med bevacizumab indtil

sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet, statistisk signifikant forbedring i PFS.

De eksploratoriske PFS- og OS-analyser af kemoterapi-kohorten (paclitaxel, topotecan og pegyleret

liposomal doxorubicin) vises i tabel 24.

Tabel 24: Eksploratoriske PFS- og OS-analyser af kemoterapi-kohorten

Kemoterapi

Kemoterapi+bevacizumab

Paclitaxel

n=115

Median PFS (måneder)

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,47 [0,31; 0,72]

Median OS (måneder)

13,2

22,4

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,64 [0,41; 0,99]

Topotecan

n=120

Median PFS (måneder)

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,28 [0,18; 0,44]

Median OS (måneder)

13,3

13,8

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

1,07 [0,70; 1,63]

Pegyleret liposomal

doxorubicin

n=126

Median PFS (måneder)

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,53 [0,36; 0,77]

Median OS (måneder)

14,1

13,7

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,91 [0,61; 1,35]

Cervixcancer

GOG-0240

Effekten og sikkerheden af Avastin i kombination med kemoterapi (paclitaxel og cisplatin eller

paclitaxel og topotecan) i behandlingen af patienter med persisterende, recidiverende eller

metastatisk cervixkarcinom blev evalueret i studiet GOG-0240, et randomiseret, 4-armet,

åbent fase III multicenterstudie.

Studiet omfattede i alt 452 patienter, der blev randomiseret til at få enten:

Paclitaxel 135 mg/m

i.v. over 24 timer på dag 1 og cisplatin 50 mg/m

i.v på dag 2, hver 3. uge;

eller

Paclitaxel 175 mg/m

i.v. over 3 timer på dag 1 og cisplatin 50 mg/m

i.v. på dag 2, hver 3. uge;

eller

Paclitaxel 175 mg/m

i.v. over 3 timer på dag 1 og cisplatin 50 mg/m

i.v. på dag 1, hver 3. uge.

Paclitaxel 135 mg/m

i.v. over 24 timer på dag 1 og cisplatin 50 mg/m

i.v på dag 2 plus

bevacizumab 15 mg/kg i.v. på dag 2, hver 3. uge; eller

Paclitaxel 175 mg/m

i.v. over 3 timer på dag 1 og cisplatin 50 mg/m

i.v på dag 2 plus

bevacizumab 15 mg/kg i.v. på dag 2, hver 3. uge; eller

Paclitaxel 175 mg/m

i.v. over 3 timer på dag 1 og cisplatin 50 mg/m

i.v på dag 1 plus

bevacizumab 15 mg/kg i.v. på dag 1, hver 3. uge.

Paclitaxel 175 mg/m

i.v. over 3 timer på dag 1 og topotecan 0,75 mg/m

i.v. over 30 minutter

på dag 1-3, hver 3. uge

Paclitaxel 175 mg/m

i.v. over 3 timer på dag 1 og topotecan 0,75 mg/m

i.v. over 30 minutter

på dag 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg i.v. på dag 1, hver 3. uge.

Studiet inkluderede patienter med persisterende, recidiverende eller metastatisk planocellulært

karcinom, adenoskvamøst karcinom eller adenokarcinom i cervix, som ikke kunne kureres med

operation og/eller strålebehandling, og som ikke tidligere havde fået behandling med bevacizumab,

andre VEGF-hæmmere eller VEGF-receptor-målrettede lægemidler.

Medianalder var 46,0 år (spændvidde: 20-83) i kemoterapigruppen og 48,0 år (spændvidde: 22-85) i

kemoterapi+Avastingruppen. 9,3 % af patienterne i kemoterapi gruppen og 7,5 % af patienterne i

kemoterapi+Avastingruppen var over 65 år.

Af de 452 patienter randomiseret ved

baseline

var størstedelen kaukasiere (80,0 % i

kemoterapigruppen og 75,3 % i kemoterapi+Avastingruppen), havde planocellulært karcinom (67,1 %

i kemoterapigruppen og 69,6 % i kemoterapi+Avastingruppen), havde vedvarende/recidiverende

sygdom (83,6 % i kemoterapigruppen og 82,8 % i kemoterapi+Avastingruppen), havde 1-2

metastatiske områder (72,0 % i kemoterapigruppen og 76,2 % i kemoterapi+Avastingruppen), havde

lymfeknude-involvering (50,2 % i kemoterapigruppen og 56,4 % i kemoterapi+Avastingruppen) og

havde en platin-fri periode på ≥ 6 måneder (72,5 % i kemoterapigruppen og 64,4 % i

kemoterapi+Avastingruppen).

Det primære endepunkt var samlet overlevelse. Sekundære endepunkter inkluderede progressionsfri

overlevelse og objektiv responsrate. Resultaterne for Avastinbehandling og førsøgsbehandling fra den

primære analyse og followup-analysen er præsenteret i tabel 25 og 26.

Tabel 25: Effektresultater fra studie GOG-0240 for Avastinbehandling

Kemoterapi

(n=225)

Kemoterapi + Avastin

(n=227)

Primært endepunkt

Samlet overlevelse (primær analyse)

6

Median (måneder)

12,9

16,8

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,74 [0,58; 0,94]

=0,0132)

Samlet overlevelse (followup-analyse)

7

Median (måneder)

13,3

16,8

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,76 [0,62; 0,94]

=0,0126)

Sekundære endepunkter

Progressionsfri overlevelse (primær analyse)

6

Median PFS (måneder)

Hazard

ratio (95 %

konfidensinterval)

0,66 [0,54; 0,81]

<0,0001)

Bedste objektive respons (primær analyse)

6

Respondenter (responsrate)

76 (33,8 %)

103 (45,4 %)

95 % konfidensinterval for

responsrate

[27,6%; 40,4%]

[38,8%; 52,1%]

Forskel i responsrate

11,60 %

95 % konfidensinterval for

forskel på responsrate

[2,4%; 20,8%]

P (Chi

test)

0,0117

Kaplan-Meier-estimater

Patienter og procentdel af patienter med det bedste objektive respons bekræftet komplet respons eller partielt

respons; procent beregnet på grundlag af patienter med målbar sygdom ved

baseline

95 % konfidensinterval for

one sample binomial

ved brug af Pearson-Clopper metoden

Ca. 95 % konfidensinterval for forskel mellem to rater ved brug af Hauck-Anderson metoden

log-rank-test (stratificeret)

Primær-analyse blev udført ved data

cut-off

12. december 2012 og betragtes som den endelige analyse

Followup-analyse blev udført ved data

cut-off

7. marts 2014

p-værdi er kun vist for oplysende formål

Tabel 26: Resultater for samlet overlevelse fra studie GOG-0240 med forsøgsbehandling

Behandlings-

sammen-

ligning

Anden

faktor

Samlet overlevelse – Primær analyse

Hazard

ratio (95% konfidensinterval)

Samlet overlevelse -Followup-

analyse

Hazard

ratio (95% konfidensinterval)

Avastin

vs

ingen

Avastin

Cisplatin+

Paclitaxel

0,72 (0,51; 1,02)

(17,5

vs

14,3 måneder; p

0,0609)

0,75 (0,55; 1,01)

(17,5

vs

15,0 måneder; p

0,0584)

Topotecan+

Paclitaxel

0,76 (0,55; 1,06)

(14,9

vs

11,9 måneder; p

0,1061)

0,79 (0,59; 1,07)

(16,2

vs

12,0 måneder; p

0,1342)

Topotecan+

Paclitaxel

vs

Cisplatin+

Paclitaxel

Avastin

1,15 (0,82; 1,61)

(14,9

vs

17,5 måneder; p

0,4146)

1,15 (0,85; 1,56)

(16,2

vs

17,5 måneder; p

0,3769)

Ingen

Avastin

1,13 (0,81; 1,57)

(11,9

vs

14,3 måneder; p

0,4825)

1,08 (0,80; 1,45)

(12,0

vs

15,0 måneder; p

0,6267)

Primær-analyse blev udført ved

data

cut-off

12. december 2012 og betragtes som den endelige analyse

Followup-analyse blev udført ved data

cut-off

7. marts 2014; p-værdier er kun vist for oplysende formål

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af

studier med bevacizumab hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved brystkarcinom,

adenokarcinom i colon og rectum, lungekarcinom (småcellet og ikke-småcellet karcinom), nyre- og

nyrebækkenkarcinom (eksklusive nefroblastom, nefroblastomatose, clear-cell-sarkom, mesoblastisk

nefrom, nyremarvskarcinom og rabdoid tumor i nyren), ovariekarcinom (eksklusive rabdomyosarkom

og stamcelletumorer), tubakarcinom (eksklusive rabdomyosarkom og stamcelletumorer),

peritonealkarcinom (eksklusive blastomer og sarkomer) samt karcinom i cervix og corpus uteri.

Høj-grads-gliom

I to tidligere studier med i alt 30 børn over 3 år med recidiverende eller

progredierende høj-grads-gliom blev der ikke observeret antitumor-aktivitet ved behandling med

bevacizumab og irinotecan (CPT-11). Der er utilstrækkelig information til at fastslå sikkerhed og

effekt af bevacizumab hos børn med nylig diagnosticeret høj-grads-gliom.

I et enkelt-arms-studie (PBTC-022) blev18 børn med recidiverende eller progredierende høj-

grads-gliom, som ikke involverede hjernebroen (herunder 8 med glioblastom [WHO grad IV],

9 med anaplastisk astrocytom [grad III] og 1 med anaplastisk oligodendrogliom [grad III]),

behandlet med bevacizumab (10 mg/kg) med 2 ugers mellemrum og derefter med

bevacizumab i kombination med CPT-11 (125-350 mg/m²) hver anden uge indtil progression.

Der var ingen objektive (delvise eller komplette) radiologiske respons (Macdonald kriterier).

Toksicitet og bivirkninger inkluderede arteriel hypertension og træthed samt CNS-iskæmi med

akutte neurologiske udfald.

I et retrospektivt studie på en enkelt institution blev 12 konsekutive børn (2005-2008) med

recidiverende eller progredierende høj-grads-gliom (3 med WHO grad IV, 9 med grad III)

behandlet med bevacizumab (10 mg/kg) og irinotecan (125 mg/m²) hver anden uge. Der var

ingen komplette respons og 2 delvise respons (Macdonald kriterier).

I et randomiseret fase II-studie (BO25041) blev 121 patienter ≥ 3 år til <18 år med nyligt

diagnosticeret supratentorielt eller infratentorielt cerebellært eller pedunkulært høj-grads-gliom

behandlet med

post

-operativ strålebehandling (RT) og adjuverende temozolomid (T) med og uden

bevacizumab: 10 mg/kg i.v. hver anden uge.

Studiet nåede ikke det primære endepunkt. Der blev ikke vist en signifikant forbedring af hændelsesfri

overlevelse (vurderet af en central

Radiology Review Committee

), når bevacizumab var føjet til RT/T-

behandlingsarmen, sammenlignet med RT/T-behandlingsarmen alene (

Hazard Ratio

1,44; 95%

konfidensinterval: 0,90; 2,30). Disse resultater var konsistente med resultater fra forskellige

sensitivitetsanalyser og i klinisk relevante undergrupper. Resultater for alle sekundære endepunkter

(investigator-vurderet hændelsesfri overlevelse, objektiv responsrate og samlet overlevelse) var

konsistente og viste ingen forbedring ved tilføjelse af bevacizumab til RT/T-behandlingsarmen

sammenlignet med RT/T-behandlingsarmen alene.

Tilføjelse af Avastin til RT/T vidste ikke kliniske fordele i studie BO25041 hos 60 evaluerbare børn

med nyligt diagnosticeret supratentorielt eller infratentorielt cerebellært eller pedunkulært høj-grads-

gliom (se pkt. 4.2 vedrørende pædiatrisk anvendelse).

Bløddelssarkom

I et randomiseret fase II-studie (BO20924) blandt ialt 154 patienter i alderen ≥ 6 måneder til <18 år

med nylig diagnosticeret metastatisk rabdomyosarkom og ikke-rabdomyosarkom bløddelssarkom,

blev behandlet med standardbehandling (induktion IVADO/IVA+/- lokal behandling efterfulgt af

vedligeholdelsebehandling med vinorelbin og cyclophosphamid) med eller uden bevacizumab (2,5

mg/kg/uge) med en samlet behandlingsvarighed på ca. 18 måneder. Ved den endelige primære analyse

var der ingen statistisk signifikant forskel i det primære endepunkt, hændelsesfri overlevelse mellem

behandlingsarmene, evalueret af en uafhængig evalueringskomité. HR var 0,93 (95%

konfidensinterval: 0,61 ; 1,41; p-værdi

0,72). Ifølge en uafhængig evalueringskomité var forskellen

i objektiv responsrate 18% (konfidensinterval: 0,6 % ; 35,3 %) mellem de to behandlingsarme blandt

de få patienter, der havde evaluerbare tumor ved

baseline

samt en bekræftet respons ved tidligere lokal

behandling: 27/75 patienter (36,0 %; 95% konfidensinterval: 25,2 %; 47,9 %) i kemoterapi-armen og

34/63 patienter (54,0 %; 95 % konfidensinterval: 40,9 %; 66,6 %) i kemoterapi+bevacizumab-armen.

Data for det sekundære endepunkt, den samlede overlevelse, er ikke tilgængelig endnu. Der kan ikke

drages nogen definitiv konklusion vedrørende benefit/risk-forholdet.

I et klinisk studie BO20924 gav et tillæg med Avastin til standardbehandlingen ingen kliniske fordele

hos 71 evaluérbare børn (fra 6 måneder til under 18 år) med metastatisk rabdomyosarkom og ikke-

rabdomyosarkom bløddelssarkom. (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

Forekomst af bivirkninger, herunder grad

3 bivirkninger og alvorlige bivirkninger var

sammenlignelige mellem de to behandlingsarme. I begge behandlingsarme var der ingen bivirkninger

som resulterede i dødsfald. Alle dødsfaldene kunne tilskrives sygdomsprogression. Bevacizumab som

tillæg til kombinationsstandardbehandlingen blev tolereret hos denne pædiatriske population

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske data for bevacizumab stammer fra 10 kliniske studier hos patienter med solide

tumorer. I alle kliniske studier blev bevacizumab administreret som en intravenøs infusion.

Infusionshastigheden afhang af tolerabiliteten, med en initial infusionsvarighed på 90 minutter.

Bevacizumabs farmakokinetik var lineær i dosisområdet 1 til 10 mg/kg.

Fordeling

Den typiske værdi for centralt volumen (V

) var 2,73 l og 3,28 l for henholdsvis kvindelige og

mandlige patienter, hvilket ligger på samme niveau som beskrevet for IgG´er og andre monoklonale

antistoffer. Den typiske værdi for det perifere volumen (V

) var 1,69 l og 2,35 l for henholdsvis

kvindelige og mandlige patienter, når bevacizumab administreres sammen med antineoplastiske

lægemidler. Efter korrektion for legemsvægt havde mandlige patienter et større V

(+20 %) end

kvindelige patienter.

Biotransformation

Vurdering af bevacizumabs metabolisme hos kaniner efter en intravenøs enkeltdosis af

I-bevacizumab tyder på, at dets metaboliske profil svarer til, hvad der kan forventes af et nativt

IgG-molekyle, som ikke binder VEGF. Metabolismen og eliminationen af bevacizumab er lignende

den for endogent IgG, dvs. primært via proteolytisk katabolisme i hele kroppen inklusive

endotelceller. Metabolismen er ikke primært afhængig af elimination gennem nyrerne og leveren.

Binding af IgG til FcRn-receptoren medfører beskyttelse fra cellulær metabolisme og den lange

terminale halveringstid.

Elimination

Clearance er i gennemsnit 0,188 og 0,220 l/døgn for henholdsvis kvindelige og mandlige patienter.

Efter korrektion for legemsvægt havde mandlige patienter en højere bevacizumab-clearance (+17 %) i

forhold til kvindelige patienter. Ifølge to-kompartmentmodellen er halveringstiden for en typisk

kvindelig patient 18 dage og 20 dage for en typisk mandlig patient.

Generelt er lav albumin og høj tumorbyrde indikativ for sygdommens sværhedsgrad.Clearance af

bevacizumab var ca. 30 % hurtigere hos patienter med lave niveauer af serumalbumin og 7 %

hurtigere hos patienter med høj tumorbyrde i forhold til en typisk patient med mediane niveauer af

serumalbumin og tumorbyrde.

Farmakokinetik hos specielle populationer

Populationsfarmakokinetiske data hos voksne og pædiatriske patienter blev analyseret for at evaluere

virkningen af demografiske karakteristika. Hos voksne viste resultaterne ingen signifikante forskelle i

bevacizumabs farmakokinetik i relation til alder.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke foretaget studier for at undersøge bevacizumabs farmakokinetik hos patienter med nedsat

nyrefunktion, idet metabolismen og udskillelsen af bevacizumab i det væsentlige ikke finder sted i

nyrerne.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke foretaget studier for at undersøge bevacizumabs farmakokinetik hos patienter med nedsat

leverfunktion, idet metabolismen og udskillelsen af bevacizumab i det væsentlige ikke finder sted i

leveren.

Pædiatrisk population

Bevacizumabs farmakokinetikblev evalueret hos 152 børn, unge og unge voksne (7 måneder til 21 år;

5,9 kg til 125 kg) på tværs af 4 kliniske studier ved hjælp af en populationsfarmakokinetisk model.

Resultaterne viser, at bevacizumabs clearance og distributionsvolumen er sammenlignelige hos børn

og unge voksne, når der bliver justeret for legemsvægt med en tendens til lavere eksponering ved

lavere legemsvægt. Alder havde ingen indvirkning på bevacizumabs farmakokinetik, når der blev

taget hensyn til legemsvægt.

Bevacizumabs farmakokinetik er vel karakteriseret med den pædiatriske populationsfarmakokinetiske

model med data fra 70 patienter i studie BO20294 (1,4-17,6 år; 11,6-77,5 kg) og 59 patienter i studie

BO25041(1-17 år; 11,2-82,3 kg). I studie BO20294 var eksponeringen af bevacizumab generelt lavere

sammenlignet med eksponeringen hos en typisk voksen patient ved samme dosis. I studie BO25041

var eksponeringen af bevacizumab sammenlignelig med eksponeringen hos en typisk voksen ved

samme dosis. I begge studier var der en tendens til, at eksponeringen var lavere ved lavere

legemsvægt.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

I studier af op til 26 ugers varighed på cynomolgus aber observeredes vækstforstyrrelser hos unge dyr

med åbne vækstzoner efter bevacizumab middel-serumkoncentrationer under den forventede humane

terapeutiske middel-serumkoncentration. Hos kaniner er det vist, at bevacizumab hæmmer sårheling i

doser under den foreslåede kliniske dosis. Det blev vist, at effekten på sårheling var helt reversibel.

Der er ikke foretaget studier for at evaluere Avastins carcinogene og mutagene potentiale.

Der er ikke foretaget specifikke dyreforsøg for at undersøge virkningen på fertilitet. Der kan dog

forventes en skadelig effekt på fertiliteten hos kvinder, da toksicitetsstudier på dyr med gentagne doser

har vist hæmning af modningen af ovariefollikler og et fald/fravær af corpora lutea og ledsagende

reduktion i vægten af ovarier og uterus samt et fald i antallet af menstruationscykler.

Det er vist, at bevacizumab er embryotoksisk og teratogent, når det gives til kaniner. De observerede

virkninger omfatter fald i maternel og føtal vægt, et øget antal af føtale resorptioner og en øget

hyppighed af specifikke grove og skeletale misdannelser hos fostret. Der blev observeret skadelige

virkninger på fostret ved alle afprøvede doser, af hvilke den laveste dosis medførte

middel-serumkoncentrationer, som var ca. 3 gange større end hos mennesker, som fik 5 mg/kg hver 2.

uge. Information om føtale misdannelser observeret efter markedsføring er angivet i pkt. 4.6

og pkt.

4.8.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Trehalosedihydrat

Natriumphosphat

Polysorbat 20

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Der blev set en koncentrationsafhængig nedbrydningsprofil for bevacizumab efter fortynding med

glucoseopløsninger (5 %).

6.3

Opbevaringstid

Hætteglas (uåbnet)

2 år.

Fortyndet lægemiddel

Der er dokumenteret kemisk og fysisk holdbarhed før anvendelsen i 30 dage ved 2 ºC til 8 ºC, plus

yderligere 48 timer ved 2 ºC til 30 ºC, i natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektion. Fra et

mikrobiologisk synspunkt skal præparatet anvendes øjeblikkelig. Hvis det ikke anvendes øjeblikkelig,

er holdbarheden under anvendelse og opbevaringsbetingelserne før anvendelsen brugerens ansvar, og

de er normalt ikke længere end 24 timer ved 2 ºC – 8 ºC, medmindre opløsningen har fundet sted

under kontrollerede og validerede aseptiske omstændigheder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 ºC – 8 ºC).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglas i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

4 ml opløsning i et hætteglas (type I glas) med butylgummiprop indeholdende 100 mg bevacizumab.

16 ml opløsning i et hætteglas (type I glas) med butylgummiprop indeholdende 400 mg bevacizumab.

Pakninger med 1 hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Avastin bør fremstilles af en sundhedsfaglig person under anvendelse af aseptisk teknik for at sikre

steriliteten af den fremstillede opløsning.

Den nødvendige mængde bevacizumab skal udtages og fortyndes til det ønskede

administrationsvolumen med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektion. Koncentrationen

af den endelige bevacizumab-opløsning skal ligge inden for følgende grænser: 1,4 mg/ml-16,5 mg/ml.

I fleste tilfælde kan den nødvendige mængde Avastin blive fortyndet med 0,9 % natriumchlorid

opløsning til injektion op til 100 ml (total volume).

Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før anvendelse.

Der er ikke observeret uforligeligheder mellem Avastin og polyvinylchlorid- eller polyolefinposer.

Avastin er udelukkende til engangsbrug, da produktet ikke indeholder konserveringsmidler. Ikke

anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/04/300/001 – 100 mg/4 ml hætteglas

EU/1/04/300/002 – 400 mg/16 ml hætteglas

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 12. januar 2005

Dato for seneste fornyelse: 14. januar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Avastin findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/302947/2017

EMEA/H/C/000582

EPAR - sammendrag for offentligheden

Avastin

bevacizumab

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Avastin.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Avastin bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Avastin, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Avastin, og hvad anvendes det til?

Avastin et kræftlægemiddel og anvendes sammen med andre kræftlægemidler til behandling af voksne

med følgende kræftformer:

kræft i colon (tyktarmen) eller rectum, som er metastatisk (har bredt sig til andre dele af

kroppen), i kombination med kemoterapilægemidler, som omfatter et "fluoropyrimidin"

metastatisk brystkræft i kombination med paclitaxel eller capecitabin

fremskreden ikke-småcellet lungekræft hos patienter, hvis kræftceller ikke hovedsageligt er af

"pladecelletypen", hvor det gives sammen med platinbaseret kemoterapi

fremskreden ikke-småcellet lungekræft hos patienter, hvis kræftceller har visse ændringer

("aktiverende mutationer") i genet for et protein, der kaldes EGFR, hvor det gives sammen med

erlotinib

fremskreden eller metastatisk nyrekræft, i kombination med interferon alfa-2a

kræft i æggestokkenes overfladeceller (epitel), kræft i æggelederne (der forbinder æggestokkene

med livmoderen) eller bughinden (peritoneum, den indvendige membran, der beklæder bughulen).

Avastin bruges i kombination med visse kræftlægemidler til nydiagnosticerede patienter med

fremskreden kræft eller til tidligere behandlede patienter, hvis kræft er kommet igen

(tilbagevendende).

Avastin

EMA/302947/2017

Side 2/4

livmoderhalskræft, som er vedvarende, tilbagevendende eller metastatisk. Avastin gives i

kombination med paclitaxel og enten det platinbaserede lægemiddel cisplatin eller, hvis dette ikke

kan anvendes, topotecan, et andet kemoterapilægemiddel.

Avastin indeholder det aktive stof bevacizumab.

Hvordan anvendes Avastin?

Avastin udleveres kun efter recept, og behandlingen bør overvåges af en læge med erfaring i

behandling af kræft.

Avastin leveres som et koncentrat, der blandes til en infusionsvæske, opløsning, til indgivelse (drop) i

en vene. Den første infusion af Avastin skal vare 90 minutter, men de efterfølgende infusioner kan

gives hurtigere, hvis den første infusion blev tolereret godt. Dosis er mellem 5 og 15 mg pr. kilo

legemsvægt hver anden eller tredje uge afhængigt af, hvilken type kræft der behandles. Behandlingen

fortsættes, indtil patienten ikke længere har fordel af den. Lægen kan beslutte at afbryde eller helt

stoppe behandlingen af patienter, som får bestemte bivirkninger.

Hvordan virker Avastin?

Det aktive stof i Avastin, bevacizumab, er et protein af typen monoklonalt antistof, der er udformet, så

det genkender og bindes til proteinet vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF), der cirkulerer i blodet

og får blodkar til at vokse. VEGF's effekt standses, når Avastin binder sig til VEGF. Dette bevirker, at

kræftcellerne ikke kan udvikle deres egen blodforsyning, og de får derfor mindre ilt og færre

næringsstoffer, hvilket er med til at hæmme væksten af tumorer.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Avastin?

Adskillige undersøgelser har vist, at Avastin er effektivt til behandling af de typer kræft, som

lægemidlet er godkendt til. I alle undersøgelserne blev virkningen hovedsagelig målt på enten den

samlede overlevelsestid (hvor længe patienterne levede) eller den progressionsfrie overlevelse (hvor

lang tid patienterne levede, uden at deres sygdom forværredes).

Kræft i colon eller rectum

Ved metastatisk kræft i colon eller rectum er det i tre hovedforsøg blevet påvist, at Avastin sammen

med kemoterapi, inklusive fluoropyrimidin, øger den samlede og progressionsfrie overlevelse. De første

to undersøgelser involverede patienter, hvis metastatiske sygdom blev behandlet for første gang

(førstelinjebehandling): I den første undersøgelse (923 patienter) var den gennemsnitlige samlede

overlevelsestid 20,3 måneder hos patienter, som fik tilføjet Avastin og 15,6 måneder hos hos

patienter, som fik kemoterapi alene. I den anden undersøgelse hos 1 401 patienter var den

progressionsfrie overlevelsestid 9,4 måneder hos patienter, som fik tilføjet Avastin og 8,0 måneder hos

patienter, som fik kemoterapi alene. Den tredje undersøgelse omfattede 829 patienter, som ikke

havde reageret på tidligere behandling, hvori der indgik fluoropyrimidin og irinotecan. Den samlede

overlevelsestid var 12,9 måneder hos patienter, som fik tilføjet Avastin, og 10,8 måneder hos

patienter, som fik kemoterapi alene.

Brystkræft

Til metastatisk brystkræft har Avastin i to hovedundersøgelser vist sig at øge den progressionsfrie

overlevelsestid. I den første undersøgelse (722 patienter) var den progressionsfrie overlevelsestid 11,4

måneder hos patienter, som fik Avastin sammen med paclitaxel sammenlignet med 5,8 måneder hos

Avastin

EMA/302947/2017

Side 3/4

dem, der fik paclitaxel alene. I den anden undersøgelse (1 237 patienter), når Avastin blev føjet til

capecitabin, var den gennemsnitlige progressionsfrie overlevelsestid 8,6 måneder sammenlignet med

5,7 måneder hos dem, der fik capecitabin sammen med placebo.

Ikkesmåcellet lungekræft

Ved fremskreden, metastatisk eller tilbagevendende lungekræft har Avastin plus platinbaseret

kemoterapi i et forsøg med 878 patienter vist sig at øge den samlede overlevelse: Den

gennemsnitlige samlede overlevelsestid var 12,3 måneder hos patenter, som fik Avastin sammen

med platinbaseret kemoterapi og 10,3 måneder hos dem, der kun fik kemoterapi.

Hos patienter med en bestemt undertype ikkesmåcellet lungekræft med aktiverende mutationer i

EGFR-genet har Avastin plus erlotinib i en undersøgelse med 152 patienter vist sig at øge den

progressionsfrie overlevelsestid: Patienter, der fik Avastin plus erlotinib havde i gennemsnit en

progressionsfri overlevelsestid på 16,0 måneder sammenlignet med 9,7 måneder hos patienter,

der kun fik erlotinib.

Nyrekræft

Hos patenter med fremskreden eller metastatisk nyrekræft har Avastin plus interferon alfa-2a i en

undersøgelse med 649 patienter vist sig at øge den progressionsfrie overlevelse: Den gennemsnitlige

progressionsfrie overlevelse var 10,2 måneder hos patienter, der fik Avastin plus interferon alfa-2a og

5,4 måneder hos dem, der fik interferon alfa-2a.

Kræft i æggestokkene, æggelederne og bughinden

Nydiagnosticeret sygdom (inklusive fremskreden sygdom, førstelinjebehandling): Ved

nydiagnosticeret kræft i æggestokkene, æggelederne og bughinden har Avastin sammen med

carboplatin og paclitaxel i et forsøg med 3.401 patienter vist sig at øge den progressionsfrie

overlevelsestid: Den gennemsnitlige progressionsfrie overlevelsestid var 19,3 måneder hos

patienter, der fik Avastin versus 16,9 måneder med carboplatin og paclitaxel alene i en

undersøgelse og 14,7 måneder versus 10,6 måneder i den anden undersøgelse.

Tilbagevendende sygdom: Der er blevet gennemført tre undersøgelser med Avastin i forbindelse

med tilbagevendende kræft i æggestokkene, æggelederne og bughinden hos i alt 1.518 patienter.

De første to undersøgelser omfattede patienter, hvis kræft vendte tilbage 6 måneder eller mere

efter forudgående behandling ("platinfølsom sygdom"), mens den tredje omfattede patienter med

mere aggressiv kræft, der var vendt tilbage inden for 6 måneder efter forudgående behandling

("platinresistent sygdom"). I den første undersøgelse var den gennemsnitlige progressionsfrie

overlevelsestid 12,4 måneder, når Avastin blev tilføjet til carboplatin og gemcitabin sammenlignet

med 8,4 måneder, når placebo blev tilføjet. I den anden undersøgelse var den samlede overlevelse

hos patienter, der fik Avastin sammen med carboplatin og paclitaxel 42,6 måneder sammenlignet

med 37,3 måneder hos patienter i behandling med carboplatin og paclitaxel alene. I den tredje

undersøgelse af patienter med mere aggressiv kræft var den progressionsfrie overlevelse 6,7

måneder, når Avastin blev tilføjet til paclitaxel, topotecan eller pegyleret liposomalt doxorubicin,

sammenholdt med 3,4 måneder ved anvendelse af disse kemoterapimidler alene.

Livmoderhalskræft

Ved livmoderhalskræft har Avastin i en hovedundersøgelse med 452 patienter med fremskreden,

vedvarende, tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft vist sig at øge den samlede

overlevelse. I undersøgelsen sammenlignedes virkningen af at tilføje Avastin til kemoterapi med

Avastin

EMA/302947/2017

Side 4/4

paclitaxel plus cisplatin eller topotecan med resultater hos patienter, der blev behandlet med

kemoterapi alene.

Resultaterne viste, at den gennemsnitlige samlede overlevelsestid var 16,8 måneder med kemoterapi i

kombination med Avastin, sammenlignet med 12,9 måneder med kemoterapi alene. Når typen af

kemoterapi blev taget i betragtning, var der tendens til, at patienter, der modtog en cisplatinbaseret

behandling, i gennemsnit levede ca. to måneder længere end patienter, som modtog en

topotecanbaseret behandling, uafhængigt af om der blev givet Avastin som en del af

behandlingsmåden.

Hvilken risiko er der forbundet med Avastin?

De hyppigste bivirkninger ved Avastin er hypertension (forhøjet blodtryk), træthed eller asteni

(kraftesløshed), diarré og mavesmerter. De mest alvorlige bivirkninger er gastrointestinale

perforationer (huller i tarmvæggen), hæmorrhagi (blødning) og arteriel tromboemboli (blodpropper i

arterierne). Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Avastin fremgår af

indlægssedlen.

Avastin må ikke anvendes af personer, der er overfølsomme (allergiske) over for bevacizumab eller

andre af indholdsstofferne eller over for lægemidler med ovarieceller fra kinesiske hamstre eller andre

rekombinante antistoffer. Det må ikke gives til gravide kvinder.

Hvorfor blev Avastin godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Avastin opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Avastin.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Avastin?

I produktresuméet og indlægssedlen er anført anbefalinger og forholdsregler, som sundhedspersonale

og patienter skal følge med henblik på sikker og effektiv anvendelse af Avastin.

Andre oplysninger om Avastin

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Avastin den 12. januar 2005.

Den fuldstændige EPAR for Avastin findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Avastin, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2017.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information