Avaglim

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
rosiglitazone, glimepirid
Tilgængelig fra:
SmithKline Beecham Ltd
ATC-kode:
A10BD04
INN (International Name):
rosiglitazone / glimepiride
Terapeutisk gruppe:
Lægemidler, der anvendes i diabetes,
Terapeutisk område:
Diabetes Mellitus, Type 2
Terapeutiske indikationer:
AVAGLIM er indiceret til behandling af type 2-diabetes mellitus patienter, der er i stand til at opnå tilstrækkelig glykæmisk kontrol på optimal dosering af sulphonylurea monoterapi, og for hvem metformin er uegnet på grund af kontraindikation eller intolerance.
Produkt oversigt:
Revision: 11
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000675
Autorisation dato:
2006-06-27
EMEA kode:
EMEA/H/C/000675

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

AVAGLIM 4 mg/4 mg, filmovertrukne tabletter

AVAGLIM 8 mg/4 mg, filmovertrukne tabletter

rosiglitazon/glimepirid

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage medicinen.

-

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

-

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide.

-

Lægen har ordineret Avaglim til dig personligt. Lad derfor være med at give Avaglim til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

-

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

1.

Virkning og anvendelse

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Avaglim

3.

Sådan skal du tage Avaglim

4.

Bivirkninger

5.

Opbevaring

6.

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Avaglim-tabletter er en kombination af to forskellige lægemidler

kaldet

rosiglitazon

glimepirid

. Disse to lægemidler bruges til at behandle

type 2-diabetes

Personer med type 2-diabetes producerer ikke nok insulin (et hormon som regulerer blodsukkeret)

eller reagerer ikke normalt på den insulin, som deres krop producerer. Rosiglitazon og glimepirid

virker i fællesskab således, at din krop bedre kan udnytte den insulin, den producerer. Dette hjælper

med til at sænke dit blodsukker til et normalt niveau.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR

DU BEGYNDER AT TAGE AVAGLIM

Det er vigtigt, at du følger din læges råd om diæt og levestil. Dette vil sammen med Avaglim hjælpe

med til at holde din diabetes under kontrol.

Tag ikke Avaglim:

hvis du er overfølsom

allergisk

) over for rosiglitazon, glimepirid eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Avaglim (

se afsnit 6

) eller over for sulfonylurinstoffer (såsom

glibenclamid)

eller sulfonamider

hvis du har haft et hjertetilfælde eller alvorlige hjertekramper

, som behandles på hospital

hvis du har en hjertelidelse

eller tidligere har haft det

hvis du har en leversygdom

hvis du har haft diabetisk ketoacidose

(en komplikation til diabetes, der medfører hurtigt

vægttab, kvalme eller opkastning)

hvis du har en alvorlig nyresygdom

hvis du har type 1-diabetes.

Dette vil kræve anden behandling.

Tal med din læge,

hvis du mener nogen af disse gælder for dig.

Tag ikke Avaglim.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Vær ekstra forsigtig med at tage Avaglim

Avaglim bør ikke anvendes af personer under 18 år,

da sikkerheden og virkningen er ukendt hos

denne patientgruppe.

Hvis du har angina

(brystsmerter) eller perifer arteriel sygdom (nedsat blodomløb i benene):

Tal med din læge.

Det er ikke sikkert, at Avaglim er den rigtige behandling til dig.

Hæmolytisk anæmi:

Hvis du har en arvelig sygdom, hvor dine røde blodlegemer ikke producerer

tilstrækkeligt af enzymet G6PD, kan Avaglim forårsage en for hurtig nedbrydning af dine røde

blodlegemer (

hæmolytisk anæmi

Tal med din læge,

hvis dette gælder for dig. Det er ikke sikkert, at Avaglim er den rigtige

behandling til dig.

Vær opmærksom på

Avaglim kan, ligesom andre lægemidler til behandling af diabetes, forværre eksisterende tilstande

eller forårsage alvorlige bivirkninger. For at mindste risikoen for problemer, skal du være særlig

opmærksom på visse symptomer, mens du tager Avaglim. Se

“Bivirkninger du skal være opmærksom

på”

i afsnit 4

Ægløsning

Kvinder, som er infertile på grund af polycystisk ovariesyndrom, skal være opmærksomme på, at

ægløsningen kan blive genetableret under behandling med Avaglim. Hvis dette er tilfældet for dig,

skal du bruge prævention for at undgå graviditet (

se ”Graviditet og amning” senere i afsnit 2

Blodprøver

Avaglim kan medføre at antallet af nogle typer blodlegemer falder. Du bør regelmæssigt få taget

blodprøver af din læge, mens du er i behandling med Avaglim.

Kontrol af din nyrefunktion

Hvis du har en nyresygdom eller hvis du er over 65 år, bør du få tjekket din nyrefunktion, mens du er i

behandling med Avaglim.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin, har brugt det for nylig eller

hvis du starter med at tage ny medicin. Dette gælder også naturmedicin og anden medicin, som ikke er

købt på recept.

Mange lægemidler og alkohol kan påvirke den blodsukkersænkende effekt af Avaglim. Dit blodsukker

kan blive for højt eller for lavt (

se ”Lavt blodsukker” i afsnit 4)

. Specielt forventes det, at følgende

lægemidler vil påvirke dit blodsukker:

gemfibrozil (anvendes til at

sænke kolesterol

rifampicin (anvendes til at behandle

tuberkulose

og andre infektioner)

fluconazol (anvendes til at behandle

svampeinfektioner

Fortæl det til din læge eller på apoteket,

hvis du mener, at du ikke får effekt af Avaglim. Dette

gælder specielt, hvis du også tager andre lægemidler.

Din dosis skal måske ændres eller der bør

ske en ændring i den medicin, du allerede anvender.

Nogle lægemidler til behandling af

forhøjet blodtryk

(såsom beta-blokkere, clonidin, guanethidin

eller reserpin) kan sløre advarselssignaler på for lavt blodsukker (svedtendens og hurtig uregelmæssig

hjertebanken).

Få tjekket dit blodsukker

regelmæssigt,

selvom du føler dig rask.

Dette er særligt vigtigt, hvis

du tager ovenstående blodtrykssænkende medicin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Avaglim kan også forstærke eller formindske effekten af medicin til

forebyggelse af blodpropper

(antikoagulanter såsom warfarin)

Fortæl det til din læge eller på apoteket,

hvis du tager antikoagulanter.

Graviditet og amning

Avaglim bør ikke anvendes under graviditet.

Hvis du er gravid, eller der er mulighed for at du

kan være det, skal du fortælle det til din læge.

Du må ikke amme

, mens du tager Avaglim. Indholdsstofferne kan blive udskilt i modermælken

og skade dit barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Avaglim kan gøre dig svimmel eller medføre at dit blodsukker falder til under det normale niveau (

se

”Lavt blodsukker” i afsnit 4

Kør ikke og brug ikke maskiner

, medmindre du føler dig rask.

Avaglim indeholder Lactose

Avaglim-tabletter indeholder en lille mængde lactose. Patienter, som ikke kan tåle lactose eller som

har en sjælden arvelig sygdom med galactoseintolerans, som har Lapps laktase mangel eller glucose-

galactose malabsorption,

bør ikke anvende dette lægemiddel.

3.

SÅDAN SKAL DU TAGE AVAGLIM

Tag altid Avaglim-tabletter nøjagtigt efter lægens anvisning. Tag ikke mere end lægen har anbefalet.

Er du i tvivl, så spørg lægen eller apoteket.

Hvor meget skal du tage

Den sædvanlige startdosis

er en tablet (4 mg rosiglitazon og 4 mg glimepirid) en gang dagligt.

Efter 8 uger kan din læge vurdere, at din dosis skal øges. Den maksimale dosis er en tablet (8 mg

rosiglitazon og 4 mg glimepirid) en gang dagligt.

Sådan skal du tage

Synk tabletterne med vand.

Det er bedst at tage Avaglim sammen med et måltid

eller umiddelbart før et måltid (gerne det første

hovedmåltid på dagen).

Tag tabletterne på samme tidspunkt hver dag og følg din læges råd om diæt.

Hvis du har taget for meget Avaglim

Kontakt lægen eller apoteket, hvis du kommer til at tage for mange tabletter. Der kan være risiko for,

at du får for lavt blodsukker, som kan kræve hospitalsbehandling.

Hvis du har glemt at tage Avaglim

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet. Tag blot næste tablet på det

planlagte tidspunkt.

Hvis du holder op med at tage Avaglim

Tag Avaglim så længe som lægen anbefaler det. Hvis du holder op med at tage Avaglim, vil dit

blodsukker ikke længere være under kontrol, og du kan blive utilpas. Tal med din læge, hvis du ønsker

at stoppe behandlingen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.

BIVIRKNINGER

Avaglim kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Bivirkninger du skal være opmærksom på

Allergiske reaktioner:

Disse forekommer meget sjældent hos personer, som tager Avaglim.

Symptomerne omfatter:

hævet og kløende udslæt (

nældefeber

hævelse, nogen gange af ansigt eller mund (

angioødem

), hvilket kan medføre

vejrtrækningsproblemer

kollaps.

Kontakt straks en læge,

hvis du får nogen af disse symptomer.

Stop med at tage Avaglim.

Væskeophobning og hjerteinsufficiens:

Avaglim kan være årsag til, at der ophobes væske i din krop,

hvilket medfører hævelse og vægtøgning. Ekstra kropsvæske kan forværre eksisterende hjertelidelser

eller medføre hjerteinsufficiens. Risikoen er større, hvis du også tager andre lægemidler til behandling

af din diabetes (såsom insulin), hvis du har nyreproblemer eller hvis du er over 65 år.

Tjek din vægt

jævnligt. Hvis den pludselig stiger, skal du fortælle det til din læge.

Symptomerne på

hjerteinsufficiens omfatter:

åndenød og opvågnen i løbet af natten pga. åndenød

hurtig træthed efter let fysisk aktivitet såsom gang

hurtig vægtøgning

hævede ankler eller fødder.

Fortæl det til lægen så hurtigt som muligt,

hvis du får nogen af disse symptomer – både hvis

symptomerne forekommer for første gang eller hvis de bliver værre.

Lavt blodsukker

hypoglykæmi

): Særlige forhold gør dig mere udsat for at få for lavt blodsukker,

mens du er i behandling med Avaglim. Disse er følgende:

samtidig brug af andre lægemidler til behandling af diabetes

nyresygdom

lav kropsvægt eller fejlernæring

stressede situationer (såsom traume, operation eller infektioner)

De første symptomer på lavt blodsukker er:

rysten, sved, besvimelse

nervøsitet, hjertebanken

sult.

Symptomerne kan blive alvorlige og medføre forvirring og bevidstløshed.

Fortæl det til lægen så hurtigt som muligt,

hvis du får nogen af disse symptomer. Måske skal

dosis af dine lægemidler nedsættes.

Leverproblemer:

Inden og i løbet af behandlingen med Avaglim, vil din læge tage blodprøver for at

tjekke din leverfunktion. Følgende symptomer kan være tegn på leverproblemer:

kvalme og opkastning

mavesmerter

appetitløshed

mørk urin.

Fortæl det til lægen så hurtigt som muligt,

hvis du får disse symptomer.

Øjenlidelser:

Diabetespatienter kan opleve problemer i form af hævelse af retina i det bagerste af øjet,

hvilket kan medføre synsforstyrrelser (maculaødem). Nye tilfælde eller forværring af maculaødem er i

enkelte tilfælde set hos patienter i behandling med Avaglim og tilsvarende lægemidler.

Tal med lægen,

hvis du har bekymringer vedrørende dit syn.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Knoglebrud:

Knoglebrud kan forekomme hos patienter med diabetes. Risikoen er større hos især

kvinder, der har taget rosiglitazon i mere end et år. Det mest almindelige er brud i fødderne, hænderne

og armene.

Meget almindelige bivirkninger

Disse kan påvirke

mere end 1 ud af 10

patienter:

lavere blodsukker end normalt (

hypoglykæmi

hævelse (

ødem

) på grund af væskeophobning.

Almindelige bivirkninger

Disse kan påvirke

op til 1 ud af 10

patienter:

brystsmerter (

angina

hjerteinsufficiens

knoglebrud

øget vægt, øget appetit

svimmelhed

forstoppelse

fald i antallet af blodlegemer (

anæmi

), herunder hvide blodlegemer (

leukopeni

) og

blodlegemer der har en koagulerende virkning (

thrombocytopeni

lille stigning af kolesterol i blodet, øget fedtindhold i blodet.

Sjældne bivirkninger

Disse kan påvirke

op til 1 ud af 1.000

patienter:

væske i lungerne (

lungeødem

) som kan forårsage stakåndethed

hævelse af retina i det bagerste af øjet (

maculaødem

fald i antallet af røde blodlegemer eller fald i antallet af en speciel type hvide blodlegemer

granulocytopeni

), som kan være alvorlig (

agranulocytose

), fald i antallet af alle typer

blodlegemer (

pancytopeni

nedsat leverfunktion (

forhøjede leverenzymer

Meget sjældne bivirkninger

Disse kan påvirke

op til 1 ud af 10.000

patienter:

allergiske reaktioner, betændelse af blodkar (

allergisk vaskulit

øget følsomhed over for sollys med udslæt til følge

leverbetændelse (

hepatitis

), gulfarvning af huden (

gulsot

hurtig og voldsom vægtøgning på grund af væskeophobning

mavesmerter, oppustethed, kvalme, opkastning og diarré

nedsat mængde af natrium i blodet.

Hvis du får bivirkninger

Tal med lægen eller apoteket,

hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Avaglim efter den udløbsdato, der står på pakningen.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Avaglim indeholder

De aktive stoffer er rosiglitazon og glimepirid. Avaglim findes i forskellige styrker. En tablet

indeholder enten: 4 mg eller 8 mg rosiglitazon og 4 mg glimepirid.

De øvrige indholdsstoffer er natriumstivelsesglycollat (type A), hypromellose (E464),

mikrokrystallinsk cellulose (E460), lactosemonohydrat, magnesiumstearat, titandioxid (E171),

macrogol 400, sort og/eller rød jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Avaglim 4 mg/4 mg

lyserøde, afrundede trekantede tabletter. De er præget ”gsk” på den ene side

og ”4/4” på den anden.

Avaglim 8 mg/4 mg

er røde, afrundede trekantede tabletter. De er præget ”gsk” på den ene side og

”8/4” på den anden.

Tabletterne findes i blisterpakninger indeholdende 14, 28, 56, 84 og 112 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser eller tabletstyrker er nødvendigvis markedsført.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen:

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road,

Brentford, Middlesex, TW8 9GS, UK.

Fremstiller

: Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura, 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos,

Spanien.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Avaglim, skal du henvende dig til den lokale repræsentant:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sìmi: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

Du kan finde yderligere information om Avaglim på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs)

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

AVAGLIM 4 mg/4 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder rosiglitazonmaleat svarende til 4 mg rosiglitazon og 4 mg glimepirid.

Hjælpestoffer:

Indeholder lactose (hver tablet indeholder ca. 104 mg).

Alle hjælpestoffer er anført under afsnit 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Lyserøde, rundede trekantede filmovertrukne tabletter mærket ”gsk” på den ene side og ”4/4” på den

anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

AVAGLIM er indiceret til behandling af type 2-diabetes mellitus patienter, som ikke kan opnå

tilstrækkelig glykæmisk kontrol ved optimal dosis af sulfonylurinstof som monoterapi, og hvor

metformin er uegnet på grund af kontraindikation eller intolerance.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med AVAGLIM bør være individuelt tilpasset den enkelte patient. Før behandling startes

med AVAGLIM skal en klinisk evaluering af patientens risiko for at udvikle hypoglykæmi foretages

(se afsnit 4.4).

AVAGLIM bør tages en gang daglig lige før et måltid (som regel før det første hovedmåltid på

dagen). Glemmes en dosis må den næste dosis ikke øges.

For patienter som ikke er tilstrækkeligt kontrollerede på glimeprid monoterapi (som regel 4 mg).

Samtidig administration bør overvejes før der skiftes til AVAGLIM. Hvor det vurderes klinisk

passende, kan et direkte skift fra glimepirid monoterapi til AVAGLIM overvejes. Startdosis er 4 mg

rosiglitazon plus 4 mg glimiprid dagligt (givet som en AVAGLIM tablet 4 mg/4 mg).

For patienter som ikke kan opnå glykæmisk kontrol på mindst halvdelen af maksimal dosis af anden

sulfonylurinstof monoterapi (undtagen chlorpropamid, se afsnit 4.4).

Rosiglitazon bør administreres

samtidigt med den dosis sulfonylurinstof, der allerede tages. Når glykæmisk kontrol er opnået på disse

doser, kan eventuel AVAGLIM-behandling påbegyndes med en startdosis på 4 mg rosiglitazon/ 4 mg

glimiprid dagligt.

AVAGLIM kan bruges i stedet for samtidig administration af sulfonylurinstof og rosiglitazon som

kombinationsbehandling, forudsat at patienten får mindst halvdelen af maksimal dosis af

sulfonyurinstof.

Dosis af rosiglitazon-komponenten kan om nødvendigt øges efter 8 uger. Maksimal anbefalet daglig

dosis er 8 mg rosiglitazon/4 mg glimepirid (givet som en AVAGLIM 8 mg/4 mg tablet). En øgning af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

rosiglitazon til 8 mg/dag bør foretages med forsigtighed og i forbindelse med passende klinisk

evaluering for at vurdere patientens risiko for at udvikle bivirkninger, der er relateret til

væskeretention (se afsnit 4.4 og 4.8).

Opstår der symptomer på hypoglykæmi bør patienten vende tilbage til samtidig behandling af

enkeltstofferne og justere glimepirid dosis om nøvendigt.

Ældre

Grundet muligheden for nedsat nyrefunktion hos ældre bør start og vedligeholdelse af behandling med

AVAGLIM hos ældre patienter holdes under tæt lægeligt opsyn, da risikoen for hypoglykæmi er øget

(se afsnit 4.4).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Mild eller moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30 til 80 ml/min):

Patienter, der starter behandling med AVAGLIM, som hidtil har fået andet sulfonylurinstof end

glimepirid, kan have forøget risiko for hypoglykæmi (se afsnit 4.4). Korrekt monitorering er

tilrådet.

AVAGLIM er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 30 ml/min, se afsnit 4.3).

Patienter med nedsat leverfunktion

AVAGLIM er kontraindiceret hos patienter med nedsat leverfunktion (se afsnit 4.3).

Børn og unge

AVAGLIM bør ikke anvendes til personer under 18 år, da der ikke er tilgængelige data om sikkerhed

og effekt for denne aldersgruppe.

4.3

Kontraindikationer

AVAGLIM er kontraindiceret til patienter med:

overfølsomhed over for rosiglitazon, glimepirid, andre sulfonylurinstoffer eller sulfonamider

eller over for et eller flere af hjælpestofferne

svigtende hjertefunktion eller en anamnese med hjerteinsufficiens (NYHA klasse I til IV)

Akut koronarsyndrom (ustabil angina, NSTEMI og STEMI) (se afsnit 4.4)

nedsat leverfunktion

svært nedsat nyrefunktion, dvs. kreatininklearance < 30 ml/min (herunder nyredialyse)

insulinafhængig diabetes

diabetisk ketoacidose eller diabetisk prækoma.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der er ikke indikation for samtidig brug af AVAGLIM og metformin, og derfor bør AVAGLIM ikke

bruges som en del af oral tripelterapi.

Følgende angivelser henviser enten til AVAGLIM eller til de to enkelte aktive delkomponenter

(rosiglitazon og glimepirid).

Hypoglykæmi

Patienter som får AVAGLIM har risiko for dosisrelateret hypoglykæmi (se afsnit 4.8). Det tilrådes, at

patienter i behandling med rosiglitazon og chlorpropamid ikke skiftes til AVAGLIM, da

chlorpropamid har en lang halveringstid, hvilket øger risikoen for hypoglykæmi. Hvis risikofaktorer

for hypoglykæmi er til stede (herunder nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, fejlernæring, samtidig

administration med visse lægemidler (se afsnit 4.5) eller livsstilsændringer), kan det være nødvendigt

at gå over til samtidig behandling med enkeltstofferne og en reduktion af glimepirid dosis kan være

nødvendig.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Væskeretention og hjerteinsufficiens

Thiazolidinedioner kan forårsage væskeretention, som kan forværre eller fremskynde tegn og

symptomer på kongestiv hjerteinsufficiens. Rosiglitazon kan forårsage dosisafhængig væskeretention.

Væskeretentionens mulige medvirken til vægtøgning bør vurderes individuelt, da hurtig og voldsom

vægtøgning i meget sjældne tilfælde er rapporteret som tegn på væskeretention. Alle patienter, specielt

patienter i samtidig behandling med insulin, patienter med risiko for hjerteinsufficiens og patienter

med reducerede kardiale reserver, bør overvåges for tegn og symptomer på bivirkninger, der er

relateret til væskeretention, herunder vægtøgning og hjerteinsufficiens. Rosiglitazon skal seponeres

ved enhver klinisk forringelse i den kardiale status.

Hjerteinsufficiens blev også rapporteret oftere hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens; ødem og

hjerteinsufficiens blev også hyppigere rapporteret hos ældre patienter og hos patienter med mild eller

moderat nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter over 75 år på grund af begrænset

erfaring i denne patientgruppe. Eftersom NSAID og rosiglitazon er associeret med væskeretention,

kan samtidig administration forhøje risikoen for ødem.

I kombination med insulin

En forhøjet hyppighed af hjerteinsufficiens er blevet observeret i kliniske forsøg, hvor rosiglitazon er

anvendt i kombination med insulin. Både insulin og rosiglitazon er associeret med væskeretention, og

samtidig administration kan øge risikoen for ødem og iskæmisk hjertesygdom. Insulin bør kun lægges

oven i behandling med rosiglitazon i særlige tilfælde, og patienten bør følges tæt.

Myokardieiskæmi

En retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske forsøg er det blevet antydet, at

behandling med rosiglitazon kan sættes i forbindelse med en øget risiko for myokardieiskæmi. Men alt

i alt er foreliggende data om risikoen for myokardieiskæmi inkonklusive (se afsnit 4.8). Der er

begrænsede oplysninger fra kliniske forsøg hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og/eller perifer

karsygdom. For en sikkerheds skyld bør rosiglitazon derfor ikke anvendes til disse patienter, specielt

ikke til patienter med symptomer på iskæmisk hjertesygdom.

Akut koronarsyndrom (AKS)

Der har ikke været inkluderet patienter med AKS i kontrollerede kliniske forsøg med rosiglitazon. I

betragtning af risikoen for udvikling af hjerteinsufficiens bør behandling med rosiglitazon ikke

initieres hos patienter med akut hjertetilfælde, og det bør seponeres i den akutte fase (se afsnit 4.3).

Monitorering af leverfunktionen

Efter markedsføring af rosiglitazon har der været sjældne rapporter med hepatocellulær dysfunktion

(se afsnit 4.8). Der er begrænset erfaring med rosiglitazon hos patienter med forhøjede leverenzymer

(ALAT > 2.5 gange den øvre grænse for normal). Derfor bør leverenzymer kontrolleres forud for

indledning af terapi med AVAGLIM hos alle patienter. Herefter kontrolleres leverenzymerne af og til,

baseret på klinisk vurdering. Behandling med AVAGLIM bør ikke indledes hos patienter med forhøjet

baselineniveau af leverenzymer (ALAT

>

2.5 gange den øvre normal) eller noget som helst andet tegn

på leversygdom. Hvis ALAT niveauet stiger til

>

3 gange den øvre normalgrænse under behandling

med rosiglitazon, bør leverenzymerne kontrolleres igen så hurtigt som muligt. Hvis ALAT niveauet

forbliver

>

3 gange den øvre normalgrænse, bør behandlingen afbrydes. Hvis en patient udvikler

symptomer, som tyder på hepatisk dysfunktion, herunder uforklarlig kvalme, opkastninger, abdominal

smerte, træthed, anoreksi og/eller mørk urin, bør leverenzymerne kontrolleres. Beslutningen om at

lade patienten fortsætte behandling med AVAGLIM bør tages på baggrund af en klinisk vurdering

baseret på løbende laboratorieundersøgelser. Hvis icterus observeres, bør behandlingen afbrydes.

Øjenlidelser

Post-marketing-rapporter har beskrevet nye tilfælde samt forværring af diabetisk maculaødem med

synsforstyrrelser hos patienter i behandling med thiazolider, herunder rosiglitazon. Størstedelen af

disse patienter har endvidere rapporteret om perifert ødem. Det er usikkert, om der er en direkte

sammenhæng mellem behandling med rosiglitazon og maculaødem, men den behandlende læge bør

være advaret om muligheden for maculaødem, hvis patienterne klager over synsforstyrrelser, og det

bør overvejes, at henvise til en øjenlæge.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Patienter med nedsat nyrefunktion

Patienter med mild eller moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30 til 80 ml/min) kan have

forøget risiko for hypoglykæmi (se afsnit 4.2, 4.3, 4.4). Korrekt monitorering er tilrådet.

Præmenopausale anovulatoriske kvinder

Der er blevet givet rosiglitazon til præmenopausale kvinder i kliniske undersøgelser. Skønt en

hormonal ubalance er set i prækliniske undersøgelser (se afsnit 5.3), så er der ikke observeret

signifikante uønskede effekter i forbindelse med menstruelle forstyrrelser. Som en konsekvens af

forbedret insulinsensitivitet kan ovulationen genetableres hos patienter, som er anovulatoriske på

grund af insulinresistens. Patienter bør være opmærksomme på risikoen for graviditet (se afsnit 4.6).

Vægtøgning

I kliniske undersøgelser med rosiglitazon har der været tegn på dosisrelateret vægtforøgelse, som var

større ved kombinationsbehandling med insulin. Derfor bør vægten monitoreres tæt hos patienterne,

idet vægtforøgelsen kan skyldes væskeretention, som kan sættes i forbindelse med hjerteinsufficiens.

Hæmotologisk monitorering

Behandling med rosiglitazon er forbundet med en dosisrelateret reduktion i hæmoglobinniveauet. Hos

patienter med lavt baselineniveau for hæmoglobin før påbegyndelse af terapi, er der en øget risiko for

anæmi under behandling med AVAGLIM.

Periodisk hæmotologisk monitorering (specielt leukocytter og trombocytter) er nødvendigt under

behandling med AVAGLIM

Behandling af patienter som har G6PD-mangel med sulfonylurinstoffer kan medføre hæmolytisk

anæmi. Glimepirid tilhører gruppen af sulfonylurinstoffer. Der bør derfor udvises forsigtighed, når

patienter med G6PD-mangel behandles med glimepirid, og behandling med et stof fra en anden

gruppe bør overvejes.

Knoglelidelser

Langtidsforsøg viser en øget forekomst af frakturer hos især kvindelige patienter, der blev behandlet

med rosiglitazon (se afsnit 4.8). De fleste frakturer forekom i overekstremiteter og distale

underekstremiteter. Hos kvinder blev den øgede forekomst observeret efter et års behandling og

varede ved gennem resten af langtidsbehandlingen. Der skal tages hensyn til risikoen for frakturer hos

især kvindelige patienter ved behandling med rosiglitazon.

Administration af anden medicin

Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed under samtidig administration af CYP2C8 inhibitorer

(f.eks. gemfibrozil) eller inducerende stoffer (f.eks. rifampicin). Glimepirid bør anvendes med

forsigtighed under samtidig administration af CYP2C9 inhibitorer (f.eks. fluconazol) eller inducerende

stoffer (se afsnit 4.5). Glykæmisk kontrol bør monitoreres tæt. Justering af AVAGLIM dosis inden for

den anbefalede dosering eller ændringer i diabetisk behandling bør overvejes.

Lactose-intolerans

AVAGLIM tabletter indeholder lactose og bør derfor ikke gives til patienter med sjælden arvelig

galactose intolerans, Lapps laktatmangel eller glucose-galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle interaktionsundersøgelser for AVAGLIM. Derimod har samtidig brug af

de to aktive substanser til patienter i kliniske undersøgelser og i omfattende klinisk brug ikke vist

uventede interaktioner. Følgende angivelser henviser til de to enkelte aktive delkomponenter

(rosiglitazon og glimepirid).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Rosiglitazon

In vitro

studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre

omfang.

Klinisk signifikante interaktioner med CYP2C9-substrater eller inhibitorer kan ikke forventes.

Samtidig administration af rosiglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) resulterede i en

dobbelt stigning i rosiglitazon-plasmakoncentrationer. Da der er risiko for en stigning i dosis-

relaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt at reducere dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af

glykæmisk kontrol bør overvejes (se afsnit 4.4).

Samtidig administration af rosiglitazon og rifampicin (en inducer af CYP2C8) resulterede i et fald på

66 % i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Det kan ikke udelukkes at andre inducerende stoffer (f.eks.

phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikum) også påvirker effekten af rosiglitazon. Det kan

være nødvendigt at øge dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af glykæmisk kontrol bør overvejes (se

afsnit 4.4).

Samtidig administration af de orale antidiabetiske præparater metformin, glimepirid, glibenclamid og

acarbose resulterede ikke på nogen måde i klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner med

rosiglitazon.

Der er ikke observeret klinisk relevante interaktioner med digoxin, CYP2C9-substratet warfarin,

CYP3A4-substraterne nifedipine, ethinylestradiol eller norethisteron ved samtidig administration af

rosiglitazon.

Glimepirid

Samtidig administration af glimepirid og andre lægemidler kan føre til, at glimepirids hypoglykæmiske

virkning forstærkes eller nedsættes på en måde, som ikke er ønsket. På grund af dette bør andre

lægemidler kun indtages med lægens viden eller efter dennes ordination.

Glimepirid metaboliseres af cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Metabolismen er kendt for at påvirkes af

samtidig administration af CYP2C9 inducerende stoffer (f.eks. rifampicin) eller hæmmere (f.eks.

fluconazol).

Resultater fra in vivo interaktionsforsøg rapporteret i litteraturen viser, at glimepirid AUC forstørres til det

dobbelte af fluconazol, en af de mest potente CYP2C9-hæmmere.

På baggrund af erfaringer med glimepirid og andre sulfonylurinstoffer skal følgende interaktioner nævnes.

Hypoglykæmiske virkninger som resultat af den forstærkede hypoglykæmiske virkning kan opstå efter

samtidig administration af glimepirid og f.eks.

fenylbutazon, azapropazon og oxyfenbutazon

sulfinpyrazon

insulin og perorale antidiabetika

visse langtidsvirkende sulfonamider

metformin

tetracykliner

salicylater og p-aminosalicylsyre

MAO-hæmmere

anabolske steroider og mandlige kønshormoner

quinoloner

chloramphenicol

probenecid

kumarine antikoagulantia

miconazol

fenfluramin

pentoxifyllin (høje parenterale doser)

fibrater

tritoqualin

ACE-hæmmere

fluconazol

fluoxetin

allupurinol

sympatolytika

cyclo-, tro- og iphosphamider

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Glimepirids hypoglykæmiske virkning nedsættes med en deraf følgende ringere metabolisk kontrol, hvis

glimepirid administreres samtidigt med lægemidler, som indeholder følgende aktive stoffer:

østrogener og gestagener

saluretika, thiazid-diuretika

thyreomimetika, glukokortikoider

fenothiazinderivater, chlorpromazin

adrenalin og sympatikomimetika

nikotinsyre (høje doser) og nikotinsyrederivater

laksantia (langtidsbrug)

fenytoin, diazoxid

glucagon, barbiturater og rifampicin

acetozolamid

-antagonister, beta-blokkere, klonidin og reserpin kan enten forstærke eller svække den

blodsukkersænkende virkning.

Under behandling med sympatolytika som beta-blokker, klonidin, guanethidin og reserpin kan

symptomerne på adrenerg modregulation reduceres eller helt mangle.

Indtagelse af alkohol kan forstærke eller svække glimepirids hypoglykæmiske virkning på uforudsigelig

måde.

Glimepirid kan enten forstærke eller svække virkningen af kumarinderivater.

4.6

Graviditet og amning

Der foreligger ikke prækliniske eller kliniske data om eksponering for AVAGLIM under graviditet

eller amning.

Rosiglitazon passerer den humane placenta og er detekterbar i fostervæv. Der foreligger ikke

tilstrækkelige data fra brug af de aktive substanser (rosiglitazon og glimepirid) hos gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksisitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er

ukendt.

AVAGLIM bør derfor ikke anvendes ved graviditet og behandling med insulin anbefales. Hvis en

patient ønsker at blive gravid eller bliver gravid, bør behandling med AVAGLIM seponeres.

Både rosiglitazon og glimepirid er påvist i mælken hos forsøgsdyr. Det vides ikke, om amning vil

kunne medføre, at barnet eksponeres for lægemidlet. AVAGLIM skal derfor ikke anvendes af

ammende kvinder (se afsnit 4.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Dog skal risikoen for hypoglykæmi tages i betragtning, når en patients kapacitet til at udføre

opgaver, der kræver bedømmelsesformåen samt motoriske og kognitive evner (f.eks. bilkørsel)

overvejes.

4.8

Bivirkninger

Bivirkningerne for hver af delkomponenterne i AVAGLIM er beskrevet nedenfor. En bivirkning vil

kun være at finde under den faste dosiskombination, hvis den ikke er set under en af komponenterne i

AVAGLIM, eller hvis bivirkningen forekommer i en højere frekvens end for den, der er opstillet for

den enkelte komponent.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

AVAGLIM

Data fra dobbeltblinde undersøgelser bekræfter, at bivirkningsprofilen for samtidig administration af

rosiglitazon og glimepirid er identisk med den kombinerede bivirkningsprofil for de to stoffer.

Begrænsede data for AVAGLIM er også konsistente med denne kombinerede bivirkningsprofil.

Rosiglitazon

Data fra kliniske undersøgelser

Bivirkningerne fra hvert behandlingsregime er opstillet nedenfor efter organklasse og absolut

frekvens. For dosisrelaterede bivirkninger vil frekvensen afspejle den høje dosis af rosiglitazon.

Frekvenskategorier gør ikke rede for andre faktorer, herunder varighed af undersøgelsen, allerede

kendte fysiske tilstande og baseline-karakteristika for patienterne. De frekvenskategorier, der blev

tildelt bivirkningerne baseret på data fra kliniske undersøgelser, afspejler ikke nødvendigvis

frekvensen af bivirkninger opstået under normal klinisk praksis. Frekvenserne er defineret som: Meget

almindelig (

1/10), almindelig (

1/100, < 1/10) og ikke almindelig (

1/1.000, < 1/100).

Tabel 1 viser de bivirkninger, der er angivet i en oversigt over kliniske undersøgelser med mere end

5000 patienter i behandling med rosiglitazon. Inden for hver organklasse er bivirkninger ved

rosiglitazon stillet op efter faldende frekvens. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige, de er. De alvorligste er anført først.

Tabel 1. Frekvensen af bivirkninger identificeret under kliniske undersøgelser med rosiglitazon

Bivirkning

Frekvens af bivirkning efter behandlingsregime

Rosiglitazon monoterapi

Rosiglitazon med

sulfonylurinstof

Blod og lymfesystem

Anæmi

Almindelig

Almindelig

Leukopeni

Almindelig

Thrombocytopeni

Almindelig

Metabolisme og ernæring

Hypercholesterolæmi

Almindelig

Almindelig

Hypertriglyceridæmi

Almindelig

Almindelig

Hyperlipidæmi

Almindelig

Almindelig

Vægtøgning

Almindelig

Almindelig

Øget appetit

Almindelig

Ikke almindelig

Hypoglykæmi

Meget almindelig

Nervesystemet

Svimmelhed*

Almindelig

Hjerte

Hjerteinsufficiens

Almindelig

Hjerteiskæmi

Almindelig

Almindelig

Mave-tarmkanalen

Forstoppelse

Almindelig

Almindelig

Knogler, led, muskler og bindevæv

Frakturer

Almindelig

Almindelig

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ødem

Almindelig

Meget almindelig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

*Frekvenskategorien for baggrundshyppigheden af disse bivirkninger, som er taget fra data fra

placebo-grupper fra kliniske undersøgelser, er ”Almindelig”.

Hyperkolesterolæmi blev rapporteret hos op til 5,3 % af de patienter, der blev behandlet med

rosiglitazon (oral mono- eller dobbelterapi). Det forhøjede totale cholesterolniveau blev forbundet

med en forøgelse i både LDLc og HDLc, men forholdet total cholesterol:HDLc var uændret eller

forbedret i langtidsundersøgelser. Overordnet var disse stigninger generelt milde til moderate og som

regel kunne behandlingen fortsættes.

Der er set en stigning i antallet af hjerteinsufficiens, når rosiglitazon gives i kombination med

sulfonylurinstof (enten i kombinations- eller i tripel-kombinationsbehandling), og forekomsten er

højere ved 8 mg rosiglitazon sammenlignet med 4 mg rosiglitazon (som total daglig dosis).

Forekomsten af hjerteinsufficiens, når rosiglitazon gives i kombination med insulin (rosiglitazon gives

for at understøtte insulinbehandling) er 2,4 % sammenlignet med 1,1 % for behandling med

insulin

alene. En placebokontrolleret, etårig undersøgelse af patienter, der lider af hjerteinsufficiens NYHA-

klasse I-II, har vist en forværring eller mulig forværring af hjerteinsufficiens hos 6,4 % af patienterne i

behandling med rosiglitazon, sammenlignet med 3,5 % for placebo.

I en retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske undersøgelser var forekomsten af

hændelser, der var associeret med hjerteiskæmi, højere for behandlingsregimer med rosiglitazon end for

komparatorerne, der bestod af både aktive stoffer og placebo. Forekomsten var hhv. 2,00 % for rosiglitazon over

for 1,53 % for komparatorerne [hazard ratio (HR) 1,30 (95 % konfidensinterval (CI) 1,004 – 1,69)]. Risikoen var

øget i de tilfælde, hvor rosiglitazon blev lagt oven i insulinbehandling, og hos patienter i nitratbehandling for

iskæmisk hjertesygdom. I en analyse opdateret med yderligere 10 undersøgelser, der opfyldte

inklusionskriterierne, men som ikke var tilgængelige, da den oprindelige analyse blev foretaget, er der ikke

statistisk forskel på forekomsten af hændelser, der typisk sættes i forbindelse med hjerteiskæmi, i

behandlingsregimer med rosiglitazon

2,21 %

versus

kombinerede aktive og placebo-komparatorer

2,08

1,098 (95 % CI 0,809 - 1,354)]. I en prospektiv undersøgelse af forekomsten af hjerte-kar-sygdomme

(gennemsnitlig opfølgning i 5,5 år) var de primære end

epunkter

, død eller indlæggelse pga. hjerte-kar-

sygdomme, lige hyppige hos de patienter, der fik rosiglitazon, og de patienter, der fik aktive komparatorer [HR

0,99 (95 % CI 0,85 - 1,16)].

To andre prospektive, randomiserede, kontrollerede kliniske

langtidsundersøgelser (med 9.620 patienter, hver undersøgelse med en varighed på > 3 år), der

sammenlignede rosiglitazon og andre godkendte perorale antidiabetika eller placebo, hverken be- eller

afkræftede den potentielle risiko for myokardieiskæmi. Alt i alt kan der ikke drages nogen konklusion

ud fra de foreliggende oplysninger om risikoen for myokardieiskæmi.

Langtidsundersøgelser viser en øget forekomst af fraktur hos især kvindelige patienter, der tager

rosiglitazon. I et monoterapistudie var forekomsten hos kvinder på rosiglitazon 9,3 % (2,7 patienter pr.

100 patientår) versus 5,1 % (1,5 patient pr. 100 patientår) hos kvinder på metformin eller 3,5 % (1,3

patient pr. 100 patientår) hos kvinder på glibenclamid. I en anden langtidsundersøgelse sås der øget

forekomst af fraktur hos patienter i den kombinerede rosiglitazongruppe i sammenligning med den

aktive kontrolgruppe [8,3 % versus 5,3 %, risikoratio 1,57 (95 % CI 1,26 – 1,97)]. Risikoen for fraktur

så ud til at være større hos kvinder i forhold til kontrolgruppen [11,5 % versus 6,3 %, risikoratio 1,82

(95 % CI 1,26 - 1,97)] end hos mænd i forhold til kontrolgruppen [5,3 % versus 4,3 % (95 % CI 0,85

- 1,77)]. Yderligere data er nødvendige for at fastslå, om der er en øget risiko for fraktur hos mænd

efter en længere opfølgningsperiode. Hovedparten af frakturerne var i overekstremiteterne og de

distale underekstremiteter (se afsnit 4.4).

I dobbeltblinde kliniske undersøgelser med rosiglitazon var forekomsten af stigninger i ALAT på mere

end tre gange den øvre normale grænse af samme størrelse som ved placebo (0,2 %) og mindre end

ved behandling med de lægemidler, som rosiglitazon blev sammenlignet med (0,5 %

metformin/sulfonylurinstof). Forekomsten af alle bivirkninger relateret til lever- og galdesystemerne

var < 1,5 % i alle behandlingsgrupper og svarende til placebo.

Post-marketing-data

I forlængelse af bivirkningsdata, der blev fundet i kliniske undersøgelser, er de data, der blev fundet

efter markedsføring af rosiglitazon vist i tabellen nedenfor. Frekvensen er defineret som: Sjælden

1/10.000, < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000) herunder isolerede rapporter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tabel 2. Frekvensen af bivirkninger identificeret fra postmarketingdata med rosiglitazon

Bivirkning

Frekvens

Metabolisme og ernæring

Hurtig og voldsom vægtøgning

Meget sjælden

Immunsystemet

(se Sygdomme i hud og subkutane væv)

Anafylaktisk reaktion

Meget sjælden

Øjne

Maculaødem

Sjælden

Hjerte

Kongestiv hjerteinsufficiens /lungeødem

Sjælden

Lever og galdeveje

Nedsat leverfunktion, primært set ved forhøjede leverenzymer

Sjælden

Hud og subkutane væv (

se Immunsystemet)

Angiødem

Meget sjælden

Hudreaktioner (for eksempel nældefeber, kløe, udslæt)

Meget sjælden

Der er rapporteret sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion. I meget

sjældne tilfælde er der rapporteret om et fatalt udfald.

Glimepirid

Data fra kliniske undersøgelser og post-marketing-data

Tabel 3 viser de bivirkninger, der er baseret på erfaringer med glimepirid og andre sulfonylurinstoffer.

Tabellen er opstillet efter organklasse og absolut frekvens. Frekvensen er defineret som: Meget

almindelig (

1/10), almindelig (

1/100, < 1/10), ikke almindelig (

1/1.000, < 1/100), sjælden

1/10.000, < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000) herunder isolerede rapporter).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tabel 3. Frekvensen af glimepirid bivirkninger identificeret fra kliniske undersøgelser og post-

marketingdata.

Bivirkning

Frekvens

Blod og lymfesystem

Agranulocytose

Sjælden

Granulocytopeni

Sjælden

Pancytopeni

Sjælden

Hæmolytisk anæmi

Sjælden

Thrombocytopeni

Sjælden

Leukopeni

Sjælden

Erythrocytopeni

Sjælden

Immunsystemet

Allergisk vasculitis

Meget sjælden

Overfølsomhedsreaktioner

Meget sjælden

Metabolisme og ernæring

Hypoglycæmi

Meget almindelig

Mave-tarmkanalen

Opkastning

Meget sjælden

Diarre

Meget sjælden

Kvalme

Meget sjælden

Maveudspiling

Meget sjælden

Mavesmerter

Meget sjælden

Mavegener

Meget sjælden

Lever og galdeveje

Hepatitis

Meget sjælden

Nedsat leverfunktion (for eksempel cholestasis og gulsot)

Meget sjælden

Hud og subkutane væv

Øget lysfølsomhed af huden

Meget sjælden

Undersøgelser

Nedsat natriumniveau i serum

Meget sjælden

Der kan forekomme krydsallergi med sulfonylurinstoffer, sulfonamider og beslægtede stoffer.

Milde overfølsomhedsreaktioner kan udvikle sig til alvorlige reaktioner med dyspnø, blodtryksfald og

nogle gange shock.

Baseret på viden om andre sulfonylurinstoffer, kan hyoglykæmi være længerevarende. Sjældne

hypoglykæmiske reaktioner kan forekomme øjeblikkeligt, og disse kan være alvorlige og er ikke altid

lette at behandle.

Der kan forekomme forhøjede niveauer af leverenzymer.

Hepatitis kan udvikle sig til leversvigt.

Der kan optræde overfølsomhedsreaktioner på huden, såsom kløe, udslæt og urticaria.

Som følge af ændringer i blodglucoseniveauet kan der forekomme forbigående synsforstyrrelser, specielt

ved behandlingens start.

4.9

Overdosering

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering med AVAGLIM.

Der er begrænset datamateriale til rådighed i forbindelse med overdosering af rosiglitazon hos

mennesker. I kliniske undersøgelser blandt frivillige er rosiglitazon blevet givet som enkeltdoser op til

20 mg og var godt tålt.

Efter indtagelse af en overdosis af sulfonylurinstoffer, herunder glimepirid, kan der optræde

hypoglykæmi, som kan vare 12-72 timer, og som kan vende tilbage efter den indledende normalisering af

blodglukose. Symptomerne kan optræde op til 24 timer efter indtagelse. Normalt anbefales derfor

indlæggelse på hospital.

I tilfælde af overdosis anbefales det, at der gives støttende behandling, alt afhængig af patientens

kliniske status. Rosiglitazon og glimepirid er begge i høj grad proteinbundet og fjernes ikke ved

hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, kombinationspræparater, ATC-kode: A10BD04

AVAGLIM kombinerer to antidiabetiske stoffer med komplementære virkningsmekanismer til

forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter med type 2-diabetes: rosiglitazonmaleat, der hører

til thiazolidinedionerne og glimepirid, der hører til sulfonylurinstofferne. Thiazolidinedionerne virker

primært ved at reducere insulinresistens og sulfonylurinstofferne virker primært ved at stimulere

insulinfrigivelsen fra

-cellerne i pankreas. En undersøgelse, der sammenlignede AVAGLIM med

rosiglitazon eller glimepirid monoterapi, viste bedre glykæmisk kontrol med fastdosis kombinationen i

forhold til monoterapi. Undersøgelsen viste ingen nye bivirkninger. Den kliniske undersøgelse, der

understøtter denne fastdosis kombination, sammenlignede kun rosiglitazon og glimepirid med glimepirid

monoterapi og ikke monoterapi med andre sulfonylurinstoffer.

Rosiglitazon

Rosiglitazon er en selektiv agonist ved PPAR

(peroxisomal proliferator aktiveret gamma)

nuklearreceptor og hører hjemme i antidiabetikumgruppen thiazolidinedioner. Det reducerer glykæmi

ved at nedsætte insulinresistens i fedtvæv, skeletmuskulatur og levervæv.

Rosiglitazons antihyperglykæmiske aktivitet er påvist i et antal dyremodeller med type 2-diabetes.

Herudover bevarede rosiglitazon

-cellefunktion, hvilket blev demonstreret af en stigning i antallet af

de langerhanske øer og insulinindholdet. Rosiglitazon forhindrede dertil udviklingen af udtalt

hyperglykæmi i dyremodeller af type 2-diabetes. Rosiglitazon stimulerede ikke udskillelsen af insulin

fra pankreas eller gav hypoglykæmi hos rotter og mus. Den hyppigst forekommende metabolit (para-

hydroxy-sulfat) med høj affinitet til det opløselige humane PPAR

udviste relativ høj potens i en

glucosetolerance-assay hos overvægtige mus. Den kliniske relevans af denne observation er endnu

ikke belyst fuldt ud.

I kliniske undersøgelser indtræder den glucosesænkende effekt langsomt. Den stiger til næsten

maksimal reduktion i fastende plasmaglucose (FPG), hvilket er påviseligt efter ca. 8 ugers behandling.

Den forbedrede glykæmiske kontrol er forbundet med en reduktion i både fastende og postprandial

glucose.

Rosiglitazon var associeret med vægtøgning. Mekanistiske undersøgelser har vist, at vægtøgningen

overvejende skyldtes en stigning i subkutant fedt med mindsket visceralt og intra-hepatisk fedt.

I overensstemmelse med virkningsmekanismen reducerede rosiglitazon insulinresistens og forbedrede

pankreatisk

-celle funktion. Forbedret glykæmisk kontrol var også associeret med et signifikant fald i

frie fedtsyrer. Som en konsekvens af forskellige, men komplementære virkningsmekanismer,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

resulterede kombinationsbehandling, med rosiglitazon og sulfonylurinstof eller metformin, i additiv

effekt på glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes.

I undersøgelser med en varighed på maksimum 3 år medførte rosiglitazon indgivet en eller to gange

dagligt en vedvarende forbedring i glykæmisk kontrol (FPG og HbA1c). En mere udtalt

glucosesænkende effekt blev observeret hos overvægtige patienter. Et morbiditets/mortalitetsstudie er

endnu ikke blevet tilendebragt med rosiglitazon, hvorfor langtidsfordelene associeret med forbedret

glykæmisk kontrol ikke er blevet påvist.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) var et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie

med en behandlingsvarighed på 4-6 år (median varighed på 4 år), hvor rosiglitazon i doser på 4-8

mg/dag blev sammenlignet med metformin (500-2.000 mg/dag) og glibenclamid (2,5-15 mg/dag) hos

4.351 stofnaive patienter, der for nyligt var diagnosticeret ( ≤ 3 år) med type 2-diabetes. Rosiglitazon

reducerede signifikant risikoen for monoterapisvigt (FPG > 10,0 mmol/l) med 63 % i forhold til

glibenclamid (HR 0,37; CI 0,30-0,45) og med 32 % i forhold til metformin (HR 0,68; CI 0,55-0,85) i

studieforløbet (op til 72 måneders behandling). Dette betyder, at akkumulerede tilfælde af

behandlingssvigt hos rosiglitazon-, metformin- og glibenclamidbehandlede patienter er henholdsvis

10,3 %, 14,8 % og 23,3 %. Henholdsvis 43 %, 47 % og 42 % af patienterne i rosiglitazon-,

glibenclamid- og metformingruppen trak sig ud af studiet af grunde, som ikke skyldtes

monoterapisvigt. Betydningen af disse resultater for sygdomsprogressionen eller for mikrovaskulære

eller makrovaskulære hændelser er endnu ikke blevet fastlagt (se afsnit 4.8). I dette studie var de

observerede bivirkninger i overensstemmelse med den kendte bivirkningsprofil for hver af

behandlingerne, inklusive vedvarende vægtøgning ved rosiglitazon. Desuden observeredes en øget

forekomst af knoglefrakturer hos kvinder i behandling med rosiglitazon (se afsnit 4.4 og 4.8).

RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes)

var en stor (4.447 patienter), open-labelled, prospektiv, kontrolleret undersøgelse (gennemsnitlig

opfølgning i 5,5 år), hvor patienter med type 2-diabetes, som ikke var tilstrækkeligt regulerede på

metformin eller sulfonylurinstof (SU), blev randomiserede til at få lagt rosiglitzon eller metformin

eller SU oveni. Patienterne havde i gennemsnit haft diabetes i ca. 7 år. Det vigtigste primære

endepunkt var kardiovaskulær indlæggelse (herunder hjerteinsufficiens) og kardiovaskulær død.

Gennemsnitsdoser ved slutningen af randomiseret behandling ses herunder:

Randomiseret behandling

Gennemsnitsdosis (SD) ved afslutning af

randomiseret behandling

Rosiglitazon (enten SU eller metformin)

6,7 (1,9) mg

SU glimepirid* (får i forvejen metformin)

3,6 (1,8) mg

Metformin (får i forvejen SU)

1995,5 (682,6) mg

* Identiske virksomme doser (dvs. ca. halv maksimumdosis) af andre SU (glibenclamid og glicazid).

† Patienter, der blev allokeret til behandling i kombination med den allerede givne behandling og med

målbare data.

Der sås ingen forskel i antallet af vigtigste primære endepunkt-hændelser efter behandling med

rosiglitazon (321/2220) over for den aktive kontrolgruppe (323/2227) (HR 0,99, CI 0,85-1,16), der

lever op til det forud definerede non-inferiøritetskriterium på 1,20 (non-inferiøritet p = 0,02). HR og

CI vedrørende sekundære endepunkter var: Død uanset årsag (HR 0,86, CI 0,68-1,08), MACE (Major

Adverse Cardiac Events – kardiovaskulær død, akut myokardieinfarkt, apopleksi) (HR 0,93, CI 0,74-

1,15), kardiovaskulær død (HR 0,84, CI 0.59-1,18), akut myokardieinfarkt (HR 1,14, CI 0,80-1,63) og

apopleksi (HR 0,72, CI 0,49-1,06). I en sub-analyse ved 18 måneder i den gruppe, hvor rosiglitazon

blev givet i tostofbehandling,var denne kombinationsbehandling non-inferiør i forhold til

kombinationen af SU og metformin til reducere HbA1c. I den endelige analyse efter 5 år sås en

justeret gennemsnitsreduktion fra baseline i HbA1c på 0,14 % hos patienter på rosiglitazon lagt oven i

metformin over for en stigning på 0,17 % hos de patienter, der fik SU lagt oven i metformin i den

randomiserede tostofbehandling (p < 0,0001 mht. forskel i behandling). Hos de patienter, der fik

rosiglitazon lagt oven i SU, sås en justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c på 0,24 % over for en

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

reduktion i HbA1c på 0,10 % hos de patienter, der fik metformin lagt oven i SU (p = 0,0083 mht.

forskel i behandling). Der sås en signifikant stigning i hjerteinsufficiens (fatal og ikkefatal) (HR 2,10,

CI 1,35-3,27) og frakturer (risikoratio 1,57, CI 1,26-1,97) i forbindelse med de behandlinger, der

indeholdt rosiglitazon sammenlignet med den aktive kontrolgruppe (se afsnit 4.4 og 4.8). I alt

564 patienter trak sig ud af den kardiovaskulære opfølgning, dvs. 12,3 % af patienterne på rosiglitazon

og 13 % of patienterne i kontrolgruppen; det betyder, at 7,2 % patientår er blevet mistet mht.

kardiovaskulær opfølgning og 2,0 % patientår mht. opfølgning af død uanset årsag.

Glimepirid

Glimepirid er et hypoglykæmisk stof, der er aktivt peroralt, og som tilhører gruppen sulfonylurinstoffer.

Det kan anvendes til behandling af ikke-insulinkrævende diabetes mellitus.

Glimepirid virker hovedsageligt ved at stimulere insulinfrigivelsen fra

-cellerne i pankreas. I lighed med

andre sulfonylurinstoffer skyldes denne virkning en øget følsomhed for den fysiologiske

glukosestimulation i pankreas

-celler. Glimepirid synes tillige at have en udtalt ekstrapankreatisk effekt,

hvilket også hævdes for andre sulfonylurinstoffer.

Sulfonylurinstoffer regulerer insulinsekretionen ved at lukke den ATP-følsomme kaliumkanal i

cellemembranen. Lukning af kaliumkanalen inducerer depolarisation af

-cellen og resulterer i en åbning

af calciumkanalerne og en øget calcium-influx i cellen. Dette fører til insulinfrigivelse ved exocytose.

Glimepirid bindes med en høj frekvens til et membranprotein i

-cellen. Dette bindingsprotein er knyttet

til den ATP-følsomme kaliumkanal, men er forskellig fra det almindelige sulfonylurinstofbindingssted.

Den ekstrapankreatiske virkning er f.eks. en øget insulinfølsomhed i de perifere væv og et fald i leverens

insulinoptagelse.

Glimepirid øger antallet af glukosetransportmolekyler i muskel- og fedtcellernes plasmamembran meget

hurtigt, hvilket resulterer i en stimuleret glukoseoptagelse.

Glimepirid øger aktiviteten af glycosylphosphatidylinositolspecifikt phospholipase C, som kan være

korreleret med den lægemiddelinducerede lipogenese og glycogenese i isolerede fedt- og muskelceller.

Glimepirid hæmmer leverens glukosedannelse ved at øge den intracellulære koncentration af fruktose-2,6-

biphosphat, som hæmmer glukoneogenesen.

Den mindste, effektive perorale dosis er hos raske forsøgspersoner ca. 0,6 mg. Glimepirids virkning er

dosisafhængig og reproducerbar. Det fysiologiske respons på akut fysisk træning, dvs. reduceret

insulinsekretion, fortsætter under glimepiridbehandling.

Der var ingen signifikant forskel i virkningen, hvad enten glimepirid blev givet 30 min. før eller kort før et

måltid. En enkelt dosis giver hos diabetikere en god metabolisk kontrol i 24 timer.

Selv om glimepirids hydroxymetabolit gav et lille men signifikant fald i serumglukose, er denne metabolit

kun ansvarlig for en mindre del af den totale virkning.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

AVAGLIM

Enkelte perorale doser af glimepirid i 14 raske voksne personer havde ingen klinisk signifikant effekt

på steady-state farmakokinetikken for rosiglitazon. Ingen klinisk signifikant reduktion i glimepirid

AUC og C

blev observeret efter gentagne doser af rosiglitazon i 8 dage hos raske voksne personer.

I bioækvivalensundersøgelser fandtes under faste at AUC og C

for rosiglitazon og AUC for

glimipirid efter enkeltdoser 4 mg/4 mg kombinationstablet var bioækvivalent med samtidig

administration af rosiglitazon 4 mg og glimepirid 4 mg.

Under fødeindtagelse var hyppighed og omfang af absorptionen af kombinationen af rosiglitazon-

glimepirid 4 mg/4 mg ækvivalent med samtidig administration af 4 mg rosiglitazon og 4 mg

glimepirid. Administration af 4 mg/4 mg kombinationen med samtidig fødeindtagelse førte til en

stigning i eksponeringen med glimepirid sammenlignet med fastende administration. Glimepirid

0–t

, AUC

0-inf

og C

blev i gennemsnit forøget med henholdsvis 30 %, 19 % og 55 %. C

rosiglitazon blev formindsket med 32 % ved samtidig fødeindtagelse.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

AUC og C

for glimepirid forøgedes dosisproportionalt efter administration af rosiglitazon-

glimepirid 4 mg/1mg, 4 mg/2 mg og 4 mg/4 mg.

Følgende angivelser henviser til de farmakokinetiske egenskaber for de to enkelte aktive

delkomponenter i AVAGLIM.

Rosiglitazon

Absorption

Rosiglitazons absolutte biotilgængelighed efter både en 4 mg og 8 mg oral dosis er ca. 99 %.

Rosiglitazons maksimale plasmakoncentration ses ca. 1 time efter administration.

Plasmakoncentrationerne er stort set dosisproportionale inden for det terapeutiske interval.

Administration af rosiglitazon sammen med fødevarer resulterede ikke i nogen ændring i den generelle

optagelse (AUC), selvom der sås et svagt fald i C

(cirka 20 % til 28 %) og en forsinkelse i t

(ca.

1,75 time) sammenlignet med administration i fastende tilstand. Disse små variationer er ikke klinisk

signifikante, og det er derfor ikke nødvendigt at indgive rosiglitazon på et bestemt tidspunkt i relation

til måltider. Absorption af rosiglitazon påvirkes ikke ved stigninger i gastrisk pH.

Distribution

Rosiglitazons distributionsvolumen er ca. 14 liter hos raske frivillige. Rosiglitazons plasma-

proteinbinding er høj (ca. 99,8 %) og påvirkes ikke af koncentration eller alder. Proteinbindingen af

den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) er meget høj (

>

99.99 %).

Metabolisme

Rosiglitazons metabolisme er omfattende, og ingen oprindelig del udskilles uændret. Metabolismen

sker primært gennem N-demetylering og hydroxylering, efterfulgt af konjugation med sulfat og

glukoronsyre. Bidraget fra den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) til den

samlede antidiabetiske aktivitet af rosiglitazon er ikke fuldt ud belyst hos mennesker, og det kan ikke

udelukkes, at metabolitten bidrager til aktiviteten. Dette udgør dog ikke noget sikkerhedsproblem for

patientpopulationen eller for specielle populationer, eftersom nedsat leverfunktion er kontraindiceret,

og de kliniske fase III undersøgelser omfattede et betragteligt antal ældre patienter og patienter med

mild til moderat nedsat nyrefunktion.

In vitro

-undersøgelser har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og i mindre omfang

af CYP2C9.

Idet der ikke ses nogen væsentlig

in vitro

hæmning af CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eller 4A

med rosiglitazon, er sandsynligheden for signifikant metabolismebaserede interaktioner med

substanser, der metaboliseres af disse P450-enzymer lille. Rosiglitazon udviste moderat inhibition af

CYP2C8 (IC50 8

M) og lav inhibition af CYP2C9 (IC50 50

in vitro

(se afsnit 4.5). En

in vivo

interaktionsundersøgelse med warfarin indikerede, at rosiglitazon ikke interagerer med CYP2C9-

substrater

in vivo

Elimination

Total plasmaclearance af rosiglitazon er omkring 3 liter/time, og den endelige halveringstid er ca. 3-4

timer. Der er ikke set uventet akkumulering af rosiglitazon ved en dosering på en eller to gange

dagligt. Udskillelse sker primært i urinen med ca. 2/3, og gennem fæces med ca. 25 % af doseringen.

Intet intakt lægemiddel udskilles i urin eller fæces. Den endelige halveringstid for radioaktivitet var

omkring 130 timer, hvilket indikerede en meget langsom elimination af metabolitter. Akkumulering af

metabolitterne i plasma kan forventes efter gentagen dosering, specielt hvad angår den hyppigste

metabolit (para-hydroxy-sulfat), hvor en 8-dobling kan forventes.

Glimepirid

Absorption

Efter peroral administration absorberes glimepirid fuldstændig (100 %) fra mavetarmkanalen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Undersøgelser med enkelte doser hos normale personer og med flere doser hos personer med type 2-

diabetes mellitus har vist signifikant absorption af glimepirid 1 time efter administration og C

2,5 time efter administration. Der er lineær sammenhæng mellem dosis og C

og dosis og AUC.

Distribution

Efter intravenøs dosering hos normale personer er fordelingsvolumen ca. 8,8 liter (113 ml/kg) og den

totale clearance er 48 ml/min. Proteinbindingen var højere end 99,5 %.

Metabolisme

Glimepirid metaboliseres fuldstændig ved hjælp af oxidativ biotransformation både efter intravenøs

indgivelse og efter peroral indtagelse. De vigtigste metabolitter er et cyklohexylhydroxymethyl derivat

(M1) og et carboxyderivat (M2). CYP2C9 har vist sig at være involveret i metabolismen af glimepirid til

M1. M1 metaboliseres yderligere til M2 af et cytosolisk enzym. M1, men ikke M2, besidder ca. 1/3 af den

farmakologiske aktivitet sammenlignet med det uomdannede stof. Den kliniske signifikans for den

glukosesænkende effekt af M1 er uvis.

Elimination

Halveringstiden for glimepirid er ca. 5-8 timer. Ved peroral indgivelse af

C-glimepirid blev ca. 60 % af

den totale radioaktivitet genvundet i urinen efter 7 dage, og M1 (fremherskende) og M2 udgjorde 80 til 90

% af det, der blev genvundet i urinen. Ca. 40 % af radioaktiviteten blev genvundet i fæces, og M1 og M2

(fremherskende) udgjorde 70 % af det i fæces genvundne. Uomdannet stof blev ikke genfundet i urin

Efter intravenøs indgift i patienter observeredes ingen udskillelse af hverken glimepirid eller M1

metabolitten via galdevejene.

Specielle populationer

Køn: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås ingen klar forskel i rosiglitazons

farmakokinetik hos kvinder og mænd.

Ældre: I den farmakokinetiske analyse med poolet population havde alder ingen signifikant

indflydelse på farmakokinetikken.

Nedsat leverfunktion: Hos cirrhotiske patienter med moderat (Child-Pugh B) nedsat leverfunktion, var

ubundet C

og AUC 2-3 gange højere end hos normale personer. Den interpersonelle variation var

stor med en 7-fold forskel i ubundet AUC mellem patienterne. Ingen tilstrækkelige farmakokinetiske

undersøgelser af glimepirid er udført hos patienter med nedsat leverfunktion. Derfor bør AVAGLIM

ikke gives til patienter med nedsat leverfunktion (se afsnit 4.3).

Nyreinsufficiens: Der ses ingen klinisk signifikante forskelle i rosiglitazons farmakokinetik hos

patienter med nyresvigt eller terminal nyresygdom i kronisk dialyse. Der er ingen data fra behandling

med glimepirid hos patienter i dialyse (se afsnit 4.3).

En flerdosis titreringsundersøgelse med glimepirid inkluderende 16 patienter med type 2-diabetes

mellitus og nyresvigt blev udført. Dosis strakte sig fra 1 til 8 mg daglig i 3 måneder. Undersøgelsen

viste, at alle patienter med kreatininklearance < 22 ml/min havde tilstrækkelig kontrol over deres

glukoseniveauer med et behandlingsregime på 1 mg dagligt (se afsnit 4.2 og 4.4)

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført dyreundersøgelser med kombinationen af stoffer i AVAGLIM. De følgende data er

baseret på baggrund af undersøgelser med rosiglitazon og glimepirid individuelt.

Rosiglitazon

Bivirkninger observeret i dyrestudier med mulig relevans for klinisk brug var følgende: En stigning i

plasmavolumen ledsaget af et fald i parametre vedrørende røde blodlegemer samt en stigning i

hjertevægten. Stigning i levervægten, plasma ALAT (kun hos hunde) og fedtvæv observeredes også.

Lignende effekter er blevet observeret med andre thiazolidinedioner.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I reproduktionstoxicitetsstudier var administration af rosiglitazon til rotter i anden halvdel af

drægtighedsperioden forbundet med fosterdød og forsinket fosterudvikling. Desuden hæmmede

rosiglitazon den østradiole syntese og progesteronsyntesen i ovarierne og sænkede plasmaniveauet af

disse hormoner, hvilket indvirkede på brunst/menstruationscyklus og fertilitet (se afsnit 4.4).

I en dyremodel for familiær adenomatøs polyposis (FAP) gav behandling med rosiglitazon i doser på

200 gange den farmakologiske aktive dosis anledning til forøget tumormangfoldighed i colon.

Relevansen af denne observation er ukendt. Rosiglitazon fremmede dog differentiering og ændring af

mutagene ændringer i humane coloncancer-celler

in vitro

. Desuden fandtes rosiglitazon ikke gentoxisk

i en række

in vivo

in vitro

genotoxicitetsundersøgelser, og der var ikke nogen evidens på

colontumorer i livstidsundersøgelser af rosiglitazon hos to gnaverarter.

Glimepirid

Ved doser, som langt overstiger terapeutiske doser til mennesker, er der præklinisk fundet virkninger, som

anses for at have ringe klinisk relevans eller som skyldes den farmakodynamiske virkning (hypoglykæmi)

af produktet. Disse observationer er baseret på konventionelle farmakologiske sikkerhedsundersøgelser,

gentagen dosis-toxicitet, genotoxicitet, carcinogenicitet og reproduktionstoxicitetsstudier. Undersøgelser

af udvikling af fostre og den pre- og postnatale udvikling viste øjenmisdannelser, skeletanomalier, aborter

og forhøjet hyppighed af fosterdød.

Reproduktionstoksiske fund er muligvis relateret til glimepirids farmakodynamiske virkning. Glimepirid

udskilles i modermælk hos diegivende rotter. Højer doser givet til moderrotter er skyld i hypoglykæmi

hos diende unge rotter (se afsnit 4.6)

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

4/4

Tabletkerne:

Natriumstivelsesglycollat (Type A)

Hypromellose (E464)

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat.

Filmovertræk:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Jernoxid sort (E172)

Jernoxid rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Uigennemsigtige blisterpakninger (PVC/PVDC/aluminium). Pakninger med 14, 28, 56, 84 eller 112

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/349/001-004

EU/1/06/349/009

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

27. juni 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

AVAGLIM 8 mg/4 mg, filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder rosiglitazonmaleat svarende til 8 mg rosiglitazon og 4 mg glimepirid.

Hjælpestoffer:

Indeholder lactose (hver tablet indeholder ca. 235 mg).

Alle hjælpestoffer er anført under afsnit 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Rød, bikonveks, rundede trekantede filmovertrukne tabletter mærket ”gsk” på den ene side og ”8/4”

på den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

AVAGLIM er indiceret til behandling af type 2-diabetes mellitus patienter, som ikke kan opnå

tilstrækkelig glykæmisk kontrol ved optimal dosis af sulfonylurinstof som monoterapi, og hvor

metformin er uegnet på grund af kontraindikation eller intolerance.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med AVAGLIM bør være individuelt tilpasset den enkelte patient. Før behandling startes

med AVAGLIM skal en klinisk evaluering af patientens risiko for at udvikle hypoglykæmi foretages

(se afsnit 4.4).

AVAGLIM bør tages en gang daglig lige før et måltid (som regel før det første hovedmåltid på

dagen). Glemmes en dosis må den næste dosis ikke øges.

For patienter som ikke er tilstrækkeligt kontrollerede på glimeprid monoterapi (som regel 4 mg).

Samtidig administration bør overvejes før der skiftes til AVAGLIM. Hvor det vurderes klinisk

passende, kan et direkte skift fra glimepirid monoterapi til AVAGLIM overvejes. Startdosis er 4 mg

rosiglitazon plus 4 mg glimiprid dagligt (givet som en AVAGLIM tablet 4 mg/4 mg).

For patienter som ikke kan opnå glykæmisk kontrol på mindst halvdelen af maksimal dosis af anden

sulfonylurinstof monoterapi (undtagen chlorpropamid, se afsnit 4.4).

Rosiglitazon bør administreres

samtidigt med den dosis sulfonylurinstof, der allerede tages. Når glykæmisk kontrol er opnået på disse

doser, kan eventuel AVAGLIM-behandling påbegyndes med en startdosis på 4 mg rosiglitazon/ 4 mg

glimiprid dagligt.

AVAGLIM kan bruges i stedet for samtidig administration af sulfonylurinstof og rosiglitazon som

kombinationsbehandling, forudsat at patienten får mindst halvdelen af maksimal dosis af

sulfonyurinstof.

Dosis af rosiglitazon-komponenten kan om nødvendigt øges efter 8 uger. Maksimal anbefalet daglig

dosis er 8 mg rosiglitazon/4 mg glimepirid (givet som en AVAGLIM 8 mg/4 mg tablet). En øgning af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

rosiglitazon til 8 mg/dag bør foretages med forsigtighed og i forbindelse med passende kliniske

evaluering for at vurdere patientens risiko for at udvikle bivirkninger, der er relateret til

væskeretention (se afsnit 4.4 og 4.8).

Opstår der symptomer på hypoglykæmi bør patienten vende tilbage til samtidig behandling af

enkeltstofferne og justere glimepirid dosis om nøvendigt.

Ældre

Grundet muligheden for nedsat nyrefunktion hos ældre bør start og vedligeholdelse af behandling med

AVAGLIM hos ældre patienter holdes under tæt lægeligt opsyn, da risikoen for hypoglykæmi er øget

(se afsnit 4.4).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Mild eller moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30 til 80 ml/min):

Patienter, der starter behandling med AVAGLIM, som hidtil har fået andet sulfonylurinstof end

glimepirid, kan have forøget risiko for hypoglykæmi (se afsnit 4.4). Korrekt monitorering er

tilrådet.

AVAGLIM er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 30 ml/min, se afsnit 4.3).

Patienter med nedsat leverfunktion

AVAGLIM er kontraindiceret hos patienter med nedsat leverfunktion (se afsnit 4.3).

Børn og unge

AVAGLIM bør ikke anvendes til personer under 18 år, da der ikke er tilgængelige data om sikkerhed

og effekt for denne aldersgruppe.

4.3

Kontraindikationer

AVAGLIM er kontraindiceret til patienter med:

overfølsomhed over for rosiglitazon, glimepirid, andre sulfonylurinstoffer eller sulfonamider

eller over for et eller flere af hjælpestofferne

svigtende hjertefunktion eller en anamnese med hjerteinsufficiens (NYHA klasse I til IV)

Akut koronarsyndrom (ustabil angina, NSTEMI og STEMI) (se afsnit 4.4)

nedsat leverfunktion

svært nedsat nyrefunktion, dvs. kreatininklearance < 30 ml/min (herunder nyredialyse)

insulinafhængig diabetes

diabetisk ketoacidose eller diabetisk prækoma.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der er ikke indikation for samtidig brug af AVAGLIM og metformin, og derfor bør AVAGLIM ikke

bruges som en del af oral tripelterapi.

Følgende angivelser henviser enten til AVAGLIM eller til de to enkelte aktive delkomponenter

(rosiglitazon og glimepirid).

Hypoglykæmi

Patienter som får AVAGLIM har risiko for dosisrelateret hypoglykæmi (se afsnit 4.8). Det tilrådes, at

patienter i behandling med rosiglitazon og chlorpropamid ikke skiftes til AVAGLIM, da

chlorpropamid har en lang halveringstid, hvilket øger risikoen for hypoglykæmi. Hvis risikofaktorer

for hypoglykæmi er til stede (herunder nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, fejlernæring, samtidig

administration med visse lægemidler (se afsnit 4.5) eller livsstilsændringer), kan det være nødvendigt

at gå over til samtidig behandling med enkeltstofferne og en reduktion af glimepirid dosis kan være

nødvendig.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Væskeretention og hjerteinsufficiens

Thiazolidinedioner kan forårsage væskeretention, som kan forværre eller fremskynde tegn og

symptomer på kongestiv hjerteinsufficiens. Rosiglitazon kan forårsage dosisafhængig væskeretention.

Væskeretentionens mulige medvirken til vægtøgning bør vurderes individuelt, da hurtig og voldsom

vægtøgning i meget sjældne tilfælde er rapporteret som tegn på væskeretention. Alle patienter, specielt

patienter i samtidig behandling med insulin, patienter med risiko for hjerteinsufficiens og patienter

med reducerede kardiale reserver, bør overvåges for tegn og symptomer på bivirkninger, der er

relateret til væskeretention, herunder vægtøgning og hjerteinsufficiens. Rosiglitazon skal seponeres

ved enhver klinisk forringelse i den kardiale status.

Hjerteinsufficiens blev også rapporteret oftere hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens; ødem og

hjerteinsufficiens blev også hyppigere rapporteret hos ældre patienter og hos patienter med mild eller

moderat nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter over 75 år på grund af begrænset

erfaring i denne patientgruppe. Eftersom NSAID og rosiglitazon er associeret med væskeretention,

kan samtidig administration forhøje risikoen for ødem.

I kombination med insulin

En forhøjet hyppighed af hjerteinsufficiens er blevet observeret i kliniske forsøg, hvor rosiglitazon er

anvendt i kombination med insulin. Både insulin og rosiglitazon er associeret med væskeretention, og

samtidig administration kan øge risikoen for ødem og iskæmisk hjertesygdom. Insulin bør kun lægges

oven i behandling med rosiglitazon i særlige tilfælde, og patienten bør følges tæt.

Myokardieiskæmi

I en retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske forsøg er det blevet antydet, at

behandling med rosiglitazon kan sættes i forbindelse med øget risiko for myokardieiskæmi. Men alt i

alt er foreliggende data om risikoen for myokardieiskæmi inkonklusive (se afsnit 4.8). Der er

begrænsede oplysninger fra kliniske forsøg hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og/eller perifer

karsygdom. For en sikkerheds skyld bør rosiglitazon derfor ikke anvendes til disse patienter, specielt

ikke til patienter med symptomer på iskæmisk hjertesygdom.

Akut koronarsyndrom (AKS)

Der har ikke været inkluderet patienter med AKS i kontrollerede kliniske forsøg med rosiglitazon. I

betragtning af risikoen for udvikling af hjerteinsufficiens bør behandling med rosiglitazon ikke

initieres hos patienter med akut hjertetilfælde, og det bør seponeres i den akutte fase (se afsnit 4.3).

Monitorering af leverfunktionen

Efter markedsføring af rosiglitazon har der været sjældne rapporter med hepatocellulær dysfunktion

(se afsnit 4.8). Der er begrænset erfaring med rosiglitazon hos patienter med forhøjede leverenzymer

(ALAT > 2.5 gange den øvre grænse for normal). Derfor bør leverenzymer kontrolleres forud for

indledning af terapi med AVAGLIM hos alle patienter. Herefter kontrolleres leverenzymerne af og til,

baseret på klinisk vurdering. Behandling med AVAGLIM bør ikke indledes hos patienter med forhøjet

baselineniveau af leverenzymer (ALAT

>

2.5 gange den øvre normal) eller noget som helst andet tegn

på leversygdom. Hvis ALAT niveauet stiger til

>

3 gange den øvre normalgrænse under behandling

med rosiglitazon, bør leverenzymerne kontrolleres igen så hurtigt som muligt. Hvis ALAT niveauet

forbliver

>

3 gange den øvre normalgrænse, bør behandlingen afbrydes. Hvis en patient udvikler

symptomer, som tyder på hepatisk dysfunktion, herunder uforklarlig kvalme, opkastninger, abdominal

smerte, træthed, anoreksi og/eller mørk urin, bør leverenzymerne kontrolleres. Beslutningen om at

lade patienten fortsætte behandling med AVAGLIM bør tages på baggrund af en klinisk vurdering

baseret på løbende laboratorieundersøgelser. Hvis icterus observeres, bør behandlingen afbrydes.

Øjenlidelser

Post-marketing-rapporter har beskrevet nye tilfælde samt forværring af diabetisk maculaødem med

synsforstyrrelser hos patienter i behandling med thiazolider, herunder rosiglitazon. Størstedelen af

disse patienter har endvidere rapporteret om perifert ødem. Det er usikkert, om der er en direkte

sammenhæng mellem behandling med rosiglitazon og maculaødem, men den behandlende læge bør

være advaret om muligheden for maculaødem, hvis patienterne klager over synsforstyrrelser, og det

bør overvejes, at henvise til en øjenlæge.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Patienter med nedsat nyrefunktion

Patienter med mild eller moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30 til 80 ml/min) kan have

forøget risiko for hypoglykæmi (se afsnit 4.2, 4.3, 4.4). Korrekt monitorering er tilrådet.

Præmenopausale anovulatoriske kvinder

Der er blevet givet rosiglitazon til præmenopausale kvinder i kliniske undersøgelser. Skønt en

hormonal ubalance er set i prækliniske undersøgelser (se afsnit 5.3), så er der ikke observeret

signifikante uønskede effekter i forbindelse med menstruelle forstyrrelser. Som en konsekvens af

forbedret insulinsensitivitet kan ovulationen genetableres hos patienter, som er anovulatoriske på

grund af insulinresistens. Patienter bør være opmærksomme på risikoen for graviditet (se afsnit 4.6).

Vægtøgning

I kliniske undersøgelser med rosiglitazon har der været tegn på dosisrelateret vægtforøgelse, som var

større ved kombinationsbehandling med insulin. Derfor bør vægten monitoreres tæt hos patienterne,

idet vægtforøgelsen kan skyldes væskeretention, som kan sættes i forbindelse med hjerteinsufficiens.

Hæmotologisk monitorering

Behandling med rosiglitazon er forbundet med en dosisrelateret reduktion i hæmoglobinniveauet. Hos

patienter med lavt baselineniveau for hæmoglobin før påbegyndelse af terapi, er der en øget risiko for

anæmi under behandling med AVAGLIM.

Periodisk hæmotologisk monitorering (specielt leukocytter og trombocytter) er nødvendigt under

behandling med AVAGLIM.

Behandling af patienter som har G6PD-mangel med sulfonylurinstoffer kan medføre hæmolytisk

anæmi. Glimepirid tilhører gruppen af sulfonylurinstoffer. Der bør derfor udvises forsigtighed, når

patienter med G6PD-mangel behandles med glimepirid, og behandling med et stof fra en anden

gruppe bør overvejes.

Knoglelidelser

Langtidsforsøg viser en øget forekomst af frakturer hos især kvindelige patienter, der blev behandlet

med rosiglitazon (se afsnit 4.8). De fleste frakturer forekom i overekstremiteter og distale

underekstremiteter. Hos kvinder blev den øgede forekomst observeret efter et års behandling og

varede ved gennem resten af langtidsbehandlingen. Der bør rettes særlig opmærksomhed mod risikoen

for frakturer hos især kvindelige patienter i behandling med rosiglitazon.

Administration med anden medicin

Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed under samtidig administration af CYP2C8 inhibitorer

(f.eks. gemfibrozil) eller inducerende stoffer (f.eks. rifampicin). Glimepirid bør anvendes med

forsigtighed under samtidig administration af CYP2C9 inhibitorer (f.eks. fluconazol) eller inducerende

stoffer (se afsnit 4.5). Glykæmisk kontrol bør monitoreres tæt. Justering af AVAGLIM dosis inden for

den anbefalede dosering eller ændringer i diabetisk behandling bør overvejes.

Lactose-intolerans

AVAGLIM tabletter indeholder lactose og bør derfor ikke gives til patienter med sjælden arvelig

galactose intolerans, Lapps laktatmangel eller glucose-galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle interaktionsundersøgelser for AVAGLIM. Derimod har samtidig brug af

de to aktive substanser til patienter i kliniske undersøgelser og i omfattende klinisk brug ikke vist

uventede interaktioner. Følgende angivelser henviser til de to enkelte aktive delkomponenter

(rosiglitazon og glimepirid).

Rosiglitazon

In vitro

studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre

omfang.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Klinisk signifikante interaktioner med CYP2C9-substrater eller inhibitorer kan ikke forventes.

Samtidig administration af rosiglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) resulterede i en

dobbelt stigning i rosiglitazon-plasmakoncentrationer. Da der er risiko for en stigning i dosis-

relaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt at reducere dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af

glykæmisk kontrol bør overvejes (se afsnit 4.4).

Samtidig administration af rosiglitazon og rifampicin (en inducer af CYP2C8) resulterede i et fald på

66 % i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Det kan ikke udelukkes at andre inducerende stoffer (f.eks.

phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikum) også påvirker effekten af rosiglitazon. Det kan

være nødvendigt at øge dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af glykæmisk kontrol bør overvejes (se

afsnit 4.4).

Samtidig administration af de orale antidiabetiske præparater metformin, glimepirid, glibenclamid og

acarbose resulterede ikke på nogen måde i klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner med

rosiglitazon.

Der er ikke observeret klinisk relevante interaktioner med digoxin, CYP2C9-substratet warfarin,

CYP3A4-substraterne nifedipine, ethinylestradiol eller norethisteron ved samtidig administration af

rosiglitazon.

Glimepirid

Samtidig administration af glimepirid og andre lægemidler kan føre til, at glimepirids hypoglykæmiske

virkning forstærkes eller nedsættes på en måde, som ikke er ønsket. På grund af dette bør andre

lægemidler kun indtages med lægens viden eller efter dennes ordination.

Glimepirid metaboliseres af cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Metabolismen er kendt for at påvirkes af

samtidig administration af CYP2C9 inducerende stoffer (f.eks. rifampicin) eller hæmmere (f.eks.

fluconazol).

Resultater fra in vivo interaktionsforsøg rapporteret i litteraturen viser, at glimepirid AUC forstørres til det

dobbelte af fluconazol, en af de mest potente CYP2C9-hæmmere.

På baggrund af erfaringer med glimepirid og andre sulfonylurinstoffer skal følgende interaktioner nævnes.

Hypoglykæmiske virkninger som resultat af den forstærkede hypoglykæmiske virkning kan opstå efter

samtidig administration af glimepirid og f.eks.

fenylbutazon, azapropazon og oxyfenbutazon

sulfinpyrazon

insulin og perorale antidiabetika

visse langtidsvirkende sulfonamider

metformin

tetracykliner

salicylater og p-aminosalicylsyre

MAO-hæmmere

anabolske steroider og mandlige kønshormoner

quinoloner

chloramphenicol

probenecid

kumarine antikoagulantia

miconazol

fenfluramin

pentoxifyllin (høje parenterale doser)

fibrater

tritoqualin

ACE-hæmmere

fluconazol

fluoxetin

allupurinol

sympatolytika

cyclo-, tro- og iphosphamider

Glimepirids hypoglykæmiske virkning nedsættes med en deraf følgende ringere metabolisk kontrol, hvis

glimepirid administreres samtidigt med lægemidler, som indeholder følgende aktive stoffer:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

østrogener og gestagener

saluretika, thiazid-diuretika

thyreomimetika, glukokortikoider

fenothiazinderivater, chlorpromazin

adrenalin og sympatikomimetika

nikotinsyre (høje doser) og nikotinsyrederivater

laksantia (langtidsbrug)

fenytoin, diazoxid

glucagon, barbiturater og rifampicin

acetozolamid

-antagonister, beta-blokkere, klonidin og reserpin kan enten forstærke eller svække den

blodsukkersænkende virkning.

Under behandling med sympatolytika som beta-blokker, klonidin, guanethidin og reserpin kan

symptomerne på adrenerg modregulation reduceres eller helt mangle.

Indtagelse af alkohol kan forstærke eller svække glimepirids hypoglykæmiske virkning på uforudsigelig

måde.

Glimepirid kan enten forstærke eller svække virkningen af kumarinderivater.

4.6

Graviditet og amning

Der foreligger ikke prækliniske eller kliniske data om eksponering for AVAGLIM under graviditet

eller amning.

Rosiglitazon passerer den humane placenta og er detekterbar i fostervæv. Der foreligger ikke

tilstrækkelige data fra brug af de aktive substanser (rosiglitazon og glimepirid) hos gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksisitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er

ukendt.

AVAGLIM bør derfor ikke anvendes ved graviditet og behandling med insulin anbefales. Hvis en

patient ønsker at blive gravid eller bliver gravid, bør behandling med AVAGLIM seponeres.

Både rosiglitazon og glimepirid er påvist i mælken hos forsøgsdyr. Det vides ikke, om amning vil

kunne medføre, at barnet eksponeres for lægemidlet. AVAGLIM skal derfor ikke anvendes af

ammende kvinder (se afsnit 4.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Dog skal risikoen for hypoglykæmi tages i betragtning, når en patients kapacitet til at udføre

opgaver, der kræver bedømmelsesformåen samt motoriske og kognitive evner (f.eks. bilkørsel)

overvejes.

4.8

Bivirkninger

Bivirkningerne for hver af delkomponenterne i AVAGLIM er beskrevet nedenfor. En bivirkning vil

kun være at finde under den faste dosiskombination, hvis den ikke er set under en af komponenterne i

AVAGLIM, eller hvis bivirkningen forekommer i en højere frekvens end for den, der er opstillet for

den enkelte komponent.

AVAGLIM

Data fra dobbeltblinde undersøgelser bekræfter, at bivirkningsprofilen for samtidig administration af

rosiglitazon og glimepirid er identisk med den kombinerede bivirkningsprofil for de to stoffer.

Begrænsede data for AVAGLIM er også konsistente med denne kombinerede bivirkningsprofil.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Rosiglitazon

Data fra kliniske undersøgelser

Bivirkningerne fra hvert behandlingsregime er opstillet nedenfor efter organklasse og absolut

frekvens. For dosisrelaterede bivirkninger vil frekvensen afspejle den høje dosis af rosiglitazon.

Frekvenskategorier gør ikke rede for andre faktorer, herunder varighed af undersøgelsen, allerede

kendte fysiske tilstande og baseline-karakteristika for patienterne. De frekvenskategorier, der blev

tildelt bivirkningerne baseret på data fra kliniske undersøgelser, afspejler ikke nødvendigvis

frekvensen af bivirkninger opstået under normal klinisk praksis. Frekvenserne er defineret som: Meget

almindelig (

1/10), almindelig (

1/100, < 1/10) og ikke almindelig (

1/1.000, < 1/100).

Tabel 1 viser de bivirkninger, der er angivet i en oversigt over kliniske undersøgelser med mere end

5000 patienter i behandling med rosiglitazon. Under hver organklasse er bivirkningerne stillet op efter

faldende frekvens for det monoterapeutiske rosiglitazon-behandlingsregime. Under hver

frekvensgruppering er bivirkningerne stillet op efter faldende alvorlighed.

Tabel 1. Frekvensen af bivirkninger identificeret under kliniske undersøgelser med rosiglitazon

Bivirkning

Frekvens af bivirkning efter behandlingsregime

Rosiglitazon monoterapi

Rosiglitazon med

sulfonylurinstof

Blod og lymfesystem

Anæmi

Almindelig

Almindelig

Leukopeni

Almindelig

Thrombocytopeni

Almindelig

Metabolisme og ernæring

Hypercholesterolæmi

Almindelig

Almindelig

Hypertriglyceridæmi

Almindelig

Almindelig

Hyperlipidæmi

Almindelig

Almindelig

Vægtøgning

Almindelig

Almindelig

Øget appetit

Almindelig

Ikke almindelig

Hypoglykæmi

Meget almindelig

Nervesystemet

Svimmelhed*

Almindelig

Hjerte

Hjerteinsufficiens

Almindelig

Hjerteiskæmi

Almindelig

Almindelig

Mave-tarmkanalen

Forstoppelse

Almindelig

Almindelig

Knogler, led, muskler og bindevæv

Frakturer

Almindelig

Almindelig

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ødem

Almindelig

Meget almindelig

*Frekvenskategorien for baggrundshyppigheden af disse bivirkninger, som er taget fra data fra

placebo-grupper fra kliniske undersøgelser, er ”Almindelig”.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hypercholesterolæmi blev rapporteret hos op til 5,3 % af de patienter, der blev behandlet med

rosiglitazon (oral mono- eller dobbelterapi). Det forhøjede totale cholesterolniveau blev forbundet

med en forøgelse i både LDLc og HDLc, men forholdet total cholesterol:HDLc var uændret eller

forbedret i langtidsundersøgelser. Overordnet var disse stigninger generelt milde til moderate og som

regel kunne behandlingen fortsættes.

Der er set en stigning i antallet af hjerteinsufficiens, når rosiglitazon gives i kombination med

sulfonylurinstof (enten i kombinations- eller i tripel-kombinationsbehandling), og forekomsten er

højere ved 8 mg rosiglitazon sammenlignet med 4 mg rosiglitazon (som total daglig dosis).

Forekomsten af hjerteinsufficiens, når rosiglitazon gives i kombination med insulin (rosiglitazon gives

for at understøtte insulinbehandling) er 2,4 % sammenlignet med 1,1 % for behandling med

insulin

alene. En placebokontrolleret, etårig undersøgelse af patienter, der lider af hjerteinsufficiens NYHA-

klasse I-II, har vist en forværring eller mulig forværring af hjerteinsufficiens hos 6,4 % af patienterne i

behandling med rosiglitazon, sammenlignet med 3,5 % for placebo.

I en retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske undersøgelser var forekomsten af

hændelser, der var associeret med hjerteiskæmi, højere for behandlingsregimer med rosiglitazon end for

komparatorerne, der bestod af både aktive stoffer og placebo. Forekomsten var hhv. 2,00 % for rosiglitazon over

for 1,53 % for komparatorerne [hazard ratio (HR) 1,30 (95 % konfidensinterval (CI) 1,004 – 1,69)]. Risikoen var

øget i de tilfælde, hvor rosiglitazon blev lagt oven i insulinbehandling, og hos patienter i nitratbehandling for

iskæmisk hjertesygdom. I en analyse opdateret med yderligere 10 undersøgelser, der opfyldte

inklusionskriterierne, men som ikke var tilgængelige, da den oprindelige analyse blev foretaget, er der ikke

statistisk forskel på forekomsten af hændelser, der typisk sættes i forbindelse med hjerteiskæmi, i

behandlingsregimer med rosiglitazon, 2,21 %, og med kombinerede aktive og placebo-komparatorer, 2,08 [HR

1,098 (95 % CI 0,809 - 1,354)]. I en prospektiv undersøgelse af forekomsten af hjerte-kar-sygdomme

(gennemsnitlig opfølgning i 5,5 år) var de primære endepunkter, død eller indlæggelse pga. hjerte-kar-

sygdomme, lige hyppige hos de patienter, der fik rosiglitazon, og de patienter, der fik aktive komparatorer [HR

0,99 (95 % CI 0,85 - 1,16)]. I to andre prospektive, randomiserede, kontrollerede kliniske langtidsundersøgelser

(med 9.620 patienter, hver undersøgelse med en varighed på > 3 år), med sammenligning af rosiglitazon og

andre godkendte perorale antidiabetika eller placebo, er den potentielle risiko for myokardieiskæmi hverken

blevet be- eller afkræftet. Alt i alt kan der ikke drages nogen konklusion ud fra foreliggende oplysninger om

risikoen for myokardieiskæmi.

Langtidsundersøgelser viser en øget forekomst af fraktur hos især kvindelige patienter, der tager

rosiglitazon. I et monoterapistudie var forekomsten hos kvinder på rosiglitazon 9,3 % (2,7 patienter pr.

100 patientår) versus 5,1 % (1,5 patient pr. 100 patientår) kvinder på metformin eller 3,5 % (1,3

patient pr. 100 patientår) på glibenclamid. I en anden langtidsundersøgelse sås der øget forekomst af

fraktur hos patienter i den kombinerede rosiglitazongruppe i sammenligning med den aktive

kontrolgruppe [8,3 % versus 5,3 %, risikoratio 1,57 (95 % CI 1,26 – 1,97)]. Risikoen for fraktur så ud

til at være større hos kvinder i forhold til kontrolgruppen [11,5 % versus 6,3 %, risikoratio 1,82 (95 %

CI 1,26 - 1,97)] end hos mænd i forhold til kontrolgruppen [5,3 % versus 4,3 % (95 % CI 0,85 -

1,77)]. Yderligere data er nødvendige for at fastslå, om der er øget risiko for fraktur hos mænd efter en

længere opfølgningsperiode. Hovedparten af frakturerne var i overekstremiteterne og de distale

underekstremiteter (se afsnit 4.4).

I dobbeltblinde kliniske undersøgelser med rosiglitazon var forekomsten af stigninger i ALAT på mere

end tre gange den øvre normale grænse af samme størrelse som ved placebo (0,2 %) og mindre end

ved behandling med de lægemidler, som rosiglitazon blev sammenlignet med (0,5 %

metformin/sulfonylurinstof). Forekomsten af alle bivirkninger relateret til lever- og galdesystemerne

var < 1,5 % i alle behandlingsgrupper, hvilket svarer placebo.

Post-marketing-data

I forlængelse af bivirkningsdata, der blev fundet i kliniske undersøgelser, er de data, der blev fundet

efter markedsføring af rosiglitazon vist i tabellen nedenfor. Frekvensen er defineret som: Sjælden

1/10.000, < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000) herunder isolerede rapporter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tabel 2. Frekvensen af bivirkninger identificeret fra postmarketingdata med rosiglitazon

Bivirkning

Frekvens

Metabolisme og ernæring

Hurtig og voldsom vægtøgning

Meget sjælden

Immunsystemet

(se Sygdomme i hud og subkutane væv)

Anafylaktisk reaktion

Meget sjælden

Øjne

Maculaødem

Sjælden

Hjerte

Kongestiv hjerteinsufficiens /lungeødem

Sjælden

Lever og galdeveje

Nedsat leverfunktion, primært set ved forhøjede leverenzymer

Sjælden

Hud og subkutane væv (

se Immunsystemet)

Angiødem

Meget sjælden

Hudreaktioner (for eksempel nældefeber, kløe, udslæt)

Meget sjælden

Der er rapporteret sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion. I meget

sjældne tilfælde er der rapporteret om et fatalt udfald.

Glimepirid

Data fra kliniske undersøgelser og post-marketing-data

Tabel 3 viser de bivirkninger, der er baseret på erfaringer med glimepirid og andre sulfonylurinstoffer.

Tabellen er opstillet efter organklasse og absolut frekvens. Frekvensen er defineret som: Meget

almindelig (

1/10), almindelig (

1/100, < 1/10), ikke almindelig (

1/1.000, < 1/100), sjælden

1/10.000, < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000) herunder isolerede rapporter).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tabel 3. Frekvensen af glimepirid bivirkninger identificeret fra kliniske undersøgelser og post-

marketingdata.

Bivirkning

Frekvens

Blod og lymfesystem

Agranulocytose

Sjælden

Granulocytopeni

Sjælden

Pancytopeni

Sjælden

Hæmolytisk anæmi

Sjælden

Thrombocytopeni

Sjælden

Leukopeni

Sjælden

Erythrocytopeni

Sjælden

Immunsystemet

Allergisk vasculitis

Meget sjælden

Overfølsomhedsreaktioner

Meget sjælden

Metabolisme og ernæring

Hypoglycæmi

Meget almindelig

Mave-tarmkanalen

Opkastning

Meget sjælden

Diarre

Meget sjælden

Kvalme

Meget sjælden

Maveudspiling

Meget sjælden

Mavesmerter

Meget sjælden

Mavegener

Meget sjælden

Lever og galdeveje

Hepatitis

Meget sjælden

Nedsat leverfunktion (for eksempel cholestasis og gulsot)

Meget sjælden

Hud og subkutane væv

Øget lysfølsomhed af huden

Meget sjælden

Undersøgelser

Nedsat natriumniveau i serum

Meget sjælden

Der kan forekomme krydsallergi med sulfonylurinstoffer, sulfonamider og beslægtede stoffer.

Milde overfølsomhedsreaktioner kan udvikle sig til alvorlige reaktioner med dyspnø, blodtryksfald og

nogle gange shock.

Baseret på viden om andre sulfonylurinstoffer, kan hyoglykæmi være længerevarende. Sjældne

hypoglykæmiske reaktioner kan forekomme øjeblikkeligt, og disse kan være alvorlige og er ikke altid

lette at behandle.

Der kan forekomme forhøjede niveauer af leverenzymer.

Hepatitis kan udvikle sig til leversvigt.

Der kan optræde overfølsomhedsreaktioner på huden, såsom kløe, udslæt og urticaria.

Som følge af ændringer i blodglucoseniveauet kan der forekomme forbigående synsforstyrrelser, specielt

ved behandlingens start.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering med AVAGLIM.

Der er begrænset datamateriale til rådighed i forbindelse med overdosering af rosiglitazon hos

mennesker. I kliniske undersøgelser blandt frivillige er rosiglitazon blevet givet som enkeltdoser op til

20 mg og var godt tålt.

Efter indtagelse af en overdosis af sulfonylurinstoffer, herunder glimepirid, kan der optræde

hypoglykæmi, som kan vare 12-72 timer, og som kan vende tilbage efter den indledende normalisering af

blodglukose. Symptomerne kan optræde op til 24 timer efter indtagelse. Normalt anbefales derfor

indlæggelse på hospital.

I tilfælde af overdosis anbefales det, at der gives støttende behandling, alt afhængig af patientens

kliniske status. Rosiglitazon og glimepirid er begge i høj grad proteinbundet og fjernes ikke ved

hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, kombinationspræparater, ATC-kode: A10BD04

AVAGLIM kombinerer to antidiabetiske stoffer med komplementære virkningsmekanismer til

forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter med type 2-diabetes: rosiglitazonmaleat, der hører

til thiazolidinedionerne og glimepirid, der hører til sulfonylurinstofferne. Thiazolidinedionerne virker

primært ved at reducere insulinresistens og sulfonylurinstofferne virker primært ved at stimulere

insulinfrigivelsen fra

-cellerne i pankreas. En undersøgelse, der sammenlignede AVAGLIM med

rosiglitazon eller glimepirid monoterapi, viste bedre glykæmisk kontrol med fastdosis kombinationen i

forhold til monoterapi. Undersøgelsen viste ingen nye bivirkninger. Den kliniske undersøgelse, der

understøtter denne fastdosis kombination, sammenlignede kun rosiglitazon og glimepirid med glimepirid

monoterapi og ikke monoterapi med andre sulfonylurinstoffer.

Rosiglitazon

Rosiglitazon er en selektiv agonist ved PPAR

(peroxisomal proliferator aktiveret gamma)

nuklearreceptor og hører hjemme i antidiabetikumgruppen thiazolidinedioner. Det reducerer glykæmi

ved at nedsætte insulinresistens i fedtvæv, skeletmuskulatur og levervæv.

Rosiglitazons antihyperglykæmiske aktivitet er påvist i et antal dyremodeller med type 2-diabetes.

Herudover bevarede rosiglitazon

-cellefunktion, hvilket blev demonstreret af en stigning i antallet af

de langerhanske øer og insulinindholdet. Rosiglitazon forhindrede dertil udviklingen af udtalt

hyperglykæmi i dyremodeller af type 2-diabetes. Rosiglitazon stimulerede ikke udskillelsen af insulin

fra pankreas eller gav hypoglykæmi hos rotter og mus. Den hyppigst forekommende metabolit (para-

hydroxy-sulfat) med høj affinitet til det opløselige humane PPAR

udviste relativ høj potens i en

glucosetolerance-assay hos overvægtige mus. Den kliniske relevans af denne observation er endnu

ikke belyst fuldt ud.

I kliniske undersøgelser indtræder den glucosesænkende effekt langsomt. Den stiger til næsten

maksimal reduktion i fastende plasmaglucose (FPG), hvilket er påviseligt efter ca. 8 ugers behandling.

Den forbedrede glykæmiske kontrol er forbundet med en reduktion i både fastende og postprandial

glucose.

Rosiglitazon var associeret med vægtøgning. Mekanistiske undersøgelser har vist, at vægtøgningen

overvejende skyldtes en stigning i subkutant fedt med mindsket visceralt og intra-hepatisk fedt.

I overensstemmelse med virkningsmekanismen reducerede rosiglitazon insulinresistens og forbedrede

pankreatisk

-celle funktion. Forbedret glykæmisk kontrol var også associeret med et signifikant fald i

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

frie fedtsyrer. Som en konsekvens af forskellige, men komplementære virkningsmekanismer,

resulterede kombinationsbehandling, med rosiglitazon og sulfonylurinstof eller metformin, i additiv

effekt på glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes.

I undersøgelser med en varighed på maksimum 3 år medførte rosiglitazon indgivet en eller to gange

dagligt en vedvarende forbedring i glykæmisk kontrol (FPG og HbA1c). En mere udtalt

glucosesænkende effekt blev observeret hos overvægtige patienter. Et morbiditets/mortalitetsstudie er

endnu ikke blevet tilendebragt med rosiglitazon, hvorfor langtidsfordelene associeret med forbedret

glykæmisk kontrol ikke er blevet påvist.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) var et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie

med en behandlingsvarighed på 4-6 år (median varighed på 4 år), hvor rosiglitazon i doser på 4-8

mg/dag blev sammenlignet med metformin (500-2.000 mg/dag) og glibenclamid (2,5-15 mg/dag) hos

4.351 stofnaive patienter, der for nyligt var diagnosticeret ( ≤ 3 år) med type 2-diabetes. Rosiglitazon

reducerede signifikant risikoen for monoterapisvigt (FPG > 10,0 mmol/l) med 63 % i forhold til

glibenclamid (HR 0,37; CI 0,30-0,45) og med 32 % i forhold til metformin (HR 0,68; CI 0,55-0,85) i

studieforløbet (op til 72 måneders behandling). Dette betyder, at akkumulerede tilfælde af

behandlingssvigt hos rosiglitazon-, metformin- og glibenclamidbehandlede patienter er henholdsvis

10,3 %, 14,8 % og 23,3 %. Henholdsvis 43 %, 47 % og 42 % af patienterne i rosiglitazon-,

glibenclamid- og metformingruppen trak sig ud af studiet af grunde, som ikke skyldtes

monoterapisvigt. Betydningen af disse resultater for sygdomsprogressionen eller for mikrovaskulære

eller makrovaskulære hændelser er endnu ikke blevet fastlagt (se afsnit 4.8). I dette studie var de

observerede bivirkninger i overensstemmelse med den kendte bivirkningsprofil for hver af

behandlingerne, inklusive vedvarende vægtøgning ved rosiglitazon. Desuden observeredes en øget

forekomst af knoglefrakturer hos kvinder i behandling med rosiglitazon (se afsnit 4.4 og 4.8).

RECORD var en stor (4.447 patienter), open-labelled, prospektiv, kontrolleret undersøgelse

(gennemsnitlig opfølgning i 5,5 år), hvor patienter med type 2-diabetes, som ikke var tilstrækkeligt

regulerede på metformin eller sulfonylurinstof (SU), blev randomiserede til at få lagt rosiglitzon eller

metformin eller SU oveni. Patienterne havde i gennemsnit haft diabetes i ca. 7 år. Det vigtigste

primære endepunkt var kardiovaskulær indlæggelse (herunder hjerteinsufficiens) og kardiovaskulær

død. Gennemsnitsdoser ved slutningen af den randomiserede behandling ses herunder:

Randomiseret behandling

Gennemsnitsdosis (SD) ved afslutning af

randomiseret behandling

Rosiglitazon (enten SU eller metformin)

6,7 (1,9) mg

SU glimepirid* (får i forvejen metformin)

3,6 (1,8) mg

Metformin (får i forvejen SU)

1995,5 (682,6) mg

* Identiske virksomme doser (dvs. ca. halv maksimumdosis) af andre SU (glibenclamid og glicazid).

† Patienter, der blev allokeret til behandling i kombination med den allerede givne behandling og med

målbare data.

Der sås ingen forskel i antallet af vigtigste primære endepunkt-hændelser efter behandling med

rosiglitazon (321/2220) over for den aktive kontrolgruppe (323/2227) (HR 0,99, CI 0,85-1,16), der

lever op til det forud definerede non-inferiøritetskriterium på 1,20 (non-inferiøritet p = 0,02). HR og

CI vedrørende sekundære endepunkter var: Død uanset årsag (HR 0,86, CI 0,68-1,08), MACE (Major

Adverse Cardiac Events – kardiovaskulær død, akut myokardieinfarkt, apopleksi) (HR 0,93, CI 0,74-

1,15), kardiovaskulær død (HR 0,84, CI 0.59-1,18), akut myokardieinfarkt (HR 1,14, CI 0,80-1,63) og

apopleksi (HR 0,72, CI 0,49-1,06). I en sub-analyse ved 18 måneder i den gruppe, hvor rosiglitazon

blev givet i tostofbehandling,var denne kombinationsbehandling non-inferiør i forhold til

kombinationen af SU og metformin til reducere HbA1c. I den endelige analyse efter 5 år sås en

justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c fra baseline på 0,14 % hos patienter på rosiglitazon lagt oven i

metformin over for en stigning på 0,17 % hos de patienter, der fik SU lagt oven i metformin i den

randomiserede tostofbehandling (p < 0,0001 mht. forskel i behandling). Hos de patienter, der fik

rosiglitazon lagt oven i SU, sås en justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c på 0,24 % over for en

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

reduktion i HbA1c på 0,10 % hos de patienter, der fik metformin lagt oven i SU (p = 0,0083 mht.

forskel i behandling). Der sås en signifikant stigning i hjerteinsufficiens (letal og ikkeletal) (HR 2,10,

CI 1,35-3,27) og frakturer (risikoratio 1,57, CI 1,26-1,97) i forbindelse med de behandlinger, der

indeholdt rosiglitazon sammenlignet med den aktive kontrolgruppe (se afsnit 4.4 og 4.8). I alt

564 patienter trak sig ud af den kardiovaskulære opfølgning, dvs. 12,3 % af patienterne på rosiglitazon

og 13 % of patienterne i kontrolgruppen; det betyder, at 7,2 % patientår er blevet mistet mht.

kardiovaskulær opfølgning og 2,0 % patientår mht. opfølgning af død uanset årsag.

Glimepirid

Glimepirid er et hypoglykæmisk stof, der er aktivt peroralt, og som tilhører gruppen sulfonylurinstoffer.

Det kan anvendes til behandling af ikke-insulinkrævende diabetes mellitus.

Glimepirid virker hovedsageligt ved at stimulere insulinfrigivelsen fra

-cellerne i pankreas. I lighed med

andre sulfonylurinstoffer skyldes denne virkning en øget følsomhed for den fysiologiske

glukosestimulation i pankreas

-celler. Glimepirid synes tillige at have en udtalt ekstrapankreatisk effekt,

hvilket også hævdes for andre sulfonylurinstoffer.

Sulfonylurinstoffer regulerer insulinsekretionen ved at lukke den ATP-følsomme kaliumkanal i

cellemembranen. Lukning af kaliumkanalen inducerer depolarisation af

-cellen og resulterer i en åbning

af calciumkanalerne og en øget calcium-influx i cellen. Dette fører til insulinfrigivelse ved exocytose.

Glimepirid bindes med en høj frekvens til et membranprotein i

-cellen. Dette bindingsprotein er knyttet

til den ATP-følsomme kaliumkanal, men er forskellig fra det almindelige sulfonylurinstofbindingssted.

Den ekstrapankreatiske virkning er f.eks. en øget insulinfølsomhed i de perifere væv og et fald i leverens

insulinoptagelse.

Glimepirid øger antallet af glukosetransportmolekyler i muskel- og fedtcellernes plasmamembran meget

hurtigt, hvilket resulterer i en stimuleret glukoseoptagelse.

Glimepirid øger aktiviteten af glycosylphosphatidylinositolspecifikt phospholipase C, som kan være

korreleret med den lægemiddelinducerede lipogenese og glycogenese i isolerede fedt- og muskelceller.

Glimepirid hæmmer leverens glukosedannelse ved at øge den intracellulære koncentration af fruktose-2,6-

biphosphat, som hæmmer glukoneogenesen.

Den mindste, effektive perorale dosis er hos raske forsøgspersoner ca. 0,6 mg. Glimepirids virkning er

dosisafhængig og reproducerbar. Det fysiologiske respons på akut fysisk træning, dvs. reduceret

insulinsekretion, fortsætter under glimepiridbehandling.

Der var ingen signifikant forskel i virkningen, hvad enten glimepirid blev givet 30 min. før eller kort før et

måltid. En enkelt dosis giver hos diabetikere en god metabolisk kontrol i 24 timer.

Selv om glimepirids hydroxymetabolit gav et lille men signifikant fald i serumglukose, er denne metabolit

kun ansvarlig for en mindre del af den totale virkning.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

AVAGLIM

Enkelte perorale doser af glimepirid i 14 raske voksne personer havde ingen klinisk signifikant effekt

på steady-state farmakokinetikken for rosiglitazon. Ingen klinisk signifikant reduktion i glimepirid

AUC og C

blev observeret efter gentagne doser af rosiglitazon i 8 dage hos raske voksne personer.

I bioækvivalensundersøgelser fandtes under faste at AUC og C

for rosiglitazon og AUC for

glimipirid efter enkeltdoser 4 mg/4 mg kombinationstablet var bioækvivalent med samtidig

administration af rosiglitazon 4 mg og glimepirid 4 mg.

Under fødeindtagelse var hyppighed og omfang af absorptionen af kombinationen af rosiglitazon-

glimepirid 4 mg/4 mg ækvivalent med samtidig administration af 4 mg rosiglitazon og 4 mg

glimepirid. Administration af 4 mg/4 mg kombinationen med samtidig fødeindtagelse førte til en

stigning i eksponeringen med glimepirid sammenlignet med fastende administration. Glimepirid

0–t

, AUC

0-inf

og C

blev i gennemsnit forøget med henholdsvis 30 %, 19 % og 55 %. C

rosiglitazon blev formindsket med 32 % ved samtidig fødeindtagelse.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

AUC og C

for glimepirid forøgedes dosisproportionalt efter administration af rosiglitazon-

glimepirid 4 mg/1mg, 4 mg/2 mg og 4 mg/4 mg.

Følgende angivelser henviser til de farmakokinetiske egenskaber for de to enkelte aktive

delkomponenter i AVAGLIM.

Rosiglitazon

Absorption

Rosiglitazons absolutte biotilgængelighed efter både en 4 mg og 8 mg oral dosis er ca. 99 %.

Rosiglitazons maksimale plasmakoncentration ses ca. 1 time efter administration.

Plasmakoncentrationerne er stort set dosisproportionale inden for det terapeutiske interval.

Administration af rosiglitazon sammen med fødevarer resulterede ikke i nogen ændring i den generelle

optagelse (AUC), selvom der sås et svagt fald i C

(cirka 20 % til 28 %) og en forsinkelse i t

(ca.

1,75 time) sammenlignet med administration i fastende tilstand. Disse små variationer er ikke klinisk

signifikante, og det er derfor ikke nødvendigt at indgive rosiglitazon på et bestemt tidspunkt i relation

til måltider. Absorption af rosiglitazon påvirkes ikke ved stigninger i gastrisk pH.

Distribution

Rosiglitazons distributionsvolumen er ca. 14 liter hos raske frivillige. Rosiglitazons plasma-

proteinbinding er høj (ca. 99,8 %) og påvirkes ikke af koncentration eller alder. Proteinbindingen af

den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) er meget høj (

>

99.99 %).

Metabolisme

Rosiglitazons metabolisme er omfattende, og ingen oprindelig del udskilles uændret. Metabolismen

sker primært gennem N-demetylering og hydroxylering, efterfulgt af konjugation med sulfat og

glukoronsyre. Bidraget fra den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) til den

samlede antidiabetiske aktivitet af rosiglitazon er ikke fuldt ud belyst hos mennesker, og det kan ikke

udelukkes, at metabolitten bidrager til aktiviteten. Dette udgør dog ikke noget sikkerhedsproblem for

patientpopulationen eller for specielle populationer, eftersom nedsat leverfunktion er kontraindiceret,

og de kliniske fase III undersøgelser omfattede et betragteligt antal ældre patienter og patienter med

mild til moderat nedsat nyrefunktion.

In vitro

-undersøgelser har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og i mindre omfang

af CYP2C9.

Idet der ikke ses nogen væsentlig

in vitro

hæmning af CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eller 4A

med rosiglitazon, er sandsynligheden for signifikant metabolismebaserede interaktioner med

substanser, der metaboliseres af disse P450-enzymer lille. Rosiglitazon udviste moderat inhibition af

CYP2C8 (IC50 8

M) og lav inhibition af CYP2C9 (IC50 50

in vitro

(se afsnit 4.5). En

in vivo

interaktionsundersøgelse med warfarin indikerede, at rosiglitazon ikke interagerer med CYP2C9-

substrater

in vivo

Elimination

Total plasmaclearance af rosiglitazon er omkring 3 liter/time, og den endelige halveringstid er ca. 3-4

timer. Der er ikke set uventet akkumulering af rosiglitazon ved en dosering på en eller to gange

dagligt. Udskillelse sker primært i urinen med ca. 2/3, og gennem fæces med ca. 25 % af doseringen.

Intet intakt lægemiddel udskilles i urin eller fæces. Den endelige halveringstid for radioaktivitet var

omkring 130 timer, hvilket indikerede en meget langsom elimination af metabolitter. Akkumulering af

metabolitterne i plasma kan forventes efter gentagen dosering, specielt hvad angår den hyppigste

metabolit (para-hydroxy-sulfat), hvor en 8-dobling kan forventes.

Glimepirid

Absorption

Efter peroral administration absorberes glimepirid fuldstændig (100 %) fra mavetarmkanalen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Undersøgelser med enkelte doser hos normale personer og med flere doser hos personer med type 2-

diabetes mellitus har vist signifikant absorption af glimepirid 1 time efter administration og C

2,5 time efter administration. Der er lineær sammenhæng mellem dosis og C

og dosis og AUC.

Distribution

Efter intravenøs dosering hos normale personer er fordelingsvolumen ca. 8,8 liter (113 ml/kg) og den

totale clearance er 48 ml/min. Proteinbindingen var højere end 99,5 %.

Metabolisme

Glimepirid metaboliseres fuldstændig ved hjælp af oxidativ biotransformation både efter intravenøs

indgivelse og efter peroral indtagelse. De vigtigste metabolitter er et cyklohexylhydroxymethyl derivat

(M1) og et carboxyderivat (M2). CYP2C9 har vist sig at være involveret i metabolismen af glimepirid til

M1. M1 metaboliseres yderligere til M2 af et cytosolisk enzym. M1, men ikke M2, besidder ca. 1/3 af den

farmakologiske aktivitet sammenlignet med det uomdannede stof. Den kliniske signifikans for den

glukosesænkende effekt af M1 er uvis.

Elimination

Halveringstiden for glimepirid er ca. 5-8 timer. Ved peroral indgivelse af

C-glimepirid blev ca. 60 % af

den totale radioaktivitet genvundet i urinen efter 7 dage, og M1 (fremherskende) og M2 udgjorde 80 til 90

% af det, der blev genvundet i urinen. Ca. 40 % af radioaktiviteten blev genvundet i fæces, og M1 og M2

(fremherskende) udgjorde 70 % af det i fæces genvundne. Uomdannet stof blev ikke genfundet i urin

Efter intravenøs indgift i patienter observeredes ingen udskillelse af hverken glimepirid eller M1

metabolitten via galdevejene.

Specielle populationer

Køn: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås ingen klar forskel i rosiglitazons

farmakokinetik hos kvinder og mænd.

Ældre: I den farmakokinetiske analyse med poolet population havde alder ingen signifikant

indflydelse på farmakokinetikken.

Nedsat leverfunktion: Hos cirrhotiske patienter med moderat (Child-Pugh B) nedsat leverfunktion, var

ubundet C

og AUC 2-3 gange højere end hos normale personer. Den interpersonelle variation var

stor med en 7-fold forskel i ubundet AUC mellem patienterne. Ingen tilstrækkelige farmakokinetiske

undersøgelser af glimepirid er udført hos patienter med nedsat leverfunktion. Derfor bør AVAGLIM

ikke gives til patienter med nedsat leverfunktion (se afsnit 4.3).

Nyreinsufficiens: Der ses ingen klinisk signifikante forskelle i rosiglitazons farmakokinetik hos

patienter med nyresvigt eller terminal nyresygdom i kronisk dialyse. Der er ingen data fra behandling

med glimepirid hos patienter i dialyse (se afsnit 4.3).

En flerdosis titreringsundersøgelse med glimepirid inkluderende 16 patienter med type 2-diabetes

mellitus og nyresvigt blev udført. Dosis strakte sig fra 1 til 8 mg daglig i 3 måneder. Undersøgelsen

viste, at alle patienter med kreatininklearance < 22 ml/min havde tilstrækkelig kontrol over deres

glukoseniveauer med et behandlingsregime på 1 mg dagligt (se afsnit 4.2 og 4.4)

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført dyreundersøgelser med kombinationen af stoffer i AVAGLIM. De følgende data er

baseret på baggrund af undersøgelser med rosiglitazon og glimepirid individuelt.

Rosiglitazon

Bivirkninger observeret i dyrestudier med mulig relevans for klinisk brug var følgende: En stigning i

plasmavolumen ledsaget af et fald i parametre vedrørende røde blodlegemer samt en stigning i

hjertevægten. Stigning i levervægten, plasma ALAT (kun hos hunde) og fedtvæv observeredes også.

Lignende effekter er blevet observeret med andre thiazolidinedioner.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I reproduktionstoxicitetsstudier var administration af rosiglitazon til rotter i anden halvdel af

drægtighedsperioden forbundet med fosterdød og forsinket fosterudvikling. Desuden hæmmede

rosiglitazon den østradiole syntese og progesteronsyntesen i ovarierne og sænkede plasmaniveauet af

disse hormoner, hvilket indvirkede på brunst/menstruationscyklus og fertilitet (se afsnit 4.4).

I en dyremodel for familiær adenomatøs polyposis (FAP) gav behandling med rosiglitazon i doser på

200 gange den farmakologiske aktive dosis anledning til forøget tumormangfoldighed i colon.

Relevansen af denne observation er ukendt. Rosiglitazon fremmede dog differentiering og ændring af

mutagene ændringer i humane coloncancer-celler

in vitro

. Desuden fandtes rosiglitazon ikke gentoxisk

i en række

in vivo

in vitro

genotoxicitetsundersøgelser, og der var ikke nogen evidens på

colontumorer i livstidsundersøgelser af rosiglitazon hos to gnaverarter.

Glimepirid

Ved doser, som langt overstiger terapeutiske doser til mennesker, er der præklinisk fundet virkninger, som

anses for at have ringe klinisk relevans eller som skyldes den farmakodynamiske virkning (hypoglykæmi)

af produktet. Disse observationer er baseret på konventionelle farmakologiske sikkerhedsundersøgelser,

gentagen dosis-toxicitet, genotoxicitet, carcinogenicitet og reproduktionstoxicitetsstudier. Undersøgelser

af udvikling af fostre og den pre- og postnatale udvikling viste øjenmisdannelser, skeletanomalier, aborter

og forhøjet hyppighed af fosterdød.

Reproduktionstoksiske fund er muligvis relateret til glimepirids farmakodynamiske virkning. Glimepirid

udskilles i modermælk hos diegivende rotter. Højer doser givet til moderrotter er skyld i hypoglykæmi

hos diende unge rotter (se afsnit 4.6)

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

8/4

Tabletkerne:

Natriumstivelsesglycolat (Type A)

Hypromellose (E464)

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat.

Filmovertræk:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Jernoxid rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Uigennemsigtige blisterpakninger (PVC/PVDC/aluminium). Pakninger med 14, 28, 56, 84 eller 112

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/349/005-008

EU/1/06/349/010

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

27. juni 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2010. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/250716/2010

EMEA/H/C/675

EPAR - sammendrag for offentligheden

Avaglim

rosiglitazon og glimepirid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Avaglim.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Avaglim.

Hvad er Avaglim?

Avaglim er et lægemiddel, der indeholder de to aktive stoffer rosiglitazon og glimepirid. Det fås som

trekantede tabletter (lyserøde: 4 mg rosiglitazon og 4 mg glimepirid; røde: 8 mg rosiglitazon og 4 mg

glimepirid).

Hvad anvendes Avaglim til?

Avaglim anvendes til behandling af voksne med type 2-diabetes. Avaglim anvendes til patienter, hvis

blodsukker ikke på tilfredsstillende måde kan holdes under kontrol, når den rette dosis sulfonylurinstof

(en form for lægemiddel mod sukkersyge) anvendes alene, og for hvem metformin (en anden form for

lægemiddel mod sukkersyge) er uegnet.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Avaglim?

Avaglim tages en gang dagligt lige inden eller under et måltid, generelt morgenmaden. Lægen skal

være forsigtig, når patienter, som har risiko for at udvikle hypoglykæmi (for lavt blodsukkerniveau),

skifter til Avaglim, såsom ældre patienter, patienter med lav vægt eller patienter, som har fået visse

andre lægemidler.

Patienten kan påbegynde behandlingen med særskilte tabletter, som kun indeholder rosiglitazon eller

et sulfonylurinstof, og dernæst skifte til en kombinationstablet, når der er opnået kontrol. Doseringen

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

indledes med en 4 mg/4 mg tablet. Den kan dernæst øges til 8 mg/4 mg tabletter efter otte uger om

nødvendigt, men der bør udvises forsigtighed på grund af risikoen for væskeansamlinger. Hvis

patienten udvikler hypoglykæmi, er det nødvendigt at vende tilbage til særskilte tabletter, så

doseringen af glimepirid kan justeres.

Hvordan virker Avaglim?

Type 2-diabetes er en sygdom, hvor bugspytkirtlen enten ikke danner tilstrækkeligt insulin til at

regulere glukoseniveauet (sukkeret) i blodet, eller når kroppen ikke er i stand til at udnytte insulinet

effektivt. Avaglim indeholder to aktive stoffer, som virker forskelligt:

Rosiglitazon gør cellerne (fedt, muskel og lever) mere følsomme over for insulin, hvilket betyder,

at kroppen bedre udnytter den insulin, den selv producerer.

Glimepirid er et sulfonylurinstof: det stimulerer bugspytkirtlen til at producere mere insulin.

Som resultat af virkningen af begge de aktive stoffer sænkes blodglukosen, og dette medvirker til at

regulere type 2-diabetes.

Rosiglitazon har været godkendt i Den Europæiske Union (EU) under navnet Avandia siden 2000. Det

kan anvendes i kombination med et sulfonylurinstof, når metformin ikke er egnet. Glimepirid har været

på markedet i EU siden 1995.

Hvordan blev Avaglim undersøgt?

Da rosiglitazon og glimepirid har været godkendt i EU i en række år, blev undersøgelserne af de to

stoffer anvendt hver for sig brugt som grundlag for Avaglim. Oplysningerne om glimepirid stammede

fra videnskabelige publikationer.

Endvidere blev der også gennemført fire undersøgelser, hvori man sammenlignede en kombination af

begge aktive stoffer med hvert enkelt stof alene hos patienter, som aldrig var blevet behandlet, og

patienter, hvis blodsukkerniveauer ikke var under kontrol, når de blev behandlet med kun et af

stofferne. I undersøgelserne måltes niveauet i blodet af et stof kaldet glykosyleret hæmoglobin

(HbA1c), som viser, hvor godt blodsukkeret er reguleret.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Avaglim?

I alle fire undersøgelser viste kombinationen af rosiglitazon og glimepirid sig at være mere effektiv end

hver af dets komponenter anvendt alene til sænkning af niveauerne af HbA1c.

Hvilken risiko er der forbundet med Avaglim?

De hyppigste bivirkninger ved Avaglim (som ses hos flere end 1 ud af 10 patienter) er hypoglykæmi

(lavt blodsukkerniveau) og ødem (hævelse). Den fuldstændige liste over alle de indberettede

bivirkninger ved Avaglim fremgår af indlægssedlen.

Avaglim bør ikke anvendes til patienter, som kan være overfølsomme (allergiske) over for rosiglitazon,

glimepirid eller andre af indholdsstofferne. Det må ikke anvendes til patienter med hjerteinsufficiens

(hjertets manglende evne til at pumpe tilstrækkeligt blod rundt i kroppen), akut koronarsyndrom

såsom ustabil angina (en svær form for brystsmerter, der varierer i intensitet), visse typer af

hjertetilfælde, leverproblemer, alvorlige nyreproblemer, type 1-diabetes eller diabeteskomplikationer

(diabetisk ketoacidose eller diabetisk koma). Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af

indlægssedlen.

Avaglim

EMA/250716/2010

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Avaglim

EMA/250716/2010

Side 3/3

Det kan endvidere også være nødvendigt at justere doseringen af Avaglim, når det gives sammen med

andre lægemidler såsom gemfibrozil eller rifampicin. Den fuldstændige liste fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Avaglim godkendt?

Udvalget konkluderede, at fordelene ved Avaglim er større end risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Avaglim.

Andre oplysninger om Avaglim:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Avaglim til Smithkline Beecham Ltd. den 27. juni 2006. Markedsføringstilladelsen er gyldig i

fem år, hvorefter den kan fornys.

Den fuldstændige EPAR for Avaglim kan ses her

. Hvis du ønsker yderligere oplysninger om behandling

med Avaglim, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit

apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 04-2010.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information